BR112015011760B1 - Composto, uso do composto, e uso de uma composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO, USO DO COMPOSTO, E USO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. Compostos de pirimidina reversa substituída com amina e formas dos mesmos que inibem a função e reduzem o nível de proteína sítio 1 de integração do vírus da leucemia murina de Moloney específico para células B (Bmi-1) e métodos para seu uso para inibir a função de Bmi-1 e reduzir o nível de Bmi-1 para tratar um câncer mediado por Bmi-1 são descritos no presente documento.
Description
[001] São descritos compostos de pirimidina reversa substituídas que inibem a função do sítio de integração 1 do vírus da leucemia murina de Moloney específico de linfócitos B (Bmi-1) e reduzem o nível do mesmo e métodos de uso de tais compostos para tratar um câncer mediado por Bmi-1. Mais particularmente, compostos de pirimidina inversa substituídas com amina que inibem a função de Bmi-1 e reduzem o nível de Bmi-1 são úteis para tratar um câncer mediado por Bmi-1.
[002] Bmi-1 foi identificado originalmente por sua sobre-expressão em diversas leucemias e linfomas. Posteriormente, foi demostrado que Bmi-1 tem atividade oncogênica quando é sobreexpresso em células normais e que desempenha um papel na manutenção das populações de células- tronco cancerosas. Bmi-1 está elevado em muitos tipos de tumores e é importante em cânceres hematológicos e muitos tumores sólidos, incluindo os cânceres de cérebro. A redução dos níveis de Bmi-1 nas células tumorais por RNAsi provoca apoptose e/ou senescência celular e aumenta a suscetibilidade aos agentes citotóxicos. Bmi-1 serve como componente regulador chave do complexo PRC1 (complexo 1 repressor polycomb), mas não tem atividade enzimática. Portanto, direcionar os métodos tradicionais de descobrimento de fármacos ao Bmi-1 tem sido problemático.
[003] Dado que os níveis de Bmi-1 dentro das células estão fortemente regulados através de mecanismos regulação pode ser explorada para dirigir esta importante proteína. Em consequência, contínua existindo a necessidade de proporcionar compostos que inibem a função de Bmi-1 e reduzem o nível de Bmi-1 para tratar um câncer mediado por Bmi-1.
[004] Determinados compostos de pirimidina reversa substituídas com amina que inibem a função de Bmi-1 e reduzem o nível de Bmi-1 e os métodos para seu uso para o tratamento de um câncer mediado por Bmi-1 são descritos no presente documento.
[005] É descrito um composto de Fórmula (I):
[006] em que X, R1, R2, R3 e R4 são como são definidos no presente documento, incluindo as formas e composições farmacêuticas dos mesmos, e métodos de uso de tais compostos, formas ou composições dos mesmos para tratar um câncer mediado por Bmi-1 em um indivíduo humano em necessidade dos mesmos.
[007] A Figura 1 demonstra a redução dependente da dose de uma população de CSC em um modelo BXD GBM como resultado de tratamento com um composto de Fórmula (I), ou uma forma do mesmo.
[008] A Figura 2 demonstra a redução de uma população de CSC em um modelo BXD GBM como resultado de tratamento com um composto de Fórmula (I), ou uma forma do mesmo.
[009] A Figura 3 demonstra a redução das populações de CSC em monocamada e neuroesfera em um ensaio de tumoroesfera como resultado de por em contato as células com um composto de Fórmula (I), ou uma forma do mesmo.
[010] A Figura 4 mostra o efeito comparativo sobre a sobrevivência de camundongos tratados com veículo, temozolomida ou um composto de Fórmula (I), ou uma forma do mesmo, em um modelo ortotópico de glioblastoma.
[011] DESCRIÇÃO DETALHADA
[012] São descritos compostos de pirimidina inversos substituídas com amina para uso na inibição da função de Bmi-1 e reduzir o nível de Bmi-1 e em métodos para tratar um câncer mediado por Bmi-1.
[013] Em uma modalidade está um composto de Fórmula (I):
[014] ou uma forma do mesmo, em que
[015] R1 é heterorila ou heterociclila opcionalmente substituída em um membro de anel de átomo de carbono com um, dois, três ou quatro substituintes R5, ou em um membro de anel de átomo de nitrogênio com um substituinte de átomo de oxigênio para formar um N-óxido;
[016] X é N ou N substituída com um substituinte de átomo de oxigênio para formar um N-óxido;
[017] R2 é hidrogênio, ciano, halo, hidroxila, nitro, alquila C1-8, hidroxil-alquila C1-8, alcoxi C1-8, amino, alquil C1-8-amino, (alquila C1-8)2-amino, hidroxil-amino, hidroxil-alquil C1-8-amino, alcoxi C1-8-alquil C1-8-amino, alquil C1-8-tio, alquil C1-8-carbonila, alquil C1-8-carbonil- amino, amino-carbonila, alquil C1-8-amino-carbonila, (alquila C1-8)2-amino-carbonila, amino-carbonil-amino, alquil C1-8- amino-carbonil-amino, (alquila C1-8)2-amino-carbonil-amino, alcoxi C1-8-carbonila, alcoxi C1-8-carbonil-amino, aminosulfonila, alquil C1-8-amino-sulfonila, (alquila C1-8)2-amino- sulfonila, amino-sulfonil-amino, alquil C1-8-amino-sulfonil- amino, (alquila C1-8)2-amino-sulfonil-amino, P(O)(R7)2-amino ou heteroarila, em que heteroarila está opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes alquila C1-8;
[018] R3 é hidrogênio, ciano, halo, alquila C18, amino, alquil C1-8-amino ou (alquila C1-8)2-amino;
[019] R4 é cicloalquila C3-14, arila, heteroarila ou heterociclila, cada um opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes R6;
[020] R5 é selecionado independentemente a partir de ciano, halo, hidroxila, nitro, oxo, alquila C1-8, ciano-alquila C1-8, halo-alquila C1-8, hidroxil-alquila C1-8, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alquila C1-8, halo-alcoxi C1-8, alquenila C2-8, alcoxi C1-8-alquenila C2-8, alquinila C2-8, alcoxi C1-8-alquinila C2-8, carboxila, amino, alquil C1-8-amino, (alquila C1-8)2-amino, amino-alquila C1-8, alquil C1-8-amino- alquila C1-8, (alquila C1-8)2-amino-alquila C1-8, hidroxil- alquil C1-8-amino, hidroxil-alquil C1-8-amino-alquila C1-8, hidroxil-alquil C1-8-amino-alquil C1-8-amino, alquil C1-8-tio, alquil C1-8-carbonila, alquil C1-8-carbonil-amino, alquil C1-8- carbonil-oxi, alquil C1-8-carbonil-oxi- alquila C1-8, alcoxi C1-8-carbonila, alcoxi C1-8-carbonil-alquila C1-8, alcoxi C1-8- carbonil-amino, alquil C1-8-sulfonila, cicloalquila C3-14, arila, aril-alquila C1-8, aril-amino, aril-alquil C1-8-amino, heteroarila, heteroaril-alquil C1-8 ou heterociclila, em que cicloalquila C3-14, arila, heteroarila ou heterociclila e as porções arila e heteroarila de aril-alquila C1-8, aril-amino, aril-alquil C1-8-amino e heteroaril-alquil C1-8 estão cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes halo, alquila C1-8, halo-alquila C1-8, hidroxil- alquila C1-8, alcoxi C1-8, halo-alcoxi C1-8, hidroxil-alcoxi C1-8 ou carboxila;
[021] R6 é selecionado independentemente a partir de ciano, halo, hidroxila, nitro, alquila C1-8, halo- alquila C1-8, hidroxil-alquila C1-8, alcoxi C1-8, halo-alcoxi C1-8, alquenila C2-8, alcoxi C1-8-alquenila C2-8, alquinila C2-8, alcoxi C1-8-alquinila C2-8, carboxila, formila, formiloxi, alquil C1-8-carbonila, halo-alquil C1-8-carbonila, alquil C1-8- tio, halo-alquil C1-8-tio, amino, alquil C1-8-amino, (alquila C1-8)2-amino, alquil C1-8-carbonila, alquil C1-8-carbonil-oxi, alquil C1-8-carbonil-oxi-alquila C1-8, alcoxi C1-8-carbonila, halo-alcoxi C1-8-carbonila, alcoxi C1-8-carbonil-alquila C1-8, alcoxi C1-8-carbonil-amino, alcoxi C1-8-carbonil-amino-alquila C1-8, amino-carbonila, alquil C1-8-amino-carbonila, (alquila C1-8)2-amino-carbonila, alquil C1-8-carbonil-amino, alquil C1-8- carbonil-amino-alquila C1-8, amino-alquila C1-8, alquil C1-8- amino-alquila C1-8, (alquila C1-8)2-amino-alquila C1-8, amino- alquil C1-8-amino, alquil C1-8-amino-alquil C1-8-amino, (alquila C1-8)2-amino-alquil C1-8-amino, hidroxil-alquil C1-8-amino, hidroxil-alquil C1-8-amino-alquila C1-8, hidroxil-alquil C1-8- amino-alquil C1-8-amino, imino-alquila C1-8, hidroxil-imino- alquila C1-8, alcoxi C1-8-imino-alquila C1-8, alquil C1-8- sulfonila, halo-alquil C1-8-sulfonila, amino-sulfonila, alquil C1-8-amino-sulfonila, (alquila C1-8)2-amino-sulfonila, B(OR8)2, cicloalquila C3-14, heterociclila, arila ou heteroarila, em que cicloalquila C3-14, heterociclila, arila e heteroarila estão cada um opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes halo ou alquila C1-8;
[022] R7 é independentemente hidroxila ou (alcoxi C1-8)n, em que n representa um número inteiro de 1 a 5; e
[023] R8 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-8.
[024] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heterociclila ou heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H- pirazolila, 1H-imidazolila, 1,2-oxazolila, piridinila, 1H- indolila, 2H-indazolila, 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazolila, 1H-benzimidazolila, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolila, pirazolo[1,5-a]piridinila, pirazolo[1,5-c]pirimidinila, imidazo[1,2-a]piridinila, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2- a]piridinila, 1H-imidazo[4,5-b]piridinila, 1H-imidazo[4,5- c]piridinila, 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridinila, imidazo[1,2-a]pirazinila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, 7H- purinila ou quinolinila.
[025] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heterociclila ou heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H- pirazolila, 1H-imidazolila, 1,2-oxazolila, piridinila, 1H- indolila, 2H-indazolila, 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazolila, 1H-benzimidazolila, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolila, pirazolo[1,5-a]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, 5,6,7,8- tetrahidroimidazo[1,2-a]piridinila, 1H-imidazo[4,5- b]piridinila, 1H-imidazo[4,5-c]piridinila, 4,5,6,7- tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridinila, imidazo[1,2- a]pirazinila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, 7H-purinila ou quinolinila.
[026] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heterociclila ou heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazol- 4-ila, 1H-imidazol-1-ila, 1H-imidazol-5-ila, 1,2-oxazol-4- ila, 1,2-oxazol-5-ila, piridin-4-ila, 1H-indol-1-ila, 1H- indol-3-ila, 1H-indol-4-ila, 2H-indazol-3-ila, 4,5,6,7- tetrahidro-2H-indazol-3-ila, 1H-benzimidazol-1-ila, imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ila, pirazolo[1,5-a]piridin-2- ila, pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila, pirazolo[1,5-a]piridin-7- ila, pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-ila, imidazo[1,2-a]piridin-2- ila, imidazo[1,2-a]piridin-3-ila, imidazo[1,2-a]piridin-5- ila, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-3-ila, 1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-ila, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-ila, 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-ila, imidazo[1,2-a]pirazin-3-ila, imidazo[1,2-a]pirimidin-3-ila, 7H-purin-7-ila ou quinolin-4-ila.
[027] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heterociclila ou heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazol- 4-ila, 1H-imidazol-1-ila, 1H-imidazol-5-ila, 1,2-oxazol-4- ila, 1,2-oxazol-5-ila, piridin-4-ila, 1H-indol-1-ila, 1H- indol-4-ila, 2H-indazol-3-ila, 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol- 3-ila, 1H-benzimidazol-1-ila, imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5- ila, pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila, pirazolo[1,5-a]piridin-7- ila, imidazo[1,2-a]piridin-3-ila, imidazo[1,2-a]piridin-5- ila, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-3-ila, 1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-ila, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-ila, 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-ila, imidazo[1,2-a]pirazin-3-ila, imidazo[1,2-a]pirimidin-3-ila, 7H-purin-7-ila ou quinolin-4-ila.
[028] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heterociclila ou heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazol- 4-ila, 1H-imidazol-1-ila, 1H-imidazol-5-ila, 1,2-oxazol-4- ila, 1,2-oxazol-5-ila, piridin-4-ila, 1H-indol-1-ila, 1H- indol-4-ila, 2H-indazol-3-ila, 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol- 3-ila, 1H-benzimidazol-1-ila, imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5- ila, pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila, pirazolo[1,5-a]piridin-7- ila, imidazo[1,2-a]piridin-3-ila, imidazo[1,2-a]piridin-5- ila, 5,6,7,8-tefrahidroimidazo[1,2-a]piridin-3-ila, 1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-ila, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-ila, 4,5,6,7- tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-ila, 7H-purin- 7-ila ou quinolin-4-ila.
[029] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazolila, 1H- imidazolila, 1,2-oxazolila, piridinila, 1H-indolila, 2H- indazolila, 1H-benzimidazolila, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolila, pirazolo[1,5-a]piridinila, pirazolo[1,5-c]pirimidinila, imidazo[1,2-a]piridinila, 1H-imidazo[4,5-b]piridinila, 1H- imidazo[4,5-c]piridinila, imidazo[1,2-a]pirazinila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, 7H-purinila ou quinolinila.
[030] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazolila, 1H- imidazolila, 1,2-oxazolila, piridinila, 1H-indolila, 2H- indazolila, 1H-benzimidazolila, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolila, pirazolo[1,5-a]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, 1H- imidazo[4,5-b]piridinila, 1H- imidazo[4,5-c]piridinila, imidazo[1,2-a]pirazinila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, 7H- purinila ou quinolinila.
[031] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazolila, 1H- imidazolila, 1,2-oxazolila, piridinila, 1H-indolila, 2H- indazolila, 1H-benzimidazolila, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolila, pirazolo[1,5-a]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, 1H- imidazo[4,5-b]piridinila, 1H- imidazo[4,5-c]piridinila, 7H- purinila ou quinolinila.
[032] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazolila, 1H- indolila, 1H-benzimidazolila, pirazolo[1,5-a]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, 1H-imidazo[4,5-b]piridinila, imidazo[1,2-a]pirazinila ou imidazo[1,2-a]pirimidinila.
[033] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazolila, 1H- indolila, 1H-benzimidazolila, pirazolo[1,5-a]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila ou 1H-imidazo[4,5-b]piridinila.
[034] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de imidazo[1,2-a]pirazinila ou imidazo[1,2-a]pirimidinila.
[035] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é imidazo[1,2-a]pirazinila opcionalmente substituída.
[036] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é imidazo[1,2-a]pirimidinila opcionalmente substituída.
[037] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazol-4-ila, 1H- imidazol-1-ila, 1H-imidazol-5-ila, 1,2-oxazol-4-ila, 1,2- oxazol-5-ila, piridin-4-ila, 1H-indol-1-ila, 1H-indol-3-ila, 1H-indol-4-ila, 2H-indazol-3-ila, 1H-benzimidazol-1-ila, imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ila, pirazolo[1,5-a]piridin-2- ila, pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila, pirazolo[1,5-a]piridin-7- ila, pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-ila, imidazo[1,2-a]piridin-2- ila, imidazo[1,2-a]piridin-3-ila, imidazo[1,2-a]piridin-5- ila, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-ila, 1H-imidazo[4,5- c]piridin-1-ila, imidazo[1,2-a]pirazin-3-ila, imidazo[1,2- a]pirimidin-3-ila, 7H-purin-7-ila ou quinolin-4-ila.
[038] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazol-4-ila, 1H- imidazol-1-ila, 1H-imidazol-5-ila, 1,2-oxazol-4-ila, 1,2- oxazol-5-ila, piridin-4-ila, 1H-indol-1-ila, 1H-indol-4-ila, 2H-indazol-3-ila, 1H-benzimidazol-1-ila, imidazo[2,1- b][1,3]tiazol-5-ila, pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila, pirazolo[1,5-a]piridin-7-ila, imidazo[1,2-a]piridin-3-ila, imidazo[1,2-a]piridin-5-ila, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-ila, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-ila, imidazo[1,2-a]pirazin-3-ila, imidazo[1,2-a]pirimidin-3-ila, 7H-purin-7-ila ou quinolin-4- ila.
[039] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazol-4-ila, 1H- imidazol-1-ila, 1H-imidazol-5-ila, 1,2-oxazol-4-ila, 1,2- oxazol-5-ila, piridin-4-ila, 1H-indol-1-ila, 1H-indol-4-ila, 2H-indazol-3-ila, 1H-benzimidazol-1-ila, imidazo[2,1- b][1,3]tiazol-5-ila, pirazolo[1,5-a]piridin-7-ila, imidazo[1,2-a]piridin-5-ila, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-ila, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-ila, imidazo[1,2-a]pirazin-3-ila, imidazo[1,2-a]pirimidin-3-ila, 7H-purin-7-ila ou quinolin-4- ila.
[040] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazol-4-ila, 1H- indol-1-ila, 1H-indol-3-ila, 1H-indol-4-ila, 1H-benzimidazol- 1-ila, pirazolo[1,5-a]piridin-2-ila, pirazolo[1,5-a]piridin- 3-ila, pirazolo[1,5-a]piridin-7-ila, imidazo[1,2-a]piridin-2- ila, imidazo[1,2-a]piridin-3-ila, imidazo[1,2-a]piridin-5- ila, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-ila, imidazo[1,2-a]pirazin-3- ila ou imidazo[1,2-a]pirimidin-3-ila.
[041] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazol-4-ila, 1H- indol-3-ila, 1H-benzimidazol-1-ila, pirazolo[1,5-a]piridin-2- ila, pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila, imidazo[1,2-a]piridin-2- ila, imidazo[1,2-a]piridin-3-ila, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- ila, imidazo[1,2-a]pirazin-3-ila ou imidazo[1,2-a]pirimidin- 3-ila.
[042] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazol-4-ila, 1H- indol-3-ila, 1H-benzimidazol-1-ila, pirazolo[1,5-a]piridin-3- ila, imidazo[1,2-a]piridin-3-ila, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- ila, imidazo[1,2-a]pirazin-3-ila ou imidazo[1,2-a]pirimidin- 3-ila.
[043] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é imidazo[1,2-a]pirazin-3-ila opcionalmente substituída.
[044] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é imidazo[1,2-a]pirimidin-3-ila opcionalmente substituída.
[045] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heterociclila opcionalmente substituída selecionada a partir de 4,5,6,7-tetrahidro-2H- indazolila, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridinila ou 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridinila.
[046] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heterociclila opcionalmente substituída selecionada a partir de 4,5,6,7-tetrahidro-2H- indazol-3-ila, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-3-ila ou 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-ila.
[047] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que X é N.
[048] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que X é N substituída com um substituinte de átomo de oxigênio para formar um N-óxido.
[049] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R2 é ciano, halo, hidroxila, nitro, alquila C1-8, hidroxil-alquila C1-8, alcoxi C1-8, amino, alquil C1-8-amino, (alquila C1-8)2-amino, hidroxil-amino, hidroxil- alquil C1-8-amino, alcoxi C1-8-alquil C1-8-amino, alquil C1-8- tio, alquil C1-8-carbonila, alquil C1-8-carbonil-amino, aminocarbonila, alquil C1-8-amino-carbonila, (alquila C1-8)2-amino- carbonila, amino-carbonil-amino, alquil C1-8-amino-carbonil- amino, (alquila C1-8)2-amino-carbonil-amino, alcoxi C1-8- carbonila, alcoxi C1-8-carbonil-amino, amino-sulfonila, alquil C1-8-amino-sulfonila, (alquila C1-8)2-amino-sulfonila, amino- sulfonil-amino, alquil C1-8-amino-sulfonil-amino, (alquila C1- 8)2-amino-sulfonil-amino, P(O)(R7)2-amino ou heteroarila, em que a heteroarila está opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes alquila C1-8.
[050] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R2 é ciano, halo, nitro, alquila C1-8, hidroxil-alquila C1-8, alcoxi C1-8, amino, hidroxilamino, hidroxil-alquil C1-8-amino, alcoxi C1-8-alquil C1-8-amino, alquil C1-8-tio, amino-carbonila, amino-carbonil-amino, alcoxi C1-8-carbonil-amino, amino-sulfonil-amino ou heteroarila, em que a heteroarila está opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes alquila C1-8.
[051] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R2 é ciano, halo, hidroxila, nitro, alquila C1-8, hidroxil-alquila C1-8, alcoxi C1-8, amino, alquil C1-8-amino, (alquila C1-8)2-amino, hidroxil-amino, hidroxil- alquil C1-8-amino, alcoxi C1-8-alquil C1-8-amino, alquil C1-8- tio, alquil C1-8-carbonila, alquil C1-8-carbonil-amino, aminocarbonila, alquil C1-8-amino-carbonila, (alquila C1-8)2-amino- carbonila, amino-carbonil-amino, alquil C1-8-amino-carbonil- amino, (alquila C1-8)2-amino-carbonil-amino, alcoxi C1-8- carbonila, alcoxi C1-8-carbonil-amino, amino-sulfonila, alquil C1-8-amino-sulfonila, (alquila C1-8)2-amino-sulfonila, amino- sulfonil-amino, alquil C1-8-amino-sulfonil-amino, (alquila C1- 8)2-amino-sulfonil-amino ou P(O)(R7)2-amino.
[052] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R2 é ciano, halo, nitro, alquila C1-8, hidroxil-alquila C1-8, alcoxi C1-8, amino, hidroxil-amino, hidroxil-alquil C1-8-amino, alcoxi C1-8-alquil C1-8-amino, alquil C1-8-tio, amino-carbonila, amino-carbonil-amino, alcoxi C1-8-carbonil-amino ou amino-sulfonil-amino.
[053] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R2 é heteroarila, em que a heteroarila está opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes alquil C1-8.
[054] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R2 heteroarila é 1H-pirrolila opcionalmente substituída.
[055] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R2 heteroarila é 1H-pirrol-1-ila opcionalmente substituída.
[056] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é hidrogênio.
[057] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é ciano, halo, alquila C1-8, amino, alquil C1-8-amino ou (alquila C1-8)2-amino.
[058] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é ciano, halo, alquila C1-8 ou amino.
[059] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é cicloalquila C3-14 opcionalmente substituída selecionado a partir de 2,3-dihidro-1H-indenila; ou, arila opcionalmente substituída selecionada a partir de fenila ou naftila; ou, heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1,3-tiazolila, 1,2-oxazolila, piridinila, pirimidinila, 1H-indolila, benzofuranila, benzoxazolila, 1,3- benzotiazolila, quinolinila ou isoquinolinila; ou, heterociclila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1,3-benzodioxolila ou 2,3-dihidro- 1,4-benzodioxinila.
[060] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é cicloalquila C3-14 opcionalmente substituída selecionado a partir de 2,3-dihidro-1H-indenila.
[061] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é cicloalquila C3-14 opcionalmente substituída selecionado a partir de 2,3-dihidro-1H-inden-2- ila.
[062] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é arila opcionalmente substituída selecionada a partir de fenila ou naftila.
[063] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1,3-tiazolila, 1,2- oxazolila, piridinila, pirimidinila, 1H- indolila, benzofuranila, benzoxazolila, 1,3-benzotiazolila, quinolinila ou isoquinolinila; ou, heterociclila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1,3-benzodioxolila ou 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinila.
[064] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1,3-tiazol-2-ila, 1,2- oxazol-5-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, pirimidin-5-ila, 1H-indol-5-ila, benzofuran-5-ila, benzoxazol-5-ila, 1,3- benzotiazol-2-ila, quinolin-3-ila, quinolin-6-ila ou isoquinolin-3-ila; ou, heterociclila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1,3-benzodioxol-5-ila ou 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ila.
[065] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1,3-tiazolila, 1,2- oxazolila, piridinila, piridinila, pirimidinila, 1H-indolila, benzofuranila, benzoxazolila, 1,3-benzotiazolila, quinolinila ou isoquinolinila.
[066] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1,3-tiazol-2-ila, 1,2- oxazol-5-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, pirimidin-5-ila, 1H-indol-5-ila, benzofuran-5-ila, benzoxazol-5-ila, 1,3- benzotiazol-2-ila, quinolin-3-ila, quinolin-6-ila ou isoquinolin-3-ila.
[067] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é heterociclila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1,3-benzodioxolila ou 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinila.
[068] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é heterociclila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1,3-benzodioxol-5-ila ou 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin- 6-ila.
[069] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é selecionado independentemente a partir de ciano, halo, hidroxila, nitro, alquila C1-8, ciano- alquila C1-8, halo-alquila C1-8, hidroxil-alquila C1-8, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alquila C1-8, halo-alcoxi C1-8, alquenila C2-8, alcoxi C1-8-alquenila C2-8, carboxila, amino, alquil C1-8-amino, alquil C1-8-amino-alquila C1-8, hidroxil-alquil C1-8-amino, alquil C1-8-tio, alquil C1-8-carbonila, alquil C1-8-carbonil- oxi-alquila C1-8, alcoxi C1-8-carbonila, alquil C1-8-sulfonila, cicloalquila C3-14, aril-alquila C1-8, aril-amino, aril-alquil C1-8-amino, heteroarila ou heteroaril-alquila C1-8, em que a heteroarila e as porções arila e heteroarila de aril-alquila C1-8, aril-amino, aril- alquil C1-8-amino e heteroaril-alquila C1-8 estão cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes halo ou halo-alcoxi C1-8.
[070] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é selecionado independentemente a partir de ciano, halo, hidroxila, nitro, oxo, alquila C1-8, ciano-alquila C1-8, halo-alquila C1-8, hidroxil-alquila C1-8, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alquila C1-8, halo-alcoxi C1-8, alquenila C2-8, alcoxi C1-8-alquenila C2-8, alquinila C2-8, alcoxi C1-8-alquinila C2-8, carboxila, amino, alquil C1-8-amino, (alquila C1-8)2-amino, amino-alquila C1-8, alquil C1-8-amino- alquila C1-8, (alquila C1-8)2-amino-alquila C1-8, hidroxil- alquil C1-8-amino, hidroxil-alquil C1-8-amino-alquila C1-8, hidroxil-alquil C1-8-amino-alquil C1-8-amino, alquil C1-8-tio, alquil C1-8-carbonila, alquil C1-8-carbonil-amino, alquil C1-8- carbonil-oxi, alquil C1-8-carbonil-oxi-alquila C1-8, alcoxi C1- 8-carbonila, alcoxi C1-8-carbonil-alquila C1-8, alcoxi C1-8- carbonil-amino ou alquil C1-8-sulfonila.
[071] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é selecionado independentemente a partir de ciano, halo, hidroxila, nitro, alquila C1-8, ciano- alquila C1-8, halo-alquila C1-8, hidroxil-alquila C1-8, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alquila C1-8, halo-alcoxi C1-8, alquenila C2-8, alcoxi C1-8-alquenila C2-8, carboxila, amino, alquil C1-8-amino, alquil C1-8-amino-alquila C1-8, hidroxil-alquil C1-8-amino, alquil C1-8-tio, alquil C1-8-carbonila, alquil C1-8-carboniloxi- alquila C1-8, alcoxi C1-8-carbonila ou alquil C1-8-sulfonila.
[072] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é selecionado independentemente a partir de opcionalmente substituída cicloalquila C3-14 selecionado a partir de ciclopropila ou ciclobutila; ou, arila, aril-alquila C1-8, aril-amino ou aril-alquil C1-8-amino opcionalmente substituída em arila e as porções arila, em que arila é selecionada a partir de fenila; e, em que os substituintes opcionais em cicloalquila C3-14, arila e as porções de arila são selecionados a partir de um, dois, três ou quatro substituintes halo, alquila C1-8, halo-alquila C1-8, hidroxil-alquila C1-8, alcoxi C1-8, halo-alcoxi C1-8, hidroxil- alquila C1-8 ou carboxila; ou, heteroarila ou heteroaril- alquila C1-8 opcionalmente substituída em heteroarila e a porção heteroarila, em que heteroarila é selecionada a partir de tetrazolila ou piridinila; e, em que os substituintes opcionais em heteroarila e a porção de heteroarila são selecionados a partir de um, dois, três ou quatro substituintes halo, alquila C1-8, halo-alquila C1-8, hidroxil- alquila C1-8, alcoxi C1-8, halo-alcoxi C1-8, hidroxil-alquil C1-8 ou carboxila.
[073] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é selecionado independentemente a partir de cicloalquila C3-14 opcionalmente substituída selecionada a partir de ciclopropila ou ciclobutila; ou, aril-alquila C1-8, aril-amino ou aril-alquil C1-8-amino opcionalmente substituído nas porções de arila, em que a arila é selecionada a partir de fenila; e, em que os substituintes opcionais em cicloalquila C3-14 e as porções arila são selecionadas a partir de um, dois, três ou quatro substituintes halo ou halo-alcoxi C1-8; ou, heteroarila ou heteroaril-alquila C1-8 opcionalmente substituída em heteroarila e a porção de heteroarila, em que heteroarila é selecionada a partir de tetrazolila ou piridinila; e, em que os substituintes opcionais em heteroarila e a porção de heteroarila são selecionados a partir de um, dois, três ou quatro substituintes halo ou halo-alcoxi C1-8.
[074] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é selecionado independentemente a partir de opcionalmente substituída cicloalquila C3-14 selecionado a partir de ciclopropila ou ciclobutila.
[075] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é selecionado independentemente a partir de arila, aril-alquila C1-8, aril-amino ou aril- alquil C1-8-amino opcionalmente substituída em arila e as porções arila, em que arila é selecionada a partir de fenila; e, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de um, dois, três ou quatro substituintes halo, alquila C1-8, halo-alquila C1-8, hidroxil-alquila C1-8, alcoxi C1-8, halo- alcoxi C1-8, hidroxil-alquil C1-8 ou carboxila.
[076] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é selecionado independentemente a partir de aril-alquila C1-8, aril-amino ou aril-alquil C1-8- amino opcionalmente substituída nas porções de arila, em que arila é selecionada a partir de fenila; e, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de um, dois, três ou quatro substituintes halo ou halo-alcoxi C1-8.
[077] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é selecionado independentemente a partir de heteroarila ou heteroaril-alquila C1-8 opcionalmente substituída em heteroarila e a porção de heteroarila, em que heteroarila é selecionada a partir de tetrazolila ou piridinila; e, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de um, dois, três ou quatro substituintes halo, alquila C1-8, halo-alquila C1-8, hidroxil- alquila C1-8, alcoxi C1-8, halo-alcoxi C1-8, hidroxil-alquila C1-8 ou carboxila.
[078] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é selecionado independentemente a partir de heteroarila ou heteroaril-alquila C1-8 opcionalmente substituída em heteroarila e a porção de heteroarila, em que heteroarila é selecionada a partir de tetrazolila ou piridinila; e, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de um, dois, três ou quatro substituintes halo ou halo-alcoxi C1-8.
[079] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é selecionado independentemente a partir de heteroarila ou heteroaril-alquila C1-8 opcionalmente substituída em heteroarila e a porção de heteroarila, em que heteroarila é selecionada a partir de 2H-tetrazol-2-ila, tetrazol-1-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila ou piridin-4- ila; e, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de um, dois, três ou quatro substituintes halo ou halo-alcoxi C1-8.
[080] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 é selecionado independentemente a partir de ciano, halo, hidroxila, nitro, alquila C1-8, halo- alquila C1-8, hidroxil-alquila C1-8, alcoxi C1-8, halo-alcoxi C1-8, alquenila C2-8, alquinila C2-8, formila, formiloxi, alquil C1-8-carbonila, halo-alquil C1-8-carbonila, alquil C1-8-tio, halo-alquil C1-8-tio, amino, alquil C1-8-carbonila, alcoxi C1-8- carbonila, amino-carbonila, alquil C1-8-amino-carbonila, amino-alquila C1-8, (alquila C1-8)2-amino-alquil C1-8-amino, hidroxil-alquil C1-8-amino, hidroxil-imino- alquila C1-8, alquil C1-8-sulfonila, B(OR8)2, cicloalquila C3-14, heterociclila, arila ou heteroarila, em que cicloalquila C314, heterociclila, arila e heteroarila estão cada um opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes halo ou alquila C1-8.
[081] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 é selecionado independentemente a partir de ciano, halo, hidroxila, nitro, alquila C1-8, halo- alquila C1-8, hidroxil-alquila C1-8, alcoxi C1-8, halo-alcoxi C1-8, alquenila C2-8, alcoxi C1-8-alquenila C2-8, alquinila C2-8, alcoxi C1-8-alquinila C2-8, carboxila, formila, formiloxi, alquil C1-8-carbonila, halo-alquil C1-8-carbonila, alquil C1-8- tio, halo-alquil C1-8-tio, amino, alquil C1-8-amino, (alquila C1-8)2-amino, alquil C1-8-carbonila, alquil C1-8-carbonil-oxi, alquil C1-8-carbonil-oxi-alquila C1-8, alcoxi C1-8-carbonila, halo-alcoxi C1-8-carbonila, alcoxi C1-8-carbonil-alquila C1-8, alcoxi C1-8-carbonil-amino, alcoxi C1-8-carbonil-amino-alquila C1-8, amino-carbonila, alquil C1-8-amino-carbonila, (alquila C1-8)2-amino-carbonila, alquil C1-8-carbonil-amino, alquil C1-8- carbonil-amino-alquila C1-8, amino-alquila C1-8, alquil C1-8- amino-alquila C1-8, (alquila C1-8)2-amino-alquila C1-8, amino- alquil C1-8-amino, alquil C1-8-amino-alquil C1-8-amino, (alquila C1-8)2-amino-alquil C1-8-amino, hidroxil-alquil C1-8-amino, hidroxil-alquil C1-8-amino-alquila C1-8, hidroxil-alquil C1-8- amino-alquil C1-8-amino, imino-alquila C1-8, hidroxil-imino- alquila C1-8, alcoxi C1-8-imino-alquila C1-8, alquil C1-8- sulfonila, halo-alquil C1-8-sulfonila, amino-sulfonila, alquil C1-8-amino-sulfonila, (alquila C1-8)2-amino-sulfonila ou B(OR8)2.
[082] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 é selecionado independentemente a partir de ciano, halo, hidroxila, nitro, alquila C1-8, halo- alquila C1-8, hidroxil-alquila C1-8, alcoxi C1-8, halo-alcoxi C1-8, alquenila C2-8, alquinila C2-8, formila, formiloxi, alquil C1-8-carbonila, halo-alquil C1-8-carbonila, alquil C1-8-tio, halo-alquil C1-8-tio, amino, alquil C1-8-carbonila, alcoxi C1-8- carbonila, amino-carbonila, alquil C1-8-amino-carbonila, amino-alquila C1-8, (alquila C1-8)2-amino-alquil C1-8-amino, hidroxil-alquil C1-8-amino, hidroxil-imino- alquila C1-8, alquil C1-8-sulfonila, alquil C1-8-amino-sulfonila ou B(OR8)2.
