BR112015017597B1 - Método para preparação de 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2- fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6- iloxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona - Google Patents
Método para preparação de 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2- fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6- iloxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona Download PDFInfo
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Abstract
MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE 1-(4-(4-(3,4-DICLOR0-2- FLUOROFENILAMIN0)-7-METOXIQUINAZOLIN-6- ILOXl)PIPERIDIN-1- IL)PROP-2-EN-1-ONA A presente invenção refere-se a um novo método para a preparação de 1-(4-(4-(3,4- dicloro-2-fluorofenilamino )-7-metoxiquinazolin-6- iloxi)piperidin-1-yl)prop-2-en-1-ona em um processo mais simples em comparação com os métodos convencionais, permitindo que 4-(3,4-dicloro- 2-fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-ol a reagir com um derivado de piperidina N-acil em um solvente prótico polar inerte na presença de uma base.
Description
[1] A presente invenção refere-se a um novo método para a preparação de 1 -(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6- iloxi)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona, uma forma de base livre de uma droga específica (forma hidroclorídrica) que pode seletivamente e efetivamente inibir a resistência às drogas induzidas pelo crescimento de células cancerosas e mutações de tirosina quinase. Pelo método inventivo o composto alvo pode ser preparado em um processo muito mais simples em comparação com métodos convencionais.
[2] Cloridrato de 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamino)-7- metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona, conforme representado pela fórmula (IV) abaixo, é conhecido por ter atividades anti- proliferativas, como atividades anti-câncer, e é considerada uma droga importante que pode seletivamente e efetivamente inibir a resistência à droga que é induzida pelo crescimento de células cancerígenas e mutações de tirosina quinase. A forma de base livre do composto de fórmula (IV), ou seja, 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6- iloxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, conforme representado pela fórmula (I) abaixo, também é conhecido pelo número de registro do CAS 1092364-389.
[3] O composto de fórmula (I) acima pode ser preparado pelo método divulgado na patente KR n° 1013319, e o processo de reação detalhado é descrito no Esquema de Reação 1 abaixo. O composto de fórmula (I) preparado pelo Esquema de Reação (I) abaixo pode ser reagido com ácido clorídrico para produzir um sal cloridrato dos mesmos, ou seja, o composto de fórmula (IV): Esquema de Reação 1 onde R é halogênio.
[4] De acordo com o método de preparação conforme descrito no Esquema de Reação 1 acima, composto 10 é submetido a uma reação de condensação com cloridrato de formamidina em alta temperatura, por exemplo, a 210°C, para produzir o composto 9, que então é permitido a reagir com L-metionina em um ácido orgânico como o ácido metilsulfônico, no qual o grupo metila na posição C-6 do composto 9 é removido para obter o composto 8.
[5] Posteriormente, composto 8 é submetido a uma reação de proteção em ácido acético anidro e uma base como a piridina para produzir o composto 7, que é então submetido a uma reação com ácidos inorgânicos como o cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo e afins na presença de uma quantidade catalítica de N, N-dimetilformamida, sob uma condição de refluxo para obter o composto 6 na forma de cloridrato.
[6] Assim, o composto 6 obtido é submetido a uma reação de desproteção por agitação em uma solução de álcool contendo amónia (por exemplo, uma solução de metanol de 7N amónia) para produzir o composto 5. Composto 5 é submetido a uma reação de Mitsunobu com composto de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butil para produzir o composto 4, que é então submetido a uma reação de substituição com anilina em um solvente orgânico como 2-propanol ou acetonitrila para obter o composto 3. Composto 3 é submetido a uma reação com um ácido orgânico, como ácido trifluoroacético ou um ácido inorgânico como ácido clorídrico forte em um solvente orgânico como o diclorometano, pelo qual o grupo de t- butoxicarbonil é desprotegido para obter o composto 2. Na reação de Mitsunobu acima, podem ser usados azodicarboxilato diisopropil, azodicarboxilato dietil, ouazodicarboxilato di-t-butil e trifenilfosfina.
