BR112016004511B1 - Composto, composto ou uma forma do mesmo, uso de um composto ou forma do mesmo, e composição farmacêutica para uso no tratamento de um câncer mediado por bmi-1 - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, COMPOSTO OU UMA FORMA DO MESMO, USO DE UM COMPOSTO OU FORMA DO MESMO, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA USO NO TRATAMENTO DE UM CÂNCER MEDIADO POR Bmi-1. São descritos compostos de pirimidina substituída com amina e formas dos mesmos que inibem a função e reduzem o nível da proteína de sítio de integração 1 do vírus da leucemia murina de Moloney específico a células B (Bmi-1) e métodos para seu uso para inibir a função de Bmi-1 e reduzir o nível de Bmi-1 para tratar um câncer mediado por Bmi-1 no presente documento.

Description

INTRODUÇÃO

[001] Os compostos de pirimidina substituída que inibem a função da proteína de sítio de integração 1 do vírus da leucemia murina de Moloney específico a células B (Bmi-1) e reduzem o nível da mesma e métodos de uso tais compostos para tratar um câncer mediado por Bmi-1 são descritos. Mais particularmente, compostos de pirimidina substituída com amina que inibem a função de Bmi-1 e reduzem o nível de Bmi-1 são úteis para tratar um câncer mediado por Bmi-1.

ANTECEDENTES

[002] Bmi-1 foi originalmente identificado pela sua sobre-expressão em várias leucemias e linfomas. Subsequentemente, Bmi-1 tem mostrado ter atividade oncogênica quando sobre-expresso em células normais e desempenhar um papel na manutenção de populações de células-tronco de câncer. Bmi-1 é elevado em muitos tipos de tumor e é importante em cânceres hematológicos e muitos tumores sólidos, incluindo cânceres do cérebro. Redução de níveis de Bmi-1 em célula de tumores por siRNA causa a apoptose e/ou senescência celular e aumenta a susceptibilidade a agentes citotóxicos. Bmi-1 serve como o componente regulatório chave do complexo de PRC1 (complexo-1 repressivo policombo), mas não tem atividade enzimática. Portanto, ter como alvo o Bmi-1 por métodos de descoberta de fármacos tradicionais tem sido problemático.

[003] Uma vez que níveis de Bmi-1 dentro de células são rigorosamente regulado através de ambos os mecanismos transcricional e pós-transcricional, essa regulação pode ser explorada para ter como alvo essa importante proteína. Consequentemente, permanece uma necessidade de proporcionar compostos que inibem a função de Bmi-1 e reduzem o nível de Bmi-1 para tratar um câncer mediado por Bmi-1.

SUMÁRIO

[004] Certos compostos de pirimidina substituída com amina que inibem a função de Bmi-1 e reduzem o nível de Bmi-1 e métodos para seu uso para tratar um câncer mediado por Bmi-1 são descritos no presente documento.

[005] Um composto de Fórmula (I) é descrito: em que X, R1, R2, R3 e R4 são como definido no presente documento, incluindo formas e composições farmacêuticas do mesmo, e métodos de uso de tais compostos, formas ou composições do mesmo para tratar um câncer mediado por Bmi-1 em um indivíduo humano em necessidade do mesmo.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[006] Os compostos de pirimidina substituída com amina para uso na inibição da função de Bmi-1 e redução do nível de Bmi-1 e em métodos para tratar um câncer mediado por Bmi-1 deste modo são descritos.

[007] Em uma modalidade está um composto de Fórmula (I): ou uma forma do mesmo, em que X é N ou N substituído com um substituinte de átomo de oxigênio para formar um N-óxido; R1 é heteroarila ou heterociclila opcionalmente substituída em um membro do anel de átomo de carbono com um, dois, três ou quatro substituintes de R5 ou em um membro do anel de átomo de nitrogênio com um substituinte de átomo de oxigênio para formar um N-óxido; R2 é hidrogênio, ciano, halo, hidroxila, nitro, C1-8 alquila, hidroxil-C1-8 alquila, C1-8alcoxi, amino, C1-8alquil- amino, (C1-8alquil)2-amino, hidroxil-amino, hidroxil-C1- 8alquil-amino, C1-8alcoxi-C1-8alquil-amino, C1-8alquil-tio, C1- 8alquil-carbonila, C1-8alquil-carbonil-amino, amino-carbonila, C1-8alquil-amino-carbonila, (C1-8alquil)2-amino-carbonila, amino-carbonil-amino, C1-8alquil-amino-carbonil-amino, (C1- 8alquil)2-amino-carbonil-amino, C1-8alcoxi-carbonila, C1- 8alcoxi-carbonil-amino, amino-sulfonila, C1-8alquil-amino- sulfonila, (C1-8alquil)2-amino-sulfonila, amino-sulfonil- amino, C1-8alquil-amino-sulfonil-amino, (C1-8alquil)2-amino- sulfonil-amino, P(O)(R7)2-amino ou heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de C1-8alquila; R3 é hidrogênio, ciano, halo ou C1-8alquila, amino, C1-8alquil-amino ou (C1-8alquil)2-amino; R4 é C3-14cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R6; R5 é independentemente selecionado a partir de ciano, halo, hidroxila, nitro, oxo, C1-8alquila, ciano-C1- 8alquila, halo-C1-8 alquila, hidroxil-C1-8alquila, C1-8alcoxi, C1-8alcoxi-C1-8alquila, halo-C1-8alcoxi, C2-8alquenila, C1- 8alcoxi-C2-8alquenila, C2-8alquinila, C1-8alcoxi-C2-8alquinila, carboxila, amino, C1-8alquil-amino, (C1-8alquil)2-amino, amino- C1-8alquila, C1-8alquil-amino-C1-8alquila, (C1-8alquil)2-amino-C1- 8alquila, hidroxil-C1-8alquil-amino, hidroxil-C1-8alquil-amino- C1-8alquila, hidroxil-C1-8alquil-amino-C1-8alquil-amino, C1- 8alquil-tio, C1-8alquil-carbonila, C1-8alquil-carbonil-amino, C1-8alquil-carbonil-oxi, C1-8alquil-carbonil-oxi-C1-8alquila, C1-8alcoxi-carbonila, C1-8alcoxi-carbonil-C1-8alquila, C1- 8alcoxi-carbonil-amino, C1-8alquil-sulfonila, C3- 14cicloalquila, arila, aril-C1-8alquila, aril-amino, aril-C1- 8alquil-amino, heteroarila, heteroaril-C1-8alquila ou heterociclila, em que C3-14cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila e as porções de arila e heteroarila de aril-C1- 8alquila, aril-amino, aril-C1-8alquil-amino e heteroaril-C1- 8alquila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um, dois, três ou quatro halo, substituintes de C1-8alquila, halo- C1-8alquila, hidroxil-C1-8alquila, C1-8alcoxi, halo-C1-8alcoxi, hidroxil-C1-8alcoxi ou carboxila; R6 é independentemente selecionado a partir de ciano, halo, hidroxila, nitro, C1-8alquila, halo-C1-8alquila, hidroxil-C1-8alquila, C1-8alcoxi, halo-C1-8alcoxi, C2-8alquenila, C1-8alcoxi-C2-8alquenila, C2-8alquinila, C1-8alcoxi-C2-8alquinila, carboxila, formila, formil-oxi, C1-8alquil-carbonila, halo-C1- 8alquil-carbonila, C1-8alquil-tio, halo-C1-8alquil-tio, amino, C1-8alquil-amino, (C1-8alquil)2-amino, C1-8alquil-carbonila, C1- 8alquil-carbonil-oxi, C1-8alquil-carbonil-oxi-C1-8alquila, C1- 8alcoxi-carbonila, halo-C1-8alcoxi-carbonila, C1-8alcoxi- carbonil-C1-8alquila, C1-8alcoxi-carbonil-amino, C1-8alcoxi- carbonil-amino-C1-8alquila, amino-carbonila, C1-8alquil-amino- carbonila, (C1-8alquil)2-amino-carbonila, C1-8alquil-carbonil- amino, C1-8alquil-carbonil-amino-C1-8alquila, amino-C1-8alquila, C1-8alquil-amino-C1-8alquila, (C1-8 alquil)2- amino- C1-8 alquila, amino- C1-8alquila - amino, C1-8alquil-amino-C1- 8alquil-amino, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil-amino, hidroxil- C1-8alquil-amino, hidroxil-C1-8alquil-amino-C1-8alquila, hidroxil-C1-8alquil-amino-C1-8alquil-amino, imino-C1-8alquila, hidroxil-imino-C1-8alquila, C1-8alcoxi-imino-C1-8alquila, C1- 8alquil-sulfonila, halo-C1-8alquil-sulfonila, amino-sulfonila, C1-8alquil-amino-sulfonila, (C1-8alquil)2-amino-sulfonila, B(OR8)2, C3-14cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, em que C3-14cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um, dois, três ou quatro halo ou substituintes de C1-8alquila; R7 é independentemente hidroxila ou (C1-8alcoxi)n, em que n representa um número inteiro de 1 a 5; e, R8 é independentemente hidrogênio ou C1-8alquila, em que C1-8alquila opcionalmente forma um sistema de anel heterociclila com os átomos de oxigênio de união.

[008] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que X é N.

[009] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que X é N substituído com um substituinte de átomo de oxigênio para formar um N-óxido.

[010] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila ou heterociclila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H- pirazolila, 1H-imidazolila, 1,2-oxazolila, piridinila, 1H- indolila, 2H-indazolila, 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazolila, 1H-benzimidazolila, imidazo [2,1-b] [1,3]tiazolila, pirazolo [1,5-a]piridinila, pirazolo [1,5-c]pirimidinila, imidazo [1,2-a]piridinila, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,2- a]piridinila, 1H-imidazo [4,5-b]piridinila, 1H-imidazo [4,5- c]piridinila, 4,5,6,7-tetrahidro-3H- imidazo [4,5- c]piridinila, imidazo [1,2-a]pirazinila, imidazo [1,2- a]pirimidinila, 7H-purinila ou quinolinila.

[011] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila ou heterociclila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H- pirazolila, 1H-imidazolila, 1,2- oxazolila, piridinila, 1H- indolila, 2H-indazolila, 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazolila, 1H- benzimidazolila, imidazo [2,1-b] [1,3]tiazolila, pirazolo [1,5-a]piridinila, imidazo [1,2-a]piridinila, 5,6,7,8- tetrahidroimidazo [1,2-a]piridinila, 1H-imidazo [4,5-b] piridinila, 1H-imidazo [4,5-c]piridinila, 4,5,6,7-tetrahidro- 3H-imidazo [4,5-c]piridinila, imidazo [1,2-a]pirazinila, imidazo [1,2-a]pirimidinila, 7H-purinila ou quinolinila.

[012] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila ou heterociclila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazol- 4-ila, 1H-imidazol-1-ila, 1H-imidazol-5-ila, 1,2-oxazol-4- ila, 1,2-oxazol-5-ila, piridin-4-ila, 1H-indol-1-ila, 1H- indol-3-ila, 1H-indol-4-ila, 2H-indazol-3-ila, 4,5,6,7- tetrahidro-2H-indazol-3-ila, 1H-benzimidazol-1-ila, imidazo [2,1-b] [1,3]tiazol-5-ila, pirazolo [1,5-a]piridin-2- ila, pirazolo [1,5-a]piridin-3-ila, pirazolo [1,5-a]piridin-7- ila, pirazolo [1,5-c]pirimidin-3-ila, imidazo [1,2-a]piridin-2- ila, imidazo [1,2-a]piridin-3-ila, imidazo [1,2-a]piridin-5- ila, 5,6,7,8- tetrahidroimidazo [1,2-a]piridin-3-ila, 1H- imidazo [4,5-b]piridin-1-ila, 1H-imidazo [4,5- c]piridin-1-ila, 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo [4,5-c]piridin-3-ila, imidazo [1,2-a]pirazin-3-ila, imidazo [1,2-a]pirimidin-3-ila, 7H-purin-7-ila ou quinolin-4-ila.

[013] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila ou heterociclila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazol- 4-ila, 1H-imidazol-1-ila, 1H-imidazol-5-ila, 1,2-oxazol-4- ila, 1,2-oxazol-5-ila, piridin-4-ila, 1H-indol-1-ila, 1H- indol-4-ila, 2H-indazol-3-ila, 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol- 3-ila, 1H-benzimidazol-1-ila, imidazo [2,1-b] [1,3]tiazol-5- ila, pirazolo [1,5-a]piridin-3-ila, pirazolo [1,5-a]piridin-7- ila, imidazo [1,2-a]piridin-3-ila, imidazo [1,2-a]piridin-5- ila, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,2- a]piridin-3-ila, 1H- imidazo [4,5-b]piridin-1-ila, 1H-imidazo [4,5-c]piridin-1-ila, 4,5,6,7- tetrahidro-3H-imidazo [4,5-c]piridin-3-ila, imidazo [1,2-a]pirazin-3-ila, imidazo [1,2-a]pirimidin-3-ila, 7H-purin-7-ila ou quinolin-4-ila.

[014] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila ou heterociclila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazol- 4-ila, 1H-imidazol-1-ila, 1H-imidazol-5-ila, 1,2-oxazol-4- ila, 1,2-oxazol-5-ila, piridin-4-ila, 1H-indol-1-ila, 1H- indol-4-ila, 2H-indazol-3-ila, 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol- 3-ila, 1H-benzimidazol-1-ila, imidazo [2,1-b] [1,3]tiazol-5- ila, pirazolo [1,5-a]piridin-3-ila, pirazolo [1,5-a]piridin-7- ila, imidazo [1,2-a]piridin-3-ila, imidazo [1,2-a]piridin-5- ila, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,2- a]piridin-3-ila, 1H- imidazo [4,5-b]piridin-1-ila, 1H-imidazo [4,5-c]piridin-1-ila, 4,5,6,7- tetrahidro-3H-imidazo [4,5-c]piridin-3-ila, 7H-purin- 7-ila ou quinolin-4-ila.

[015] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazolila, 1H- imidazolila, 1,2-oxazolila, piridinila, 1H-indolila, 2H- indazolila, 1H-benzimidazolila, imidazo [2,1-b] [1,3]tiazolila, pirazolo [1,5-a]piridinila, pirazolo [1,5-c]pirimidinila, imidazo [1,2-a]piridinila, 1 H-imidazo [4,5 -b]piridinila, 1H- imidazo [4,5 -c]piridinila, imidazo [1,2-a]pirazinila, imidazo [1,2-a]pirimidinila, 7H-purinila ou quinolinila.

[016] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazolila, 1H- imidazolila, 1,2-oxazolila, piridinila, 1H-indolila, 2H- indazolila, 1H-benzimidazolila, imidazo [2,1-b] [1,3]tiazolila, pirazolo [1,5-a]piridinila, imidazo [1,2-a]piridinila, 1H- imidazo [4,5-b]piridinila, 1F1- imidazo [4,5-c]piridinila, imidazo [1,2-a]pirazinila, imidazo [1,2-a]pirimidinila, 7H- purinila ou quinolinila.

[017] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazolila, 1H- imidazolila, 1,2-oxazolila, piridinila, 1H-indolila, 2H- indazolila, 1H-benzimidazolila, imidazo [2,1-b] [1,3]tiazolila, pirazolo [1,5-a]piridinila, imidazo [1,2-a]piridinila, 1H- imidazo [4,5-b]piridinila, 1F1- imidazo [4,5-c]piridinila, 7H- purinila ou quinolinila.

[018] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazolila, 1H- indolila, 1H-benzimidazolila, pirazolo [1,5-a]piridinila, imidazo [1,2-a]piridinila, 1H-imidazo [4,5-b]piridinila, imidazo [1,2-a]pirazinila ou imidazo [1,2-a]pirimidinila.

[019] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazolila, 1,2- oxazolila, 1H-benzimidazolila, pirazolo [1,5-a]piridinila, pirazolo [1,5-c]pirimidinila, imidazo [1,2-a]piridinila, 1H- imidazo [4,5-b]piridinila, imidazo [1,2-a]pirimidinila ou quinolinila.

[020] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazolila, 1H- indolila, 1H-benzimidazolila, pirazolo [1,5-a]piridinila, imidazo [1,2-a]piridinila ou 1H-imidazo [4,5-b]piridinila.

[021] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de imidazo [1,2-a]pirazinila ou imidazo [1,2-a]pirimidinila.

[022] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é imidazo [1,2-a]pirazinila opcionalmente substituída.

[023] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é imidazo [1,2-a]pirimidinila opcionalmente substituída.

[024] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazol-4-ila, 1H- imidazol-1-ila, 1H-imidazol-5-ila, 1,2- oxazol-4-ila, 1,2- oxazol-5-ila, piridin-4-ila, 1H-indol-1-ila, 1H-indol-3-ila, 1H-indol-4-ila, 2H-indazol-3-ila, 1H-benzimidazol-1-ila, imidazo [2,1-b] [1,3]tiazol-5-ila, pirazolo [1,5-a]piridin-2- ila, pirazolo [1,5-a]piridin-3-ila, pirazolo [1,5-a]piridin-7- ila, pirazolo [1,5-c]pirimidin-3-ila, imidazo [1,2-a]piridin-2- ila, imidazo [1,2-a]piridin-3-ila, imidazo [1,2-a]piridin-5- ila, 1H-imidazo [4,5-b]piridin-1-ila, 1H-imidazo [4,5- c]piridin-1-ila, imidazo [1,2-a]pirazin-3-ila, imidazo [1,2- a]pirimidin-3-ila, 7H-purin-7-ila ou quinolin-4-ila.

[025] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazol-4-ila, 1H- imidazol-1-ila, 1H-imidazol-5-ila, 1,2- oxazol-4-ila, 1,2- oxazol-5-ila, piridin-4-ila, 1H-indol-1-ila, 1H-indol-4-ila, 2H-indazol-3-ila, 1H-benzimidazol-1-ila, imidazo [2,1- b] [1,3]tiazol-5-ila, pirazolo [1,5-a]piridin-3-ila, pirazolo [1,5-a]piridin-7-ila, imidazo [1,2-a]piridin-3-ila, imidazo [1,2-a]piridin-5-ila, 1H-imidazo [4,5-b]piridin-1-ila, 1H-imidazo [4,5-c]piridin-1-ila, imidazo [1,2-a]pirazin-3-ila, imidazo [1,2-a]pirimidin-3-ila, 7FFpurin-7-ila ou quinolin-4- ila.

[026] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazol-4-ila, 1H- imidazol-1-ila, 1H-imidazol-5-ila, 1,2- oxazol-4-ila, 1,2- oxazol-5-ila, piridin-4-ila, 1H-indol-1-ila, 1H-indol-4-ila, 2H-indazol-3-ila, 1H-benzimidazol-1-ila, imidazo [2,1- b] [1,3]tiazol-5-ila, pirazolo [1,5-a]piridin-7-ila, imidazo [1,2-a]piridin-5-ila, 1H-imidazo [4,5-b]piridin-1-ila, 1H-imidazo [4,5-c]piridin-1-ila, imidazo [1,2-a]pirazin-3-ila, imidazo [1,2-a]pirimidin-3-ila, 7H-purin-7-ila ou quinolin-4- ila.

[027] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazol-4-ila, 1H- indol-1-ila, 1H-indol-3-ila, 1H-indol-4-ila, 1H-benzimidazol- 1-ila, pirazolo [1,5-a]piridin-2-ila, pirazolo [1,5-a]piridin- 3- ila, pirazolo [1,5-a]piridin-7-ila, imidazo [1,2-a]piridin- 2-ila, imidazo [1,2-a]piridin-3-ila, imidazo [1,2-a]piridin-5- ila, 1H-imidazo [4,5-b]piridin-1-ila, imidazo [1,2-a]pirazin-3- ila ou imidazo [1,2-a]pirimidin-3-ila.

[028] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazol-4-ila, 1,2- oxazol-4-ila, 1,2-oxazol-5-ila, 1H-benzimidazol-1-ila, pirazolo [1,5-a]piridin-2-ila, pirazolo [1,5-a]piridin-3-ila, pirazolo [1,5-a]piridin-7-ila, pirazolo [1,5-c]pirimidin-3-ila, imidazo [1,2-a]piridin-2-ila, imidazo [1,2-a]piridin-3-ila, imidazo [1,2-a]piridin-5-ila, 1H-imidazo [4,5-b]piridin-1-ila, imidazo [1,2-a]pirimidin-3-ila ou quinolin-4-ila.

[029] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1H-pirazol-4-ila, 1H- indol-3-ila, 1H-benzimidazol-1-ila, pirazolo [1,5-a]piridin-2- ila, pirazolo [1,5-a]piridin-3-ila, imidazo [1,2-a]piridin-2- ila, imidazo [1,2-a]piridin-3-ila, 1H-imidazo [4,5-b]piridin-1- ila, imidazo [1,2-a]pirazin-3-ila ou imidazo [1,2-a]pirimidin- 3-ila.

[030] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é imidazo [1,2-a]pirazin-3-ila opcionalmente substituída.

[031] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é imidazo [1,2-a]pirimidin-3-ila opcionalmente substituída.

[032] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heterociclila opcionalmente substituída selecionada a partir de 4,5,6,7-tetrahidro-2H- indazolila, 5,6,7,8- tetrahidroimidazo [1,2-a]piridinila ou 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo [4,5-c]piridinila.

[033] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heterociclila opcionalmente substituída selecionada a partir de 4,5,6,7-tetrahidro-2H- indazol-3-ila, 5,6,7,8- tetrahidroimidazo [1,2-a]piridin-3-ila ou 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo [4,5-c]piridin-3-ila.

[034] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R2 é ciano, halo, hidroxila, nitro, C1- 8alquila, hidroxil-C1-8alquila, C1-8alcoxi, amino, C1-8alquil- amino, (C1-8alquil)2-amino, hidroxil-amino, hidroxil-C1- 8alquil-amino, C1-8alcoxi-C1-8alquil-amino, C1-8alquil-tio, C1- 8alquil-carbonila, C1-8alquil-carbonil-amino, amino-carbonila, C1-8alquil-amino-carbonila, (C1-8alquil)2-amino-carbonila, amino-carbonil-amino, C1-8alquil-amino-carbonil-amino, (C1- 8alquil)2-amino-carbonil-amino, C1-8alcoxi-carbonila, C1- 8alcoxi-carbonil-amino, amino-sulfonila, C1-8alquil-amino- sulfonila, (C1-8alquil)2-amino-sulfonila, amino-sulfonil- amino, C1-8alquil-amino-sulfonil-amino, (C1-8alquil)2-amino- sulfonil-amino, P(O)(R7)2-amino ou heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de C1-8 alquila.

[035] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R2 é ciano, halo, nitro, C1-8alquila, hidroxil-C1-8alquila, C1-8alcoxi, amino, hidroxil-amino, hidroxil-C1-8alquil-amino, C1-8alcoxi-C1-8alquil-amino, C1- 8alquil-tio, amino-carbonila, amino-carbonil-amino, C1- 8alcoxi-carbonil-amino, amino-sulfonil-amino ou heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de C1-8 alquila.

[036] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R2 é ciano, halo, hidroxila, nitro, C1- 8alquila, hidroxil-C1-8alquila, C1-8alcoxi, amino, C1-8alquil- amino, (C1-8alquil)2-amino, hidroxil-amino, hidroxil-C1- 8alquil-amino, C1-8alcoxi-C1-8alquil-amino, C1-8alquil-tio, C1- 8alquil-carbonila, C1-8alquil-carbonil-amino, amino-carbonila, C1-8alquil-amino-carbonila, (C1-8alquil)2-amino-carbonila, amino-carbonil-amino, C1-8alquil-amino-carbonil-amino, (C1- 8alquil)2-amino-carbonil-amino, C1-8alcoxi-carbonila, C1- 8alcoxi-carbonil-amino, amino-sulfonila, C1-8alquil-amino- sulfonila, (C1-8alquil)2-amino-sulfonila, amino-sulfonil- amino, C1-8alquil-amino-sulfonil-amino, (C1-8alquil)2-amino- sulfonil-amino ou P(O)(R7)2-amino.

[037] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R2 é ciano, halo, nitro, C1-8alquila, hidroxil-C1-8alquila, C1-8alcoxi, amino, hidroxil-amino, hidroxil-C1-8alquil-amino, C1-8alcoxi-C1-8alquil-amino, C1- 8alquil-tio, amino-carbonila, amino-carbonil-amino, C1- 8alcoxi-carbonil-amino ou amino-sulfonil-amino.

[038] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R2 é heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de C1-8 alquila.

[039] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R2 heteroarila é 1H-pirrolila opcionalmente substituída.

[040] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R2 heteroarila é 1H-pirrol-1-ila opcionalmente substituída.

[041] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é hidrogênio.

[042] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é ciano, halo, C1-8alquila, amino, C1-8alquil-amino ou (C1-8alquil)2-amino.

[043] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é ciano, halo, C1-8alquila ou amino.

[044] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é halo.

[045] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C1-8alquila.

[046] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é C3-14cicloalquila opcionalmente substituída selecionada a partir de 2,3-dihidro-1H-indenila; ou, arila opcionalmente substituída selecionada a partir de fenila ou naftila; ou, heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1,3- tiazolila, 1,2-oxazolila, piridinila, pirimidinila, 1H-indolila, benzofuranila, benzooxazolila, 1,3- benzotiazolila, quinolinila ou isoquinolinila; ou, heterociclila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1,3-benzodioxolila ou 2,3-dihidro- 1,4-benzodioxinila.

[047] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é C3-14cicloalquila opcionalmente substituída selecionada a partir de 2,3-dihidro-1H-indenila.

[048] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é C3-14cicloalquila opcionalmente substituída selecionada a partir de 2,3-dihidro-1H-inden-2- ila.

[049] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é arila opcionalmente substituída selecionada a partir de fenila ou naftila.

[050] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1,3-tiazolila, 1,2- oxazolila, piridinila, pirimidinila, 1H- indolila, benzofuranila, benzooxazolila, 1,3-benzotiazolila, quinolinila ou isoquinolinila; ou, heterociclila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1,3- benzodioxolila ou 2,3-dihidro-1,4- benzodioxinila.

[051] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1,3-tiazol-2-ila, 1,2- oxazol-5-ila, piridin-2-ila, piridin-3- ila, pirimidin-5-ila, 1H-indol-5-ila, benzofuran-5-ila, benzooxazol-5-ila, 1,3- benzotiazol-2-ila, quinolin-3-ila, quinolin-6-ila ou isoquinolin-3-ila; ou, heterociclila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1,3-benzodioxol-5-ila ou 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ila.

[052] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1,3-tiazolila, 1,2- oxazolila, piridinila, piridinila, pirimidinila, 1H-indolila, benzofuranila, benzooxazolila, 1,3-benzotiazolila, quinolinila ou isoquinolinila.

[053] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é heteroarila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1,3-tiazol-2-ila, 1,2- oxazol-5-ila, piridin-2-ila, piridin-3- ila, pirimidin-5-ila, 1H-indol-5-ila, benzofuran-5-ila, benzooxazol-5-ila, 1,3- benzotiazol-2-ila, quinolin-3-ila, quinolin-6-ila ou isoquinolin-3-ila.

[054] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é heterociclila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1,3-benzodioxolila ou 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinila.

[055] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é heterociclila opcionalmente substituída selecionada a partir de 1,3-benzodioxol-5-ila ou 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin- 6-ila.

[056] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é independentemente selecionado a partir de ciano, halo, hidroxila, nitro, C1-8 alquila, ciano- C1-8alquila, halo-C1-8alquila, hidroxil-C1-8alquila, C1-8alcoxi, C1-8alcoxi-C1-8alquila, halo-C1-8alcoxi, C2-8alquenila, C1- 8alcoxi-C2-8alquenila, carboxila, amino, C1-8alquil-amino, C1- 8alquil-amino-C1-8alquila, hidroxil-C1-8alquil-amino, C1- 8alquil-tio, C1-8alquil-carbonila, C1-8alquil-carbonil-oxi-C1- 8alquila, C1-8alcoxi-carbonila, C1-8alquil-sulfonila, C3- 14cicloalquila, aril-C1-8alquila, aril-amino, aril-C1-8alquil- amino, heteroarila ou heteroaril-C1-8alquila, em que a heteroarila e as porções de arila e heteroarila de aril-C1- 8alquila, aril-amino, aril-C1-8alquil-amino e heteroaril-C1- 8alquila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um, dois, três ou quatro halo ou substituintes de halo-C1-8alcoxi.

[057] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é independentemente selecionado a partir de ciano, halo, hidroxila, nitro, oxo, C1-8alquila, ciano-C1-8alquila, halo-C1-8alquila, hidroxil-C1-8alquila, C1- 8alcoxi, C1-8alcoxi-C1-8alquila, halo-C1-8alcoxi, C2-8alquenila, C1-8alcoxi-C2-8alquenila, C2-8alquinila, C1-8alcoxi-C2-8alquinila, carboxila, amino, C1-8alquil-amino, (C1-8alquil)2-amino, amino- C1-8alquila, C1-8alquil-amino-C1-8alquila, (C1-8alquil)2-amino-C1- 8alquila, hidroxil-C1-8alquil-amino, hidroxil-C1-8alquil-amino- C1-8alquila, hidroxil-C1-8alquil-amino-C1-8alquil-amino, C1- 8alquil-tio, C1-8alquil-carbonila, C1-8alquil-carbonil-amino, C1-8alquil-carbonil-oxi, C1-8alquil-carbonil-oxi-C1-8alquila, C1-8alcoxi-carbonila, C1-8alcoxi-carbonil-C1-8alquila, C1- 8alcoxi-carbonil-amino ou C1-8 alquil- sulfonila.

[058] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é independentemente selecionado a partir de ciano, halo, hidroxila, nitro, C1-8 alquila, ciano- C1-8alquila, halo-C1-8alquila, hidroxil-C1-8alquila, C1-8alcoxi, C1-8alcoxi-C1-8alquila, halo-C1-8alcoxi, C2-8alquenila, C1- 8alcoxi-C2-8alquenila, carboxila, amino, C1-8alquil-amino, C1- 8alquil-amino-C1-8alquila, hidroxil-C1-8alquil-amino, C1- 8alquil-tio, C1-8alquil-carbonila, C1-8alquil-carbonil-oxi-C1- 8alquila, C1-8alcoxi-carbonila ou C1-8alquil-sulfonila.

[059] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é independentemente selecionado a partir de C3-14cicloalquila opcionalmente substituída selecionada a partir de ciclopropila ou ciclobutila; ou, arila, aril-C1-8alquila, aril-amino ou aril-C1-8alquil-amino opcionalmente substituído em arila e as porções arila, em que arila é selecionada a partir de fenila; e, em que os substituintes opcionais em C3-14cicloalquila, arila e as porções arila são selecionados a partir de um, dois, três ou quatro substituintes de halo, C1-8alquila, halo-C1-8alquila, hidroxil-C1-8alquila, C1-8alcoxi, halo-C1-8alcoxi, hidroxil-C1- 8alquila ou carboxila; ou, heteroarila ou heteroaril-C1- 8alquila opcionalmente substituída em heteroarila e a porção heteroarila, em que a heteroarila é selecionada a partir de tetrazolila ou piridinila; e, em que os substituintes opcionais em heteroarila e a porção heteroarila são selecionados a partir de um, dois, três ou quatro substituintes de halo, C1-8alquila, halo-C1-8alquila, hidroxil- C1-8alquila, C1-8alcoxi, halo-C1-8alcoxi, hidroxil-C1-8alquila ou carboxila.

[060] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é independentemente selecionado a partir de C3-14cicloalquila opcionalmente substituída selecionada a partir de ciclopropila ou ciclobutila; ou, aril-C1-8alquila, aril-amino ou aril-C1-8alquil-amino opcionalmente substituído nas porções arila, em que arila é selecionada a partir de fenila; e, em que os substituintes opcionais em C3-14cicloalquila e as porções arila são selecionados a partir de um, dois, três ou quatro substituintes de halo ou halo-C1-8alcoxi; ou, heteroarila ou heteroaril-C1-8alquila opcionalmente substituída em heteroarila e a porção heteroarila, em que a heteroarila é selecionada a partir de tetrazolila ou piridinila; e, em que os substituintes opcionais em heteroarila e a porção heteroarila são selecionados a partir de um, dois, três ou quatro substituintes de halo ou halo-C1-8alcoxi.

[061] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é independentemente selecionado a partir de C3-14cicloalquila opcionalmente substituída selecionada a partir de ciclopropila ou ciclobutila.

[062] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é independentemente selecionado a partir de arila, aril-C1-8alquila, aril-amino ou aril-C1- 8alquil-amino opcionalmente substituído em arila e as porções arila, em que arila é selecionada a partir de fenila; e, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de um, dois, três ou quatro substituintes de halo, C1-8 alquila, halo-C1-8alquila, hidroxil-C1-8alquila, C1-8alcoxi, halo-C1- 8alcoxi, hidroxil-C1-8 alquila ou carboxila.

[063] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é independentemente selecionado a partir de aril-C1-8alquila, aril-amino ou aril-C1-8alquil-amino opcionalmente substituído nas porções arila, em que arila é selecionada a partir de fenila; e, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de um, dois, três ou quatro substituintes de halo ou halo-C1-8alcoxi.

[064] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é independentemente selecionado a partir de heteroarila ou hctcroaril-C1-8alquila opcionalmente substituída em heteroarila e a porção heteroarila, em que a heteroarila é selecionada a partir de tetrazolila ou piridinila; e, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de um, dois, três ou quatro substituintes de halo, C1-8alquila, halo-C1-8alquila, hidroxil- C1-8alquila, C1-8alcoxi, halo-C1-8alcoxi, hidroxil-C1-8alquila ou carboxila.

[065] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é independentemente selecionado a partir de heteroarila ou heteroaril-C1-8alquila opcionalmente substituída em heteroarila e a porção heteroarila, em que a heteroarila é selecionada a partir de tetrazolila ou piridinila; e, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de um, dois, três ou quatro substituintes de halo ou halo-C1-8alcoxi.

[066] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é independentemente selecionado a partir de heteroarila ou heteroaril-C1-8alquila opcionalmente substituída em heteroarila e a porção heteroarila, em que a heteroarila é selecionada a partir de 2H-tetrazol-2-ila, tetrazol-1-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila ou piridin-4- ila; e, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de um, dois, três ou quatro substituintes de halo ou halo-C1-8alcoxi.

[067] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 é independentemente selecionado a partir de ciano, halo, hidroxila, nitro, C1-8alquila, halo-C1- 8alquila, hidroxil-C1-8alquila, C1-8alcoxi, halo-C1-8alcoxi, C2- 8alquenila, C2-8alquinila, formila, formil- oxi, C1-8alquil- carbonila, halo-C1-8alquil-carbonila, C1-8alquil-tio, halo-C1- 8alquil-tio, amino, C1-8alquil-carbonila, C1-8alcoxi-carbonila, amino-carbonila, C1-8alquil-amino-carbonila, amino-C1-8alquila, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil-amino, hidroxil-C1-8alquil-amino, hidroxil-imino-C1-8alquila, C1-8alquil-sulfonila, B(OR8)2, C3- 14cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, em que C3-14cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um, dois, três ou quatro substituintes de halo ou C1-8alquila.

[068] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 é independentemente selecionado a partir de ciano, halo, hidroxila, nitro, C1-8alquila, halo-C1- 8alquila, hidroxil-C1-8alquila, C1-8alcoxi, halo-C1-8alcoxi, C2- 8alquenila, C1-8alcoxi-C2-8alquenila, C2-8alquinila, C1-8alcoxi- C2-8alquinila, carboxila, formila, formil-oxi, C1-8alquil- carbonila, halo-C1-8alquil-carbonila, C1-8alquil-tio, halo-C1- 8alquil-tio, amino, C1-8alquil-amino, (C1-8alquil)2-amino, C1- 8alquil-carbonila, C1-8alquil-carbonil-oxi, C1-8alquil- carbonil-oxi-C1-8alquila, C1-8alcoxi-carbonila, halo-C1-8alcoxi- carbonila, C1-8alcoxi-carbonil-C1-8alquila, C1-8alcoxi-carbonil- amino, C1-8alcoxi-carbonil-amino-C1-8alquila, amino-carbonila, C1-8alquil-amino-carbonila, (C1-8alquil)2-amino-carbonila, C1- 8alquil-carbonil-amino, C1-8alquil-carbonil-amino-C1-8alquila, amino-C1-8alquila, C1-8alquil-amino-C1-8alquila, (C1-8alquil)2- amino-C1-8alquila, amino-C1-8alquil-amino, C1-8alquil-amino-C1- 8alquil-amino, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil-amino, hidroxil- C1-8alquil-amino, hidroxil-C1-8alquil-amino-C1-8alquila, hidroxil-C1-8alquil-amino-C1-8alquil-amino, imino-C1-8alquila, hidroxil-imino-C1-8alquila, C1-8alcoxi-imino-C1-8alquila, C1- 8alquil-sulfonila, halo-C1-8alquil-sulfonila, amino-sulfonila, C1-8alquil-amino-sulfonila, (C1-8alquil)2-amino-sulfonila ou B(OR8)2.