[083] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 é selecionado independentemente a partir de cicloalquila C3-14, heterociclila, arila ou heteroarila, em que cicloalquila C3-14, heterociclila, arila e heteroarila estão cada um opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes halo ou alquila C1-8.
[084] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 é selecionado independentemente a partir de cicloalquila C3-14 ou heterociclila, em que cicloalquila C3-14 e heterociclila estão, cada uma, opcionalmente substituída com dois substituintes alquila C1-8.
[085] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 cicloalquila C3-14 opcionalmente substituída é selecionado a partir de ciclopropila; heterociclila opcionalmente substituída é selecionada a partir de morfolinila ou 1,3,2-dioxaborolanila; arila opcionalmente substituída é selecionada a partir de fenila; ou, heteroarila opcionalmente substituída é selecionado a partir de 1H-pirazolila.
[086] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 cicloalquila C3-14 opcionalmente substituída é selecionado a partir de ciclopropila.
[087] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 heterociclila opcionalmente substituída é selecionado a partir de morfolinila ou 1,3,2- dioxaborolanila.
[088] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 heterociclila opcionalmente substituída é selecionado a partir de morfolin-4-ila ou 1,3,2-dioxaborolan-2-ila.
[089] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 arila opcionalmente substituída é selecionado a partir de fenila.
[090] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 heteroarila opcionalmente substituída é selecionado a partir de 1H-pirazolila.
[091] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 heteroarila opcionalmente substituída é selecionado a partir de 1H-pirazol-1-ila.
[092] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R7 é hidroxila.
[093] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R7 é (alcoxi C1-8)n, em que n representa um número inteiro de 1 a 5.
[094] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R8 é hidrogênio.
[095] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R8 é alquila C1-8.
[096] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um ácido livre, base livre, sal, éster, hidrato, solvato, quelato, clatrato, polimorfo, isotopólogo, estereoisômero, racemato, enantiômero, diastereômero ou tautômero do mesmo.
[097] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um ácido livre, base livre, sal, éster, hidrato, solvato ou polimorfo do mesmo.
[098] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um sal, éster, hidrato, solvato, quelato, clatrato, polimorfo, isotopólogo, estereoisômero, racemato, enantiômero, diastereômero ou tautômero do mesmo.
[099] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um ácido livre, base livre, sal, hidrato ou polimorfo do mesmo.
[0100] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um ácido livre, base livre, hidrato, solvato ou polimorfo do mesmo.
[0101] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um sal, hidrato, solvato ou polimorfo do mesmo.
[0102] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um ácido livre, base livre ou sal do mesmo.
[0103] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um ácido livre ou base livre do mesmo.
[0104] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um sal do mesmo.
[0105] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir do polimorfo do mesmo.
[0106] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a forma do composto de Fórmula (I) é farmaceuticamente aceitável.
[0107] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a forma do composto de Fórmula (I) é isolada.
[0108] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que o composto é um composto de Fórmula (II), Fórmula (III) ou Fórmula (IV):
Fórmula (II), Fórmula (III) ou Fórmula (IV)
[0109] ou uma forma do mesmo, em que
[0110] R9 e R10 são independentemente hidrogênio, hidroxila, alquila C1-8, hidroxil-alquila C1-8, alcoxi C1-8- alquila C1-8, alquil C1-8-carbonila, amino-carbonila, alquil C1-8-amino-carbonila, (alquila C1-8)2-amino-carbonila, alcoxi C1-8-carbonila, amino-sulfonila, alquil C1-8-amino-sulfonila, (alquila C1-8)2-amino-sulfonila ou P(O)(R7)2.
[0111] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (III), em que um de R9 e R10 é hidrogênio e o otro é hidroxila, alquila C1-8, hidroxil-alquila C1-8, alcoxi C1-8- alquila C1-8, alquil C1-8-carbonila, amino-carbonila, alquil C1-8-amino-carbonila, (alquila C1-8)2-amino-carbonila, alcoxi C1-8-carbonila, amino-sulfonila, alquil C1-8-amino-sulfonila, (alquila C1-8)2-amino-sulfonil ou P(O)(R7)2.
[0112] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que o composto é um composto de Fórmula (a), Fórmula (IIa), Fórmula (IIIa) ou Fórmula (IVa):
[0113] Fórmula (a), Fórmula (IIa) Fórmula (IIIa) ou Fórmula (IVa)
[0114] ou uma forma do mesmo, em que R2, R3, R9, R10 ou R11 são independentemente deutério.
[0115] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, selecionado a partir do grupo que consiste em:
[0120] em que a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um sal, éster, hidrato, solvato, quelato, clatrato, polimorfo, isotopólogo, estereoisômero, racemato, enantiômero, diastereômero ou tautômero do mesmo.
[0121] Outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, selecionado a partir do grupo que consiste em:
[0122] em que a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um sal, éster, hidrato, solvato, quelato, clatrato, polimorfo, isotopólogo, estereoisômero, racemato, enantiômero, diastereômero ou tautômero do mesmo.
[0123] Terminologia
[0124] Deve ser entendido por um técnico no assunto que os termos químicos usados anteriormente e ao longo da descrição no presente documento, a menos que seja especificamente definido de outro modo, têm os seguintes significados indicados.
[0125] Conforme é usada no presente documento, a expressão "alquila C1-8" se refere a radicais de hidrocarboneto saturado que têm de um a oito átomos de carbono em uma configuração de cadeia linear ou ramificada, incluindo, sem limitação, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n- pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila e similares. Em algumas modalidades, alquila C1-8 inclui alquila C1-6, alquila C1-4 e similares. Um radical alquila C1-8 pode estar opcionalmente substituído quando estiver permitido pelas valências disponíveis.
[0126] Conforme é usada no presente documento, a expressão "alquenila C2-8" se refere a radicais de hidrocarboneto particularmente insaturados que têm de dois a oito átomos de carbono em uma configuração de cadeia linear ou ramificada e um ou mais duplas ligações carbono-carbono dos mesmos, incluindo, sem limitação, etenila, alila, propenila e similares. Em algumas modalidades, alquenila C2-8 inclui alquenila C2-6, alquenila C2-4 e similares. Um radical alquenila C2-8 pode estar opcionalmente substituído quando estiver permitido pelas valências disponíveis.
[0127] Conforme é usada no presente documento, a expressão "alquinila C2-8" se refere a radicais de hidrocarboneto particularmente insaturados que têm de dois a oito átomos de carbono em uma configuração de cadeia linear ou ramificada e um ou mais triplas ligações carbono-carbono dos mesmos, incluindo, sem limitação, etinila, propinila e similares. Em algumas modalidades, alquinila C2-8 inclui alquinila C2-6, alquinila C2-4 e similares. Um radical alquinila C2-8 pode estar opcionalmente substituído quando estiver permitido pelas valências disponíveis.
[0128] Conforme é usada no presente documento, a expressão "alcoxi C1-8" se refere a radicais de hidrocarboneto saturado de um a oito átomos de carbono que têm uma configuração de cadeia linear ou ramificada da fórmula: -O- alquila C1-8, incluindo, sem limitação, metoxi, etoxi, n- propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc- butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi e similares. Em algumas modalidades, alcoxi C1-8 inclui alcoxi C1-6, alcoxi C1-4 e similares. Um radical alcoxi C1-8 pode estar opcionalmente substituído quando estiver permitido pelas valências disponíveis.
[0129] Conforme é usada no presente documento, a expressão "cicloalquila C3-14" se refere a um radical de hidrocarboneto saturado monocíclico, bicíclico ou policíclico, incluindo, sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, 1H-indanila, indenila, 2,3-dihidro-1H-indenila, tetrahidro-naftalenila e similares. Em algumas modalidades, cicloalquila C3-14 inclui cicloalquila C3-8, cicloalquila C5-8, cicloalquila C3-10 e similares. Um radical cicloalquila C3-14 pode estar opcionalmente substituído quando estiver permitido pelas valências disponíveis.
[0130] Conforme é usado no presente documento, o termo "arilo" se refere a um radical de estrutura de anel de átomos de carbono aromática, monocíclico, bicíclico ou policíclico, incluindo, sem limitação, fenila, naftila (também denominado naftalenila), antracenila, fluorenila, azulenila, fenantrenila e similares. Um radical arila pode estar opcionalmente substituído quando estiver permitido pelas valências disponíveis.
[0131] Conforme é usado no presente documento, o termo "heteroarilo" se refere a um radical de estrutura de átomos de carbono aromática, monocíclico, bicíclico ou policíclico em que um ou mais membros de anel de átomos de carbono foram substituídos, quando se permita por estabilidade estrutural, por um ou mais heteroátomos, tais como um átomo de O, S ou N, incluindo, sem limitação, furanila, tienila (também denominado tiofenila), pirrolila, pirazolila (também denominado 1H-pirazolila), imidazolila (também denominado 1H-imidazolila), isoxazolila (também denominado 1,2-oxazolila), isotiazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piranila, tiopiranila, piridinila (também denominado piridila), pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, indolila (também denominado 1H-indolila), azaindolila, indazolila (também denominado 2H-indazolila), azaindazolila, isoindolila, indolizinila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila (também denominado 1H- benzimidazolila), benzotiazolila, benzoxazolila, imidazo[2,1- b][1,3]tiazolila, pirazolo[1,5-a]piridinila, pirazolo[1,5- c]pirimidinila, imidazo[1,2-a]piridinila, 1H-imidazo[4,5- b]piridinila, 1H-imidazo[4,5-c]piridinila, imidazo[1,2- a]pirazinila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, 7H-purinila, 9H- purinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, acridinila e similares, e homólogos associados e regioisômeros dos mesmos. Um radical heteroarila pode estar opcionalmente substituído em um membro de anel de átomo de carbono ou nitrogênio onde esteja permitido pelas valências disponíveis.
[0132] Conforme é usado no presente documento, o termo "heterociclilo" se refere a um radical de estrutura de anel de átomo de carbono saturado ou parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico ou policíclico, em que um ou mais membros de anel de átomo de carbono foram substituídos, onde esteja permitido pela estabilidade estrutural, por um heteroátomo, tal como um átomo de O, S ou N, incluindo, sem limitação, oxiranila, oxetanila, azetidinila, dihidrofuranila, tetrahidrofuranila, dihidrotienila, tetrahidrotienila, pirrolinila, pirrolidinila, dihidropirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, dihidroimidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, isotiazolinila, isotiazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, triazolinila, triazolidinila, oxadiazolinila, oxadiazolidinila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila, tetrazolinila, tetrazolidinila, 1,3-dioxolanila, dihidro-2H- piranila, tetrahidro-2H-piranila, dihidro-piridinila, tetrahidro-piridinila, dihidro-pirimidinila, tetrahidro- pirimidinila, dihidro-pirazinila, tetrahidro-pirazinila, dihidro-piridazinila, tetrahidro-piridazinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, dihidro- triazinila, tetrahidro-triazinila, hexahidro-triazinila, 1,4- diazepanila, dihidro-indolila, indolinila, tetrahidro- indolila, dihidro-indazolila, tetrahidro-indazolila, dihidro- isoindolila, dihidro-benzofuranila, tetrahidro-benzofuranila, dihidro-benzotienila, tetrahidro-benzotienila, dihidro- benzoimidazolila, tetrahidro-benzoimidazolila, dihidro- benzoxazolila, tetrahidro-benzoxazolila, dihidro- benzoxazinila, tetrahidro-benzoxazinila, benzo[1,3]dioxolila (também denominado 1,3-benzodioxolila), benzo[1,4]dioxanila (também denominado 1,4-benzodioxanila ou 2,3-dihidro-1,4- benzodioxinila), benzo[1,4]dioxinila (também denominado 1,4- benzodioxinila), 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazolila, 5,6,7,8- tetrahidroimidazo[1,2-a]piridinila, 4,5,6,7-tetrahidro-3H- imidazo[4,5-c]piridinila, dihidro-purinila, tetrahidro- purinila, dihidro-quinolinila, tetrahidro-quinolinila, dihidro-isoquinolinila, tetrahidro-isoquinolinila, dihidro- quinazolinila, tetrahidro-quinazolinila, dihidro- quinoxalinila, tetrahidro-quinoxalinila e similares, e homólogos associados dos mesmos. Um radical heterociclila pode estar opcionalmente substituído em um membro de anel de átomo de carbono ou nitrogênio, onde esteja permitido pelas valências disponíveis.
[0133] Conforme é usado no presente documento, o termo "B(OR8)2" se refere a um radical da fórmula: -B[(-OH)(- OH)] quando R8 é hidrogênio; ou, -B[(-OH)(-O-alquila C1-8)] quando R8 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-8; ou, -B[(-O-alquila C1-8)(-O-alquila C1-8)] quando R8 é alquila C1-8.
[0134] Conforme é usada no presente documento, a expressão "alcoxi C1-8-alquila C1-8" se refere a um radical da fórmula: -alquil C1-8-O-alquila C1-8.
[0135] Conforme é usada no presente documento, a expressão "alcoxi C1-8-alquil C1-8-amino" se refere a um radical da fórmula: -NH-alquil C1-8-O-alquila C1-8.
[0136] Conforme é usada no presente documento, a expressão "alcoxi C1-8- alquenila C2-8" se refere a um radical da fórmula: -alquenil C2-8-O-alquila C1-8.
[0137] Conforme é usada no presente documento, a expressão "alcoxi C1-8- alquinila C2-8" se refere a um radical da fórmula: -alquinil C2-8-O-alquila C1-8.
[0138] Conforme é usada no presente documento, a expressão "alcoxi C1-8-carbonilo" se refere a um radical da fórmula: -C(O)-O-alquila C1-8.
[0139] Conforme é usada no presente documento, a expressão "alcoxi C1-8-carbonil-alquila C1-8" se refere a um radical da fórmula: -alquil C1-8-C(O)-O-alquila C1-8.
[0140] Conforme é usada no presente documento, a expressão "alcoxi C1-8-carbonil-amino" se refere a um radical da fórmula: -NH-C(O)-O-alquila C1-8.
[0141] Conforme é usada no presente documento, a expressão "alcoxi C1-8-carbonil-amino-alquila C1-8" se refere a um radical da fórmula: -alquil C1-8-NH-C(O)-O-alquila C1-8.
[0142] Conforme é usada no presente documento, a expressão "alcoxi C1-8-imino- alquila C1-8" se refere a um radical da fórmula: -alquil C1-8 (=N-O-alquila C1-8).
[0143] Conforme é usada no presente documento, a expressão "alquil C1-8-amino" se refere a um radical da fórmula: -NH-alquil C1-8.
[0144] Conforme é usada no presente documento, a expressão "(alquil C1-8)2-amino" se refere a um radical da fórmula: -N(alquila C1-8)2.
[0145] Conforme é usada no presente documento, a expressão "alquil C1-8-amino-alquila C1-8" se refere a um radical da fórmula: -alquil C1-8-NH-alquil C1-8.
[0146] Conforme é usada no presente documento, a expressão "(alquila C1-8)2-amino-alquila C1-8" se refere a um radical da fórmula: -alquil C1-8-N(alquila C1-8)2.
[0147] Conforme é usada no presente documento, a expressão "alquil C1-8-amino-alquil C1-8-amino" se refere a um radical da fórmula:-NH-alquil C1-8-NH-alquila C1-8.
[0148] Conforme é usada no presente documento, a expressão "(alquila C1-8)2-amino-alquil C1-8-amino" se refere a um radical da fórmula: -NH-alquil C1-8-N(alquila C1-8)2.
[0149] Conforme é usada no presente documento, a expressão "alquil C1-8-amino-carbonilo" se refere a um radical da fórmula: -C(O)-NH-alquil C1-8.
[0150] Conforme é usada no presente documento, a expressão "(alquila C1-8)2-amino-carbonilo" se refere a um radical da fórmula: -C(O)-N(alquila C1-8)2.
[0151] Conforme é usada no presente documento, a expressão "alquil C1-8-amino-carbonil-amino" se refere a um radical da fórmula: -NH-C(O)-NH-alquila C1-8.
[0152] Conforme é usada no presente documento, a expressão "(alquila C1-8)2-amino-carbonil-amino" se refere a um radical da fórmula: -NH-C(O)-N(alquila C1-8)2.
[0153] Conforme é usada no presente documento, a expressão "alquil C1-8-amino-sulfonilo" se refere a uma radical da fórmula: -SO2-NH-alquila C1-8.
[0154] Conforme é usada no presente documento, a expressão "(alquila C1-8)2-amino-sulfonilo" se refere a um radical da fórmula: -SO2-N(alquila C1-8)2.
[0155] Conforme é usada no presente documento, a expressão "alquil C1-8-amino-sulfonil-amino" se refere a um radical da fórmula: -NH-SO2-NH-alquil C1-8.
[0156] Conforme é usada no presente documento, a expressão "(alquila C1-8)2-amino-sulfonil-amino" se refere a um radical da fórmula: -NH-SO2-N(alquila C1-8)2.
[0157] Conforme é usada no presente documento, a expressão "alquil C1-8-carbonilo" se refere a um radical da fórmula: -C(O)-alquil C1-8.
[0158] Conforme é usada no presente documento, a expressão "alquil C1-8-carbonil-amino" se refere a um radical da fórmula: -NH-C(O)-alquila C1-8.
[0159] Conforme é usada no presente documento, a expressão "alquil C1-8-carbonil-amino-alquila C1-8" se refere a um radical da fórmula: -alquil C1-8-NH-C(O)-alquila C1-8".
[0160] Conforme é usada no presente documento, a expressão "alquil C1-8-carbonil-oxi" se refere a um radical da fórmula: -O-C(O)-alquila C1-8.
[0161] Conforme é usada no presente documento, a expressão "alquil C1-8-carbonil-oxi-alquila C1-8" se refere a um radical da fórmula: -alquil C1-8-O-C(O)-alquil C1-8.
[0162] Conforme é usada no presente documento, a expressão "alquil C1-8-sulfonilo" se refere a um radical da fórmula: -SO2-alquil C1-8.
[0163] Conforme é usada no presente documento, a expressão "alquil C1-8-tio" se refere a um radical da fórmula: -S-alquila C1-8.
[0164] Conforme é usada no presente documento, a expressão "amino" se refere a uma radical da fórmula: -NH2.
[0165] Conforme é usada no presente documento, a expressão "amino-alquila C1-8" se refere a uma radical da fórmula: -alquil C1-8-NH2.
[0166] Conforme é usada no presente documento, a expressão "amino-alquil C1-8-amino" se refere a um radical da fórmula: -NH-alquil C1-8-NH2.
[0167] Conforme é usada no presente documento, a expressão "amino-carbonilo" se refere a um radical da fórmula: -C(O)-NH2.
[0168] Conforme é usada no presente documento, a expressão "amino-carbonil-amino" se refere a um radical da fórmula: -NH-C(O)-N2.
[0169] Conforme é usada no presente documento, a expressão "amino-sulfonilo" se refere a um radical da fórmula: -SO2-NH2.
[0170] Conforme é usada no presente documento, a expressão "amino-sulfonil-amino" se refere a um radical da fórmula: -NH-SO2-NH2.
[0171] Conforme é usada no presente documento, a expressão "aril-alquila C1-8" se refere a um radical da fórmula: -alquila C1-8-arila.
[0172] Conforme é usada no presente documento, a expressão "aril-alquil C1-8-amino" se refere a um radical da fórmula: -NH-alquil C1-8-arila.
[0173] Conforme é usada no presente documento, a expressão "aril-amino" se refere a um radical da fórmula: - NH-arila.
[0174] Conforme é usada no presente documento, a expressão "carboxilo" se refere a um radical da fórmula: - COOH, -C(O)OH ou -CO2H.
[0175] Conforme é usada no presente documento, a expressão "formilo" se refere a um radical da fórmula: -C(O)- H.
[0176] Conforme é usada no presente documento, a expressão "formiloxilo" se refere a um radical da fórmula: - O-C(O)-H.
[0177] Conforme é usado no presente documento, os termos "halo" ou "halogênio" se refere a um radical de átomo de halogênio, incluindo flúor, cloro, bromo e iodo.
[0178] Conforme é usada no presente documento, a expressão "halo-alcoxi C1-8" se refere a um radical da fórmula: -O-alquila C1-8-halo, em que alquila C1-8 pode estar parcial ou completamente substituída, quando estiver permitido pelas valências disponíveis, com um ou mais átomos de halogênio. Em algumas modalidades, halo-alcoxi C1-8 inclui halo-alcoxi C1-8, halo-alcoxi C1-4 e similares.
[0179] Conforme é usada no presente documento, a expressão "halo-alcoxi C1-8-carbonil" se refere a um radical da fórmula: -C(O)-O-alquil C1-8-halo.
[0180] Conforme é usada no presente documento, a expressão "halo-alquila C1-8" se refere a um radical da fórmula: -alquil C1-8-halo, em que alquila C1-8 pode estar parcial ou completamente substituída, quando estiver permitido pelas valências disponíveis, com um ou mais átomos de halogênio. Em algumas modalidades, halo-alquila C1-8 inclui halo-alquila C1-6, halo-alquil C1-4 e similares.
[0181] Conforme é usada no presente documento, a expressão "halo-alquil C1-8-carbonilo" se refere a um radical da fórmula: -C(O)-alquil C1-8-halo.
[0182] Conforme é usada no presente documento, a expressão "halo-alquil C1-8-sulfonilo" se refere a um radical da fórmula: -SO2-alquil C1-8-halo.
[0183] Conforme é usada no presente documento, a expressão "halo-alquil C1-8-tio" se refere a um radical da fórmula: -S-alquil C1-8-halo.
[0184] Conforme é usada no presente documento, a expressão "heteroaril-alquila C1-8" se refere a um radical da fórmula: -alquil C1-8-heteroarila.
[0185] Conforme é usada no presente documento, a expressão "hidroxil-alcoxi C1-8" se refere a um radical da fórmula: -O-alquil C1-8-OH, em que alquila C1-8 pode estar parcial ou completamente substituída, quando estiver permitido pelas valências disponíveis, com um ou mais radicais hidroxila.
[0186] Conforme é usada no presente documento, a expressão "hidroxil-alquila C1-8" se refere a um radical da fórmula: -alquil C1-8-OH, em que alquila C1-8 pode estar parcial ou completamente substituída, quando estiver permitido pelas valências disponíveis, com um ou mais radicais hidroxila.
[0187] Conforme é usada no presente documento, a expressão "hidroxil-amino" se refere a um radical da fórmula: -NH-OH.
[0188] Conforme é usada no presente documento, a expressão "hidroxil-alquil C1-8-amino" se refere a um radical da fórmula: -NH-alquil C1-8-OH.
[0189] Conforme é usada no presente documento, a expressão "hidroxil-alquil C1-8-amino-alquila C1-8" se refere a um radical da fórmula: -alquil C1-8-NH-alquil C1-8-OH.
[0190] Conforme é usada no presente documento, a expressão "hidroxil-alquil C1-8-amino-alquil C1-8-amino" se refere a um radical da fórmula: -NH-alquil C1-8-NH-alquil C1-8- OH.
[0191] Conforme é usada no presente documento, a expressão "hidroxil-imino-alquila C1-8" se refere a um radical da fórmula: -alquil C1-8-(=N-OH).
[0192] Conforme é usado no presente documento, o termo "imino" se refere a uma radical da fórmula: =NH.
[0193] Conforme é usada no presente documento, a expressão "imino-alquila C1-8" se refere a um radical da fórmula: -alquil C1-8 (=NH).
[0194] Conforme é usado no presente documento, o Q. termo "N-óxido" se refere a um resíduo da fórmula:
[0195] Conforme é usada no presente documento, a o expressão "oxo" se refere a um resíduo da fórmula:
[0196] Conforme é usada no presente documento, a expressão "P(O)(R7)2-amino" se refere a um radical das fórmulas: -NH-P(O)(-O-alquil C1-8)(OH) quando R7 é independentemente hidroxila e (alcoxi C1-8)n, quando n é 1; ou, -NH-P(O)(OH)2 quando R7 é hidroxila; ou, -NH-P(O)(-O- alquil C1-8)2 quando R7 é (alcoxi C1-8)n, onde n é 1.
[0197] Conforme é usada no presente documento, a expressão "substituinte" significa variáveis posicionais nos átomos de uma molécula de núcleo que estão ligadas em uma posição de átomo designada, substituindo um ou mais átomos de hidrogênio no átomo designado, com a condição de que o átomo de ligação não exceda a valência disponível ou valência compartida, para que a substituição de como resultado um composto estável. Por conseguinte, são permissíveis combinações de substituintes e/ou variáveis somente se tais combinações resultam em compostos estáveis. Qualquer átomo de carbono, assim como heteroátomo, com um nível de valência que parece que está sem satisfazer como é descrito ou mostrado no presente documento, se supõe que tem um número suficiente de átomos de hidrogênio para satisfazer as valências descritas ou mostradas.
[0198] Conforme é usada no presente documento, a expressão "e similares", com referência a as definições de termos químicos proporcionados no presente documento, significa que as variações nas estruturas químicas que poderiam ser esperadas por um técnico no assunto incluem, sem limitação, isômeros (incluindo isômeros estruturais de cadeia, ramificação ou posicionais), hidratação de sistemas de anel (incluindo saturação ou insaturação parcial de estruturas de anel monocíclicas, bicíclicas ou policíclias) e todas as outras variações quando estiver permitido pelas valências disponíveis que resultem em um composto estável.
[0199] Para os propósitos de esta descrição, quando uma ou mais variáveis de substituinte para um composto de Fórmula (I) abrangem funcionalidades incorporadas em um composto de Fórmula (I), cada funcionalidade que aparece em qualquer localização dentro do composto revelado pode ser selecionado independentemente, e quando for adequado, independentemente e/ou opcionalmente substituída.
[0200] Conforme é usado no presente documento, as expressões "selecionado independentemente" ou "cada um selecionado" se refere a variáveis funcionais em uma lista de substituintes que podem estar ligadas mais de uma vez na estrutura de uma molécula central, onde o padrão de substituição em cada aparição é independente do padrão em qualquer outra aparição. Além disso, o uso de uma variável de substituinte genérico em uma estrutura central para um composto descrito no presente documento é entendido que inclui a substituição do substituinte genérico por substituintes de espécie que estão incluídos dentro do gênero particular, por exemplo, arila pode estar substituída por fenila ou naftalenila e similares, de maneira que o composto resultante deve estar incluído dentro do alcance dos compostos descritos no presente documento.
[0201] Conforme é usada no presente documento, a expressão "opcionalmente substituído" significa que as variáveis de substituinte, grupos, radicais ou resíduos especificados representam o alcance do gênero e podem ser selecionados independentemente conforme for necessário para substituir um ou mais átomos de hidrogênio no átomo de ligação designado de uma molécula central.
[0202] Conforme é usado no presente documento, as expressões "composto estável" ou "estrutura estável" significam um composto que é o suficientemente robusto para ser isolado a um grau útil de pureza de uma mistura de reação e para formulações do mesmo em um agente terapêutico eficaz.
[0203] Os nomes de composto usados no presente documento foram obtidos usando o software ACD Labs Index Name proporcionado por ACD Labs e/ou o software ChemDraw Ultra proporcionado por CambridgeSoft. Quando o nome de composto descrito no presente documento entra em conflito com a estrutura representada, as estruturas mostradas prevalecerão sobre o uso do nome para definir o composto pretendido.
[0204] Formas de composto
[0205] Conforme é usado no presente documento, as expressões um "composto de Fórmula (a)", "um composto de Fórmula (II)", "composto de Fórmula (Ila)", "composto de Fórmula (III)", "composto de Fórmula (IIIa)", "composto de Fórmula (IV)" ou "composto de Fórmula (IVa)" se referem a um composto do subgênero de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como se define no presente documento. Em vez de repetir os diversos subgêneros do composto de Fórmula (I), em determinadas modalidades, a expressão "composto ou compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos" é usada de forma inclusiva para se referir um ou mais compostos de Fórmula (a) ou uma forma dos mesmos, um ou mais compostos de Fórmula (II) ou uma forma dos mesmos, um ou mais compostos de Fórmula (Ila) ou uma forma dos mesmos, um ou mais compostos de Fórmula (III) ou uma forma dos mesmos, um ou mais compostos de Fórmula (IIIa) ou uma forma dos mesmos, um ou mais compostos de Fórmula (IV) ou uma forma dos mesmos, ou um ou mais compostos de Fórmula (IVa) ou uma forma dos mesmos, tanto por separado como conjuntamente. Portanto, pretende-se que as modalidades e referências a "um composto de Fórmula (I)" sejam inclusivas de compostos de Fórmula (a), compostos de Fórmula (II), compostos de Fórmula (IIa), compostos de Fórmula (III), compostos de Fórmula (IIIa), compostos de Fórmula (IV) e compostos de Fórmula (IVa).
[0206] Conforme é usada no presente documento, a expressão "forma" se refere a um composto de Fórmula (I) selecionado a partir de um ácido livre, base livre, sal, éster, hidrato, solvato, quelato, clatrato, polimorfo, isotopólogo, estereoisômero, racemato, enantiômero, diastereômero ou tautômero do mesmo.
[0207] Em determinadas modalidades descritas no presente documento, a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um sal, isotopólogo, estereoisômero, racemato, enantiômero, diastereômero ou tautômero do mesmo.
[0208] Em determinadas modalidades descritas no presente documento, a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um ácido livre, isotopólogo, estereoisômero, racemato, enantiômero, diastereômero ou tautômero do mesmo.
[0209] Em determinadas modalidades descritas no presente documento, a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de uma base livre, isotopólogo, estereoisômero, racemato, enantiômero, diastereômero ou tautômero do mesmo.
[0210] Em determinadas modalidades descritas no presente documento, a forma do composto de Fórmula (I) é um ácido livre, base livre ou sal do mesmo.
[0211] Em determinadas modalidades descritas no presente documento, a forma do composto de Fórmula (I) é um isotopólogo do mesmo.
[0212] Em determinadas modalidades descritas no presente documento, a forma do composto de Fórmula (I) é um estereoisômero, racemato, enantiômero ou diastereômero do mesmo.
[0213] Em determinadas modalidades descritas no presente documento, a forma do composto de Fórmula (I) é um tautômero do mesmo.
[0214] Em determinadas modalidades descritas no presente documento, a forma do composto de Fórmula (I) é uma forma farmaceuticamente aceitável.
[0215] Em determinadas modalidades descritas no presente documento, o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo é isolado para uso.
[0216] Conforme é usado no presente documento, o termo "isolado" se refere ao estado físico de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo depois de que seja isolado e/ou separado e/ou purificado a partir de um processo sintético (por exemplo, a partir de uma mistura de reação) ou uma fonte natural ou uma combinação dos mesmos de acordo com um processo de isolamento, separação ou purificação, ou processos descritos no presente documento ou que são conhecidos para o técnico no assunto (por exemplo, cromatografia, recristalização e similares) com suficiente pureza para que sejam caracterizáveis por técnicas analíticas convencionais descritas no presente documento ou bem conhecidas para o técnico no assunto.
[0217] Conforme é usada no presente documento, a expressão "protegido" significa que um grupo funcional em um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo está em uma forma modificada para evitar reações secundárias indesejadas do grupo funcional quando o composto é submetido a uma reação. Os grupos protetores adequados serão reconhecidos pelos técnicos comuns no assunto, assim como por referência a livros de texto convencionais, tais como, por exemplo, T. W. Greene et al, Protetive Groups in Organic Synthese (2007), Wiley, Nova York.
[0218] Também são contemplados profármacos e solvatos dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento.
[0219] Conforme é usado no presente documento, o termo "profármaco" se refere a um grupo funcional em um composto de Fórmula (I) que está em uma forma (por exemplo, que age como um precursor de fármaco ativo ou inativo) que se transforma in vivo para produzir um composto ativo ou mais ativo de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. A transformação pode ocorrer por diversos mecanismos (por exemplo, por processos químicos metabólicos e/ou não metabólicos), tais como, por exemplo, por hidrólise e/ou metabolismo em sangue, fígado e/ou outros órgãos e tecidos. Uma discussão destes profármacos é proporcionada por V.J. Stella, et al, "Biotechnology: Pharmaceutical Aspects, Prodrugs: Challenges e Rewards," American Association of Pharmaceutical Scientists and Springer Press, 2007.
[0220] Em um exemplo, quando um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo contém um grupo funcional de ácido carboxílico, um profármaco pode compreender um éster formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo ácido por um grupo funcional, tal como alquila e similares. Em outro exemplo, quando um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo contém um grupo funcional de álcool, um profármaco pode ser formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo álcool por um grupo funcional, tal como alquila ou carboniloxi e similares. Em outro exemplo, quando um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo contém um grupo funcional de amina, um profármaco pode ser formado pela substituição de um ou mais átomos de hidrogênio de amina por um grupo funcional, tal como alquila ou carbonila substituída.
[0221] Os profármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos incluem aqueles compostos substituídos com um ou mais dos seguintes grupos: ésteres de ácido carboxílico, ésteres de sulfonato, ésteres de aminoácido, ésteres de fosfonato (por exemplo, um ácido fosforamídico usado para derivar um ácido fosforamídico) e ésteres mono, di ou trifosfato substituídos adicionalmente com alquila, quando for adequado. Como é descrito no presente documento, é entendido por um técnico habitual no assunto que um ou mais dos ditos substituintes podem ser usados para proporcionar um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo como um profármaco.
[0222] Os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos podem formar sais, que se pretende que estejam incluídos dentro do alcance desta descrição. É entendido que a referência a um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo no presente documento inclui a referência a sais do mesmo, a menos que seja indicado de outro modo. A expressão "sal ou sais", como é utilizada no presente documento, denota sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, assim como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo contém tanto um resíduo básico, tal como, mas sem limitação, uma piridina ou imidazol, e um resíduo ácido, tal como, mas sem limitação, um ácido carboxílico, podem ser formados zwitteriões ("sais internos") e estão incluídos dentro da expressão "sal ou sais" conforme é usada no presente documento.
[0223] A expressão "sal ou sais farmaceuticamente aceitáveis", conforme é usado no presente documento, se refere a aqueles sais de compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento que são seguros e eficazes (isto é, não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) para uso em mamíferos e que possuam atividade biológica, embora outros sais também sejam úteis. Podem ser formados sais dos compostos da Fórmula (I), por exemplo, reagindo um composto de Fórmula (I) com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio, tal como um em que o sal precipita ou em um meio aquoso, seguido de liofilização.
[0224] Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem um ou mais sais de grupos ácidos ou básicos presentes em compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento. As modalidades de sais de adição de ácidos incluem, mas sem limitação, acetato, fosfato de ácido, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, bitartrato, borato, butirato, cloreto, citrato, canforato, canforsulfonato, etanossulfonato, formiato, fumarato, gentisinato, gluconato, glucaronato, glutamato, bromidrato, cloridrato, dicloridrato, iodidrato, isonicotinato, lactato, maleato, metanossulfonato, naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, pantotenato, fosfato, propionato, sacarato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluenossulfonato (também conhecido como tosilato), trifluoroacetato, sal de ácido trifluoroacético e similares. Uma ou mais modalidades de sais de adição de ácidos incluem cloreto, cloridrato, dicloridrato, tricloridrato, bromidrato, acetato, diacetato, metanossulfonato, sulfato, trifluoroacetato, sal de ácido trifluoroacético e similares. Modalidades mais particulares incluem um cloreto, cloridrato, dicloridrato, bromidrato, metanossulfonato, sulfato, trifluoroacetato, sal de ácido trifluoroacético e similares.