[7] Composto 1, ou seja, o composto de fórmula (I) da presente invenção, é preparado sujeitando o composto 2 assim obtido para uma reação de acilação com cloreto de acriloila em uma mistura de água e um solvente orgânico como tetraidrofurano e afins, ou em diclorometano, na presença de uma base inorgânica como bicarbonato de sódio ou uma base orgânica, como a piridina ou trietilamina. Alternativamente, o composto 2 é submetido a uma reação de condensação com ácido acrílico usando um agente de acoplamento, por exemplo, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)- carbodiimida (EDC) ou 2-(1 H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (HATU)
[8] De acordo com o método acima descrito, no entanto, o passo para a preparação do composto 9 pode ser perigoso porque esta etapa é conduzida a uma alta temperatura sem um solvente, e a reação pode não ocorrer uniformemente. Também, uma quantidade excessiva de cloreto de tionila é usada na etapa para preparar o composto 5, tornando difíceis as etapas subsequentes. Portanto, esse método não é adequado para comercialização.
[9] A desvantagem mais notável para este método de preparação do composto 1 é que o rendimento da reação de acrilização é muito baixo, por exemplo, 13% e também a reação é acompanhada por uma série de reações colaterais, e assim, requer um processo de purificação por cromatografia em coluna. Além disso, no caso onde o composto 3 é preparado pela reação de Mitsunobu, vários subprodutos podem ser formados, o que exige uma etapa de purificação por cromatografia em coluna que requer sílica gel de custo elevado e uma quantidade excessiva de solventes de fase móvel. Portanto, esse método não é viável para comercialização.
[10] Conformemente, os inventores da presente invenção procuraram desenvolver um novo método para preparar o composto de fórmula (I) com alta de pureza e alto rendimento, sendo econômico e também viável para comercialização.
[11] Portanto, é um objeto da presente invenção o fornecimento de um método simples de preparação de 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2- fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
[12] Em conformidade com um aspecto da presente invenção, é fornecido um método para preparação do composto de fórmula (I), que compreende a etapa de permitir que o composto de fórmula (II) reaja com o composto de fórmula (III) em um solvente aprótico polar inerte na presença de uma base: onde X é tosiloxi (OTs), fluorosulfonato ou halogênio; e Y é etenil ou halogenoetil.
[13] De acordo com o método da presente invenção, o composto de (I), ou seja, 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamino)-7- metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, pode ser preparado, permitindo que o composto de fórmula (II), ou seja, 4-(3,4-dicloro-2- fluorofenilamina)-7-metoxiquinazolin-6-ol, reaja com o composto de fórmula (III) em um solvente prótico polar inerte na presença de uma base. Esse mecanismo é descrito no Esquema de Reação 2 abaixo: Esquema de Reação 2
[14] Exemplos particulares do solvente aprótico polar inerte utilizado na reação acima incluem N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N- metilpirrolidina-2-ona, dimetilsulfóxido e uma mistura destes.
[15] Exemplos particulares da base usada na reação acima é carbonatos de metais alcalinos, tais como bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e uma mistura destes. Preferencialmente, a base é usada em uma quantidade de 1 a 5 equivalentes de mol com base no equivalente de 1 mol do composto de fórmula (II).
[16] A reação acima pode ser conduzida a uma temperatura de 60°C a 100°C, de preferência 70°C a 90°C, mais preferencialmente de 70°C a 80°C.
[17] O composto de fórmula (II), que é usado como matéria-prima na presente invenção, pode ser preparado pelos seguintes passos (ver Esquema de Reação 3 abaixo): (i) submetendo um composto de fórmula (VII) a uma reação com um agente halogenante na presença de uma base orgânica para produzir o composto de fórmula (VI), que é então submetido a uma reação com um composto de fórmula (VIII) para obter o composto de fórmula (V), ou seja, 4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamina)-7-metoxiquinazolina-6-il acetato; e (ii) submetendo o composto de fórmula (V) a uma reação com uma solução de amónia em um solvente prótico polar. Esquema de Reação 3
[18] Exemplos particulares da base orgânica utilizada na Etapa (i) acima incluem diisopropilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, dietilamina, piridina, 4-dimetilpiridina, morfolina e uma mistura destes. Exemplos particulares de agente halogenante incluem cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo e uma mistura destes. A reação acima pode ser realizada a 50°C a 150°C, de preferência 60°C a 90°C, mais preferencialmente a cerca de 75°C. Nesta etapa, o composto de fórmula (VI) é preparado na forma de uma solução contendo um solvente orgânico, ao invés de uma forma isolada. Posteriormente, o composto de fórmula (VI) contido no solvente orgânico pode reagir com o composto de fórmula (VIII) para obter o composto de fórmula (V), ou seja, acetato de 4-(3,4-dicloro-2- fluorofenilamina)-7-metoxiquinazolina-6-il.
