EA031405B1 - Замещенные пиримидиновые обратные ингибиторы bmi-1 - Google Patents

Замещенные пиримидиновые обратные ингибиторы bmi-1 Download PDF

Info

Publication number
EA031405B1
EA031405B1 EA201590992A EA201590992A EA031405B1 EA 031405 B1 EA031405 B1 EA 031405B1 EA 201590992 A EA201590992 A EA 201590992A EA 201590992 A EA201590992 A EA 201590992A EA 031405 B1 EA031405 B1 EA 031405B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
diamine
pyrimidine
fluoro
benzimidazol
phenyl
Prior art date
Application number
EA201590992A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590992A1 (ru
Inventor
Чан-Сун Ли
Рамиль Байазитов
Лянсянь Цао
Томас У. Дэвис
У Ду
Жунган Лю
Йоунг-Чоон Моон
Стивен Д. Пэджет
Хунюй Жэнь
Надя Сидоренко
Ричард Джеральд Уайлде
Original Assignee
ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. filed Critical ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК.
Publication of EA201590992A1 publication Critical patent/EA201590992A1/ru
Publication of EA031405B1 publication Critical patent/EA031405B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)

Abstract

Описаны аминзамещенные пиримидиновые соединения формулы (I)где R, R, R, Rи X такие, как указано в формуле изобретения, которые ингибируют функцию и снижают уровень B-клеточного специфического сайта интеграции 1 вируса мышиного лейкоза Молони (Bmi-1), и способы их использования для ингибирования функции Bmi-1 и снижения уровня Bmi-1 для лечения рака, опосредованного Bmi-1.

Description

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ (45) Дата публикации и выдачи патента (51) Int. Cl. C07D 239/48 (2006.01)
2018.12.28 (21) Номер заявки
201590992 (22) Дата подачи заявки
2013.11.21 (54) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИМИДИНОВЫЕ ОБРАТНЫЕ ИНГИБИТОРЫ BMI-1 (31) 61/728,907 (32) 2012.11.21 (33) US (43) 2015.11.30 (86) PCT/US2013/071132 (87) WO 2014/081906 2014.05.30 (71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ПиТиСи ТЕРАПЫОТИКС, ИНК. (US) (72) Изобретатель:
Ли Чан-Сун, Байазитов Рамиль, Цао Лянсянь, Дэвис Томас У., Ду У, Лю Жунган, Моон Иоунг-Чоон, Пэджет Стивен Д., Жэнь Хунюй, Сидоренко Надя, Уайлде Ричард Джеральд (US) (74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU) (56) US-A1-20120171245
WO-A1-2011121418
US-B2-7226927
US-A1-20110190239
WO-A1-2013004332
031405 Bl (57) Описаны аминзамещенные пиримидиновые соединения формулы (I)
031405 Bl
где Ri, R2, R3, R4 и X такие, как указано в формуле изобретения, которые ингибируют функцию и снижают уровень В-клеточного специфического сайта интеграции 1 вируса мышиного лейкоза Молони (Bmi-1), и способы их использования для ингибирования функции Bmi-1 и снижения уровня Bmi-1 для лечения рака, опосредованного Bmi-1.
Введение
Описаны замещенные обратные пиримидиновые соединения, которые ингибируют функцию белка В-клеточного специфического сайта интеграции 1 вируса мышиного лейкоза Молони (Bmi-1) и понижают его уровень, и способы использования таких соединений для лечения рака, опосредованного Bmi-1. Более конкретно, аминзамещенные обратные пиримидиновые соединения, которые ингибируют функцию Bmi-1 и снижают уровень Bmi-1, являются полезными для лечения рака, опосредованного Bmi-1.