[0225] Em determinadas modalidades dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritas no presente documento, o composto é isolado em forma de um sal, em que o composto está conjugado com o sal em uma proporção representada como, em um exemplo não limitante, "composto:sal (A:B)", em que "A" e "B" representam os equivalentes de composto com respeito ao sal na forma isolada.
[0226] Adicionalmente, são descritos ácidos que são considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis a partir de compostos farmacêuticos básicos, por exemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; e em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. em suas páginas web). Estas divulgações são incorporadas no presente documento por referência às mesmas.
[0227] Os sais básicos adequados incluem, mas sem limitação, sais de alumínio, amónio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e dietanolamina. Determinados compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento também podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como, mas se limitação, diciclohexilaminas, terc-butil aminas e similares, e com diversos aminoácidos, tais como, mas se limitação, arginina, lisina e similares. Os grupos básicos que contém nitrogênio podem ser quaternizados com agentes, tais como haletos de alquila de cadeia curta (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila e dibutila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila e estearila), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila), e outros.
[0228] Pretende-se que todos estes sais de ácidos e sais de bases estejam incluídos dentro do alcance dos sais farmaceuticamente aceitáveis como são descritos no presente documento. Além disso, todos estes sais de ácidos e de bases são considerados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para os propósitos desta descrição.
[0229] Os compostos de Fórmula (I), e formas dos mesmos, podem existir adicionalmente em uma forma tautomérica. Todas estas formas tautoméricas estão contempladas e pretende-se que estejam incluídas dentro do alcance dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos como são descritos no presente documento.
[0230] Os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos podem conter centros assimétricos ou quirais, e, portanto, podem existir em formas estereoisoméricas diferentes. Pretende-se que a presente descrição inclua todas as formas estereoisoméricas do composto de Fórmula (I) assim como misturas dos mesmos, incluindo misturas racémicas.
[0231] Os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem incluir um ou mais centros quirais, e como tais podem existir como misturas racémicas (R/S) ou como enantiômeros e diastereômeros substancialmente puros. Os compostos também podem existir como enantiômeros (R) ou (S) substancialmente puros (quando um centro quiral está presente). Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento são isômeros (S) e podem existir como composições enantioméricamente puras que compreendem substancialmente unicamente o isômero (S). Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento são isômeros (R) e podem existir como composições enantioméricamente puras que substancialmente compreendem unicamente o isômero (R). Como reconhecerá um técnico no assunto, quando mais de um centro quiral está presente, os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento também podem existir como um isômero (R,R), (R,S), (S,R) ou (S,S), conforme é definido pelas Recomendações de Nomenclatura da IUPAC.
[0232] Conforme é usada no presente documento, a expressão "substancialmente puro" se refere a compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos que consistem substancialmente em um isômero individual em uma quantidade superior ou igual a 90 %, em uma quantidade superior ou igual a 92 %, em uma quantidade superior ou igual a 95 %, em uma quantidade superior ou igual a 98 %, em uma quantidade superior ou igual a 99 %, ou em uma quantidade igual a 100 % do isômero individual.
[0233] Em um aspecto da descrição, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo é um enantiômero (S) substancialmente puro presente em uma quantidade superior ou igual a 90 %, em uma quantidade superior ou igual a 92 %, em uma quantidade superior ou igual a 95 %, em uma quantidade superior ou igual a 98 %, em uma quantidade superior ou igual a 99 %, ou em uma quantidade igual a 100 %.
[0234] Em um aspecto da descrição, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo é um enantiômero (R) substancialmente puro presente em uma quantidade superior ou igual a 90 %, em uma quantidade superior ou igual a 92 %, em uma quantidade superior ou igual a 95 %, em uma quantidade superior ou igual a 98 %, em uma quantidade superior ou igual a 99 %, ou em uma quantidade igual a 100 %.
[0235] Conforme é usado no presente documento, o termo "racemato" se refere a qualquer forma de misturas isoméricas que não são "substancialmente puras", incluindo misturas, tais como, sem limitação, em uma proporção de cerca de 50/50, cerca de 60/40, cerca de 70/30, ou cerca de 80/20, cerca de 85/15 ou cerca de 90/10.
[0236] Além disso, os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento abrangem todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo incorpora uma dupla ligação ou um anel condensado, tanto nas formas cis como trans, assim como misturas dos mesmos, estão abrangidos dentro do alcance dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento.
[0237] Podem ser separadas misturas diastereoméricas em seus diastereoisômeros individuais em base a suas diferenças físico-químicas por métodos bem conhecidos para os técnicos no assunto, tais como, por exemplo, por meio de cromatografia e/ou cristalização fraccionada. Podem ser separados enantiômeros por meio do uso de uma coluna de HPLC quiral ou outros métodos cromatográficos conhecidos para os técnicos no assunto.
[0238] Também podem ser separadas enantiômeros convertendo a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto opticamente ativo adequado (por exemplo, um auxiliar quiral, tal como ou álcool quiral ou um cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes.
[0239] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros ópticos e similares) dos compostos da presente invenção de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos (incluindo sais, solvatos, ésteres e profármacos e profármacos transformados dos mesmos), que podem existir devido a carbonos assimétricos em diversos substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir inclusive em ausência de carbonos assimétricos), formas rotâmeras, atropisômeros, formas diastereoméricas e regioisoméricas, estão contemplados dentro do alcance da descrição no presente documento. Os estereoisômeros individuais dos compostos da Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descritos no presente documento podem, por exemplo, estar substancialmente livres de outros isômeros, ou podem estar presentes em uma mistura racémica, como foi descrito anteriormente.
[0240] O uso dos termos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" e similares, está destinado a ser aplicado por igual ao sal, solvato, éster e profármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos, isotopólogos ou profármacos dos compostos atuais.
[0241] O termo "isotopólogo" se refere a compostos enriquecidos isotopicamente de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos que são idênticos a os indicados no presente documento, salvo pelo fato de que um ou mais átomos estão substituídos por um átomo que tem uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa que se encontra normalmente na natureza. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como H2, H3, C13, C14, N15, O18, 17 31 32 35 18 35 36 O , P , P , S , F , Cl e Cl , respectivamente, cada um dos quais também está dentro do alcance da presente descrição.
[0242] Determinadas formas enriquecidas isotopicamente de compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritas no presente documento (por exemplo, aquelas marcadas com H3 e C14) são úteis em um ensaio de distribuição em tecido de um composto e/ou substrato. São preferidos particularmente isótopos tritiados (isto é, H3) e de carbono- 14 (isto é, C14) por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos tais como deutério (isto é, "enriquecidos com deutério") pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada), solubilidade incrementada, requerimentos de dosagem reduzidos (por exemplo, biodisponibilidade aumentada)) ou toxicidade reduzida (por exemplo, inibição reduzida de enzimas metabólicas) e, portanto, podem ser preferidos em algumas circunstâncias.
[0243] Um ou mais compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem existir em formas sem solvatar, assim como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e similares, e pretende-se que a descrição no presente documento abarque tanto formas solvatadas como sem solvatar.
[0244] Conforme é usado no presente documento, o termo "solvato" significa uma associação física de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrita no presente documento com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física implica graus variáveis de ligações iônicas e covalentes, incluindo ligações de hidrogênio. Em determinados casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente estão incorporadas na rede cristalina do sólido cristalino. Conforme é usado no presente documento, "solvato" abrange solvatos tanto em fase de solução como isoláveis. Os exemplos não limitantes de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos e similares.
[0245] Um ou mais compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem ser convertidos opcionalmente em um solvato. Geralmente, a preparação de solvatos é conhecida. Um processo típico, não limitante, implica dissolver um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo em uma quantidade desejada do solvente desejado (orgânico ou água, ou misturas dos mesmos) a uma temperatura superior à ambiental, e esfriar a solução a uma velocidade suficiente para formar cristais que depois são isolados por métodos convencionais. Técnicas analíticas, tais como, por exemplo, espectroscopia de infravermelho, mostram a presença do solvente (ou água) nos cristais em forma de um solvato (ou hidrato).
[0246] Conforme é usado no presente documento, o termo "hidrato" se refere a um solvato em que a molécula de solvente é água.
[0247] Além disso, também se pretende que formas cristalinas polimórficas e a formas do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, e dos sais, solvatos, ésteres e profármacos do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, estejam incluídas no alcance do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento.
[0248] Usos do composto
[0249] O oncogene Bmi-1 foi identificado pela primeira vez como parte de uma región chave de inserção/ativação do vírus da leucemia murina de Moloney no início da década de 1990 (1-6). Bmi-1 é um membro do grupo Polycomb (PcG) de repressores transcricionais e foi identificado como um regulador necesario da autorenovação das células-tronco hematopoiéticas (HSC) (76, 77). Park encontrou que Bmi-1 é expresso a níveis altos em HSC de camundongo e ser humano purificados e que a ausência de Bmi-1, como se demonstra com camundongos defectivos em Bmi-1, tem como resultado a perda progressiva de todos as linhagens hematopoiéticos (76). Além disso, o transplante de células hepáticas fetais Bmi-1-/- o dia 14,5 em camundongos normais irradiados letalmente demonstrou que as células eram incapazes de reconstituir as células mieloides, as células B, as células T porque as HSC Bmi-1-/-eram incapazes de se renovar (76).
[0250] Além da função de Bmi-1 na autorenovação de HSC, foi encontrado que a expressão do transgene Bmi-1 induzia linfoma em camundongos (2). Também foi encontrado que Bmi-1 era super-expresso em muitos tipos de tumores, incluindo a leucemia mieloide aguda, o meduloblastoma, o neuroblastoma, o câncer colorretal, o câncer de pulmão, e o câncer de próstata, e foi encontrado que aumentava com a malignidade (34, 78, 61, 79, 80, 65, 43). A perda de Bmi-1 em diversas linhas celulares de câncer humano através de RNA de interferência específico de Bmi-1 (RNAi) demostrou levar à morte celular aguda e à inibição do crescimento, enquanto que a perda de Bmi-1 em diversas linhas celulares normais demonstrou levar unicamente a uma inibição moderada do crescimento e não a uma morte celular significativa (69). Portanto, Bmi-1 é necessário para a sobrevivência das células cancerosas, mas tem um efeito mínimo sobre a sobrevivência das células normais.
[0251] Além disso, foi demostrado que Bmi-1 age como um oncogene experimentalmente e foi demostrado que é particularmente potente juntamente com c-myc para iniciar o linfoma em camundongos (7, 8).
[0252] O papel de Bmi-1 na linfomagénese foi atribuído parcialmente à repressão transcricional do locus INK4a (que contém os genes de P16 INK4A e P14ARF), o que ocasiona a manutenção do câncer e a proliferação das células tumorais e a prevenção da diferenciação (7, 9). A perda de expressão do locus INK4a devido ao silenciamento do promotor foi estudada amplamente e é importante tanto para a progressão como para o prognóstico de muitos tipos de cânceres hematológicos (10, 11). O locus INK4a é perdido de vez em quando por deleção na leucemia e o linfoma (12, 13).
[0253] No entanto, foi demostrado que Bmi-1 desempenha um papel na tumorigénese nos modelos que não possuem o locus INK4a, o que indica que outros loci importante no câncer estão regulados por esta proteína (14). Os resultados experimentais demonstraram, além disso, que a perda de Bmi-1 induz a detenção do crescimento e a senescência em células de fibroasarcoma que se sabe que não possuem e INK4a (15). Também existe evidência de que Bmi-1 é importante para a via hedgehog (Hh) no câncer de mama. A ativação da sinalização de Hh aumenta a expressão de Bmi-1, enquanto que a regulação por diminuição de Bmi-1 (através de RNAsi) anula os efeitos da sinalização Hh sobre as formações de mamosferas in vitro e inibe o desenvolvimento ductal/alveolar em camundongos (16). Trabalhos recentes demonstraram o papel de Bmi-1 na regulação da expressão do gen Hox. A eliminação de Bmi-1 causou uma perda global específica de loci de ubiquitinação H2A, regulação por aumento do gen Hoxc5 e a inibição do crescimento de células HeLa (17). Outro estudo demonstrou que E2F6 e Bmi-1 colaboram na regulação da expressão do gene Hox (particularmente Hox CIO e B9) e, portanto, afetan ao desenvolvimento do esqueleto axial, mas não na repressão do locus Ink4a-Arf. Estes resultados destacam a importância da interação E2F6-Bmi-1 e sugerem que os loci Hox e Ink4a-Arf estão regulados por mecanismos dependentes de Bmi-1 algo diferentes (18). As investigações atuais sugerem que o Bmi-1 l tem diferentes funções que dependem dos tipos de células e/ou as etapas de desenvolvimento. Ainda não foram identificados outros genes regulados por Bmi-1.
[0254] Foi descoberto que Bmi-1 é super-expesso altamente em tumores malignos, tais como linfomas difusos de células B (DLBCL), linfoma não Hodgkin de células B, linfoma de Hodgkin, leucemia mieloide aguda, carcinoma colorretal, carcinoma de fígado, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma de mama e meduloblastoma. O estudo de camundongos defectivos em Bmi-l revelou que o Bmi-l é necessário para a auto-renovação de células-tronco hematopoiéticas leucêmicas e normais.
[0255] Além disso, existem provas que relacionam os níveis de Bmi-1 com os tipos de tumores do sangue, particularmente linfoma de Burkitt, linfoma de células do manto, linfoma de Hodgkin (21-23), linfoma não Hodgkin, alguns linfomas de células T (2, 24-31), leucemia mieloide aguda e T-ALL (32-35). Raaphorst et al., observaram que, no linfoma de Hodgkin, as células de Reed-Sternberg (HRS) co- expressam Bmi-l, EZH2 e Mib-l/Ki-67. Dado que se acredita que as células HRS são originadas a partir de linfócitos de centros germinais que expressam Bmi-1, estes linfócitos devem perder a capacidade de expressar Bmi-1 (e ganhar a capacidade de expressar EZH2), já que se diferenciam. Estas observações sugerem que o linfoma de Hodgkin se associa com a coexpressão aberrante de Bmi-l e EZH2 nestas células (22). Uma avaliação das populações de células-tronco de leucemia mieloide aguda por van Gosliga et al (36) mostrou que as células CD34+/CD38- capazes de formar colônias leucémicas-paralelepípedos sobre um substrato de medula óssea através de pelo menos dois ciclos de expansão representavam uma minoria extrema da população celular. Um análise adicional mostrou que esta população celular expressa altos níveis de RNAm de Bmi-1 e pode estabelecer uma leucemia agressiva em camundongos, enquanto que as células que têm níveis mais baixos de RNAm de Bmi-1 não podem (36). Tais estudos envolvem o Bmi-l no crescimento tumoral e a sobrevivência celular e sugerem uma função central na iniciação do tumor e a manutenção do câncer e as células-tronco tumorais.
[0256] Foi demostrado que os níveis de Bmi-1 têm relevância prognóstica em um número de tipos de tumores. Um exemplo disto é encontrado na leucemia mieloide aguda em base a os resultados de um estudo que avaliou o valor prognóstico dos altos níveis de Bmi-1 em 64 pacientes (32). Sobre a base da mediana do valor de Bmi-l (54,58 %), os pacientes foram divididos em dois grupos e a sobrevivência foi controlada. Os pacientes com positividade para Bmi-1 menor (<55 %, n = 33) tinham significativamente mais tempo de sobrevivência global (P = 0,0001), sobrevivência sem recidiva (p = 0,0072) e duração da remissão (P = 0,0065) em comparação com os pacientes com maiores níveis de Bmi-1 (> 55 %, «= 31, respectivamente), independentemente do grupo de idade (32). Do mesmo modo, Van Galen et al (37) demonstraram que os níveis de Bmi-1 são altamente prognósticos nos linfomas difusos de células B grandes (DLBCL) (37). As células neoplásicas nos casos de DLBCL são originadas nos centros germinais de células B (GCB) ou seus descendentes (35). Recentes análises de micromatrizes demonstraram que alguns DLBCL se assemelham fenotípicamente às células GCB não neoplásicas, enquanto que alguns mostram um perfil de expressão similar ao das células B ativadas (ABC) (39).
[0257] Por outra parte, os pacientes com um fenótipo de tipo GCB têm um prognóstico consideravelmente melhor que os que têm um fenótipo de tipo ABC(40). Bmi-1 foi identificado como um dos genes que distinguem os DLBCL de tipo ABC (39), (41). Outros grupos relacionaram os níveis elevados de Bmi-1 níveis com um mal prognóstico no linfoma de células do manto (LCM), linfoma não Hodgkin e outras leucemias (22, 26, 27, 29, 42-44), assim como muitos outros tipos de tumores, incluindo neuroblastoma, glioblastoma, carcinoma hepatocelular e câncer de mama, colorretal, de próstata, de pulmão, gástrico e das glândulas salivais (45-57). A perda de expressão a partir do locus INK4A também foi demostrado que tem um valor prognóstico (12, 13). Tomados em conjunto, estes dados implicam fortemente ao Bmi-1 no câncer e sugerem que a inibição da proliferação celular incontrolada inibindo a função de Bmi-1 e reduzindo o nível de Bmi-1 em uma célula de câncer, células tumorais, células-tronco de câncer ou células-tronco tumorais terá um efeito terapêutico benéfico em pacientes com múltiplos tipos de câncer, sobre todo em aquelas pessoas que sofrem de cânceres hematológicos.
[0258] Por exemplo, a MCL é um linfoma incurável não Hodgkin de células B raro, agressivo e incurável que é resistente (isto é, resistente à quimioterapia convencional) e se associa com um mal prognóstico. A MCL se caracteriza pela translocação (11; 14) (ql3; q32), o que da como resultado a amplificação e a sobre-expressão do gene do grupo Polycomb Bmi-1, que funciona normalmente para a auto- renovação das células-tronco hematopoiéticas, mas que tem a capacidade de induzir tumores quando é sobre-expresso.
[0259] O mieloma múltiplo é outra doença maligna de células B fatal caracterizada pela acumulação de células plasmáticas anormais na medula óssea. A terapia convencional para o mieloma múltiplo é similar à do ciclo para MCL e consiste normalmente em quimioterapia de combinação que com frequência resulta em uma taxa de resposta de 60-70 %. No entanto, a maioria dos pacientes com o tempo sofrem recaída, deixando aos pacientes com opções terapêuticas limitadas. Recentes perfis de expressão gênica de células de mieloma múltiplo revelaram uma elevada expressão de Bmi-1 em comparação com a das células plasmáticas normais, como foi confirmado por imunotranferência.
[0260] Foi demostrado que Bmi-1 está regulado transcricionalmente por um número de fatores, incluindo SALL4, FoxMl, c-Myc, E2F-1 e Mel 18. Bmi-1 e SALL4 são oncogenes putativos que modulam a pluripotência das células- tronco e desempenham um papel na leucocemigênese (também denominada leucemogênese). O Sall4 murino também foi demostrado que desempenha um papel essencial na manutenção das propriedades das células ES (tronco embrionárias) e para dirigir o destino da massa celular interna primitiva. Yang et al demostraram que a transcrição a partir do promotor de Bmi- 1 está marcadamente ativada por SALL4 de uma maneira dependente da dose (35). O fator de transcrição da caixa Forkhead FoxMl se expressa nas células em proliferação e foi demostrado que regulam por aumento os níveis de Bmi-1 em células NIH 3T3 transformadas em resposta ao estresse oxidativo através da ativação de c-myc (58). O homólogo de Bmi-1, Mell8, age como um repressor potente sobre a expressão de Bmi-1. A região promotora de Bmi-1 contém uma caixa E funcional através da qual c-Myc e Mel-18 podem regular a expressão de Bmi-1. Desde Mel18 regula por diminuição a expressão de c-Myc e Bmi-1 é um objetivo de c-Myc, estes dados sugerem que Mel18 regula a expressão de Bmi-1 através da repressão de c-Myc durante a senescência celular e, portanto, relacionam c-Myc com a função de Polycomb (59). Do mesmo modo, um relatório recente sugere que E2F-1 também pode regular os níveis de Bmi-1 no neuroblastoma (60). O promotor de Bmi-1 contém um sítio de ligação a E2F putativo requerido para a ativação de uma construção indicadora dependente do promotor de Bmi-1 por E2F-1. Não foi notificado o controle pós-transcricional nem pós-traduccional da produção de Bmi-1.
[0261] Sem estar limitados pela teoria, os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento ativam a via apoptótica como se determina pela expressão de anexina-V, assim como a clivagem de poli (ADP-ribose) polimerase (PARP) e a caspasa-9 e a caspasa-7.
[0262] As análises do ciclo celular das células tratadas com estes compostos de fórmula (I) ou uma forma dos mesmos demonstraram, além disso, um bloco na fase G2/M seguido do desenvolvimento de poliploidia. Estes achados sugerem que Bmi-1 também pode desempenhar um papel na reparação do DNA e/ou regulação da mitose. Os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento são inibidores úteis da função de Bmi-1 e causam uma redução no nível da proteína Bmi-1 e, portanto, são potenciais agentes terapêuticos para qualquer célula de câncer, célula tumoral, célula madre cancerosa ou célula madre tumoral que sobre-expressa Bmi-1. Além disso, os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento inibem a função de Bmi-1 e reduzem os níveis de Bmi-1 em ambientes de células-tronco cancerosas e células-tronco tumorais e, portanto, são úteis dirigidas a as populações celulares de câncer que foi demostrado que são resistentes às terapias atuais (por exemplo, tais como os que utilizam agentes quimioterápicos de molécula grande e pequena e terapias de radiação, assim como terapias dirigidas que funcionam principalmente danificando indiscriminadamente as células mitóticas).
[0263] Conforme é usado no presente documento, a forma em cursiva de "Bmi-1," a menos que seja especificado de outro modo ou fique claro pelo contexto da especificação, se refere ao gene Bmi-1. A forma que não está em cursiva de "Bmi-1," a forma em maiúsculas de "BMI-1" ou o termo "proteína Bmi-1 " a menos que seja especificado de outro modo ou fique claro pelo contexto da especificação, se refere coletivamente à proteína Bmi-1.
[0264] Conforme é usado no presente documento, o termo "inibidor de Bmi-1" ou a frase (ou suas variações) "inibem a função de Bmi-1 e reduzem o nível de Bmi-1" se referem à inibição pós-traducional da função da proteína Bmi- 1 e a posterior degradação, o que ocasiona níveis diminuídos da proteína Bmi-1 presente em um ambiente de tumor, incluindo, mas não limitado a, ambientes in vitro e in vivo que compreendem células-tronco cancerosas ou células-tronco tumorais ou células-tronco de câncer e células-tronco de tumor.
[0265] De acordo com a presente descrição, os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos que inibem a função de Bmi-1 e reduzem o nível de Bmi-1 também inibem a proliferação de células tumorais in vitro e in vivo e potenciam a sensibilidade das populações intrinsecamente resistentes (por exemplo, "células-tronco cancerosas", "células-tronco tumorais" ou ambos) a os quimioterápicos. A expressão elevada de Bmi-1 humano foi notificada em múltiplas amostras de câncer e linhas celulares de câncer (2, 42, 51, 56, 61-68). Os solicitantes identificaram compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos que inibem a função de Bmi-1 e reduzem o nível de Bmi-1 in vitro e in vivo, com a inibição concomitante do crescimento de células tumorais e o crescimento do xeno-enxerto in vivo.
[0266] Uma forma de modalidade descrita no presente documento se refere a um método de inibição da função de Bmi-1 e redução do nível de Bmi-1 para tratar um câncer mediado por Bmi-1 em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende por em contato uma célula que tem níveis elevados de Bmi-1 do indivíduo com uma quantidade de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a célula é selecionada a partir de uma célula de câncer, célula tumoral, células-tronco cancerosas ou célula-tronco tumoral, determinar uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo que inibe a função Bmi-1 na célula e, posteriormente, administrar a quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo ao indivíduo.
[0267] Outra modalidade descrita no presente documento se refere a um método de inibição da função de Bmi- 1 e redução do nível de Bmi-1 para tratar um câncer mediado por Bmi-1 em um indivíduo que o necessite, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo.
[0268] Outra modalidade descrita no presente documento se refere a um método para tratar um câncer mediado por Bmi-1 em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende por em contato uma célula que tem elevados níveis de Bmi-1 do indivíduo com uma quantidade de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a célula é selecionada a partir de uma célula de câncer, célula tumoral, célula-tronco cancerosa ou célula-tronco tumoral.
[0269] Outra modalidade descrita no presente documento está dirigida a um método que compreende, além disso, por em contato uma célula que tem níveis elevados de Bmi-1 do indivíduo com uma quantidade do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a célula é selecionada a partir de uma célula de câncer, célula tumoral, célula-tronco cancerosa ou célula-tronco tumoral, determinar uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo que inibe a função de Bmi-1 na célula e, posteriormente, administrar a quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo a um indivíduo.
[0270] Outra modalidade descrita no presente documento se refere a um método em que a quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo determinada para inibir a função de Bmi-1 na célula posta em contato reduz os níveis de Bmi-1 l na célula posta em contato.
[0271] Uma forma de modalidade do método descrito no presente documento compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo para inibir a função de Bmi-1 em uma célula de câncer in vivo ou in vitro, em uma célula tumoral in vivo ou in vitro, em uma população de células-tronco de câncer in vivo ou in vitro ou em uma população de células-tronco tumorais in vivo ou in vitro.
[0272] Uma forma de modalidade do método descrito no presente documento compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo para reduzir os níveis de Bmi-1 em uma célula de câncer in vivo ou in vitro, em uma célula tumoral in vivo ou in vitro, em uma população de células-tronco de câncer in vivo ou in vitro ou em uma população de células-tronco tumorais in vivo ou in vitro.
[0273] Uma forma de modalidade do método descrito no presente documento compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo para inibir a proliferação de células de câncer, a proliferação de células tumorais, a proliferação de células- tronco de câncer ou a proliferação de células-tronco tumorais.
[0274] Uma forma de modalidade descrita no presente documento inclui o uso de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo na fabricação de um medicamento para inibir a função de Bmi-1 e reduzir o nível de Bmi-1 para o tratamento de um câncer mediado por Bmi-1 em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar uma quantidade eficaz do medicamento ao indivíduo.
[0275] Sem estar limitados pela teoria, qualquer tipo de câncer mediado por ou dependente da presença de Bmi-1 sobre-expresso pode ser tratado de acordo com o uso pretendido dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento.
[0276] Tal como se utiliza no presente documento, o termo "câncer" se refere a células em que Bmi-1 é expresso de forma aberrante ou é sobre-expresso e a célula depende de Bmi-1 para a sobrevivência ou proliferação. Sem estar limitados pela teoria, as células podem ser ou de tipo tronco ou mais diferenciadas, mas a célula depende de Bmi-1 para permitir a divisão celular incontrolada e desenvolver resistência a agentes quimioterápicos citotóxicos.
[0277] Em outra forma de modalidade, a expressão "um câncer mediado por Bmi-1" se refere a um câncer que se caracteriza por células ou uma fração de células de um paciente de câncer que sobre-expressam Bmi-1 em comparação com as células de um paciente sem câncer- (isto é, um paciente com câncer não detectável determinado por técnicas convencionais, tais como MRI, TAC, etc.). Como alternativa, o termo se refere a células ou uma fração de células de um paciente de câncer que, em relação às células do paciente de câncer dos tecidos normais circundantes, expressam um nível de Bmi-1 que difere em pelo menos 2 %, 4 %, 8 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %. 90 %, ou 95 % ou mais, como se detecta por qualquer método utilizado rotineiramente na técnica, ou descrito no presente documento, por exemplo, em um ELISA.
[0278] Exemplos não limitativos de um câncer mediado por Bmi-1 que pode ser tratado com o uso previsto descrito no presente documento: leucemias, tais como, entre outras, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemias mielocíticas agudas, tais como leucemias mieloblásticas, promielocíticas, mielomonocíticas, monolíticas e eritroleucemia, e síndrome mielodisplásico; leucemias crónicas, tais como, entre outras, leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia linfocítica crónica, leucemia de células peludas; policitemia vera; linfomas, tais como, entre outros, doença de Hodgkin, doença de não Hodgkin, mielomas múltiplos, tais como, entre outros, mieloma múltiplo indolente, mieloma não secretor, mieloma osteoesclerótico, leucemia de células plasmáticas, plasmacitoma solitário e plasmacitoma extramedular; macroglobulinemia de Waldenstrom; gamopatía monoclonal de significado indeterminado; gamopatía monoclonal benigna; doença das cadeias pesadas; sarcomas de tecidos ósseo e conjuntivo, tais como, entre outros sarcoma ósseo, osteossarcoma, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, tumor maligno de células gigantes, fibrossarcoma ósseo, cordoma, sarcoma periósteo, sarcomas de tecidos moles, angiossarcoma (hemangiossarcoma), fibrossarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiossarcoma, lipossarcoma, linfangiossarcoma, neurilemmoma, rabdomiossarcoma, sarcoma sinovial; tumores cerebrais gliais (isto é, gliomas), tais como, entre outros, astrocitoma, ependimoma, oligodendroglioma, glioma do tronco encefálico, glioma óptico, glioma pontino intrínseco difuso, glioma misto (isto é, oligoastrocitoma), glioblastoma, glioblastoma multiforme, tumor não glial, neurinoma acústico, craneofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineocitoma, pineoblastoma, linfoma cerebral primário; câncer de mama, incluídos, entre outros, carcinoma ductal, adenocarcinoma, carcinoma lobular (de células pequenas), carcinoma intraductal, câncer de mama medular, câncer de mama mucinoso, câncer de mama tubular, câncer de mama papilar, doença de Paget e câncer de mama inflamatório; câncer suprarrenal, tais como, entre outros, feocromocitoma e carcinoma adrenocortical; câncer de tiroides, tais como, entre outros, câncer de tiroides papilar ou folicular, câncer de tiroides medular e câncer de tiroides anaplásico; câncer de pâncreas, tais como, entre outros, insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, vipoma, tumor secretor de somatostatina, e tumor carcinoide ou das células do ilhota; cânceres hipofisários, tais como, entre outros, doença de Cushing, tumor secretor de prolactina, acromegalia e diabetes insípida; cânceres oculares, tais como, entre outros, melanoma ocular, tais como melanoma de íris, melanoma coroideo e melanoma do corpo ciliar, e retinoblastoma; cânceres vaginais, tais como, cânceres de células escamosas, adenocarcinoma e melanoma; câncer vulvar, tal como carcinoma de células escamosas, melanoma, adenocarcinoma, carcinoma de células basais, sarcoma e doença de Paget; cânceres cervicais, tais como, entre outros, carcinoma de células escamosas e adenocarcinoma; cânceres de útero, tais como, entre outros, carcinoma endometrial e sarcoma de útero; cânceres de ovário, tais como, entre outros, carcinoma ovárico epitelial, tumor limite, tumor de células germinais e tumor estromal; cânceres esofágicos, tais como, entre outros, câncer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma cístico adenoide, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoescamoso, melanoma, sarcoma, plasmacitoma, carcinoma verrugoso e carcinoma de células de aveia (células pequenas); cânceres de estômago, tais como, entre outros, adenocarcinoma, linfoma maligno fungoide (polipoide), ulceroso, superficial em disseminação, em disseminação difusa, linfoma maligno, lipossarcoma, fibrossarcoma e carcinossarcoma; cânceres de colón; cânceres de reto; cânceres hepáticos, tais como, entre outros, carcinoma hepatocelular e hepatoblastoma; cânceres de vesícula biliar, tais como, entre outros, adenocarcinoma; colangiocarcinomas, tais como, entre outros, papilar, nodular e difuso; cânceres de pulmão, tais como câncer de pulmão amicrocítico, carcinoma de células escamosas (carcinoma epidermoide), adenocarcinoma, carcinoma de células grandes e câncer de pulmão microcítico; cânceres de testículos, tais como, entre outros, tumor germinal, seminoma, anaplásico, clássico (típico), espermatocítico, não seminoma, carcinoma embrionário, teratoma carcinoma, coriocarcinoma (tumor do saco vitelino), cânceres de próstata, tais como, entre outros, neoplasia prostática intraepitelial, adenocarcinoma, leiomiossarcoma e rabdomiossarcoma; cânceres do pênis; cânceres orais, tais como, entre outros, carcinoma de células escamosas; cânceres basais; cânceres da glândula salivar tais como, entre outros, adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermoide, e carcinoma adenoidecístico; cânceres de faringe, tais como, entre outros, câncer de células escamosas e verrugoso; cânceres de pele, tais como, entre outros, carcinoma de células basais, carcinoma de células escamosas e melanoma, melanoma de diseminação superficial, melanoma nodular, melanoma lentigo maligno, melanoma lentiginoso acral; cânceres renais, tais como, entre outros, carcinoma de células renais, adenocarcinoma, hipernefroma, fibrossarcoma, câncer de células transicionais (renal pélvis e/ou ureter); tumor de Wilms; cânceres de bexiga urinária, tais como, entre outros, carcinoma de células transicionais, câncer de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoasarcoma. Além disso, os cânceres incluem mixoasarcoma, sarcoma osteogênico, endotelioasarcoma, linfangioendotelioasarcoma, mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogênico, carcinoma das glândulas sudoríparas, carcinoma de glândulas sebáceas, carcinoma papilar e adenocarcinomas papilares (para uma revisão deste tipo de distúrbios, veja-se Fishman et a., 1985, Medicine, 2a Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia and Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books OU.S.A., Inc., United States of America).
[0279] Os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos também são úteis no tratamento, prevenção e/ou a gestão de diversos cânceres mediados por Bmi-1 ou outras doenças proliferativas anormais (em que a dita doença está mediada por Bmi-1 sobre-expresso ou níveis elevados de Bmi- 1), incluindo (mas não limitado a) os seguintes: carcinoma, incluído o de bexiga urinária, de mama, de cólon, renal, hepático, pulmonar, de ovários, de pâncreas, de estômago, de colo do útero, de tiroides e de pele; incluído carcinoma de células escamosas; tumores hematopoiéticos de linhagem linfoide, incluída leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Burkitt’; tumores hematopoiéticos de linhagem mieloide, incluídas leucemias mielógenas agudas e crónicas e leucemia promielocítica; tumores de origem mesenquimatoso, incluídos fibrossarcoma e rabdomiossarcoma; outros tumores, incluídos melanoma, seminoma, teratocarcinoma, neuroblastoma e glioma; tumores do sistema nervoso central e periférico, incluídos astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannomas; tumores de origem mesenquimatoso, incluídos fibrossarcoma, rabdomiossarcoma e osteossarcoma; e outros tumores, incluídos melanoma, xeroderma pigmentoso, queratoactantoma, seminoma, câncer folicular tiroideo e teratocarcinoma. Em algumas formas de modalidade, os cânceres associados a aberrações na apoptose são tratados de acordo com os métodos descritos no presente documento. Os ditos cânceres podem incluir, entre outros, linfomas foliculares, carcinomas com mutações em p53, tumores de mama, próstata e ovários dependentes de hormônios e lesões pré-cancerosas, tais como polipose adenomatosa familiar e síndromes mielodisplásicos. Em formas de modalidade específicas, as mudanças a malignidade ou de alteração da proliferação (tais como metaplasias e displasias) ou distúrbios hiperproliferativos da pele, pulmões, cólon, mama, próstata, bexiga urinária, rim, pâncreas, ovários ou útero são tratados de acordo com os métodos descritos no presente documento. Em outras formas de modalidade específicas, um sarcoma, ou melanoma, se trata como é descrito no presente documento.