[19] O composto de fórmula (VII), que é usado como matéria-prima da reação acima, pode ser preparado pelo método divulgado em na patente da Coréia n° 1013319.
[20] Na etapa subseqüente (ii), o composto de fórmula (V) preparado na etapa anterior (i) pode reagir com uma solução de amónia ou gás amoníaco em um solvente prótico polar (por exemplo, metanol, etanol, propanol e uma mistura destes) à uma temperatura de 0°C a 40° C, de preferência 10°C a 30°C, mais preferencialmente a 25°C , para obter4-(3,4- dicloro-2-fluorofenilamina)-7-metoxiquinazolina-6-ol de fórmula (II).
[21] Além disso, o composto de fórmula (III), que é usado como matéria-prima da presente invenção, pode ser preparado, podendo reagir o composto de fórmula (IX) ou seu sal para reagir com o composto de fórmula (X) na presença de uma base ou um agente de acoplamento de amida (ver Esquema de Reação 4 abaixo): Esquema de Reação 4 onde X e Y são os mesmos como definido acima; e Z é halogênio ou hidroxila.
[22] A reação acima pode ser realizada em um solvente orgânico como tetraidrofurano, acetato de etila, acetona, 1,4-dioxano, acetonitrila, diclorometano, tetracloreto de carbono, clorofórmio, N, N-dimetil formamida ou dimetilsulfóxido, ou em uma mistura de um solvente orgânico e água.
[23] Exemplos particulares da base incluem bases inorgânicas tais como o carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de potássio, carbonato de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e césio, uma base orgânica, tais como diisopropilamina, trietilamina, diisopropiletilamina e dietilamina e uma mistura destes. Exemplos particulares de agente de acoplamento de amida incluem 1-etil - 3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, hidroxibenzotriazola, 0-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato, N, N'- diciclohexilcarboimida, l-hidroxi-7-azabenzotriazola, N-N'- diisopropilcarboimide, tris (benzotriazolo-1-iloxi) (dimetilamina) hexafluorofosfato fosfônio e uma mistura disso. O agente de acoplamento de base ou amida pode ser usado em uma quantidade de equivalentes de 3 a 5 mols com base em 1 mol equivalente do composto de fórmula (IX) ou um sal destes.
[24] O sal do composto de fórmula (IX) acima é preferencialmente um sal cloridrato (sal 2HCI) ou um sal hidrobrometo (sal 2HBr). A reação acima pode ser realizada a uma temperatura de-30°C a 30°C, de preferência cerca de 0°C a temperatura ambiente, por agitação por um período adequado de tempo.
[25] Em conformidade com o método da presente invenção, o composto alvo de fórmula (I), 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamino)-7- metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-yl)prop-2-en-1-ona, pode ser preparado em elevado grau de pureza e de alto rendimento por um método simples.
[26] Além disso, o cloridrato de 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2- fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-ilox)piperidina-1-il)prop-2-en-1-ona, que pode seletivamente e efetivamente inibir a resistência a droga induzida pelo crescimento das células cancerígenas e mutações de tirosina quinase, pode ser preparado, permitindo que o composto de fórmula (I) reaja com o ácido clorídrico em um solvente orgânico (por exemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, acetato de etila, acetona, tetraidrofurano, acetonitrilo, 1,4-dioxano e uma mistura destes) à uma temperatura de 0°C a 60°C , de preferência de 10°C a 40°C, mais preferencialmente a cerca de 25°C.