[069] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 é independentemente selecionado a partir de ciano, halo, hidroxila, nitro, C1-8alquila, halo-C1- 8alquila, hidroxil-C1-8alquila, C1-8alcoxi, halo-C1-8alcoxi, C2- 8alquenila, C2-8alquinila, formila, formil- oxi, C1-8alquil- carbonila, halo-C1-8alquil-carbonila, C1-8alquil-tio, halo-C1- 8alquil-tio, amino, C1-8alquil-carbonila, C1-8alcoxi-carbonila, amino-carbonila, C1-8alquil-amino-carbonila, amino-C1-8alquila, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil-amino, hidroxil-C1-8alquil-amino, hidroxil-imino-C1-8alquila, C1-8alquil-sulfonila, C1-8alquil- amino-sulfonila ou B(OR8)2.

[070] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 é independentemente selecionado a partir de C3-14cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, em que C3-14cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um, dois, três ou quatro substituintes de halo ou C1-8 alquila.

[071] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 é independentemente selecionado a partir de C3-14cicloalquila ou heterociclila, em que C3- 14cicloalquila e heterociclila são, cada uma, opcionalmente substituídas com dois substituintes de C1-8 alquila.

[072] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 C3-14cicloalquila opcionalmente substituída é selecionada a partir de ciclopropila; heterociclila opcionalmente substituída é selecionada a partir de morfolinila ou 1,3,2-dioxaborolanila; arila opcionalmente substituída é selecionada a partir de fenila; ou, heteroarila opcionalmente substituída é selecionada a partir de 1H-pirazolila.

[073] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 C3-14cicloalquila opcionalmente substituída é selecionada a partir de ciclopropila.

[074] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 heterociclila opcionalmente substituída é selecionada a partir de morfolinila ou 1,3,2- dioxaborolanila.

[075] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 heterociclila opcionalmente substituída é selecionada a partir de morfolin-4-ila ou 1,3,2-dioxaborolan-2-ila.

[076] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 heterociclila opcionalmente substituída é 1,3,2-dioxaborolanila opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro halo ou substituintes de C1-8 alquila.

[077] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 heterociclila opcionalmente substituída é 1,3,2-dioxaborolan-2-ila opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro halo ou substituintes de C1-8 alquila.

[078] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 arila opcionalmente substituída é selecionada a partir de fenila.

[079] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 heteroarila opcionalmente substituída é selecionada a partir de 1H-pirazolila.

[080] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 heteroarila opcionalmente substituída é selecionada a partir de 1H-pirazol-1-ila.

[081] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I), em que R7 é hidroxila.

[082] Uma outra modalidade inclui um composto de um de de Fórmula (I), em que número inteiro de 1

[083] Uma Fórmula (I), em que

[084] Uma Fórmula (I), em que

[085] Uma R7 é (C1-8alcoxi)n, a 5. outra modalidade R8 é hidrogênio. outra modalidade R8 é C1-8alquila. outra modalidade em que inclui inclui inclui n representa um composto um composto um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a forma do composto de Fórmula (I ) é selecionada a partir de um ácido livre, base livre, sal, éster, hidrato, solvato, quelato, clatrato, polimorfo, isotopólogo, estereoisômero, racemato, enantiômero, diastereômero ou tautômero do mesmo.

[086] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um ácido livre, base livre, sal, éster, hidrato, solvato, ou polimorfo do mesmo.

[087] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um sal, éster, hidrato, solvato, quelato, clatrato, polimorfo, isotopólogo, estereoisômero, racemato, enantiômero, diastereômero ou tautômero do mesmo.

[088] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um ácido livre, base livre, sal, hidrato ou polimorfo do mesmo.

[089] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um ácido livre, base livre, hidrato, solvato ou polimorfo do mesmo.

[090] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um sal, hidrato, solvato ou polimorfo do mesmo.

[091] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um ácido livre, base livre ou sal do mesmo.

[092] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um ácido livre ou base livre do mesmo.

[093] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um sal do mesmo.

[094] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um polimorfo do mesmo.

[095] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a forma do composto de Fórmula (I) é farmaceuticamente aceitável.

[096] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a forma do composto de Fórmula (I) é isolada.

[097] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que o composto é um composto de Fórmula (II), Fórmula (III) ou Fórmula (IV): Fórmula (II), Fórmula (III) ou Fórmula (IV) ou uma forma do mesmo, em que R9 e R10 são independentemente hidrogênio, hidroxila, C1-8alquila, hidroxil-C1-8alquila, C1-8alcoxi-C1- 8alquila, C1-8alquil-carbonila, amino-carbonila, C1-8alquil- amino-carbonila, (C1-8alquil)2-amino-carbonila, C1-8alcoxi- carbonila, amino-sulfonila, C1-8alquil-amino-sulfonila, (C1- 8alquil)2-amino-sulfonila ou P(O)(R7)2.

[098] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (III), em que um de R9 e R10 é hidrogênio e o outro é hidroxila, C1-8alquila, hidroxil-C1-8alquila, C1-8alcoxi-C1- 8alquila, C1-8alquil-carbonila, amino-carbonila, C1-8alquil- amino-carbonila, (C1-8alquil)2-amino-carbonila, C1-8alcoxi- carbonila, amino-sulfonila, C1-8alquil-amino-sulfonila, (C1- 8alquil)2-amino-sulfonila ou P(O)(R7)2.

[099] Uma outra modalidade inclui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que o composto é um composto de Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (IIIa) ou Fórmula (IVa): Fórmula (Illa) Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), ou Fórmula (IVa) ou uma forma do mesmo, em que R2, R3, R9, R10 ou R11 são independentemente deutério.

[0100] Um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo selecionado a partir do grupo consistindo em: em que a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um sal, éster, hidrato, solvato, quelato, clatrato, polimorfo, isotopólogo, estereoisômero, racemato, enantiômero, diastereômero ou tautômero do mesmo.

[0101] Um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo selecionado a partir do grupo consistindo em: Comp Nome 6-(6-fluoro-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-il)-N2- [4 1 (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina N2- [4-(difluorometoxi)fenil]-6-(6-fluoro-2- 2 metilimidazo [1,2-a]piridin-3- il)pirimidina-2,4-diamina N2- [4-(trifluorometil)fenil]-6-(l,3,5-trimetil-1H- 3 pirazol-4-il)pirimidina-2,4- diamina 6-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4 4 (trifluorometil)fenil]pirimidina- 2,4-diamina N2- [4-(difluorometoxi)fenil] -6-(6-fluoro-2-metil-1 H- 5 benzimidazol-1 - il)pirimidina-2,4-diamina 4-cloro-6-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N- [4- 6 (trifluorometil)fenil]pirimidin-2- amina 6-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4- 7 (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina 4-cloro-N- [3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-6-(2-metil- 8 1H-benzimidazol-1- il)pirimidin-2-amina 6 -(2-ciclopropil-6-fluoroimidazo [1,2-a]piridin-3-il)-N2- [4-(difluorometoxi)-3- fluorofenil]pirimidina-2,4- 9 diamina N2- [4-(difluorometoxi)-3 -fluorofenil] -6-(6-fluoro-2- 10 metil-1 H-benzimidazol-1 - il)pirimidina-2,4-diamina N2- [4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-6-(2-etil-6- 11 fluoro-1H-benzimidazol-1- il)pirimidina-2,4-diamina 6-(2-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [412 (difluorometoxi)-3- fluorofenil]pirimidina-2,4-diamina N2-(3-clorofenil)-6-(5,6-difluoro-2-metil-1H- 193 benzimidazol-1-il)pirimidina-2,4- diamina 6-(5,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- (4194 nitrofenil)pirimidina-2,4- diamina 6-(5,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- (3195 metilfenil)pirimidina-2,4- diamina 6-(5,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- (3196 metoxifenil)pirimidina-2,4- diamina 5-cloro-N2-(4-metoxifenil)-6-(2-metil-1H-benzimidazol- 197 1-il)pirimidina-2,4- diamina N2-(4-clorofenil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4- 198 il)pirimidina-2,4-diamina; e, 6-(5-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4-3-óxido 199 de (trifluorometil)fenil]pirimidina- 2,4-diamina; em que a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um sal, éster, hidrato, solvato, quelato, clatrato, polimorfo, isotopólogo, estereoisômero, racemato, enantiômero, diastereômero ou tautômero do mesmo.

[0102] Um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo é selecionado a partir do grupo consistindo em: Comp Nome metanossulfonato de 6-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol- 1-il)-N2- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina- 2,4- 4a diamina cloridrato de 6-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4- 7a (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina metanossulfonato de 6-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- 7b [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina cloridrato de 6-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4- 7c (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina bromidrato de 6-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4- 7d (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina sulfato de 6-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4- 7e (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina (2:1); e, [6-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-2-{ [4- (trifluorometil)fenil]amino}pirimidin-4-il]fosforamidato 99a de dissódio; em que a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um ácido livre, base livre, éster, hidrato, solvato, quelato, clatrato, polimorfo, isotopólogo, estereoisômero, racemato, enantiômero, diastereômero ou tautômero do mesmo.

TERMINOLOGIA

[0103] Os termos químicos usados acima e ao longo de toda a descrição no presente documento, a não ser que especificamente definido de outro modo, serão entendidos por um técnico no assunto como tendo os seguintes significados indicados.

[0104] Como usado no presente documento, o termo “C1-8alquila” se refere a radicais de hidrocarboneto saturado que têm de um a oito átomos de carbono em uma configuração de cadeia linear ou ramificada, incluindo, sem limitação, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila e semelhantes. Em algumas modalidades, C1-8alquila inclui C1-6alquila, C1-4alquila e semelhantes. Um radical C1- 8alquila pode ser opcionalmente substituído onde for permitido por valências disponíveis.

[0105] Como usado no presente documento, o termo “C2-8alquenila” se refere a parcialmente radicais de hidrocarboneto insaturado que têm de dois a oito átomos de carbono em uma configuração de cadeia linear ou ramificada e uma ou mais ligações duplas carbono-carbono na mesma, incluindo, sem limitação, etenila, alila, propenila e semelhantes. Em algumas modalidades, C2-8alquenila inclui C2- 6alquenila, C2-4alquenila e semelhantes. Um radical C2- 8alquenila pode ser opcionalmente substituído onde for permitido por valências disponíveis.

[0106] Como usado no presente documento, o termo “C2-8alquinila” se refere a parcialmente radicais de hidrocarboneto insaturado que têm de dois a oito átomos de carbono em uma configuração de cadeia linear ou ramificada e uma ou mais carbono-carbono triple ligações na mesma, incluindo, sem limitação, etinila, propinila e semelhantes. Em algumas modalidades, C2-8alquinila inclui C2-6alquinila, C2- 4alquinila e semelhantes. Um radical C2-8alquinila pode ser opcionalmente substituído onde for permitido por valências disponíveis.

[0107] Como usado no presente documento, o termo “C1-8alcoxi” se refere a radicais de hidrocarboneto saturado de desde um até oito átomos de carbono que têm uma configuração de cadeia linear ou ramificada da fórmula: -O- C1-8alquila, incluindo, sem limitação, metoxi, etoxi, n- propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc- butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi e semelhantes. Em algumas modalidades, C1-8alcoxi inclui C1-6alcoxi, C1-4alcoxi e semelhantes. Um radical C1-8alcoxi pode ser opcionalmente substituído onde for permitido por valências disponíveis.

[0108] Como usado no presente documento, o termo “C3-14cicloalquila” se refere a um radical de hidrocarboneto saturado monocíclico, bicíclico ou policíclico, incluindo, sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, 1H-indanila, indenila, 2,3-dihidro-1H- indenila, tetrahidro-naftalenila e semelhantes. Em algumas modalidades, C3-14cicloalquila inclui C3-8cicloalquila, C5-8cicloalquila, C3-10cicloalquila e semelhantes. Um radical C3-14cicloalquila pode ser opcionalmente substituído onde for permitido por valências disponíveis.

[0109] Como usado no presente documento, o termo “arila” se refere a um radical de estrutura de anel de átomo de carbono monocíclico, bicíclico ou policíclico aromático, incluindo, sem limitação, fenila, naftila (também referida como naftalenila), antracenila, fluorenila, azulenila, fenantrenila e semelhantes. Um radical arila pode ser opcionalmente substituído onde for permitido por valências disponíveis.

[0110] Como usado no presente documento, o termo “heteroarila” se refere a um radical de estrutura de anel de átomo de carbono monocíclico, bicíclico ou policíclico aromático em que um ou mais membros do anel de átomo de carbono foram substituídos, onde for permitido pela estabilidade estrutural, com um ou mais heteroátomos, tal como um átomo de O, S ou N, incluindo, sem limitação, furanila, tienila (também referida como tiofenila), pirrolila, pirazolila (também referida como 1H-pirazolila), imidazolila (também referida como 1H-imidazolila), isoxazolila (também referida como 1,2-oxazolila), isotiazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piranila, tiopiranila, piridinila (também referida como piridila), pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, indolila (também referida como 1H- indolila), azaindolila, indazolila (também referida como 2H- indazolila), azaindazolila, isoindolila, indolizinila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila (também referida como 1H- benzimidazolila), benzotiazolila, benzoxazolila, imidazo [2,1-b] [1,3]tiazolila, pirazolo [1,5- a]piridinila, pirazolo [1,5-c]pirimidinila, imidazo [1,2-a]piridinila, 1H- imidazo [4,5- bjpiridinila, 1H-imidazo [4,5-c]piridinila, imidazo [1,2-a]pirazinila, imidazo [1,2- a]pirimidinila, 7H- purinila, 9H-purinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, acridinila e semelhantes e homólogos e regioisômeros associados das mesmas. Um radical heteroarila pode ser opcionalmente substituído em um membro do anel de átomo de carbono ou nitrogênio onde for permitido por valências disponíveis.

[0111] Como usado no presente documento, o termo “heterociclila” se refere a um radical de estrutura de anel de átomo de carbono saturado ou parcialmente insaturado monocíclico, bicíclico ou policíclico em que um ou mais membros do anel de átomo de carbono foram substituídos, onde for permitido pela estabilidade estrutural, com um heteroátomo, tal como um átomo de O, S ou N, incluindo, sem limitação, oxiranila, oxetanila, azetidinila, dihidrofuranila, tetrahidrofuranila, dihidrotienila, tetrahidrotienila, pirrolinila, pirrolidinila, dihidropirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, dihidroimidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, isotiazolinila, isotiazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, triazolinila, triazolidinila, oxadiazolinila, oxadiazolidinila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila, tetrazolinila, tetrazolidinila, 1,3-dioxolanila, dihidro-2H- piranila, tetrahidro-2H-piranila, dihidro-piridinila, tetrahidro-piridinila, dihidro-pirimidinila, tetrahidro- pirimidinila, dihidro-pirazinila, tetrahidro-pirazinila, dihidro-piridazinila, tetrahidro-piridazinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, dihidro- triazinila, tetrahidro-triazinila, hexahidro-triazinila, 1,4- diazepanila, dihidro-indolila, indolinila, tetrahidro- indolila, dihidro-indazolila, tetrahidro-indazolila, dihidro- isoindolila, dihidro-benzofuranila, tetrahidro-benzofuranila, dihidro-benzotienila, tetrahidro-benzotienila, dihidro- benzoimidazolila, tetrahidro-benzoimidazolila, dihidro- benzooxazolila, tetrahidro-benzooxazolila, dihidro- benzooxazinila, tetrahidro-benzooxazinila, benzo [1,3]dioxolila (também referida como 1,3- benzodioxolila), benzo [1,4]dioxanila (também referida como 1,4-benzodioxanila ou 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinila), benzo [1,4]dioxinila (também referida como 1,4- benzodioxinila), 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazolila, 5,6,7,8- tetrahidroimidazo [1,2-a]piridinila, 4,5,6,7-tetrahidro-3H- imidazo [4,5-c]piridinila, dihidro-purinila, tetrahidro- purinila, dihidro-quinolinila, tetrahidro-quinolinila, dihidro-isoquinolinila, tetrahidro-isoquinolinila, dihidro- quinazolinila, tetrahidro-quinazolinila, dihidro- quinoxalinila, tetrahidro-quinoxalinila e semelhantes e homólogos associados das mesmas. Um radical heterociclila pode ser opcionalmente substituído em um membro do anel de átomo de carbono ou nitrogênio onde for permitido por valências disponíveis.

[0112] Como usado no presente documento, o termo “B(OR8)2” se refere a um radical da fórmula: - B [(-OH)(-OH)] quando R8 é hidrogênio; ou, -B [(-OH)(-O-C1-8alquila)] quando R8 é independentemente hidrogênio ou C1-8alquila; ou, -B [(-O- C1-8alquil)(-O-C1-8alquila)] quando R8 é C1-8alquila; ou, um sistema de anel heterociclila quando C1-8alquila opcionalmente forma um anel heterociclila com os átomos de oxigênio de união.

[0113] Como usado no presente documento, o termo “C1-8alcoxi-C1-8alquila” se refere a um radical da fórmula: - C1-8alquil-O-C1-8alquila.

[0114] Como usado no presente documento, o termo “C1-8alcoxi-C1-8 alquil-amino” se refere a um radical da fórmula: -NH-C1-8alquil-O-C1-8alquila.

[0115] Como usado no presente documento, o termo “C1-8alcoxi-C2-8alquenila” se refere a um radical da fórmula: - C2-8alquenil-O-C1-8alquila.

[0116] Como usado no presente documento, o termo “C1-8alcoxi-C2-8alquinila” se refere a um radical da fórmula: - C2-8alquinil-O-C1-8alquila.

[0117] Como usado no presente documento, o termo “C1-8alcoxi-carbonila” se refere a um radical da fórmula: - C(O)-O-C1-8alquila.

[0118] Como usado no presente documento, o termo “C1-8alcoxi-carbonil-C1-8alquila” se refere a um radical da fórmula: -C1-8alquil-C(O)-O-C1-8alquila.

[0119] Como usado no presente documento, o termo “C1-8alcoxi-carbonil-amino” se refere a um radical da fórmula: -NH-C(O)-O-C1-8alquila.

[0120] Como usado no presente documento, o termo “C1-8alcoxi-carbonil-amino-C1-8alquila” se refere a um radical da fórmula: -C1-8alquil-NH-C(O)-O-C1-8alquila.

[0121] Como usado no presente documento, o termo “C1-8alcoxi-imino-C1-8alquila” se refere a um radical da fórmula: -C1-8alquil(=N-O-C1-8alquil).

[0122] Como usado no presente documento, o termo “C1-8alquil-amino” se refere a um radical da fórmula: -NH-C1- 8alquila.

[0123] Como usado no presente documento, o termo “(C1-8alquil)2-amino” se refere a um radical da fórmula: -N(C1- 8alquil)2.

[0124] Como usado no presente documento, o termo “C1-8alquil-amino-C1-8alquila” se refere a um radical da fórmula: - C1-8alquil -NH- C1-8alquila.

[0125] Como usado no presente documento, o termo “(C1-8alquil)2-amino-C1-8alquila” se refere a um radical da fórmula: -C1-8alquil-N(C1-8alquil)2.

[0126] Como usado no presente documento, o termo “C1-8alquil-amino-C1-8alquil-amino” se refere a um radical da fórmula: -NH-C1-8alquil-NH-C1-8alquila.

[0127] Como usado no presente documento, o termo “(C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil-amino” se refere a um radical da fórmula: -NH-C1-8alquil-N(C1-8alquil)2.

[0128] Como usado no presente documento, o termo “C1-8alquil-amino-carbonila” se refere a um radical da fórmula: -C(O)-NH-C1-8alquila.

[0129] Como usado no presente documento, o termo “(C1-8alquil)2-amino-carbonila” se refere a um radical da fórmula: -C(O)-N(C1-8alquil)2.

[0130] Como usado no presente documento, o termo “C1-8 alquil-amino-carbonil-amino” se refere a um radical da fórmula: -NH-C(O)-NH-C1-8alquila.

[0131] Como usado no presente documento, o termo “(C1-8alquil)2-amino-carbonil-amino” se refere a um radical da fórmula: -NH-C(O)-N(C1-8alquil)2.

[0132] Como usado no presente documento, o termo “C1-8alquil-amino-sulfonila” se refere a um radical da fórmula: - SO2-NH-C1-8alquila.

[0133] Como usado no presente documento, o termo “(C1-8alquil)2-amino-sulfonila” se refere a um radical da fórmula: -SO2-N(C1-8alquil)2.

[0134] Como usado no presente documento, o termo “C1-8alquil-amino-sulfonil-amino” se refere a um radical da fórmula: -NH-SCVNH-C1-8alquila.

[0135] Como usado no presente documento, o termo “(C1-8alquil)2-amino-sulfonil-amino” se refere a um radical da fórmula: -NH- SO2-N(C1-8alquil)2.

[0136] Como usado no presente documento, o termo “C1-8alquil-carbonila” se refere a um radical da fórmula: - C(O)-C1-8alquila.

[0137] Como usado no presente documento, o termo “C1-8alquil-carbonil-amino” se refere a um radical da fórmula: -NH-C(O)-C1-8alquila.

[0138] Como usado no presente documento, o termo “C1-8alquil-carbonil-amino-C1-8alquila” se refere a um radical da fórmula: -C1-8alquil-C(O)-NH-C1-8alquila.

[0139] Como usado no presente documento, o termo “C1-8alquil-carbonil-oxi” se refere a um radical da fórmula: - O-C(O)-C1-8alquila.

[0140] Como usado no presente documento, o termo “C1-8alquil-carbonil-oxi-C1-8alquila” se refere a um radical da fórmula: -C1-8alquil-O-C(O)-C1-8alquila.

[0141] Como usado no presente documento, o termo “C1-8alquil-sulfonila” se refere a um radical da fórmula: - SO2-C1-8alquila.

[0142] Como usado no presente documento, o termo “C1-8alquil-tio” se refere a um radical da fórmula: -S-C1- 8alquila.

[0143] Como usado no presente documento, o termo “amino” se refere a um radical da fórmula: -NH2.

[0144] Como usado no presente documento, o termo “amino-C1-8alquila” se refere a um radical da fórmula: -C1- 8alquil- NH2.

[0145] Como usado no presente documento, o termo “amino-C1-8alquil-amino” se refere a um radical da fórmula: - NH-C1-8alquil- NH2.

[0146] Como usado no presente documento, o termo “amino-carbonila” se refere a um radical da fórmula: -C(O)- NH2.

[0147] Como usado no presente documento, o termo “amino-carbonil-amino” se refere a um radical da fórmula: - NH-C(O)- NH2.

[0148] Como usado no presente documento, o termo “amino-sulfonila” se refere a um radical da fórmula: -SO2- NH2.

[0149] Como usado no presente documento, o termo “amino-sulfonil-amino” se refere a um radical da fórmula: - NH-SO2-NH2.

[0150] Como usado no presente documento, o termo “aril-C1-8alquila” se refere a um radical da fórmula: -C1- 8alquil-arila.

[0151] Como usado no presente documento, o termo “aril-C1-8alquil-amino” se refere a um radical da fórmula: - NH- C1-8alquil-arila.

[0152] Como usado no presente documento, o termo “aril-amino” se refere a um radical da fórmula: -NH-arila.

[0153] Como usado no presente documento, o termo “carboxila” se refere a um radical da fórmula: -COOH, -C(O)OH ou -CO2H.

[0154] Como usado no presente documento, o termo “formila” se refere a um radical da fórmula: -C(O)-H.

[0155] Como usado no presente documento, o termo “formil-oxi” se refere a um radical da fórmula: -O-C(O)-H.

[0156] Como usado no presente documento, o termo “halo” ou “halogênio” se refere a um radical de átomo de halogênio, incluindo flúor, cloro, bromo e iodo.

[0157] Como usado no presente documento, o termo “halo-C1-8alcoxi” se refere a um radical da fórmula: -O-C1- 8alquil-halo, em que C1-8alquila pode ser parcialmente ou completamente substituída onde for permitido por valências disponíveis com um ou mais átomos de halogênio. Em algumas modalidades, halo-C1-8alcoxi inclui halo-C1-6alcoxi, halo- C1- 4alcoxi e semelhantes.

[0158] Como usado no presente documento, o termo “halo-C1-8alcoxi-carbonila” se refere a um radical da fórmula: -C(O)-O-C1-8alquil-halo.

[0159] Como usado no presente documento, o termo “halo-C1-8 alquila” se refere a um radical da fórmula: -C1- 8alquil-halo, em que C1-8 alquila pode ser parcialmente ou completamente substituída onde for permitido por valências disponíveis com um ou mais átomos de halogênio. Em algumas modalidades, halo-C1-8alquila inclui halo-C1-6alquila, halo-C1- 4alquila e semelhantes.

[0160] Como usado no presente documento, o termo “halo-C1-8alquil-carbonila” se refere a um radical da fórmula: -C(O)-C1-8alquil-halo.

[0161] Como usado no presente documento, o termo “halo-C1-8alquil-sulfonila” se refere a um radical da fórmula: - SO2-C1-8alquil-halo.

[0162] Como usado no presente documento, o termo “halo-C1-8alquil-tio” se refere a um radical da fórmula: -S- C1-8alquil-halo.

[0163] Como usado no presente documento, o termo “heteroaril-C1-8alquila” se refere a um radical da fórmula: - C1-8alquil-heteroarila.

[0164] Como usado no presente documento, o termo “hidroxil-C1-8alcoxi” se refere a um radical da fórmula: -O- C1-8alquil-OH, em que C1-8alquila pode ser parcialmente ou completamente substituída onde for permitido por valências disponíveis com um ou mais radicais hidroxila.

[0165] Como usado no presente documento, o termo “hidroxil-C1-8alquila” se refere a um radical da fórmula: -C1- 8alquil-OH, em que C1-8alquila pode ser parcialmente ou completamente substituída onde for permitido por valências disponíveis com um ou mais radicais hidroxila.

[0166] Como usado no presente documento, o termo “hidroxil-amino” se refere a um radical da fórmula: -NH-OH.

[0167] Como usado no presente documento, o termo “hidroxil-C1-8alquil-amino” se refere a um radical da fórmula: -NH-C1-8alquil-OH.

[0168] Como usado no presente documento, o termo “hidroxil-C1-8alquil-amino-C1-8alquila” se refere a um radical da fórmula: -C1-8alquil-NH-C1-8alquil-OH.

[0169] Como usado no presente documento, o termo “hidroxil-C1-8alquil-amino-C1-8alquil-amino” se refere a um radical da fórmula: -NH-C1-8alquil-NH-C1-8alquil-OH.

[0170] Como usado no presente documento, o termo “hidroxil-imino- C1-8alquila” se refere a um radical da fórmula: -C1-8alquil(=N-OH).

[0171] Como usado no presente documento, o termo “imino” se refere a um radical da fórmula: =NH.

[0172] Como usado no presente documento, o termo “imino-C1-8alquila” se refere a um radical da fórmula: -C1- 8alquil(=NH).

[0173] Como usado no presente documento, o termo “N-óxido” se refere a uma fração da fórmula:

[0174] Como usado no presente documento, o termo “oxo” se refere a uma fração da fórmula:+

[0175] Como usado no presente documento, o termo “P(O)(R7)2-amino” se refere a um radical da fórmulas: -NH- P(O)(-O-C1-8alquil)(OH) quando R7 é independentemente hidroxila e (C1-8alcoxi)n, onde n é 1; ou, -NH-P(O)(OH)2 quando R7 é hidroxila; ou, -NH-P(O)(-O-C1-8alquil)2 quando R7 é (C1-8alcoxi)n, onde n é 1.

[0176] Como usado no presente documento, o termo “substituinte” significa variáveis posicionais nos átomos de uma molécula central que são unidas em uma posição de átomo designado, substituindo um ou mais átomos de hidrogênio no átomo designado, com a condição de que o átomo de união não exceda a valência disponível ou valência compartilhada, tal que a substituição resulte em um composto estável. Consequentemente, combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis somente se tais combinações resultem em compostos estáveis. Qualquer átomo de carbono bem como heteroátomo com um nível de valência que não pareça estar satisfeito como descrito ou mostrado no presente documento é assumido que tenha um número suficiente de átomo(s) de hidrogênio para satisfazer as valências descritas ou mostradas.

[0177] Como usado no presente documento, o termo “e semelhantes,” com referência às definições de termos químicos proporcionadas no presente documento, significa que variações em estruturas químicas que poderiam ser esperadas por um técnico no assunto incluem, sem limitação, isômeros (incluindo cadeia, ramificação ou isômeros posicionais estruturais), hidratação de sistemas de anel (incluindo saturação ou insaturação parcial de estruturas de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico) e todas as outras variações onde for permitido por valências disponíveis que resultem em um composto estável.

[0178] Para os propósitos dessa descrição, onde uma ou mais variáveis de substituinte para um composto de Fórmula (I) abrangem funcionalidades incorporadas em um composto de Fórmula (I), cada funcionalidade que aparece em qualquer localização dentro do composto revelado pode ser independentemente selecionada, e como for apropriado, independentemente e/ou opcionalmente substituída.

[0179] Como usado no presente documento, os termos “independentemente selecionado,” ou “cada um selecionado” se referem a variáveis funcionais em uma lista de substituintes que podem ser unidas mais do que uma vez na estrutura de uma molécula central, onde o padrão de substituição em cada ocorrência é independente do padrão em qualquer outra ocorrência. Além disso, o uso de uma variável de substituinte genérico em uma estrutura central para um composto descrito no presente documento é entendido como incluindo a substituição do substituinte genérico com substituintes de espécies que são incluídos dentro do gênero particular, por exemplo, arila pode ser substituída com fenila ou naftalenila e semelhantes, tal que o composto resultante é para ser incluído dentro do escopo dos compostos descritos no presente documento.

[0180] Como usado no presente documento, o termo “opcionalmente substituído” significa que as variáveis especificadas de substituinte, grupos, radicais ou frações representam o escopo do gênero e podem ser independentemente escolhidas conforme for necessário para substituir um ou mais átomos de hidrogênio no átomo designado de união de uma molécula central.

[0181] Como usado no presente documento, os termos “composto estável’ ou “estrutura estável” significam um composto que é suficientemente robusto para ser isolado a um grau útil de pureza de uma mistura de reação e formulações do mesmo em um agente terapêutico eficaz.

[0182] Nomes de composto usados no presente documento foram obtidos usando o software ACD Labs Index Name proporcionado pela ACD Labs e/ou software ChemDraw Ultra proporcionado pela CambridgeSoft. Quando o nome de composto revelado no presente documento entra em conflito com a estrutura representada, a estrutura mostrada substituirá o uso do nome para definir o composto pretendido.

FORMAS DE COMPOSTO

[0183] Como usado no presente documento, os termos um “composto de Fórmula (Ia),” “um composto de Fórmula (II),” “composto de Fórmula (IIa),” “composto de Fórmula (III),” “composto de Fórmula (IIIa),” “composto de Fórmula (IV)” ou “composto de Fórmula (IVa)” se referem a subgêneros do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como definido no presente documento. Ao invés de repetir os vários subgêneros do composto de Fórmula (I), em certas modalidades, o termo “um composto(s) de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo’ é usado inclusivamente para se referir a composto(s) de Fórmula (Ia) ou uma forma do mesmo, composto(s) de Fórmula (II) ou uma forma do mesmo, composto(s) de Fórmula (IIa) ou uma forma do mesmo, composto(s) de Fórmula (III) ou uma forma do mesmo, composto(s) de Fórmula (IIIa) ou uma forma do mesmo, composto(s) de Fórmula (IV) ou uma forma do mesmo ou composto(s) de Fórmula (IVa) ou uma forma do mesmo, separadamente ou juntos. Assim, modalidades e referências a “um composto de Fórmula (I)” são destinados a ser inclusivos de compostos de Fórmula (Ia), compostos de Fórmula (II), compostos de Fórmula (IIa), compostos de Fórmula (III), compostos de Fórmula (IIIa), compostos de Fórmula (IV) e compostos de Fórmula (IVa).

[0184] Como usado no presente documento, o termo “forma” significa um composto de Fórmula (I) selecionado a partir de um ácido livre, base livre, sal, éster, hidrato, solvato, quelato, clatrato, polimorfo, isotopólogo, estereoisômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou tautômero do mesmo.

[0185] Em certas modalidades descritas no presente documento, a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um sal, isotopólogo, estereoisômero, racemato, enantiômero, diastereômero ou tautômero do mesmo.

[0186] Em certas modalidades descritas no presente documento, a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um ácido livre, isotopólogo, estereoisômero, racemato, enantiômero, diastereômero ou tautômero do mesmo.

[0187] Em certas modalidades descritas no presente documento, a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um base livre, isotopólogo, estereoisômero, racemato, enantiômero, diastereômero ou tautômero do mesmo.

[0188] Em certas modalidades descritas no presente documento, a forma do composto de Fórmula (I) é um ácido livre, base livre ou sal do mesmo.

[0189] Em certas modalidades descritas no presente documento, a forma do composto de Fórmula (I) é um isotopólogo do mesmo.

[0190] Em certas modalidades descritas no presente documento, a forma do composto de Fórmula (I) é um estereoisômero, racemato, enantiômero ou diastereômero do mesmo.

[0191] Em certas modalidades descritas no presente documento, a forma do composto de Fórmula (I) é um tautômero do mesmo.

[0192] Em certas modalidades descritas no presente documento, a forma do composto de Fórmula (I) é uma forma farmaceuticamente aceitável.

[0193] Em certas modalidades descritas no presente documento, o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo é isolado para uso.

[0194] Como usado no presente documento, o termo “isolado” significa o estado físico de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo após ser isolado e/ou separado e/ou purificado de um processo sintético (por exemplo, de uma mistura de reação) ou fonte natural ou combinação do mesmo de acordo com um processo de isolamento, separação ou purificação ou processos descritos no presente documento ou que são bem conhecidos aos técnicos no assunto (por exemplo, cromatografia, recristalização e semelhantes) em pureza suficiente para ser caracterizável por técnicas analíticas padrão descritas no presente documento ou bem conhecidas aos técnicos no assunto.

[0195] Como usado no presente documento, o termo “protegido” significa que um grupo funcional em um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo é em uma forma modificada para excluir reações colaterais indesejadas do grupo funcional quando o composto é submetido a uma reação. Grupos de proteção adequados serão reconhecidos pelos técnicos ordinários na técnica bem como por referência a livros texto padrão tal como, por exemplo, T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (2007), Wiley, Nova York.

[0196] Pró-fármacos e solvatos dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento são também contemplados.

[0197] Como usado no presente documento, o termo “pró-fármaco” significa que um grupo funcional em um composto de Fórmula (I) é em uma forma (por exemplo, que atua como um precursor de fármaco ativo ou inativo) que é transformado in vivo para produzir um composto ativo ou mais ativo de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. A transformação pode ocorrer por vários mecanismos (por exemplo, por processos químicos metabólicos e/ou não metabólicos), tal como, por exemplo, por hidrólise e/ou metabolismo em sangue, fígado e/ou outros órgãos e tecidos. Uma discussão sobre o uso de pró-fármacos é proporcionada por V.J. Stella, et al., “Biotechnology: Pharmaceutical Aspects, Prodrugs: Challenges and Rewards,” American Association of Pharmaceutical Scientists e Springer Press, 2007.

[0198] Em um exemplo, quando um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo contém um grupo funcional de ácido carboxílico, um pró-fármaco pode compreender um éster formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo de ácido com um grupo funcional tal como alquila e semelhantes. Em um outro exemplo, quando um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo contém um grupo funcional de álcool, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição de o átomo de hidrogênio do grupo álcool com um grupo funcional tal como alquila ou carboniloxi e semelhantes. Em um outro exemplo, quando um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo contém um grupo funcional de amina, um pró- fármaco pode ser formado pela substituição de um ou mais átomos de hidrogênio da amina com um grupo funcional tal como alquila ou carbonila substituída.

[0199] Pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo incluem aqueles compostos substituídos com um ou mais dos seguintes grupos: ésteres de ácido carboxílico (por exemplo, via ácido carboxílico usado para derivar um éster de carboxilato substituído ainda com alquila), ésteres de sulfonato, ésteres de aminoácido ou ésteres de fosfonato (por exemplo, via ácido fosforamídico usado para derivar um éster de mono-, di- ou trifosfato de fosforamidato substituído ainda com alquila). Como descrito no presente documento, é entendido por um técnico ordinário no assunto que um ou mais de tais substituintes podem ser usados para proporcionar um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo como um pró-fármaco.

[0200] Os compostos de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo podem formar sais, que são destinados a serem incluídos dentro do escopo dessa descrição. Referência a um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo no presente documento é entendido como incluindo referência a sais do mesmo, a não ser que de outro modo indicado. O termo "sal(is)", como empregado no presente documento, denota sais acídicos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo contém ambas uma fração básica, tal como, mas não limitado a uma piridina ou imidazol, e uma fração ácida, tal como, mas não limitada a um ácido carboxílico, zwitteríons ("sais internos") podem ser formados e são incluídos dentro do termo "sal(is)" como usado no presente documento.