[0280] Em uma modalidade específica, o câncer mediado por Bmi-1 que está sendo tratado como é descrito no presente documento é leucemia, linfoma ou mieloma (por exemplo, mieloma múltiplo). Exemplos não limitantes de leucemias e outros cânceres transmitidos pelo sangue mediados por Bmi-1 que podem ser tratados com os métodos descritos no presente documento incluem leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfoblástica aguda de células B, leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia mieloblástica aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucémica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia não linfocítica aguda, leucemia indiferenciada aguda, leucemia mielocítica crónica (CML), leucemia linfocítica crónica (CLL) e tricoleucemia.
[0281] Exemplos não limitantes de linfomas mediados por Bmi-1 que podem ser tratado de acordo com os métodos descritos no presente documento incluem linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrom, doença das cadeias pesadas e policitemia vera.
[0282] Em outra modalidade, o câncer mediado por Bmi-1 que é tratado como é descrito no presente documento é um tumor sólido. Exemplos de tumores sólidos que podem ser tratados de acordo com os métodos descritos no presente documento incluem, mas não se limitam a, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de rim, câncer de pâncreas, câncer de ossos, câncer de mama, câncer de ovários, câncer de próstata, câncer de esófago, câncer de estômago, câncer oral, câncer nasal, câncer de garganta, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, carcinoma das glândulas sudoríparas, carcinoma de glândulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma de células renais, hepatoma, carcinoma das vías biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, câncer cervical, câncer de útero, câncer testicular, carcinoma de pulmão de células pequenas, carcinoma de bexiga, câncer de pulmão, carcinoma epitelial, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, câncer de pele, melanoma, neuroblastoma e retinoblastoma.
[0283] Em certas formas de modalidade, um câncer mediado por Bmi-l inclui, mas não se limita a, câncer de cérebro, câncer gástrico, câncer hematológico, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer das glândulas salivais, carcinoma colorretal, carcinoma hepatocelular, carcinoma hepático, carcinomas ou sarcomas de mama, carcinomas ou sarcomas de esôfago, carcinomas ou sarcomas de estômago, fibrossarcoma, glioblastoma, glioma pontino intrínseco difuso, meduloblastoma, neuroblastoma, linfomas difusos de células B grandes, linfoma não Hodgkin de células B, linfoma de Hodgkin ou leucemia mieloide crónica ou aguda.
[0284] Em certas formas de modalidade, um câncer mediado por Bmi-l inclui, mas não se limita a, tumores que recorrem depois da terapia apesar da melhora das técnicas cirúrgicas e de irradiação.
[0285] A recorrência do tumor pode ocorrer por uma série de razões, sendo uma só explicação plausível a existência de células-tronco do câncer (CSC) ou células- tronco tumorais (células iniciadoras do tumor) na população tumoral. As CSC são definidas como uma população de células- tronco em relação com qualquer tipo de câncer de sangue, câncer de tumor sólido ou câncer metastásico. As células- tronco tumorais são as que estão especificamente dentro de um tumor. Ambos têm características similares às das células- tronco normais. Da mesma forma que as células-tronco normais, as CSC e as células-tronco tumorais têm o potencial de se autorrenovar. Ao contrário das células-tronco normais, embora, devido à presença sustentada de altos níveis de Bmi- 1, as CSC e as células-tronco tumorais não diferenciam terminalmente e proliferam sem comprovações. Sua maior capacidade de reparação do DNA também lhes permite tornar resistentes aos fármacos quimioterápicos citotóxicos projetados para matar as células cancerosas e as células tumorais. Portanto, apontar às CSC e às células-tronco tumorais que sobre-expressam Bmi-1 poderia ser uma abordagem para o tratamento eficaz do câncer. Uma abordagem adicional é dirigir diversos fatores de transcrição responsáveis de manutenção da capacidade de autorrenovação das CSC e as células-tronco de tumorais.
[0286] Tal como se utiliza no presente documento, os termos "tratar", "tratamento" ou "que trata" se referem a: (i) prevenir uma doença, distúrbio e/ou condição patológica em um indivíduo que pode estar predisposto a sofrer a doença, distúrbio e/ou condição patológica mas que ainda não foi diagnosticado que tem a dita doença, distúrbio e/ou condição patológica; (ii) inibir uma doença, distúrbio e/ou condição patológica, isto é, deter seu desenvolvimento; e/ou (iii) aliviar uma doença, distúrbio e/ou condição patológica, isto é, provocar a regressão da doença, distúrbio e/ou condição patológica.
[0287] Tal como se utiliza no presente documento, o termo "indivíduo" se refere a os membros da espécie humana, equina, suína, bovina, murina, ratos, caninos e felinos. Em algumas formas de modalidade, o indivíduo é um mamífero ou um animal vertebrado de sangue quente. Em certas formas de modalidade, o indivíduo é um ser humano. Conforme é usado no presente documento, o termo "paciente" se pode utilizar de maneira intercambiável com "indivíduo" e "ser humano".
[0288] Em certas formas de modalidade, o indivíduo é um ser humano que tem de 0 a 6 meses de idade, de 6 a 12 meses de idade, de 6 a 18 meses de idade, de 18 a 36 meses de idade, de 1 a 5 anos de idade, de 5 a 10 anos de idade, de 10 a 15 anos de idade, de 15 a 20 anos, de 20 a 25 anos de idade, de 25 a 30 anos de idade, de 30 a 35 anos, de 35 a 40 anos de idade, de 40 a 45 anos de idade, de 45 a 50 anos de idade, de 50 a 55 anos de idade, de 55 a 60 anos de idade, de 60 a 65 anos de idade, de 65 a 70 anos de idade, de 70 a 75 anos de idade, de 75 a 80 anos de idade, de 80 a 85 anos de idade, de 85 a 90 anos de idade, de 90 a 95 anos de idade ou de 95 a 100 anos de idade. Em algumas formas de modalidade, o indivíduo é um lactante humano. Em outras formas de modalidade, o indivíduo é uma criança pequena humana. Em outras formas de modalidade, o indivíduo é uma criança. Em outras formas de modalidade, o indivíduo é um humano adulto. Em outras formas de modalidade mais, o indivíduo é um ancião humano.
[0289] Conforme é usado no presente documento, o termo "ancião humano" se refere a um ser humano de 65 anos de idade; o termo "adulto humano" se refere a um ser humano que tem 18 anos ou mais; o termo " criança humana" se refere a um ser humano que tem de 1 ano a 18 anos de idade; o termo "lactante humano" se refere a um recém nascido humano até 1 ano de idade; e, o termo "criança pequena" se refere a um ser humano que tem de 1 ano a 3 anos de idade.
[0290] Em certas modalidades, o indivíduo está em um estado imunocomprometido ou estado imunodeprimido ou em risco de estar imunocomprometido ou imunodeprimido. Em certas modalidades, o indivíduo está recebendo ou se recuperando de uma terapêutica imunossupresora. Em certas modalidades, o indivíduo tem ou está em risco de contrair câncer, AIDS ou uma infecção bacteriana. Em certas modalidades, o indivíduo é, será ou foi submetido a cirurgia, quimioterapia e/ou radioterapia. Em certas modalidades, o indivíduo tem fibrose cística, fibrose pulmonar ou outra condição patológica que afeta a os pulmões. Em certas modalidades, o indivíduo é submetido, será submetido ou foi submetido a um transplante de tecidos.
[0291] Em algumas modalidades, foi demostrado que o câncer do indivíduo, devido à sobre-expressão de Bmi-1 nas células de câncer, células tumorais, células-tronco de câncer ou células-tronco tumorais dos mesmos é refratário às terapias "de referência" convencionais (excluindo o tratamento com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo), de tal maneira que o paciente interrompeu a terapia convencional. Em uma modalidade, sem estar limitado pela teoria, o termo "refratário" significa que pelo menos uma parte significativa das células cancerosas, células tumorais, células-tronco de câncer ou células-tronco tumorais contínuam proliferando devido à sobre-expressão de Bmi-1, apesar da terapia. A determinação de se o câncer é refratário a uma terapêutica concreta pode ser feita in vivo ou in vitro por qualquer método conhecido na técnica para analisar o efeito de uma terapêutica sobre as células cancerosas, células tumorais, células-tronco de câncer ou células-tronco tumorais, utilizando os significados aceitos na técnica de "refratário" neste contexto. Em certas modalidades, um paciente que tem um câncer refratário devido à sobre- expressão de Bmi-1 é um paciente em que o câncer não é sensible ou é resistente a uma terapêutica "de referência" convencional. Em certas modalidades, um paciente com câncer refratário tem um câncer mediado por Bmi-1 que avança. Apesar da progressão da doença, como falta de resposta clínica a uma terapia, se demonstra quando o tumor ou neoplasia não se ha erradicado de maneira significativa e/ou os sintomas não foram aliviados significativamente. A determinação de se um paciente tem um câncer refratário mediado por Bmi-1 ou não se pode realizar in vivo ou in vitro por meio de qualquer método conhecido na técnica para analisar a eficácia da terapia para o tratamento do câncer, usando os significados aceitos na técnica de “refratário” em dito contexto.
[0292] Em certas modalidades, o paciente a ser tratado de acordo com os métodos descritos no presente documento é um paciente que já está sendo tratado com antibióticos, antivirais, antifúngicos, ou outra terapia biológica, imunoterapia ou terapia anticancerosa. Entre estes pacientes estão os pacientes com um câncer refratário mediado por Bmi-1 ou pacientes demasiado jovens para as terapias convencionais. Em algumas modalidades, o paciente que está sendo tratado não recebeu nenhum tratamento nem terapia prévia. Em qualquer das modalidades anteriores, um paciente a ser tratado pode receber uma terapia com moléculas pequenas.
[0293] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo pode ser administrado profilaticamente a um paciente para prevenir o surgimento de câncer mediado por Bmi-1 em um paciente em risco de desenvolver câncer. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo pode ser administrado terapeuticamente a um paciente que é suscetível de sofrer reações adversas às terapias convencionais. Em algumas modalidades, o indivíduo ao qual é administrado um ou mais compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos não recebeu nenhum tratamento prévio. Em outras modalidades, um ou mais compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos são administrados a um indivíduo que recebeu um tratamento prévio. Em algumas modalidades, o indivíduo ao qual é administrado um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo interromperam uma terapêutica anterior devido à falta de beneficio da terapêutica, aos efeitos adversos da terapêutica ou níveis inaceitáveis de toxicidade.
[0294] Em algumas modalidades, o indivíduo ao qual está sendo administrado um ou mais compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos será ou foi submetido a cirurgia, quimioterapia, terapia com anticorpos, terapia hormôniol e/ou terapia de radiação. Em certas modalidades, o paciente foi submetido a cirurgia para extirpar o tumor ou neoplasia. Em certas modalidades, o indivíduo é submetido, será submetido ou foi submetido a um transplante de tecidos ou de órgãos.
[0295] Conforme é usado no presente documento, os termos "quantidade eficaz", "quantidade profilaticamente eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" significam uma quantidade de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo que é eficaz na inibição da função da proteína Bmi-1 e na redução da nível da proteína Bmi-1, como é descrito no presente documento, e, deste modo, produz o efeito profilático, terapêutico, de melhora, inibidor ou preventivo desejado em um câncer mediado por Bmi-1 em um paciente em necessidade do mesmo.
[0296] Conforme é usada no presente documento, a expressão "quantidade eficaz", no contexto da administração de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo a um paciente se refere à quantidade de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo que é suficiente para conseguir pelo menos um ou mais dos seguintes efeitos, em seu caso, em um paciente ou na ou nas células do paciente: (i) inibição da Função da proteína Bmi-1; (ii) redução do nível ou quantidade da proteína Bmi-1; (iii) redução ou melhora da gravidade de um câncer mediado por Bmi-1 ou um sintoma associado com o mesmo; (iv) prevenção da progressão de um câncer mediado por Bmi-1 ou um sintoma associado com o mesmo; (v) regressão de um câncer mediado por Bmi-1 ou um sintoma associado com o mesmo; (vi) prevenção da aparição ou o desenvolvimento de um câncer mediado por Bmi-1 ou um sintoma associado com o mesmo; (vii) prevenção da recorrência de um câncer mediado por Bmi-1 ou um sintoma associado com um câncer mediado por Bmi-1; (viii) redução da duração de um sintoma associado com um câncer mediado por Bmi-1; (ix) redução ou eliminação da população de células-tronco de câncer ou células-tronco tumorais; (x) redução ou eliminação do crescimento de um tumor ou neoplasia que sobre-expressa Bmi-1; (xi) redução ou eliminação da proliferação de células cancerosas ou células tumorais; (xii) redução ou eliminação da formação de um tumor ou neoplasia que sobre-expressa Bmi-1; (xiii) erradicação ou controle de um câncer primário, regional e/ou metastásico mediado por Bmi-1; (xiv) redução da mortalidade do paciente; (xv) aumento do número de pacientes em remissão; (xvi) aumento da duração da remissão nos pacientes; (xvii) o tamanho de um tumor ou neoplasia que sobre-expressa Bmi-1 é mantido ou controlado de tal maneira que o tamanho não aumenta ou aumenta menos que o tamanho do tumor depois da administração de uma terapêutica padrão tal como é medido por meio de métodos convencionais disponíveis para um técnico no assunto, tais como MRI, raios X e TAC; (xviii) maior atraso na progressão da doença; (xix) aumento da sobrevivência do paciente; (xx) redução da incidência da hospitalização do paciente; (xxi) redução da duração da hospitalização do paciente; (xxii) potenciação ou melhora dos efeitos profiláticos ou terapêuticos de outra terapia; (xxiii) redução do número de sintomas associados a um câncer mediado por Bmi-1; (xxiv) aumento da sobrevivência sem câncer dos pacientes; e/ou (xxv) aumento da sobrevivência sem sintomas dos pacientes com câncer.
[0297] Em geral, a expressão "quantidade eficaz" também inclui a quantidade de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo administrada a um paciente que está em um intervalo de cerca de 0,001 mg/Kg/dia a cerca de 500 mg/Kg/dia, ou de cerca de 0,01 mg g/dia a cerca de 500 mg/Kg/dia, ou de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg/Kg/dia, ou cerca de 1,0 mg dia a cerca de 500 mg/Kg/dia, em uma única dose, dividida ou contínua para um paciente ou indivíduo que tem um peso em um intervalo de entre cerca de 40 a cerca de 200 Kg (cuja dose pode ser ajustada para os pacientes ou indivíduos por encima ou abaixo deste intervalo, especialmente em crianças menores de 40 kg). É esperado que o indivíduo adulto típico tenha um peso meio em um intervalo de entre cerca de 60 a cerca de 100 kg. A quantidade eficaz para o indivíduo também dependerá de vários fatores, incluindo o peso corporal, o tamanho e a saúde do indivíduo. Uma quantidade eficaz para um paciente dado pode ser determinado de acordo com a habilidade e juízo do médico.
[0298] Em outra modalidade, em que as doses diárias se ajustam com base no peso do indivíduo ou paciente, os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem ser formulados para administrar a cerca de 0,02, 0,025, 0,03, 0,05, 0,06, 0,075, 0,08, 0,09, 0,10, 0,20, 0,25, 0,30, 0,50, 0,60, 0,75, 0,80, 0,90, 1,0, 1,10, 1,20, 1,25, 1,50, 1,75 , 2,0, 5,0, 10, 20 ou 50 mg/Kg/dia. As doses diárias ajustadas de acordo com o peso do indivíduo ou paciente podem ser administradas como uma dose única, dividida, ou contínua. Em modalidades em que uma dose de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo é dada mais de uma vez ao dia, a dose pode ser administrada uma vez, duas vezes, três vezes, ou mais ao dia. Em outra modalidade, a um indivíduo é administrada uma ou mais dose de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a quantidade eficaz pode não ser a mesma para cada dose.
[0299] Outra modalidade descrita no presente documento inclui uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo em um intervalo de cerca de 0,001 mg/Kg/dia a cerca de 500 mg/Kg/dia.
[0300] Dentro do âmbito descrito no presente documento, pretende-se que a "quantidade eficaz" de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo para uso na fabricação de um medicamento ou em um método para tratar um câncer mediado por Bmi-1 em um indivíduo em necessidade do mesmo inclua uma quantidade em um intervalo de cerca de 0,1 ng a cerca de 3,500 mg administrados diariamente; desde cerca de 0,1 mg a cerca de 3,500 mg administrados diariamente; desde cerca de 0,1 mg a cerca de 3,500 mg administrados diariamente; desde cerca de 1 mg a cerca de 3,500 mg administrados diariamente; desde cerca de 1 mg a cerca de 3,000 mg administrados diariamente; de cerca de 0,05 mg a cerca de 1500 mg administrados diariamente; desde cerca de 0,5 mg a cerca de 1,500 mg administrados diariamente; desde cerca de 1 mg a cerca de 1,500 mg administrados diariamente; desde cerca de 5 mg a cerca de 1,500 mg administrados diariamente; desde cerca de 10 mg a cerca de 600 mg administrados diariamente; desde cerca de 0,5 mg a cerca de 2.000 mg administrados diariamente; ou, uma quantidade em um intervalo de cerca de 5,0 mg a cerca de 1.500 mg administrados diariamente.
[0301] Outra modalidade descrita no presente documento inclui uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo em um intervalo de cerca de 0,1 ng/Kg/dia a cerca de 3.500 mg/Kg/dia.
[0302] Para qualquer composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, a quantidade eficaz pode ser estimada inicialmente a partir dos resultados de ensaios de cultura celular ou de modelos animais pertinentes, tais como modelos animais de camundongo, chimpanzé, saguí ou de tamari. Modelos de animais relevantes também pode ser usado para determinar o intervalo de concentrações adequado e a via de administração. Tal informação pode ser usada depois para determinar doses úteis e vias de administração em seres humanos. A eficácia terapêutica e a toxicidade se podem determinar por meio de procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, por exemplo a DE50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50 % da população) e a DL50 (a dose letal para 50 % da população). A relação de dose entre efeitos tóxicos e terapêuticos se denomina índice terapêutico e pode ser expressa como a relação DL50/DE50. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz é tal que é conseguido um grande índice terapêutico. Em modalidades adicionais, a dosagem está dentro de um intervalo de concentrações plasmáticas que incluem uma DE50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro deste intervalo dependendo da forma de dosagem utilizada, a sensibilidade do paciente e a via de administração.
[0303] Mais especificamente, a relação concentração-efeito biológico (farmacodinâmica) observada com respeito a um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo sugere uma concentração plasmática objetivo que varia de cerca de 0,001 μg/ml a cerca de 50 μg/ml, de cerca de 0,01 μg/ml a cerca de 20 μg/ml, de cerca de 0,05 μg/ml a cerca de 10 μg/ml, ou de cerca de 0,1 μg/ml a cerca de 5 μg/ml. Para conseguir tais concentrações plasmáticas, os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem ser administradas em dose que variam de 0,001 μg a 100.000 mg, dependendo da via de administração em dose individuais, divididas, ou contínuas para um paciente com um peso de entre cerca de 40 a cerca de 100 kg (cuja dose pode ser ajustada para os pacientes acima ou abaixo deste intervalo de peso, sobretudo para crianças menores de 40 kg).
[0304] O médico determinará a dosagem exata à luz dos fatores relacionados com o indivíduo. A dosagem e a administração podem ser ajustadas para proporcionar níveis suficientes dos agentes ativos ou para manter o efeito desejado. Entre os fatores de administração que podem ser levados em consideração são incluídos a gravidade da doença, a saúde geral do indivíduo, a etnia, a idade, o peso e o sexo do indivíduo, a dieta, a hora e a frequência de administração, a(s) combinações de fármacos, as sensibilidades da reação, a tolerância por toxicidade relacionada com os metabólitos do fármaco, a experiência com outras terapias e regimes para o câncer e a tolerância/resposta às ditas terapias e regimes. As composições farmacêuticas de ação prolongada podem ser administradas a cada 2, 3 ou 4 dias, a cada semana ou uma vez a cada duas semanas dependendo da meia-vida e do índice de depuração da formulação concreta.
[0305] Os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem ser administrados ao indivíduo por qualquer via de administração de fármacos conhecida na técnica. Exemplos não limitantes incluem as vias oral, ocular, retal, bucal, tópica, nasal, oftálmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa (bolo e infusão), intracerebral, transdérmica e pulmonar.
[0306] Metabólitos dos compostos
[0307] Também dentro do alcance descrito no presente documento estão os produtos metabólicos in vivo dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólisis, amidação, glucuronidação, esterificação e similares do composto administrado de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, principalmente devido a processos enzimáticos. Em consequência, os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento incluem os produzidos por um processo que compreende por em contato um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento com um tecido de mamífero ou um mamífero durante um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico do mesmo.
[0308] Tais produtos tipicamente são identificados por meio da preparação de um composto radiomarcado (por exemplo, 14C ou 3H) de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento, administrando- o a uma dose detectável (por exemplo, maior que cerca de 0,5 mg/kg) a um mamífero tal como rato, camundongo, cobaia, macaco, ou ser humano, deixando tempo suficiente para que se produza o metabolismo (tipicamente de cerca de 30 segundos a 30 horas), e isolar seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Estes produtos são isolados facilmente já que estão marcados (outros são isolados por meio do uso de anticorpos capazes de se ligar a epítopos que sobrevivem no metabólito). As estruturas do metabólito são determinadas de maneira convencional, por exemplo, por meio de análise de EM ou RMN. Em geral, a análise dos metabólitos pode ser realizada da mesma maneira que os estudos de metabolismo dos fármacos convencionais bem conhecidos por os técnicos no assunto. Os produtos de conversão, desde que não sejam encontrados de outra forma in vivo, são úteis em ensaios de diagnóstico para a dosagem terapêutica dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento inclusive se não possuírem atividade biológica por si mesmos.
[0309] Terapias de combinação
[0310] Os métodos de tratamento de um câncer mediado por Bmi-1 em um indivíduo em necessidade do mesmo, além dos anteriormente descritos no presente documento, compreendem ainda a administração ao indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos sós ou em combinação com um ou mais agentes adicionais selecionados de agentes anticancerosos, agentes antiproliferativos, agentes quimioterápicos, agentes imunomoduladores, agentes antiangiogênicos, agentes anti-inflamatórios, agentes alquilantes, agentes anti-inflamatórios esteroides e não esteroides, analgésicos, antagonistas dos leucotrienos, agonistas β2, agentes anticolinérgicos, agentes hormonais, agentes biológicos, agentes de ligação a tubulina, glucocorticoides, agentes corticosteroides, agentes antibacterianos, anti-histamínicos, agentes antipalúdicos, agentes antivirais, antibióticos e similares; e, opcionalmente com radioterapia.
[0311] Em outra modalidade, um ou mais compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos solos ou em combinação com um ou mais agentes adicionais podem ser administradas ao indivíduo em combinação com uma terapêutica de apoio, uma terapêutica de alivio da dor, ou outra terapêutica que não tenha um efeito sobre um câncer mediado por Bmi-1.
[0312] Em algumas modalidades, um ou mais compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento e um ou mais agentes adicionais descritos no presente documento são administrados como a mesma composição farmacêutica. Em certas modalidades, um ou mais compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento e um ou mais agentes adicionais descritos no presente documento são administrados em diferentes composições farmacêuticas. Em certas modalidades, um ou mais compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento e um ou mais agentes adicionais descritos no presente documento são administrados pela mesma via de administração. Em certas modalidades, um ou mais compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento e um ou mais agentes adicionais descritos no presente documento são administrados por diferentes vias de administração.
[0313] Em outras modalidades estão as composições farmacêuticas em que um ou mais compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos são administrados em um produto de combinação com um ou mais agentes adicionais úteis no tratamento de um câncer mediado por Bmi-1. O técnico no assunto reconhecerá que podem ser administrados diversos ingredientes ativos em combinação com os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento por meio do qual o produto pode agir sinergicamente para aumentar ou potenciar a atividade anticancerígena de qualquer ou ambos agentes adicionais e o ou os composto (s) de fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento.
[0314] Conforme é usado no presente documento, o termo "sinérgico" se refere ao efeito da administração de um produto de combinação como é descrito no presente documento que é mais eficaz que os efeitos aditivos de qualquer de dois ou mais agentes individuais. Em uma modalidade específica, um efeito sinérgico de um produto de combinação permite o uso de dose mais baixas de um ou mais agentes e/ou a administração menos frequente dos ditos agentes a um indivíduo com um câncer mediado por Bmi-1. Em certas modalidades, a capacidade de utilizar doses mais baixas de um agente e/ou administrar os ditos agentes com menos frequência reduz a toxicidade associada com a administração dos ditos agentes a um indivíduo sem reduzir a eficácia dos ditos agentes na prevenção ou o tratamento de um câncer mediado por Bmi-1. Em algumas modalidades, um efeito sinérgico resulta na melhora da eficácia de cada um dos agentes no tratamento de um câncer mediado por Bmi-1. Em algumas modalidades, um efeito sinérgico de uma combinação de agentes evita ou reduz os efeitos secundários adversos ou não desejados associados a o uso de qualquer agente individual. A combinação de agentes em um produto deste tipo pode ser administrada a um indivíduo na mesma composição farmacêutica. Como alternativa, os agentes podem ser administradas simultaneamente a um indivíduo em composições farmacêuticas distintas. Os agentes também podem ser administrados a um indivíduo pela mesma ou diferentes vias de administração. Em uma modalidade específica, pelo menos um dos agentes é um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento.
[0315] Também é possível combinar qualquer composto de fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento com tais agentes adicionais úteis no tratamento de um câncer mediado por Bmi-1, incluindo os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos, tal como é descrito no presente documento, em uma forma de dosagem unitária, ou em formas de dosagem separadas destinadas à administração simultânea ou sequencial a um paciente em necessidade de tratamento. Quando se administra sequencialmente, a combinação pode ser administrado em dois ou mais administrações. Em uma modalidade alternativa, é possível administrar um ou mais compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento e um ou mais agentes adicionais descritos no presente documento por diferentes vias.
[0316] De acordo com os métodos descritos no presente documento, um produto de combinação pode incluir uma combinação de ingredientes ativos que podem ser: 1) co- formulados e ser administrados ou liberados simultaneamente em uma formulação combinada; (2) liberados sequencialmente ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) por qualquer outro regime de combinação conhecido na técnica. Quando se libera como formulações separadas na terapêutica de alternância, os métodos descritos no presente documento podem compreender a administração ou liberação, por exemplo, sem limitação, em distintas soluções, emulsões, suspensões, comprimidos, pílulas ou cápsulas, ou por meio de diferentes injeções em seringas separadas. Em geral, quando se administra em alternância, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo se administra em série, uma dose depois de outra. Em contraste, na administração paralela ou simultânea, as dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas juntamente. Também podem ser utilizadas várias combinações alternativas da administração de combinação sequencial intermitente ou em paralelo.
[0317] Os exemplos específicos de tais agentes incluem, mas não se limitam a, agentes imunomoduladores (por exemplo, interferon, penicilamina e similares), agentes antiangiogênicos, agentes anti-inflamatórios (por exemplo, adrenocorticoides, corticosteroides (por exemplo, beclometasona, budesonida, flunisolida, fluticasona, triamcinolona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, hidrocortisona), glucocorticoides, fármacos anti- inflamatórios esteroides e não esteroides (por exemplo, aspirina, ibuprofeno, diclofenaco e inibidores da COX-2)), analgésicos, antagonistas dos leucotrienos (por exemplo, montelukast , metilxantinas, zafirlukast e zileuton), β2- agonistas (por exemplo, albuterol, biterol, fenoterol, isoetarie, metaproterenol, pirbuterol, salbutamol, terbutalina formoterol, salmeterol, salbutamol e terbutalina), agentes anticolinérgicos (por exemplo, brometo de ipratropio e brometo de oxitropio), agentes antibacterianos (por exemplo, sulfasalazina, dapsona e similares), anti-histamínicos, agentes antipalúdicos (por exemplo, hidroxicloroquina), agentes antivirais (por exemplo, análogos de nucleósidos (por exemplo, zidovudina, aciclovir, ganciclovir, vidarabina, idoxuridina, trifluridina , ribavirina, foscarnet, amantadina, rimantadina, saquinavir, indinavir, ritonavir, e AZT) e antibióticos (por exemplo, dactinomicina (anteriormente actinomicina), bleomicina, eritromicina, penicilina, mitramicina e antramicina (AMC)).
[0318] Os exemplos específicos de agentes adicionais que podem ser usados em combinação com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo são descritos no presente documento incluem, mas não se limitam a: acivicina; aclarrubicina; cloridrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antraciclina; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; nitrogêniomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bifosfonatos (por exemplo, pamidronato (Aredria®), clondronato sódico (Bonefos®), ácido zoledrónico (Zometa ® ), alendronato (Fosamax ® ), etidronato, ibandronato, cimadronato, risedromato e tiludromato); bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódio; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetímero; carboplatino; carmustina; cloridrato carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; cloridrato de daunorubicina; decitabina; agentes de desmetilação; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitu; Inibidores de EphA2; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; cloridrato de epirubicina; erbulozol; cloridrato esorubicina; estramustina; fosfato de sódio de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; cloridrato fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; 5-fluorouracila; fluorocitabina; fosquidona; fostriecina de sódio; gemcitabina; hidrocloreto de gemcitabina; inibidores de histona desacetilase; hidroxiureia; cloridrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; mesilato de imatinib; interleucina II (incluindo interleucina II recombinante, ou rIL2), interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-nl; interferon alfa-n3; beta interferon-I a; interferon gamma-I b; iproplatino; cloridrato de irinotecan; acetato de lanreotida; lenalidomida; letrozol; acetato de leuprolida; cloridrato liarozol; lometrexol sódio; lomustina; cloridrato losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; anticorpos anti-CD2; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisuran; paclitaxel; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfán; cloridrato piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero de sódio; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safmgol; cloridrato safingol; semustina; simtraceno; esparfosato sódio; esparsomicina; cloridrato espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalán de sódio; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato trestolona; fosfato triciribina; trimetrexato; trimetrexato glucuronato; triptorelina; cloridrato tubulozol; mostaza de uracila; uredepa; vapreotida; verteporfm; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato vinepidina; sulfato vinglicinato; sulfato vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato vinrosidina; sulfato vinzolidina; volitinib; vorozol; zeniplatino; zinostatina; cloridrato de zorubicina e similares.
[0319] Outros exemplos de tratar um câncer mediado por Bmi-1 incluem o tratamento com um agente anticanceroso ou antiproliferativo em que o agente anticanceroso ou antiproliferativo é selecionado de, entre outros: 20-Epi- 1,25-dihidroxi vitamina D3 (MC 1288, MC 1301, H 1060); 5-etiniluracila; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inibidores da angiogênese; antagonista D; antagonista G; antarelix; anti- proteína morfogenética 1 dorsalizante; antiandrógeno, antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisenso; afidicolina glicinato; moduladores de genes da apoptose; reguladores da apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA (O- palmitoil-L-tioglicerol); desaminase de arginina; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados da bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de lactama beta; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnaflde; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados da camptotecina; IL-2 da varíola do canário; capecitabina; carboxamida-amino- triazol (CaRest M3); CRNA 700; inibidor derivado de cartilagem; carzelesina; inibidores da caseína quinase (ICOS); castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; criptoficina A derivados; curacin A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; citarabina ocfosfato (YN 01 ou Starasid®); fator de citolítica; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamila; diaziquona; didemnina B; Didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, dioxamicina; espiromustina difenil; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemene; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo estramustina; agonistas de estrógenos; antagonistas dos estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; fiezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inibidores da gelatinasa; gemcitabina; inibidores do glutationa; Inibidores da HMG CoA reductase (Por exemplo, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, Lescol, lupitor, lovastatina, rosuvastatina, e simvastatina); hepsulfam; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; peptídeos imunoestimulantes; inibidor do receptor fator de crescimento 1similar à insulina; agonistas de interferon; interferons; interleucinas; iobenguane; iododoxorubicina; ipomeanol, iroplact 4; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplaquinolida; Kahalalide F; triacetato de lamellarina-N; lanreótida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatina; letrozol; fator inibidor de leucemia; interferon alfa de leucócitos; combinações de leuprolide/estrógeno/progesterona; leuprorelina; levamisol; LFA-3TIP (veja-se, a publicação internacional N° WO93/0686 e a patente dos Estados Unidos N° 6.162.432); liarozol; análogo de poliamina linear; peptídeo dissacarídeo lipófilo; compostos de platino lipofílicos; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; texafirina de lutécio; lisofilina; peptídeos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspin; inibidores de matrilisina; inibidores da matriz metaloproteinase; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor de Tautomerase FOMIN; mifepristona; miltefosina; milimostim; RNA de dupla cadeia não coincidentes; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; mitotoxina fator de crescimento de fibroblastos-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana; monofosforil lipídeo A/esqueleto da parede celular de miobactérias (CWS/MPL); mopidamol; inibidor do gene de resistência a múltiplos fármacos; terapêutica basada no supresor 1 de múltiples tumores; agente anticanceroso de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular de micobacterias; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N- substituídas; nafarelina; nagrestip; combinações de naloxona/pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores do óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulina; 06-benzilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleotídeos; onapristona; oracina; indutor de citoquinas por via oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrhizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina (BCX-34); polisulfato pentosano sódio; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; deshidrogenasa álcool perílico; fenazinomicina; acetato de fenila; inibidores da fosfatasa; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor do ativador do plasminógeno; complexo de platino; compostos de platino; complexo de platino-triamina; porfímero de sódio; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores do proteasoma; proteína modulador imune A-basa; inibidores da proteína quinasa C, microalgal; inibidores da proteína tirosina fosfatase; inibidores da purina nucleósido fosforilase; purpurinas; pirazoloacridina; piridoxilada conjugado de polioxietileno hemoglobina; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; ras inibidores da proteína farnesil transferase; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; reteliptina desmetila; renio Re 186 etidronato; rizoxina; ribozimas; Retinamida RII; rogletimida; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; Sarcofitol A; sargramostim; Sdi 1 miméticos; semustina; inibidor derivado de senescência 1; oligonucleotídeos sentido; inibidores da transdução de sinais; moduladores da transdução de sinais; proteína de ligação a antígeno de cadeia única; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; esponjistatina 1; esqualamina; inibidor de células-tronco; inibidores da divisão de células-tronco; estipiamida; inibidores da estromelisina; sulfinosina; antagonista de peptídeo superativo vasoativo intestinal; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; 5-fluorouracila; leucovorina; metiodeto tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalán sódio; tegafur; telurapirilio; inibidores da telomerase; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimético de trombopoietina; timalfasina; agonista do receptor de timopoietina; timotrinano; hormônio estimulante da tiroides; acetato de etiopurpurina estanho; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; fator de células-tronco totipotentes; inibidores da tradução; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inibidores da tirosina quinase; tirfostinas; Inibidores da UBC; ubenimex; fator inibidor de crescimento derivado do seno urogenital; antagonistas do receptor de uroquinase; vapreotida; variolina B; sistema vetor, terapia gênica de eritrócitos; talidomida; velaresol; veramina; Verdins; verteporfm; vinorelbina; vinxaltina; volitinib; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; zinostatina estimalâmero e similares.