Предпосылки создания изобретения
Bmi-1 был изначально идентифицирован на основании его сверхэкспрессии в различных лейкозах и лимфомах. Следовательно, было показано, что Bmi-1 обладает онкогенной активностью при его сверхэкспрессии в нормальных клетках и играет роль в поддержании популяций раковых стволовых клеток. Уровень Bmi-1 повышен во многих видах опухолей и является важным в гематологических раковых заболеваниях и многих солидных опухолях, включая опухоли головного мозга. Снижение уровней Bmi-1 в опухолевых клетках при помощи siRNA вызывает апоптоз и/или биологическое старение клеток и повышает восприимчивость к цитотоксическим агентам. Bmi-1 служит в качестве ключевого регуляторного компонента PRC1 комплекса (поликомб-репрессивный комплекс-1), но не обладает ферментативной активностью. По этой причине таргетирование Bmi-1 традиционными способами обнаружения лекарственных средств является проблематичным.
Поскольку уровни Bmi-1 в клетках жестко регулируются как через транскрипционные, так и пост транскрипционные механизмы, это регулирование можно использовать для таргетирования этого важного белка. Соответственно, сохраняется необходимость обеспечения соединений, которые ингибируют функцию Bmi-1 и снижают уровень Bmi-1, для лечения рака, опосредованного Bmi-1.
Сущность изобретения
В настоящей заявке описаны некоторые аминзамещенные обратные пиримидиновые соединения, которые ингибируют функцию Bmi-1 и снижают уровень Bmi-1, и способы их использования для лечения рака, опосредованного Bmi-1. Описано соединение формулы (I)
где X, R1, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные в настоящей заявке, фармацевтические композиции и способы использования таких соединений, или композиций для лечения рака, опосредованного Bmi-1, у нуждающегося в этом субъекта-человека.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 демонстрирует дозозависимое снижение популяции CSC в BXD GBM модели в результате лечения с использованием соединения формулы (I).
Фиг. 2 демонстрирует снижение популяции CSC в BXD GBM модели в результате лечения с использованием соединения формулы (I).
Фиг. 3 демонстрирует сокращение монослоя и нейросферы CSC популяций в анализе опухолевой области в результате взаимодействия клеток с соединением формулы (I).
Фиг. 4 демонстрирует сравнительный эффект на выживаемость мышей, получавших растворитель, темозоломид или соединение формулы (I), в ортотопической модели глиобластомы.
Подробное описание изобретения
Описаны аминзамещенные обратные пиримидиновые соединения для использования в ингибировании Bmi-1 функции и снижении уровня Bmi-1 и в способах для лечения рака, опосредованного Bmi-1.
В одном варианте воплощения представлено соединение формулы (I)
где R1 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный на углеродном кольцевом атоме одним, двумя или тремя R5 заместителями;
X представляет собой N;
R2 представляет собой амино;
R3 представляет собой галоген или С1-8алкил;
R4 представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенный одним или двумя R6 замес
- 1 031405 тителями;
R5 независимо выбран из циано, галогена, гидроксила, нитро, С1_8алкила, галоген-С1_8алкила, гидроксил-С1_8алкила, С1-8алкокси, С1-8алкокси-С1-8алкила, С2-8алкенила, амино, (С1-8алкил)2-амино, С1-8алкилтио, С3-14циклоалкила или фенила, где С3-14циклоалкил необязательно замещен одним С1-8алкильным заместителем;
R6 независимо выбран из циано, галогена, нитро, С1-8алкила, галоген-С1-8алкила, С1-8алкокси, галоген-С1-8алкокси, С2-8алкенила, С1-8алкокси-С2-8алкенила, С1-8алкилтио, (С1-8алкил)2-амино, С1-8алкоксикарбонила или пятичленного гетероарила, где R1 представляет собой необязательно замещенный гетероарил, выбранный из 1Н-индолила, 1Н-бензимидазолила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, имидазо[1,2а]пиридинила, 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридинила, имидазо [1,2-а]пиразинила и имидазо[1,2-а]пиримидинила.