[0201] O termo “sal(is) farmaceuticamente aceitáveis”, como usado no presente documento, significa aqueles sais de compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritoss no presente documento que são seguros e eficazes (isto é, não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) para uso em mamíferos e que possuem atividade biológica, embora outros sais são também úteis. Sais dos compostos da fórmula (I) ou uma forma dos mesmos podem ser formados, por exemplo, pela reação de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como um em que o sal precipita ou em um meio aquoso seguido de liofilização.

[0202] Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem um ou mais sais de grupos ácidos ou básicos presentes em compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento. Modalidades de sais de adição de ácido incluem, e não são limitados a, acetato, ácido fosfato, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bisulfato, bitartrato, borato, butirato, cloreto, citrato, canforato, canforsulfonato, etanossulfonato, formato, fumarato, gentisinato, gliconato, glucaronato, glutamato, bromidrato, cloridrato, dicloridrato, iodato, isonicotinato, lactato, maleato, metanossulfonato, naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, pantotenato, fosfato, propionato, sacarato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluenossulfonato (também conhecido como tosilato), trifluoroacetato, sal de ácido trifluoroacético e semelhantes. Uma ou mais modalidades de sais de adição de ácido incluem cloreto, cloridrato, dicloridrato, tricloridrato, bromidrato, acetato, diacetato, metanossulfonato, sulfato, trifluoroacetato, sal de ácido trifluoroacético e semelhantes. Modalidades mais particulares incluem um cloreto, cloridrato, dicloridrato, bromidrato, metanossulfonato, sulfato, trifluoroacetato, sal de ácido trifluoroacético e semelhantes.

[0203] Em certas modalidades dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento, o composto é isolado como uma forma de sal, em que o composto é conjugado com o sal em uma razão representada como, em um exemplo não limitativo, “composto:sal (A:B),” em que “A” e “B” representam os equivalentes de composto em relação ao sal na forma isolada.

[0204] Adicionalmente, os ácidos que são considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis a partir de compostos farmacêuticos básicos são discutidos, por exemplo, por P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nova York; e em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. nas suas páginas web). Estas descrições são incorporadas no presente documento por referência às mesmas.

[0205] Sais básicos adequados incluem, mas não são limitados a, sais de alumínio, amônio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco, e dietanolamina. Certos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem também formar sais farmaceuticamente aceitáveis com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como, mas não limitadas a, diciclohexilaminas, terc-butil aminas e semelhantes, e com vários aminoácidos tais como, mas não limitados a, arginina, lisina e semelhantes. Grupos contendo nitrogênio básicos podem ser quartenizados com agentes tais como haletos de alquila de cadeia curta (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, e dibutila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, e stearila), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila), e outros.

[0206] Todos tais sais de ácido e sais de base são destinados a serem incluídos dentro do escopo de sais farmaceuticamente aceitáveis como descrito no presente documento. Além disso, todos tais sais de ácido e sais de base são considerados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos para os propósitos dessa descrição.

[0207] Os compostos de Fórmula (I), e formas dos mesmos, podem existir ainda em uma forma tautomérica. Todas tais formas tautoméricas são contempladas e destinadas a serem incluídas dentro do escopo dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos como descrito no presente documento.

[0208] Os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos podem conter centros assimétricos ou quirais, e, portanto, podem existir em diferentes formas estereoisoméricas. A presente descrição é destinada a incluir todas as formas estereoisoméricas dos compostos de Fórmula (I) bem como misturas dos mesmos, incluindo misturas racêmicas.

[0209] Os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem incluir um ou mais centros quirais, e como tal podem existir como misturas racêmicas (R/S) ou como enantiômeros e diastereômeros substancialmente puros. Os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos podem também existir como enantiômeros substancialmente puros (R) ou (S) (quando um centro quiral está presente). Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento são (S) isômeros e podem existir como composições enantiomericamente puras substancialmente compreendendo somente o isômero (S). Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento são (R) isômeros e podem existir como composições enantiomericamente puras substancialmente compreendendo somente o (R) isômero. Como um técnico no assunto reconhecerá, quando mais do que um centro quiral estiver presente, os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem também existir como um (R,R), (R,S), (S,R) ou (S,S) isômero, como definido por IUPAC Nomenclature Recommendations.

[0210] Como usado no presente documento, o termo “substancialmente puro” se refere a compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos consistindo substancialmente em um único isômero em uma quantidade maior do que ou igual a 90 %, em uma quantidade maior do que ou igual a 92 %, em uma quantidade maior do que ou igual a 95 %, em uma quantidade maior do que ou igual a 98 %, em uma quantidade maior do que ou igual a 99 %, ou em uma quantidade igual a 100 % do único isômero.

[0211] Em um aspecto da descrição, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo é um (S) enantiômero substancialmente puro presente em uma quantidade maior do que ou igual a 90 %, em uma quantidade maior do que ou igual a 92 %, em uma quantidade maior do que ou igual a 95 %, em uma quantidade maior do que ou igual a 98 %, em uma quantidade maior do que ou igual a 99 %, ou em uma quantidade igual a 100 %.

[0212] Em um aspecto da descrição, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo é um (R) enantiômero substancialmente puro presente em uma quantidade maior do que ou igual a 90 %, em uma quantidade maior do que ou igual a 92 %, em uma quantidade maior do que ou igual a 95 %, em uma quantidade maior do que ou igual a 98 %, em uma quantidade maior do que ou igual a 99 %, ou em uma quantidade igual a 100 %.

[0213] Como usado no presente documento, o termo “racemato” se refere a qualquer mistura de formas isométricas que não são “enantiomericamente puras”, incluindo misturas tais como, sem limitação, em uma razão de cerca de 50/50, cerca de 60/40, cerca de 70/30, cerca de 80/20, cerca de 85/15 ou cerca de 90/10.

[0214] Além disso, os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento abrangem todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo incorpora uma ligação dupla ou um anel fusionado, ambas as formas cis e trans, bem como misturas das mesmas, são abrangidas dentro do escopo dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento.

[0215] Misturas diastereoméricas podem ser separadas nos seus diastereômeros individuais com base nas suas diferenças físico-químicas por métodos bem conhecidos aos técnicos no assunto, tais como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada. Os enantiômeros podem ser separados pelo uso de uma coluna de HPLC quiral ou outros métodos cromatográficos conhecidos aos técnicos no assunto.

[0216] Os enantiômeros podem também ser separados convertendo a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica pela reação com um composto oticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereômeros individuais aos correspondentes enantiômeros puros.

[0217] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros óticos e semelhantes) dos presentes compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos (incluindo sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos e transformado pró-fármacos do mesmo), que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros, formas diastereoméricas e regioisoméricas, são contempladas dentro do escopo da descrição no presente documento. Estereoisômeros individuais dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outros isômeros, ou podem estar presentes em uma mistura racêmica, como descrito supra.

[0218] O uso dos termos “sal,” “solvato,” “éster,” “pró-fármaco” e semelhantes, é destinado a se aplicar igualmente a o sal, solvato, éster e pró-fármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos, isotopólogos ou pró-fármacos dos presentes compostos.

[0219] O termo “isotopólogo” se refere a compostos isotopicamente enriquecidos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos que são idênticos a aqueles indicados no presente documento, mas para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tal como H2, H3, C13, C14, N15, O18, O17, P31, P32, S35, F18, Cl35 e Cl36, respectivamente, cada um dos quais está também dentro do escopo dessa descrição.

[0220] Certas formas isotopicamente enriquecidas de compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento (por exemplo, aqueles marcados com H3 e C14) são úteis em ensaios de distribuição de composto e/ou tecido substrato. Isótopos tritiados (isto é, H3) e carbono- 14 (isto é, C14) são particularmente preferidos pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos tais como deutério (isto é, “deutério enriquecido”) pode propiciar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada), solubilidade aumentada, requisitos de dosagem reduzida (por exemplo, biodisponibilidade aumentada) ou toxicidade reduzida (por exemplo, inibição reduzida de enzimas metabólicas) e por isso podem ser preferidos em algumas circunstâncias.

[0221] Um ou mais compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem existir em formas não solvatadas bem como formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e semelhantes, e a descrição no presente documento é destinada a abranger ambas as formas solvatadas e não solvatadas.

[0222] Como usado no presente documento, o termo “solvato” significa uma associação física de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento com uma ou mais moléculas de solvente. Essa associação física envolve graus variados de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em certos casos o solvato será capaz de isolar, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na rede cristalina do sólido cristalino. Como usado no presente documento, “solvato” abrange ambos os solvatos em fase de solução e isoláveis. Exemplos não limitativos de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos, e semelhantes.

[0223] Um ou mais compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem opcionalmente ser convertidos a um solvato. A preparação de solvatos é conhecida. Um processo não limitativo típico envolve a dissolução de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo em uma quantidade desejada do solvente desejado (orgânico ou água ou misturas dos mesmos) em uma temperatura acima da temperatura ambiente, e resfriar a solução em uma taxa suficiente para formar cristais que são então isolados por métodos padrão. Técnicas analíticas tais como, por exemplo, espectroscopia por infravermelho, calorimetria diferencial de varredura, análise termogravimétrica, Karl-Fischer e semelhantes, pode mostrar a presença do solvente (ou água) nos cristais como um solvato (ou hidrato).

[0224] Como usado no presente documento, o termo “hidrato” significa um solvato em que a molécula de solvente é água.

[0225] Formas amorfas e cristalinas polimórficas dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos, e dos sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos, são destinados ainda a serem incluídos no escopo dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento.

UTILIZAÇÕES DO COMPOSTO

[0226] O oncogene Bmi-1 foi primeiro identificado como parte de uma região de inserção/ativação chave do vírus da leucemia murina de Moloney no começo dos anos 90 (1-6). Bmi-1 é um membro do grupo Policombo (PcG) de repressores transcricionais e foi identificado como um regulador necessário de auto-renovação de célula-tronco hematopoiética (HSC) (76, 77). Park encontrou que Bmi-1 é altamente expresso em HSCs de camundongo e humanas purificadas e que a ausência de Bmi-1, como demonstrado por camundongos knockout de Bmi-1, resulta na perda progressiva de todas as linhagens hematopoiéticas (76). Além disso, a transplantação de Bmi-1-/- células de fígado fetal de 14,5 dias em camundongos normais mortalmente irradiados, demonstrou que as células foram incapazes de reconstituir células mieloides, células B, e células T, porque HSCs de Bmi-1-/- foram incapazes de se renovarem (76).

[0227] Além do papel de Bmi-1 na auto-renovação de HSC, foi encontrado que a expressão de transgene de Bmi-1 induziu linfoma em camundongos (2). Bmi-1 foi também encontrado como estando sobre-expresso em muitos tipos de tumor, incluindo leucemia mieloide aguda, meduloblastoma, neuroblastoma, câncer colorretal, câncer de pulmão, e câncer de próstata, e foi encontrado que aumenta com malignidade (34, 78, 61, 79, 80, 65, 43). A perda de Bmi-1 em várias células humanas de linhagens de câncer via RNA de interferência (RNAi) específico a Bmi-1 mostrou levar a morte celular aguda e inibição do crescimento, enquanto que a perda de Bmi-1 em várias linhagens de células normais mostrou levar a somente inibição moderada do crescimento e nenhuma morte celular significativa (69). Assim, Bmi-1 é necessário para a sobrevivência de células de câncer, mas tem mínimo efeito sobre a sobrevivência de células normais.

[0228] Bmi-1 mostrou subsequentemente atuar como um oncogene experimentalmente e provou ser particularmente potente em conjunto com c-myc para iniciar o linfoma em camundongos (7, 8).

[0229] O papel de Bmi-1 em linfomagênese foi atribuído parcialmente à repressão transcricional do locus INK4a (contendo ambos os genes p16INK4A e p14ARF) levando à manutenção de câncer e proliferação de célula de tumor e prevenção da diferenciação (7,9). A perda de expressão do locus INK4a devido ao silenciamento do promotor foi extensivamente estudado e é tanto importante para a progressão e prognóstico de muitos tipos de cânceres hematológicos (10, 11). O locus INK4a é ocasionalmente perdido pela deleção em leucemia e linfoma (12, 13).

[0230] No entanto, Bmi-1 mostrou desempenhar um papel em tumorigênese em modelos que não possuem o locus INK4a, indicando que outros loci importantes em câncer são regulados por essa proteína (14). Os resultados experimentais têm demonstrado ainda que a perda de Bmi-1 induz a parada do crescimento e senescência em células de fibrossarcoma conhecidas por não possuírem INK4a (15). Existe também evidência de que Bmi-1 seja importante para a via hedgehog (Hh) em câncer de mama. A ativação de sinalização de aumenta a expressão de Bmi-1, enquanto a regulação para baixo de Bmi- 1 (via siRNA) ab-roga os efeitos de sinalização sobre a formação de mamosfera in vitro e inibe o desenvolvimento dutal/alveolar em camundongos (16). Um trabalho recente tem demonstrado o papel de Bmi-1 na regulação de expressão de gene Hox. O knockdown de Bmi-1 causou uma perda global e específica a loci de ubiquitinação de H2A, regulação para cima do gene HoxC5, e inibição do crescimento de células HeLa (17). Um outro estudo demonstrou que E2F6 e Bmi-1 cooperam na regulação de expressão de gene Hox (particularmente Hox C10 e B9), e consequentemente afetam o desenvolvimento do esqueleto axial, mas não na repressão do locus Tnk4a-Arf. Estes achados sublinham a significância da interação de E2F6-Bmi-1 e sugerem que os loci Hox e Tnk4a-Arf são regulados por mecanismos dependentes de Bmi-1 um pouco diferentes (18). A pesquisa atual sugere que Bmi-1 tem diferentes papéis dependentes de tipos de célula e/ou estágios de desenvolvimento. Outros genes regulados por Bmi-1 estão por serem identificados.

[0231] Bmi-1 é encontrado altamente expresso em malignidades, tais como linfomas difusos de grandes células B (DLBCL), linfoma não-Hodgkin de células B, linfoma de Hodgkin, leucemia mieloide aguda, carcinoma colorretal, carcinoma do fígado, câncer de pulmão de célula não pequena, carcinoma de mama e meduloblastoma. O estudo de knockout de Bmi-1 em camundongos revelou que Bmi-1 é requerido para a auto-renovação de ambas as células-tronco hematopoiéticas normais e leucêmicas.

[0232] Adicionalmente, existe a evidência de vincular os níveis de Bmi-1 a tipos de tumor de sangue, particularmente linfoma de Burkitt, linfoma de célula do manto, linfoma de Hodgkin (21-23), linfoma não-Hodgkin, alguns linfomas de célula T (2, 24-31), leucemia mieloide aguda e T-ALL (32-35). Raaphorst et al observaram que, em linfoma de Hodgkin, as células de Reed-Stemberg (HRS) coexpressam Bmi-1, EZH2, e Mib-1/Ki-67. Devido a que é pensado que as células de HRS se originam de linfócitos de centro germinal que expressam Bmi-1, tais linfócitos deveria perder a capacidade de expressar Bmi-1 (e ganhar a capacidade de expressar EZH2) uma vez que se diferenciam. Estas observações sugerem que o linfoma de Hodgkin é associado com a co-expressão aberrante de Bmi-1 e EZH2 nestas células (22). Uma avaliação de populações de célula-tronco de leucemia mieloide aguda por van Gosliga et al (36) mostrou que as células CD34+/CD38- capazes de formar colônias de células leucêmicas em forma de paralelepípedo [cobblestone] em um substrato de medula óssea através de pelo menos duas rondas de expansão representadas uma minoria extrema da população de células. Uma análise posterior mostrou que essa população de células expressa altos níveis de mRNA de Bmi-1 e podem estabelecer uma leucemia agressiva em camundongos, enquanto aquelas células que têm níveis mais baixos de mRNA de Bmi-1 não podem (36). Tais estudos implicam o Bmi-1 em crescimento de tumor e sobrevivência de célula e sugerem uma função central na iniciação do tumor e manutenção de célula-tronco de tumores.

[0233] Os níveis de Bmi-1 mostraram ter relevância prognóstica em um número de tipos de tumor. Um exemplo disso é encontrado em leucemia mieloide aguda com base em resultados de um estudo que avalia o valor prognóstico de altos níveis de Bmi-1 em 64 pacientes (32). Com base no valor médio de Bmi-1 (54,58 %), os pacientes foram divididos em dois grupos e monitorados quanto à sobrevivência. Pacientes com positividade de Bmi-1 inferior (<55 %, n=33) tiveram significativamente sobrevivência global mais longa (P=0,0001), sobrevivência livre de relapso (P=0,0072) e duração da remissão (P=0,0065) ao comparar com os pacientes com níveis mais altos de Bmi-1 (>55 %, n=31, respectivamente), independente do grupo de idade (32). De maneira similar, Van Galen et al (37) mostrou que os níveis de Bmi-1 são altamente prognósticos em linfomas difusos de grandes células B (DLBCL) (37). Células neoplásicas em casos de DLBCL originados de células de centro germinal B (GCB) ou seus descendentes (38). Recentes análises de microarranjo mostraram que algumas DLBCL fenotipicamente se parecem a células GCB não neoplásicas, enquanto algumas mostram um perfil de expressão similar a esse de células B ativadas (ABC) (39).

[0234] Além disso, os pacientes com um fenótipo semelhante a GCB têm um prognóstico consideravelmente melhor que aqueles com um fenótipo semelhante a ABC (40). Bmi-1 foi identificado como um dos genes que distinguem a DLBCL semelhante a ABC (39),(41). Outros grupos têm ligado níveis elevados de Bmi-1 com baixo prognóstico em linfoma de célula do manto (MCL), linfoma não-Hodgkin e outras leucemias (22, 26, 27, 29, 42-44), bem como muitos outros tipos de tumor incluindo neuroblastoma, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, e cânceres de mama, colorretal, próstata, pulmão, gástrico e glândula salivar (45-57). A perda de expressão do locus INK4a também tem mostrado ter valor prognóstico (12, 13). Tomados juntos, estes dados implicam fortemente Bmi-1 em câncer e sugerem que inibir a proliferação celular descontrolada pela inibição da função de Bmi-1 e redução do nível de Bmi-1 em uma célula de câncer, célula de tumor, célula-tronco de câncer ou célula-tronco de tumor terá um efeito terapêutico benéfico em pacientes com tipos de câncer múltiplo, particularmente em aqueles afligidos com cânceres hematológicos.

[0235] Por exemplo, MCL é um linfoma não-Hodgkin de célula B raro, agressivo e incurável que é refratário (isto é, resistente a quimioterapia convencional) e é associado com um baixo prognóstico. MCL é caracterizado pela translocação t(11;14)(ql3;q32), resultando em amplificação e sobre-expressão do gene Bmi-1 do grupo policombo, que normalmente funciona para a auto-renovação de células-tronco hematopoiéticas, mas tem a capacidade de induzir tumores quando sobre-expressas.

[0236] Mieloma múltiplo é uma outra malignidade de célula B fatal caracterizado pela acumulação de células plasmáticas anormais na medula óssea. A terapia padrão para mieloma múltiplo é similar ao curso para MCL e normalmente consiste em quimioterapia de combinação que com frequência resulta em uma taxa de resposta de 60-70 %. No entanto, a maioria dos pacientes eventualmente terão relapso, deixando os pacientes com opções terapêuticas limitadas. A recente perfilagem da expressão de gene de células de mieloma múltiplo revelou a expressão elevada de Bmi-1 em comparação com essa em células plasmáticas normais, como confirmado por immunoblotting.

[0237] Bmi-1 mostrou ser regulado transcricionalmente por um número de fatores incluindo SALL4, FoxM1, c-Myc, E2F-1 e Mel18. Bmi-1 e SALL4 são oncogenes putativos que modulam a pluripotência da célula-tronco e desempenham um papel em leucemigênese (também referido como leucemogênese). SALL4 murino também mostrou desempenhar um papel essencial na manutenção das propriedades de células ES (tronco embrionárias) e governar o destino da massa celular interna primitiva. Yang et al demonstraram que a transcrição a partir do promotor de Bmi-1 é marcadamente ativada por SALL4 de uma maneira dependente da dose (35). O fator de transcrição Forkhead box FoxM1 é expresso em células em proliferação e mostrou regular para cima os níveis de Bmi-1 em células NIH 3T3 transformadas em resposta a stress oxidativo através de ativação de c-Myc (58). O homólogo de Bmi-1, Mel18, age como um potente repressor sobre a expressão de Bmi-1. A região promotora de Bmi-1 contém um E-box funcional através do qual c-Myc e Mel-18 podem regular a expressão de Bmi-1. Uma vez que Mel18 regula para baixo a expressão de c-Myc e Bmi-1 é um alvo de c-Myc, estes dados sugerem que Mel18 regula a expressão de Bmi-1 via a repressão de c-Myc durante a senescência celular e, assim, ligam c-Myc e função de policombo (59). De maneira similar, um recente relato sugere que E2F-1 pode também regular os níveis de Bmi- 1 em neuroblastoma (60). O promotor de Bmi-1 contém um sítio de ligação putativo de E2F requerido para a ativação de uma construção de repórter dependente de promotor de Bmi-1 por E2F-1. Nem o controle pós-transcricional nem pós-traducional de produção de Bmi-1 foi relatado.

[0238] Sem estar limitado pela teoria, os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem desempenhar um papel na ativação da via apoptótica como determinado pela expressão de anexina-V, bem como clivagem de poli (ADP-ribose) polimerase (PARP) e caspase-9 e caspase-7. Análises do ciclo celular de células tratadas com estes compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos têm demonstrado ainda um bloqueio na fase G2/M seguido do desenvolvimento de poliploidia. Estes achados sugerem que Bmi-1 pode também desempenhar um papel na reparação do DNA e/ou regulação de mitose. Os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento são inibidores úteis de função de Bmi-1, causando uma redução no nível de proteína de Bmi-1 e são assim agentes terapêuticos potenciais para qualquer célula de câncer, célula de tumor, célula-tronco de câncer ou célula-tronco de tumor que sobre- expressa Bmi-1. Adicionalmente, os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento inibem a função de Bmi-1 e reduzem níveis de Bmi-1 em célula- tronco de câncer e ambientes de célula-tronco de tumor e são assim úteis em ter como alvo populações de célula de câncer que mostraram ser resistentes a terapias normais (por exemplo, tais como aquelas usando agentes quimioterápicos de molécula grande e pequena e/ou terapias por radiação, bem como terapias direcionadas que funcionam primariamente danificando indiscriminadamente as células mitóticas).

[0239] Como usado no presente documento, a forma em itálico de “Bmi-1,” a não ser que de outro modo especificado ou claro a partir do contexto do relatório descritivo, se refere ao gene Bmi-1. A forma não em itálico de “Bmi-1,” a forma capitalizada de “BMI-1” ou o termo “proteína de Bmi-1,” a não ser que de outro modo especificado ou claro a partir do contexto do relatório descritivo, coletivamente se referem a proteína de Bmi-1.

[0240] Como usado no presente documento, o termo “inibidor de Bmi-1” ou a frase (ou variações do mesmo) “inibir a função de Bmi-1 e reduzir o nível de Bmi-1” se referem a inibição pós-traducional da função de proteína de Bmi-1 e subsequente degradação, resultando em níveis diminuídos de proteína de Bmi-1 presente em um ambiente tumoral incluindo, mas não limitado a, ambientes in vitro e in vivo compreendendo células-tronco de câncer ou células- tronco de tumor ou células-tronco de câncer e células-tronco de tumor.

[0241] De acordo com a presente descrição, os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos que inibem a função de Bmi-1 e reduzem o nível de Bmi-1 também inibem a proliferação de células de tumor in vitro e in vivo e aumentam a sensibilidade de populações intrinsicamente resistentes (por exemplo, “células-tronco de câncer,” “células-tronco de tumor” ou ambas) aos quimioterápicos. A expressão elevada de Bmi-1 humano foi relatada em amostras de câncer múltiplo e linhagens de célula de câncer (2, 42, 51, 56, 61-68). Os requerentes identificaram os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos que inibem a função de Bmi-1 e reduzem o nível de Bmi-1 in vitro e in vivo, com concorrente inibição de crescimento de célula de tumor e crescimento de xenoenxerto in vivo.

[0242] Uma modalidade descrita no presente documento é direcionada a um método de inibição da função de Bmi-1 e redução do nível de Bmi-1 para tratar um câncer mediado por Bmi-1 em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo colocar em contato uma célula que tem níveis elevados de Bmi-1 do indivíduo com uma quantidade de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a célula é selecionada a partir de uma célula de câncer, célula de tumor, célula-tronco de câncer ou célula-tronco de tumor, determinar uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo que inibe a função de Bmi-1 na célula e subsequentemente administrar a quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo ao indivíduo.

[0243] Uma outra modalidade descrita no presente documento é direcionada a um método de inibição da função de Bmi-1 e redução do nível de Bmi-1 para tratar um câncer mediado por Bmi-1 em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo.

[0244] Uma outra modalidade descrita no presente documento é direcionada a um método para tratar um câncer mediado por Bmi-1 em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo colocar em contato uma célula que tem níveis elevados de Bmi-1 do indivíduo com uma quantidade de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a célula é selecionada a partir de uma célula de câncer, célula de tumor, célula-tronco de câncer ou célula-tronco de tumor.

[0245] Uma outra modalidade descrita no presente documento é direcionada a um método compreendendo ainda colocar em contato uma célula que tem níveis elevados de Bmi- 1 do indivíduo com uma quantidade do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a célula é selecionada a partir de uma célula de câncer, célula de tumor, célula-tronco de câncer ou célula-tronco de tumor, determinar uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo que inibe a função de Bmi-1 na célula e subsequentemente administrar a quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo ao indivíduo.

[0246] Uma outra modalidade descrita no presente documento é direcionada a um método em que a quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo determinada para inibir a função de Bmi-1 na célula em contato reduz os níveis de Bmi-1 na célula em contato.

[0247] Uma modalidade do método descrito no presente documento compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo para inibir a função de Bmi-1 em uma célula de câncer in vivo ou in vitro, em uma célula de tumor in vivo ou in vitro, em uma população de célula-tronco de câncer in vivo ou in vitro, ou em uma população de célula-tronco de tumor in vivo ou in vitro.

[0248] Uma modalidade do método descrito no presente documento compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo para reduzir o nível de Bmi-1 em uma célula de câncer in vivo ou in vitro, em uma célula de tumor in vivo ou in vitro, em uma população de célula-tronco de câncer in vivo ou in vitro, ou em uma população de célula-tronco de tumor in vivo ou in vitro.

[0249] Uma modalidade do método descrito no presente documento compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo para inibir proliferação de célula de câncer, proliferação de célula de tumor, proliferação de célula-tronco de câncer ou proliferação de célula-tronco de tumor.

[0250] Uma modalidade descrita no presente documento inclui o uso de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo na fabricação de um medicamento para inibir a função de Bmi-1 e reduzir o nível de Bmi-1 para tratar um câncer mediado por Bmi-1 em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar uma quantidade eficaz do medicamento ao indivíduo.

[0251] Sem estar limitado pela teoria, qualquer tipo de câncer mediado por ou dependente da presença de Bmi-1 sobre-expresso pode ser tratado de acordo com o uso pretendido dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento.

[0252] Como usado no presente documento, o termo “câncer” se refere a células em que Bmi-1 é aberrantemente expresso ou sobre-expresso e a célula depende de Bmi-1 quanto à sobrevivência ou proliferação. Sem estar limitado pela teoria, as células podem ser semelhante a célula-tronco ou mais diferenciada, mas a célula é dependente de Bmi-1 para possibilitar a divisão celular descontrolada e desenvolver resistência a agentes quimioterápicos citotóxicos.

[0253] Em uma outra modalidade, o termo “um câncer mediado por Bmi-1” se refere a um câncer que é caracterizado por células ou uma fração de células de um paciente com câncer que sobre-expressam Bmi-1 em comparação com células de um paciente livre de câncer (isto é, um paciente com câncer não detectável como determinado por técnicas convencionais, tais como MRI, exame de CAT, etc.). Alternativamente, o termo se refere a células ou uma fração de células de um paciente com câncer que, em relação ao paciente com células de câncer de tecidos normais vizinhos, expressam um nível de Bmi-1 que difere em pelo menos 2 %, 4 %, 8 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %. 90 %, ou 95 % mais, como detectado por qualquer método rotineiramente usado no assunto, ou descrito no presente documento, por exemplo, em um ELISA.

[0254] Exemplos não limitativos de um câncer mediado por Bmi-1 que pode ser tratado com o uso pretendido descrito no presente documento: leucemias, tais como, mas não limitado a, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemias mielocíticas agudas, tais como, leucemias mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica, e eritroleucemia e síndrome mielodisplásica; leucemias crónicas, tais como, mas não limitadas a, leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia linfocítica crónica, leucemia de célula pilosa; policitemia vera; linfomas tais como, mas não limitados a linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin; mielomas múltiplos tais como, mas não limitados a mieloma múltiplo assintomático, mieloma não secretor, mieloma osteosclerótico, leucemia de célula placancer, placancercitoma solitário e placancercitoma extramedular; macroglobulinemia de Waldenstrom; gamopatia monoclonal de significância indeterminada; gamopatia monoclonal benigna; doença de cadeia pesada; sarcomas de tecido conjuntivo e ósseo tais como, mas não limitados a sarcoma ósseo, osteossarcoma, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, tumor maligno de célula gigante, fibrossarcoma de osso, cordoma, sarcoma periosteal, sarcomas de tecido mole, angiossarcoma (hemangiossarcoma), fibrossarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiossarcoma, lipossarcoma, linfangiossarcoma, neurilemoma, rabdomiossarcoma, sarcoma sinovial; tumores cerebrais gliais (isto é, gliomas) tal como, mas não limitados a, astrocitoma, ependimoma, oligodendroglioma, glioma de célula-tronco cerebral, glioma ótico, glioma pontino intrínseco difuso, glioma misto (isto é, oligoastrocitoma), glioblastoma, glioblastoma multiforme, tumor não glial, neurinoma acústico, craniofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineocitoma, pineoblastoma, linfoma cerebral primário; câncer de mama incluindo, mas não limitado a carcinoma ductal, adenocarcinoma, carcinoma lobular (célula de câncer), carcinoma intraductal, medular câncer de mama, câncer de mama mucinoso, câncer de mama tubular, câncer de mama papilar, doença de Paget, e câncer de mama inflamatório; câncer adrenal tal como, mas não limitado a feocromocitoma e carcinoma adrenocortical; câncer da tireoide tal como, mas não limitado a câncer da tireoide papilar ou folicular, câncer da tireoide medular e câncer da tireoide anaplásico; câncer pancreático tal como, mas não limitado a, insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, vipoma, tumor secretor da somatostatina, e tumor de ilhotas ou carcinoide; cânceres da pituitária tais como, mas limitado a doença de Cushing, tumor secretor a prolactina, acromegalia, e diabetes insipidus; cânceres do olho tais como, mas não limitados a melanoma ocular tais como melanoma da íris, melanoma coroidal, e melanoma de corpo ciliar, e retinoblastoma; cânceres vaginais tais como carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, e melanoma; câncer vulvar tal como carcinoma de célula escamosa, melanoma, adenocarcinoma, carcinoma de célula basal, sarcoma, e doença de Paget; cânceres do colo do útero tais como, mas não limitados a, carcinoma de célula escamosa, e adenocarcinoma; cânceres uterinos tais como, mas não limitados a carcinoma do endométrio e sarcoma uterino; cânceres do ovário tais como, mas não limitados a, carcinoma epitelial do ovário, tumor borderline, tumor de célula germinal, e tumor estromal; cânceres esofágicos tais como, mas não limitados a, câncer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma cístico adenoide, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoescamoso, sarcoma, melanoma, placancercitoma, carcinoma verrucoso, e carcinoma de células em aveia (célula de câncer); cânceres do estômago tais como, mas não limitados a, adenocarcinoma, linfoma fungoso (polipoide), ulcerante, de espalhamento superficial, de espalhamento difuso, maligno, lipossarcoma, fibrossarcoma, e carcinossarcoma; cânceres do cólon; cânceres retais; cânceres do fígado tais como, mas não limitados a carcinoma hepatocelular e hepatoblastoma; cânceres da vesícula biliar tais como adenocarcinoma; colangiocarcinomas tais como, mas não limitados a papilar, nodular, e difuso; cânceres de pulmão tais como câncer de pulmão de célula não pequena, carcinoma de célula escamosa (carcinoma epidermoide), adenocarcinoma, carcinoma de célula grande e câncer de pulmão de célula pequena; cânceres testiculares tais como, mas não limitados a tumor germinal, carcinoma seminoma, anaplásico, clássico (típico), espermatocítico, não-seminoma, embrionário, teratoma carcinoma, coriocarcinoma (tumor do saco vitelino), cânceres de próstata tais como, mas não limitados a, neoplasia intraepitelial prostática, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, e rabdomiossarcoma; cânceres penianos; cânceres orais tais como, mas não limitados a carcinoma de célula escamosa; cânceres basais; cânceres de glândula salivar tais como, mas não limitados a adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermoide, e carcinoma adenoide cístico; cânceres da faringe tais como, mas não limitados a câncer de célula escamosa, e verrucoso; cânceres de pele tais como, mas não limitados a, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa e melanoma, melanoma de espalhamento superficial, melanoma nodular, melanoma lentigo maligno, melanoma lentiginoso acral; cânceres do rim tais como, mas não limitados a carcinoma de célula renal, adenocarcinoma, hipernefroma, fibrossarcoma, câncer de célula transicional (pélvis renal e/ ou ureter); tumor de Wilms; cânceres da bexiga tais como, mas não limitados a carcinoma de célula transicional, câncer de célula escamosa, adenocarcinoma, carcinossarcoma. Além disso, cânceres incluem mixossarcoma, sarcoma osteogênico, endoteliossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogênico, carcinoma de glândula sudorípara, carcinoma de glândula sebácea, carcinoma papilar e adenocarcinomas papilares (para uma revisão de tais transtornos, ver Fishman et al., 1985, Medicine, 2a Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia e Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., Estados Unidos da América).

[0255] Os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos são também úteis no tratamento, prevenção e/ou gerenciamento de uma variedade de cânceres mediados por Bmi-1 ou outras doenças proliferativas anormais (onde tal doença é mediada por Bmi-1 sobre-expresso ou níveis elevados de Bmi- 1), incluindo (mas não limitado a) as seguintes: carcinoma, incluindo esse da bexiga, mama, cólon, rim, fígado, pulmão, ovário, pâncreas, estômago, colo do útero, tireoide e pele; incluindo carcinoma de célula escamosa; tumores hematopoiéticos de linhagem linfoide, incluindo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Burkitt; tumores hematopoiéticos de linhagem mieloide, incluindo leucemias mielógenas agudas e crónicas e leucemia pró- mielocítica; tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrossarcoma e rabdomioscarcoma; outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, tetratocarcinoma, neuroblastoma; tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma, e Schwannomas; tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrossarcoma, rabdomioscarama, e osteossarcoma; e outros tumores, incluindo melanoma, xeroderma pigmentosum, queratoactantoma, seminoma, câncer folicular da tireoide e teratocarcinoma. Em algumas modalidades, cânceres associados com aberrações em apoptose são tratados de acordo com os métodos descritos no presente documento. Tais cânceres podem incluir, mas não são limitados a, linfomas foliculares, carcinomas com mutações p53, tumores dependentes de hormônio da mama, próstata e ovário, e lesões pré-cancerosas tais como polipose adenomatosa familiar, e síndromes mielodisplásicas. Em modalidades específicas, mudanças de malignidade ou disproliferativas (tais como metaplasias e displasias), ou transtornos hiperproliferativos da pele, pulmão, fígado, osso, cérebro, estômago, cólon, mama, próstata, bexiga, rim, pâncreas, ovário, e/ou útero são tratados de acordo com os métodos descritos no presente documento. Em outras modalidades específicas, um sarcoma, ou melanoma é tratado como descrito no presente documento.

[0256] Em uma modalidade específica, o câncer mediado por Bmi-1 sendo tratado como descrito no presente documento é leucemia, linfoma ou mieloma (por exemplo, mieloma múltiplo). Exemplos não limitativos de leucemias e outros cânceres transmitidos pelo sangue mediados por Bmi-1 que podem ser tratados com os métodos descritos no presente documento incluem leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfoblástica aguda de célula B, leucemia linfoblástica aguda de célula T, leucemia mieloblástica aguda (AML), leucemia pró-mielocítica aguda (APL), leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucêmica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia não linfocítica aguda, leucemia não diferenciada aguda, leucemia mielocítica crónica (CML), leucemia linfocítica crónica (CLL) e leucemia de célula pilosa.