[0320] Em algumas modalidades, o agente adicional utilizado em combinação com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento é um ou mais agentes imunomoduladores. Os exemplos não limitantes de agentes imunomoduladores incluem agentes proteicos tais como citocinas, miméticos de peptídeos e anticorpos (por exemplo, humanos, humanizados, quiméricos, monoclonais, policlonais, fragmentos Fv, ScFv, Fab ou F(ab)2 ou fragmentos de ligação a epítopo), moléculas de ácido nucleico (por exemplo, moléculas de ácido nucleico antisenso e triplas hélices), moléculas de câncer, compostos orgânicos, e compostos inorgânicos.
[0321] Em particular, um ou mais agentes imunomoduladores que podem ser utilizados em combinação com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento incluem, mas não se limitam a, metotrexato, leflunomida, ciclofosfamida, citoxan, ciclosporina A, minociclina, azatioprina (Imuran®), antibióticos (por exemplo, FK506 (tacrolimus)), metilprednisolona (MP), corticosteroides, esteroides, micofenolato mofetila, rapamicina (sirolimus), mizoribina, desoxiespergualina, brequinar, malononitriloamindes (por exemplo, leflunamida), moduladores dos receptores de células T, moduladores dos receptores de citocinas, e moduladores de mastócitos.
[0322] Em uma modalidade, o agente imunomodulador é um agente quimioterápico. Em uma modalidade alternativa, o agente imunomodulador é um agente imunomodulador distinto de um agente quimioterápico. Em algumas modalidades, o agente adicional utilizado descrito no presente documento não é um agente imunomodulador.
[0323] Em algumas modalidades, o agente adicional que pode ser usado em combinação com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento é um ou mais agente antiangiogênicos. Os exemplos não limitante de agentes antiangiogênicos incluem proteínas, polipeptídeos, peptídeos, proteínas de fusão, anticorpos (por exemplo, humanos, humanizados, quiméricos monoclonais, policlonais, fragmentos Fvs, ScFv, fragmentos Fab, F(ab)2 e fragmentos de ligação a antígeno) tais como anticorpos que se ligam imunoespecificamente a TNF-α, moléculas de ácido nucleico (por exemplo, moléculas antisenso ou hélices triplas), moléculas orgânicas, moléculas inorgânicas e moléculas de câncer que reduzem ou inibem a angiogênese. Em outras modalidades, o agente adicional utilizado descrito no presente documento não é um agente antiangiogênico.
[0324] Em algumas modalidades, o agente adicional que pode ser usada em combinação com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento é um ou mais agente anti-inflamatório. Os exemplos não limitantes de agentes anti-inflamatórios incluem qualquer agente anti-inflamatório útil no tratamento de distúrbios inflamatórios. Os exemplos não limitantes de agentes anti- inflamatórios incluem fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINE), fármacos anti-inflamatórios esteroides, anticolinérgicos (por exemplo, sulfato de atropina, metilnitrato de atropina, e brometo de ipratropio (ATROVENT®), β2-agonistas (por exemplo, albuterol (Ventolin ® e PROVENTIL®), bitolterol (TORNALATE®), levalbuterol (XOPONEX®), metaproterenol (Alupent®), pirbuterol (Maxair®), terbutaína (BRETHAIRE® e Brethine®), albuterol (Proventil® , REPETABS® e VOLMAX®), formoterol (Foradil Aerolizer®), salmeterol (Serevent Serevent® e Diskus®)), metilxantinas (por exemplo, teofilina (Uniphyl®, SUB-DUR®, SLO-BI ®, YTEHO- 42®)) e similares. Os exemplos de AINE incluem, mas não se limitam a, aspirina, ibuprofeno, celecoxib (CELEBREX®), diclofenaco (Voltaren®), etodolaco (LODINE®), fenoprofeno (NALFON®), indometacina (Indocin®), ketoralaco (Toradol), oxaprozina (DayPro *), nabumentona (Relafen®), sulindac (CL1NORIL®), tolmentina (Tolectin®), rofecoxib (VIOXX®), naproxeno (Aleve, Naprosyn®), ketoprofeno (ACTRON ®), nabumetona (Relafen®) e similares. Tais AINE funcionam inibindo uma enzima ciclooxigenase (por exemplo, COX-1 e/ou COX-2). Exemplos de fármacos anti-inflamatórios esteroides incluem, mas não se limitam a, lglucocorticoides, dexametasona (Decadron®), corticosteroides (por exemplo, metilprednisolona (Medrol®)), cortisona, hidrocortisona, prednisona (Prednisone® e Deltasone®), prednisolona (Prelone® e Pediapred®), triamcinolona, azulfidina, linibidores de eicosanoides (por exemplo, prostaglandinas, tromboxanos, e leucotrienos) e similares.
[0325] Em certas modalidades, o agente adicional que pode ser usado em combinação com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento é um agente alquilante, uma nitrosoureia, um antimetabólito, um antraciclina, um inibidor da topoisomerase II, um inibidor mitótico e similares. Os agentes alquilantes incluem, mas não se limitam a, busulfán, cisplatino, carboplatino, clorambucila, ciclofosfamida, ifosfamida, decarbazina, mecloretamina, melfalan, temozolomida e similares. As nitrosoureias incluem, mas não se limitam a, carmustina (BiCNU®), lomustina (CeeNU®) e similares. Os antimetabólitos incluem, mas não se limitam a, 5-fluorouracila, capecitabina, metotrexato, gemcitabina, citarabina, fludarabina e similares. Antraciclinas incluem, mas não se limitam a, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitoxantrona e similares. Os inibidores da topoisomerase II incluem, mas não se limitam a, topotecan, irinotecan, etopósido (VP-16), tenipósido e similares. Os inibidores mitóticos incluem, mas não se limitam a, taxanos (paclitaxel, docetaxel), e os alcaloides da vinca (vinblastina, vincristina e vinorelbina) e similares.
[0326] Em modalidades mais específicas, o agente anticanceroso, agente antiproliferativo ou agente quimioterápico adicional que pode ser usado em combinação com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento inclui, e não se limita a, aflibercept, amsacrina, bleomicina, busulfan, capecitabina, carboplatino, carmustina, clorambucila, cisplatino, cladribina, clofarabina, crisantaspase, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina (IV e liposomal), docetaxel, doxorubicina (IV e liposomal), enzastaurina, epirubicina, etopósido, fludarabina, 5-fluorouracila (5-FU), gemcitabina, os implantes Gliadel, hidroxicarbamida, idarrubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, irinotecan, lanreotida, lenalidomida, leucovorina, lomustina, melfalán, mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitoxantrona, octreotida, oxaliplatino, paclitaxel, pemetrexed, pentostatina, procarbazina, raltitrexed, satraplatino, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, tegafur-uracila, temozolomida, tenipósido, talidomida, tiotepa, tioguanina, topotecan, treosulfano, vatalanib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, volitinib, ZD6474, os anticorpos monoclonais (Suchi como bevacizumab, cetuximab, IMC-A12, IMC- 1121B, medi-522, rituximab e similares), agentes hormonais (tais como anastrozol, bicalutamida, buserelina, ciproterona, dietilestilbestrol, exemestano, flutamida, goserelina (de mama e de próstata), letrozol, leuprorelina, medroxiprogesterona, acetato de megestrol, tamoxifeno, toremifeno, triptorelina e similares), agentes biológicos tais como interferon, interleucina-12 e similares), inibidores da tirosina quinase do receptor da angiogênese (RTK) (tais como como AE-941, angiostatina, carboxiamidotriazol, cilengitida, endostatina, bromhidrato de halofuginona, 2-metoxiestradiol, lactato de esqualamina, SU6668 e similares), agentes de ligação a tubulina (tais como fosfato de combretastatina A4 e similares), inibidores das metaloproteinases da matriz (tais como BMS-275291 e similares) e/ou inibidores de serina/treonina/tirosina quinase e um agente não esteroide ou anti-inflamatório opcional COX-2 (tais como celecoxib e similares) ou corticosteroides (tais como prednisona e similares).
[0327] Em modalidades mais particulares, um ou mais agentes anticancerosos, antiproliferativos ou quimioterápicos adicionais que podem ser utilizados em combinação com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento é selecionado de bevacizumab, carboplatino, cisplatino, docetaxel, doxorrubicina, exemestano, gemcitabina, 5-fluorouracila, imatinib, irinotecan, sorafenib, sunitinib, temozolomida, volitinib ou combinações dos mesmos.
[0328] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento e um ou mais agentes anticancerosos, antiproliferativos ou quimioterápicos adicionais são usados em combinação com radioterapia que compreende o uso de raios x, raios gama, e outras fontes de radiação para destruir as células cancerosas ou as células tumorais. Em modalidades específicas, o tratamento de radiação é administrado como radiação com feixe externo ou teleterapia, em que a radiação está dirigida desde uma fonte remota. Em outras modalidades, o tratamento de radiação é administrado como terapêutica interna ou braquioterapia, em que é introduzida uma fonte radioativa dentro do corpo perto das células cancerosas, células tumorais e/ou de uma massa tumoral.
[0329] Agentes anticancerosos, antiproliferativos ou quimioterápicos disponíveis na atualidade, seus regimes de dose, vias de administração e uso recomendado, sós ou em combinação, são conhecidos na técnica e foram descritos em literatura tais como o Physician 's Desk Referente.
[0330] Quaisquer agentes anticancerosos, antiproliferativos ou quimioterápicos ou terapia anticancerosa que se sabe que é útil, ou que foi utilizada ou que atualmente se utiliza para o tratamento de um câncer mediado por Bmi-1, podem ser utilizados em combinação com compostos de fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento. Veja-se, por exemplo, Gilman et al, Goodman and Gilman's: The Pharmacological Base of Therapeutics, 10a ed., McGraw-Hill, New York, 2001; The Merck Manual of Diagnose and Therapy, Berkow, M.D. et al. (eds.), 17a Ed., Merck Sharp & Dohme Research Laboratories, Rahway, NJ, 1999; Cecil Textbook of Medicine, 20a Ed., Bennett and Plum (eds.), W.B. Saunders, Philadelphia, 1996, e Physician’s Desk Reference para informação sobre terapias para o câncer (por exemplo, usando agentes profiláticos ou terapêuticos) que têm sido usados ou estão sendo usados atualmete para prevenir, tratar e/ou gerir um câncer mediado por Bmi-1.
[0331] Composições Farmacêuticas
[0332] A presente descrição também se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo misturado com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0333] Uma forma de modalidade descrita no presente documento inclui uma composição farmacêutica elaborada por meio do processo da mistura de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo com um excipiente farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica também pode ser formulada para conseguir um pH fisiologicamente compatível de cerca de pH 7, que vai desde cerca de pH 3 até cerca de pH 11.
[0334] Outra modalidade da presente inclui o uso de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo em uma composição farmacêutica para uso no tratamento de um câncer mediado por Bmi-1 que compreende uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo em mistura com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0335] Conforme é usado no presente documento, com o termo “composição” significa um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto que é o resultado, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
[0336] Em outra modalidade, a composição farmacêutica pode compreender um produto de combinação de um ou mais compostos de fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento e um ou mais agentes adicionais úteis no tratamento de um câncer mediado por Bmi- 1, tais como um agente anticanceroso, antiproliferativo, quimioterápico ou bioquimioterápico.
[0337] O termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" se refere a uma substância farmacologicamente inativa formulada para a administração com um agente farmacêutico ativo, tais como os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento. O termo se refere a qualquer excipiente farmacêutico que pode ser administrado sem toxicidade indevida. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser determinados em parte pela composição particular que se administra, assim como pelo modo particular de administração e/ou forma de dosagem. Exemplos não limitantes de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem veículos, solventes, estabilizantes, adjuvantes, diluentes, etc. Por conseguinte, existe uma ampla variedade de formulações adequadas de composições farmacêuticas como é descrito no presente documento (veja-se, por exemplo, Pharmaceutical Sciences de Remington).
[0338] Excipientes adequados podem ser moléculas portadoras que incluem macromoléculas grandes de metalização lenta, tais como proteínas, polissacarídeos, ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos, e partículas de vírus inativos. Outros excipientes de exemplo incluem antioxidantes tais como ácido ascórbico; agentes quelantes tais como EDTA; carboidratos tais como dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico; líquidos tais como aceites, água, solução salina, glicerol e etanol; umectantes ou agentes emulsionantes; substâncias de tamponamento do pH; e similares. Os lipossomas também se incluem dentro da definição de excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0339] As composições farmacêuticas descritas no presente documento podem ser formuladas em qualquer forma adequada para o método de administração previsto. As formulações adequadas para administração oral incluem sólidos, soluções líquidas, emulsões e suspensões, enquanto que as formulações inaláveis adequadas para a administração pulmonar incluem líquidos e pós. Formulações alternativas incluem xaropes, cremes, pomadas, comprimidos, e sólidos liofilizados que podem ser reconstituídos com um solvente fisiologicamente compatível antes da administração.
[0340] Quando se pretende o uso oral podem ser preparados, por exemplo, comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, soluções não aquosas, pós ou grânulos dispersáveis (incluídas partículas micronizadas ou nanopartículas), emulsões, cápsulas duras ou moles, xaropes ou elixires. As composições destinadas a uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para fabricar composições farmacêuticas e as ditas composições podem conter um ou mais agentes incluídos agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes de conservação com a finalidade de proporcionar uma preparação agradável ao paladar.
[0341] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para usar juntamente com comprimidos incluem, por exemplo, diluentes inertes tais como celuloses, carbonato de cálcio ou de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou de sódio; agentes desintegrantes, tais como croscarmelose sódica, povidona reticulada, amido de milho, ou ácido algínico; agentes aglutinantes, tais como povidona, amido, gelatina ou goma arábica, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem estar sem revestir ou podem ser revestidos por meio de técnicas, incluída a microencapsulação, para atrasar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, deste modo, proporcionam uma ação sustentada durante um período de tempo longo.
[0342] As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, celuloses, lactose, carbonato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, tal como glicerina, propilenoglicol, polietilenoglicol, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
[0343] Em outras modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento podem ser formuladas em forma de suspensões que compreendem um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento em mistura com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável adequado para a fabricação de uma suspensão. Em ainda outras modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento podem ser formuladas como pós dispersáveis e grânulos adequados para a preparação de uma suspensão por meio da adição de um ou mais excipientes.
[0344] Excipientes adequados para uso em relação com suspensões incluem agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma arábica, e agentes de dispersão ou umectantes tais como fosfatida natural (por exemplo, lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenoxicetanol), um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido de hexitol (por exemplo, monooleato de polioxietilensorbitano) e agentes espessantes, tais como carbômero, cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico. As suspensões podem também conter um ou mais conservantes, tais como ácido acético, p-hidroxi-benzoato de metila e/ou de n-propila, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
[0345] As composições farmacêuticas descritas no presente documento podem também estar em forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim, um óleo mineral, tal como parafina líquida, ou uma mistura destes. Agentes emulsionantes adequados incluem gomas naturais, tais como goma arábica e goma tragacanto, fosfatidas naturais, tais como lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos; anidridos de hexitol, tais como monooleato de sorbitano, e produtos de condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tal como monooleato de polioxietileno sorbitano. A emulsão pode também conter agentes adoçantes e aromatizantes. Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, tais como glicerol, sorbitol ou sacarose. As ditas formulações podem também conter um demulcente um conservante, um aromatizante ou um corante.
[0346] Adicionalmente, as composições farmacêuticas descritas no presente documento podem estar em forma de uma preparação injetável estéril, tal como em forma de uma emulsão ou suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. A dita emulsão ou suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão que foram mencionados anteriormente. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, tal como em 1,2-butanodiol. A preparação injetável estéril também pode ser preparada como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio e similares. Além disso, podem ser utilizados óleos fixos estéreis em forma de um solvente ou um meio de suspensão. Para este fim pode ser utilizado qualquer óleo fixo suave incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos, tais como ácido oleico, podem ser usados também na preparação de injetáveis.
[0347] Os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem ser modificados substancialmente por meio de substituições ou adições de resíduos químicos ou bioquímicos que os tornam mais adequados para sua administração (por exemplo, aumentar a solubilidade, bioatividade, palatabilidade, diminuir as reações adversas, etc.), por exemplo, por esterificação, glicosilação, PEGilação e similares.
[0348] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento é formulado para administração oral em formulações que potenciam a biodisponibilidade oral dos ditos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos. Como tais, as composições farmacêuticas descritas no presente documento podem compreender uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, juntamente com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de ácidos graxos de cadeia media ou ésteres de propilenglicol dos mesmos (por exemplo, ésteres de propilenglicol de ácidos graxos comestíveis tais como ácidos graxos caprílico e cáprico) e tensoativos farmaceuticamente aceitáveis, tais como polioxil 40 óleo de rícino hidrogenado e similares.
[0349] Em outras modalidades, a biodisponibilidade de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo pode ser potenciada por meio do uso de técnicas de otimização do tamanho de partícula incluindo, entre outros, a preparação de nanopartículas ou nanossuspensões utilizando técnicas conhecidas pelos técnicos no assunto. As formas do composto presentes em tais preparações incluem formas amorfas, parcialmente amorfas, cristalinas ou parcialmente cristalinas.
[0350] Em modalidades alternativas, a composição farmacêutica pode compreender, além disso, um ou mais potenciadores da solubilidade aquosa, tal como uma ciclodextrina. Exemplos não limitantes de ciclodextrina incluem derivados hidroxipropila, hidroxietila, glucosila, maltosila e maltotriosila de α-, β-, e Y—ciclodextrina, e hidroxipropil-P-ciclodextrina (HPBC). Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende além disso HPBC em um intervalo de cerca de 0,1 % a cerca de 20 %, de cerca de 1 % a cerca de 15 %, ou de cerca de 2,5 % a cerca de 10 %. A quantidade de potenciador da solubilidade utilizada pode depender da quantidade do ingrediente farmacêutico ativo na composição.
[0351] Exemplos sintéticos gerais
[0352] Como é descrito no presente documento, os métodos para preparar os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento usam normalmente uma metodologia sintética bem conhecida convencional. Muitos dos materiais de partida estão disponíveis no mercado ou podem ser preparados nos Exemplos Sintéticos Específicos seguintes usando técnicas conhecidas para os técnicos no assunto.
[0353] Também podem ser empreendidas transformações funcionais para modificar substituintes quando seja quimicamente factível e se considera que estão incluídas dentro do alcance dos Esquemas Gerais e do conhecimento de uma pessoa com uma habilidade habitual na técnica. Podem ser preparados compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos, como é descrito a seguir nos Esquemas.
[0354] Esquema A Compostos de pirimidina substituídas com benzimidazol
[0355] Um Composto substituído com amina A1 (onde X1 representa um átomo de halogênio selecionado a partir de bromo, cloro ou iodo) é acoplado com diversas aril, heteroaril ou heterociclil aminas substituídas (onde PG representa um grupo protetor opcionalmente presente, monossubstituído na amina) em presença de uma base forte (tal como KOtBu, NaOtBu, NaOtAm, NaH, NaHMDS e similares) em um solvente (tal como THF, DMF e similares) para proporcionar um Composto A2.
[0356] Quando um ou mais de R2 e R3 são opcionalmente halogênio, o Composto A2 produto é obtido em forma de uma mistura de regioisômeros, onde o termo "Sep" se refere a isolar o isômero de Composto desejado A2 que deve ser transportado a partir da mistura usando técnicas de separação conhecidas para aqueles com uma habilidade habitual na técnica, seguido de desproteção.
[0357] Como alternativa, o Composto A2 pode ser preparado reagindo o Composto A1 com diversas aril, heteroaril ou heterociclil aminas substituídas (onde o grupo protetor está ausente) em presença de uma mistura de uma fonte de ligando de fosfino:paládio (onde a fonte de paládio é selecionada a partir de Pd2(dba)3, PdCl2(alil), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3 e similares. e o ligando de fosfino é selecionado a partir de PCy3, Q-Phos, XPhos e similares; como alternativa, pode ser usado um catalisador disponível no mercado, tal como Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4 e similares), seguido de separação conforme for necessário.
[0358] O Composto A3 pode ser preparado reagindo o Composto A2 com um orto-halo-nitro benzeno substituído (onde X1 representa um átomo de halogênio selecionado a partir de bromo, cloro ou iodo) em presença de um catalisador de metal de transição (tal como um catalisador que contém um metal selecionado a partir de cobre, paládio e similares).
[0359] Como alternativa, o Composto A3 pode ser preparado reagindo o Composto A2 com o orto-halo-nitro benzeno substituído (onde X2 representa um átomo de halogênio selecionado a partir de bromo, cloro, flúor ou iodo) em presença de uma base forte (tal como KOtBu, NaOtBu, NaO*Am, NaH, NaHMDS e similares) em um solvente (tal como THF, DMF e similares).
[0360] O Composto A4 é preparado reagindo o Composto A3 em presença de hidrogênio e um catalisador (tal como níquel, platino, paládio sobre carbono e similares).
[0361] O Composto A6 é preparado por meio de condensação do Composto A4 com um Composto A5 ortoéster (onde Rb representa um substituinte opcional R5 adicional e Rc representa alquila C1-3). O Composto A6 também pode ser preparado ciclando o Composto A4 com uma diversidade de reagentes para obter a adição do substituinte R5 opcional. Por exemplo, o reagente pode ser TCDI, onde o substituinte opcional R5 adicional é um tio-carbonila que pode estar adicionalmente substituída. Ra
[0362]
[0363] Como alternativa, o Composto A3 é preparado por meio de acoplamento cruzado do Composto A7 (onde X1 representa um átomo de halogênio selecionado a partir de bromo, cloro ou iodo) com um Composto de amina A8 substituída com nitro (onde Ar representa um anel aromático ou heteroaromático; e, onde Ra representa um, dois ou três substituintes R5 opcionais) por meio de uma reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio usando uma mistura de um ligando de fonte de fosfino:paládio (onde a fonte de paládio é selecionada a partir de Pd2(dba)3, PdCl2(alil), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3 e similares, e o ligando de fosfino é selecionado a partir de PCy3, Q-Phos, XPhos e similares; como alternativa, pode ser usado um catalisador disponível no mercado, tal como Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4 e similares).
[0364] Quando um ou mais de R2 e R3 são opcionalmente halogênio, o Composto A3 produto é obtido em forma de uma mistura de regioisômeros, onde o termo "Sep" se refere a isolar o isômero de Composto desejado A3 que deve ser separado a partir da mistura usando técnicas de separação conhecidas para aqueles com uma habilidade habitual na técnica.
[0365] Esquema B Compostos de pirimidina substituídas com Imidazo[1,2-a]piridina
[0366]
[0367] O Composto B1 é preparado por meio de condensação de uma 2-amino-piridina substituída representa um, dois ou três substituintes R5 opcionais) com um cetoéster α-halogenado (onde Rb representa um substituinte opcional R5 adicional e Rc representa alquila C1-3).
[0368] O Composto B2 é preparado tratando o Composto B1 com uma fonte de amônia (tal como NH4Cl, NH3 e similares) em presença de um reagente de organoalumínio (como AlMe3 em tolueno e similares).
[0369] O Composto B3 (onde X1 representa um átomo de halogênio selecionado a partir de bromo, cloro ou iodo) é preparado por meio de condensação do Composto B2 com um éster de alquila substituída (tal como um β-ceto éster ou um acrilato substituído em um solvente, tal como fenil éter e similares; onde X3 representa um grupo de saída, tal como alcoxi C1-3, benzoxi ou halogênio), seguido de refluxo em presença de um reagente de halogenação (tal como POCl3, POBr3 e similares).
[0370] O Composto B4 é preparado acoplando o Composto B3 com diversas aril, heteroaril ou heterociclil aminas substituídas (onde PG representa um grupo protetor opcionalmente presente, monossubstituída na amina) em presença de uma base forte (tal como KOtBu, NaOtBu, NaO*Am, NaH, NaHMDS e similares) em um solvente (tal como THF, DMF e similares).
[0371] Como alternativa, o Composto B4 pode ser preparado reagindo o Composto B3 com uma aril, heteroaril ou heterociclil amina substituída (em que o grupo protetor está ausente) por meio de uma reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio usando uma mistura de um ligando de fonte de fosfino:paládio (onde a fonte de paládio é selecionado a partir de Pd2(dba)3, PdCl2(alil), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3 e similares, e o ligando de fosfino é selecionado a partir de PCy3, Q-Phos, XPhos e similares; como alternativa pode ser usados um catalisador disponível no mercado, tal como Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4 e similares).
[0372] Esquema C Compostos de pirimidina substituídas com 4,6-diamino
[0373]
[0374] O Composto C1 é preparado por meio de condensação de uma 2-amino-piridina substituída (em que Ra representa um, dois ou três substituintes R5 opcionais) e uma cetona α-halogenada (onde X4 representa um grupo de saída, tal como cloro ou bromo e Rb representa um substituinte opcional R5 adicional) a refluxo em um solvente orgânico (tal como acetonitrila e similares).
[0375] O Composto C2 é preparado reagindo o Composto C1 com um composto de pirimidina substituída (onde X1 representa um átomo de halogênio selecionado a partir de bromo, cloro ou iodo) por meio de uma reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio, usando uma mistura de um ligando de fonte de fosfino:paládio (onde a fonte de paládio é selecionado a partir de Pd2(dba)3, PdCl2(alil), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3 e similares, e o ligando de fosfino é selecionado a partir de PCy3, Q-Phos, XPhos e similares; como alternativa pode ser usados um catalisador disponível no mercado, tal como Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4 e similares) e submetendo pelo menos 2 equivalentes de uma base (tal como acetato de cesio e similares) em um solvente orgânico (tal como dimetil acetamida e similares) a acoplamento de Heck. A reação pode realizarse a temperaturas elevadas de até 100 ºC.
[0376] O Composto C3 é preparado tratando o Composto C2 com um reagente de desproteção (tal como TFA ao 20-40 % em DCM e similares) a temperatura ambiental ou elevada.
[0377] Esquema D Compostos de pirimidina substituída com 4,6-diamino
[0378]
[0379] O Composto D1 é preparado por meio de uma reação de condensação com um composto de malonato substituída e um grupo R1 amidado, em solução com uma mistura de alcóxido de sódio-solvente (tal como NaOMe em MeOH ou NaOEt em EtOH e similares).
[0380] O Composto D2 (onde X1 representa um átomo de halogênio selecionado a partir de bromo, cloro ou iodo) é preparado submetendo a refluxo o Composto D1 em presença de um reagente de halogenação (tal como POCI3, POBr3 e similares).
[0381] O Composto D3 é preparado por meio de mono-aminação do Composto D2 com diversas aril, heteroaril ou heterociclil aminas substituídas em um solvente (onde o solvente é selecionado a partir de EtOH, THF, DMF, misturas dos mesmos e similares).
[0382] O Composto D4 é preparado tratando o Composto D3 com uma fonte de amônia aquosa em uma mistura com um solvente (onde o solvente é selecionado a partir de CH3CN, DMSO, misturas dos mesmos e similares). Esquema E Compostos de pirimidina substituídas com benzimidazol
[0383] Um Composto E2 substituída com 2- metilsulfonila é preparado reagindo um Composto de pirimidina E1 substituída com 2-metiltio (onde X1 representa um átomo de halogênio selecionado a partir de bromo, cloro ou iodo, e Re representa alquila C1-3) com um agente de oxidação (tal como mCPBA, MPS e similares) em um solvente (tal como CH2CI2 e similares) a uma temperatura adequada.
[0384] O Composto E4 é preparado reagindo o Composto E2 com um Composto de amina E3 substituída com nitro (onde Ar representa um anel aromático ou heteroaromático; e, onde Ra representa um, dois ou três substituintes R5 opcionais) em presença de uma base forte (tal como KOtBu, NaOtBu, NaOtAm, NaH, NaHMDS e similares) em um solvente (tal como THF, DMF e similares). O substituinte de amina no Composto E3 pode estar opcionalmente monossubstituída na amina com um grupo protetor.
[0385] O Composto E5 é preparado reagindo o Composto E4 em presença de hidrogênio e um catalisador (tal como níquel, platino, paládio sobre carbono e similares).
[0386] O Composto E6 é preparado por meio de condensação do Composto E5 com um Composto A5 ortoéster (onde Rb representa um substituinte opcional R5 adicional e Rc representa alquil C1-3). O Composto E6 também pode ser preparado ciclando o Composto E5 com uma diversidade de reagentes para obter para obter a adição de um substituinte R5 adicional. Por exemplo, o reagente pode ser TCDI, onde o substituinte opcional R5 adicional é um tio-carbonila que pode estar adicionalmente substituída.
[0387] O Composto E7 pode ser preparado reagindo o Composto E6 com diversas aril, heteroaril ou heterociclil aminas substituídas em um solvente (onde o solvente é selecionado a partir de EtOH, THF, DMF, misturas dos mesmos e similares).
[0388] Quando R3 é opcionalmente halogênio, o Composto E7 produto é obtido em forma de uma mistura de regioisômeros, onde o termo "Sep" se refere a isolar o isômero do Composto desejado E7 que deve ser trnasportado a partir da mistura usando técnicas de separação conhecidas para aqueles com uma habilidade habitual na técnica, seguido de desproteção.
[0389] Como alternativa, o Composto E7 pode ser preparado reagindo o Composto E6 com uma aril, heteroaril ou heterociclil amina ou amida substituída (em que o grupo protetor está ausente) por meio de uma reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio, usando uma mistura de um ligando de fonte de fosfino:paládio (onde a fonte de paládio é selecionado a partir de Pd2(dba)3, PdCl2(alil), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3 e similares, e o ligando de fosfino é selecionado a partir de PCy3, Q-Phos, XPhos e similares; como alternativa pode ser usados um catalisador disponível no mercado, tal como Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4 e similares).
[0390] O Composto E9 pode ser preparado diretamente reagindo o Composto E2 com um Composto E8 (tal como um substituinte R1 que tem um grupo de próton ácido, onde X5 representa um átomo de hidrogênio reagente) em presença de uma base forte (tal como KOtBu, NaOtBu, NaOtAm, NaH, NaHMDS e similares). O Composto E9 pode ser transportado em lugar do Composto E6 para proporcionar um Composto de Fórmula (I). Esquema F Compostos de pirimidina substituída
[0391] O Composto F1 é preparado reagindo o Composto E1 (onde X1 representa um átomo de halogênio selecionado a partir de bromo, cloro ou iodo e Rc representa alquila C1-3) com uma aril, heteroaril ou heterociclil amina substituída (em que PG representa um grupo protetor opcionalmente presente, monossubstituída na amina) em presença de uma base forte (tal como KOtBu, NaOtBu, NaOtAm, NaH, NaHMDS e similares) em um solvente (tal como THF, DMF e similares) a uma temperatura adequada.
[0392] Quando R3 é opcionalmente halogênio, o Composto F1 produto é obtido em forma de uma mistura de regioisômeros, onde o termo "Sep" se refere a isolar o isômero do Composto desejado F1 que deve ser transportado a partir da mistura usando técnicas de separação conhecidas para aqueles com uma habilidade habitual na técnica.
[0393] Como alternativa, o Composto F1 é preparado reagindo o Composto E1 com uma aril, heteroaril ou heterociclil amina ou amida substituída (em que o grupo protetor está ausente) por meio de uma reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio, usando uma mistura de um ligando de fonte de fosfino:paládio (onde a fonte de paládio é selecionado a partir de Pd2(dba)3, PdCl2(alil), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3 e similares, e o ligando de fosfino é selecionado a partir de PCy3, Q-Phos, XPhos e similares; como alternativa, pode ser usados um catalisador disponível no mercado, tal como Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4 e similares).
[0394] O Composto F2 é preparado reagindo o Composto F1 com um agente de oxidação (tal como mCPBA, MPS e similares) em um solvente (tal como CH2CI2 e similares).
[0395] O Composto F2 pode reagir com um Composto E8 (tal como um substituinte R1 que tem um grupo de próton ácido, onde X5 representa um átomo de hidrogênio reagente) em presença de uma base forte (tal como KOtBu, NaOtBu, NaOtAm, NaH, NaHMDS e similares) para proporcionar um Composto F3, representativo de um Composto de Fórmula (I).
[0396] Quando R2 é halogênio, o Composto F3 pode ser tratado com uma amina substituída em uma mistura com um solvente (em que o solvente é selecionado a partir de CH3CN, DMSO, misturas dos mesmos e similares) para proporcionar um Composto F4, representativo de um Composto de Fórmula (III).
[0397] Esquema G Compostos de pirimidina substituída com óxido
[0398] O Composto G1 pode reagir com um agente de oxidação (tal como mCPBA, MPS e similares) para proporcionar um Composto G2, representativo de um Composto de Fórmula (IV).
[0399] Esquema H Compostos de pirimidina substituída
[0400] Um Composto H3 é preparado reagindo um Composto H1 (onde X1 representa um átomo de halogênio selecionado a partir de bromo, cloro ou iodo) com um Composto H2 (em que R1 é um sistema de anel substituída, heteroaromático ou heterocíclico, monocíclico ou bicíclico e X6 representa um grupo reagente, tal como um ácido borónico, éster de boronato, trialquilestanho, cloreto de zinco e similares, unido a um átomo de carbono de R1), em presença de uma mistura de um ligando de fonte de fosfino:paládio (onde a fonte de paládio é selecionado a partir de Pd2(dba)3, PdCl2(alil), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3 e similares, e o ligando de fosfino é selecionado a partir de PCy3, Q-Phos, XPhos e similares; como alternativa, pode ser usados um catalisador disponível no mercado, tal como Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4 e similares).
[0401] Quando um ou mais de R2 e R3 são opcionalmente halogênio, o Composto H3 produto pode ser obtido em forma de uma mistura de regioisômeros, onde o termo "Sep" se refere a isolar o isômero de Composto desejado H3 que deve ser transportado a partir da mistura usando técnicas de separação conhecidas para aqueles com uma habilidade habitual na técnica.
[0402] O Composto F3 é preparado reagindo o Composto H3 com diversas aril, heteroaril ou heterociclil aminas substituídas em um solvente (em que PG representa um grupo protetor opcionalmente presente monossubstituído na amina; e, em que o solvente é selecionado a partir de EtOH, THF, DMF, misturas dos mesmos e similares), seguido de separação e desproteção conforme for necessário.
[0403] Como alternativa, o Composto F3 é preparado reagindo um Composto H3 com diversas aril, heteroaril ou heterociclil aminas ou amidas substituídas em presença de uma mistura de um ligando de fonte de fosfino:paládio (onde a fonte de paládio é selecionado a partir de Pd2(dba)3, PdCl2(alil), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3 e similares, e o ligando de fosfino é selecionado a partir de PCy3, Q-Phos, XPhos e similares; como alternativa, pode ser usados um catalisador disponível no mercado, tal como Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4 e similares). Quando um Composto H3 é reagido com uma amida, o produto intermediário resultante é hidrolisado em condições básicas com um reagente (tal como NaOH, KOH, LiOH e similares) a uma temperatura adequada, seguido de separação conforme for necessário para obter o Composto F3 produto.