Другой вариант воплощения включает соединение формулы (I), где R1 представляет собой необязательно замещенный гетероарил, выбранный из 1Н-индолила, 1Н-бензимидазолила, пиразоло[1,5а]пиридинила, имидазо [1,2-а]пиридинила, 1Н-имидазо[4, 5-Ь]пиридинила, имидазо [1,2-а]пиразинила или имидазо[1,2-а]пиримидинила.
Другой вариант воплощения включает соединение формулы (I), где R1 представляет собой необязательно замещенный гетероарил, выбранный из 1Н-индолила, 1Н-бензимидазолила, пиразоло[1,5а]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила или 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридинила.
Другой вариант воплощения включает соединение формулы (I), где R1 представляет собой необязательно замещенный гетероарил, выбранный из имидазо[1,2-а]пиразинила или имидазо[1,2а]пиримидинила.
Другой вариант воплощения включает соединение формулы (I), где R1 представляет собой необязательно замещенный имидазо[1,2-а]пиразинил.
Другой вариант воплощения включает соединение формулы (I), где R1 представляет собой необязательно замещенный имидазо[1,2-а]пиримидинил.
Другой вариант воплощения включает соединение формулы (I) или его форму, где форма соединения формулы (I) выбрана из его свободной кислоты, свободного основания, соли, сложного эфира, гидрата, сольвата, хелата, клатрата, полиморфа, изотополога, стереоизомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или таутомера.
Другой вариант воплощения включает соединение формулы (I) или его форму, где форма соединения формулы (I) выбрана из его свободной кислоты, свободного основания, соли, сложного эфира, гидрата, сольвата или полиморфа.
Другой вариант воплощения включает соединение формулы (I) или его форму, где форма соединения формулы (I) выбрана из его соли, сложного эфира, гидрата, сольвата, хелата, клатрата, полиморфа, изотополога, стереоизомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или таутомера.
Другой вариант воплощения включает соединение формулы (I) или его форму, где форма соединения формулы (I) выбрана из его свободной кислоты, свободного основания, соли, гидрата или полиморфа.
Другой вариант воплощения включает соединение формулы (I) или его форму, где форма соединения формулы (I) выбрана из его свободной кислоты, свободного основания, гидрата, сольвата или полиморфа.
Другой вариант воплощения включает соединение формулы (I) или его форму, где форма соединения формулы (I) выбрана из его соли, гидрата, сольвата или полиморфа.
Другой вариант воплощения включает соединение формулы (I) или его форму, где форма соединения формулы (I) выбрана из его свободной кислоты, свободного основания или соли.
Другой вариант воплощения включает соединение формулы (I) или его форму, где форма соединения формулы (I) выбрана из его свободной кислоты или свободного основания.
Другой вариант воплощения включает соединение формулы (I) или его форму, где форма соединения формулы (I) выбрана из его соли.
Другой вариант воплощения включает соединение формулы (I) или его форму, где форма соединения формулы (I) выбрана из его полиморфа.
Другой вариант воплощения включает соединение формулы (I) или его форму, где форма соединения формулы (I) является фармацевтически приемлемой.
Другой вариант воплощения включает соединение формулы (I) или его форму, выбранное из группы, состоящей из
- 2 031405
- 3 031405
- 6 031405
- 7 031405
- 8 031405
где форма соединения формулы (I) выбрана из его соли, сложного эфира, гидрата, сольвата, хелата, клатрата, полиморфа, изотополога, стереоизомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или таутомера.