[0257] Exemplos não limitativos de linfomas mediados por Bmi-1 que podem ser tratados de acordo com os métodos descritos no presente documento incluem linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrom, doença de cadeia pesada, e policitemia vera.

[0258] Em uma outra modalidade, o câncer mediado por Bmi-1 sendo tratado como descrito no presente documento é um tumor sólido. Exemplos de tumores sólidos que podem ser tratados de acordo com os métodos descritos no presente documento incluem, mas não são limitados a fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, câncer do cólon, câncer colorretal, câncer do rim, câncer pancreático, câncer do osso, câncer de mama, câncer do ovário, câncer de próstata, câncer esofágico, câncer do estômago, câncer oral, câncer nasal, câncer da garganta, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma de glândula sudorípara, carcinoma de glândula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma do duto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, câncer do colo do útero, câncer uterino, câncer testicular, carcinoma de pulmão de célula pequena, carcinoma de bexiga, câncer de pulmão, carcinoma epitelial, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, câncer de pele, melanoma, neuroblastoma, e retinoblastoma.

[0259] Em certas modalidades, um câncer mediado por Bmi-1 inclui, mas não é limitado a, câncer do cérebro, câncer gástrico, câncer hematológico, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer de glândula salivar, carcinoma colorretal, carcinoma hepatocelular, carcinoma do fígado, carcinoma de mamas ou sarcomas, carcinomas ou sarcomas esofágicos, carcinomas ou sarcomas do estômago, fibrossarcoma, glioblastoma, glioma pontino intrínseco difuso, meduloblastoma, neuroblastoma, linfomas difusos de grandes células B, linfoma não-Hodgkin de células B, linfoma de Hodgkin ou leucemia mieloide aguda ou crónica.

[0260] Em certas modalidades, um câncer mediado por Bmi-1 inclui, mas não é limitado a, tumores que têm relapso após terapia apesar de técnicas cirúrgicas e de irradiação melhoradas.

[0261] O relapso do tumor pode ocorrer devido uma série de razões, com uma explicação plausível sendo a existência de células-tronco de câncer (CSC) ou células- tronco de tumor (células que iniciam o tumor) na população tumoral. CSCs são definidas como uma população de células- tronco em relação a qualquer tipo de câncer do sangue, câncer de tumor sólido ou câncer metastático. Células-tronco de tumor são aquelas especificamente encontradas dentro de um tumor. Ambas têm características similares a células-tronco normais. Como células-tronco normais, CSCs e células-tronco de tumor têm o potencial de se auto-renovarem. Ao contrário de células-tronco normais, embora, devido à presença sustentada de altos níveis de Bmi-1, as CSCs e células-tronco de tumor falham em se diferenciar terminalmente e proliferar de maneira não verificada. Sua capacidade de reparação de DNA aumentada também possibilita que as mesmas se tornem resistentes a fármacos quimioterápicos citotóxicos desenhados para destruir as células de câncer e células de tumor. Portanto, ter como alvo as CSCs e células-tronco de tumor que sobre-expressam Bmi-1 poderia ser uma abordagem para o tratamento de câncer eficaz. Uma abordagem adicional é ter como alvo várias fatores de transcrição responsáveis pela manutenção da capacidade de auto-renovação de CSCs e células- tronco de tumor.

[0262] Como usado no presente documento, o termo “tratar,” “tratamento” ou “tratando” se refere a: (i) prevenir que uma doença, transtorno e/ou condição ocorra em um indivíduo que pode ser predisposto à doença, transtorno e/ou condição, mas não foi ainda diagnosticado como tendo a dita doença, transtorno e/ou condição; (ii) inibir uma doença, transtorno e/ou condição, isto é, parar o seu desenvolvimento; e/ou (iii) aliviar uma doença, transtorno e/ou condição, isto é, causar a regressão da doença, transtorno e/ou condição.

[0263] Como usado no presente documento, o termo “indivíduo” se refere a membros das espécies humana, equina, porcina, bovina, murina, rattus, canina e felina. Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero ou um animal vertebrado de sangue quente. Em outras modalidades, o indivíduo é um ser humano. Como usado no presente documento, o termo “paciente” pode ser usado de modo intercambiável com “indivíduo” e “ser humano”.

[0264] Em certas modalidades, o indivíduo é um ser humano que tem 0 a 6 meses de idade, 6 a 12 meses de idade, 6 a 18 meses de idade, 18 a 36 meses de idade, 1 a 5 anos de idade, 5 a 10 anos de idade, 10 a 15 anos de idade, 15 a 20 anos de idade, 20 a 25 anos de idade, 25 a 30 anos de idade, 30 a 35 anos de idade, 35 a 40 anos de idade, 40 a 45 anos de idade, 45 a 50 anos de idade, 50 a 55 anos de idade, 55 a 60 anos de idade, 60 a 65 anos de idade, 65 a 70 anos de idade, 70 a 75 anos de idade, 75 a 80 anos de idade, 80 a 85 anos de idade, 85 a 90 anos de idade, 90 a 95 anos de idade ou 95 a 100 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo é um infante humano. Em outras modalidades, o indivíduo é uma criança humana que começa a andar. Em outras modalidades, o indivíduo é uma criança humana. Em outras modalidades, o indivíduo é adulto humano. Em ainda outras modalidades, o indivíduo é um ser humano idoso.

[0265] Como usado no presente documento, o termo “ser humano idoso” se refere a um ser humano de 65 anos ou mais velho; o termo “adulto humano” se refere a um ser humano que tem 18 anos ou mais velho; o termo “criança humana” se refere a um ser humano que tem 1 ano a 18 anos de idade; o termo “infante humano” se refere a um ser humano recém- nascido a 1 ano de idade; e, o termo “criança humana que começa a andar” se refere a um ser humano que tem 1 ano a 3 anos de idade.

[0266] Em certas modalidades, o indivíduo está em um estado imunocomprometido ou estado imunosuprimido ou em risco de se tornar imunocomprometido ou imunosuprimido. Em certas modalidades, o indivíduo está recebendo ou se recuperando de uma terapia imunosupressora. Em certas modalidades, o indivíduo tem ou está em risco de contrair câncer, AIDS, ou uma infecção bacteriana. Em certas modalidades, o indivíduo está passando, passa ou passará por cirurgia, quimioterapia e/ou terapia por radiação. Em certas modalidades, o indivíduo tem fibrose cística, fibrose pulmonar ou uma outra condição que afeta os pulmões. Em certas modalidades, o indivíduo tem, terá ou teve um transplante de tecido.

[0267] Em algumas modalidades, o câncer do indivíduo, devido à sobre-expressão de Bmi-1 em células de câncer, células de tumor, células-tronco de câncer ou células-tronco de tumor do mesmo, tem provado ser refratário a terapias de “padrão de cuidado” convencionais (excluindo o tratamento com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo), tal que o paciente tem a terapia convencional descontinuada. Em uma modalidade, sem estar limitada pela teoria, o termo “refratário” significa que pelo menos alguma porção significativa das células de câncer, células de tumor, células-tronco de câncer ou células-tronco de tumor continuam a proliferar devido à sobre-expressão de Bmi-1, apesar da terapia. A determinação de se o câncer é refratário a uma terapia particular pode ser feita in vivo ou in vitro por qualquer método conhecido no assunto para ensaiar o efeito de uma terapia sobre as células de câncer, células de tumor, células-tronco de câncer ou células-tronco de tumor, usando os significados aceitos na técnica de “refratário” em tal contexto. Em certas modalidades, um paciente que tem um câncer refratário devido à sobre-expressão de Bmi-1 é um paciente em que o câncer não é respondedor ou é resistente a uma terapia de “padrão de cuidado” ou convencional. Em certas modalidades, um paciente com câncer refratário tem um câncer mediado por Bmi-1 que progressa. A progressão da doença, como uma falta de resposta clínica a uma terapia, é demonstrado quando o tumor ou neoplasma não foi significativamente erradicado e/ou os sintomas não foram significativamente aliviados. A determinação de se um paciente tem um câncer refratário mediado por Bmi-1 pode ser feita in vivo ou in vitro por qualquer método conhecido no assunto para ensaiar a eficácia da terapia para o tratamento do câncer, usando significados aceitos na técnica de “refratário” em tal contexto.

[0268] Em certas modalidades, o paciente a ser tratado de acordo com os métodos descritos no presente documento é um paciente já sendo tratado com antibióticos, antivirais, antifúngicos, ou outra terapia biológica, imunoterapia ou terapia anticâncer. Entre estes pacientes são pacientes com um câncer refratário mediado por Bmi-1 ou pacientes muito jovens para terapias convencionais. Em algumas modalidades, o paciente sendo tratado é naive de tratamento, não tendo recebido qualquer terapia anterior. Em qualquer das modalidades anteriores, um paciente a ser tratado pode receber uma terapia de molécula pequena.

[0269] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo pode ser profilaticamente administrado a um paciente para prevenir o início do câncer mediado por Bmi-1 em um paciente em risco de desenvolver câncer. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo pode ser terapeuticamente administrado a um paciente que é susceptível a reações adversas a terapias convencionais. Em algumas modalidades, o indivíduo a ser administrado com um ou mais compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos não recebeu terapia anterior. Em outras modalidades, um ou mais compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos são administrados a um indivíduo que recebeu uma terapia anterior. Em algumas modalidades, ao indivíduo que foi administrado com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo tem uma terapia anterior descontinuada devido à falta de benefício da terapia, efeitos adversos da terapia ou níveis de toxicidade inaceitáveis.

[0270] Em algumas modalidades, o indivíduo a ser administrado com um ou mais compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos, passou ou passará por cirurgia, quimioterapia, terapia com anticorpo, terapia hormonal e/ou terapia por radiação. Em certas modalidades, o paciente passou por cirurgia para remover o tumor ou neoplasma. Em certas modalidades, o indivíduo passará, ou passou, ou está passando por um transplante de tecido ou órgão.

[0271] Como usado no presente documento, os termos “quantidade eficaz,” “quantidade profilaticamente eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” significam uma quantidade de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo que é eficaz na inibição da função de proteína de Bmi-1 e redução do nível de proteína de Bmi-1, como descrito no presente documento, e assim produzindo o efeito profilático, terapêutico, de melhora, inibidor ou preventivo desejado em um câncer mediado por Bmi-1 em um paciente em necessidade do mesmo.

[0272] Como usado no presente documento, o termo “quantidade eficaz,” no contexto de administrar um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo a um paciente, se refere à quantidade de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo que é suficiente para alcançar pelo menos um ou mais dos seguintes efeitos, como for aplicável, em um paciente ou em célula(s) do paciente: (i) inibição da função de proteína de Bmi-1; (ii) redução no nível ou quantidade de proteína de Bmi-1; (iii) redução ou melhora na gravidade de um câncer mediado por Bmi-1 ou um sintoma associado com o mesmo; (iv) prevenção da progressão de um câncer mediado por Bmi-1 ou um sintoma associado com o mesmo; (v) regressão de um câncer mediado por Bmi-1 ou um sintoma associado com o mesmo; (vi) prevenção do desenvolvimento ou início de um câncer mediado por Bmi-1 ou um sintoma associado com o mesmo; (vii) prevenção da recorrência de um câncer mediado por Bmi-1 ou um sintoma associado com um câncer mediado por Bmi-1; (viii) redução da duração de um sintoma associado com um câncer mediado por Bmi-1; (ix) redução ou eliminação da população de célula-tronco de câncer ou célula-tronco de tumor; (x) redução ou eliminação do crescimento de um tumor ou neoplasma que sobre-expressa Bmi-1; (xi) redução ou eliminação da proliferação de células de câncer ou células de tumor; (xii) redução ou eliminação da formação de um tumor ou neoplasma que sobre-expressa Bmi-1; (xiii) erradicação ou controle de um câncer primário, regional e/ou metastático mediado por Bmi-1; (xiv) redução na mortalidade do paciente; (xv) número aumentado de pacientes em remissão; (xvi) duração aumentada de remissão em pacientes; (xvii) o tamanho de um tumor ou neoplasma que sobre-expressa Bmi-1 é mantido ou controlado tal que o tamanho não aumenta ou aumenta menos do que o tamanho do tumor após administração de uma terapia padrão como medido por métodos convencionais disponíveis a um técnico no assunto, tal como MRI, raios X e exame de CAT; (xviii) atraso aumentado na progressão da doença; (xix) sobrevivência aumentada do paciente; (xx) redução em incidências de hospitalização de paciente; (xxi) redução na duração de hospitalização de paciente; (xxii) aumento ou melhora no(s) efeito(s) profilático(s) ou terapêutico(s) de uma outra terapia; (xxiii) redução no número de sintomas associados com um câncer mediado por Bmi-1; (xxiv) sobrevivência aumentada livre de câncer de pacientes; e/ou (xxv) sobrevivência aumentada livre de sintoma de pacientes com câncer.

[0273] Em geral, o termo “quantidade eficaz” também inclui essa quantidade de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo administrada a um paciente que está em uma faixa de desde cerca de 0,001 mg/Kg/dia até cerca de 500 mg/Kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/Kg/dia a cerca de 500 mg/Kg/dia, ou cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg/Kg/dia, ou cerca de 1,0 mg/dia a cerca de 500 mg/Kg/dia, em dose única, dividida, ou uma dose contínua para um paciente ou indivíduo que tem um peso em uma faixa de entre cerca de 40 a cerca de 200 Kg (cuja dose pode ser ajustada para pacientes ou indivíduos acima ou abaixo dessa faixa, particularmente crianças com menos de 40 Kg). O indivíduo adulto típico é esperado que tenha um peso médio em uma faixa de entre cerca de 60 a cerca de 100 Kg. A quantidade eficaz para o indivíduo dependerá também de vários fatores, incluindo o peso corporal, tamanho e saúde do indivíduo. Uma quantidade eficaz para um dado paciente pode ser determinada de acordo com a habilidade e critério do médico.

[0274] Em uma outra modalidade, onde doses diárias são ajustadas com base no peso do indivíduo ou paciente, os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem ser formulados para liberar em cerca de 0,02, 0,025, 0,03, 0,05, 0,06, 0,075, 0,08, 0,09, 0,10, 0,20, 0,25, 0,30, 0,50, 0,60, 0,75, 0,80, 0,90, 1,0, 1,10, 1,20, 1,25, 1,50, 1,75, 2,0, 5,0, 10, 20 ou 50 mg/Kg/dia. Doses diárias ajustadas com base no peso do indivíduo ou paciente podem ser administradas como uma dose única, dividida, ou contínua. Em modalidades onde uma dose de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo é dada mais do que uma vez ao dia, a dose pode ser administrada uma vez, duas vezes, três vezes, ou mais ao dia. Em uma outra modalidade, a um indivíduo é administrado uma ou mais doses de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a quantidade eficaz pode não ser a mesma para cada dose.

[0275] Uma outra modalidade descrita no presente documento inclui uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo em uma faixa de desde cerca de 0,001 mg/Kg/dia até cerca de 500 mg/Kg/dia.

[0276] Dentro do escopo descrito no presente documento, a “quantidade eficaz” de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo para uso na fabricação de um medicamento ou em um método para tratar um câncer mediado por Bmi-1 em um indivíduo em necessidade do mesmo, é destinado a incluir uma quantidade em uma faixa de desde cerca de 0,1 ng até cerca de 3500 mg administrados diariamente; de cerca de 0,1 pg a cerca de 3500 mg administrados diariamente; de cerca de 0,1 mg a cerca de 3500 mg administrados diariamente; de cerca de 1 mg a cerca de 3500 mg administrados diariamente; de cerca de 1 mg a cerca de 3000 mg administrados diariamente; de cerca de 0,05 mg a cerca de 1500 mg administrados diariamente; de cerca de 0,5 mg a cerca de 1500 mg administrados diariamente; de cerca de 1 mg a cerca de 1500 mg administrados diariamente; de cerca de 5 mg a cerca de 1500 mg administrados diariamente; de cerca de 10 mg a cerca de 600 mg administrados diariamente; de cerca de 0,5 mg a cerca de 2000 mg administrados diariamente; ou, uma quantidade em uma faixa de desde cerca de 5,0 mg a cerca de 1500 mg administrados diariamente.

[0277] Uma outra modalidade descrita no presente documento inclui uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo em uma faixa de desde cerca de 0,1 ng a cerca de 3500 mg.

[0278] Para qualquer composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, a quantidade eficaz pode ser estimada inicialmente pelos resultados de ensaios de cultura celular ou de modelos animais relevantes, tais como o modelo animal de camundongo, chimpanzé, sagui ou mico. Modelos animais relevantes podem também ser usados para determinar a faixa de concentração apropriada e via de administração. Tal informação pode então ser usada para determinar doses e vias úteis para a administração em seres humanos. A eficácia terapêutica e toxicidade podem ser determinados por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, por exemplo, ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50 % da população) e LD50 (a dose letal a 50 % da população). A razão de dose entre o efeito tóxico e terapêutico é referido como o índice terapêutico, e pode ser expresso como a razão, LD50/ED50. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz é tal que um grande índice terapêutico é alcançado. Em modalidades adicionais, a dosagem está dentro de uma faixa de concentrações plasmáticas que incluem um ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro dessa faixa dependendo da forma farmacêutica empregada, sensibilidade do paciente, e a via de administração.

[0279] Mais especificamente, a relação de concentração-efeito biológico (farmacodinâmica) observada com relação a um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo sugere uma concentração plasmática alvo que varia de cerca de 0,001 µg/ml, a cerca de 50 µg/ml, de cerca de 0,01 µg/ml, a cerca de 20 µg/ml, de cerca de 0,05 µg/ml a cerca de 10 µg/ml, ou de cerca de 0,1 µg/ml a cerca de 5 µg/ml. Para alcançar tais concentrações plasmáticas, os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem ser administrados em doses que variam de 0,001 µg a 100.000 mg, dependendo da via de administração em doses únicas, divididas, ou contínuas para um paciente que pesa entre cerca de 40 a cerca de 100 kg (cuja dose pode ser ajustada para pacientes acima ou abaixo dessa faixa de peso, particularmente para crianças com menos de 40 kg).

[0280] A dosagem exata será determinada pelo médico praticante, em vista de fatores relacionados ao indivíduo. A dosagem e administração podem ser ajustadas para proporcionar níveis suficientes do(s) agente(s) ativo(s) ou para manter o efeito desejado. Os fatores de administração que podem ser levados em conta incluem a gravidade do estado da doença, saúde geral do indivíduo, etnia, idade, peso, e sexo do indivíduo, dieta, tempo e frequência de administração, combinação(ões) de fármaco, sensibilidades de reação, tolerância para toxicidade relacionada a metabolitos de fármaco, experiência com outras terapias e regimes contra o câncer, e tolerância/resposta a tais terapias e regimes. Composições farmacêuticas de atuação longa podem ser administradas a cada 2, 3 ou 4 dias, uma vez a cada semana, ou uma vez a cada duas semanas dependendo da meia-vida e taxa de depuração da formulação particular.

[0281] Os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem ser administrados ao indivíduo através de qualquer via de liberação de fármaco conhecida no assunto. Exemplos não limitativos incluem as vias de administração oral, ocular, retal, bucal, tópica, nasal, oftálmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa (bolus e infusão), intracerebral, transdérmica, e pulmonar.

METABOLITOS DO COMPOSTO

[0282] Também estão dentro do escopo descrito no presente documento os produtos metabólicos in vivo dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, glucuronidação, esterificação e semelhantes do composto administrado de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, primariamente devido a processos enzimáticos. Consequentemente, os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento incluem aqueles produzidos por um processo compreendendo colocar em contato um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento com um tecido de mamíferos ou um mamífero por um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico do mesmo.

[0283] Tais produtos tipicamente são identificados por meio da preparação de um composto radio- marcado (por exemplo, C14 ou H3) de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento, administrando-o em uma dose detectável (por exemplo, maior do que cerca de 0,5 mg/kg) a um mamífero tal como rato, camundongo, porquinho-da- índia, macaco, ou ao homem, permitindo um tempo suficiente para que o metabolismo ocorra (tipicamente cerca de 30 segundos a 30 horas), e isolando os seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Estes produtos são facilmente isolados uma vez que são marcados (outros são isolados pelo uso de anticorpos capazes de se ligarem a epítopos que sobrevivem no metabolito).

[0284] As estruturas de metabolito são determinadas de uma maneira convencional, por exemplo, por análise de MS ou RMN. Em geral, a análise de metabolitos pode ser feita da mesma maneira que estudos de metabolismo de fármaco convencionais bem conhecidos aos técnicos no assunto. Os produtos de conversão, contanto que não sejam de outro modo encontrados in vivo, são úteis em ensaios de diagnóstico para dosagem terapêutica dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento mesmo se não possuírem nenhuma atividade biológica por si mesmos.

TERAPIAS DE COMBINAÇÃO

[0285] Os métodos de tratamento de um câncer mediado por Bmi-1 em um indivíduo em necessidade do mesmo, além daqueles anteriormente descritos no presente documento, compreendem ainda administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos em separado ou em combinação com um ou mais agentes adicionais selecionados a partir de agentes anticâncer, agentes anti-proliferativos, agentes quimioterápicos, agentes imunomoduladores, anti- angiogênico agentes, agentes anti-inflamatórios, agentes alquilantes, agentes anti-inflamatórios esteroidais e não esteroidais, aliviadores da dor, antagonistas de leucotrieno, agonistas ß2, agentes anticolinérgicos, agentes hormonais, agentes biológicos, agentes de ligação à tubulina, glicocorticoides, agentes corticosteroides, agentes antibacterianos, anti-histaminas, agentes anti-maláricos, agentes antivirais, antibióticos e semelhantes; e, opcionalmente com terapia por radiação.

[0286] Em uma outra modalidade, um ou mais compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos em separado ou em combinação com um ou mais agentes adicionais podem ser administrados ao indivíduo em combinação com uma terapia de suporte, uma terapia de alívio da dor, ou outra terapia que não tem um efeito sobre um câncer mediado por Bmi-1.

[0287] Em algumas modalidades, um ou mais compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento e um ou mais agentes adicionais descritos no presente documento são administrados como a mesma composição farmacêutica. Em certas modalidades, um ou mais compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento e um ou mais agentes adicionais descritos no presente documento são administrados em diferentes composições farmacêuticas. Em certas modalidades, um ou mais compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento e um ou mais agentes adicionais descritos no presente documento são administrados pela mesma via de administração. Em certas modalidades, um ou mais compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento e um ou mais agentes adicionais descritos no presente documento são administrados por diferentes vias de administração.

[0288] Em outras modalidades são composições farmacêuticas em que um ou mais compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos são administrados em um produto de combinação com um ou mais agentes adicionais úteis no tratamento de um câncer mediado por Bmi-1. O técnico no assunto reconhecerá que uma variedade de ingredientes ativos podem ser administrados em uma combinação com os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento pelo qual o produto pode atuar para aumentar ou potenciar sinergisticamente a atividade anticâncer de ou ambos o(s) agente(s) adiciona(is) e o(s) composto(s) de Fórmula (I) ou uma forma do(s) mesmo(s) descrito(s) no presente documento.

[0289] Como usado no presente documento, o termo “sinergístico,” se refere ao efeito da administração de um produto de combinação como descrito no presente documento que é mais eficaz que os efeitos aditivos de qualquer dois ou mais agentes únicos. Em uma modalidade específica, um efeito sinergístico de um produto de combinação permite o uso de dosagens mais baixas de um ou mais agentes e/ou administração menos frequente dos ditos agentes a um indivíduo com um câncer mediado por Bmi-1. Em certas modalidades, a capacidade para utilizar dosagens mais baixas de um agente e/ou para administrar os ditos agentes menos frequentemente reduz a toxicidade associada com a administração dos ditos agentes a um indivíduo sem reduzir a eficácia dos ditos agentes na prevenção ou tratamento de um câncer mediado por Bmi-1. Em algumas modalidades, um efeito sinergístico resulta em eficácia melhorada de cada um dos agentes no tratamento de um câncer mediado por Bmi-1. Em algumas modalidades, um efeito sinergístico de uma combinação de agentes evita ou reduz efeitos adversos ou colaterais indesejados associados com o uso de qualquer agente único. A combinação de agentes em tal produto pode ser administrada a um indivíduo na mesma composição farmacêutica. Alternativamente, os agentes podem ser administrados concorrentemente a um indivíduo em composições farmacêuticas separadas. Os agentes podem também ser administrados a um indivíduo pela mesma via ou diferentes vias de administração. Em uma modalidade específica, pelo menos um dos agentes é um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento.

[0290] É também possível combinar qualquer composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento com tais agentes adicionais úteis no tratamento de um câncer mediado por Bmi-1, incluindo compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos como descrito no presente documento, em uma forma farmacêutica unitária, ou em formas farmacêuticas separadas destinadas a administração simultânea ou sequencial a um paciente em necessidade de tratamento. Quando administrado sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações. Em uma modalidade alternativa, é possível administrar um ou mais compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento e um ou mais agentes adicionais descritos no presente documento por diferentes vias.

[0291] De acordo com os métodos descritos no presente documento, um produto de combinação pode incluir uma combinação de ingredientes ativos que podem ser: (1) co- formulados e administrados ou liberados simultaneamente em uma formulação combinada; (2) liberados sequencialmente ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) por qualquer outro regime de combinação conhecido no assunto. Quando liberado como formulações separadas em terapia de alternação, os métodos descritos no presente documento podem compreender administração ou liberação, por exemplo, sem limitação, em soluções separadas, emulsões, suspensões, comprimidos, pílulas ou cápsulas, ou por diferentes injeções em seringas separadas. Em geral, quando administrados em alternação, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada em série, uma dose em seguida de uma outra. Em contraste, em administração paralela ou simultânea, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administrados juntos. Várias combinações alternativas de administração de combinação sequencial intermitente ou em paralelo podem também ser usadas.

[0292] Exemplos específicos de tais agentes incluem, mas não são limitados a, agentes imunomoduladores (por exemplo, interferon, penicilamina e semelhantes), agente anti-angiogênico, agentes anti-inflamatórios (por exemplo, adrenocorticoides, corticosteroides (por exemplo, beclometasona, budesonida, flunisolida, fluticasona, triancinolona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, hidrocortisona), glicocorticoides, fármacos anti- inflamatórios esteroidais e não esteroidais (por exemplo, aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, e inibidores de COX-2)), aliviadores da dor, antagonistas de leucotrieno (por exemplo, montelukast, xantinas de metila, zafirlukast, e zileuton), agonistas ß2 (por exemplo, albuterol, biterol, fenoterol, isoetarie, metaproterenol, pirbuterol, salbutamol, terbutalina formoterol, salmeterol, e salbutamol terbutalina), agentes anticolinérgicos (por exemplo, brometo de ipratrópio e brometo de oxitrópio), agentes antibacterianos (por exemplo, sulfasalazina, dapsona e semelhantes), anti-histaminas, agentes anti-maláricos (por exemplo, hidroxicloroquina), agentes antivirais (por exemplo, análogos de nucleosídeo (por exemplo, zidovudina, aciclovir, gangciclovir, vidarabina, idoxuridina, trifluridina, ribavirina, foscamet, amantadina, rimantadina, saquinavir, indinavir, ritonavir, e AZT) e antibióticos (por exemplo, dactinomicina (antigamente actinomicina), bleomicina, eritromicina, penicilin, mitramicina, e antramicina (AMC)).

[0293] Exemplos específicos de agentes adicionais que podem ser usados em combinação com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento incluem, mas não são limitados a: acivicina; aclambicina; cloridrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antraciclina; antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bisfosfonatos (por exemplo, pamidronato (Aredria®), clondronato de sódio (Bonefos®), ácido zoledrônico (Zometa®), alendronato (Fosamax®), etidronato, ibandornato, cimadronato, risedromato, e tiludromato); bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar de sódio; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; cloridrato de cambicina; carzelesina; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cisplatina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; cloridrato de daunombicina; decitabina; agentes de desmetilação; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; cloridrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflomitina; inibidores de EphA2; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; cloridrato de epimbicina; erbulozol; cloridrato de esorubicina; estramustina; fosfato de estramustina de sódio; etanidazol; etoposídeo; fosfato de etoposídeo; etoprina; cloridrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; 5-fluorouracil; fluorocitabina; fosquidona; fostriecina de sódio; gencitabina; cloridrato de gencitabina; inibidores de histona desacetilase; hidroxiureia; cloridrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; mesilato de imatinib; interleucina II (incluindo interleucina II recombinante, ou rIL2), interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-n1; interferon alfa-n3; interferon beta-I a; interferon gama-I b; iproplatina; cloridrato de irinotecan; acetato de lanreotida; lenalidomida; letrozol; acetato de leuprolida; cloridrato de liarozol; lometrexol de sódio; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; anticorpos anti-CD2; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sódio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisuran; paclitaxel; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; pipossulfan; cloridrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero de sódio; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; cloridrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato de sódio; esparsomicina; cloridrato de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan de sódio; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temoporfina; teniposídeo; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; trimetrexato glucuronato; triptorelina; tubulozol cloridrato; mostarda de uracila; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; volitinib; vorozol; zeniplatina; zinostatina; cloridrato de zombicina e semelhantes.

[0294] Outros exemplos de tratamento de um câncer mediado por Bmi-1 incluem tratamento com um agente anticâncer ou anti-proliferativo em que o agente anticâncer ou anti-proliferativo é selecionado a partir de, mas não limitado a: 20-Epi-1,25-dihidroxivitamina D3 (MC 1288, MC 1301, KH 1060); 5-etiniluracil; abiraterona; aclambicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; ammbicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inibidores da angiogênese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética anti-dorsalizante; antiandrógeno, antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleotídeos antissenso; glicinato de afidicolina; moduladores de gene da apoptose; reguladores da apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL- PTBA (O-palmitoil-1-tioglicerol); arginina desaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados da camptotecina; canarypox SE-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol (CaRest M3); CARN 700; inibidor derivado de cartilagem; carzelesina; inibidores da caseína quinase (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos do clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo da combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados da criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; citarabina ocfosfato (YNK01 ou Starasid®); fator citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; desidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflomithina; elemeno; emitefur; epimbicina; epristerida; análogo da estramustina; agonistas do estrógeno; antagonistas do estrógeno; etanidazol; fosfato de etoposídeo; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolínio; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores da gelatinase; gencitabina; inibidores da glutationa; inibidores da HMG Co A redutase (por exemplo, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lescol, lupitor, lovastatina, rosuvastatina, e simvastatina); hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrônico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; peptídeos imunostimulantes; inibidor de receptor de fator-1 de crescimento semelhante a insulina; agonistas de interferon; interferons; interleucinas; iobenguano; iododoxorubicina; ipomeanol, 4-iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplakinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatina; letrozol; fator de inibição da leucemia; interferon alfa de leucócito; combinações de leuprolida/estrógeno/progesterona; leuprorelina; levamisol; LFA-3TIP (ver, Publicação Internacional N° WO93/0686 e Patente US N° 6.162.432); liarozol; análogo de poliamina linear; peptídeo dissacarídeo lipofílico; compostos de platina lipofílica; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutécio; lisofilina; peptídeos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inibidores da matrilisina; inibidores de metaloproteinase de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF tautomerase; mifepristona; miltefosina; mirimostim; RNA de cadeia dupla não correspondido; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; fator de crescimento de fibroblasto de mitotoxina-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, gonadotrofina coriônica humana; lipídeo A de monofosforila/esqueleto de parede celular de micobactérias (CWS/MPL); mopidamol; inibidor de gene de resistência a múltiplos fármacos; terapia à base de supressor 1 tumor múltiplo; agente anticâncer de mostarda; micaperóxido B; extrato de parede celular micobacteriano; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N- substituídas; nafarelina; nagrestip; combinações de naloxona/pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrônico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; 06- benzilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleotídeos; onapristona; oracina; indutor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrhizoxina; ácido pamidrônico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazelliptina; pegaspargase; peldesina (BCX-34); pentosan polissulfato de sódio; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; perilila álcool desidrogenase; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores da fosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirambicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor de ativador de plasminogênio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; porfímero de sódio; porfiromicina; prednisona; propil bis- acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteassoma; modulador imune à base de proteína A; inibidores da proteína quinase C, microalgal; inibidores da fosfatase de proteína tirosina; inibidores de fosforilase de nucleosídeo purina; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilado; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inibidores de transferase de proteína ras farnesila; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de rênio Re 186; rizoxina; ribozimas; RII retinamida; rogletimida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxila; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inibidor 1 derivado de senescência; oligonucleotídeos senso; inibidores de transdução de sinal; moduladores de transdução de sinal; proteína de ligação a antígeno de cadeia simples; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor de célula-tronco; inibidores de divisão de célula-tronco; estipiamida; inibidores da estromelisina; sulfinosina; antagonista de peptídeo intestinal vasoativo superativo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanas sintéticas; tallimustina; 5-fluorouracil; leucovorina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan de sódio; tegafur; telurapirílio; inibidores de telomerase; temoporfina; temozolomida; teniposídeo; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; thaliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimético de trombopoietina; timalfasina; agonista de receptor de timopoietina; timotrinan; hormônio estimulante da tireoide; etiopurpurina de etila de estanho; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; fator de célula-tronco totipotente; inibidores da tradução; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inibidores da tirosina quinase; tirfostinas; inibidores de UBC; ubenimex; fator inibidor de crescimento derivado do seno urogenital; antagonistas de receptor de uroquinase; vapreotida; variolina B; sistema de vetor, terapia de gene de eritrócitos; talidomida; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; volitinib; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; estimalâmero de zinostatina e semelhantes.

[0295] Em algumas modalidades, o agente adicional que pode ser usado em combinação com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento é um ou mais agentes imunomoduladores. Exemplos não limitativos de agentes imunomoduladores incluem agentes proteáceos tais como citocinas, miméticos de peptídeo, e anticorpos (por exemplo, humanos, humanizados, quiméricos, monoclonais, policlonais, fragmentos Fvs, ScFvs, Fab ou F(ab)2 ou fragmentos de ligação a epítopo), moléculas de ácido nucleico (por exemplo, moléculas de ácido nucleico antissenso e triplas hélices), moléculas de câncer, compostos orgânicos, e compostos inorgânicos.

[0296] Em particular, um ou mais agentes imunomoduladores que podem ser usados em combinação com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento incluem, mas não são limitados a, metotrexato, leflunomida, ciclofosfamida, citoxan, ciclosporina A, minociclina, azatioprina (Imuran®), antibióticos (por exemplo, FK506 (tacrolimus)), metilprednisolona (MP), corticosteroides, esteroides, micofenolato de mofetila, rapamicina (sirolimus), mizoribina, deoxispergualin, brequinar, malononitriloamidas (por exemplo, leflunamida), moduladores de receptor de célula T, moduladores de receptor de citocina, e moduladores de mastócitos.

[0297] Em uma modalidade, o agente imunomodulador é um agente quimioterápico. Em uma modalidade alternativa, o agente imunomodulador é um agente imunomodulador diferente de um agente quimioterápico. Em algumas modalidades, o agente adicional usado descrito no presente documento não é um agente imunomodulador.

[0298] Em algumas modalidades, o agente adicional que pode ser usado em combinação com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento é um ou mais agentes anti-angiogênicos. Exemplos não limitativos de agentes anti-angiogênicos incluem proteínas, polipeptídeos, peptídeos, proteínas de fusão, anticorpos (por exemplo, humanos, humanizados, quiméricos, monoclonais, policlonais, fragmentos Fvs, ScFvs, Fab ou F(ab)2 ou fragmentos de ligação a antígeno dos mesmos) tais como anticorpos que se ligam imunoespecificamente a TNF-a, moléculas de ácido nucleico (por exemplo, moléculas antissenso e triplas hélices), moléculas orgânicas, moléculas inorgânicas, e moléculas de câncer que reduzem ou inibem a angiogênese. Em outras modalidades, o agente adicional descrito no presente documento não é um agente anti- angiogênico.