[0404] Como alternativa, o Composto H3 pode ser preparado por meio de uma reação de Heck do Composto H1 com o Composto E8, seguido de separação conforme for necessário.
[0405] Como alternativa, o Composto F3 é preparado reagindo o Composto H7 com um Composto H2 substituído (em que R1 é um sistema de anel substituída, heteroaromático ou heterocíclico, monocíclico ou bicíclico e X6 representa um grupo reagente, tal como um ácido borónico, éster de boronato, trialquilestanho, cloreto de zinco e similares, unido a um átomo de carbono de R1).
[0406] Como alternativa, o Composto F3 pode ser preparado por meio de uma reação de Heck do Composto H7 com o Composto E8 (onde X5 representa um grupo de hidrogênio reagente), seguido de separação conforme for necessário.
[0407] Esquema I Compostos de pirimidina substituída
[0408] O Composto F3 é preparado reagindo um Composto I1 substituído com um Composto I2 (tal como diversos sistemas de anel de arila, heteroarila ou heterociclila substituída, em que X1 representa um átomo de halogênio selecionado a partir de bromo, cloro ou iodo) em presença de um catalisador de metal de transição (tal como um catalisador similares).
[0409] O Composto F3 é preparado reagindo um Composto I1 com um Composto I3 (tal como diversos sistemas de anel arila, heteroarila ou heterociclila substituídas, em que X7 representa um grupo de saída de cetona ou aldehído) em presença de um borohidreto (tal como NaCNBH3 ou NaBH(OAc)3 e similares). Exemplos sintéticos específicos
[0410] Para ajudar na compreensão do alcance do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento, se incluem os seguintes Exemplos específicos. Os experimentos relacionados que com os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento não devem ser interpretados, obviamente, como limitantes especificamente do alcance dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descrita no presente documento e se considera que tais variações do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo como é descrito no presente documento, agora conhecidas ou desenvolvidas mais adiante, que estariam dentro do âmbito de um técnico no assunto, estão dentro do alcance de acordo com são descritos no presente documento e são reivindicados mais adiante no presente documento.
[0411] Ao contrário que nos exemplos funcionais, a menos que seja indicado de outro modo, deve ser entendido que todos os números que expressam quantidades de ingredientes, condições de reação, dados experimentais, etc., usados no presente relatório e nas reivindicações, estão modificados pelo termo "cerca de". Por conseguinte, todos esses números representam aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que se busquem obter por uma reação ou como resultado de umas condições experimentais variáveis. Portanto, dentro de um intervalo esperado de reprodutibilidade experimental, o termo "cerca de" no contexto dos dados resultantes, se refere a um intervalo para os dados com a condição de que podem variar de acordo com um desvio convencional a partir da média. Do mesmo modo, para resultados experimentais proporcionados, os dados resultantes podem ser arredondados para cima ou para baixo para apresentar os dados de forma consistente, sem perda de figuras significativas. Como mínimo, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao alcance das reivindicações, cada parâmetro numérico deve ser interpretado à luz do número de dígitos significativos e técnicas de arredondamento comuns.
[0412] Embora os intervalos numéricos e parâmetros que expressam a caracterização do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento sejam aproximações, os valores numéricos expostos nos exemplos funcionais são indicados da forma mais precisa possível. Qualquer valor numérico, no entanto, contém inerentemente certos erros que resultam necessariamente do desvio convencional encontrado em suas medições de ensaio respectivas.
[0413] Os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos proporcionados no presente documento são descritos em maior pormenor com referência aos seguintes exemplos não limitantes, que são oferecidos para ilustrar de uma forma mais completa o alcance do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento, mas não devem ser interpretados como limitantes do alcance do mesmo. Os exemplos ilustram a preparação de compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento, e o ensaio destes compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos in vitro e/ou in vivo. Os técnicos no assunto entenderão que as técnicas de síntese descritas nestes exemplos representam técnicas que estão dentro da prática de aqueles que têm uma habilidade habitual nas técnicas químicas, e como tais constituem modos preferidos para a prática das mesmas. No entanto, deve ser apreciado que aqueles que têm habilidade na técnica deveriam, a luz da presente divulgação, apreciar que podem ser feitas muitas mudanças nos procedimentos específicos que são descritos no presente documento, embora obtendo ainda um resultado do mesmo tipo ou similar sem se afastar do espírito e o alcance descrito no presente documento.
[0414] Os reagentes e solventes foram usados conforme foram adquiridos (de uma diversidade de vendedores), exceto quando se indique. Quando seja aplicável, o termo "Celite" é usado conforme é mostrado nos seguintes exemplos para representar o nome comercial CELITE® (marca de terra de diatomáceas). Quando seja aplicável, foram realizadas separações cromatográficas usando técnicas e equipamentos normalmente disponíveis, tais como, por exemplo, usando um sistema ISCO CombiFlash® Rf. Quando seja aplicável, foram obtidos espectros de RMN usando técnicas e equipo normalmente disponíveis, tais como, por exemplo, usando um espectrómetro Bruker Avance III500 com solventes deuterados como padrão, tais como, por exemplo, DMSO-d6 ou solvente residual. Quando seja aplicável, foram determinados pontos de fusão usando técnicas e equipo normalmente disponíveis, tais como, por exemplo, usando um SRS OptiMelt® MPA100 (valores de acordo com foram obtidos sem correção/calibração). Quando for aplicável, foram realizadas análise de TLC usando técnicas e equipamento normalmente disponíveis, tais como, por exemplo, usando placas reforçadas de vidro Aldrich 254 nm (60 Â, 250 μm), visualizadas usando UV e tinções de I2. Quando seja aplicável, foram obtidos espectros de massas de IEN usando técnicas e equipo normalmente disponíveis, tais como, por exemplo, usando um sistema ACQUITY UPLC®, com os valores mostrados como [M+H]+ ou [M-H]-, a menos que seja indicado de outro modo. Quando seja aplicável, a estrutura do produto foi obtida por meio de um experimento 2D NOESY (Nuclear Overhauser SpectroscopY (espectroscopia do efeito nuclear Overhauser).
[0415] As seguintes abreviaturas são proporcionadas para garantir que os termos usados no presente documento são inequívocos para um técnico no assunto:
[0416] N-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-amina (Comp. 28)
[0417] Etapa 1. A uma solução de 4,4,4- trifluoro-3-oxobutanoato de etila (9,0 g, 48,9 mmol) em CH2Cl2 (50 ml) foi adicionado bromo (2,5 ml, 49 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 15 horas a temperatura ambiente e depois foi concentrado em uma atmosfera de nitrogênio seco. Ao material bruto em etanol (30 ml) foi adicionado piridin-2-amina (5,2 g, 55 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 3 horas. O etanol foi evaporado e o material restante foi dividido entre EtOAc e água. A camada orgânica foi seca, filtrada através de um leito curto de sílica gel e depois foi concentrada a pressão reduzida e foi purificada por meio de cromatografia em sílica gel para proporcionar 2-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-carboxilato de etila em forma de um sólido branco (5,3 g, 42 %).
[0418] Etapa 2. A uma suspensão de NH4Cl (2,67 g, 50 mmol) em tolueno (20 ml) a 0 °C foi adicionado AlMe3 (solução 2 M em tolueno, 25 ml, 50 mmol) durante um período de cerca de 5 minutos seguido de evolução de gás. A suspensão foi agitada a 0 °C durante 5 minutos e depois foi aquecida a temperatura ambiente. À suspensão foi adicionada uma solução de 2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- carboxilato de etila (2,58 g, 10 mmol) em tolueno (50 ml). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 72 horas e depois foi esfriada em um banho de gelo e foi extinta com MeOH (100 ml) e NaOH (2 g, 50 mmol). A mistura foi filtrada através de Celite e foi concentrada para proporcionar 2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboximidamida bruto em forma de um sólido de color parduzco (2,3 g).
[0419] Etapa 3. Uma mistura de 2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboximidamida (2,3 g, 10 mmol) e 3-(dimetilamino)acrilato de etila (7,2 g, 50 mmol) em difenil éter (10 ml) foi aquecida a 160 °C durante 1 hora. A mistura foi esfriada a temperatura ambiente e foi diluída com hexano (200 ml). O precipitado foi filtrado e foi lavado com hexanos para proporcionar 2-(2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4(3H)- ona em forma de um sólido amarronzado. O sólido foi dissolvido em acetonitrila (10 ml) e à mistura foi adicionado POCl3 (1,9 ml, 20 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 30 minutos, foi esfriada em um banho de gelo- água, depois foi diluída com diclorometano (100 ml) e foi lavada com uma solução aquosa de NaHCO3. A camada orgânica foi seca, depois foi filtrada através de Celite e foi purificada por meio de cromatografia em sílica gel para proporcionar 3-(4-cloropirimidin-2-il)-2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina em forma de um material sólido amarelo claro (1,09 g, 37 % em 3 etapas).
[0420] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,61 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,69 (ddd, J = 8,7, 7,1, 1,3 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 7,0, 1,1 Hz, 1H).
[0421] Etapa 4. A uma solução de 3-(4- cloropirimidin-2-il)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina (75 mg, 0,25 mmol) e benzo[d][1,3]dioxol-5-amina (69 mg, 0, 5 mmol) em THF (1 ml) a 0 °C foi adicionado KOtBu (solução 1 M em THF, 1 ml, 1 mmol). Depois de 10 minutos, a mistura de reação foi extinta com HOAc, e depois foi dividida entre EtOAc e água. A porção orgânica foi seca, depois foi concentrada e o material restante foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel para proporcionar o composto do título em forma de um sólido ocre (58 mg, 58 %).
[0422] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,70 (s, 1H), 9,43 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,58 (ddd, J = 9,1, 6,9, 1,1 Hz, 1H), 7,37 (s l, 1H), 7,17 (td, J = 6,9, 0,9 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H); EM m/z 400 [M+H]+.
[0423] Podem ser preparados compostos de Fórmula (I) adicionais ou uma forma dos mesmos descrita no presente documento de acordo com o procedimento do Exemplo 1 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados .
[0424] Exemplo 2
[0425] N-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-(2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidin-4-amina (Comp. 40)
[0426]
[0427] Etapa 1. Foram misturados 3-cloro-4- metoxianilina (2,07 g, 13,1 mmol), 2,4-dicloropirimidina (1,95 g, 13,1 mmol) e trietilamina (2,1 ml, 15 mmol) em isopropanol (10 ml). A mistura foi aquecida a 100 ºC durante 13 horas, depois foi concentrada parcialmente, foi diluída com água e foi tornada básica com K2CO3. O precipitado foi filtrado e depois foi lavado com água seguido de hexano. O isômero principal, 2-cloro-N-(3-cloro-4- metoxifenil)pirimidin-4-amina (2,07 g, 59 %), foi recristalizado em metanol em forma de um sólido branco.
[0428] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,99 (s l, 1H), 8,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,73 (s l, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H).
[0429] Etapa 2. Foram misturados 2-cloro-N-(3- cloro-4-metoxifenil)pirimidin-4-amina (84 mg, 0,31 mmol), 2- metil-1H-benzo[d]imidazol (82 mg, 0,62 mmol) e K2CO3 (86 mg, 0,62 mmol) em DMF (2 ml). A mistura de reação foi aquecida a 120 °C durante 3 dias, depois foi esfriada, foi dividida entre água e EtOAc e foi purificada por meio de cromatografia em sílica gel para proporcionar o composto do título em forma de um sólido branco (29 mg, 26 %).
[0430] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,94 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,03 - 8,10 (m, 1H), 7,82 - 7,90 (m, 1H), 7,61 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,40 - 7,45 (m, 1H), 7,20 - 7,29 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,79 (s, 3H); EM m/z 366 [M+H]+.
[0431] Podem ser preparados compostos de Fórmula (I) adicionais ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento de acordo com o procedimento do Exemplo 2 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados.
Exemplo 3 N-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-[2-(trifluorometil)- 1H-benzimidazol-1-il]pirimidin-4-amina (Comp. 42) 
[0432] Uma mistura de 2-cloro-N-(3-cloro-4- metoxifenil)pirimidin-4-amina (280 mg, 1,03 mmol) e benzeno- 1,2-diamina (540 mg, 5 mmol) em isopropanol (5 ml) foi aquecida em um forno micro-ondas a 160 °C durante 10 minutos. A mistura de reação foi diluída com água, foi extraída com EtOAc, depois foi filtrada através de um leito curto de sílica gel e foi concentrado para proporcionar uma primeira N2-(2-aminofenil)-N4-(3-cloro-4-metoxifenil)pirimidina-2,4- diamina intermediária bruta. O primeiro intermediário bruto foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e depois foi adicionado em duas porções anidrido trifluoroacético (0,5 ml cada vez). A mistura de reação foi lavada com uma solução aquosa de NaHCO3 e foi purificada por meio de cromatografia em sílica gel para proporcionar uma segunda N-(2-(4-(3-cloro- 4-metoxifenilamino)-pirimidin-2-ilamino)fenil)-2,2,2- trifluoroacetamida intermediária bruta.
[0433] A uma solução do segundo intermediário bruto (71 mg, 0,16 mmol) em acetonitrila (2 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml). A mistura foi aquecida em um forno micro-ondas a 180 °C durante 1 hora e 45 minutos, depois do qual a análise por UPLC mostrou uma conversão completa. O produto final foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel para proporcionar o composto do título em forma de um sólido branco (40 mg, 59 %).
[0434] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,06 - 10,18 (m, 1H), 8,45 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,83 - 7,90 (m, 1H), 7,52 - 7,56 (m, J = 8,2, 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,50 (td, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H); EM m/z 420 [M+H]+.
[0435] 5-fluoro-N-(4-metilfenil)-2-[2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-amina (Comp. 43)
[0436] Etapa 1: Uma mistura de 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina (1,00 g, 5,99 mmol), 4-toluidina (642 mg, 5,99 mmol) e K2CO3 (1,66 g, 12,0 mmol) em EtOH (10 ml) foi agitada durante 18 horas a 50 °C. A mistura foi filtrada através de Celite e foi purificada por meio de cromatografia em coluna para produzir 2-cloro-5-fluoro-N-p-tolilpirimidin- 4-amina (1,19 g, 84 %).
[0437] Etapa 2: Uma mistura de 2-cloro-5-fluoro- N-p-tolilpirimidin-4-amina (165 mg, 0,69 mmol), 3- (tributilestanil)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina (300 mg, 0,63 mmol), Q-Phos (13,5 mg, 0,019 mmol) e PdCl2(alila) (6,9 mg, 0,019 mmol) em dioxano (1,5 ml) foi agitada durante 2 horas a 90 °C. A mistura foi purificada por meio de cromatografia em coluna para produzir o composto do título (213 mg, 80 %).
[0438] 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 9,24 - 9,29 (1H, m) 8,29 (1H, d, J = 2,84 Hz) 7,66 - 7,71 (1H, m) 7,46 (2H, d, J = 8,51 Hz) 7,31 (1H, ddd, J = 9,14, 6,62, 1,26 Hz) 7,14 (2H, d, J = 8,20 Hz) 6,82 - 6,89 (2H, m) 2,30 (3H, s); EM m/z 388,2 [M+H]+.
[0439] Podem ser preparados compostos de Fórmula (I) adicionais ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento de acordo com o procedimento do Exemplo 4 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados.
Exemplo 5
[0440] 2-(6-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin- 3-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4,6-diamina (Comp.
[0441] Etapa 1. Uma mistura de 2,6- dicloropirimidin-4-amina (3,78 g, 23,05 mmol) e DMAP (cat.) em diclorometano (20 ml) foi tratada com dicarbonato de di- terc-butila (11,05 g, 50,71 mmol) a 0 °C. Depois da adição, a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em gelo-água (120 ml) e foi extraída com diclorometano (150 ml). A fase orgânica foi separada, foi lavada com salmoura (100 ml), foi seca sobre MgSO4, foi filtrada e evaporada. O material residual foi separado por filtração através de uma camada de sílica gel (100 g) para proporcionar (2,6-dicloropirimidin-4- il)imidodicarbonato de di-terc-butila em forma de um óleo (7,55 g, 90 %).
[0442] Etapa 2. Uma solução de (2,6- dicloropirimidin-4-il)imidodicarbonato de di-terc-butila (1,75 g, 4,81 mmol) e 4-trifluorometilanilina (775,0 mg, 4,81 mmol) em THF (10 ml) foi tratada com uma solução de terc-butóxido de potássio (1 M em THF, 9,62 ml, 9,62 mmol) a -78 °C. A mistura foi deixada em agitação e foi aquecida a 0 °C durante 20 minutos. Depois, a mistura foi vertida em gelo-água (120 ml) e foi extraída com diclorometano (150 ml). A fase orgânica foi separada, foi lavada com salmoura (100 ml), foi seca sobre MgSO4 e depois foi filtrada e evaporada. O material residual foi separado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (eluindo com hexano e depois com acetato de etila a 2 %-hexano) para proporcionar 6-cloro-2-(4- (trifluorometil)fenilamino)pirimidin-4-iliminodicarbonato de di-terc-butila (750,0 mg, rendimento de 32 %) e (eluindo com acetato de etila a 4 %-hexano) 2-cloro-6-(4- (trifluorometil)fenilamino)pirimidin-4-iliminodicarbonato de di-terc-butila (1,08 g, 46 %).
[0443] Etapa 3. Foram pré-misturados 4- fluoropiridin-2-amina (8,57 g, 76,44 mmol) e cloroacetona (12,99 g, 71,67 mmol) e foram agitados em um frasco de fundo redondo de 250 ml a 0 °C durante 15 minutos. A mistura resultante foi diluída com acetonitrila (50 ml) e foi aquecida a refluxo durante a noite. O acetonitrila foi evaporada e foi adicionado éter etílico (200 ml) para produzir um precipitado que foi colhido por filtração. O sólido foi dividido entre diclorometano (300 ml) e uma solução saturada de NaHCO3 (250 ml). A camada orgânica foi separada, foi seca sobre MgSO4, depois foi filtrada e concentrada a pressão reduzida. O material residual foi separado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (1:1 de acetato de etilo-hexano) para proporcionar 6-fluoro- 2-metilimidazo[1,2-a]piridina (5,20 g, 46 %) em forma de um sólido vidroso.
[0444] 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,95 - 7,99 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 5,04, 9,77 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,99 - 7,06 (m, 1H), 2,44 (d, J = 0,63 Hz, 3H); EM m/z 151,0 (100) [M+H]+.
[0445] Etapa 4. Uma mistura de 6-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridina (445,0 mg, 2,97 mmol), 2-cloro-6- (4-(trifluorometil)fenilamino)pirimidin-4-iliminodicarbonato de di-terc-butila (1,0 g, 5,78 mmol), acetato de paládio (II) (33,4 mg, 0,149 mmol), trifenilfosfina (46,7 mg, 0,178 mmol), acetato de césio (1,14 g, 5,94 mmol) e DMA (5 ml) foi desgaseificada por meio de três ciclos de bombeamento de vácuo e purgado com N2, e depois foi aquecida a 100 °C durante 1 hora. A solução foi esfriada e foi vertida em água (50 ml), e esta mistura foi extraída com diclorometano. O extrato foi seco sobre MgSO4, depois foi filtrado e concentrado a pressão reduzida. O material residual foi triturado com éter etílico para proporcionar 2-(6-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6-(4- (trifluorometil)fenilamino)pirimidin-4-iliminodicarbonato de di-terc-butila (706,0 mg, 83 %).
[0446] Etapa 5. Uma solução de 2-(6-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6-(4- (trifluorometil)fenilamino)pirimidin-4-iliminodicarbonato de di-terc-butila (140 mg, 0,24 mmol) em diclorometano (2 ml) foi tratada com TFA (0,4 ml) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi concentrado a pressão reduzida e o material residual foi dividido entre acetato de etila e uma solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi separada, foi seca sobre MgSO4, depois foi filtrada e evaporada. O material residual foi triturado com éter etílico para proporcionar o composto do título em forma de um sólido branco (87,0 mg, 87 %). p.f. 209-211 °C.
[0447] 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6) δ ppm 10,40 (dd, J = 2,21, 5,36 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,11 - 8,27 (m, 1H), 7,78 - 7,85 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,83 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,83 Hz, 2H), 6,47 (s l, 2H), 6,03 (s, 1H), 2,93 (s, 3H); EM m/z 403,5 (100) [M+H]+, 404,4 (30).
[0448] Podem ser preparados compostos de Fórmula (I) adicionais ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento de acordo com o procedimento do Exemplo 5 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados .
Exemplo 6
[0449] 2-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1- il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4,6-diamina (Comp. 71)
[0450] Etapa 1: Uma mistura de 5-fluoro-2- nitroanilina (156,2 mg, 1,00 mmol), ), 2-cloro-6-(4- (trifluorometil)fenilamino)pirimidin-4-iliminodicarbonato de di-terc-butila (480,0 mg, 0,98 mmol), 2-diciclohexilfosfino- 2',4',6'-triisopropilbifenila (Xphos) (56,1 mg, 0,1 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (53,8 mg, 0,05 mmol) e fosfato de potássio (625,0 mg, 2,95 mmol) em dioxano (2 ml) foi desgaseificada por meio de três ciclos de bombeamento de vácuo e purgada com N2, e depois foi aquecida a 100 °C durante 2 horas. A solução foi esfriada e vertida em água (10 ml) e esta mistura foi extraída com acetato de etila (15 ml). O extrato foi seco sobre MgSO4, depois foi filtrado e evaporado. O material residual foi separado por meio de cromatografia em coluna (eluindo com 1:1 de diclorometano:hexano e depois com 1:2 de acetato de etilo:diclorometano) para proporcionar 2-(5-fluoro-2- nitrofenilamino)-6-(4-(trifluorometil)fenilamino)pirimidin-4- iliminodicarbonato de di-terc-butila (483,0 mg, 81 %).
[0451] Etapa 2: Um recipiente de reação a pressão carregado com 2-(5-fluoro-2-nitrofenilamino)-6-(4- (trifluorometil)fenilamino)pirimidin-4-iliminodicarbonato de di-terc-butila (483,0 mg), Pd/C (a 10 %, úmido, 48,0 mg) e 1:1 de acetato de etilo:metanol (5 ml) foi posto em um agitador Parr. A mistura foi desgaseificada por meio de três ciclos de bombeamento de vácuo e purgada com N2. O recipiente foi pressurizado até 275,79 kPa (40 psi) com hidrogênio e foi agitado durante 2 horas. O carvão ativo foi retirado por filtração e o solvente foi evaporado para dar 2-(2-amino-5- fluorofenilamino)-6-(4-(trifluorometil)fenilamino)-pirimidin- 4-iliminodicarbonato de di-terc-butila. O material residual foi usado na seguinte etapa sem purificação adicional. EM m/z 579,6 (100) [M+H]+, 580,6 (40).
[0452] Etapa 3: Uma mistura de 2-(2-amino-5- fluorofenilamino)-6-(4-(trifluorometil)-fenilamino)pirimidin- 4-iliminodicarbonato de di-terc-butila (365,0 mg, 0,63 mmol), ortoacetato de trietila (306,0 mg, 1,89 mmol), ácido p- toluenossulfônico (5,0 mg, 0,025 mmol) e etanol (2,0 ml) foi aquecida a refluxo durante 2 horas. Depois de um período de refrigeração, a mistura foi dividida entre diclorometano (20 ml) e uma solução saturada de NaHCO3 (10 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), foi seca sobre MgSO4 e depois foi filtrada e evaporada. O óleo residual foi triturado com éter etílico para proporcionar 2-(6-fluoro-2- metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-6-(4- (trifluorometil)fenilamino)pirimidin-4-iliminodicarbonato de di-terc-butila (316,0 mg, 83 %). EM m/z 603,6 (100) [M+H]+, 604,6 (40).
[0453] Etapa 4: Uma solução do produto (316,0 mg, 0,52 mmol) em diclorometano (3 ml) foi tratada com TFA (1 ml) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi evaporado e o material residual foi triturado com éter etílico para proporcionar o composto do título em forma de um sólido branco (152,0 mg, 73 %). p.f. 253 - 255 °C.
[0454] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,72 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,51 Hz, 2H), 7,52 - 7,69 (m, 3H), 7,45 (dd, J = 1,89, 9,14 Hz, 1H), 7,01 - 7,24 (m, 3H), 6,20 (s, 1H), 2,66 (s, 3H); EM m/z 403,3 (100) [M+H]+.
[0455] Podem ser preparados compostos de Fórmula (I) adicionais ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento de acordo com o procedimento do Exemplo 6 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados.
[0456] Exemplo 7
[0457] 2-(2-ciclopropil-6-fluoro-1Hbenzimidazol-1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4,6- diamina (Comp. 82)
[0458]
[0459] Etapa 1: A uma solução de 2-(2-amino-5- fluorofenilamino)-6-(4-(trifluorometil)-fenilamino)pirimidin- 4-iliminodicarbonato de di-terc-butila (212,0 mg, 0,37 mmol) e trietilamina (42,0 mg, 0,41 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila (38,3 mg, 0,37 mmol) a 0 ºC. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas e depois foi dividido entre diclorometano e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, foi seca sobre MgSO4, depois foi filtrada e evaporada para dar 2-(2-(ciclopropanocarboxamido)-5- fluorofenilamino)-6-(4-(trifluorometil)fenilamino)-pirimidin- 4-iliminodicarbonato de di-terc-butila. O sólido residual foi usado diretamente na seguinte etapa sem purificação adicional.
[0460] Etapa 2: Uma mistura de 2-(2- (ciclopropanocarboxamido)-5-fluorofenilamino)-6-(4- (trifluorometil)fenilamino)-pirimidin-4-iliminodicarbonato de di-terc-butila bruto, ácido p-toluenossulfônico (7,0 mg, 0,037 mmol) e acetonitrila (3 ml) foi aquecida em um forno micro-ondas a 180 °C durante 30 minutos. A mistura foi dividida entre acetato de etila e uma solução saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi lavada com salmoura, foi seca sobre MgSO4, depois foi filtrada e evaporada. O material residual foi separado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (eluindo com 1:1 de diclorometano:hexano e depois com 1:5 de MeOH: acetato de etila a 50 % em diclorometano) para proporcionar o composto do título (103,0 mg, 65 % em duas etapas), p.f. 203 - 206 °C.
[0461] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,49 - 9,59 (m, 1H), 7,70 (td, J = 1,00, 13,24 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,57 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,57 Hz, 2H), 7,36 - 7,42 (m, 1H), 6,91 - 6,97 (m, 1H), 6,88 (s l, 2H), 5,77 (s, 1H), 2,88 - 3,01 (m, 1H), 0,97 - 1,05 (m, 2H), 0,86 - 0,95 (m, 2H); EM m/z 429,2 (100) [M+H]+, 430,2 (20).
[0462] Podem ser preparados compostos de Fórmula (I) adicionais ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento de acordo com o procedimento do Exemplo 7 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados.
Exemplo 8
[0463] 2-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1- il)-N-(4-metoxifenil)pirimidin-4,6-diamina (Comp. 265)
[0464] Etapa 1: A uma mistura de 5-fluoro-2- nitroanilina (8,16 g, 35,93 mmol), 4,6-dicloro-2- (metilsulfonil)pirimidina (5,06 g, 32,67 mmol), THF (50 ml) e DMF (12 ml) foi adicionado gota a gota terc-pentóxido de sódio (2,5 M em THF, 28,6 ml, 71,5 mmol) a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C durante 30 minutos e depois foi adicionado gelo/água (300 ml) para formar um precipitado. O sólido foi colhido por filtração e depois foi lavado com água e hexano para proporcionar 4,6-dicloro-N-(5-fluoro-2- nitrofenil)pirimidin-2-amina (9,32 g, 95 %).
[0465] Etapa 2: Um frasco de 250 ml carregado com 4,6-dicloro-N-(5-fluoro-2-nitrofenil)pirimidin-2-amina (6,35 g, 21,03 mmol), Pd/C (a 10 %, úmido, 635,0 mg) e acetato de etila (50 ml) foi desgaseificado por meio de três ciclos de bombeamento de vácuo e purgado com N2 e depois foi carregado com hidrogênio de um balão de hidrogênio. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. O carvão ativo foi retirado por filtração e o solvente foi evaporado. O material residual foi lavado com hexano para proporcionar N1-(4,6-dicloropirimidin-2-il)-5-fluorobenzeno-1,2-diamina em forma de um sólido branco (5,55 g, 97 %).
[0466] Etapa 3: Uma mistura de N1-(4,6- dicloropirimidin-2-il)-5-fluorobenzeno-1,2-diamina (2,57 g, 9,47 mmol), ortoacetato de trietila (6,06 g, 37,87 mmol), ácido acético (6 ml) e acetonitrila (30 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. À mistura foi adicionado em porções uma solução saturada de NaHCO3 a 0 °C, dando como resultado a formação de bolhas na mistura. A solução foi adicionada à mistura até que parou a formação de bolhas. Depois, o produto foi extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, foi seca sobre MgSO4, depois foi filtrada e evaporada. O material residual foi lavado com hexano para proporcionar 1-(4,6- dicloropirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-benzo[d]imidazol em forma de um sólido de color amarronzado (2,41 g, 86 %).
[0467] Etapa 4: Uma mistura de 1-(4,6- dicloropirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H- benzo[d]imidazol (150,0 mg, 0,51 mmol), 4-metoxianilina (125,0 mg, 1,01 mmol) e acetonitrila (1 ml) foi agitada a 80 °C durante 18 horas. Depois de um período de refrigeração, à mistura foi adicionado éter etílico para formar 6-cloro-2-(6-fluoro-2- metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(4-metoxifenil)pirimidin-4- amina em forma de um precipitado, que se aisló por filtração.
[0468] Etapa 5: A 6-cloro-2-(6-fluoro-2-metil- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(4-metoxifenil)-pirimidin-4-amina foram adicionados DMSO (2 ml) e NH4OH (27 %, 0,1 ml). A mistura de reação foi fechada hermeticamente, foi posta em um forno micro-ondas e foi aquecida a 170 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com água (2 x 20 ml) e salmoura, depois foi seca sobre MgSO4 e foi filtrada através de um leito curto de sílica gel (10 g). O solvente foi evaporado e o material residual foi triturado com diclorometano para proporcionar o composto do título em forma de um sólido branco (161,0 mg, 88 %). P.f. 193 - 195 °C.
[0469] 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6) δ ppm 8,74 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 2,52, 10,40 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 5,20, 8,67 Hz, 1H), 7,34 - 7,43 (d, J = 9,14 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 2,84 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,14 Hz, 2H), 6,49 (s l, 2H), 5,76 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,84 (s, 3H); EM m/z 365,0 (100) [M+H]+.
[0470] Podem ser preparados compostos de Fórmula (I) adicionais ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento de acordo com o procedimento do Exemplo 8 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados.
Exemplo 9
[0471] 2-(2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4,6-diamina (Comp. 154)
[0472] Uma mistura de 2-metil-3-(4,4,5,5- tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina (53 mg, 0,205 mmol), 2-cloro-6-(4- (trifluorometil)fenilamino)pirimidin-4-iliminodicarbonato de di-terc-butila (110 mg, 0,225 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (O) (18 mg, 0,02 mmol) triciclohexilfosfina (14 mg, 0,051 mmol) e fosfato de potássio (87,0 mg, 0,41 mmol) em dioxano (3,5 ml) e água (0,1 ml) foi desgaseificada por meio de purgado com argônio e depois foi aquecida a 85 °C durante 3 horas. A solução foi esfriada e foi filtrada através de um leito curto de Celite. O filtrado foi concentrado e foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel, dando 3,3- dimetilbutanoil(2-(2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-6-(4- (trifluorometil)fenilamino)-pirimidin-4-il)carbamato de terc- butila (25 mg, 21 %) em forma de um óleo transparente, que foi dissolvido em diclorometano (1 ml) e foi tratado com TFA (0,1 ml) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi concentrado e o material residual foi dividido entre acetato de etila e uma solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi separada, foi seca sobre Na2SO4, depois foi filtrada e evaporada. O material residual foi triturado com éter etílico para proporcionar o composto do título em forma de um sólido amarelo (8 mg, 50 %).
[0473] 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6) δ ppm 8,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,42 (s l, 1H), 8,37 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,13 (ddd, J = 8,4, 7,3, 0,8 Hz, 1H), 6,77 (td, J = 6,6, 1,6 Hz, 1H), 5,82 (s l, 2H), 5,77 (s, 1H), 2,66 (s, 3H); EM m/z 385,3 [M+H]+.
[0474] Podem ser preparados compostos de Fórmula (I) adicionais ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento de acordo com o procedimento do Exemplo 9 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados .
Exemplo 10
[0475] 5-fluoro-2-(6-fluoro-2-metil-1H- benzimidazol-1-il)-N-(4-metoxifenil)pirimidin-4,6-diamina (Comp. 179)
[0476] Etapa 1. A uma solução de carbamimidotioato de metilo-sal (H2SO4)1/2 (45,90 g, 0,33 mol) e 2-fluoromalonato de dimetila (45,03 g, 0,30 mol) em MeOH (450 ml) a 0 °C foi adicionado lentamente metóxido de sódio (4,37 M em MeOH, 226 ml, 0,99 mol). A mistura foi agitada durante 16 horas a temperatura ambiente. A solução foi concentrada a pressão reduzida. A suspensão resultante foi diluída com água (50 ml) e foi acidificada aproximadamente a pH 2 usando uma solução a 6 N de HCl. O precipitado resultante foi colhido, foi lavado com água e foi seco a vácuo para dar 5-fluoro-2-(metiltio)pirimidin-4,6-diol (46,85 g, 88 %).
[0477] A uma solução de 5-fluoro-2- (metiltio)pirimidin-4,6-diol (13,2 g, 74,9 mmol) em POCl3 (60 ml) foi adicionado uma quantidade catalítica de PCl5 (60 mg). A mistura foi aquecida a 100 °C durante 16 horas e depois foi concentrada a pressão reduzida. À mistura foi adicionado cuidadosamente água esfriada com gelo (150 ml). O precipitado resultante foi retirado por filtração, foi lavado com água e depois foi seca em uma atmosfera de nitrogênio para dar 4,6- dicloro-5-fluoro-2-(metiltio)pirimidina (13,5 g, 85 %).
[0478] A uma solução de 4,6-dicloro-5-fluoro-2- (metiltio)pirimidina (12,4 g, 58,8 mmol) em MeOH (150 ml) foram adicionados peroximonosulfato de potássio (2KHSO':^KHSO'-K,SO'J (108,7 g, 176,4 mmol) e água (70 ml). A mistura foi agitada durante 6 horas a temperatura ambiente. O sal foi retirado por meio de filtração e depois foi lavado com MeOH até que não foi observado mais produto. A mistura orgânica combinada foi concentrada, depois à mistura foi adicionada água esfriada com gelo para proporcionar um precipitado, que foi filtrado e lavado com água. O sólido foi seco em uma atmosfera de nitrogênio para produzir 4,6- dicloro-5-fluoro-2-(metilsulfonil)pirimidina em forma de um sólido branco (14,6 g, 99 %).
[0479] Etapa 2. Uma solução de 4-fluorobenzeno- 1,2-diamina (3,78 g, 30 mmol) em ácido acético (10,0 ml) foi aquecida com micro-ondas durante 1 hora a 180 °C. A mistura foi concentrada a pressão reduzida e foi triturada com éter para produzir 6-fluoro-2-metil-1H-benzo[d]imidazol em forma de um sólido de color amarronzado (4,31 g, 88 %).