Другой вариант воплощения включает соединение формулы (I) или его форму, выбранное из группы, состоящей из
Соед. Название
N-(4-метоксифенил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1- ил)пиримидин-4-амина
N-(2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-б-ил)-2-(2- метилимидазо[1, 2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4-амина
2-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-N-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4-амина
N-(4-метоксифенил)-2-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3- ил)пиримидин-4-амина
N-(4-хлорфенил)-2-(2-метилимидазо[1, 2-а]пиридин-3- ил)пиримидин-4-амина
2-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-N- фенилпиримидин-4-амина
2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4-амина
- 11 031405
Ν-(4-хлорфенил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-
а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина
N-(4-метилфенил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-
а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина
N-(4-бромфенил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2—
а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина
N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-[2- (трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амина
N-(4-метоксифенил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2—
а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина
2-[6-хлор-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]
N-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-амина
2-[6-хлор-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]
N-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4-амина
N-(4-бромфенил)-2-[6-хлор-2-(трифторметил)имидазо[1,2 а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина
2-[6-хлор-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]
N-[4-(дифторметокси)фенил]пиримидин-4-амина
N-(4-хлорфенил)-2-[6-хлор-2-(трифторметил)имидазо[1,2
а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина
2-[2-метил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3- ил]-N-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-амина
N-(4-бромфенил)-2-[2-метил-6- (трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амина
N-(4-метилфенил)-2-[2-метил-6- (трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амина
2-[6-фтор-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил] N-(4-метилфенил)пиримидин-4-амина
2-[6-фтор-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]
N- (4-метоксифенил)пиримидин-4-амина
2-[5-хлор-1-метил-2-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]-N- (4-метоксифенил)пиримидин-4-амина
- 12 031405
2-[5-хлор-1-метил-2-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]-N- [4-(дифторметокси)фенил]пиримидин-4-амина
N-(4-бромфенил)-2-[5-хлор-1-метил-2-(трифторметил)-1Н· индол-3-ил]пиримидин-4-амина
N-(4-бромфенил)-2-(6-фтор-2-фенилимидазо[1,2-
а]пиридин-3-ил)пиримидин-4-амина
2-(6-фтор-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-N-(4метилфенил)пиримидин-4-амина
Ν-(1,З-бензодиоксол-5-ил)-2-[2- (трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амина
N-(2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-[2- (трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амина
N-(6-метоксипиридин-З-ил)-2-[2- (трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амина
N2,Ы2-диметил-Ы5-{2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-
а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил}пиридин-2,5-диамина
2-[6-бром-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]
N-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-амина
2-[6-бром-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]
N-(4-метоксифенил)пиримидин-4-амина
N-(З-фтор-4-метоксифенил)-2-[2- (трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амина
N-(З-хлор-4-метоксифенил)-2-[2- (трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амина
N-(З-хлор-4-метилфенил)-2-[2- (трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амина
N-(4-этоксифенил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2—
а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина
- 13 031405
Ν-[4-(пропан-2-ил)фенил]-2-[2- (трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амина
N-[4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-2-[2- (трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амина
N-(З-хлор-4-метоксифенил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол1-ил)пиримидин-4-амина
2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4-амина
N-(З-хлор-4-метоксифенил)-2-[2-(трифторметил)-1Нбензимидазол-1-ил]пиримидин-4-амина
5-φτορ-Ν-(4-метилфенил)-2-[2- (трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амина
5-хлор-Ы-(4-метилфенил)-2-[2- (трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амина
Ν-(4-метоксифенил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-
а]пиразин-3-ил]пиримидин-4-амина
2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]-Ν-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4-амина
Ν-(4-хлорфенил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-
а]пиразин-3-ил]пиримидин-4-амина
2-[6-метокси-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3- ил]-Ν-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-амина
2-[6-метокси-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3- ил]-Ν-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4-амина
Ν-(4-метоксифенил)-2-[6-метокси-2- (трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амина
Ν-[4-(дифторметокси)фенил]-2-[6-метокси-2- (трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амина
- 14 031405
2-{[6-{[4-(дифторметокси)фенил]амино}-2-(2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4-ил]амино}этанола
N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-[2- (трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]пиримидин-4амина