[0299] Em algumas modalidades, o agente adicional que pode ser usado em combinação com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento é um ou mais agentes anti-inflamatórios. Exemplos não limitativos de agentes anti-inflamatórios incluem qualquer agente anti-inflamatório útil no tratamento de transtornos inflamatórios. Exemplos não limitativos de agentes anti-inflamatórios incluem fármacos anti- inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), fármacos anti- inflamatórios esteroidais, anticolinérgicos (por exemplo, sulfato de atropina, metilnitrato de atropina, e brometo de ipratrópio (ATROVENT®), agonistas ß2 (por exemplo, albuterol (VENTOLIN® e PROVADOTIL®), bitolterol (TORNALATE®), levalbuterol (XOPONEX®), metaproterenol (ALUPENT®), pirbuterol (MAXAIR®), terbutlaina (BRETHAIRE® e BRETHINE®), albuterol (PROVENTIL®, REPETABS®, e VOLMAX®), formoterol (FORADIL AEROLIZER®), salmeterol (SEREVENT® e SEREVENT DISKUS®)), metilxantinas (por exemplo, teofilina (UNIPHYL®, THEO-DUR®, SLO-BID®, E TEHO-42®)) e semelhantes. Exemplos de NSAIDs incluem, mas não são limitados a, aspirina, ibuprofeno, celecoxib (CELEBREX®), diclofenaco (VOLTAREN®), etodolac (LODINE®), fenoprofeno (NALFON®), indometacina (INDOCIN®), ketoralac (TORADOL®), oxaprozina (DAYPRO®), nabumentona (RELAFEN®), sulindac (CLINORIL®), tolmentina (TOLECTIN®), rofecoxib (VIOXX®), naproxeno (ALEVE®, NAPROSYN®), cetoprofeno (ACTRON®), nabumetona (RELAFEN®) e semelhantes. Tais NSAIDs funcionam pela inibição de uma enzima ciclooxigenase (por exemplo, COX-1 e/ou COX-2). Exemplos de fármacos anti-inflamatórios esteroidais incluem, mas não são limitados a, glicocorticoides, dexametasona (DECADRON®), corticosteroides (por exemplo, metilprednisolona (MEDROL®)), cortisona, hidrocortisona, prednisona (PREDNISONE® e DELTASONE®), prednisolona (PRELONE® e PEDIAPRED®), triancinolona, azulfidina, inibidores de eicosanoides (por exemplo, prostaglandinas, tromboxanos ou leucotrienos) e semelhantes.

[0300] Em certas modalidades, o agente adicional que pode ser usado em combinação com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento é um agente alquilante, uma nitrosoureia, um antimetabolito, uma antraciclina, um inibidor de topoisomerase II, um inibidor mitótico e semelhantes. Agentes alquilantes incluem, mas não são limitados a, busulfan, cisplatina, carboplatina, cholormbucil, ciclofosfamida, ifosfamida, decarbazina, mecloretamina, mefalen, temozolomida e semelhantes. Nitrosoureias incluem, mas não são limitados a, carmustina (BiCNU®), lomustina (CeeNU®) e semelhantes. Antimetabolitos incluem, mas não são limitados a, 5-fluorouracil, capecitabina, metotrexato, gencitabina, citarabina, fludarabina e semelhantes. Antraciclinas incluem, mas não são limitadas a, daunombicina, doxorubicina, epimbicina, idarubicina, mitoxantrona e semelhantes. Inibidores de topoisomerase II incluem, mas não são limitados a, topotecan, irinotecan, etopisida (VP-16), teniposídeo e semelhantes. Inibidores mitóticos incluem, mas não são limitados a, taxanos (paclitaxel, docetaxel), os alcaloides da vinca (vinblastina, vincristina, e vinorelbina) e semelhantes.

[0301] Em mais modalidades específicas, o agente anticâncer, agente anti-proliferativo ou agente quimioterápico adicional que pode ser usado em combinação com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento inclui, e não é limitado a aflibercept, amsacrina, bleomicina, busulfan, capecitabina, carboplatin, carmustina, clorambucil, cisplatina, cladribina, clofarabina, crisantaspase, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina (IV e lipossomal), docetaxel, doxorubicina (IV e liposomal), enzastaurina, epimbicina, etoposídeo, fludarabina, 5-fluorouracil (5-FU), gencitabina, implantes de gliadel, hidroxicarbamida, idambicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, irinotecan, lanreotida, lenalidomida, leucovorin, lomustina, melfalano, mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitoxantrona, octreotida, oxaliplatina, paclitaxel, pemetrexed, pentostatina, procarbazina, raltitrexed, satraplatina, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, tegafur-uracil, temozolomida, teniposídeo, talidomida, tiotepa, tioguanina, topotecan, treossulfan, vatalanib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, volitinib, ZD6474, anticorpos monoclonais (tais como bevacizumab, cetuximab, IMC-A12, IMC- 1121B, medi-522, rituximab e semelhantes), agentes hormonais (tais como anastrozol, bicalutamida, buserelina, ciproterona, dietilstilbestrol, exemestano, flutamida, goserelina (mama e próstata), letrozol, leuprorelina, medroxiprogesterona, acetato de megestrol, tamoxifeno, toremifeno, triptorelina e semelhantes), agentes biológicos (tais como interferon, interleucina-12 e semelhantes), inibidores de receptor tirosina quinase de angiogênese (RTK) (tais como AE-941, angiostatina, carboxiamidotriazol, cilengitida, endostatina, bromidrato de halofuginona, 2-metoxiestradiol, lactato de esqualamina, SU6668 e semelhantes), agentes de ligação à tubulina (tal como fosfato de combretastatina A4 e semelhantes), inibidores de metaloproteinase de matriz (tais como BMS-275291 e semelhantes) e/ou inibidores de serina/treonina/tirosina quinase e um agente anti- inflamatório não esteroidal ou de COX-2 opcional (tal como celecoxib e semelhantes) ou agentes corticosteroides (tais como prednisona e semelhantes).

[0302] Em modalidades mais particulares, um ou mais agentes anticâncer, anti-proliferativos ou quimioterápicos adicionais que podem ser usados em combinação com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento é selecionado a partir de bevacizumab, carboplatina, cisplatina, docetaxel, doxorubicina, exemestane, gencitabina, 5-fluorouracil, imatinib, irinotecan, sorafenib, sunitinib, temozolomida, volitinib ou combinações dos mesmos.

[0303] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento e um ou mais agentes anticâncer, anti- proliferativos ou quimioterápicos adicionais são usados em combinação com terapia por radiação compreendendo o uso de raios X, raios gama e outras fontes de radiação para destruir células de câncer ou células de tumor. Em modalidades específicas, a terapia por radiação é administrada como radiação de feixe externo ou teleterapia, em que a radiação é direcionada de uma fonte remota. Em outras modalidades, a terapia por radiação é administrada como terapia interna ou braquiterapia em que uma fonte radioativa é colocada próxima às células de câncer, células de tumor e/ou uma massa tumoral.

[0304] Agentes anticâncer, anti-proliferativos ou quimioterápicos atualmente disponíveis, seus regimes de dosagem, vias de administração e uso recomendado em separado ou em combinação são conhecidos no assunto e foram descritos na literatura tal como the Physician’s Desk Reference.

[0305] Qualquer agente anticâncer, anti- proliferativo ou quimioterápico ou terapia anticâncer que é conhecido como sendo útil, ou que foi usado ou está atualmente sendo usado para o tratamento de um câncer mediado por Bmi-1, pode ser usado em combinação com compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento. Ver, por exemplo, Gilman et al., Goodman e Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a ed., McGraw-Hill, Nova York, 2001; The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Berkow, M.D. et al. (eds.), 17a Ed., Merck Sharp & Dohme Research Laboratories, Rahway, NJ, 1999; Cecil Textbook of Medicine, 20a Ed., Bennett e Plum (eds.), W.B. Saunders, Philadelphia, 1996, e Physician’s Desk Reference para informação com relação a terapias contra o câncer (por exemplo, usando agentes profiláticos ou terapêuticos) que foram ou estão atualmente sendo usados para prevenir, tratar e/ou gerenciar um câncer mediado por Bmi-1.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[0306] A presente descrição é também direcionada a uma composição farmacêutica para uso no tratamento de um câncer mediado por Bmi-1 compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo em mistura com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0307] Uma modalidade descrita no presente documento inclui uma composição farmacêutica feita pelo processo de mistura de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo com um excipiente farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode também ser formulada para alcançar um pH fisiologicamente compatível de cerca de pH 7, que varia de cerca de pH 3 a cerca de pH 11.

[0308] Uma outra modalidade inclui o uso de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo em uma composição farmacêutica para uso no tratamento de um câncer mediado por Bmi-1 compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo em mistura com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0309] Como usado no presente documento, o termo “composição” significa um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

[0310] Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica para uso no tratamento de um câncer mediado por Bmi-1 pode compreender um produto de combinação de um ou mais compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento e um ou mais agentes adicionais úteis no tratamento de um câncer mediado por Bmi-1, tal como um agente anticâncer, anti-proliferativo, quimioterápico ou bioquimioterápico.

[0311] O termo “excipiente farmaceuticamente aceitável” se refere a uma substância farmacologicamente inativa formulada para a administração com um agente farmacêutico ativo, tal como os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento. O termo se refere a qualquer excipiente farmacêutico que pode ser administrado sem toxicidade indevida. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser determinados em parte pela composição particular sendo administrada, bem como pelo modo particular de administração e/ou forma farmacêutica. Exemplos não limitativos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem veículos, solventes, estabilizantes, adjuvantes, diluentes, etc. Consequentemente, existe uma ampla variedade de formulações adequadas de composições farmacêuticas como descrito no presente documento (ver, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences).

[0312] Excipientes adequados podem ser moléculas transportadoras que incluem macromoléculas grandes, lentamente metabolizadas tais como proteínas, polissacarídeos, ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácido, e partículas de vírus inativo. Outros excipientes exemplares incluem antioxidantes tais como ácido ascórbico; agentes quelantes tais como EDTA; carboidratos tais como dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico; líquidos tais como óleos, água, solução salina, glicerol e etanol; agentes molhantes ou emulsificantes; substâncias de tamponamento de pH; e semelhantes. Lipossomas são também incluídos dentro da definição de excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0313] As composições farmacêuticas descritas no presente documento podem ser formuladas em qualquer forma adequada para o método pretendido de administração. Formulações adequadas para administração oral incluem sólidos, soluções líquidas, emulsões e suspensões, enquanto formulações inaláveis adequadas para administração pulmonar incluem líquidos e pós.

[0314] Formulações alternativas incluem xaropes, cremes, pomadas, comprimidos, e sólidos liofilizados que podem ser reconstituídos com um solvente fisiologicamente compatível antes da administração.

[0315] Quando destinadas ao uso oral, por exemplo, comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, soluções não aquosas, pós dispersíveis ou grânulos (incluindo partículas ou nanopartículas micronizadas), emulsões, cápsulas duras ou moles, xaropes ou elixires podem ser preparados. Composições destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas, e tais composições podem conter um ou mais agentes incluindo agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, com a finalidade de proporcionar uma preparação palatável.

[0316] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uso em conjunto com comprimidos incluem, por exemplo, cargas inertes, tais como celuloses, carbonato de cálcio ou sódio, lactose, fosfato de cálcio ou sódio; agentes desintegrantes, tais como croscarmelose de sódio, povidona reticulada, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, tais como povidona, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas incluindo microencapsulação para atrasar a desintegração e adsorção no trato gastrointestinal e deste modo proporcionar uma ação sustentada ao longo de um período mais longo.

[0317] Formulações para uso oral podem ser também apresentadas como cápsulas de gelatina dura onde o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, celuloses, lactose, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com meio não aquoso ou oleoso, tal como glicerina, propileno glicol, polietileno glicol, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.

[0318] Em outras modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento para uso no tratamento de um câncer mediado por Bmi-1 podem ser formuladas como suspensões compreendendo um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento em mistura com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável adequado para a fabricação de uma suspensão. Em ainda outras modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento podem ser formuladas como pós dispersíveis e grânulos adequados para a preparação de uma suspensão pela adição de um ou mais excipientes.

[0319] Excipientes adequados para uso em conjunto com suspensões incluem agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, goma acácia, agentes de dispersão ou molhantes tais como um fosfátida de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol), um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido de hexitol (por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano); e agentes espessantes, tais como carbômero, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. As suspensões podem também conter um ou mais conservantes tais como ácido acético, benzoato de metila e/ou n-propila p-hidroxi-; um ou mais agentes corantes; um ou mais agentes aromatizantes; e um ou mais agentes adoçantes tais como sacarose ou sacarina.

[0320] As composições farmacêuticas descritas no presente documento podem também ser na forma de emulsões óleo-em- água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como azeite de oliva ou óleo de arachis, um óleo mineral, tal como parafina líquida, ou uma mistura destes. Agentes emulsificantes adequados incluem gomas de ocorrência natural, tais como goma acácia e goma tragacanto; fosfátidas de ocorrência natural, tais como lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos; anidridos de hexitol, tais como monooleato de sorbitano; e produtos de condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tal como monooleato de polioxietileno sorbitano. A emulsão pode também conter agentes adoçantes e aromatizantes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, tais como glicerol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter um demulcente, um conservante, um aromatizante ou um agente corante.

[0321] Adicionalmente, as composições farmacêuticas descritas no presente documento podem ser na forma de uma preparação injetável estéril, tal como uma emulsão aquosa ou suspensão oleosa injetável estéril. Tal emulsão ou suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando aqueles agentes de dispersão ou molhantes e agentes de suspensão adequados que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, tal como uma solução em 1,2-propano-diol. A preparação injetável estéril pode também ser preparada como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, solução isotônica de cloreto de sódio e semelhantes. Além disso, óleos fixos estéreis podem ser empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para esse propósito qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oleico pode de modo similar ser usados na preparação de injetáveis.

[0322] Os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem ser substancialmente modificados por substituições ou adições de frações químicas ou bioquímicas que os tornam mais adequados para liberar (por exemplo, aumentar a solubilidade, bioatividade, palatabilidade, diminuir reações adversas, etc.), por exemplo, por esterificação, glicosilação, PEGilação e semelhantes.

[0323] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito no presente documento é formulado para a administração oral em formulações que aumentam a biodisponibilidade oral de tais compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos. Como tal, as composições farmacêuticas descritas no presente documento podem compreender uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, juntamente com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de ácidos graxos de cadeia média ou ésteres de propileno glicol dos mesmos (por exemplo, ésteres de propileno glicol de ácidos graxos comestíveis tais como ácidos graxos caprílicos e cápricos) e tensoativos farmaceuticamente aceitáveis, tais como óleo de palma hidrogenada polioxila 40 e semelhantes.

[0324] Em outras modalidades, a biodisponibilidade de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo pode ser aumentada usando técnicas de otimização de tamanho de partículas incluindo, mas não limitadas a, a preparação de nanopartículas ou nanosuspensões usando técnicas conhecidas ao técnico no assunto. As formas de composto presentes em tais preparações incluem formas amorfas, parcialmente amorfas, parcialmente cristalinas ou cristalinas.

[0325] Em modalidades alternativas, a composição farmacêutica pode compreender ainda um ou mais aumentadores de solubilidade aquosa, tal como um ciclodextrina. Exemplos não limitativos de ciclodextrina incluem derivados de hidroxipropila, hidroxietila, glicosila, maltosila e maltotriosila de a-, ß-, e Y-ciclodextrina, e hidroxipropil- Y—ciclodextrina (HPBC). Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda HPBC em uma faixa de desde cerca de 0,1 % até cerca de 20 %, de cerca de 1 % a cerca de 15 %, ou de cerca de 2,5 % a cerca de 10 %. A quantidade de aumentador de solubilidade empregado pode depender da quantidade do ingrediente farmacêutico ativo na composição.

EXEMPLOS DE SÍNTESE GERAL

[0326] Como revelado no presente documento, os métodos para preparar os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento comumente usam metodologia de síntese padrão bem conhecida. Muitos dos materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados nos Exemplos de Síntese Específicos que seguem usando técnicas conhecidas aos técnicos no assunto.

[0327] Transformações funcionais para modificar substituintes podem também ser empreendidas onde forem quimicamente factíveis e são consideradas como estando incluídas dentro do escopo dos Esquemas Gerais e o conhecimento de um técnico ordinário no assunto. Os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos podem ser preparados como descrito nos Esquemas a seguir. ESQUEMA A COMPOSTOS DE PIRIMIDINA SUBSTITUÍDA COM BENZIMIDAZOL-AMINO

[0328] O Composto A2 é preparado por meio da reação de um Composto de pirimidina substituída com amina A1 (em que X1 representa um átomo de halogênio selecionado a partir de bromo, cloro ou iodo) com um grupo de proteção (em que GP representa um grupo de proteção tal como dicarbonato de di -terc-butil e semelhantes) na presença de um catalisador (tal como 4-dimetilaminopiridina e semelhantes) em um solvente (tal como diclorometano e semelhantes) em uma temperatura adequada.

[0329] O Composto A2 é acoplado com várias aminas ou amidas de arila, heteroarila ou heterociclila substituídas (em que GP representa um grupo de proteção opcionalmente presente monossubstituído na amina) na presença de uma base forte (tal como KOtBu, NaOtBu, NaOtAm, NaFl, NaHMDS e semelhantes) em um solvente (tal como THF, DMF e semelhantes), seguido de desproteção usando técnicas conhecidas aos técnicos no assunto para proporcionar um Composto A3.

[0330] Alternativamente, o Composto A3 pode ser preparado por meio da reação do Composto A2 com várias aminas de arila, heteroarila ou heterociclila substituídas (em que o grupo de proteção está ausente) via uma reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio usando uma mistura de um ligando fosfino:fonte de paládio (em que a fonte de paládio é selecionada a partir de Pd2(dba)3, PdCl2(alila), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3 e semelhantes e o ligando fosfino é selecionado a partir de PCy3, Q-Phos, XPhos e semelhantes; alternativamente, o complexo de paládio:ligando pode ser selecionado a partir de Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4 e semelhantes). Cada isômero pode ser isolado da mistura usando técnicas de separação conhecidas aos técnicos ordinários no assunto, seguido de desproteção também usando técnicas conhecidas aos técnicos no assunto.

[0331] Usando qualquer via, um produto intermediário é obtido como uma mistura de regioisômeros, em que o termo “Sep” se refere a isolar o isômero do Composto desejado A3 a ser transportado da mistura usando técnicas de separação conhecidas aos técnicos ordinários no assunto.

[0332] O Composto A5 é preparado por acoplamento cruzado do Composto A3 com um Composto de amina de arila ou heteroarila substituída com nitro A4 (em que Ar representa um anel aromático ou heteroaromático; e, em que Ra representa um, dois ou três substituintes opcionais de R5) via uma reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio usando uma mistura de um ligando fosfino:fonte de paládio (em que a fonte de paládio é selecionada a partir de Pd2(dba)3, PdCl2(alila), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3 e semelhantes e o ligando fosfino é selecionado a partir de PCy3, Q-Phos, XPhos e semelhantes; alternativamente, o complexo de paládio:ligando pode ser selecionado a partir de Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4 e semelhantes).

[0333] O Composto A6 é preparado por meio da reação do Composto A5 na presença de um reagente de hidrogenação (tal como gás hidrogênio e semelhantes) na presença de um catalisador (tal como níquel, platina em carbono, paládio em carbono e semelhantes).

[0334] O Composto A8 é preparado por condensação do Composto A6 com um ortoéster Composto A7 (em que Rb representa um substituinte de R5 adicional opcional e Rc representa C1-3alquila) na presença de um ácido (tal como HOAc e semelhantes) ou em temperatura elevada, seguido de desproteção usando técnicas conhecidas aos técnicos no assunto.

[0335] O Composto A8 pode também ser preparado por ciclização do Composto A6 com uma variedade de reagentes para obter a adição do substituinte de R5 opcional. Por exemplo, o reagente pode ser TCDI, em que o substituinte de R5 opcional adicional é uma tio-carbonila que pode ser substituída ainda.

[0336] Alternativamente, o Composto A3 é reagido com uma diamina substituída Composto A9 (em que Ar representa um anel aromático ou heteroaromático, Ra representa um, dois ou três substituintes opcionais de R5 e GP representa um grupo de proteção opcional) via uma reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio usando uma mistura de um ligando fosfino:fonte de paládio (em que a fonte de paládio é selecionada a partir de Pd2(dba)3, PdCl2(alila), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3 e semelhantes e o ligando fosfino é selecionado a partir de PCy3, Q-Phos, XPhos e semelhantes; alternativamente, o complexo de paládio:ligando pode ser selecionado a partir de Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4 e semelhantes), seguido de desproteção usando técnicas conhecidas aos técnicos no assunto para proporcionar um Composto A6.

[0337] O Composto A12 é preparado por meio da reação de um Composto A10 (em que X2 representa um átomo de halogênio selecionado a partir de bromo, cloro, fluoro ou iodo) com Composto A11 (em que R1 é um sistema de anel heteroaromático ou heterocíclico monocíclico ou bicíclico substituído; e, em que X3 representa um átomo de hidrogênio reativo unido a um átomo de nitrogênio de R1).

[0338] O Composto A14 é preparado por meio da reação do Composto A13 com uma fonte de amônia aquosa em uma mistura com um solvente (em que o solvente é selecionado a partir de CH3CN, DMSO, misturas do mesmo e semelhantes), em seguida, acoplando o Composto A14 com várias aminas de arila, heteroarila ou heterociclila substituídas (em que GP representa um grupo de proteção opcionalmente presente monossubstituído na amina) na presença de uma base forte (tal como KOtBu, NaOtBu, NaOtAm, NaH, NaHMDS e semelhantes) em um solvente na presença de um solvente (tal como THF, DMF, NMP e semelhantes), seguido de desproteção usando técnicas conhecidas aos técnicos no assunto para proporcionar o Composto A15.

[0339] O produto intermediário das reações descritas é obtido como uma mistura de regioisômeros, em que o termo “Sep” se refere a isolar o isômero desejado a ser transportado da mistura usando técnicas de separação conhecidas aos técnicos ordinários no assunto. ESQUEMA B COMPOSTOS DE PIRIMIDINA SUBSTITUÍDA COM AMINO

[0340] O Composto B1 é preparado por acoplamento do Composto A6 com um cloreto de acila substituído (em que Rb representa um substituinte opcional) em refluxo em um solvente orgânico (tal como acetonitrila e semelhantes).

[0341] O Composto A8 é preparado por meio da reação de B1 em um solvente orgânico (tal como DMA e semelhantes). A reação pode ser levada a cabo em temperaturas elevadas. ESQUEMA C COMPOSTOS DE PIRIMIDINA SUBSTITUÍDA COM BENZIMIDAZOL-AMINO

[0342] O Composto C2 é preparado por meio da reação de uma pirimidina substituída Composto C1 (em que X] representa um átomo de halogênio selecionado a partir de bromo, cloro ou iodo; e Rc representa C1-3alquila) com um 1,2- diaminobenzeno substituído Composto A9 (em que Ar representa um anel aromático ou heteroaromático, Ra representa um, dois ou três substituintes opcionais de R5 e GP representa um grupo de proteção opcional) na presença de um base (tal como NaH, K2CO3 e semelhantes) em um solvente (tal como DMF e semelhantes) em uma temperatura adequada, seguido de desproteção usando técnicas conhecidas aos técnicos no assunto.

[0343] O Composto C2 é reagido com um ortoéster Composto A7 (em que Rb e Rc são como definido acima) na presença de um ácido (tal como HOAc e semelhantes) ou em temperatura elevada para proporcionar um benzimidazol substituído Composto C3.

[0344] O Composto C4 é preparado por meio da reação do Composto C3 com um agente oxidante (tal como mCPBA, MPS, KMnO4 e semelhantes) em um solvente (tal como CH2Cl2 e semelhantes) em uma temperatura adequada.

[0345] O Composto C5 é preparado por meio da reação do Composto C4 com uma amina de arila, heteroarila ou heterociclila substituída (em que GP representa um grupo de proteção opcionalmente presente monossubstituído na amina) na presença de uma base forte (tal como KOtBu, NaOtBu, NaOtAm, NaH, NaHMDS e semelhantes) em um solvente (tal como THF, DMF, dioxano e semelhantes ou misturas dos mesmos) em uma temperatura adequada, seguido de desproteção usando técnicas conhecidas aos técnicos no assunto. ESQUEMA D INTERMEDIÁRIOS DE PIRIMIDINA SUBSTITUÍDA COM BENZIMIDAZOL-AMINO

[0346] Uma pirimidina substituída Composto D1 (em que X1 representa um átomo de halogênio selecionado a partir de bromo, cloro ou iodo; e Rc representa C1-3alquila) é reagido com o 1,2-diaminobenzeno substituído Composto A9 (em que Ar representa um anel aromático ou heteroaromático, Ra representa um, dois ou três substituintes opcionais de R5 e GP representa um grupo de proteção opcional) em um solvente (tal como DMSO e semelhantes) em uma temperatura adequada para proporcionar um Composto D2, seguido de desproteção usando técnicas conhecidas aos técnicos no assunto, e condensação com o ortoéster Composto A7 na presença de um ácido (tal como HOAc e semelhantes) ou em temperatura elevada para proporcionar o Composto C4. ESQUEMA E COMPOSTOS DE PIRIMIDINA SUBSTITUÍDA COM BENZIMIDAZOL-AMINO

[0347] O Composto E2 é preparado por meio da reação de uma pirimidina substituída Composto El (em que X1 representa um átomo de halogênio selecionado a partir de bromo, cloro ou iodo) ou Composto D1 (em que Rc representa C1-3alquila) com uma amina de arila, heteroarila ou heterociclila substituída (em que GP representa um grupo de proteção opcionalmente presente monossubstituído na amina) na presença de um base (tal como KOtBu, NaOtBu, NaOtAm, NaH, NaHMDS e semelhantes) em um solvente (tal como THF, DMF e semelhantes) em uma temperatura adequada, seguido de desproteção usando técnicas conhecidas aos técnicos no assunto.

[0348] O Composto E3 é preparado por meio da reação do Composto E2 com o diaminobenzeno substituído Composto A9 em um solvente (tal como HO Ac, EtOH e semelhantes) em uma temperatura adequada, seguido de desproteção usando técnicas conhecidas aos técnicos no assunto.

[0349] O Composto C5 é preparado por meio da reação do Composto E3 com o ortoéster Composto A7 na presença de um ácido (tal como HOAc e semelhantes) ou em temperatura elevada. ESQUEMA F COMPOSTOS DE PIRIMIDINA SUBSTITUÍDA

[0350]O Composto F2 é preparado por meio da reação do Composto E2 com um Composto F1 (em que R1 é um sistema de anel heteroaromático ou heterocíclico monocíclico ou bicíclico substituído e X4 representa um grupo de saída tal como um ácido borônico, éster de boronato, trialquilestanho, cloreto de zinco e semelhantes unidos a um átomo de carbono de R1), na presença de uma mistura de um ligando fosfino:fonte de paládio (em que a fonte de paládio é selecionada a partir de Pd2(dba)3, PdCl2(alila), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3 e semelhantes e o ligando fosfino é selecionado a partir de PCy3, Q-Phos, XPhos e semelhantes; alternativamente, o complexo de paládio:ligando pode ser selecionado a partir de Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4 e semelhantes). ESQUEMA G INTERMEDIÁRIOS DE PIRIMIDINA SUBSTITUÍDA COM BENZIMIDAZOL-AMINO

[0351] Um Composto G1 é preparado por meio da reação de um Composto Cl (em que X1 representa um átomo de halogênio selecionado a partir de bromo, cloro ou iodo e Rc representa C1-3alquila) com um Composto F1 (em que R1 é um sistema de anel heteroaromático ou heterocíclico monocíclico ou bicíclico substituído e X4 representa um reative grupo tal como um ácido borônico, éster de boronato, trialquilestanho, cloreto de zinco e semelhantes unidos a um átomo de carbono de R1), na presença de uma mistura de um ligando fosfino:fonte de paládio (em que a fonte de paládio é selecionada a partir de Pd2(dba)3, PdCl2(alila), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3 e semelhantes e o ligando fosfino é selecionado a partir de PCy3, Q-Phos, XPhos e semelhantes; alternativamente, o complexo de paládio:ligando pode ser selecionado a partir de Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4 e semelhantes).

[0352] Quando um ou ambos de R2 e R3 são opcionalmente halogênio, um produto intermediário é obtido como uma mistura de regioisômeros, em que o termo “Sep” se refere a isolar o isômero desejado Composto G1 a ser transportado da mistura usando técnicas de separação conhecidas aos técnicos ordinários no assunto.

[0353] O Composto G2 é preparado por meio da reação do Composto G1 com um agente oxidante (tal como mCPBA, MPS, KMnO4 e semelhantes) em um solvente (tal como CH2Cl2 e semelhantes). Composto G2 pode ser transportado usando o procedimento do Esquema E para obter um composto representativo de um composto de Fórmula (I). ESQUEMA H COMPOSTOS DE PIRIMIDINA SUBSTITUÍDA COM ÓXIDO

[0354] O Composto H2 é preparado por meio da reação do Composto H1 com um agente oxidante (tal como mCPBA, MPS e semelhantes), representativo de um composto de Fórmula (IV). ESQUEMA I COMPOSTOS DE PIRIMIDINA SUBSTITUÍDA E INTERMEDIÁRIOS

[0355] O Composto F2 é preparado por meio da reação de um substituído Composto G2 com um Composto II (em que R4 representa vários sistemas de anel de arila, heteroarila ou heterociclila substituídos; e, em que X5 representa um carbonila substituída grupo de saída substituído com carbonila, em que a carbonila é substituída com um hidrogênio ou um substituinte de C1-3alquila) na presença de uma base forte (tal como KOtBu, NaOtBu, NaOtAm, NaH, NaHMDS e semelhantes) em um solvente (tal como THF, DMF e semelhantes).

[0356] O Composto C1 é reagido com um Composto I2 (tal como um substituinte de R1 que tem um grupo de próton ácido, em que X3 representa um átomo de hidrogênio reativo unido a um átomo de nitrogênio de R1) na presença de uma base forte (tal como KOtBu, NaOtBu, NaOtAm, NaH, NaHMDS e semelhantes) para proporcionar um Composto G1.

[0357] O Composto F2 pode ser alternativamente preparado por meio da reação do Composto E2 (em que X1 representa um átomo de halogênio selecionado a partir de bromo, cloro ou iodo) com um Composto I3 (em que R1 representa um sistema de anel heteroaromático ou heterocíclico monocíclico ou bicíclico substituído e X6 representa um átomo de hidrogênio reativo unido a um átomo de carbono de R1) via uma reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio usando uma mistura de um ligando fosfino:fonte de paládio (em que a fonte de paládio é selecionada a partir de Pd2(dba)3, PdCl2(alila), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3 e semelhantes e o ligando fosfino é selecionado a partir de PCy3, Q-Phos, XPhos e semelhantes; alternativamente, o complexo de paládio:ligando pode ser selecionado a partir de Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4 e semelhantes) e um base (tal como acetato de césio e semelhantes) em um solvente orgânico (tal como DMA e semelhantes). A reação pode ser levada a cabo em temperaturas elevadas.

EXEMPLOS DE SÍNTESE ESPECÍFICOS

[0358] Para ajudar em entendimento do escopo dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento, os seguintes Exemplos Específicos são incluídos. Os experimentos relacionados com os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento não deveriam, claro, ser interpretados como especificamente limitativos do escopo dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento e tais variações dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos como descrito no presente documento, agora conhecido ou posteriormente desenvolvido, que estariam dentro do alcance de um técnico no assunto são consideradas com estando dentro do escopo como descrito no presente documento e a seguir no presente documento reivindicadas.

[0359] Diferente dos exemplos de trabalho, a não ser que indicado ao contrário, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, condições de reação, dados experimentais, e assim por diante usados no relatório descritivo e reivindicações são para serem entendidos como sendo modificados pelo termo “cerca de”. Consequentemente, todos tais números representam aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas buscadas a serem obtidas por uma reação ou como um resultado de condições experimentais variáveis. Portanto, dentro de uma faixa esperada de reprodutibilidade experimental, o termo “cerca de” no contexto dos dados resultantes, se refere a uma faixa para os dados com a condição de que possa variar de acordo com um desvio padrão da média. De igual maneira, para os resultados experimentais proporcionadas, os dados resultantes podem ser arredondados para cima ou para baixo para apresentar dados consistentemente, sem perda de cifras significativas. No mínimo, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deveria ser interpretado em vista do número de dígitos significativos e técnicas de arredondamento ordinárias.

[0360] Enquanto as faixas numéricas e parâmetros que apresentam a caracterização dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento são aproximações, os valores numéricos apresentados nos exemplos de trabalho são relatados tão precisamente quanto possível. Qualquer valor numérico, no entanto, inerentemente contém certos erros necessariamente resultantes do desvio padrão encontrado nas suas respectivas medições de teste.

[0361] Os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos proporcionados no presente documento são descritos em mais detalhe com referência aos seguintes exemplos não limitativos, que são oferecidos para ilustrar mais completamente o escopo dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento, mas não são para serem interpretados como limitativos do escopo dos mesmos. Os exemplos ilustram a preparação de compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento, e o teste destes compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos in vitro e/ou in vivo. Aqueles técnicos no assunto entenderão que as técnicas de síntese descritas nestes exemplos representam técnicas que estão dentro da prática daqueles que tem habilidade ordinária na técnica da química, e como tal constituem modos preferidos para a prática da mesma. No entanto, deveria ser apreciado que aqueles que têm habilidade no assunto deveriam, em vista da presente revelação, apreciam que muitas mudanças podem ser feitas nos métodos específicos que são revelados no presente documento enquanto ainda obtendo um resultado igual ou similar sem se afastar do espírito e escopo descritos no presente documento.

[0362] Os reagentes e solventes foram usados conforme comprados (de uma variedade de vendedores), exceto onde indicado. Onde aplicável, o termo “Celite” é usado como mostrado nos seguintes exemplos para representar o nome comercial CELITE® (marca de terra diatomácea). Onde aplicável, separações cromatográficas foram realizadas usando técnicas e equipamento comumente disponíveis tais como, por exemplo, por usando um sistema ISCO CombiFlash® Rf. Onde aplicável, espectros de RMN foram obtidos usando técnicas e equipamento comumente disponíveis tais como, por exemplo, usando um espectrômetro Bruker Avance III500 com solventes deuterados tais como, por exemplo, DMSO-d6 ou solvente residual como padrão. Onde aplicável, pontos de fusão foram determinados usando técnicas e equipamento comumente disponíveis tais como, por exemplo, usando um SRS OptiMelt® MPA 100 (valores conforme obtidos sem correção/calibração). Onde aplicável, a análise de TLC foi realizada usando técnicas e equipamento comumente disponíveis tais como, por exemplo, usando placas com suporte de vidro de 254 nm Aldrich (60 Â, 250 µm), visualizadas usando UV e corantes de I2. Onde aplicável, espectros de massa ESI foram obtidos usando técnicas e equipamento comumente disponíveis tais como, por exemplo, usando um ACQUITY UPLC® System, com valores mostrados como [M+H]+ ou [M-H]-, a não ser que de outro modo indicado. Onde aplicável, a estrutura de o produto foi obtido via um experimento 2D NOESY (Nuclear OverhausEr SpectroscopY).

[0363] As seguintes abreviaturas são proporcionadas para assegurar que os termos usados no presente documento não sejam ambíguos a um técnico no assunto: EXEMPLO 1 4-cloro-6-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidin-2- amina (Comp 6) 6-(2-metil- 1H-benzimidazol-1 -il)-N2- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina (Comp 7)

[0364] Etapa 1. A uma mistura de 2- metilsulfonil-4,6-dicloropirimidina (18 g, 75 mmol) dissolvida em DMSO (200 ml) foi adicionado 1,2-diaminobenzeno (24,75 g, 225 mmol, 3 Eq.). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, até que LC-MS mostrasse o consumo do material de partida. A mistura de reação foi vertida em água com gelo e extraída com EtOAc. A camada de éster foi lavada com água múltiplas vezes, em seguida, salmoura e o resíduo foi seco para dar um pó marrom contendo uma quantidade residual do material de partida 1,2- diaminobenzeno (23,1 g)

[0365] Etapa 2. O pó marrom (11,5 g, 37,5 mmol) foi dissolvido em HOAc (50 ml), em seguida, trietilortoacetato (8 ml, 50 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite até que a reação se completasse, como mostrado por LC-MS. A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com 50 % de EtOAc/hexano, em seguida, 100 % hexano para dar um produto puro como um pó branco pérola (11,23 g, 93 % para 2 etapas).

[0366] Etapa 3. Uma solução do pó branco pérola (6,44 g, 20 mmol) em DMF (30 ml) foi resfriado até -78 °C, e 4-trifluorometilanilina (2,5 ml, 20 mmol) foi adicionada, seguido de uma solução de NaOtAm (1,4 N em THF, 30 ml). A mistura de reação foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente então extinta com água e extraída com EtOAc. A camada de éster foi lavada com água três vezes, em seguida, com salmoura e concentrada para dar um produto bruto. O produto foi lavado com uma pequena quantidade de EtOAc para produzir o Composto 6 como cristais de cor branco pérola (6,68 g, 83 %); 1H RMN (500 MHz, CDCl3) d 7,77 (3H, d, J = 8,6 Hz), 7,61 (3H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 -7,29 (2H, m), 7,00 (1H, s), 2,77 (3H, s); MS m/z 404,3 [M+H]+.

[0367] Etapa 4. Em um tubo a pressão, o Composto 6 (3 g, 7,4 mmol) foi dissolvido em DMSO (30 ml) e NHß^H2? (10 ml) foi lentamente adicionado. O tubo foi capeado e aquecido até 50 °C por 1 dia, até que LC-MS mostrasse a conclusão da reação. A mistura de reação foi vertida em gelo/água e então extraída com EtOAc. A camada de éster foi lavada com água, em seguida, salmoura e concentrada para dar Composto 7 (2,85 g, 100 %) como um pó branco; 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6) d 8,90 (1H, s l), 8,09 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,62 (2H, m), 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,24 (2H, m), 6,67 (2H, s l), 6,35 (1H, s), 2,70 (3H, s) ; MS m/z 386,3 [M+H]+.