[27] Adiante, a presente invenção é descrita mais especificamente pelos Exemplos a seguir, mas estas são fornecidas apenas para fins ilustrativos, e a presente invenção não é limitada aos mesmos. Exemplo de Preparação 1: Preparação de 4-(3,4-dicloro-2- fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-ol, o composto de fórmula (II) Etapa (i): Preparação de acetato de 4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamino)- 7-metoxiquinazolin-6-ol-il, o composto de fórmula (V)
[28] acetato de 7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il (100 g) foi adicionado ao tolueno (850 ml_) e NN-diisopropiletilamina (82,5 mL). Oxicloreto de fósforo (100 mL) foi adicionado aos mesmos mais de 20 minutos a 75°C, seguido de agitação por 3 horas. Tolueno (450 mL) e 3,4- dicloro-2-fluoroanilina (84,6 g) foram adicionados à mistura resultante, seguida de agitação por 2 horas. Após a conclusão da reação, a mistura resultante foi resfriada a 25°C, e o sólido assim obtido foi filtrado sob uma pressão reduzida e lavado com tolueno (400 mL). Isopropanol (1.000 mL) foi adicionado ao sólido, e a mistura resultante foi agitada por 2 horas. O sólido obtido foi filtrado e lavado com isopropanol (400 mL) e então foi seco a 40°C em um forno para obter o composto alvo (143g, rendimento: 83%)
[29] 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) δ 8.92 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.69-7.57 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). Etapa (ii): Preparação de 4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamino)-7- metoxiquinazolin-6-ol, o composto de fórmula (II) zx/l
[30] acetato de 4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamino)-7- metoxiquinazolin-6-il (100 g) preparado na etapa (i) foi misturado com metanol (1,000 mL). A mistura foi refrigerada de 10 a 1°C, adicionada uma solução de amónia (460 g) e agitada por 3 horas a 25°C. O sólido obtido foi filtrado e lavado com uma mistura de solvente de metanol (200 ml_) e água (200 ml_). O sólido resultante foi seco a 40°C em um forno para obter o composto alvo (74g, rendimento: 83%).
[31] 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) 5 9.57 (br, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 3.97 (s, 3H). Exemplo 1: Preparação de 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2- fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1- ona, o composto de fórmula (I) Etapa (1-1: Preparação de 1-acriloilpiperidina-4-il 4- metilbenzenossulfonato. O composto da fórmula (III)
[32] Cloridrato de piperidin-4-il 4-metilbenzenossulfonato (200g, 685 mmol), tetrahidrofurano (THF, 1,6 L) e NaHCO3(172 g, 2047 mmol) foram adicionados à água (2 L), e a mistura foi resfriada a 0o C. Uma solução preparada pela adição de cloreto de acriloil (56 mL, 519 mmol) ao THF (0,4 L) foi adicionada aos mesmos mais de 30 minutos, seguido de agitação por 1 hora. Após a conclusão da reação, MeOH (0,4 L) foi adicionado aos mesmos para esfriamento. A solução foi extraída com éster etílico (2 L) e lavada com água (2 L). A camada orgânica foi separada, destilada sob uma pressão reduzida, e o resíduo obtido foi recristalizado à partir de diclorometano-hexano para obter o composto alvo (174g, rendimento: 82%).
[33] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 6.80-6.71 (m, 1H), 6.10-6.03 (m, 1H), 5.67-5.62 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.43-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.52 (m, 2H). Etapa (1 - 2): Preparação de 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamino)- 7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, o composto de fórmula (I)
[34] metilbenzenossulfonato de 4-(3,4-dicloro-2-fluorophenilamino)- 7-methoxyquinazolin-6-ol (12g, 34 mmol) preparado no Exemplo de Preparação 1, 1 -acriloilpiperidin-4-il 4- (16g, 51 mmol) preparado na etapa (1-1), K2CO3 (9,4 g, 68 mmol) e dimetilacetamida (DMAc, 300 ml_) foram misturados. A temperatura da reação foi aumentada a 70°C e a mistura foi agitada por 24 horas. Após conclusão da reação, a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, extraída com éster etílico (300ml) e em seguida lavada com água (300ml). A camada orgânica foi separada e destilada sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido foi solidificado pela adição de éster etílico, filtrado e seco para obter o composto alvo (12,8 g, rendimento: 77%).