2-[6-фтор-2-(трифторметил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3-ил]-
N-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-амина
N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-[6-фтор-2- (трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амина
N-[4-(трифторметил)фенил]-2-[2- (трифторметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амина
2-{[2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-6-{[4- (трифторметил)фенил]амино}пиримидин-4-ил]амино}этанола
N4-(2-метоксиэтил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N6- [4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
N4-[4-(дифторметокси)фенил]-N6-(2-метоксиэтил)-2-(2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
N-(4-метоксифенил)-2-[2-(трифторметил)пиразоло[1,5-
а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина
N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-
1-ил)пиримидин-4-амина
N-(4-метилфенил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-
а]пиразин-3-ил]пиримидин-4-амина
2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
2-(5,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-[2- (трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин4,6-диамина
2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
- 15 031405
Ν-[4-(трифторметокси)фенил]-2-[2(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин4,6-диамина
2-(6-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-Ν-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
Ν-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(6-фтор-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4,6-диамина
Ν-[4-(трифторметил)фенил]-2-(1,3,5-триметил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-4,6-диамина
2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
N-[4—(дифтормотокси)фонил]— 2 —(6 — фтор-2 —мотил—1Н— бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
2-(2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)-N-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
2-(5,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[3-фтор·
4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
5 2 — (2—циклопропил-6—фторимидазо[1<2 — а]пиридин-3—ил)—N- [4-(дифторметокси)-3-фторфенил]пиримидин-4,6-диамина
N-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(6-фтор-2-метил1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
N-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(2-этил-6-фтор-1Н· бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
2-(2-циклопропил-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4- (дифторметокси)-3-фторфенил]пиримидин-4,6-диамина
N-[4-(трифторметил)фенил]-2-(2,5,6-триметил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
N-[З-фтор-4-(трифторметил)фенил]-2-(2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
2-(2-этил-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
2-(2-циклопропил-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
2-(2-циклопропил-5-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
- 16 031405 [ 3-(4-амино-6-{[4-(трифторметил)фенил]амино}пиримидин-
2-ил)-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]метанола
2-(6-бром-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
2-(2,6-диметил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
2-(6-этил-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
2-(4,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
2-(4,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[3-фтор-
4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
2-{[2-(4,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-6-{[4- (трифторметил)фенил]амино}пиримидин-4-ил]амино}этанола
2-(6-этенил-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
2-(2-циклопропил-6-фтор-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1- ил)-N-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
2-(6-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
2-(6-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)-N-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
5-фтор-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
2-(6-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[З-фтор-4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
2-(6-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4- (дифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамина
2-(5-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[З-фтор-4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
2-(5-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4- (дифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамина
100 2-(6-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)-N-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
- 17 031405
101 Ν-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(5,6-дифтор-2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
102 Ν-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(5,6-дифтор-2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
103 2-(2-циклопропил-6-фтор-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1- ил)-Ν-[4-(дифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамина
104 2-(6-хлор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь1пиридин-1-ил)-Ν-[4 (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
105 2-(6-хлор-2-этил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)-Ν-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
106 Ν-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
107 2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
108 5-фтор-2-(5-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ν-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
109 5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ν-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
110 Ν-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-
1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