[0368] Os compostos adicionais de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem ser preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 1 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados: EXEMPLO 2 6-(5,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-2- { [4- (trifluorometil)fenil] amino }pirimidina-4-carbonitrila (Comp 68)

[0369] Uma mistura do Composto 18 (44 mg, 0,1 mmol), NaSO2Me (10 mg, 0,1 mmol) e BU4NCN (30 mg, 0,11 mmol) em DMSO (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O tratamento final aquoso seguido de cromatografia flash deu o composto do título como um sólido branco (36 mg) em 84 % de rendimento. 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6) d 9,89 (1H, s l), 8,03 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 10,9, 7,4 Hz), 7,79 (1H, s), 7,73 (2H, d, J =8,6 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 10,6, 7,5 Hz), 2,84 (3H, s); MS m/z 431,4 [M+H]+.

[0370] Os compostos adicionais de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem ser preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 2 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados: EXEMPLO 3 3-óxido de 6-(2-metil- 1H-benzimidazol-1 -il)-N2- {[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina (Comp 110)

[0371] Uma mistura do Composto 7 (153 mg, 0,4 mmol), e mCPBA (70 % puro, 123 mg, 0,5 mmol) foi suspensa em CH2Cl2 (3 ml) e agitada à temperatura ambiente por 1 dia. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada sucessivamente com NaOH a 1 N, em seguida, água e salmoura. A camada de éster foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado usando uma coluna curta de sílica gel eluída com EtOAc, em seguida, 0-10 % de MeOH/EtOAc, para dar o composto do título como um pó amarelo pálido (127 mg, 79 % de rendimento). 1H RMN (500 MHz, Acetona- d6) δ 10,21 (1H, s l), 8,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 (3H, m), 7,24 (2H, m), 6,77 (1H, s), 2,70 (3H, s); MS m/z 401,3 [M+H]+. EXEMPLO 4 3-óxido de 6-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1- il)-N2-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina (Comp 112)

[0372] Uma mistura do Composto 4 (168 mg, 0,4 70 % puro, 0,5 mmol) foi agitada em CH2Cl2 (3 ml) à temperatura ambiente durante a noite, em seguida, mCPBA (60 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 dia. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaOH a 1 N, em seguida, água e salmoura. A camada de éster foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna para dar o composto do título como um pó amarelo pálido (126 mg, 75 % de rendimento). 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6) d 10,22 (1H, s l), 8,10 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,72 (2H, l), 7,66 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,7, 5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,05 (1H, m), 6,77 (1H, s), 2,68 (3H, s); MS m/z 419,4 [M+H]+. EXEMPLO 5 3-óxido de 6-(2-ciclopropil-1H-benzimidazol-1-il)- N2- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina (Comp 116)

[0373] A uma solução do Composto 61 (41 mg, 0,1 mmol) em MeOH (2 ml) foi adicionada uma solução de MPS (123 mg, 0,2 mmol) em água (1 ml). Um precipitado branco se formou instantaneamente. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante a noite até que LC-MS mostrasse a conclusão da reação. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, em seguida, lavada com NaHCO3 e salmoura. A camada de éster foi seca para dar o composto do título como um sólido branco pérola (42 mg, 98 % de rendimento). 1H RMN (500 MHz, Acetona- d6) d 10,18 (1H, s l), 8,17 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,67 -7,63 (4H, m), 7,56 (1H, m), 7,22 (2H, m), 6,85 (1H, s), 2,46 (1H, m), 1,27 (2H, m), 1,07 (2H, m); MS m/z 427,4 [M+H]+

[0374] Os compostos adicionais descritos no presente documento podem ser preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 5 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados: EXEMPLO 6 5-fluoro-6-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-(4- metilfenil)pirimidina-2,4-diamina (Comp 178)

[0375] Etapa 1. A uma mistura de N-ptolilformamida (270 mg, 2,0 mmol) e 4,6-dicloro- 5-fluoro-2- (metilsulfonil)pirimidina (490 mg, 0 °C foi lentamente adicionado NaOtAm (2,5 M THF solução, 0,88 ml). Após 30 minutos, uma solução aquosa de NaOH a 2 M (1 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (80 ml), lavada com água e a camada orgânica foi isolada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para produzir 4,6- dicloro-5-fluoro-N-p-tolilpirimidin-2-amina como um sólido branco pérola (204 mg, 38 %)

[0376] Etapa 2. Uma mistura de 4,6-dicloro-5- fluoro-N-p-tolilpirimidin-2-amina (60 mg, 0,2 mmol) e fenilenodiamina (86 mg, 0,8 mmol) em DMSO (1 ml)foi aquecida até 40 °C por 20 horas. Água (10 ml) foi adicionada à mistura. O precipitado resultante foi retirado por filtração e usado na seguinte etapa sem purificação adicional. Ao material bruto em ácido acético (0,5 ml) foi adicionado trietilortoacetato (0,5 ml). A mistura foi aquecida até 40 °C por 24 horas. Água (10 ml) foi adicionada à mistura para dar um 4-cloro-5-fluoro-6-(2- metil-1H-benzo [d]imidazol-1-il)-N- p-tolilpirimidin-2-amina bruta. O produto bruto foi retirado por filtração e usado na seguinte etapa sem purificação adicional.

[0377] Etapa 3. A uma mistura do material bruto em DMSO (1 ml), uma solução de NH4OH (0,3 ml) foi adicionada. A mistura foi aquecida até 100 °C por 24 horas, em seguida, água (10 ml) foi adicionada à mistura. O precipitado resultante foi retirado por filtração, em seguida, lavado com água e seco sob nitrogênio para produzir o composto do título como um sólido branco pérola (55 mg, 79 %). 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6) d 8,33 (1H, s) 7,62 - 7,70 (3H, m) 7,39 - 7,45 (1H, m) 7,23 - 7,30 (2H, m) 7,08 (2H, d, J = 8,20 Hz) 6,83 (2H, s. l.) 2,63 (3H, s) 2,27 (3H, s); MS m/z 349,2 [M+H]+.

[0378] Os compostos adicionais de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem ser preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 6 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados: EXEMPLO 7 6-(quinolin-4-il)-N2- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina (Comp 25)

[0379] Etapa 1. Uma mistura de 4,6-dicloro-N-(4- (trifluorometil)fenil)pirimidin-2- amina (60 mg, 0,2 mmol), ácido quinolin-4-il borônico (52 mg, 0,3 mmol), Pd(PPh3)4 e K2CO3 em dioxano (1 ml) e água (0,2 ml) foi aquecido até 100 °C por 30 minutos. A mistura bruta resultante foi purificada por cromatografia em coluna para produzir 4-cloro-6- (quinolin-4-il)-N-(4-(trifluorometil)fenil)pirimidin-2-amina (34 mg, 42 %).

[0380] Etapa 2. A uma mistura de 4-cloro-6- (quinolin-4-il)-N-(4- (trifluorometil)fenil)pirimidin-2-amina (34 mg, 0,08 mmol) em CH3CN (0,5 ml), uma solução NH4OH (0,5 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada por 20 horas a 100 °C, em seguida, água (5 ml) foi adicionada à mistura. O precipitado resultante foi retirado por filtração, em seguida, lavado com água e seco sob nitrogênio para produzir o composto do título como um sólido branco pérola (22 mg, 73 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9,66 (1H, s) 9,01 (1H, d, J = 4,10 Hz) 8,28 (1H, dd, J = 8,51, 0,95 Hz) 8,12 (1H, d, J = 7,57 Hz) 8,04 (2H, d, J = 8,51 Hz) 7,83 (1H, ddd, J = 8,43, 6,86, 1,42 Hz) 7,60 - 7,68 (2H, m) 7,53 (2H, d, J = 8,51 Hz) 7,01 (2H, s. l.) 6,29 (1H, s); MS m/z 382,2 [M+H]+. EXEMPLO 8 6-(6-cloro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina (Comp 45)

[0381] Etapa 1. A uma solução de 6-cloro-2- metil-1H-benzo [d]imidazol (612 mg, 3,67 mmol) em DMF seca (4 ml) foi adicionado Cs2CO3 (2,4 g, 7,35 mmol). A mistura de reação foi resfriada até 0 °C e 4,6-dicloro-2- (metiltio)pirimidina (1,43 g, 7,35 mmol) foi adicionada em uma porção. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 14 horas até que UPLC mostrasse o consumo completo do material de partida. A reação foi extinta com água, e o precipitado resultante foi filtrado e purificado por cromatografia em sílica gel para proporcionar dois isômeros que têm a regioquímica estabelecida por análise de NOESY:

[0382] 5- cloro-1-(6-cloro-2- (metiltio)pirimidin-4-il)-2-metil-1H-benzo [d]imidazol (312 mg, 26 %); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,60 (s, 3H); MS m/z 325,1, 327,1 [M+H], 6- cloro-1-(6-cloro-2-(metiltio)pirimidin-4-il)- 2-metil-1H-benzo [d]imidazol (388 mg, 32 %) ambos como sólidos amarelos claros; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 7,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,59 - 2,62 (m, 3H); MS m/z 325,1, 327,1 [M+H].

[0383] Etapa 2. Uma mistura de 6-cloro-1-(4,6- dicloropirimidin-2-il)-2-metil-1H- benzo [d]imidazol (130 mg, 0,4 mmol) em CH2Cl2 (3 ml) foi resfriada até 0 °C e mCPBA (230 mg, 0,8 mmol, 70 % de pureza) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 15 minutos a 0 °C, em seguida, aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais 30 minutos. A reação foi extinta com uma solução aquosa de NaHCO3, a porção orgânica foi separada, em seguida, seca e concentrada para proporcionar 6-cloro-1-(6-cloro-2- (metilsulfonil)pirimidin-4-il)-2-metil-1H-benzo [d]imidazol bruto (61 mg, 43 %) como um sólido amarelo.

[0384] Etapa 3. Uma mistura de 6-cloro-1-(6- cloro-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-2- metil-1H- benzo [d]imidazol (61mg, 0,17 mmol) e 4-trifluorometoxi anilina (33 mg, 0,2 mmol) em THF seca (2 ml) foi resfriada até -78 °C, em seguida, NatOAm (2,5 M) em THF (0,15 ml, 0,37 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos a -78 °C, em seguida, extinta com água, e extraída três vezes com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, em seguida, concentrados e purificados por cromatografia em sílica gel para dar 4-cloro-6-(6-cloro-2-metil-1H-benzo [d]imidazol-1- il)-N-(4- (trifluorometil)fenil)pirimidin-2-amina (46 mg, 77 %) como um sólido amarelado. 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6) d 9,97 (s. l., 1H), 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H); MS m/z 439,1 [M+H].

[0385] Etapa 4. A uma mistura de 4-cloro-6-(6- cloro-2-metil-1H-benzo [d]imidazol-1- il)-N-(4- (trifluorometil)fenil)pirimidin-2-amina (46 mg, 0,11 mmol) em dioxano (2 ml), uma solução aquosa de NH4OH saturado (2 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C em um tubo vedado por 16 horas até que UPLC mostrasse o consumo completo de material de partida. O produto bruto foi precipitado pela adição de água (cinco vezes o volume da mistura de reação), em seguida, filtrado e purificado por cromatografia em sílica gel para dar o composto do título como um sólido branco pérola (15 mg, 34 %). 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6) d 8,77 (s. l., 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,37 - 7,51 (m, 3H), 7,13 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,54 (s. l., 2H), 6,22 (s, 1H), 2,57 (s, 3H); MS m/z 419 [M+H]+.

[0386] Os compostos adicionais de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem ser preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 8 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados: EXEMPLO 9 6- [6-fluoro-2-(trifluorometil)imidazo [1,2- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina (Comp 50)

[0387] Etapa 1. Uma mistura de 6-fluoro-3- (tributilstannil)-2-(trifluorometil)imidazo [1,2- a]piridina (322 mg, 0,65 mmol), 4,6-dicloro-2-(metiltio)pirimidina (253 mg, 1,3 mmol), 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terc- butilfosfino)ferroceno (43 mg, 0,06 mmol), e bis(acetonitrila)dicloropaládio(II) (22 mg, 0,06 mmol) em dioxano (2 ml) foi desgaseificada em três ciclos de purga de N2 (N2 removido usando vácuo). A mistura foi então aquecida até 100 °C por 30 minutos. A solução foi resfriada, filtrada via Celite, em seguida, lavada com EtOAc (3x5 ml) e concentrada. O material residual foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para propiciar 3-(6- cloro-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-6-fluoro-2- (trifluorometil)imidazo [1,2-a]piridina (137 mg, 58 % de rendimento) como sólido amarelado. 1H RMN (500 MHz, Acetona- d6) d 9,29 (ddd, J = 5,0, 2,5, 0,9 Hz, 1H), 7,92 (ddd, J = 10,1, 5,0, 0,8 Hz, 1H), 7,71 (ddd, J = 10,0, 7,8, 2,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H); MS m/z 363,1 [M+H].

[0388] Etapa 2. A uma solução de 3-(6-cloro-2- (metiltio)pirimidin-4-il)-6-fluoro-2- (trifluorometil)imidazo [1,2-a]piridina (137 mg, 0,377 mmol) em ACN (10 ml) foi adicionado KMnO4 (89 mg, 0,566 mmol) e H2SO4 a 4 N (1 ml, 2 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos, em seguida, extinta com uma solução de NaHSO3 saturado aquoso, neutralizada com KOAc a cerca de pH 7 e extraída três vezes com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, em seguida, concentradas para proporcionar 3-(6-cloro-2- (metilsulfonil)pirimidin-4-il)-6-fluoro-2- (trifluorometil)imidazo [1,2-a]piridina (121 mg, 82 %) como um sólido marrom.

[0389] Etapa 3. Uma mistura de 3-(6-cloro-2- (metilsulfonil)pirimidin-4-il)-6-fluoro-2- (trifluorometil)imidazo [1,2-a]piridina (61mg, 0,154 mmol) e 4-trifluorometoxi anilina (30 mg, 0,185 mmol) em THF seca (2 ml) foi resfriada até 0 °C, em seguida, NatOAm (2,5 M) em THF (0,14 ml, 0,34 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos a 0 °C, em seguida, extinta com água e extraída três vezes com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, em seguida, concentrados e purificados por cromatografia em sílica gel para dar 4-cloro-6-(6-fluoro-2- (trifluorometil)imidazo [1,2-a]piridin-3- il)-N-(4- (trifluorometil)fenil)pirimidin-2-amina (41 mg, 56 %) como sólido branco. 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6) d 9,76 (s. l., 1H), 9,41 (dd, J = 5,0, 2,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,91 (ddd, J = 10,1, 5,0, 0,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,69 (ddd, J = 10,0, 7,8, 2,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 0,9 Hz, 1H); MS m/z 476,2 [M+H].

[0390] Etapa 4. A uma mistura de 4-cloro-6-(6- fluoro-2-(trifluorometil)imidazo [1,2- a]piridin-3-il)-N-(4- (trifluorometil)fenil)pirimidin-2-amina (41 mg, 0,09 mmol) em ACN (2 ml) foi adicionado uma solução de NH4OH aquoso saturado (2 ml). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C em um tubo vedado por 5 horas até que UPFC mostrasse o consumo completo de material de partida. O produto bruto resultante foi precipitado pela adição de água (cinco vezes o volume da mistura de reação), em seguida, filtrado e seco para dar o composto do título como um sólido branco (20 mg, 51 %). 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6) d 9,30 (ddd, J = 5,4, 2,5, 0,9 Hz, 1H), 8,92 (s. l., 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,82 (ddd, J = 10,1, 5,4, 0,9 Hz, 1H), 7,48 - 7,63 (m, 3H), 6,68 (s. l., 2H), 6,51 (d, J = 0,9 Hz, 1H); MS m/z 457 [M+H]+

[0391] Os compostos adicionais de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem ser preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 9 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados: EXEMPLO 10 6-(2-metilpirazolo [1,5-a]piridin-3-il)-N2- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina (Comp 82)

[0392] Etapa 1. Uma mistura de iodeto de 1- aminopiridínio (9,59 g, 43,2 mmol) e but- 2-inoato de etila (5,2 ml, 51,83 mmol) em DMF (50 ml) foram resfriados até 0 °C, em seguida, K2CO3 (11,94 g, 86,4 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 3 dias até que UPLC mostrasse a conversão completa do material de partida. A mistura de reação foi dividida em porções entre água e EtOAc. A porção orgânica foi concentrada, em seguida, MeOH (50 ml) e NaOH (6 ml, 50 % em H2O) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 70 °C por uma hora. O MeOH foi evaporado e a mistura restante foi acidificada com HCl a 1 N a cerca de pH 4. O ácido 2- metilpirazolo [1,5-a]piridina-3- carboxílico resultante foi isolado em um filtro e seco sob vácuo.

[0393] Etapa 2. O sólido da Etapa 1 foi dissolvido em MeOH (50 ml) e CHCl3 (100 ml), em seguida, N- iodosuccinimida (7,3 g, 32,4 mmol) foi adicionada em uma porção. A mistura de reação foi agitada por 20 minutos à temperatura ambiente. O MeOH foi evaporado e o resíduo foi lavado três vezes com uma solução aquosa de NaHCO3. As porções orgânicas foram secas em Na2SO4, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel para dar 3-iodo-2- metilpirazolo [1,5- a]piridina (4,2 g, 38 % ao longo de 3 etapas) como um sólido branco pérola. 1H RMN (500 MHz, Acctona-d6) d 8,51 (dt, J = 6,8, 1,3 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J = 8,8, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 6,8, 1,3 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H); MS m/z 298,1 [M+H].

[0394] Etapa 3. À 3-iodo-2-metilpirazolo [1,5- a]piridina (780 mg, 3,02 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado complexo de solução de cloreto de lítio - cloreto de isopropilmagnésio (1,3 M em THF, 3,5 ml, 4,5 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 20 min, em seguida, 2- isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,68 g, 9,07 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura foi agitada a 0 °C por 20 minutos até que UPLC mostrasse o consumo completo do material de partida. A mistura foi então dividida em partições entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, em seguida, seca em Na2SO4 e concentrada. O material residual foi purificado por cromatografia em sílica gel para propiciar 2- metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo [1,5- a]piridina (587mg, 75 %) como um sólido limpo. 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6) d 8,52 (dt, J = 6,9, 1,1 Hz, 1H), 7,85 (dt, J = 8,8, 1,1 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J = 8,8, 6,8, 1,1 Hz, 1H), 6,88 (td, J = 6,9, 1,4 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,37 (s, 12H); MS m/z 259,1 [M+H].

[0395] Etapa 4. Uma mistura de 2-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirazolo [1,5- a]piridina (32 mg, 0,124 mmol), 2-cloro-6-(4- (trifluorometil)fenilamino)pirimidin-4-iliminodicarbonato de di-terc-butila (90 mg, 0,186 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(O) (11 mg, 0,012 mmol), triciclohexilfosfina (9 mg, 0,031 mmol), fosfato de potássio tribásico (537,0 mg, 0,248 mmol) em dioxano (2,5 ml) e água (0,05 ml) foi desgaseificada por purga com Argônio. A mistura foi aquecida até 85 °C por 2 horas, em seguida, resfriada e filtrada via um plugue de Celite. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para dar 3,3-dimetilbutanoil(2-(2- metilpirazolo [1,5-a]piridin-3- il)-6-(4-(trifluorometil) fenilamino)pirimidin-4- il)carbamato de terc-butila (49mg, 68 %) como um óleo limpo. O intermediário foi dissolvido em diclorometano (1 ml) e tratado com TFA (0,1 ml) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e o solvente foi evaporado. O material residual foi dividido em partições entre acetato de etila e NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi separada, em seguida, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia em sílica gel para propiciar o composto do título como um sólido branco pérola (12 mg, 31 %). 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6) d 8,62 (s. l., 1H), 8,47 (dt, J = 6,9, 1,1 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,24 (ddd, J = 9,0, 6,8, 0,9 Hz, 1H), 6,87 (td, J = 6,9, 1,4 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,12 (s. l., 2H), 2,60 (s, 3H); MS m/z 385 [M+H]+

[0396] Os compostos adicionais de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem ser preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 10 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados: EXEMPLO 11 6-(2-etil-6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina (Comp 26)

[0397] Etapa 1. Uma mistura de 2,6- dicloropirimidina-4-amina (3,78 g, 23,05 mmol), DMAP (catalítico) em diclorometano (20 ml) foi tratada com dicarbonato de di-terc-butila (11,05 g, 50,71 mmol) a 0 °C. Após a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, em seguida, vertida em água com gelo (120 ml) e extraída com diclorometano (150 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (100 ml), seca em MgSO4, em seguida, filtrada e o líquido restante evaporado. O material residual foi separado por uma almofada de sílica gel (150 g) para propiciar (2,6-dicloropirimidin-4- il)imidodicarbonato de di-terc-butila como um óleo (7,55 g, 90 % de rendimento).

[0398] Etapa 2. Uma solução de (2,6- dicloropirimidin-4-il)imidodicarbonato de di-terc-butila (1,75 g, 4,81 mmol), 4-trifluorometilanilina (775,0 mg, 4,81 mmol) em THF (10 ml) foi tratada com solução de terc-butóxido de potássio (1 M em THF, 9,62 ml, 9,62 mmol) a -78 °C. A mistura foi deixada a agitar e aquecer até 0 °C ao longo de 20 minutos, em seguida, vertida em gelo- água (120 ml) e extraída com diclorometano (150 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (100 ml), seca em MgSO4, em seguida, filtrada e o líquido restante evaporado. O material residual foi separado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com hexano e 2 % de acetato de etila-hexano para propiciar 6-cloro-2-(4- (trifluorometil)fenilamino)pirimidin- 4-iliminodicarbonato de di-terc-butila (750,0 mg, 32 % de rendimento), em seguida, eluindo com 4 % de acetato de etila- hexano para propiciar 2-cloro-6-(4- (trifluorometil)fenilamino)pirimidin-4-iliminodicarbonato de di-terc-butila (1,08 g, 46 % de rendimento).

[0399] Etapa 3. Uma mistura de 2-cloro-6-(4- (trifluorometil)fenilamino)pirimidin-4-iliminodicarbonato de di-terc-butila (393,0 mg, 0,80 mmol), 5- fluoro-2- nitroanilina (125,5 mg, 0,80 mmol), 2-diciclohexilfosfino- 2',4',6'- triisopropilbifenila (XPhos, 38,4 mg, 0,08 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(O) (37,0 mg, 0,04 mmol) e fosfato de potássio tribásico (512,0 mg, 2,4 mmol) em dioxano (2 ml) foi desgaseificada em três ciclos de bombeamento a vácuo e purga de N2, em seguida, aquecida até 100 °C por 4 horas. A solução foi resfriada e vertida em água (20 ml), em seguida, extraída com diclorometano. O extrato foi seco em MgSO4, filtrado e o líquido restante evaporado. O material residual foi separado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 1:1 diclorometano-hexano, em seguida, 1:2 acetato de etila- diclorometano para propiciar 6-(5- fluoro-2-nitrofenilamino)-2-(4- (trifluorometil)fenilamino)pirimidin-4-iliminodicarbonato de di-terc-butila (760,0 mg, 80 % de rendimento).

[0400] Etapa 4. Um recipiente de reação a pressão carregado com 6-(5-fluoro-2- nitrofenilamino)-2-(4- (trifluorometil)fenilamino)pirimidin-4-iliminodicarbonato de di-terc-butila (300,0 mg, 0,49 mmol), Pd/C (10 %, úmido, 30,0 mg) e 1:1 acetato de etila-metanol (5 ml) foi colocado em um agitador de Parr. A mistura foi desgaseificada em três ciclos de bombeamento a vácuo e purga de N2. O recipiente foi preenchido com hidrogênio (45 psi) e colocado no agitador de Parr por 2 horas. O carvão foi retirado por filtração e o solvente foi evaporado para proporcionar 6-(2-amino-5- fluorofenilamino)-2-(4-(trifluorometil)fenilamino)pirimidin- 4- iliminodicarbonato de di-terc- butila como um resíduo que foi usado na seguinte etapa sem purificação adicional.

[0401] Etapa 5. Uma mistura de 6-(2-amino-5- fluorofenilamino)-2-(4- (trifluorometil)fenilamino)pirimidin- 4-iliminodicarbonato de di-terc-butila (285,0 mg, 0,49 mmol), 1,1,1- trietoxipropano (173,0 mg, 0,98 mmol), ácido p- toluenossulfônico (5,0 mg, 0,025 mmol) e etanol (2,0 ml) foi aquecida até refluxo por 3 horas. Após resfriamento, a mistura foi dividida em partições entre diclorometano (20 ml) e uma solução de NaHCO3 saturado (10 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), seca em MgSO4, em seguida, filtrada e o líquido restante evaporado. O óleo residual foi triturado com etil éter para propiciar o composto do título (128,0 mg, 63 % de rendimento), p.f. 236-238 °C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9,73 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,63 - 7,71 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,40 (td, J = 1,00, 12,61 Hz, 1H), 7,18 (s. l., 2H), 7,06 - 7,15 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 2,96 - 3,11 (m, 2H), 1,31 (t, J = 7,41 Hz, 3H). MS (ES+) m/e 417,3 (100)

[0402] Os compostos adicionais de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem ser preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 11 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados: EXEMPLO 12 6-(2-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina- - 2,4-diamina (Comp 27)

[0403] Etapa 1. A uma solução de 6-(2-amino-5- fluorofenilamino)-2-(4- (trifluorometil)fenilamino)pirimidin- 4-ilcarbamato de terc-butila (212,0 mg, 0,37 mmol), trietilamina (42,0 mg, 0,41 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila (38,3 mg, 0,37 mmol) a 0 °C. Após a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas, em seguida, dividida em partições entre diclorometano e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, em seguida, filtrada e o líquido restante evaporado. O sólido residual foi usado diretamente na seguinte etapa sem purificação adicional.

[0404] Etapa 2. Uma mistura de 6-(2- (ciclopropanocarboxamido)-5- fluorofenilamino)-2-(4- (trifluorometil)fenilamino)pirimidin-4-ilcarbamato de terc- butila (quantidade necessária), ácido 4- metilbenzenossulfônico (7,0 mg, 0,037 mmol) e acetonitrila (3 ml) foi aquecida em um forno de micro-ondas a 180 °C por 30 min. A mistura foi dividida em partições entre acetato de etila e uma solução de NaHCO3 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, em seguida, filtrada e o líquido restante evaporado. O material residual foi separado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 1:1 diclorometano-hexano, em seguida, 1:5 MeOH:EtOAc (50 %) em DCM para propiciar o composto do título (35,0 mg, 22 % de rendimento em dois etapas), p.f. 246-248 °C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9,63 - 9,83 (m, 1H), 7,85 - 8,12 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,52 - 7,62 (m, 3H), 7,40 - 7,50 (m, 1H), 7,21 (s. l., 2H), 7,02 - 7,13 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 2,30 - 2,46 (m, 1H), 1,13 - 1,18 (m, 2H), 1,08 - 1,12 (m, 2H). MS (ES+) m/e 429,2 (100), 430,2 (20).

[0405] Os compostos adicionais de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem ser preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 12 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados: EXEMPLO 13 6-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina (Comp 4)

[0406] Etapa 1. À 4-fluorobenzeno-1,2-diamina (13,88 g, 110,04 mmol) foi adicionado dicarbonato de di- terc-butila (50 ml) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 5 min, em seguida, diluída com água com gelo (500 ml) e extraída com 1:1 acetato de etila- hexano (500 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (300 ml), seca em MgSO4, em seguida, filtrada e o líquido restante evaporado. O sólido residual foi lavado com hexano para propiciar (2-amino-4-fluorofenil)carbamato de terc-butila (17,0 g, 69 % de rendimento). 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6) d 7,48 (s. l., 1H), 7,05 - 7,26 (m, 1H), 6,51 - 6,59 (m, 1H), 6,27 - 6,38 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 1,47 (s, 9H).

[0407] Etapa 2a. Uma mistura de (2-amino-4- fluorofenil)carbamato de terc-butila (17,0 g, 74,80 mmol) e 4,6-dicloro-2-(metilsulfonil)pirimidina (22,1 g, 97,2 1 mmol) em DMSO (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em uma solução fria de NaHCO3 saturado (500 ml) e extraída com acetato de etila (500 ml). A fase orgânica foi lavada duas vezes com água (500 ml) e salmoura (300 ml), em seguida, seca em MgSO4 e filtrada através de um almofada de sílica gel (300 mg). O solvente foi evaporado e o resíduo foi usado diretamente na seguinte etapa sem purificação adicional.

[0408] Etapa 2b. O resíduo em diclorometano (300 ml) foi tratado com TFA (100 ml) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi condensada via rotavap e o resíduo foi dividido em partições entre acetato de etila (500 ml) e uma solução de NaHCO3 saturado (400 ml). A fase orgânica foi lavada com água (300 ml) e salmoura (300 ml), seca em MgSO4, em seguida, filtrada e o líquido restante evaporado. O sólido residual foi lavado com etil éter para propiciar N2- [6-cloro-2- (metilsulfonil)pirimidin-4-il]-4-fluorobenzeno-1,2-diamina (19,5 g, 81 % de rendimento). MS (ES+) m/e 317,1 (100), 319,2 (60).

[0409] Etapa 3. Uma mistura de N2- [6-cloro-2- (metilsulfonil)pirimidin-4-il]-4- fluorobenzeno-1,2-diamina (14,5 g, 45,89 mmol), 1,1,1-trietoxietano (22,1 g, 138,10 mmol) em ácido acídico (50 ml) e acetonitrila (70 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi lentamente adicionada em uma solução fria de NaHCO3 saturado (500 ml) para propiciar um sólido, que foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com água (500 ml), em seguida, acetonitrila (300 ml). O sólido foi seco a vácuo para propiciar 1- [6-cloro-2- (metilsulfonil)pirimidin-4-il]-6- fluoro-2-metil-1H-benzimidazol (13,6 g, 87 % de rendimento). MS (ES+) m/e 341,1 (100), 343,1 (80).

[0410] Etapa 4. Uma suspensão de 1- [6-cloro-2- (metilsulfonil)pirimidin-4-il]-6-fluoro- 2-metil-1H- benzimidazol (12,97 g, 38,06 mmol), 4-(trifluorometil)anilina (6,13 g, 38,07 mmol) e uma solução 1:4 de DMF:TE1F (80 ml) foi tratado com terc-pentóxido de sódio (solução a 2,5 M em TE1F) a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C por 5 minutos, em seguida, a -10 °C por 15 minutos. A mistura foi vertida em água com gelo (600 ml) para propiciar um sólido. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água (300 ml), em seguida, acetonitrila (200 ml) e hexano (200 ml) e seco a vácuo para propiciar 4-cloro-6-(6-fluoro-2-metil-1H- benzimidazol-1-il)- N- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina (13,6 g, 85 % de rendimento). MS (ES+) m/e 422,0 (70), 424,2 (100).

[0411] Etapa 5. Uma mistura de 4-cloro-6-(6- fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina (10,25 g, 48,79 mmol) e DMSO (80 ml) foi colocada em uma garrafa a pressão de 350 ml. A mistura foi tratada com hidróxido de amônio (28 - 30 %, 7 ml) a 60 °C por um período de 5 minutos. Após a adição, a garrafa foi vedada e a mistura foi agitada a 80 °C durante a noite. A mistura foi resfriada, em seguida, dividida em partições entre acetato de etila (500 ml) e água (500 ml). A fase orgânica foi lavada duas vezes com água (300 ml), em seguida, salmoura (300 ml), seca em MgSO4, em seguida, filtrada e o líquido restante evaporado. O material residual foi lavado com acetonitrila e seco a vácuo para propiciar o composto do título como um sólido branco (8,32 g, 85 % de rendimento), p.f. 234 - 236 °C. 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6) d 8,93 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,51 Hz, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 3H), 7,44 (dd, J = 2,52, 9,46 Hz, 1H), 6,97 - 7,09 (m, 1H), 6,69 (s. l., 2H), 6,35 (s, 1H), 2,69 (s, 3H). MS (ES+) m/e 403,3 (100), 404,3 (70).

[0412] Os compostos adicionais de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem ser preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 13 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados: EXEMPLO 14 6-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-(4- metoxifenil)pirimidina-2,4-diamina (Comp 133)

[0413] Etapa 1. Uma solução de 4-fluoro-2- nitroanilina (8,27 g, 51,43 mmol) em diclorometano (50 ml) foi tratada com di-terc-butildicarbonato (24,7 g, 113,15 mmol) via um funil de adição. Após a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, em seguida, dividida em partições entre diclorometano e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, em seguida, filtrada e o líquido restante evaporado. O sólido residual foi lavado com hexano para propiciar 4-fluoro-2- nitrofeniliminodicarbonato de di-terc-butila (15,0 g, 89 % de rendimento).

[0414] Etapa 2. Uma mistura de 4-fluoro-2- nitrofeniliminodicarbonato de di-terc-butila (15,0 g, 42,13 mmol), NaOH (6,74 g, 168,5 mmol), THF (50 ml) e água (50 ml) foi agitada a 70 °C durante a noite. O THF foi evaporado via rotovap e o material residual foi diluído com água (200 ml). O sólido foi coletado por filtração, lavado com HCl a 0,5 N e água, em seguida, seco para dar 4-fluoro-2- nitrofenilcarbamato de terc-butila (10,43 g, 95 % de rendimento).

[0415] Etapa 3. Um recipiente de reação a pressão carregado com 4-fluoro-2- nitrofenilcarbamato de terc-butila (7,23 g, 28,2 mmol), Pd/C (10 %, úmido, 723,0 mg) e metanol (30 ml) foi colocado em um agitador de Parr. A mistura foi desgaseificada em três ciclos de bombeamento a vácuo e purga de N2. O recipiente foi preenchido com hidrogênio (45 psi [3,10 Bar]) e colocado no agitador de Parr K?r 2 horas. O carvão foi retirado por filtração e o solvente foi evaporado do 2-amino-4-fluorofenilcarbamato de terc- butila residual, usado na seguinte etapa sem purificação adicional.

[0416] Etapa 4. Uma mistura de 2-amino-4- fluorofenilcarbamato de terc-butila (2,70 g, 11,95 mmol), 4,6-dicloro-2-(metilsulfonil)pirimidina (2,71 g, 11,95 mmol) e DMSO (15 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi dividida em partições entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água, em seguida, salmoura, seca em MgSO4, em seguida, filtrada e o líquido restante evaporado. O 2-(6- cloro-2- (metilsulfonil)pirimidin-4-ilamino)-4-fluorofenilcarbamato de terc-butila residual foi usado diretamente na seguinte etapa.

[0417] oplás 5. Uma solução do 2-(6-cloro-2- (metilsulfonil)pirimidin-4-ilamino)-4-fluorofenilcarbamato em diclorometano de terc-butila residual (20 ml) foi tratado com TFA (5 ml) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi condensada via rotavap e o resíduo foi dividido em partições entre acetato de etila (100 ml) e uma solução de NaHCO3 saturado (100 ml). A fase orgânica foi lavada com água (100 ml) seguido de salmoura (100 ml), seca em MgSO3, em seguida, filtrada e o líquido restante evaporado. O sólido residual foi triturado com etil éter para propiciar N2- [6-cloro-2- (metilsulfonil)pirimidin-4-il]-4-fluorobenzeno- 1,2-diamina (3,46 g, 92 % de rendimento).

[0418] Etapa 6. Uma mistura de N2- [6-cloro-2- (metilsulfonil)pirimidin-4-il]-4- fluorobenzeno-1,2-diamina (1,35 g, 5,65 mmol), 1,1,1-trietoxietano (3,62 g, 22,59 mmol) em ácido acídico (3 ml) e acetonitrila (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi lentamente adicionada a uma solução de NaHCO3 saturado frio (100 ml) para propiciar um sólido, que foi coletado por filtração e lavado com água (100 ml), em seguida, hexano (100 ml). O sólido foi seco a vácuo para propiciar 1- [6-cloro-2- (metilsulfonil)pirimidin-4-il]- 6-fluoro-2-metil-1H- benzimidazol (1,25 g, 85 % de rendimento).

[0419] Etapa 7. Dioxano (2 ml) foi adicionado a uma mistura de 1- [6-cloro-2- (metilsulfonil)pirimidin-4-il]- 6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol (120,0 mg, 0,35 mmol), N-(4- metoxifenil)formamida (53,2 mg, 0,35 mmol) e NaH (8,5 mg, 0,35 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 90 minutos, em seguida, dividida em partições entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com água, em seguida, salmoura, seca em MgSO4, em seguida, filtrada e o líquido restante evaporado. O resíduo N- [4- cloro-6-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)pirimidin-2- il]-N-(4- metoxifenil)formamida foi usado diretamente na seguinte etapa sem purificação.