[0480] A uma solução de 6-fluoro-2-metil-1H- benzo[d]imidazol (2,31 g, 15,4 mmol) em THF (50 ml) e DMF (10 ml) a -78 °C foi adicionado NaH ao 60 % (648 mg, 16,2 mmol). A mistura foi agitada durante cerca de 10 minutos a temperatura ambiente. À mistura a -78 °C foi adicionada em uma porção 4,6-dicloro-5-fluoro-2-(metilsulfonil)pirimidina (3,74 g, 15,3 mmol) e depois a mistura foi agitada a -78 °C durante 15 minutos. A mistura de reação foi extinta com uma solução a 1 M de HCl (18 ml) e a mistura bruta foi extraída com EtOAc (200 ml). A camada orgânica foi concentrada a pressão reduzida e foi purificada por meio de cromatografia em coluna (EtOAc a 5-30 %/hexanos) para dar 1-(4,6-dicloro-5- fluoropirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-benzo[d]imidazol em forma de um sólido branco (1,83 g, 38 %).
[0481] Etapa 3. A mistura de 1 -(4,6-dicloro-5- fluoropirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-benzo[d]-imidazol (63 mg, 0,2 mmol) e 4-metoxianilina (49 mg, 0,4 mmol) em EtOH (1 ml) foi agitada durante 1 hora a 60 °C. O precipitado foi obtido por meio da adição de água (10 ml). O produto (6- cloro-5-fluoro-2-(6-fluoro-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)- N-(4-metoxifenil)-pirimidin-4-amina) foi retirado por meio de filtração e foi lavado várias vezes com água. A 6-cloro-5- fluoro-2-(6-fluoro-2-metil-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N-(4- metoxifenil)pirimidin-4-amina bruta resultante foi usada na seguinte etapa sem purificação adicional.
[0482] Ao produto bruto em DMSO (5 ml) foi adicionado NH4OH aquoso a 14 M (3 ml). A mistura suspensa foi aquecida durante 18 horas a 100 °C até que foi consumido todo o material de partida. Depois de esfriar a temperatura ambiente, à mistura foi adicionada água (10 ml) para formar um precipitado. O precipitado foi isolado por meio de filtração e foi lavado várias vezes com água. O produto resultante foi seco em uma atmosfera de nitrogênio para dar o composto do título em forma de um sólido branco pérola (72 mg, 94 %).
[0483] 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6) δ ppm 8,30 (1H, s a) 7,94 (1H, dd, J = 9,93, 2,36 Hz) 7,48 - 7,56 (3H, m) 6,93 - 7,05 (3H, m) 6,48 (2H, s a) 3,83 (3H, s) 2,75 (3H, s); EM m/z 383,2 [M+H]+.
[0484] Podem ser preparados compostos de Fórmula (I) adicionais ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento de acordo com o procedimento do Exemplo 10 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados.
Exemplo 11
[0485] 5-fluoro-N-(4-metoxifenil)-2-(2- metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-4,6-diamina (Comp.
[0486] Etapa 1. A uma mistura de iodeto de 1- aminopiridinio (9,59 g, 43,2 mmol) e but-2-inoato de metila (5,2 ml, 51,83 mmol) em DMF (50 ml) a 0 °C foi adicionado K2CO3 (11,94 g, 86,4 mmol). A mistura de reação foi aquecida a temperatura ambiente e foi agitada durante 3 dias até que a análise por UPLC mostrou a conversão completa no produto. A mistura de reação foi dividida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi concentrada, depois foram adicionados MeOH (50 ml) e NaOH (6 ml, a 50 % em H2O) e a mistura de reação foi aquecida a 7 0 °C durante 1 hora. O MeOH foi evaporado e a mistura restante foi acidificada com HCl a 1 N aproximadamente a pH 4 . Um ácido 2-metilpirazolo[1,5- a]piridin-3-carboxílico bruto foi isolado em um filtro e foi seco a vácuo, depois foi dissolvido em MeOH (50 ml) e foram adicionados em uma porção CHCl3 (100 ml) e N-iodosuccinimida (7,3 g, 32,4 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 20 minutos a temperatura ambiente. O MeOH foi evaporado e o material restante foi lavado três vezes com uma solução aquosa de NaHCO3. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, o solvente foi retirado a pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel para dar 3-iodo-2-metilpirazolo[1,5-a]piridina (4,2 g, 38 % em 3 etapas) em forma de um sólido branco pérola.
[0487] 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6) δ ppm 8,51 (dt, J = 6,8, 1,3 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J = 8,8, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 6,8, 1,3 Hz, 1H),2,42 (s, 3H); EM m/z 298,1 [M+H]+.
[0488] Etapa 2. A uma solução de 3-iodo-2- metilpirazolo[1,5-a]piridina (340 mg, 1,32 mmol) em THF seco (10 ml) a 0 °C foi adicionada uma solução de complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (iPrMgCl-LiCl) (1,5 ml, 1,97 ml). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 minutos e foi adicionada 4,6- dicloro-5-fluoro-2-(metilsulfonil)pirimidina (484 mg, 1,97 mmol) em THF seco (20 ml). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora e a reação foi extinta com água. O produto bruto foi extraído três vezes com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, depois foram secos sobre Na2SO4, concentrados e triturados em CH3CN (10 ml). O precipitado resultante foi filtrado e foi seco, proporcionando 3-(4,6-dicloro-5-fluoropirimidin-2-il)- 2-metilpirazolo[1,5-a]piridina (270 mg, 68 %) isolada em forma de um sólido ocre.
[0489] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,79 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J = 8,8, 6,9, 0,9 Hz, 1H), 7,13 (td, J = 6,9, 1,1 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H). EM m/z 298,1 [M+H]+.
[0490] Etapa 3. Foram misturados 3-(4,6-dicloro- 5-fluoropirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridina (65 mg, 0,21 mmol) e 4-metoxianilina (52 mg, 0,42 mmol) em EtOH (1 ml) e a mistura foi aquecida em um tubo fechado hermeticamente a 100 °C até que a análise por UPLC mostrou a conversão completa (3 horas). Depois de que foram consumidos os materiais de partida, a reação foi esfriada a temperatura ambiente e foi diluída com água (5 ml) para precipitar o produto. O produto foi colhido por meio de filtração, foi lavado com água e posteriormente foi lavado com hexanos. O produto bruto, sem secar, foi dissolvido em iPrOAc (2 ml) e depois foi adicionado amônia saturada em água (150 μl) . A mistura de reação foi aquecida a 100 °C em um tubo fechado hermeticamente durante 24 horas até que a análise por UPLC mostrou o consumo completo do material de partida. Foi precipitado um produto bruto por meio da adição de água (10 ml), depois foi filtrado e foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel para proporcionar o composto do título (26 mg, 34 % em duas etapas).
[0491] 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6) δ ppm 8,54 (dt, J = 8,9, 1,2 Hz, 1H), 8,47 (dt, J = 6,9, 1,1 Hz, 1H), 7,93 (s l, 1H), 7,59 (dd, J = 6,6, 2,2 Hz, 2H), 7,21 (ddd, J = 9,0, 6,8, 0,9 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 6,6, 2,2 Hz, 2H), 6,87 (td, J = 6,8, 1,3 Hz, 1H), 5,96 (s l, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,70 (s, 3H); EM m/z 383,2 [M+H]+.
[0492] Podem ser preparados compostos de Fórmula (I) adicionais ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento de acordo com o procedimento do Exemplo 11 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados.
[0493] 2-(2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3- il)-N-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-fluoropirimidin-4,6-diamina (Comp. 180)
[0494] Etapa 1. A uma solução de ciclopropilacetileno (777,0 mg, 9,82 mmol) em THF (5 ml) a - 7 8 °C foi adicionada gota a gota uma solução de complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (9,0 ml, 1,3 M em THF). A mistura foi aquecida a 0 °C e foi agitada durante 30 minutos. À mistura a -78 °C foi adicionada 4,6- dicloro-5-fluoro-2-(metilsulfonil)pirimidina (4,80 g, 19,6 mmol) e depois a mistura foi aquecida a 0 °C e foi agitada durante 1 hora. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, foi seca sobre MgSO4 e depois foi filtrada e evaporada. O material residual foi separado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (eluindo com 1:9 de acetato de etilo- hexano) para proporcionar 4,6-dicloro-2-(ciclopropiletinil)- 5-fluoropirimidina (1,17 g, 45 %).
[0495] 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6) δ ppm 1,53 - 1,67 (m, 1H), 0,98 -1,10 (m, 2H), 0,83 - 0,94 (m, 2H); EM m/z 231,1 (100) [M+H]+.
[0496] Etapa 2. Uma mistura de 4,6-dicloro-2- (ciclopropiletinil)-5-fluoropirimidina (241,0 mg, 1,04 mmol) e 4-difluorometoxi anilina (707,0 mg, 4,45 mmol) em EtOH (2 ml) foi agitada à temperatura de refluxo durante 1 hora. Depois de um período de refrigeração, a mistura foi dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, foi seca sobre MgSO4, depois foi filtrada e evaporada. O material residual foi separado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (eluindo com 1:20 e 1:10 de acetato de etilo-hexano) para proporcionar 6-cloro-2- (ciclopropiletinil)-N-(4-(difluorometoxi)fenil)-5- fluoropirimidin-4-amina (258,0 mg, 70 %); EM m/z 354,2 (100) [M+H]+, 356,2 (40).
[0497] Etapa 3. A 6-cloro-2-(ciclopropiletinil)- iV-(4(difluorometoxi)fenil)-5-fluoropirimidin-4-amina foram adicionados DMSO (2 ml) e NH4OH (27 %, 0,1 ml). A mistura de reação foi fechada hermeticamente e foi agitada a 100 °C durante 2 dias. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com água (2 x 20 ml) e salmoura, foi seca sobre MgSO4, depois foi filtrada e evaporada. O material residual foi separado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (eluindo com 1:4 de acetato de etilo-hexano) para proporcionar 2-(2- ciclopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-[4- (difluorometoxi)fenil]-5-fluoropirimidin-4,6-diamina (149,0 mg, 64 %). EM m/z 335,5 (80) [M+H]+, 336,2 (100).
[0498] Etapa 4. Uma mistura de 2-(2- ciclopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-[4- (difluorometoxi)fenil]-5-fluoropirimidin-4,6-diamina (100,0 mg, 0,30 mmol), 1-ilazanuro de piridinio (74,0 mg, 0,30 mmol), K2CO3 (43,0 mg, 0,31 mmol) e DMF (2 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 1 dia e depois a 80 °C durante 1 dia. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca sobre MgSO4, depois foi filtrada e evaporada. O material residual foi separado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (eluindo com 1:1 de diclorometano:hexano, e depois com 1:3 de acetato de etilo:diclorometano) para proporcionar o composto do título (32,0 mg, rendimento do 28 %): p.f. 53 - 55 °C.
[0499] 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6) δ ppm 8,55 (d, J = 8,83 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 6,94 Hz, 1H). 8,20 (s l, 1H), 7,63 - 7,91 (m, 2H), 7,21 (ddd, J = 0,95, 6,78, 8,98 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,83 Hz, 2H), 6,80 - 7,10 (t, J = 75,00 Hz, 1H), 6,86 (dt, J = 1,26, 6,78 Hz, 1H), 6,10 (s l, 2H), 3,44 (m, 1H), 0,53 - 1,13 (m, 4H); EM m/z 427,3 (100) [M+H]+, 428,3 (50).
[0500] [3-(4-amino-6-{[4- (difhwrometoxi)fenil]amino}-5-fluoropirimidin-2-il)-5- fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2-il]metanol (Comp. 181)
[0501] Etapa 1. Uma mistura de 2-cloro-4- fluoropiridina (2,19 g, 16,65 mmol), prop-2-in-1-ol (1,86 g, 33,29 mmol), bis(acetonitrila)dicloropaládio (II) (215,6 mg, 0,83 mmol) e 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'- triisopropilbifenila (Xphos) (794,3 mg, 0,17 mmol) em NMP (15 ml) foi desgaseificada por meio de três ciclos de bombeamento de vácuo e purgada com N2 e depois foi adicionado trietilamina (4,7 ml, 33,3 mmol). A mistura foi desgaseificada e foi purgada com N2 e depois foi aquecida a 6 0 °C durante a noite. A solução foi esfriada e foi vertida em água (100 ml) e o produto foi extraída com acetato de etila (150 ml). O extrato foi seco sobre MgSO4, depois foi filtrado e concentrado a pressão reduzida. O material residual foi separado por meio de cromatografia em coluna (eluindo com diclorometano de 0 a 10 %-hexano) para produzir 3-(4-fluoropiridin-2-il)prop-2-in-l-ol em forma de um óleo (2,40 g, 96 %).
[0502] Etapa 2-4. A uma solução de 3-(4- fluoropiridin-2-il)prop-2-in-1-ol (820,0 mg, 5,43 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado em porções 2- [(aminooxi)sulfonil]-1,3,5-trimetilbenzeno (1,5 g, 6,98 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 2 dias. O solvente foi retirado sob uma corrente de bolhas de N2 para dar uma mistura bruta. À mistura bruta em DMF (3 ml) foi adicionado K2CO3 (825,0 mg, 5,97 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 24 horas e depois foi dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca sobre MgSO4, depois foi filtrada e evaporada. O material residual foi usado na seguinte etapa sem purificação adicional.
[0503] Uma mistura de material bruto e N- iodosuccinimida (1,2 g, 5,33 mmol) em clorofórmio (10 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas e depois foi dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca sobre MgSO4, depois foi filtrada e evaporada. O material residual foi separado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (eluindo com 1:1 de diclorometano:hexano e depois com metanol a 1 % em 1:4 de acetato de etilo:diclorometano para proporcionar (5- fluoro-3-iodopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)metanol em forma de um óleo (1,4 g, 50 %).
[0504] Etapa 5. A uma solução de (5-fluoro-3- iodopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)metanol (500,0 mg, 1,71 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado imidazol (139,5 mg, 2,05 mmol), seguido da adição gota a gota de cloreto de terc- butildimetilsilila (384,0 mg, 2,55 mmol) em diclorometano (5 ml) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos e depois foi filtrada através de uma camada de sílica gel/Celite, lavando com diclorometano para proporcionar 2-[(terc-butildimetilsililoxi)metil]-5- fluoro-3-iodopirazolo[1,5-a]piridina (470,0 mg, 72 %).
[0505] Etapa 6. A uma solução de 2-[(terc- butildimetilsililoxi)metil]-5-fluoro-3-iodopirazolo[1,5- a]piridina (470,0 mg, 1,15 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (1,07 ml, 1,3 M em THF) a -78 °C. A mistura foi aquecida 0 °C e foi agitada durante 30 minutos e depois foi adicionada em uma porção 4,6-dicloro-5-fluoro-2- (metilsulfonil)pirimidina (4,80 g, 19,6 mmol) a -78 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora e depois foi dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, foi seca sobre MgSO4, depois foi filtrada e evaporada. O material residual foi separado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (eluindo com 1:9 de acetato de etilo:hexano) para proporcionar 2-[(terc- butildimetilsililoxi)metil]-3-(4,6-dicloro-5-fluoropirimidin- 2-il)-5-fluoropirazolo[1,5-a]piridina (205,0 mg, 40 %).
[0506] Etapas 7-8. Uma mistura de 2-[(terc- butildimetilsililoxi)metil]-3-(4,6-dicloro-5-fluoropirimidin- 2-il)-5-fluoropirazolo[1,5-a]piridina (102,0 mg, 0,23 mmol), 4-difluorometoxi anilina (145,0 mg, 0,92 mmol) e etanol (1 ml) foi aquecida a 90 °C durante a noite. Depois de um período de refrigeração, a mistura foi vertida em gelo-água para proporcionar um sólido. O sólido foi colhido por meio de filtração, seguido de lavado com água e hexano. O sólido foi seco a vácuo para proporcionar 2-[2-[(terc- butildimetilsililoxi)metil]-5-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-3- il]-6-cloro-N-(4-difluorometoxi)fenil]-5-fluoropirimidin-4- amina (uma mistura de produto protegido com TBS e sem proteger).
[0507] Ao sólido seco foram adicionados DMSO (3 ml) e NH4OH (0,3 ml). A mistura de reação foi fechada hermeticamente e foi agitada a 100 °C durante 2 dias. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água e a fase orgânica foi lavada com água (2 x 10 ml) e salmoura, foi seca sobre MgSO4, depois foi filtrada e evaporada. O material residual foi separado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (eluindo com metanol ao 1-5 % em diclorometano) para proporcionar o composto do título em forma de um sólido branco (25,0 mg, 25 % em duas etapas); p.f. 198 - 200 °C.
[0508] 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6) δ ppm 8,50 - 8,64 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,06 - 8,21 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,83 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,83 Hz, 2H), 6,80 - 7,10 (t, J = 75,00 Hz, 1H), 6,86 - 6,93 (m, 1H), 6,23 - 6,41 (m, 2H), 5,46 - 5,66 (m, 1H), 4,68 - 4,83 (m, 2H); EM m/z 435,2 (100) [M+H]+, 436,2 (20).
[0509] Podem ser preparados compostos de Fórmula (I) adicionais ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento de acordo com o procedimento do Exemplo 13 os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados. omp. Nome e Dados
[0510] 5-fluoro-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin- 3-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4,6-diamina (Comp. 169)
[0511] Etapa 1. A uma solução de pivaloato de 2- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboximidamida (250 mg, 0,905 mmol) e 2-fluoromalonato de dimetila (272 mg, 1,81 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado NaOMe ao 30 % em MeOH (0,2 ml). A mistura foi aquecida a 85 °C em um tubo fechado hermeticamente durante 72 horas até que a análise por UPLC mostrou o consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi concentrada a pressão reduzida, depois foi diluída com água (5 ml) e foi acidificada com HCl 1 N cerca de a pH 7. Foi colhido um precipitado ocre por meio de filtração, dando 5-fluoro-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4,6-diol. 5-fluoro-2-(2-metilimidazo[1,2- a]piridin-3-il)pirimidin-4,6-diol (180 mg, 76 %). O produto (180 mg, 0,69 mmol) se mezcló com oxicloreto de fósforo (3 ml) em um vial para micro-ondas e depois o vial foi fechado hermeticamente e foi submetido a micro-ondas durante 15 minutos a 150 °C. A mistura de reação foi transferida a um frasco de fundo redondo de 25 ml e foi concentrada a pressão reduzida. O material restante foi dissolvido de novo em EtOAc (10 ml) e foi lavado três vezes com uma solução aquosa de NaHCO3. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, depois foi filtrada e evaporada para proporcionar 3-(4,6-dicloro-5- fluoropirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (164 mg, 80 %) em forma de um sólido amarelo.
[0512] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,59 (dt, J = 6,9, 0,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H); EM m/z 298,1 [M+H]+.
[0513] Etapa 2. Foram misturados 3-(4,6-dicloro- 5-fluoropirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (50 mg, 0,168 mmol) e 4-trifluorometil anilina (54 mg, 0,336 mmol) em EtOH (2 ml) e foram aquecidos em um tubo fechado hermeticamente a 100 °C até que a análise por UPLC mostrou o consumo completo do material de partida (48 horas). A mistura de reação foi esfriada a temperatura ambiente e foi diluída com água (5 ml) para formar um precipitado. O produto foi colhido por meio de filtração e depois foi lavado com hexanos. O produto bruto, sem secar, foi dissolvido em CH3CN (2 ml) e depois foi adicionado amônia saturada (4 ml) em água. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C em um tubo fechado hermeticamente durante 16 horas até que a análise por UPLC mostrou o consumo completo do material de partida. Foi precipitado um produto bruto por meio da adição de água (10 ml). O precipitado foi filtrado, depois foi lavado com hexanos e foi seco para produzir o composto do título (32 mg, 47 % em duas etapas) em forma de um sólido ocre claro.
[0514] 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6) δ ppm 9,76 (dt, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,50 (s l, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (ddd, J = 8,5, 6,5, 1,8 Hz, 1H), 6,74 (td, J = 6,9, 1,3 Hz, 1H), 6,27 (s l, 2H), 2,64 (s, 3H); EM m/z 403,3 [M+H]+.
[0515] Podem ser preparados compostos de Fórmula (I) adicionais ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento de acordo com o procedimento do Exemplo 14 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados.
[0516] Exemplo 15
[0517] 5-cloro-2-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)- N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4,6-diamina (Comp. 166)
[0518]
[0519] A uma solução de 2-(2-metil-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N4-(4-(trifluorometil)- fenil)pirimidin-4,6-diamina (76 mg, 0,20 mmol) em DMF (1,5 ml) foi adicionado N-clorosuccinimida (29 mg, 0,22 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. À mistura foram adicionados água esfriada com gelo (5 ml) e uma solução saturada de NaHCO3 (2 ml). O precipitado resultante foi filtrado, foi lavado com água e foi seco em uma atmosfera de nitrogênio para produzir o composto do título (77 mg, 92 %) em forma de um sólido branco pérola.
[0520] 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6) δ ppm 8,40 (1H, s) 7,95 - 8,00 (1H, m) 7,76 - 7,83 (2H, m) 7,57 (2H, d, J = 8,51 Hz) 7,40 - 7,45 (1H, m) 7,06 - 7,11 (1H, m) 6,98 - 7,04 (1H, m) 6,52 - 6,75 (2H, m) 2,68 (3H, s); EM m/z 419,1 [M+H]+.
[0521] Podem ser preparados compostos de Fórmula (I) adicionais ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento de acordo com o procedimento do Exemplo 15 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados.
[0522] Os seguintes exemplos biológicos demonstram a utilidade dos compostos descritos no presente documento para inibir a função de Bmi-1 e reduzir o nível da proteína Bmi-1.
[0523] Ensaio ELISA de tipo sanduiche
[0524] Semeadura de células e tratamento com composto (Dia 1)
[0525] Células HT-1080 foram semeadas a 8,000 células/poço (50 μl) em placas de cultura de tecidos de 96 poços. Uma vez aderidas as células (3-4 horas), foram adicionados 2x de reservas diluídas de compostos de ensaio em 50 μl de DMEM que contêm 1 % de DMSO (a concentração final de DMSO era de 0,5 %) e as placas foram incubadas a 37 °C sob 5 % de CO2 durante 40-48 horas.
[0526] Preparação do primeiro anticorpo na placa de ELISA (Dia 2):
[0527] O primeiro anticorpo (Millipore Mouse, monoclonal frente a Bmi-1 de camundongo, F6 clone, catálogo n° 05-637) diluído a 2 μg/ml em PBS foi adicionado (100 μl) a cada poço de uma placa de 96 poços de ELISA Nunc MaxiSorp. A placa foi coberta com um selo de placa e foi deixada repousar durante a noite.
[0528] Preparação do lisado celular (Dia 3):
[0529] Tampão de lise 1x fresco foi preparado no dia do ensaio como segue: EDTA a 1 mM, NaCl a 150 mM, 0,5 % de Triton-X 100, NaF a 10 Mm, E-glicerofosfato a 20 mM, DTT a 1 mM (em PBS, pFI 7,2 a 7,4) e coquetel 1x de inibidor de protease HALT (Pierce # 78410).
[0530] O tampão de lise 1x (40 μl) foi adicionado a cada poço e a placa foi agitada durante 5-10 minutos em um agitador orbital para permitir a lise celular, a seguir, foi adicionado diluente (1 % de BSA em PBS a 0,5 % em NP4O) (100 μl) a cada poço.
[0531] Uma curva padrão foi preparada às seguintes concentrações de Bmi-1: 8000, 4000, 2000, 1000, 500, 250,125, 0 pg/ml. A proteína Bmi-1 recombinante padrão (Novus Biologicals PCGF4 Recombinant Protein (P01), n° de catálogo H00000648-P01) usada para preparar a curva padrão foi armazenada a -80 °C. Com a primeira descongelação, a proteína Bmi-1 recombinante padrão foi diluída a 10 μg/μl em tampão de bloqueio (1 % de BSA em PBS; BSA: Fisher Scientific n° de catálogo 1600-100). Foram tomadas alíquotas e foram congeladas a -80 °C. As alíquotas podem ser conservadas a 4 °C e reutilizadas depois do primeiro descongelamento, mas apenas em um prazo de 1-2 semanas. A proteína Bmi-1 recombinante padrão contém um marcador de fusão GST que aparece a cerca de 70 kDa na transferência de tipo Western.
[0532] Ensaio ELISA (Dia 3):
[0533] A placa de ELISA preparada foi lavada 3 vezes com tampão de lavagem (0,05 % de Tween-20 em PBS). A lavagem final foi retiradada placa e a placa foi seca com papel secante. Foi adicionado tampão de bloqueio (300 μl) (1 % de BSA em PBS) a cada poço. A placa foi coberta com um selo de placa e foi incubada a temperatura ambiente durante 1 hora. A placa bloqueada foi lavada 3 vezes com tampão de lavagem, a lavagem final foi retirada e a placa foi seca com papel secante. Foram adicionadas as amostras e os padrões previamente preparados (100 μl/poço) e a placa foi coberta com um selo de placa e foram incubadas a 4 °C durante a noite.
[0534] A placa de ELISA preparada foi retirada de 4 °C, foi incubada a temperatura ambiente durante 30 minutos, depois foi lavada e seca com papel secante tal como foi descrito anteriormente para o dia 3. Foi adicionado o segundo anticorpo (anti-Bmi-1 de coelho de sinalização celular, n° de cat. 2830) diluído a 1:600 em tampão de bloqueio (100 μl) a cada poço, exceto quando seja necessário para os poços de controle de fundo. A placa foi coberta com um selo de placa e foi incubada a temperatura ambiente durante 1,5 horas.
[0535] A placa ELISA foi lavada e foi seca com papel secante tal como foi descrito anteriormente. O terceiro anticorpo (IgG anti-coelho de sinalização celular conjugada com HRP (CellSignaling, n° cat. 7074) diluído a 1: 300 em tampão de bloqueio foi adicionado (100 μl) a cada poço, exceto quando seja necessário para os poços de controle de fundo. O lisado foi incubado durante 1 hora a temperatura ambiente.
[0536] A placa foi lavada e foi seca com papel secante tal como foi descrito anteriormente, depois o substrato TMB preparado (kit de substrato TMB, Pierce n° de catálogo 34021) (preparado por meio da mistura dos reagentes do kit 1: 1) (100 μl) foi adicionado por poço. A placa foi incubada durante 20-30 minutos a temperatura ambiente no escuro, depois a solução de detenção (2 M de ácido sulfúrico em água) (50 μl) foi adicionado por poço. As placas foram lidas a DO45O (experimental) e DO57O (referência).
[0537] Como se mostra no Quadro 1, os compostos de ensaio descritos no presente documento tiveram valores de CE50 de Bmi-1 no ELISA entre > 0,1 μM a < 3 μM (uma estrela), um valor de CE50 entre> 0,01 μM a < 0,1 μM (duas estrelas), um valor CE50 entre > 0,001 μM a <0,01 μM (três estrelas) ou um valor de CE50 de <0,001 μM (quatro estrelas).
[0538] Ensaio de células-tronco de câncer in vitro
[0539] O efeito sobre a inibição da função de Bmi-1 e a redução no nível da proteína Bmi-1 por um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo foi analisada no modelo de tumor cerebral derivado de xenoenxerto de Baylor (BXD) in vitro pediátrico e nas células a partir de culturas primárias de pacientes (PPC).
[0540] As células foram cultivadas em condições para medir o crescimento celular geral (tal como em soro bovino fetal (FBS) que contém meios em placas de cultura tissular convencionais) ou em condições especificamente para o crescimento de células-tronco de câncer (CSC) (soro baixo, placas não aderentes) para avaliar o efeito de inibição de Bmi-1 e a redução do nível da proteína Bmi-1 por um composto de Fórmula (I) nestas populações. As células foram tratadas com um intervalo de dose predeterminado do composto 109 em pontos de tempo fixos em um período de tempo de 24 horas a 13 dias. O efeito da inibição sobre a viabilidade do crescimento celular foi quantificada usando o crescimento 2D convencional e o crescimento de neuroesferas utilizando um kit de contagem de células (CCK) (fornecido por Dojindo Molecular Technologies, Inc.).
[0541] A Figura 1 demonstra o efeito do Composto 109 em um modelo de BXD GBM onde a população CSC (tal como é medido pelo número de neuroesferas) foi reduzida de forma dependente da dose durante um período de 13 dias em presença das concentrações indicadas de Composto 109.
[0542] A Figura 2 demonstra o efeito do Composto 109 em um modelo de BXD GBM onde a população CSC (tal como é medido pelo número de neuroesferas) foi reduzida de forma universal durante um período de 13 dias em presença das concentrações indicadas de Composto 109.
[0543] A Figura 3 demonstra o efeito do Composto 109 em um ensaio de tumoroesferas onde foram cultivadas 2.000 CSC PPC por poço em condições padrão de cultura de tecidos (2D com FBS) ou condições seletivas para o crescimento de CSC (sem fixação, sem soro) durante 13 dias em presença das concentrações indicadas de composto 109. Tanto a monocamada como as neuroesferas das populações CSC foram reduzidas como resultado do contato das CSC PPC com o Composto 109, representativo de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em concentrações de 62,5 nm e 15,6 nm, respectivamente.
[0544] Tomados em conjunto, os dados das Figuras 1-3 demonstram a redução preferencial das populações de células-tronco de câncer em comparação com as populações de células gerais como resultado da inibição da função de Bmi-1 e a redução do nível de proteína Bmi-1 por um composto de fórmula (I) ou uma forma do mesmo. Exemplo 3
[0545] Ensaio de sobrevivência in vivo
[0546] Foi desenvolvido um modelo animal de glioblastoma em que as células tumorais U87-MG foram injetados por via intracraneal em camundongos nu/nu e foi permitido que um tumor se estabelecesse em um período de 10 dias. Aos camundongos foi administrado veículo, Composto 109 ou temozolomida (um agente padrão de atenção) todos os dia como se indica. Os resultados comparativos de sobrevivência para cada grupo de tratamento (n = 10) da administração de veículo, o Composto 109 e temozolomida se mostram na Figura 4.
[0547] A Figura 4 demonstra o efeito da administração diária do Composto 109 em comparação com temozolomida, nos níveis de dose indicados, sobre a sobrevivência durante um período de tempo de 40 dias em um modelo ortotópico de glioblastoma. As células foram implantadas intracranealmente em camundongos atímicos e a dosagem fi iniciada 10 dias mais tarde com veículo, Composto 109 ou temozolomida. O composto 109 demonstrou sobrevivência prolongada destes camundongos portadores do tumor sobre o veículo e a temozolomida (p <0,0001).
[0548] As seguintes publicações são incorporadas por referência no presente pedido por qualquer e todos os fins na mesma medida que se cada publicação individual fosse plenamente exposta no presente documento: 1. M. J. Alkema, J. Wiegant, A. K. Raap, A. Bems, L. M. van, Hum. Mol. Genet. 2, 1597 (1993). 2. E. Haupt, M. L. Bath, A. W. Harris, J. M. Adams, Oncogene 8, 3161-3164 (1993). 3. J. M. Adams, S. Cory, Cancer Surv. 15, 119 (1992). 4. E. Haupt, G. Barri, J. M. Adams, Mol. Biol. Rep. 17, 17 (1992). 5. L. M. van, M. Frasch, E. Wientjens, A. Bems, Nature 353, 353 (1991). 6. L. M. van et al, Cell 65, 737 (1991). 7. J. J. Jacobs et al, Genes Dev. 13, 2678 (1999). 8. B. Scheijen, J. Jonkers, D. Acton, A. Berns, J. Virol. 71, 9 (1997). 9. J. J. Jacobs, K. Kieboom, S. Marino, R. A. DePinho, L. M. van, Nature 391, 164 (1999). 10. P. R. Solomon et al, Indian J. Med. Res. 127, 52 (2008). 11. B. Quesnel, C. Preudhomme, P. Fenaux, Leuk. Lymphoma 22, 11 (1996). 12. S. Faderl et al, Cytokines Cell Mol. Ther. 5, 159 (1999). 13. S. Faderl etal, Clin. Cancer Res. 5, 1855 (1999). 14. S. W. Bruggeman et al, Cancer Cell 12, 328 (2007). 15. S. J. Kuerbitz, J. Malandro, N. Compitello, S. B. Baylin, J. R. Graff, Cell Growth Differ. 10, 27 (1999). 16. S. Liu et al, Cancer Res. 66, 6063 (2006). 17. J. Wei, L. Zhai, J. Xu, H. Wang, J. Biol Chem. 281, 22537 (2006). 18. M. Courel, L. Friesenhahn, J. A. Lees, Dev. Dyn. 237,1232 (2008). 21. D. F. Dukers et al, Am. J. Pathol. 164, 873 (2004). 22. F. M. Raaphorst et al., Am. J. Pathol 157, 709 (2000). 23. M. Sanchez-Beato et al, J. Pathol 204, 528 (2004). 24. S. Bea et al, Blood 93, 4365 (1999). 25. M. S. Lindstrom, OU. Klangby, K. G. Wiman, Oncogene 20, 2171 (2001). 26. F. J. van Kemenade et al, Blood 91, 3896 (2001). 27. F. M. Raaphorst, C. J. Meijer, A. P. Otte, Cancer Res. 62, 618 (2002). 28. F. M. Raaphorst et al, Am. J. Pathol. 164, 533 (2004). 29. V. Fernandez, E. Hartmann, G. Ott, E. Campo, A. Rosenwald, J. Cl in. Oncol. 23, 6364 (2005). 30. (2005). B. T. Spike, K. F. Macleod, Cell Cycle 4, 42 31. A. Dutton et al, Blood 109, 2597 (2007). 32. M. Chowdhmy et al , Leukemia 21, 1116 (2007). 33. W. A. Dik et al, Leukemia 19,1948 (2005). . 34. M. Sawa etal., Int. J. Hematol. 82, 42-47 (2005). 35. J. Yang et al, Proc. Natl. Acad. Sci. OU. S. A 104, 10494 (2007). 36. G. D. van et al, Exp. Hematol. 35, 1538 (2007). 37. J. C. van Galen et al., J. Clin. Pathol. 60, 167 (2007). 38. R. Kuppers, U. Klein, M. L. Hansmann, K. Rajewsky, N. Engl. J. Med. 341, 1520 (1999). 39. A. A. Alizadeh et al, Nature 403, 503 (2000). 40. C. P. Hans et al, Blood 103, 275 (2004). 41. W. P. de Boer, J. J. Oudeians, C. J. Meijer, J. Lankelma, Bioinformatics. 19, 2000 (2003). 42. S. Bea et al, Cancer Res. 61, 2409 (2001). 43. G. V. Glinsky, O. Berezovska, A. B. Glinskii, J. Clin. Invest 115, 1503-1521 (2005). 44. K. Mihara et al, Rinsho Ketsueki 48, 659 (2007). 45. J. B. Ames, K. Collett, L. A. Akslen, Histopathology 52, 370 (2008). 46. I. B. Engelsen et al, Br. J. Cancer 98, 1662 (2008). 47. V. Hayry et al., Acta Neuropathol. (2008). 48. V. Hayry et al, Neuropathol. Appl. Neurobiol. (2008). 49. K. H. Huang, J. H. Liu, X. X. Li, L. B. Song, M. S. Zeng, Nan. Fang Yi. Ke. Da. Xue. Xue. Bao. 27, 973 (2007). 50. E. M. Hurt, B. T. Kawasaki, G. J. Klarmann, S Thomas, W. L. Farrar, Br.J Cancer 98, 756 (2008). 51. J. H. Liu et al, J. Surg. Oncol 97, 267 (2008) 52. K. Mihara et al, Blood 107, 305 (2006). 53. L. B. Song et al, Cancer Res. 66, 6225 (2006). 54. H. Vekony et al, J. Clin. Pathol. 61, 744 (2008). 55. H. Wang et al, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 134, 535 (2008). 56. R. H. Breuer et al, Neoplasia. 6, 736 (2004). 57. S. Vonlanthen et al, Br. J. Cancer 84, 1372 (2001). 58. S. K. Li et al, J. Biol Chem. (2008). 59. W. J. Guo, S. Datta, V. Band, G. P. Dimri, Mol Biol. Cell 18, 536 (2007). 60. K. Nowak etal, Nucleic Acids Res. 34, 1745 (2006). 61. H. Cui et al, Am. J. Pathol. 170, 1370-1378 (2007). 62. G. P.Dimri etal, Cancer Res. 62, 4736 (2002). 63. M. K. Kang et al, Br. J. Cancer 96, 126 (2007), 64. J. H. Kim et al, Cancer Lett. 203, 217 (2004). 65. J. H. Kim et al, Breast 13, 383-388 (2004). 66. H. Koga et al, Oncogene 18, 3799 (1999). 67. N. Kozakowski, A. Soleiman, J. Pammer, Pathol. Oncol. Res. 14, 9 (2008). 68. F. Zhang, L. Sui, T. Xin, Exp. Oncol. 30, 70 (2008). 69. L. Liu, L. G. Andrews, T. O. Tollefsbol, Oncogene 25, 4370-4375 (2006). 76. Park et al, 2003, Nature. 423:302-305. 77. Lessard et al, 2003, Nature 423:255-260. 78. Wiederschain et al, 2007, Mol Cell Biol. 27(13):4968-4967. 79. Reinisch et al, 2006, Histol Histopathol. 21:1143-1149. 80. Breuer et al, 2005, Lung Cancer. 48:299-306.