111 Ν-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фтор-2-(6-фтор-2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
112 Ν-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фтор-2-(5-фтор-2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
113 Ν-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(5-фтор-2-метил-
1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
114 2-(6-хлор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)-5- φτορ-Ν- [4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
115 2-(6-хлор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)-Ν-[4 (дифторметокси)фенил]-5-фторпиримидин-4,6-диамина
116 2-(6-хлор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)-Ν-[4 (дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фторпиримидин-4,6диамина
- 18 031405
117 2-(2-циклопропил-6-фтор-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1ил)-5-φτορ-Ν-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4, 6диамина
118 2-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4-амина
119 N-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фтор-2-(2-метил1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
120 2-(2-циклопропил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
121 2-(2-циклопропил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ν-[4- (дифторметокси)фенил]-5-фторпиримидин-4,6-диамина
122 2-(2-циклопропил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ν-[4- (дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фторпиримидин-4,6диамина
123 Ν-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-этил-1Н-бензимидазол1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамина
124 Ν-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(2-этил-1Нбензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамина
125 2-(5,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν· [4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
126 Ν-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(5,6-дифтор-2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6диамина
127 2- (4, 6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν· [4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
128 Ν-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(4,6-дифтор-2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6диамина
129 2-(2-этил-4,6-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
130 Ν-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(2-этил-4,6дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6диамина
131 Ν-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(4,6-дифтор-2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамина
- 19 031405
132 N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-этил-4,6-дифтор-1Нбензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамина
133 N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(5,6-дифтор-2-метил-1Н- бензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамина
134 5-фтор-2-(4-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
135 N-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(4-фтор-2-метил-
1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
136 N-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фтор-2-(4-фтор-2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
137 5-фтор-2-(2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)-N-[4 (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
138 N-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(2-метил-1Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
139 N-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фтор-2-(2-метил-
1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
140 2-(2-циклопропил-4-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фтор-
N— Г4 — (трифторметил) фенил] пиримидин—4, б—диамина
141 2-(2-циклопропил-4-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4- (дифторметокси)фенил]-5-фторпиримидин-4,6-диамина
142 2-(2-циклопропил-4-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4- (дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фторпиримидин-4,6диамина
143 2-(2-циклопропил-б-фтор-1Н—бензимидазол-1—ил)—N-[4 — (дифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамина
144 N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-этил-6-фтор-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
145 N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-[2-(дифторметил)-6-фтор-
1Н-бензимидазол-1-ил]пиримидин-4,6-диамина
146 2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4- (метилсульфанил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
147 2-[2-(1-метилциклопропил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-N-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
148 N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-[2-(1-метилциклопропил)-
1Н-бензимидазол-1-ил]пиримидин-4,6-диамина
- 20 031405
149 2-(2-циклопропил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ν-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
150 2-[2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-Ν-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
151 2-[2-(пропан-2-ил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-Ν-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
152 2-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-Ν-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
153 2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ν-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
154 2-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-Ν-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
155 2-(2-циклопропил-6-фтор-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1ил)-Ν-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фторпиримидин-4,6диамина
156 Ν-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-этил-1Н-бензимидазол-
1-ил)пиримидин-4,6-диамина
157 Ν-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(2-этил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