[35] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (bs, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.89-6.80 (m, 1H), 6.15-6.08 (m, 1H), 5.70-5.66 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.70 (m, 1H). Exemplo 2: Preparação de 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2- fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1- ona, o composto de fórmula (I) Etapa (2-1): Preparação de metilbenzenossulfonato de 1-(3- cloropropanoil) piperidin-4-il 4-, o composto de fórmula (III)
[36] Cloridrato de piperidin-4-il 4-metilbenzensulfonato (20g, 68 mmol) e diclorometano (200 ml_) foram misturados e a mistura foi esfriada até 0°C. Trietilamina (29 mL, 205 mmol) e cloreto de 3-cloropropionil (7,9 mL, 82 mmol) foram adicionados, seguido de agitação durante 16 horas à temperatura ambiente. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi extraída com éster etílico (200ml) e em seguida lavada com água (200ml). A camada orgânica foi separada, destilada sob uma pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado para obter o composto alvo (18g, rendimento: 76%)
[37] 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.80 (d, 2H), 4.76-4.72 (m, 1H), 3.80 (t, 2H), 3.64-3.57 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.85- 1.70 (m, 4H). Etapa (2-2): Preparação de 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamino)-7- metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, o composto de
[38] O procedimento da Etapa (1-2) do Exemplo 1 foi repetido, exceto 1-(3-cloropropanoil) piperidin-4-il 4-metilbenzenossulfonato (13 g, 35 mmol) preparado na etapa (2-1) acima foi usado em vez de 1- acriloilpiperidin-4-il 4-metilbenzenossulfonato (16g, 51 mmol) preparado na etapa (1-1), para obter o composto alvo (7,4 g, o rendimento: 58%)
[39] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (bs, IH), 8.40 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.89-6.80 (m, 1H), 6.15-6.08 (m, 1H), 5.70-5.66 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.70 (m, 1H).
Claims (11)
1. Método para preparação do composto da fórmula (I), caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de permitir que o composto da fórmula (II) reaja com o composto da fórmula (III) em um solvente aprótico polar inerte na presença de uma base: em que X é tosiloxi (OTs), mesiloxi (OMs), sulfonato trifluormetano, fluorosulfonato ou halogênio; e Y é etenil ou halogenoetil.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente aprótico polar inerte é selecionado do grupo consistindo em N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metilpirrolidin-2-ona, dimetilsulfóxido e uma mistura destes.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base é um metal alcalino carbonato selecionado do grupo consistindo em bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e uma mistura destes.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base é usada em uma quantidade de 1 a 5 equivalentes de mol com base no equivalente de 1 mol do composto da fórmula (II).
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (II) é preparado por (i) submissão de um composto de fórmula (VII) a uma reação com um agente halogenante na presença de uma base orgânica para produzir o composto de fórmula (VI), que é então submetida a uma reação com um composto de fórmula (VIII) para obter o composto de fórmula (V); e (ii) submissão de um composto de fórmula (V) a uma reação com uma solução de amônia em um solvente prótico polar, em que os compostos (V), (VI), (VII) e (VIII) são: em que o agente halogenante é selecionado do grupo consistindo em cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo e uma mistura destes.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a base orgânica é selecionada a partir do grupo consistindo em di-isopropilamina, trietilamina, di-isopropiletilamina, dietilamina, piridina, 4- dimetilpiridina, morfolina e uma mistura destes.
7. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o solvente prótico polar é selecionado do grupo consistindo em metanol, etanol, propanol e uma mistura destes.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (III) é preparado permitindo-se que o composto de fórmula (IX) ou seu sal reaja com o composto de fórmula (X) na presença de uma base ou um agente de acoplamento de amida, em que os compostos (IX) e (X) são: em que X e Y são os mesmos como definido na reivindicação 1; e Z é halogênio ou hidroxila, e em que o agente de acoplamento de amida é selecionado do grupo 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida, hidroxibenzotriazola, O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio hexafluorofosfato, N,N'- diciclohexilcarboimida, 1-hidroxi-7-azabenzotriazola, N-N'-di- isopropilcarboimida, tris (benzotriazolo-1-iloxi) (dimetilamina) hexafluorofosfato fosfônio e uma mistura destes.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a reação entre o composto de fórmula (IX) ou seu sal e o composto de fórmula (X) é conduzida em um solvente orgânico ou uma mistura de um solvente orgânico e água; e o solvente orgânico é tetra- hidrofurano, acetato de etila, acetona, 1,4-dioxano, acetonitrila, diclorometano, tetracloreto de carbono, clorofórmio, N,N-dimetil formamida ou dimetilsulfóxido.
10. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a base utilizada na reação entre o composto de fórmula (IX) ou seu sal e o composto de fórmula (X) é selecionado do grupo consistindo em carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de césio, di-isopropilamina, trietilamina, di-isopropiletilamina, dietilamina e uma mistura destes.
11. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o sal do composto de fórmula (IX) é um sal de cloridrato ou de hidrobrometo.
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