[0549] Sem levar em consideração se um documento citado no presente documento tinha sido indicado específica e individualmente que era incorporado por referência, todos os documentos aos é feita referência no presente documento são incorporadas por referência no presente pedido para qualquer e todos os fins na mesma medida que se cada referência individual fosse exposta plenamente no presente documento.
[0550] Embora certas modalidades tenham sido descrito com detalhe anteriormente, os técnicos no assunto entenderão claramente que são possíveis muitas modificações nas modalidades sem se afastar dos ensinamentos das mesmas. Todas estas modificações estão destinadas a entrar dentro do alcance das reivindicações apresentadas no presente documento.
Claims (20)
1. COMPOSTO DE FÓRMULA (I) OU UM SAL DO MESMO,
caracterizado por: R1 ser heteroarila bicíclica substituída em um membro de anel de átomo de carbono com um, dois, três ou quatro substituintes R5, em que heteroarila bicíclica é selecionada a partir do grupo que consiste de 1H-indolila, 1H- benzimidazolila, pirazolo[1,5-a]piridinila, imidazo[1,2- a]piridinila, 1H-imidazo[4,5-b]piridinila, imidazo[1,2- a]pirazinila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, e homólogos e regioisômeros dos mesmos; X ser N; R2 ser amino; R3 ser hidrogênio, halo, ou C1-8alquila; R4 ser fenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes R6; R5 ser independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em ciano, halo, nitro, C1-8alquila, halo-C1-8alquila, hidroxil-C1-8alquila, C1-8alcoxi, C1-8alcoxi-C1-8alquila, amino, C1-8alquil-tio, C3-14cicloalquila, ou arila, em que C3-14cicloalquila é opcionalmente substituída com um substituinte C1-18 alquila; R6 ser independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em ciano, halo, nitro, C1-8alquila, halo-C1-8alquila, C1-8alcoxi, halo-C1-8alcoxi, C1-8alquil-tio, (C1-8alquil)2-amino, C1-8alcoxi-carbonila, ou um heteroaril de cinco membros em que dois membros do anel de átomos de carbono foram substituídos, quando permitido pela estabilidade estrutural, por dois átomos de nitrogênio.
2. COMPOSTO OU SAL DO MESMO, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: 2-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6—diamina 2-(5,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-[2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidina-4,6- diamina 2-[2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina N-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-[2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidina-4,6- diamina 2-(6-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(6-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidina-4,6-diamina N-[4-(trifluorometil)fenil]-2-(1,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)pirimidina-4,6-diamina 2-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(6-fluoro-2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 2-(2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-(5,6-difluoro-2-metil-1H—benzimidazol-1-il)-N-[3- fluoro-4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-(2-ciclopropil-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3- il)-N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]pirimidina-4,6- diamina N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-2-(6-fluoro-2- metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-2-(2-etil-6- fluoro-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 2-(2-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N- [4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]pirimidina-4,6-diamina N-[4-(trifluorometil)fenil]-2-(2,5,6-trimetil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina N-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 2- (2-etil-6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-(2-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-(2-ciclopropil-5-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina [3-(4-amino-6-{[4- (trifluorometil)fenil]amino}pirimidin-2-il)-6- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-il]metanol 2-(6-bromo-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-(2,6-dimetil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-(6-etil-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-(4,6-difluoro-2-metil-1H—benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6—diamina 2-(4,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3- fluoro-4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-(6-etenil-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2- (2-ciclopropil-6-fluoro-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-(6-cloro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-(6-fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)- N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6 diamina 5-fluoro-2-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-(6-cloro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3- fluoro-4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-(6-cloro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (difluorometoxi)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-(5-cloro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3- fluoro-4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-(5-cloro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (difluorometoxi)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-(6-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-N- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-2-(5,6- difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(5,6-difluoro-2- metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 2-(2-ciclopropil-6-fluoro-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 1-il)-N-[4-(difluorometoxi)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-(6-cloro-2-metil-1H-imidazo[4,5—b]piridin-1-il)- N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6—diamina 2-(6-cloro-2-etil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-N- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-fluoro-2-(2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 2-(2-etil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoro-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-2-(5-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)- N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-2-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)- N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-fluoro-2-(6-fluoro-2- metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-5-fluoro-2-(6- fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-5-fluoro-2-(5- fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-fluoro-2-(5-fluoro-2- metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 2-(6-cloro-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)- 5-fluoro-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-(6-cloro-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)- N-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-fliioropirimidina-4,6-diamina 2-(6-cloro-2-raetil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)- N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-5-fluoropirimidina-4,6- diamina 2- (2-ciclopropil-6-fluoro-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 1-il)-5-fluoro-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6- diamina N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-5-fluoro-2-(2- metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6—diamina 2- (2-ciclopropil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoro-N- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-(2-ciclopropil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (difluorometoxi)fenil]-5-fluoropirimidina-4,6-diamina 2-(2-ciclopropil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (difluorometoxi)-3-fluorofenil]-5-fluoropirimidina-4,6- diamina N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(2-etil-1H- benzimidazol-1-il)-5-fluoropirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-2-(2-etil-1H- benzimidazol-1-il)-5-fluoropirimidina-4,6-diamina 2-(5,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-5- fluoropirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-2-(5,6- difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoropirimidina- 4,6-diamina 2-(4,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-5- fluoro-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-2-(4,6- difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoropirimidina- 4,6-diamina 2-(2-etil-4,6-difluoro-1H-benzimidazol-1-il)-5- fluoro-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-2-(2-etil-4,6- difluoro-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoropirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(4,6-difluoro-2- metil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoropirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(2-etil-4,6-difluoro- 1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoropirimidina-4,6—diamina N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(5,6-difluoro-2- metil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoropirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-2-(4-fluoro-2-m etil-1H-benzimidazol-1- il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-fluoro-2-(4-fluoro-2- metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-5-fluoro-2-(4- fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-2-(2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)- N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-fluoro-2-(2-metil-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-5-fluoro-2-(2- metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina 2-(2-ciclopropil-4-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-5- fluoro-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2- (2-ciclopropil-4-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N- [4-(difluorometoxi)fenil]-5-fluoropirimidina-4,6-diamina 2-(2-ciclopropil-4-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N- [4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-5-fluoropirimidina-4,6- diamina 2-(2-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N- [4-(difluorometoxi)fenil]pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(2-etil-6-fluoro-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-[2-(difluorometil)-6- fluoro-1H-benzimidazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina 2-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4-(metil- sulfanil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-[2-(l-metilciclopropil)-1H-benzimidazol-1-il]-N- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-[2-(l- metilciclopropil)-1H-benzimidazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina 2-(2-ciclopropil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-[2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-1-il]-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-[2-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-1-il]-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-(2-etil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-(2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-(2-ciclopropil-6-fluoro-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 1-il)-N-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-fluoropirimidina-4,6- diamina N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(2-etil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-2-(2-etil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 2-(5-cloro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoro- N- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-(5-cloro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (difluorometoxi)fenil]-5-fluoropirimidina-4,6-diamina 2-(6-cloro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoro- N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-(6-cloro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (difluorometoxi)fenil]-5-fluoropirimidina-4,6-diamina 2. (2-etil-5-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoro- N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(2-etil-5-fluoro-1H- benzimidazol-1-il)-5-fluoropirimidina-4,6-diamina (2-etil-6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoro- N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(2-etil-6-fluoro-1H- benzimidazol-1-il)-5-fluoropirimidina-4,6-diamina 5-cloro-2-(2 -metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 5-cloro-2-(2-etil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 5-cloro-N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(2-etil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-fluoro-2-(2- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-5-fluoro-2-(2- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidina-4,6-diamina 5-metil-2-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-fluoro-2-(2- metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-N-[4-(trifluorometil)fenil]-2-(2,6,8- trimetilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-fluoro-2-(2,6,8- trimetilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-5-fluoro-2- (2,6,8-trimetilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)pirimidina-4,6- diamina 5-fluoro-2-(2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-2-[6-fluoro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6- diamina 5-fluoro-2-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)- N- (4-metoxifenil)pirimidina-4,6-diamina 2-(2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-[4- (difluorometoxi)fenil]-5-fluoropirimidina-4,6-diamina [3-(4-amino-6-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-5- fluoropirimidin-2-il)-5-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2- il]metanol 2-[2-(metil-sulfanil)-1H-benzimidazol-1-il]-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-2-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)- N-(4-metilfenil)pirimidina-4,6-diamina N-(4-clorofenil)-5-fluoro-2-(6-fluoro-2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(2-etil-5- fluoropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-5-fluoropirimidina-4,6- diamina 2-(2-etil-5-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-5- fluoro-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-2-(2-etil-5- fluoropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-5-fluoropirimidina-4,6- diamina 5-fluoro-2-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)- N-(3-metoxifenil)pirimidina-4,6-diamina N- (3-clorofenil)-5-fluoro-2-(6-fluoro-2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-2-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)- N-[4-(trifluorometoxi)fenil]pirimidina-4,6-diamina 4-{[6-amino-5-fluoro-2-(6-fluoro-2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino}benzonitrila 4-{[6-amino-5-fluoro-2-(6-fluoro-2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino}benzoato de metila 5-fluoro-2-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-(3- metilfenil)pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-N-(3-metoxifenil)-2-(2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 2-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-(4- metilfenil)pirimidina-4,6-diamina N-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-1H-benzimidazol-1- il)pirimidina-4,6-diamina N-[4-(dimetilamino)fenil]-2-(2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-2-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-(4- metilfenil)pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-N-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina N-(4-clorofenil)-5-fluoro-2-(2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 4-{[6-amino-5-fluoro-2-(2-metil-1H-benzimidazol-1- il)pirimidin-4-il]amino}benzonitrila 5-fluoro-2-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometoxi)fenil]pirimidina-4,6-diamina N-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-(2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina N-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1H-benzimidazol-1- il)pirimidina-4,6—diamina 4-{[6-amino-2-(2-metil-1H-benzimidazol-1- il)pirimidin-4-il]amino}benzonitrila 2-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-(4- nitrofenil)pirimidina-4,6-diamina N-(4-bromofenil)-2-(2-metil-1H-benzimidazol-1- il)pirimidina-4,6-diamina 2-(5,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-5- fluoro-N-(4-metilfenil)pirimidina-4,6-diamina 2-(5,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il) -5- fluoro-N-(4-metoxifenil)pirimidina-4,6-diamina N-(4-clorofenil)-2-(5,6-difluoro-2-metil-1H- benzimidazol-1-il)-5-fluoropirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-fluoro-2-[2- (metoximetil)-1H-benzimidazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-2-[2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-1-il]- N-(4-metilfenil)pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-2-[2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-1-il]- N-(4-metoxifenil)pirimidina-4,6-diamina N- (4-clorofenil)-5-fluoro-2-[2-(metoximetil)-1H- benzimidazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-2-[2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-1-il]- N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 2-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometoxi)fenil]pirimidina-4,6-diamina 1-(4-amino-5-fluoro-6-{[4- (trifluorometil)fenil]amimo}pirimidin-2-il)-2-metil-1H- benzimidazol-6-carbonitrila 1-(4-amino-6-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-5- flxioropirimidin-2-il)-2-metil-1H-benzimidazol-6—carbonitrila 1-{4-amino-5-jfluoro-6-[(4- metilfenil)amino]pirimidin-2-il}-2-metil-1H-benzimidazol-6- carbonitrila 1-{4-amino-5-fluoro—6-[(4- metoxifenil)amino]pirimidin-2-il}-2-metil-1H-benzimidazol-6- carbonitrila 1-(4-amino-6-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-5- fluoropirimidin-2-il)-2-metil-1H-benzimidazol-5-carbonitrila 1 -{4-amino-5-fluoro-6-[(4- metilfenil)amino]pirirnidin-2-il}-2-metil-1H-benzimidazol-5- carbonitrila 1-{4-amino-5-fluoro-6-[(4- metoxifenil)amino]pirimidin-2-il}-2-metil-1H-benzimidazol-5- carbonitrila 1-(4-amino-5-fluoro-6-{[4- (trifluorometil)fenil]amino}pirimidin-2-il)-2-metil-1H- benzimidazol-5-carbonitrila 1-{4-amino-6-[(4-clorofenil)amino]-5- fluoropirimidin-2-il}-2-metil-1H-benzimidazol-5-carbonitrila N-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-flxioro-2-(2-metil-6- nitro-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-2-(2-metil-6-nitro-1H-benzimidazol-1-il)- N-(4-metilfenil)pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-N-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-6-nitro-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-2-(2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-2-(2-metil-6-nitro-1H-benzimidazol-1-il)- N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina N-(4-clorofenil)-2-(4,6-difluoro-2-metil-1H- benzimidazol-1-il)-5-fmoropirimidina-4,6-diamina 2-(4,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-5- fluoro-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-N-(4-metoxifenil)-2-(2-metilpirazolo[1,5- a]piridin-3-il)pirimidina-4,6-diamina 2-(4,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-5- fluoro-N-(4-metilfenil)pirimidina-4,6-diamina 2-(4,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-5- fluoro-N-(4-metoxifenil)pirimidina-4,6-diamina 2-(5,7-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-5- fluoro-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-2-(6-metoxi-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)- N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina N-(4-clorofenil)-5-fluoro-2-(6-metoxi-2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-2-(6-metoxi-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)- N-[4-(trifluorometoxi)fenil]pirimidina-4,6-diamina N-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-fluoro-2-(6-metoxi-2- metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-2-(6-metoxi-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)- N-(4-metilfenil)pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-2-(6-metoxi-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)- N-(4-metoxifenil)pirimidina-4,6-diamina N-(4-clorofenil)-5-fluoro-2-(6-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-2-(6-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin- 3-il)-N-(4-metoxifenil)pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-2-(6-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin- 3-il)-N-(4-metilfenil)pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-2-(2-metil-5-nitro-1H-benzimidazol-1-il)- N-(4-metilfenil)pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-N-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-5-nitro-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 2-(6-amino-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoro- N-(4-metoxifenil)pirimidina-4,6-diamina 2-(6-amino-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (difluorometoxi)fenil]-5-fluoropirimidina-4,6-diamina 2-(6-amino-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoro- N-(4-metilfenil)pirimidina-4,6-diamina N-(4-clorofenil)-5-fluoro-2-(5-fluoro-2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina N- (4-cloro-3-fluorofenil)-5-fluoro-2-(5-fluoro-2- metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina N- (4-cloro-3-fluorofenil)-5-fluoro-2-(2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina N-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-fluoro-2-(6-fluoro-2- metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina N- (4-clorofenil)-2-(6-fluoro-2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 2-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-(4- metilfenil)pirimidina-4,6-diamina 2-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-(4- metoxifenil)pirimidina-4,6-diamina N-[4-(dimetilamino)fenil]-2-(6-fluoro-2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina N- (4-cloro-3-fluorofenil)-2-(6-fluoro-2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina 2-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-(3- metilfenil)pirimidina-4,6—diamina 2-(2-etil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoro-N-(4- metilfenil)pirimidina-4,6-diamina 2-(2-etil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoro-N-(4- metoxifenil)pirimidina-4,6-diamina 2-(2-etil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoro-N-[4- (trifluorometoxi)fenil]pirimidina-4,6-diamina N-(4-clorofenil)-2-(2-etil-1H-benzimidazol-1-il)-5- fluoropirimidina-4,6-diamina N- (4-cloro-3-fluorofenil)-2-(2-etil-1H- benzimidazol-1-il)-5-fluoropirimidina-4,6-diamina 2-(2-ciclopropil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoro-N- (4-metilfenil)pirimidina-4,6-diamina 2-(2-ciclopropil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoro-N- (4-metoxifenil)pirimidina-4,6-diamina 2-(2-ciclopropil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoro-N- [4-(trifluorometoxi)fenil]pirimidina-4,6-diamina N- (4-clorofenil)-2-(2-ciclopropil-1H-benzimidazol- 1-il)-5-fluoropirimidina-4,6-diamina N- (4-cloro-3-fluorofenil)-2-(2-ciclopropil-1H- benzimidazol-1-il)-5-fluoropirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-2-(5-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)- N-(4-metilfenil)pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-2-(5-fluoro-2-rnetil-1H-benzimidazol-1- il)-N-(4-metoxifenil)pirimidina-4,6-diamina 5-fluoro-2-(5-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)- N-[4-(trifluorometoxi)fenil]pirimidina-4,6-diamina e, 2-(6-amino-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoro- N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina.
3. COMPOSTO OU SAL DO MESMO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: 2-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-(5,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-[2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidina-4,6- diamina, 2-[2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, N-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-[2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidina-4,6- diamina, 2-(6-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(6-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidina-4,6-diamina, N-[4-(trifluorometil)fenil]-2-(1,3,5-trimetil-1H- pirazol-4-il)pirimidina-4,6-diamina, 2-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(6-fluoro-2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, 2-(2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-(5,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3- fluoro-4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-(2-ciclopropil-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3- il)-N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]pirimidina-4,6- diamina, N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-2-(6-fluoro-2- metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-2-(2-etil-6- fluoro-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, 2-(2-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N- [4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]pirimidina-4,6-diamina, N-[4-(trifluorometil)fenil]-2-(2,5,6-trimetil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, N-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-(2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, 2-(2-etil-6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-(2-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-(2-ciclopropil-5-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, [3-(4-amino-6-{[4- (trifluorometil)fenil]amino}pirimidin-2-il)-6- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-il]metanol, 2-(6-bromo-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-(2,6-dimetil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-(6-etil-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-(4,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-(4,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3- fluoro-4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-(6-etenil-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-(2-ciclopropil-6-fluoro-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 1-il)-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-(6-cloro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-(6-fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)- N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 5-fluoro-2-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-(6-cloro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3- fluoro-4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-(6-cloro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (difluorometoxi)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-(5-cloro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[3- fluoro-4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-(5-cloro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (difluorometoxi)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-(6-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-N- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-2-(5,6- difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(5,6-difluoro-2- metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, 2-(2-ciclopropil-6-fluoro-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 1-il)-N-[4-(difluorometoxi)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-(6-cloro-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)- N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-(6-cloro-2-etil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-N- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, N-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-fluoro-2-(2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, 2-(2-etil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoro-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 5-fluoro-2-(5-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)- N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 5-fluoro-2-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)- N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, N-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-fluoro-2-(6-fluoro-2- metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-5-fluoro-2-(6- fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-5-fluoro-2-(5- fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, N-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-fluoro-2-(5-fluoro-2- metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina; 2-(6-cloro-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)- 5-fluoro-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-(6-cloro-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)- N-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-fluoropirimidina-4,6-diamina, 2-(6-cloro-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)- N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-5-fluoropirimidina-4,6- diamina, 2-(2-ciclopropil-6-fluoro-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 1-il)-5-fluoro-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6- diamina, N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-5-fluoro-2-(2- metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, 2-(2-ciclopropil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoro-N- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-(2-ciclopropil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (difluorometoxi)fenil]-5-fluoropirimidina-4,6-diamina, 2-(2-ciclopropil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (difluorometoxi)-3-fluorofenil]-5-fluoropirimidina-4,6- diamina, N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(2-etil-1H- benzimidazol-1-il)-5-fluoropirimidina-4,6-diamina, N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-2-(2-etil-1H- benzimidazol-1-il)-5-fluoropirimidina-4,6-diamina, 2-(5,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-5- fluoro-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-2-(5,6- difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoropirimidina- 4,6-diamina, 2-(4,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-5- fluoro-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-2-(4,6- difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoropirimidina- 4,6-diamina, 2-(2-etil-4,6-difluoro-1H-benzimidazol-1-il)-5- fluoro-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-2-(2-etil-4,6- difluoro-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoropirimidina-4,6- diamina, N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(4,6-difluoro-2- metil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoropirimidina-4,6-diamina, N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(2-etil-4,6-difluoro- 1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoropirimidina-4,6-diamina, N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(5,6-difluoro-2- metil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoropirimidina-4,6-diamina, 5-fluoro-2-(4-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)- N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, N-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-fluoro-2-(4-fluoro-2- metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-5-fluoro-2-(4- fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, 5-fluoro-2-(2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)- N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, N-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-fluoro-2-(2-metil-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina, N-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-5-fluoro-2-(2- metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina, 2-(2-ciclopropil-4-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-5- fluoro-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-(2-ciclopropil-4-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N- [4-(difluorometoxi)fenil]-5-fluoropirimidina-4,6-diamina, 2-(2-ciclopropil-4-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N- [4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-5-fluoropirimidina-4,6- diamina, 2-(2-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N- [4-(difluorometoxi)fenil]pirimidina-4,6-diamina, N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(2-etil-6-fluoro-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-[2-(difluorometil)-6- fluoro-1H-benzimidazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina, 2-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (metilsulfanil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-[2-(1-metilciclopropil)-1H-benzimidazol-1-il]-N- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-[2-(1- metilciclopropil)-1H-benzimidazol-1-il]pirimidina-4,6- diamina, 2-(2-ciclopropil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-[2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-1-il]-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-[2-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-1-il]-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-(2-etil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-(2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 2-(2-ciclopropil-6-fluoro-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 1-il)-N-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-fluoropirimidina-4,6- diamina, 5-fluoro-2-(2-metil-6-nitro-1H-benzimidazol-1-il)- N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, N-(4-clorofenil)-2-(4,6-difluoro-2-metil-1H- benzimidazol-1-il)-5-fluoropirimidina-4,6-diamina, 2-(4,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-5- fluoro-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 5-fluoro-N-(4-metoxifenil)-2-(2-metilpirazolo[1,5- a]piridin-3-il)pirimidina-4,6-diamina, 2-(4,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-5- fluoro-N-(4-metilfenil)pirimidina-4,6-diamina; 2-(4,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-5- fluoro-N-(4-metoxifenil)pirimidina-4,6-diamina, 2-(5,7-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-5- fluoro-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, 5-fluoro-2-(6-metoxi-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)- N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, N-(4-clorofenil)-5-fluoro-2-(6-metoxi-2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, 5-fluoro-2-(6-metoxi-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)- N-[4-(trifluorometoxi)fenil]pirimidina-4,6-diamina, N-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-fluoro-2-(6-metoxi-2- metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, 5-fluoro-2-(6-metoxi-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)- N-(4-metilfenil)pirimidina-4,6-diamina, 5-fluoro-2-(6-metoxi-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)- N-(4-metoxifenil)pirimidina-4,6-diamina, N-(4-clorofenil)-5-fluoro-2-(6-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidina-4,6-diamina, 5-fluoro-2-(6-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin- 3-il)-N-(4-metoxifenil)pirimidina-4,6-diamina, 5-fluoro-2-(6-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin- 3-il)-N-(4-metilfenil)pirimidina-4,6-diamina, 5-fluoro-2-(2-metil-5-nitro-1H-benzimidazol-1-il)- N-(4-metilfenil)pirimidina-4,6-diamina, 5-fluoro-N-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-5-nitro-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, 2-(6-amino-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoro- N-(4-metoxifenil)pirimidina-4,6-diamina, 2-(6-amino-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (difluorometoxi)fenil]-5-fluoropirimidina-4,6-diamina, 2-(6-amino-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoro- N-(4-metilfenil)pirimidina-4,6-diamina, N-(4-clorofenil)-5-fluoro-2-(5-fluoro-2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, N-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-fluoro-2-(5-fluoro-2- metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, N-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-fluoro-2-(2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, N-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-fluoro-2-(6-fluoro-2- metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, N-(4-clorofenil)-2-(6-fluoro-2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, 2-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-(4- metilfenil)pirimidina-4,6-diamina, 2-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-(4- metoxifenil)pirimidina-4,6-diamina, N-[4-(dimetilamino)fenil]-2-(6-fluoro-2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(6-fluoro-2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, 2-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-(3- metilfenil)pirimidina-4,6-diamina, 2-(2-etil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoro-N-(4- metilfenil)pirimidina-4,6-diamina, 2-(2-etil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoro-N-(4- metoxifenil)pirimidina-4,6-diamina, 2-(2-etil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoro-N-[4- (trifluorometoxi)fenil]pirimidina-4,6-diamina, N-(4-clorofenil)-2-(2-etil-1H-benzimidazol-1-il)-5- fluoropirimidina-4,6-diamina, N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(2-etil-1H- benzimidazol-1-il)-5-fluoropirimidina-4,6-diamina, 2-(2-ciclopropil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoro-N- (4-metilfenil)pirimidina-4,6-diamina, 2-(2-ciclopropil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoro-N- (4-metoxifenil)pirimidina-4,6-diamina, 2-(2-ciclopropil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoro-N- [4-(trifluorometoxi)fenil]pirimidina-4,6-diamina, N-(4-clorofenil)-2-(2-ciclopropil-1H-benzimidazol- 1-il)-5-fluoropirimidina-4,6-diamina, N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(2-ciclopropil-1H- benzimidazol-1-il)-5-fluoropirimidina-4,6-diamina,e 5-fluoro-2-(5-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)- N-(4-metilfenil)pirimidina-4,6-diamina.
4. COMPOSTO OU SAL DO MESMO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser 5-fluoro- 2-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina.
5. COMPOSTO OU SAL DO MESMO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: N-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-1H-benzimidazol-1- il)pirimidin-4-amina, N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-(2- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-amina, 2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidin-4-amina, N-(4-metoxifenil)-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin- 3-il)pirimidin-4-amina, N-(4-clorofenil)-2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-amina, 2-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N- fenilpirimidin-4-amina, 2-[2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-amina, N-(4-clorofenil)-2-[2-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]pirimidin-4-amina, N-(4-metilfenil)-2-[2-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]pirimidin-4-amina, N-(4-bromofenil)-2-[2-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]pirimidin-4-amina, N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-[2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-amina, N-(4-metoxifenil)-2-[2-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]pirimidin-4-amina, 2-[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-amina, 2-[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]pirimidin-4-amina, N-(4-bromofenil)-2-[6-cloro-2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-amina, 2-[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]-N-[4-(difluorometoxi)fenil]pirimidin-4-amina, N-(4-clorofenil)-2-[6-cloro-2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-amina, 2-[2-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-amina, N-(4-bromofenil)-2-[2-metil-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-amina, N-(4-metilfenil)-2-[2-metil-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-amina, 2-[6-fluoro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-N-(4-metilfenil)pirimidin-4-amina, 2-[6-fluoro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-N-(4-metoxifenil)pirimidin-4-amina, 2-[5-cloro-1-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-3- il]-N-(4-metoxifenil)pirimidin-4-amina, 2-[5-cloro-1-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-3- il]-N-[4-(difluorometoxi)fenil]pirimidin-4-amina, N-(4-bromofenil)-2-[5-cloro-1-metil-2- (trifluorometil)-1H-indol-3-il]pirimidin-4-amina, N-(4-bromofenil)-2-(6-fluoro-2-fenilimidazo[1,2- a]piridin-3-il)pirimidin-4-amina, 2-(6-fluoro-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N- (4-metilfenil)pirimidin-4-amina, N-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-amina, N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-[2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-amina, N-(6-metoxipiridin-3-il)-2-[2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-amina, N2,N2-dimetil-N5-{2-[2-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]pirimidin-4-il}piridina-2,5-diamina, 2-[6-bromo-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-amina, 2-[6-bromo-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]-N-(4-metoxifenil)pirimidin-4-amina, N-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-[2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-amina, N-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-[2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-amina, N-(3-cloro-4-metilfenil)-2-[2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-amina, N-(4-etoxifenil)-2-[2-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]pirimidin-4-amina, N-[4-(propan-2-il)fenil]-2-[2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-amina, N-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-2-[2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-amina, N-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-(2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidin-4-amina, 2-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidin-4-amina, N-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-[2-(trifluorometil)-1H- benzimidazol-1-il]pirimidin-4-amina, 5-fluoro-N-(4-metilfenil)-2-[2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-amina, 5-cloro-N-(4-metilfenil)-2-[2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-amina, N-(4-metoxifenil)-2-[2-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]pirimidin-4-amina, 2-[2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-N- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-amina, N-(4-clorofenil)-2-[2-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]pirimidin-4-amina, 2-[6-metoxi-2-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-amina, 2-[6-metoxi-2-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]pirimidin-4- amina, N-(4-metoxifenil)-2-[6-metoxi-2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-amina, N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-[6-metoxi-2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-amina, 2-{[6-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-2-(2-metil- 1H-benzimidazol-1-il)pirimidin-4-il]amino}etanol, N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-[2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]pirimidin-4-amina, 2-[6-fluoro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-N-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-amina, N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-[6-fluoro-2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-amina, N-[4-(trifluorometil)fenil]-2-[2- (trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-4- amina, 2-{[2-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-6-{[4- (trifluorometil)fenil]amino}pirimidin-4-il]amino}etanol, N4-(2-metoxietil)-2-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)- N6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina, N4-[4-(difluorometoxi)fenil]-N6-(2-metoxietil)-2- (2-metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, N-(4-metoxifenil)-2-[2- (trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-4- amina, N-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidin-4-amina, N-(4-metilfenil)-2-[2-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]pirimidin-4-amina, 2-{[2-(4,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)- 6-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}pirimidin-4- il]amino}etanol, 2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidin-4-amina, 5-fluoro-2-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)- N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]pirimidina-4,6-diamina, N-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-fluoro-2-(2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, N-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, N-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-2-(2-metil- 1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, N-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, N-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4,6-difluoro-2-metil- 1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoropirimidina-4,6-diamina, N-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-fluoro-2-(6-metoxi-2- metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina, N-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-2-(6-fluoro- 2-metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina,e N-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(2-etil-1H-benzimidazol- 1-il)-5-fluoropirimidina-4,6-diamina.
6. USO DO COMPOSTO OU SAL DO MESMO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizado por ser para fabricação de um medicamento para tratar um câncer mediado por Bmi-1.
7. USO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo medicamento compreender cerca de 0,1 ng a cerca de 3500 mg do composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6.
8. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 ou 7, caracterizado pelo medicamento se destinar à terapia de combinação com um ou mais agentes adicionais selecionados a partir de agentes anticâncer, agentes antiproliferativos, agentes quimioterapêuticos, agentes imunomoduladores, agentes antiangiogênicos, agentes anti-inflamatórios, agentes de alquilação, agentes anti- inflamatórios esteroidais e não esteroidais, analgésicos, antagonistas de leucotrieno, β2-agonistas, agentes anticolinérgicos, agentes hormonais, agentes biológicos, agentes de ligação à tubulina, glucocorticoides, agentes corticosteroides, agentes antibacterianos, anti-histaminas, agentes antimalária, agentes antivirais e antibióticos e, opcionalmente com radioterapia.
9. USO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA que compreende uma quantidade eficaz de um composto ou sal do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 16 em mistura com um excipiente farmaceuticamente aceitável, caracterizado por ser para fabricação de um medicamento para tratamento de um câncer mediado por Bmi-1.
10. USO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo medicamento se destinar à terapia de combinação com com um ou mais agentes adicionais selecionados a partir de agentes anticâncer, agentes antiproliferativos, agentes quimioterapêuticos, agentes imunomoduladores, agentes antiangiogênicos, agentes anti-inflamatórios, agentes de alquilação, agentes anti-inflamatórios esteroidais e não esteroidais, analgésicos, antagonistas de leucotrieno, β2- agonistas, agentes anticolinérgicos, agentes hormonais, agentes biológicos, agentes de ligação à tubulina, glucocorticoides, agentes corticosteroides, agentes antibacterianos, anti-histaminas, agentes antimalária, agentes antivirais e antibióticos e, opcionalmente com radioterapia.
11. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 10, caracterizado pelo câncer mediado por Bmi-1 ser selecionado do grupo que consiste em leucemia mieloide aguda, tumor cerebral, câncer de mama, linfoma de Burkitt, câncer colorretal, células B difusas grandes linfomas (DLBCL), fibrossarcoma, câncer gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, linfoma de Hodgkin, carcinoma do fígado, câncer de pulmão, linfoma de células do manto (MCL), meduloblastoma, neuroblastoma, linfoma não-Hodgkin, linfoma de células não pequenas de pulmão, câncer de próstata câncer de glândula salivar, linfoma de células T e leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL).
12. USO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo câncer mediado por Bmi-1 ser selecionado a partir do grupo que consiste em leucemia mieloide aguda e fibrossarcoma.
13. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 ou 12, caracterizado pelo câncer mediado por Bmi-1 ser a leucemia mieloide aguda.
14. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 ou 12, caracterizado pelo câncer mediado por Bmi-1 ser o fibrossarcoma.
15. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 10, caracterizado pelo câncer mediado por Bmi-1 ser selecionado a partir do grupo que consiste em sarcomas, tumores cerebrais e glioblastomas.
16. USO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo câncer mediado por Bmi-1 ser um sarcoma.
17. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 16, caracterizado pelo câncer mediado por Bmi-1 ser o fibrossarcoma.
18. USO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo câncer mediado por Bmi-1 ser um tumor cerebral.
19. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 18, caracterizado pelo câncer mediado por Bmi-1 ser um tumor cerebral pediátrico.
20. USO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo câncer mediado por Bmi-1 ser um glioblastoma.
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