158 2-(5-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
159 2-(5-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ν-[4- (дифторметокси)фенил]-5-фторпиримидин-4,6-диамина
160 2-(6-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
161 2-(6-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ν-[4- (дифторметокси)фенил]-5-фторпиримидин-4,6-диамина
162 2-(2-этил-5-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
163 Ν-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-этил-5-фтор-1Нбензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамина
164 2-(2-этил-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
165 Ν-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-этил-6-фтор-1Н- бензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамина
- 21 031405
166 5-хлор-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
167 5-хлор-2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4-( трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
168 5-хлор-Ы-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-этил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
169 5-фтор-2-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-N-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
170 N-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2- (2метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4,6-диамина
171 N-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фтор-2-(2метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4,6-диамина
172 5-метил-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
173 N-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(2метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4,6-диамина
174 5-φτορ-Ν-[4-(трифторметил)фенил]-2-(2,6,8триметилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)пиримидин-4,6диамина
175 Ν-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(2,6,8триметилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)пиримидин-4,6диамина
176 Ν-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фтор-2-(2,6,8триметилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)пиримидин-4,6диамина
177 5-фтор-2-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-Ν-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
178 5-фтор-2-[6-фтор-2-(трифторметил)имидазо[1,2-
а]пиридин-3-ил]-Ν-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин4,6-диамина
179 5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ν-(4метоксифенил)пиримидин-4,6-диамина
180 2-(2-циклопропилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-Ν-[4- (дифторметокси)фенил]-5-фторпиримидин-4,6-диамина
- 22 031405
181 [3-(4-амино-6-{[4-(дифторметокси)фенил]амино}-5фторпиримидин-2-ил)-5-фторпиразоло[1,5-а]пиридин-2ил]метанола
182 2-[2-(метилсульфанил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-N-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
183 5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[6(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4,6-диамина
184 5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(4метилфенил)пиримидин-4,6-диамина
185 N-(4-хлорфенил)-5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
186 N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-этил-5фторпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-4,6диамина
187 2-(2-этил-5-фторпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-5-φτορ-Ν· [4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
188 Ν-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(2-этил-5фторпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-4,6диамина
189 5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ν-(3метоксифенил)пиримидин-4,6-диамина
190 Ν-(3-хлорфенил)-5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
191 5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ν-[4- (трифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамина
192 4-{[6-амино-5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол1-ил)пиримидин-4-ил]амино}бензонитрила
193 метил-4-{[6-амино-5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4-ил]амино}бензоата
194 5-фтор-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ν-(3метилфенил)пиримидин-4,6-диамина
195 5-φτορ-Ν-(3-метоксифенил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-
1-ил)пиримидин-4,6-диамина
196 2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ν-(4- метилфенил)пиримидин-4,6-диамина
- 23 031405
197 N-(4-метоксифенил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1- ил)пиримидин-4,6-диамина
198 N-[4-(диметиламино)фенил]-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-
1-ил)пиримидин-4,6-диамина
199 5-фтор-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(4метилфенил)пиримидин-4,6-диамина
200 5-φτορ-Ν-(4-метоксифенил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол1-ил)пиримидин-4,6-диамина
201 Ν-(4-хлорфенил)-5-фтор-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1ил)пиримидин-4,6-диамина
202 4-{[6-амино-5-фтор-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1- ил)пиримидин-4-ил]амино}бензонитрила
203 Ν-(1, З-бензодиоксол-5-ил)-5-фтор-2-(2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
204 5-фтор-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ν-[4- (трифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамина
205 Ν-(1,З-бензодиоксол-5-ил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол1-ил)пиримидин-4,6-диамина
206 Ν-(2,2-дифтор-1,З-бензодиоксол-5-ил)-2-(2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
207 Ν-(З-фтор-4-метоксифенил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол1-ил)пиримидин-4,6-диамина
208 Ν-(6-метоксипиридин-З-ил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-
1-ил)пиримидин-4,6-диамина
209 Ν-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1- ил)пиримидин-4,6-диамина
210 4-{[6-амино-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин·
