CN106008372A - 一种达克米替尼的制备方法及其关键中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了抗肿瘤药物达克米替尼(dacomitinib)的制备方法及其关键中间体，其包含下述步骤：4-羟基-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉(I)与4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯进行酰化反应生成4-羟基-6-[4-(1-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉(II)；化合物(II)与甲基磺酰氯反应生成(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-磺酸酯(III)；化合物(III)与4-氟-3-氯苯胺缩合制得达克米替尼(TM)，发明了新的磺酸酯化合物用于制备达克米替尼，该制备方法工艺简洁、经济和环保，提高了产品质量，适合工业化放大的要求。

Description

一种达克米替尼的制备方法及其关键中间体
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及达克米替尼中间体及达克米替尼制备方法。
背景技术
达克米替尼(Dacomitinib)作为一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，是由美国辉瑞公司和沃尼尔·朗伯公司联合研发的一种多靶点小分子药物。达克米替尼(dacomitinib)是一种泛人类表皮生长因子受体(pan-HER)抑制剂，主要用于用一线化疗或酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗进展后的患者，二线治疗非小细胞肺癌(NSCLC)显示，达克米替尼无进展生存期较厄洛替尼有所延长，并且生活质量有所提高。基于评估达克米替尼用于局部和转移性非小细胞肺癌对于pan-HER免疫活动的III期临床研究已经在亚洲和欧洲多个地区展开。
达克米替尼的化学名为(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰胺，其结构式为：
原研的世界专利第WO2005107758A1号报道了达克米替尼的制备方法：以母核7-氟喹唑啉-4-酮为起始原料，先后通过7-位氟的取代形成甲氧基，6-位的硝化、还原和与4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯的酰化反应，以及4-位和4-氟-3氯苯胺的缩合，制备得到达克米替尼。该方法步骤较多，总收率低，且多数步骤需要通过柱层析来分离和纯化，因而不适合产业化的要求。
发明内容
本发明的目的在于寻求新的制备途径，提供一种改进的达克米替尼中间体及达克米替尼制备方法，该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，利于工业化生产。
为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：达克米替尼的制备方法，包含下述步骤：
(1)4-羟基-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉(I)与4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯进行酰化反应生成4-羟基-6-[4-(1-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉(II)；
(2)4-羟基-6-[4-(1-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉(II)与磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应生成关键中间体，所述关键中间体为(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-甲基磺酸酯(III)；
(3)E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-甲基磺酸酯(III)与4-氟-3-氯苯胺缩合反应制得达克米替尼(TM)；
上述步骤中涉及的反应方程式如下：
所述达克米替尼关键中间体，为(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-磺酸酯，其结构式为：
R为甲基或对甲苯基。
优选的，反应步骤1中所述磺酰氯为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。
优选的，所述酰化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。
优选的，所述缩合反应的原料(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-磺酸酯(III)和4-氟-3-氯苯胺的投料摩尔比为1:1～2，优选1:1.2～1.4。
优选的，所述缩合反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。
优选的，所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈。
优选的，所述缩合反应的缩合剂为N,N,-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N,N′-二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐；优选苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。
优选的，所述缩合反应，所述反应的温度为0～120℃，优选50-60℃。
相比于现有技术，本发明所涉及的达克米替尼的制备方法，其通过4-羟基-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉(I)与4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯进行酰化反应生成4-羟基-6-[4-(1-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉(II)，化合物(II)与甲基磺酰氯反应生成(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-磺酸酯(III)，该化合物(III)再通过缩合反应即可制得目标产物，故而本发明的优点主要是原料易得，工艺简洁，经济环保，利于工业化生产。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1：4-羟基-6-[4-(1-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉(II)的制备，其反应方程式为:
向250ml三口瓶中加入4-羟基-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉
(I)(1.91g，10mmol)、三乙胺(1.0g，10mmol)和二氯甲烷60ml，升温至40-45℃，搅拌至体系全溶；降至5℃以下，缓慢滴加4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯(2.24g，12mmol)的二氯甲烷20mL溶液，滴完后20-25℃继续反应4小时，TLC检测反应结束。反应液分别用10％碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体4-羟基-6-[4-(1-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉(II)2.68g，收率78.26％。
ESI-MS(m/z)：[M+H]343.2。
1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)：1.48-1.51(m，6H)，2.24-2.25(t，4H)，3.03(d，1H)，3.73(s，3H)，6.38(d，1H)，6.75(m，1H)，7.91(d，1H)，7.51(s，1H)，7.71(d，1H)，8.0(br，1H)、8.11(s，1H)。
实施例2：(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-甲磺酸酯(III)的制备
向250ml三口瓶中加入4-羟基-6-[4-(1-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉(II)(2.68g，0.78mml)、三乙胺(0.78g，0.78mml)和二氯甲烷100ml，氮气保护20-25℃搅拌全溶，缓慢滴加甲基磺酰氯(1.07g，0.94mml)，滴完后20-25℃继续反应2小时，TLC检测反应结束。反应液分别用10％碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，得到白色-浅黄色固体(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-甲基磺酸酯(III)2.81g，收率85.73％。
ESI-MS(m/z)：[M+H]421.2。
1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)：1.49-1.52(m，6H)，2.25-2.26(t，4H)，3.03(d，1H)，3.73(s，3H)，3.85(s，3H)，6.38(d，1H)，6.75(m，1H)，7.51(s，1H)，7.91(s，1H)，8.0(br，1H)、8.11(s，1H)，9.51(s，1H)。
实施例3：达克米替尼的制备，其化学反应方程式为：
于反应瓶中加入(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-磺酸酯(III)(2.81g,0.67mml)、三乙胺(1g，10mmol)和异丙醇40mL，搅拌至体系全溶。缓慢滴加4-氟-3-氯苯胺(1.07g，0.74mmol)的异丙醇10mL溶液，滴完后20-25℃继续反应10小时，TLC检测反应结束。反应液倒入50mL冰水中，过滤。滤饼干燥后，用无水乙醇重结晶，得到白色固体达克米替尼(Dacomitinib，TM)2.75g，收率87.35％。
ESI-MS(m/z)：[M+H]470.2。
1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)：1.49-1.53(m，6H)，2.25-2.26(t，4H)，3.04(d，1H)，3.74(s，3H)，6.32(d，1H)，6.38(d，1H)，6.45(s，1H)，6.66(d，1H)，6.75(m，1H)，7.51(s，1H)，8.0(br，1H)、8.11(s，1H)，8.36(s，1H)。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.达克米替尼的制备方法，其特征在于：包含下述步骤：
(1)4-羟基-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉(I)与4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯进行酰化反应生成4-羟基-6-[4-(1-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉(II)；
(2)4-羟基-6-[4-(1-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉(II)与磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应生成关键中间体，所述关键中间体为(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-甲基磺酸酯(III)；
(3)E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-甲基磺酸酯(III)与4-氟-3-氯苯胺缩合反应制得达克米替尼(TM)；
上述步骤中涉及的反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的达克米替尼关键中间体，其特征在于：所述达克米替尼关键中间体为(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-磺酸酯，其结构式为：
R为甲基或对甲苯基。
3.根据权利要求1所述达克米替尼的制备方法，其特征在于：反应步骤1中所述磺酰氯为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。
4.根据权利要求1所述达克米替尼的制备方法，其特征在于：所述酰化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。
5.根据权利要求1所述达克米替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的原料(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-磺酸酯(III)和4-氟-3-氯苯胺的投料摩尔比为1:1～2，优选1:1.2～1.4。
6.根据权利要求1所述达克米替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。
7.根据权利要求1所述达克米替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈。
8.根据权利要求1或5所述达克米替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的缩合剂为N,N,-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N,N′-二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐；优选苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。
9.根据权利要求1或5所述达克米替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应，所述反应的温度为0～120℃，优选50-60℃。
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