[0420] Etapa 8. Um tubo de micro-ondas (5 ml) foi carregado com N- [4-cloro-6-(6-fluoro-2- metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidin-2-il]-N-(4-metoxifenil)formamida, DMSO (3 ml) e hidróxido de amônio (28 - 30 %, 0,3 ml). O tubo foi vedado e colocado em um forno de micro-ondas e aquecido a 100 °C por 40 minutos. A mistura foi dividida em partições entre acetato de etila e água, a fase orgânica foi lavada duas vezes com água seguido de salmoura, seca em MgSO4, em seguida, filtrada e o líquido restante evaporado. O material residual foi triturado com diclorometano-hexano para propiciar o composto do título como um sólido branco (102,7 g, 80 % de rendimento); p.f. 161 - 162 °C; 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6) d 8,20 - 8,39 (l, s, 1 H), 7,70 (d, J = 8,51 Hz, 2 H), 7,57 (dd, J = 8,83, 5,04 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 9,46, 2,52 Hz, 1 H), 6,99 - 7,07 (m, 1 H), 6,86 (d, J = 8,51 Hz, 2 H), 6,45 (s. l., 2 H), 6,21 (s, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 2,67 (s, 3 H). MS (ES+) m/e 365,2 (100), 366,2 (20).

[0421] Os compostos adicionais de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem ser preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 14 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados: EXEMPLO 15 6-(6-fluoro-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-il)-N2- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina- 2,4-diamina (Comp 1)

[0422] Etapa 1. 4-Fluoropiridin-2-amina (8,57 g, 76,44 mmol) e cloroacetona (12,99 g, 71,67 mmol) foram pré- misturadas e agitadas em um frasco de fundo redondo de 250 ml a 0 °C por 15 min.

[0423] A mistura resultante foi diluída com acetonitrila (80 ml) e agitada em refluxo durante a noite. A acetonitrila foi evaporada, etil éter (200 ml) foi adicionado para propiciar um precipitado que foi coletado por filtração. O sólido foi dividido em partições entre diclorometano (300 ml) e NaHCO3 (250 ml). A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, em seguida, filtrada e o líquido restante evaporado. O material residual foi separado por cromatografia em coluna de sílica gel (1:1 acetato de etila-hexano) para propiciar 6-fluoro-2-metilimidazo [1,2- a]piridina (5,20 g, 46 % de rendimento) como um sólido vítreo. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) d 7,95 - 7,99 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 5,04, 9,77 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,99 - 7,06 (m, 1H), 2,44 (d, J = 0,63 Hz, 3H). MS (ES+) m/e 151,0 (100)

[0424] Etapa 2. Uma mistura de 6-fluoro-2- metilimidazo [1,2-c/]piridina (445,0 mg, 2,97 mmol), (6-cloro- 2- { [4-(trifluorometil)fenil]amino }pirimidin-4- il)imidodicarbonato de di-terc-butila (1,0 g, 5,78 mmol), acetato de paládio (II) (33,4 mg, 0,149 mmol), trifenilfosfano (46,7 mg, 0,178 mmol), acetato de césio (1,14 g, 5,94 mmol) e DMA (5 ml) foi desgaseificada em três ciclos de bombeamento a vácuo e purga de N2. A mistura foi aquecida até 100 °C por uma hora, em seguida, resfriada e vertida em água (50 ml) e extraída com diclorometano. O extrato foi seco em MgSO4, filtrado e o líquido restante evaporado. O resíduo foi triturado com etil éter para propiciar [6-(6-fluoro-2- metilimidazo [1,2-a]piridin-3-il )-2- { [4- (trifluorometil)fenil]amino }pirimidin-4- iljimidodicarbonato de di-terc-butila (706,0 mg, 83 % de rendimento)

[0425] Etapa 3. Uma solução de [6-(6-fluoro-2- metilimidazo [1,2-uIpiridin-3- il)-2-{ [4- (trifluorometil)fenil]amino}pirimidin-4-il]imidodicarbonato de di-terc-butila (140 mg, 0,24 mmol) em diclorometano (2 ml) foi tratado com TFA (0,4 ml) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. O solvente foi evaporado e o material residual triturado com etil éter para propiciar o composto do título como um sólido branco (87,0 mg, 87 % de rendimento), p.f. 216-218 °C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9,77 (dd, J = 2,21, 5,67 Hz, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,51 Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 5,52, 9,62 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,51 Hz, 2H), 7,38 - 7,49 (m, 1H), 6,86 (s. l., 2H), 6,32 (s, 1H), 2,60 (s, 3H). MS (ES+) m/e 403,4 (100), 404,4 (30)., 405,5 (10).

[0426] Os compostos adicionais de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem ser preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 15 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados: EXEMPLO 16 6-(6-fluoro-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-il)-N2- (4-metoxifenil)pirimidina-2,4- diamina (Comp 170)

[0427] Etapa 1. Uma mistura de 6-fluoro-2- metilimidazo [1,2-a]piridina (5,0 g, 33,33 mmol), N- iodosuccinimida (5,28 g, 33,33 mmol) e clorofórmio (60 ml) foi agitado à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi dividida em partições entre diclorometano (250 ml) e uma solução de NaHCO3 saturado (150 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, em seguida, filtrada e o líquido restante evaporado. O material residual foi lavado com hexano para propiciar 6-fluoro-3-iodo-2-metilimidazo [1,2- a]piridina (7,63 g, 83 % de rendimento). MS (ES+) m/e 277,4 (80), 278,0 (100).

[0428] Etapa 2. A uma solução de 6-fluoro-3- iodo-2-metilimidazo [1,2-a]piridina (3,56 g, 12,90 mmol) em THF (25 ml) foi adicionado um complexo de solução de cloreto de lítio - cloreto de isopropilmagnésio (12,0 ml, 1,3 M em THF) a -78 °C gota a gota. Após a adição, a mistura foi aquecida até 0 °C e agitada a 0 °C por 30 minutos. Em uma porção, 2-isopropoxi- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3,12 g, 16,8 mmol) foi adicionado a -78 °C, em seguida, a mistura foi agitada a 0 °C por 2 horas.

[0429] Etapa 3. Uma mistura de 4,6-dicloro-2- (metiltio)pirimidina (5,03 g, 25,8 mmol), Pd2dba3 (916,0 mg, 0,645 mmol), triciclohexilfosfina (361,2 mg, 1,3 mmol), fosfato de potássio tribásico (5,50 g, 25,80 mmol), dioxano (25 ml) e água (3,0 ml) sob nitrogênio foi desgaseificada em três ciclos de bombeamento a vácuo e purga de N2 e então aquecida até 80 °C por 3 horas. A solução foi resfriada e vertida em água (20 ml), em seguida, a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco em MgSO4, filtrado e o líquido restante evaporado. O material residual foi separado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 1:4 acetato de etila:diclorometano para propiciar 3-(6- cloro-2- (metiltio)pirimidin-4-il)-6-fluoro-2- metilimidazo [1,2-a]piridina (773,0 mg, 20 % de rendimento).

[0430] Etapa 4. A uma suspensão de 3-(6-cloro-2- (metiltio)pirimidin-4-il)-6-fluoro-2- metilimidazo [1,2- a]piridina (515,0 mg, 1,67 mmol) em DCM (5 ml), ácido meta- cloroperoxibenzoico (1,24 g, 7,19 mmol) foi adicionado em porções a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por uma hora, em seguida, dividida em partições entre DCM e NaHCO3 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, em seguida, filtrada e o líquido restante evaporado para propiciar 3-(6-cloro-2- (metilsulfonil)pirimidin-4-il)-6-fluoro-2-metilimidazo [1,2- a]piridina (567,0 mg, 71 % de rendimento).

[0431] Etapa 5. Usando 3-(6-cloro-2- (metilsulfonil)pirimidin-4-il)-6-fluoro-2- metilimidazo [1,2- a]piridina, o composto do título foi preparado usando o procedimento descrito em Exemplo 26, Etapa 1 e 2; p.f. 197199 °C. H RMN (500 MHz, Acetona-d6) d 9,74 - 9,82 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,51 Hz, 2H), 7,52 (dd, J = 5,36, 9,77 Hz, 1H), 7,24 - 7,31 (m, 1H), 6,84 - 6,89 (d, J = 8,51 Hz, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,13 (s. l., 2H), 3,77 (s, 3H), 2,59 (s, 3H). MS (ES+) m/e 365,2 (100).

[0432] Os compostos adicionais de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem ser preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 16 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados: EXEMPLO 17 6-(2-ciclopropil-5-fluoropirazolo [1,5-a]piridin-3- il)-N2- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina (Comp 107)

[0433] Etapa 1. Uma mistura de 2-cloro-4- fluoropiridina (7,13 g, 54,20 mmol), etinilciclopropano (10,2 g, 81,31 mmol), bis(acetonitrila)dicloropaládio(II) (352,4 mg, 1,35 mmol) e 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'- triisopropilbifenila (649,0 mg, 1,36 mmol) em NMP (40 ml) foi desgaseificada em três ciclos de bombeamento a vácuo e purga de N2, em seguida, trietilamina (15,3 ml, 107,7 mmol) foi adicionada. A mistura foi desgaseificada e purgada com N2, em seguida, aquecida até 60 °C durante a noite. A solução foi resfriada e vertida em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco em MgSO4, filtrado e o líquido restante evaporado. O material residual foi separado por cromatografia em coluna, eluindo com 0:10 % de diclorometano:hexano para propiciar 2- (ciclopropiletinil)-4- fluoropiridina como um óleo (6,0 g, 69 % de rendimento).

[0434] Etapa 2. A uma solução de 2- (ciclopropiletinil)-4-fluoropiridina (291,0 mg, 1,81 mmol) em diclorometano (3,0 ml) foi adicionado 2- [(aminooxi)sulfonil]- 1,3,5- trimetilbenzeno (584,0 mg, 2,72 mmol) porção a porção a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias. O solvente foi removido usando uma corrente de N2 para dar uma mistura bruta

[0435] Etapa 3. À mistura bruta em DMF (3 ml) foi adicionado K2CO3 (500,1 mg, 3,62 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas então dividida em partições entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em MgSO4, em seguida, filtrada e o líquido restante evaporado. O material residual foi separado por cromatografia em coluna, eluindo com 0:10 % de acetato de etila:diclorometano para propiciar 2-ciclopropil-5-fluoropirazolo [1,5-a]piridina como um óleo (204,1 mg, 64 % de rendimento).

[0436] Etapa 4. Uma mistura de 2-ciclopropil-5- fluoropirazolo [1,5-a]piridina (194,0 mg, 1,10 mmol), N- iodosuccinimida (247,7 mg, 1,10 mmol) em clorofórmio (2 ml) foi agitado à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi dividida em partições entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em MgSO4, em seguida, filtrada e o líquido restante evaporado. O material residual foi separado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 1:1 diclorometano:hexano, em seguida, 1 % metanol em 1:4 acetato de etila:diclorometano para propiciar 2-ciclopropil-5-fluoro-3-iodopirazolo [1,5-a]piridina (329,0 mg, 98 % de rendimento).

[0437] Etapa 5. Usando o procedimento descrito em Exemplo 10, Etapa 3, 2-ciclopropil-5- fluoro-3- iodopirazolo [1,5-a]piridina, 2-ciclopropil-5-fluoro-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazolo [1,5- a]piridina foi preparada (95,0 mg, 37 % de rendimento).

[0438] Etapa 6. Usando o procedimento descrito em Exemplo 10, Etapa 4, o composto do título foi preparado; p.f. 130-132 °C. 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6) d 8,75 (s, 1H), 8,45 - 8,58 (m, 1H), 8,04 - 8,20 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,51 Hz, 2H), 6,85 (dt, J = 3,00, 7,33 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,19 (s. l., 2H), 2,38 - 2,46 (m, 1H), 1,04 - 1,11 (m, 4H).

[0439] Os compostos adicionais de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem ser preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 17 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados: I Comp Nome e Dados I EXEMPLO 18 6-(4,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina- 2,4-diamina (Comp 34)

[0440] Etapa 1. Ao 5,7-difluoro-2-metil-1H- benzo [d]imidazol (600 mg, 3,57 mmol) foram adicionados 4,6- dicloro-2-(metiltio)pirimidina (1,4 g, 7 mmol), Cs2CO3, (1,3 g, 4 mmol) e acetonitrila (20 ml). A mistura foi agitada a 80 °C por 25 minutos, resfriada e diluída com diclorometano, em seguida, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (gradiente usando acetato de etila:hexano de 1:10 a 1:2) para proporcionar 1-(6-cloro-2- (metiltio)pirimidin-4-il)-4,6-difluoro-2-metil-1H- benzo [d]imidazol (0,70 g, 60 %) como um sólido branco pérola.

[0441] Etapa 2. Ao 1-(6-cloro-2- (metiltio)pirimidin-4-il)-4,6-difluoro-2-metil-1H- benzo [d]imidazol foi adicionado diclorometano (10 ml), acetonitrila (10 ml), água (10 ml) e KMnO4 (0,47 g, 3 mmol), seguido de uma solução aquosa de ácido sulfúrico (1 ml, 4 N). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos, descorada com NaHSO3, em seguida, neutralizada com excesso de KOAc e extraída com diclorometano. O produto foi concentrado a vácuo para proporcionar 1-(6-cloro-2- (metilsulfonil)pirimidin-4-il)- 4,6-difluoro-2-metil-1H- benzo [d]imidazol como um sólido branco pérola (818 mg, 107 %).

[0442] Etapa 3. Ao 1-(6-cloro-2- (metilsulfonil)pirimidin-4-il)-4,6-difluoro-2-metil- 1H- benzo [d]imidazol foram adicionados 4-(trifluorometil)anilina (640 mg, 4 mmol), DMF (2 ml) e THF (6 ml). A mistura de reação foi resfriada até -60 °C, em seguida, uma solução de KOt-Bu (1 M) em THF (5 ml, 5 mmol) foi adicionada. Após uma hora a -60 °C, a reação foi extinta com AcOH, em seguida, a solução foi diluída com água e filtrada para proporcionar 4- cloro-6-(4,6- difluoro-2-metil-1H-benzo [d]imidazol-1-il)-N- (4-(trifluorometil)fenil)pirimidin-2- amina bruta.

[0443] Etapa 4. O material bruto foi aquecido em um tubo vedado com DMSO (2 ml), acetonitrila (10 ml), e NH4OH (3 ml) a 110 °C (temperatura do bloco de aquecimento) por 17 horas. A mistura de reação foi diluída com água, em seguida, filtrada e purificada por cromatografia em sílica gel (gradiente usando acetato de etila:hexano de 1:2 em relação ao acetato de etila:metanol 10:1) para proporcionar o composto do título ao longo de quatro etapas como um sólido branco (0,59 g, 39 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9,77 (s, 1H), 8,00 (d(AB), J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 (d(AB), J = 8,5 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (s. l., 2H), 7,17 (td, J = 10,4, 2,2 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 2,67 (s, 3H); MS (ESI) M+l=421.

[0444] Os compostos adicionais de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem ser preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 18 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados: EXEMPLO 19 6-(4-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina (Comp 35)

[0445] Etapa 1. Ao (6-cloro-2-{ [4- (trifluorometil)fenil]amino}pirimidin- 4-il)imidodicarbonato de di-terc-butila (104 mg, 0,21 mmol) foi adicionado 3- fluorobenzeno-1,2-diamina (50 mg, 0,4 mmol), XPhos (6 mg, 6 %), Pd2dba3 (6 mg, 3 %), K3PO4 (90 mg, 2 equiv) e DME (1 ml). A mistura foi aquecida a 100 °C por uma hora e resfriada, em seguida, AcOH (1 ml) e ortoacetato de trietila (1 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi mantida à temperatura ambiente por 14 horas, em seguida, dividida em partições entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi seca e purificada usando cromatografia em sílica gel (gradiente usando acetato de etila :hexano de 1:10 a 1:4) para proporcionar (6- [(2-amino-3-fluorofenil)amino]-2-{ [4- (trifluorometil)fenil]amino}pirimidin-4-il)imidodicarbonato de di-terc-butila como um material oleoso amarelo (96 mg).

[0446] Etapa 2. (6- [(2-amino-3- fluorofenil)amino]-2-{ [4- (trifluorometil)fenil]amino}pirimidin-4-il)imidodicarbonato de di-terc-butila foi dissolvido em TFA (1 ml) e mantido à temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação foi dissolvida em éter e precipitada com hexano, em seguida, lavada com éter para proporcionar N-2-(6-(bis(terc- butoxicarbonil)amino)-2-(4- (trifluorometil)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)-6- fluorofenilacetimidato de (E)-etila (sal de mono-TFA) como um sólido branco (46 mg, 39 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10,01 (s. l., 1H), 8,98 (s. l., 1H), 7,82 (d(AB), J = 7,9 Hz, 2H), 7,57 (d(AB), J = 8,5 Hz, 2H), 7,31 - 7,40 (m, 1H), 7,09 - 7,18 (m, 2H), 5,42 (s. l., 1H), 4,20 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI) M+1 = 449.

[0447] Etapa 3. Ao N-2-(6-(bis(terc- butoxicarbonil)amino)-2-(4- (trifluorometil)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)-6- fluorofenilacetimidato de (E)-etila (sal de mono-TFA) (31 mg, 0,055 mmol) foi adicionado AcOH (1 ml). A solução foi aquecida até 120 °C (temperatura do bloco de aquecimento) por 5 minutos, diluída com NH4OH aquoso, em seguida, filtrada e lavada com água para proporcionar o composto do título como um sólido branco pérola (21 mg). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9,77 (s, 1H), 7,93 - 8,04 (d(AB), J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 - 7,61 (d(AB), J = 8,5 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 8,2, 0,6 Hz, 1H), 7,25 (td, J = 8,1, 4,9 Hz, 1H), 7,21 (s. l., 2H), 7,09 (dd, J = 10,6, 7,7 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 2,68 (s, 3H); MS (ESI) M+l=403. EXEMPLO 20 6-(6-bromo-2-metil-1 H-benzimidazol-1 -il)-N2- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina (Comp 41)

[0448] Etapa 1 A 4-bromobenzeno-1,2-diamina foi adicionado DMF (12 ml). A solução foi resfriada até -60 °C, em seguida, 2,4,6-tricloropirimidina (1,03 ml, 9 mmol) foi adicionada, seguido de NaOt-Am (solução a 2,5 M em THF, 6,9 ml, 2,2 equiv). Após uma hora a -60 °C, AcOH foi adicionado (5 ml), em seguida, ortoacetato de trimetila (5 ml) e a mistura de reação foi aquecida até 60 °C por uma hora. A mistura foi então dividida em partições entre água e diclorometano, a camada orgânica foi purificada por cromatografia em sílica gel (gradiente usando acetato de etila:hexano:diclorometano de 1:20:1 a 1:4:1), em seguida, lavada com éter para proporcionar 6-bromo-1-(2,6- dicloropirimidin-4-il)-2-metil-1H-benzo [d]imidazol (o isômero mais polar em ambos TLC e RP-UPLC) como um sólido marrom (770 mg, 28 %). A estrutura foi confirmada por análise de RMN de NOESY. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8,21 (s, 1H), 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H).

[0449] Etapa 2. Ao 6-bromo-1-(2,6- dicloropirimidin-4-il)-2-metil-1H- benzo [d]imidazol (235 mg, 0,65 mmol) foram adicionados 4-(trifluorometil)anilina (161 mg, 1 mmol) e DMF (1 ml). A mistura de reação foi resfriada até -60 °C e NaOt-Am foi adicionado (solução a 2,5 M em THF, 6 ml, 2,2 equiv). Após 20 min, a mistura de reação foi extinta com AcOH, diluída com água, em seguida, o precipitado sólido foi filtrado e purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente usando acetato de etila:hexano de 1:4 a 1:0).

[0450] O isômero menos polar foi lavado com éter para proporcionar 4-(6-bromo-2-metil-1H- benzo [d]imidazol-1- il)-6-cloro-N-(4-(trifluorometil)fenil)pirimidin-2-amina (52 mg) como um sólido branco pérola material. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10,77 (s, 1H), 8,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,48 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H).

[0451] A estrutura do isômero mais polar foi estabelecida por análise de RMN de NOESY como 6-(6-bromo-2- metil-1H-benzo [d]imidazol-1-il)-2-cloro-N-(4- (trifluorometil)fenil)pirimidin-4-amina (160 mg de material sólido amarelo claro). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10,72 (s, 1H), 7,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 2,69 (s, 3H).

[0452] Etapa 3. À 4-(6-bromo-2-metil-1H- benzo [d]imidazol-1-il)-6-cloro-N-(4- (trifluorometil)fenil)pirimidin-2-amina (50 mg, 0,1 mmol) foi adicionado DMSO (0,5 ml) e NH4OH (0,5 ml). A mistura de reação foi aquecida em um tubo vedado a 110 °C (temperatura do bloco de aquecimento) por 21 horas, diluída com água, em seguida, filtrada e lavada com água seguido de hexano para proporcionar o composto do título (44 mg, 95 %) como um sólido branco pérola. MS (ESI) M+1=463. EXEMPLO 21 6-(2,6-dimetil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina (Comp 42)

[0453] Uma mistura do Composto 41 (40 mg, 0,09 mmol), QPhos (6 mg, 0,1 equiv), Pd2dba3 (4 mg, 0,05 equiv), THF (3 ml) e Me2Zn (solução a 1 M em heptano, 0,5 ml, 0,5 mmol) (com evolução de gás) foi agitada à temperatura ambiente por uma hora, em seguida, a 50 °C por uma hora. A mistura foi diluída com EtOAc, em seguida, água (100 gotas) e MeOH foram adicionados. A mistura foi filtrada através de um plugue curto de sílica gel, em seguida, concentrado e purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente usando acetato de etila:hexano de 1:2 a EtOAc:MeOH 10:1) e lavado com éter para proporcionar o composto do título como um sólido cinza (18 mg, 50 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9,48 (s. l., 1H), 7,78 (d(AB), J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d(AB), J = 8,8 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,91 (s. l., 1H), 6,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); MS (ESI) M+l=399. EXEMPLO 22 ácido [6-(6-fluoro-2-metil- 1H-benzimidazol- 1-il)- 2- { [4- (trifluoroinetil)fenil]ainino}pirimidin-4- il]fosforamídico (Comp 99)

[0454] Etapa 1. À 6-(6-fluoro-2-metil-1H- benzo [d]imidazol-1-il)-N2-(4- (trifluorometil)fenil)pirimidina-2,4-diamina (164 mg, 0,41 mmol) foi adicionado THF (2 ml, resfriado até -60 °C), NaHMDS (solução a 1 M em THF, 0,9 ml, 0,9 mmol) e fosforocloridato de dimetila (0,065 ml, 0,6 mmol). A mistura de reação foi aquecida até -10 °C ao longo de 30 minutos, em seguida, extinta com ácido acético e dividida em partições entre água e EtOAc. A camada orgânica foi purificada por cromatografia em sílica gel (gradiente usando acetato de etila:hexano de 1:1 a EtOAc:MeOH 10:1) e lavada com éter para proporcionar 6- (6-fluoro-2-metil-1H-benzo [d]imidazol-1-il)-2-(4- (trifluorometil)fenilamino)pirimidin-4-ilfosforamidato de dimetila como um sólido branco (138 mg, 66 %). 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6) d 9,32 (s. l., 1H), 8,44 (d. l., J = 9,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 8,5, 4,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,08 (ddd, J = 8,8, 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,74 (s, 3H).

[0455] Etapa 2. 6-(6-fluoro-2-metil-1H- benzo [d]imidazol-1-il)-2-(4- (trifluorometil)fenilamino)pirimidin-4-ilfosforamidato de dimetila foi suspenso em acetonitrila (3 ml) e TMSBr foi adicionado (0,36 ml, 2,7 mmol) à temperatura ambiente. Após uma hora à temperatura ambiente, a mistura de reação foi deixada por 15 horas a 4 °C. A mistura de reação foi concentrada, em seguida, sonicada com uma mistura de água:hexano e filtrada para proporcionar o composto do título (110 mg). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9,95 (s, 1H), 9,03 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 4,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,14 (td, J = 9,5, 1,9 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 2,70 (s, 3H); MS (ESI) M+1 = 483. EXEMPLO 23 5-cloro-N2-(4-metoxifenil)-6-(2-metil-1H- benzimidazol-1-il)pirimidina-2,4-diamina (Comp 197)

[0456] Etapa 1. Ao 2-metil-1H-benzo [d]imidazol (493 mg, 3,7 mmol) foram adicionados K2CO3 (515 mg, 3,7 mmol) e ACN (5 ml). A mistura foi resfriada até -60 °C, em seguida, 5-cloro- 2,4,6-trifluoropirimidina (1,2 ml, 3 Eq.) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida até 10 °C com agitação ao longo de 3 horas.

[0457] Purificação por cromatografia em sílica gel proporcionado o isômero maior, um pouco instável, mais polar 1-(5-cloro-2,6-difluoropirimidin-4-il)-2-metil-1H- benzo [d]imidazol como um material oleoso bruto (450 mg). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 7,65 - 7,72 (m, 1H), 7,39 - 7,44 (m, 1H), 7,25 - 7,33 (m, 2H), 2,56 (s, 3H).

[0458] As frações menos polares proporcionou o 1-(5-cloro-4,6-difluoropirimidin-2- il)-2-metil-1H- benzo [d]imidazol isomérico como um sólido branco (23 mg). 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) d 8,14 - 8,19 (m, 1H), 7,62 - 7,67 (m, 1H), 7,36 (app. quind, J = 7,6, 1,4 Hz, 2H), 2,84 (s, 3H); 13C RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 166,3 (dd, J = 251,6, 12,7 Hz), 152,2, 151,4 (t, J = 21,8, Hz), 142,2, 132,7, 124,2, 124,0, 119,0, 114,6, 96,8(t, J = 32,7, Hz), 18,3.

[0459] Etapa 2. Ao 1-(5-cloro-2,6- difluoropirimidin-4-il)-2-metil-1H- benzo [d]imidazol bruto (450 mg) foi adicionado ACN (5 ml) seguido de NH4OH (1 ml). Após 5 minutos à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel, dissolvida em éter e precipitada com hexano para proporcionar 5- cloro-2-fluoro-6-(2-metil-1H-benzo [d]imidazol-1- il)pirimidin-4-amina como um sólido branco (257 mg). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8,72 (s. l., 1H), 8,11 (s. l., 1H), 7,60 - 7,67 (m, 1H), 7,20 - 7,32 (m, 3H), 2,49 (s, 3H); 13C RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 164,4 (d, J = 19,1 Hz), 159,7 (d, J = 210,7 Hz), 152,5 (d, J = 19,1 Hz), 150,5, 142,2, 134,0, 122,8, 122,6, 118,7, 111,0, 106,2 (d, J = 8,2 Hz), 14,0.

[0460] Etapa 3. À 5-cloro-2-fluoro-6-(2-metil- 1H-benzo [d]imidazol-1-il)pirimidin-4- amina (241 mg, 0,87 mmol) foi adicionada 4-metoxianilina (369 mg, 3 mmol) e NMP (2 ml). A mistura de reação foi aquecida em um forno de micro-ondas a 160 °C por 30 minutos, diluída com água, em seguida, o precipitado resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel e lavado com uma mistura de éter/EtOAc para proporcionar o composto do título como um sólido cinza (230 mg, 70 %). 3H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9,29 (s, 1H), 7,55 - 7,65 (m, 3H), 7,4 (s. l., 2H), 7,17 - 7,25 (m, 3H), 6,82 (d ap., J = 9,1 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,49 (s. l., 3H) EXEMPLO 24 N2-(4-clorofenil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4- il)pirimidina-2,4-diamina (Comp 198)

[0461] Etapa 1. Uma solução de 4-amino-6-cloro- 2-metiltiopirimidina (8,64 g, 49,2 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (636 mg, 5,21 mmol) em diclorometano (60 ml) foi tratado com dicarbonato de di-terc-butila (23,6 g, 108 mmol) em pequenas porções ao longo de 30 minutos. A solução foi deixada a agitar à temperatura ambiente por 12 horas, foi diluída com diclorometano (150 ml), lavada duas vezes com água (200 ml) seguido de salmoura saturada (100 ml), seca em Na2SO4, em seguida, filtrada e o líquido restante evaporado. O sólido resultante foi triturado com 1:1 pentano:éter, coletado por filtração e seco sob vácuo para propiciar 4-bis(terc-hutoxicarhonil)amino-6-cloro-2- metiltiopirimidina como um sólido branco pérola ceroso (12,19 g, 32,4 mmol, 66 %); p.f. 90-91 °C; TLC RF 0,30 (10:90 acetato de etila-hexano). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) S 7,48 (1H, s), 2,49 (3H, s), 1,55 (18H, s).

[0462] Etapa 2. Uma mistura de 4- bis(terc - butoxicarbonil)amino-6-cloro-2- metiltiopirimidina (1,581 g, 4,21 mmol), éster pinacol do ácido 3,5-dimetilisoxazol-4- borônico (939 mg, 4,21 mmol), complexo de 1,1 ’- bis(difenilfosfino)ferroceno) dicloropaládio(II)- diclorometano (217 mg, 0,266 mmol) e solução de carbonato de sódio aquoso (4,2 ml, 2,0 N, 8,4 mmol) em dioxano (20 ml) foi desgaseificada em três ciclos de bombeamento a vácuo e purga de N2. A mistura foi aquecida até refluxo por 12 horas, em seguida, resfriada e dividida em partições entre água e diclorometano (100 ml cada). A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, em seguida, filtrada e o líquido restante evaporado. O material residual foi separado por cromatografia em coluna de sílica gel (10:90 acetato de etila:hexano) para propiciar 4- bis(terc-butoxicarbonil)amino-6-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-2-(metiltio)pirimidina como um sólido branco pérola (920 mg, 2,11 mmol, 50 %); p.f. 88-89 °C; TLC Rf 0,12 (10:90 acetato de etila:hexano). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) d 7,50 (1H, s), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,49 (3H, s), 1,56 (18H, s).

[0463] Etapa 3. Uma solução de 4-bis(terc- butoxicarbonil )amino-6-(3,5-di metil isoxazol-4- il)-2- (metiltio)pirimidina (920 mg, 2,11 mmol) em diclorometano (50 ml) foi tratada com ácido m-cloroperbenzoico (1,86 g, cerca de 70 % p/p, 7,54 mmol) em pequenas porções ao longo de 20 minutos. A mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente por 12 horas, foi diluída com diclorometano (150 ml), em seguida, lavada duas vezes com uma solução de Na2CO3 aquoso (150 ml, 2 N), água (150 ml) e salmoura saturada (100 ml), seca em Na2SO4, em seguida, filtrada e o líquido restante evaporado. A 4-bis(terc-butoxicarbonil)amino-6-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-2-(metilsulfonil)pirimidina bruta foi usada na seguinte etapa sem purificação adicional: p.f. 111-113 °C. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) d 8,13 (1H, s), 3,28 (3H, s), 2,75 (3H, s), 2,55 (3H, s), 1,59 (18H, s).

[0464] Etapa 4. Uma mistura de 4-bis(terc- butoxicarbonil)amino-6-(3,5-dimetilisoxazol-4- il)-2- (metilsulfonil)pirimidina (235 mg, 0,502 mmol) e N-(4- clorofenil)formamida (158 mg, 1,02 mmol) em dioxano (5 ml) foi tratada com hidreto de sódio (80 mg, 3,33 mmol, anteriormente lavado livre de óleo mineral). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas, foi tratada com metanol (1 ml) então agitada por uma hora adicional. A mistura foi vertida em água (30 ml) e extraída duas vezes com acetato de etila (30 ml). Os extratos foram lavados com água e salmoura (30 ml cada) e combinados, em seguida, secos em Na2SO4, filtrados e os líquidos evaporados. Ao material bruto foi adicionado diclorometano (10 ml) e a mistura foi tratada com ácido trifluoroacético (2 ml). A mistura foi agitada por 4 horas, os líquidos foram evaporados e uma solução de NaHCO3 aquoso saturado (20 ml) foi adicionado. A mistura foi extraída com diclorometano (30 ml). O extrato foi seco em Na2SO4, em seguida, filtrado e o líquido restante evaporado. O produto bruto foi purificado por trituração em éter, coletado por filtração e seco sob vácuo para propiciar o composto do título como um pó (42 mg, 0,133 mmol, 26 %); p.f. 120-122 °C; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9,42 (1H, s l), 7,82 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,02 (2H, s l), 6,15 (1H, s), 2,40 (3H, s), 2,32 (3H, s). MS (ES+) m/e 318,2 (35), 316,2 (100).

[0465] Os compostos adicionais de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento podem ser preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 24 substituindo os materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriados: EXEMPLO 25 3 - { [4-(imidazo [1,2-a]piridin-3 -il)pirimidin-2- il] amino }benzamida (Comp 75)

[0466] Ao ácido 3-((4-(imidazo [1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-2-il)amino)benzoico (40 mg, 0,12 mmol), ACN (1 ml), CDI (excesso) e DMF (1 ml) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos, aquecida até 60 °C por 1 hora e 20 minutos, em seguida, resfriada até temperatura ambiente. Hidróxido de amônio (conc., aquoso, 1 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada a repousar por 15 minutos à temperatura ambiente, em seguida, o sólido material foi coletado por filtração, lavado com água e seco para proporcionar o composto do título como um sólido branco (28 mg, 70 %). 1H RMN (DMSO-d6) d 10,10 (s. l., 1H), 9,82 (s, EXEMPLO 26 6-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-(4- metilfenil)pirimidina-2,4-diamina (Comp 128)

[0467] Etapa 1. Uma mistura de 1-(6-cloro-2- (metilsulfonil)pirimidin-4-il)-2-metil-1H- benzo [d]imidazol (317 mg, 0,982 mmol) e N-p-tolilformamida (146 mg, 1,08 mmol) em 5 ml de dioxano foi resfriada até 0 °C e tratada com hidreto de sódio (anteriormente lavado livre de óleo mineral, 26 mg, 1,08 mmol). A mistura foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente, foi agitada durante a noite, em seguida, foi vertida em quatro volumes de água. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 20 ml), e os extratos foram lavados com salmoura saturada então combinados e secos em Na2SO4. O produto foi filtrado e evaporado para propiciar N- (4-cloro-6-(2-metil-111-benzo [d]imidazol-1 -il)pirimidin- 2-il)-N-p-tolilformamida, que foi usada na seguinte etapa sem purificação adicional. MS (ES+): m/e 380 (35), 378 (100).

[0468] Etapa 2. N-(4-cloro-6-(2-metil-111- benzo|d]imidazol-1 -il)pirimidin-2-il)-N-p-tolilformamida foi dissolvida em DMSO (5 ml) e liberada a um tubo de paredes grossas, ao qual hidróxido de amônio (conc.) (1 ml) foi adicionado. O tubo foi vedado e aquecido até 90 °C por 48 horas, em seguida, resfriado e o conteúdo vertido em quatro volumes de água. O precipitado resultante foi coletado por filtração, seco sob vácuo e triturado com uma pequena quantidade de diclorometano. O produto purificado foi coletado por filtração e seco sob vácuo para proporcionar o composto do título (236 mg, 0,714 mmol, 73 % para 2 etapas): p.f. 174-175 °C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 9,18 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,67- 7,61 (2H, m), 7,30-7,26 (2H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (2H, l), 6,13 (1H, s), 2,70 (3H, s), 2,27 (3H, s). MS (ES+): m/e 332,2 (20), 331,2 (100). MS (ES-): m/e 330,1 (20), 329,1 (100).

EXEMPLOS BIOLÓGICOS

[0469] Os seguintes exemplos biológicos demonstram a utilidade dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento para inibir a função de Bmi-1 e reduzir o nível de Bmi-1.

EXEMPLO 1 ENSAIO DE ELISA SANDWICH CULTIVO CELULAR E TRATAMENTO DE COMPOSTO (DIA 1) :

[0470] As células HT-1080 foram cultivadas a 8000 células/poço (50 µl) em placas de cultura de tecido de 96 poços. Após as células se aderirem (3-4 horas), stocks diluídos 2x de compostos de teste em 50 µl de DMEM contendo 1 % de DMSO (concentração final de DMSO foi 0,5 %) foram adicionados e as placas foram incubadas a 37 °C sob 5 % de CO2 por 40-48 horas.

PREPARAÇÃO DE PRIMEIRO ANTICORPO EM PLACA DE ELISA (DIA 2) :

[0471] O Primeiro Anticorpo (Camundongo Millipore, monoclonal a camundongo Bmi-1, clone F6, catálogo #05-637) diluído a 2 µg/ml em PBS foi adicionado (100 µl) a cada poço de uma placa de ELISA Nunc MaxiSorp de 96 poços. A placa foi coberta com uma vedação de placa e deixada a repousar durante a noite.

PREPARAÇÃO DE LISADO CELULAR (DIA 3) :

[0472] O tampão Lise fresco (1x) foi preparado no dia do ensaio como a seguir: 1 mM de EDTA, 150 mM de NaCl, 0,5 % de Triton-X 100, 10 mM de NaF, 20 mM de B- Glicerofosfato, 1 mM de DTT (em PBS, pH 7,2-7,4) e coquetel inibidor de protease HALT (1x) (Pierce #78410).

[0473] Tampão Lise (1x, 40 µl) foi adicionado a cada poço e a placa foi agitada por 5-10 minutos em um agitador orbital para permitir a lise celular, em seguida, diluente (1 % de BSA em PBS em 0,5 % de NP40) (100 µl) foi adicionado a cada poço.

[0474] Uma curva padrão foi preparada nas seguintes concentrações de Bmi-1: 8000, 4000, 2000, 1000, 500, 250, 125 e 0 µg/ml. O Padrão de Proteína Recombinante de Bmi-1 (Novus Biologicals Proteína Recombinante PCGF4 (P01), catálogo n° H00000648-P01) usado para preparar a curva padrão foi armazenado a -80 °C. No primeiro descongelamento, o Padrão de Proteína Recombinante foi diluído a 10 µg/µl em Tampão de Bloqueio (1 % de BSA em PBS; BSA: Fisher Scientific Catálogo n° 1600-100). Alíquotas foram tomadas e recongeladas a -80 °C. As alíquotas podem ser mantidas a 4 °C e reusadas após o primeiro descongelamento, mas somente dentro de 1-2 semanas. O Padrão de Proteína Recombinante contém uma etiqueta de GST-fusão que aparece em aproximadamente 70 Kda no Western Blot.

ENSAIO DE ELISA (DIA 3):

[0475] A placa de ELISA preparada foi lavada 3x com Tampão de Lavagem (0,05 % de Tween-20 em PBS). A lavagem final foi removida da placa e a placa foi manchada a seco. Tampão de Bloqueio (300 µl) (1 % de BSA em PBS) foi adicionado a cada poço. A placa foi coberta com uma vedação de placa e incubada à temperatura ambiente por 1 hora. A placa bloqueada foi lavada 3x com Tampão de Lavagem, em seguida, a lavagem final foi removida e a placa foi manchada a seco. As amostras anteriormente preparadas e padrões foram adicionados (100 pl/poço) e a placa foi coberta com uma vedação de placa e incubada a 4 °C durante a noite.

ENSAIO DE ELISA (DIA 4):

[0476] A placa de ELISA preparada foi removida da incubação e deixada a repousar à temperatura ambiente por 30 minutos, em seguida, lavada e manchada a seco. O Segundo Anticorpo (anti-Bmi-1 de Sinalização Celular de Coelho, Cat. n° 2830) diluído a 1:600 em Tampão de Bloqueio foi adicionado (100 µl) a cada poço, exceto conforme for necessário para as placas de controle de fundo. A placa foi coberta com uma vedação de placa e incubada por 1,5 h à temperatura ambiente.

[0477] A placa de ELISA foi lavada e manchada a seco como anteriormente descrito. O Terceiro Anticorpo (IgG anti-coelho conjugado com HRP de Sinalização Celular (CellSignaling, Cat. n°:7074) diluído a 1:300 em Tampão de Bloqueio foi adicionado (100 µl) a cada poço, exceto conforme for necessário para as placas de controle de fundo. A placa foi incubada por 1 h à temperatura ambiente.

[0478] A placa foi lavada e manchada a seco, em seguida, um substrato de TMB anteriormente preparado (kit de substrato de TMB, catálogo de Pierce n° 34021) (preparado por mistura de reagentes do kit 1:1) (100 µl) foi adicionado por poço. A placa foi incubada por 20-30 minutos à temperatura ambiente no escuro, em seguida, Solução de Parada (ácido sulfúrico a 2 M em água) (50 µl) foi adicionada por poço. As placas foram lidas em OD450 (experimental) e OD570 (referência).

[0479] Como mostrado na Tabela 1, um valor de EC50 de ELISA para proteína de Bmi-1 proporcionado pelos compostos de teste de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos descritos no presente documento entre >0,1 µM e < 3,0 µM é indicado por um asterisco (*), um valor de EC50 entre > 0,01 µM a < 0,1 µM é indicado por dois asteriscos (**), um valor de EC50 entre > 0,001 µM a < 0,01 µM é indicado por dois asteriscos (**), um valor de EC50 entre > 0,001 µM a = 0,01 µM é indicado em três asteriscos (***) e um valor de EC50 de = 0,001 µM é indicado por quatro asteriscos (****).

[0480] As seguintes publicações são incorporadas por referência no presente pedido para qualquer e todos os propósitos na mesma medida como se cada publicação individual estivesse completamente apresentada no presente documento: 1. M. J. Alkema, J. Wiegant, A. K. Raap, A. Berns, L. M. van, Hum. Mol. Genet. 2, 1597 (1993). 2. Y. Haupt, M. L. Bath, A. W. Harris, J. M. Adams, Oncogene 8, 3161-3164 (1993). 3. J. M. Adams, S. Cory, Cancer Surv. 15, 119 (1992). 4. Y. Haupt, G. Barn, J. M. Adams, Mol. Biol. Rep. 17, 17 (1992). 5. L. M. van, M. Frasch, E. Wientjens, A. Berns, Nature 353, 353 (1991). 6. L. M. van et al., Cell 65, 737 (1991). 7. J. J. Jacobs et al., Genes Dev. 13, 2678 (1999). 8. B. Scheijen, J. Jonkers, D. Acton, A. Berns, J. Virol. 71, 9 (1997). 9. J. J. Jacobs, K. Kieboom, S. Marino, R. A. DePinho, L. M. van, Nature 397, 164 (1999). 10. P. R. Solomon et al., Indian J. Med. Res. 127, 52 (2008). 11. B. Quesnel, C. Preudhomme, P. Fenaux, Leuk. Lymphoma 22, 11 (1996). 12. S. Faderl et al., Cytokines Cell Mol. Ther. 5, 159 (1999). 13. S. Faderl et al., Clin. Cancer Res. 5, 1855 (1999). 14. S. W. Bmggeman et al., Cancer Cell 12, 328 (2007). 15. S. J. Kuerbitz, J. Malandro, N. Compitello, S. B. Baylin, J. R. Graff, Cell Growth Differ. 10, 27 (1999). 16. S. Liu et al., Cancer Res. 66, 6063 (2006). 17. J. Wei, L. Zhai, J. Xu, H. Wang, J. Biol. Chem. 281, 22537 (2006). 18. M. Courel, L. Friesenhahn, J. A. Lees, Dev. Dyn. 237, 1232 (2008). 21. D. F. Dukers et al.,Am. J. Pathol. 164, 873 (2004). 22. F. M. Raaphorst et al., Am. J. Pathol. 157, 709 (2000). 23. M. Sanchez-Beato et al., J. Pathol. 204, 528 (2004). 24. S. Bea et al., Blood 93, 4365 (1999). 25. M. S. Lindstrom, U. Klangby, K. G. Wiman, Oncogene 20, 2171 (2001). 26. F. J. van Kemenade et al., Blood 97, 3896 (2001). 27. F. M. Raaphorst, C. J. Meijer, A. P. Otte, Cancer Res. 62, 618 (2002). 28. F. M. Raaphorst et al., Am. J. Pathol. 164, 533 (2004). 29. V. Fernandez, E. Hartmann, G. Ott, E. Campo, A. Rosenwald, J. Clin. Oncol. 23, 6364 (2005). 30. B. T. Spike, K. F. Macleod, Cell Cycle 4, 42 (2005). 31. A. Dutton et al., Blood 109, 2597 (2007). 32. M. Chowdhury et al., Leukemia 21, 1116 (2007). 33. W. A. Dik et al., Leukemia 19, 1948 (2005). 34. M. Sawa et al., Int. J. Hematol. 82, 42-47 (2005). 35. J. Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 104, 10494 (2007). 36. G. D. van et al., Exp. Hematol. 35, 1538 (2007). 37. J. C. van Galen et al., J. Clin. Pathol. 60, 167 (2007). 38. R. Küppers, U. Klein, M. L. Hansmann, K. Rajewsky, N. Engl. J. Med. 341, 1520 (1999). 39. A. A. Alizadeh et al., Nature 403, 503 (2000). 40. C. P. Hans et al., Blood 103, 275 (2004). 41. W. P. de Boer, J. J. Oudejans, C. J. Meijer, J. Lankelma, Bioinformatics. 19, 2000 (2003). 42. S. Bea et al., Cancer Res. 61, 2409 (2001). 43. G. V. Glinsky, O. Berezovska, A. B. Glinskii, J. Clin. Invest 115, 1503-1521 (2005). 44. K. Mihara et al., Rinsho Ketsueki 48, 659 (2007). 45. J. B. Ames, K. Collett, L. A. Akslen, Histopathology 52, 370 (2008). 46. I. B. Engelsen et al., Br. J. Cancer 98, 1662 (2008). 47. V. Hayry et al., Acta Neuropathol. (2008). 48. V. Hayry et al., Neuropathol. Appl. Neurobiol. (2008). 49. K. H. Huang, J. H. Liu, X. X. Li, L. B. Song, M. S. Zeng, Nan. Fang Yi. Ke. Da. Xue. Xue. Bao. 27, 973 (2007). 50. E. M. Hurt, B. T. Kawasaki, G. J. Klarmann, S. B. Thomas, W. L. Farrar, Br.J. Cancer 98, 756 (2008). 51. J. H. Liu et ah, J. Surg. Oncol. 97, 267 (2008). 52. K. Mihara et al., Blood 107, 305 (2006). 53. L. B. Song etal., Cancer Res. 66, 6225 (2006). 54. H. Vekony et al., J. Clin. Pathol. 61, 744 (2008). 55. H. Wang et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 134, 535 (2008). 56. R. H. Breuer et al., Neoplasia. 6, 736 (2004). 57. S. Vonlanthen et al., Br. J. Cancer 84, 1372 (2001). 58. S. K. Li et al., J. Biol. Chem. (2008). 59. W. J. Guo, S. Datta, V. Band, G. P. Dimri, Mol. Biol. Cell 18, 536 (2007). 60. K. Nowak et al., Nucleic Acids Res. 34, 1745 (2006). 61. H. Cui et al ., Am. J. Pathol. 170, 1370 1378 (2007). 62. G. P. Dimri et al., Cancer Res. 62, 4736 (2002). 63. M. K. Kang et al., Br. J. Cancer 96, 126 (2007). 64. J. H. Kim et al., Cancer Lett. 203, 217 (2004). 65 . J. H. Kim et al., Breast 13, 383-388 (2004). 66 . H. Koga et al., Oncogene 18, 3799 (1999). 67 . N. Kozakowski, A. Soleiman, J. Pammer, Pathol. Oncol. Res. 14, 9 (2008). (2008). 68 . F. Zhang, L. Sui, T. Xin, Exp. Oncol. 30, 70 69 . L. Liu, L. G. Andrews, T. O. Tollefsbol, Oncogene 25, 4370 -4375 (2006). 76. Park et al., 2003, Nature. 423:302-305. 77. Lessard et al., 2003, Nature 423:255-260. 78. Wiederschain et al., 2007, Mol Cell Biol. 27(13):4968-4967. 79. Reinisch et al., 2006, Histol Histopathol. 21:1143-1149. 80. Breuer et al., 2005, Lung Cancer. 48:299-306.

[0481] Sem a consideração de que se um documento citado no presente documento foi especificamente e individualmente indicado como sendo incorporado por referência, todos os documentos referidos no presente pedido para qualquer e todos os propósitos na mesma medida como se cada publicação individual estivesse completamente apresentada no presente documento.

[0482] Embora certas modalidades tivessem sido descritas em detalhe acima, os técnicos ordinários no assunto entenderão claramente que muitas modificações são possíveis nas modalidades sem se afastar dos ensinamentos das mesmas. Todas tais modificações são destinadas a serem abrangidas dentro do escopo das reivindicações apresentadas no presente documento.

Claims (9)

1. COMPOSTO de fórmula (I): ou uma forma do mesmo, caracterizado por X ser N ou N substituído com um substituinte de átomo de oxigênio para formar um N-óxido; R1 ser heteroarila bicíclica selecionada do grupo que consiste em 1H-benzimidazolila, pirazolo [1,5- a]piridinila, pirazolo [1,5-c]pirimidinila, 1H-imidazo [4,5- b]piridinila e quinolinila, em que a heteroarila bicíclica é substituída em um membro do anel de átomo de carbono com um, dois, três ou quatro substituintes de R5 ou em um membro do anel de átomo de nitrogênio com um substituinte de átomo de oxigênio para formar um N-óxido; R2 ser ciano, hidroxila, amino, hidroxil-amino, hidroxil-C1-8alquil-amino, ou P(O)(R7)2-amino; R3 ser hidrogênio ou halo; R4 ser arila, heteroarila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R6; R5 ser independentemente selecionado a partir de ciano, halo, hidroxila, nitro, oxo, C1-8alquila, ciano-C1- 8alquila, halo-C1-8alquila, hidroxil-C1-8alquila, C1-8alcoxi, C1- 8alcoxi-C1-8alquila, halo-C1-8alcoxi, C2-8alquenila, C1-8alcoxi- C2-8alquenila, C2-8alquinila, C1-8alcoxi-C2-8alquinila, carboxila, amino, C1-8alquil-amino, (C1-8alquil)2-amino, amino- C1-8alquila, C1-8alquil-amino-C1-8alquila, (C1-8alquil)2-amino-C1- 8alquila, hidroxil-C1-8alquil-amino, hidroxil-C1-8alquil-amino- C1-8alquila, hidroxil-C1-8alquil-amino-C1-8alquil-amino, C1- 8alquil-tio, C1-8alquil-carbonila, C1-8alquil-carbonil-amino, C1-8alquil-carbonil-oxi, C1-8alquil-carbonil-oxi-C1-8alquila, C1-8alcoxi-carbonila, C1-8alcoxi-carbonil-C1-8alquila, C1- 8alcoxi-carbonil-amino, C1-8alquil-sulfonila, C3- 14cicloalquila, arila, aril-C1-8alquila, aril-amino, aril-C1- 8alquil-amino, heteroarila, heteroaril-C1-8alquila ou heterociclila, em que C3-14cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila e as porções de arila e heteroarila de aril-C1- 8alquila, aril-amino, aril-C1-8alquil-amino e heteroaril-C1- 8alquila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um, dois, três ou quatro halo, substituintes de C1-8alquila, halo- C1-8alquila, hidroxil-C1-8alquila, C1-8alcoxi, halo-C1-8alcoxi, hidroxil-C1-8alcoxi ou carboxila; R6 ser independentemente selecionado a partir de ciano, halo, hidroxila, nitro, C1-8alquila, halo-C1-8alquila, hidroxil-C1-8alquila, C1-8alcoxi, halo-C1-8alcoxi, C2-8alquenila, C1-8alcoxi-C2-8alquenila, C2-8alquinila, C1-8alcoxi-C2-8alquinila, carboxila, formila, formil-oxi, C1-8alquil-carbonila, halo-C1- 8alquil-carbonila, C1-8alquil-tio, halo-C1-8alquil-tio, amino, C1-8alquil-amino, (C1-8alquil)2-amino, C1-8alquil-carbonila, C1- 8alquil-carbonil-oxi, C1-8alquil-carbonil-oxi-C1-8alquila, C1- 8alcoxi-carbonila, halo-C1-8alcoxi-carbonila, C1-8alcoxi- carbonil-C1-8alquila, C1-8alcoxi-carbonil-amino, C1-8alcoxi- carbonil-amino-C1-8alquila, amino-carbonila, C1-8alquil-amino- carbonila, (C1-8alquil)2-amino-carbonila, C1-8alquil-carbonil- amino, C1-8alquil-carbonil-amino-C1-8alquila, amino-C1-8alquila, C1-8alquil-amino-C1-8alquila, (C1-8alquil)2- amino- C1-8alquila, amino- C1-8alquila - amino, C1-8alquil-amino-C1-8alquil-amino, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil-amino, hidroxil-C1-8alquil-amino, hidroxil-C1-8alquil-amino-C1-8alquila, hidroxil-C1-8alquil- amino-C1-8alquil-amino, imino-C1-8alquila, hidroxil-imino-C1- 8alquila, C1-8alcoxi-imino-C1-8alquila, C1-8alquil-sulfonila, halo-C1-8alquil-sulfonila, amino-sulfonila, C1-8alquil-amino- sulfonila, (C1-8alquil)2-amino-sulfonila, B(OR8)2, C3- 14cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, em que C3-14cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um, dois, três ou quatro halo ou substituintes de C1-8alquila; R7 ser independentemente hidroxila ou (C1-8alcoxi)n, em que n representa um número inteiro de 1 a 5; e, R8 ser independentemente hidrogênio ou C1-8alquila; em que a forma do composto é selecionada a partir do grupo consistindo em um sal, hidrato, solvato, estereoisômero, racemato, enantiômero, diastereômero ou tautômero do mesmo.

2. COMPOSTO OU UMA FORMA DO MESMO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R5 ser independentemente selecionado dentre halo, oxo, C1-8alquila, halo C1-8alquila, hidroxila C1-8alquila, C1- 8alcoxi, C1-8alcoxi C1-8alquila, amino, C1-8alquila tio ou C3- 14cicloalquila; R6 é independentemente selecionado de ciano, halo, nitro, C1-8alquila, halo C1-8alquila, C1-8alcoxi, halo C1- 8alcoxi, (C1-8alquil)2 amino, ou amino carbonila; e R7 é hidroxila.

3.COMPOSTO OU UMA FORMA DO MESMO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2 caracterizado por ser selecionado a partir do grupo consistindo em: N2 –[4-(trifluorometil)fenil]-6-(1,3,5-trimetil-1Hpirazol-4-il)pirimidina-2,4-diamina 6-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina N2-[4-(difluorometoxi)fenil]-6-(6-fluoro-2-metil- 1H-benzimidazo-1- il)pirimidina-2,4-diamina 4-cloro-6-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidin-2- amina 6-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina 4-cloro-N-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-6-(2- metil-1H-benzimidazol-1- il)pirimidin-2-amina N2-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-6-(6-fluoro- 2-metil-1H-benzimidazol-1- il)pirimidina-2,4-diamina N2-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-6-(2-etil-6- fluoro-1H-benzimidazol-1- il)pirimidina-2,4-diamina 6-(2-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4-(difluorometoxi)-3- fluorofenil]pirimidina-2,4-diamina N2- [4- (difluorometoxi)- 3 -fluorofenil] - 6- (2- metil-1 H-benzimidazol-1 -il)pirimidina- 2,4- diamina 2- {[6-(2-metil-1 H-benzimidazol-1 -il)-2- {[4- (trifluorometil)fenil] amino} pirimidin- 4-il] amino} etanol 2- {[2- {[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil] amino} -6-(2-metil-l H-benzimidazol-1- il)pirimidin-4-il] amino} etanol 2- {[2- {[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]amino} - 6-(2-metil-1 H-benzimidazol-1 - il)pirimidin-4-il] amino} etanol 4-cloro-6-(5,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1- il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina 4-cloro-6-(5,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1- il)-N-[3-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina 6-(5,6-difluoro-2-metil-1 H-benzimidazol-1 -il)-N2- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina 2- {[6-(5,6-difluoro-2-metil-1 H-benzimidazol-1 - il)-2- {[4- (trifluorometil)fenil] amino} pirimidin-4-il] amino} etanol N4-hidroxi-6-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina 6-(2-etil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina 6-(5,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [3-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina 6-(quinolin-4-il)-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina 6-(2-etil-6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina 6-(2-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina 4-cloro-N-[4-(difbiorometoxi)-3-fluorofenil]-6-(2- metil-1H-benzimidazol-1- il)pirimidin-2-amina 6-(6-cloro-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)- N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina 6-(6-cloro-2-etil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)- N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina 6-[2-(difluorometil)-6-fluoro-1H-benzimidazol-1- il]-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina 6-(4,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina 6-(4-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina- 2,4- diamina 4-cloro-6-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N-[6- (trifluorometil)piridin-3- il]pirimidin-2-amina 6-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]pirimidina-2,4- diamina 4-cloro-6-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)- N-[6-(trifluorometil)piridin-3- il]pirimidin-2-amina 6-(5-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-[6- (trifluorometil)piridin-3- il]pirimidina-2,4-diamina 6-(6-fluoro-2-metil-1 H-benzimidazol-1 -il)-N2- [6- (trifluorometil)piridin-3 - il]pirimidina-2,4-diamina 6-(6-bromo-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina- 2,4- diamina 6-(2,6-dimetil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina 6-(2-etil-5-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N2-[6- (trifluorometil)piridin-3- il]pirimidina-2,4-diamina 6-(2-etil-6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N2-[6- (trifluorometil)piridin-3- il]pirimidina-2,4-diamina 6-(6-cloro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina- 2,4- diamina 6-(6-cloro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-2-{[4- (trifluorometil)fenil] amino} pirimidin-4-ol 6-(5-cloro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina- 2,4- diamina N2-[4-(difluorometoxi)fenil]-6-(5,7-difluoro-2- metil-1H-benzimidazol-1- il)pirimidina-2,4-diamina N2-[4-(difluorometoxi)fenil]-6-(4-fluoro-2-metil- 1H-benzimidazol-1-il)pirimidina- 2,4- diamina 5- fluoro-6-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina- 2,4- diamina 6- (2-etil-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoro-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina 5- fluoro-6-(6-fluoro-2-metil-1 H-benzimidazol- 1- il)-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina 6- (2-etil-6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-5-fluoroN2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina N2- [4- (difluorometoxi)fenil] - 6- (4,6-difluoro- 2-metil-1 H-benzimidazol-1 - il)pirimidina-2,4-diamina 6-(2-ciclopropil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina 5- fluoro-6-(2-metil-1 H-imidazo [4,5 -b]piridin-1 -il) -N2- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina 6-(2-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzimidazol-1- il)-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina 6-(2-etil-5,6-difluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina- 2,4- diamina 6-(2-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzimidazol-1- il)-N2-[4- (difluorometoxi)fenil]pirimidina-2,4-diamina 6-(2-ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzimidazol-1 - il)-2- {[4- (trifluorometil)fenil] amino} pirimidina-4- carbonitrila 6-(5,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-2- {[4- (trifluorometil)fenil] amino} pirimidina-4-carbonitrila 6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina- 2,4- diamina 6-(2-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4- (difluorometoxi)fenil]pirimidina-2,4-diamina N2-[4-(difluorometoxi)fenil]-6-(2-etil-6-fluoro-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina- 2,4- diamina N2- [4- (difluorometoxi)fenil] - 6- [2- (difluorometil)- 6-fluoro-1 H-benzimidazol-1 - il]pirimidina- 2,4-diamina 6- [2-(metoximetil)-1 H-benzimidazol-1 -il] -N2- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina 6-[2-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-1-il]-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina N2-[4-(difluorometoxi)fenil]-6-(2-etil-5,6- difluoro-1H-benzimidazol-1- il)pirimidina-2,4-diamina N2-[4-(difluorometoxi)fenil]-6-(5,6-difluoro-2- metil-1H-benzimidazol-1- il)pirimidina-2,4-diamina N2- [4- (difluorometoxi)fenil] - 6- [6-fluoro-2- (metoximetil) -1 H-benzimidazol-1 - il]pirimidina-2,4-diamina N2-[4-(difluorometoxi)fenil]-6-[6-fluoro-2-(propan- 2-il)-1H-benzimidazol-1- il]pirimidina-2,4-diamina 6-(2-ciclopropil-5-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4- (difluorometoxi)fenil]pirimidina-2,4-diamina N2-[4-(difluorometoxi)fenil]-6-[5-fluoro-2-(propan- 2-il)-1H-benzimidazol-1- il]pirimidina-2,4-diamina 6-(2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina N2-[4-(difluorometoxi)fenil]-6-(2-metil-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina-2,4- diamina N2-[4-(difluorometoxi)fenil]-6-(2-etil-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina-2,4- diamina 6-(2-ciclopropil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-[4- (difluorometoxi)fenil]pirimidina-2,4-diamina 6-(5-cloro-2-ciclopropil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina 6-(6-cloro-2-ciclopropil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina N2- [4- (difluorometoxi)fenil] - 6- [2- (difluorometil)-1 H-benzimidazol-1 - il]pirimidina-2,4- diamina N2-[4-(difluorometoxi)fenil]-6-[2-(propan-2-il)-1Hbenzimidazol-1-il]pirimidina- 2,4- diamina 6-(2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina N2-[4-(difluorometoxi)fenil]-6-(2-etilpirazolo[1,5- a]piridin-3-il)pirimidina-2,4- diamina 6-(5-cloro-2-ciclopropil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4- (difluorometoxi)fenil]pirimidina-2,4-diamina 6-(6-cloro-2-ciclopropil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4- (difluorometoxi)fenil]pirimidina-2,4-diamina N2- [4- (difluorometoxi)fenil] - 5 -fluoro- 6- (2- metil-1 H-benzimidazol-1 -il)pirimidina- 2,4- diamina 6-(2-etil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]pirimidina-2,4- diamina 6-(5-cloro-2-etil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina- 2,4- diamina 6-(6-cloro-2-etil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina- 2,4- diamina N2-[4-(trifluorometil)fenil]-6-[2- (trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3- il]pirimidina-2,4- diamina ácido [6-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-2- {[4- (trifluorometil)fenil] amino} pirimidin-4- il]fosforamídico 6-(6-fluoro-2-metil-1 H-imidazo [4,5 -b]piridin-1 - il) -N2- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina N2-[4-(difluorometoxi)fenil]-6-(6-fluoro-2-metil- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- il)pirimidina-2,4-diamina 6-(5-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina- 2,4- diamina 6-(2-ciclopropil-5-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina 6-(2-etil-5-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina N2-[4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-6-(5-fluoro- 2-metil-1H-benzimidazol-1- il)pirimidina-2,4-diamina 6-(2-ciclopropil-5-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3- il)-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina 6-(2-ciclopropil-5 -fluoropirazolo [ 1,5 - a]piridin-3 -il)-N2- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidina- 2,4-diamina 6-(6-fluoro-2-metil-4-oxido-1H-imidazo[4,5- b]piridin-1-il)-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina 6-(5-fluoro-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N2- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina 3-óxido de 6-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina 6- (2-etil- 5 -fluoropirazolo [1,5- a]piridin- 3 - il) -N2- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina 3-óxido de 6-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1- il)-N2-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina- 2,4- diamina 4-cloro-6-(5-metoxi-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin 3-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina 6-(5-metoxi-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N2- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina 3-óxido de N2-[4-(difluorometoxi)fenil]-6-(5,6- difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1- il)pirimidina-2,4-diamina 3-óxido de 6-(2-ciclopropil-1H-benzimidazol-1-il)- N2-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina 3-(6-amino-2-{[4- (trifluorometil)fenil]amino}pirimidin-4-il)-2,5,6- trimetilpirazolol 1,5-c]pirimidin-7(6H)-ona 3-óxido de 6-(2-etil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina 3-óxido de 6-(2-etil-6-fluoro-1H-benzimidazol-1- il)-N2-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina 6-(5-amino-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N2- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina 6-(5-cloro-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N2- [4- (difluorometoxi)fenil]pirimidina-2,4-diamina 6-(5-cloro-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N2- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina 6-[2-(metilsulfanil)-1H-benzimidazol-1-il]-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina- 2,4- diamina 6-(5-cloro-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N2- [4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diamina 6-(5-cloro-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N2- [4- (difluorometoxi)fenil]pirimidina-2,4-diamina 6-(2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina- 2,4- diamina 6-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-(3- metilfenil)pirimidina-2,4-diamina 6-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-(4- metilfenil)pirimidina-2,4-diamina N2-(4-metoxifenil)-6-(2-metil-1H-benzimidazol-1- il)pirimidina-2,4-diamina N2-(l,3-benzodioxol-5-il)-6-(2-metil-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina-2,4-diamina N2-(4-bromofenil)-6-(2-metil-1H-benzimidazol-1- il)pirimidina-2,4-diamina 6-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-(4- nitrofenil)pirimidina-2,4-diamina 6-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-(4- metoxifenil)pirimidina-2,4- diamina 6-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-(4- metilfenil)pirimidina-2,4-diamina N2-(4-clorofenil)-6-(6-fluoro-2-metil-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina-2,4-diamina N2-[4-(dimetilamino)fenil]-6-(6-fluoro-2-metil-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina- 2,4- diamina 4- {[4-amino-6-(6-fluoro-2-metil- 1H-benzimidazol- 1-il)pirimidin-2- il] amino} benzonitrila 6-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-(3- fluorofenil)pirimidina-2,4-diamina 6-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-(3- metilfenil)pirimidina-2,4-diamina 6-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-(3- metoxifenil)pirimidina-2,4- diamina N2-(3-clorofenil)-6-(6-fluoro-2-metil-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina-2,4-diamina N2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(6-fluoro-2-metil-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina- 2,4- diamina 6-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- fenilpirimidina-2,4-diamina N2-[4-(dimetilamino)fenil]-6-(2-metil-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina-2,4- diamina 4-{[4-amino-6-(2-metil-1H-benzimidazol-1- il)pirimidin-2-il]amino}benzonitrila 6-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-[4- (trifluorometoxi)fenil]pirimidina-2,4- diamina N2-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-6-(2-metil- 1H-benzimidazol-1-il)pirimidina- 2,4- diamina N2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(2-metil-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina-2,4- diamina N2-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-(2-metil-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina-2,4- diamina N2-(4-clorofenil)-6-(2-etil-1H-benzimidazol-1- il)pirimidina-2,4-diamina 6-(2-etil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-(4- metoxifenil)pirimidina-2,4-diamina 6-(2-etil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-(2- metilfenil)pirimidina-2,4-diamina 6-(2-etil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-(4- metilfenil)pirimidina-2,4-diamina N2-(l,3-benzodioxol-5-il)-6-(2-etil-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina-2,4-diamina 6-(2-etil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-(3-fluoro-4- metoxifenil)pirimidina-2,4-diamina N2-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-(2-etil-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina-2,4- diamina N2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-(2-metil-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina-2,4-diamina N2-(4-clorofenil)-6-(2-etil-6-fluoro-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina-2,4-diamina 6-(2-etil-6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N2- fenilpirimidina-2,4-diamina 6-(2-etil-6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N2-(4- metilfenil)pirimidina-2,4-diamina 6-(2-etil-6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N2-(4- metoxifenil)pirimidina-2,4-diamina N2-[4-(dimetilamino)fenil]-6-(2-etil-6-fluoro-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina-2,4- diamina 6-(2-etil-6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N2-(3- fluorofenil)pirimidina-2,4-diamina N2-(3-clorofenil)-6-(2-etil-6-fluoro-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina-2,4-diamina 6-(2-etil-6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N2-(3- metoxifenil)pirimidina-2,4-diamina 6-(2-etil-6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N2-(3- metilfenil)pirimidina-2,4-diamina 4- {[4-amino-6-(2-etil-6-fluoro-1H-benzimidazol-1- il)pirimidin-2- il] amino} benzonitrila 6-(2-etil-6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)-N2-(3- fluoro-4-metoxifenil)pirimidina- 2,4- diamina N2-(4-cloro-3-fluorofenil)-6-(6-fluoro-2-metil-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina- 2,4- diamina N2-(4-cloro-3-fluorofenil)-6-(2-etil-6-fluoro-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina-2,4- diamina 5- fluoro-N2-(4-metoxifenil)-6-(2-metil-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina-2,4- diamina N2-(4-clorofenil)-6-(2-metil-1H-benzimidazol-1- il)pirimidina-2,4-diamina 5- fluoro-6-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-(4- metilfenil)pirimidina-2,4-diamina N2-(4-cloro-3-fluorofenil)-6-(2-metil-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina-2,4-diamina 6-(5,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- (4-metoxifenil)pirimidina-2,4- diamina 6-(5,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- (4-metilfenil)pirimidina-2,4- diamina N2-(4-clorofenil)-6-(5,6-difluoro-2-metil-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina-2,4- diamina N2-(4-metilfenil)-6-(2,5,6-trimetil-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina-2,4-diamina N2-(4-clorofenil)-6-(2,5,6-trimetil-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina-2,4-diamina N2-(4-metoxifenil)-6-(2,5,6-trimetil-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina-2,4-diamina N2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(2,5,6-trimetil-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina-2,4- diamina N2-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-(2,5,6-trimetil-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina-2,4- diamina N2-[4- (difluorometoxi)fenil] - 6- (2,5,6-trimetil- 1 H-benzimidazol-1 -il)pirimidina- 2,4- diamina 6-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-N2-(4- metoxifenil)pirimidina-2,4-diamina 6-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-N2-(4- metilfenil)pirimidina-2,4-diamina N2-(4-clorofenil)-6-(5-fluoro-2-metil-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina-2,4-diamina N2-(4-cloro-3-fluorofenil)-6-(5-fluoro-2-metil-1H benzimidazol-1-il)pirimidina- 2,4- diamina N2-(3-clorofenil)-6-(5,6-difluoro-2-metil-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina-2,4- diamina 6-(5,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- (4-nitrofenil)pirimidina-2,4- diamina 6-(5,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- (3-metilfenil)pirimidina-2,4- diamina 6-(5,6-difluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- (3-metoxifenil)pirimidina-2,4- diamina 5- cloro-N2-(4-metoxifenil)-6-(2-metil-1Hbenzimidazol-1-il)pirimidina-2,4- diamina N2-(4-clorofenil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4- il)pirimidina-2,4-diamina; e, 3-óxido de 6- (5-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1- il)-N2-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina- 2,4- diamina; em que a forma do composto é selecionada a partir de um sal, éster, hidrato, solvato, quelato, clatrato, polimorfo, isotopólogo, estereoisômero, racemato, enantiômero, diastereômero ou tautômero do mesmo.

4. COMPOSTO OU UMA FORMA DO MESMO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo consistindo em: metanossulfonato de 6-(6-fluoro-2-metil-1Hbenzimidazol-1-il)-N2-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina- 2,4- diamina cloridrato de 6-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina metanossulfonato de 6-(2-metil-1H-benzimidazol-1- il)-N2-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina cloridrato de 6-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina bromidrato de 6-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina sulfato de 6-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-N2-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4- diamina (2:1); e, [6-(6-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-2-{ [4- (trifluorometil)fenil]amino}pirimidin-4-il]fosforamidato de dissódio; em que a forma do composto é selecionada a partir de um ácido livre, base livre, éster, hidrato, solvato, quelato, clatrato, polimorfo, isotopólogo, estereoisômero, racemato, enantiômero, diastereômero ou tautômero do mesmo.

5. USO DE UM COMPOSTO OU FORMA DO MESMO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para tratar um câncer mediado por Bmi-1.

6. USO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo medicamento compreender desde cerca de 0,1 ng a cerca de 3500 mg do composto ou forma do mesmo conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.

7. USO, de acordo com qualquer um das reivindicações 5 ou 6, caracterizado pelo medicamento ser para uso em terapia de combinação com um ou mais agentes adicionais selecionados a partir de agentes anticâncer, agentes anti-proliferativos, agentes quimioterápicos, agentes imunomoduladores, agentes anti-angiogênicos, agentes antiinflamatórios, agentes alquilantes, agentes antiinflamatórios esteroidais e não esteroidais, aliviadores da dor, antagonistas de leucotrieno, agonistas β2, agentes anticolinérgicos, agentes hormonais, agentes biológicos, agentes de ligação à tubulina, glicocorticoides, agentes corticosteroides, agentes antibacterianos, anti-histaminas, agentes antimaláricos, agentes antivirais e antibióticos; e, opcionalmente com terapia por radiação.

8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA USO NO TRATAMENTO DE UM CÂNCER MEDIADO POR Bmi-1, caracterizada por compreender uma quantidade eficaz do composto ou forma do mesmo conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 em mistura com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por ser para uso em terapia de combinação com um ou mais agentes adicionais selecionados a partir de agentes anticâncer, agentes anti-proliferativos, agentes quimioterápicos, agentes imunomoduladores, agentes anti-angiogênicos, agentes anti-inflamatórios, agentes alquilantes, agentes anti-inflamatórios esteroidais e não esteroidais, aliviadores da dor, antagonistas de leucotrieno, agonistas β2, agentes anticolinérgicos, agentes hormonais, agentes biológicos, agentes de ligação à tubulina, glicocorticoides, agentes corticosteroides, agentes antibacterianos, anti-histaminas, agentes antimaláricos, agentes antivirais e antibióticos; e, opcionalmente com terapia por radiação.