4-ил]амино}бензонитрила
211 2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ν-(4нитрофенил)пиримидин-4,6-диамина
212 Ν-(4-бромфенил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1- ил)пиримидин-4,6-диамина
213 2-(5,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν(4-метилфенил)пиримидин-4,6-диамина
- 24 031405
214 2-(5,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν(4-метоксифенил)пиримидин-4,6-диамина
215 N-(4-хлорфенил)-2-(5,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол·
1- ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамина
216 N-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-[2-(метоксиметил) 1Н-бензимидазол-1-ил]пиримидин-4,6-диамина
217 5-фтор-2-[2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-N-(4· метилфенил)пиримидин-4,6-диамина
218 5-фтор-2-[2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-N-(4· метоксифенил)пиримидин-4,6-диамина
219 N-(4-хлорфенил)-5-фтор-2-[2-(метоксиметил)-1Нбензимидазол-1-ил]пиримидин-4,6-диамина
220 5-фтор-2-[2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-N-[4· (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
221 2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4- (трифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамина
222 1—(4—амино—5—фтор—6—{[4— (трифторметил)фенил]амино}пиримидин-2-ил)-2-метил-1Нбензимидазол-6-карбонитрила
223 1-(4-амино-6-{[4-(дифторметокси)фенил]амино} -5фторпиримидин-2-ил)— 2—метил—1Н—бензимидазол — 6 — карбонитрила
224 1—{4—амино—5—фтор—6—[(4-метилфенил)амино]пиримидин-2ил}-2-метил-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила
225 1—{4—амино—5—фтор—6—[(4-метоксифенил)амино]пиримидин-
2- ил}-2-метил-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила
226 1-(4-амино-6-{[4-(дифторметокси)фенил]амино} -5фторпиримидин-2-ил)-2-метил-1Н-бензимидазол-5карбонитрила
227 1—{4—амино—5—фтор—6—[(4-метилфенил)амино]пиримидин-2ил}-2-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонитрила
228 1—{4—амино—5—фтор—6—[(4-метоксифенил)амино]пиримидин-
2-ил}-2-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонитрила
- 25 031405
229 1— (4 — амино —5 —фтор—6—{ [4 — (трифторметил)фенил]амино}пиримидин-2-ил)-2-метил-1Нбензимидазол-5-карбонитрила
230 1-{4-амино-6-[(4-хлорфенил)амино]-5-фторпиримидин-2ил}—2—метил—1Н—бензимидазол—5—карбонитрила
231 N-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(2-метил-6-нитро1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
232 5-фтор-2-(2-метил-6-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(4метилфенил)пиримидин-4,6-диамина
233 5-φτορ-Ν-(4-метоксифенил)-2-(2-метил-6-нитро-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
234 Ν-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-метил-1Н-бензимидазол· 1-ил)пиримидин-4,6-диамина
235 Ν-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
236 5-фтор-2-(2-метил-6-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ν-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
237 Ν-(4-хлорфенил)-2-(4,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол·
1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамина
238 2-(4,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамина
239 5-φτορ-Ν-(4-метоксифенил)-2-(2-метилпиразоло[1,5-
а]пиридин-3-ил)пиримидин-4,6-диамина
240 Ν-(1,З-бензодиоксол-5-ил)-2-(4,6-дифтор-2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамина
241 2-(4,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν- (4-метилфенил)пиримидин-4,6-диамина
242 2-(4,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν- (4-метоксифенил)пиримидин-4,6-диамина
243 2-(5,7-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν- [4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
244 5-фтор-2-(6-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ν- [4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина
245 Ν-(4-хлорфенил)-5-фтор-2-(6-метокси-2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
- 26 031405
246 5-фтор-2-(6-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N- [4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамина
247 N-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(6-метокси-2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
248 5-фтор-2-(6-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N- (4-метилфенил)пиримидин-4,6-диамина
249 5-фтор-2-(6-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N- (4-метоксифенил)пиримидин-4,6-диамина
250 N-(1,З-бензодиоксол-5-ил)-5-фтор-2-(б-метокси-2-метил-
1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
251 N-(4-хлорфенил)-5-фтор-2-(6-фтор-2-метилимидазо[1,2-
а]пиридин-3-ил)пиримидин-4,6-диамина
252 5-фтор-2-(6-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-N- (4-метоксифенил)пиримидин-4,6-диамина
253 5-фтор-2-(6-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-N(4-метилфенил)пиримидин-4,6-диамина
254 5-фтор-2-(2-метил-5-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(4метилфенил)пиримидин-4,6-диамина
255 5-φτορ-Ν-(4-метоксифенил)-2-(2-метил-5-нитро-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
256 2-(6-амино-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-(4метоксифенил)пиримидин-4,6-диамина
257 2-(6-амино-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ν-[4- (дифторметокси)фенил]-5-фторпиримидин-4,6-диамина
258 2-(6-амино-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-(4метилфенил)пиримидин-4,6-диамина
259 Ν-(4-хлорфенил)-5-фтор-2-(5-фтор-2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
260 Ν-(4-хлор-З-фторфенил)-5-фтор-2-(5-фтор-2-метил-1Н- бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
261 Ν-(4-хлор-З-фторфенил)-5-фтор-2-(2-метил-1Н- бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
262 Ν-(4-хлор-З-фторфенил)-5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Н- бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
- 27 031405
263 Ν-(4-хлорфенил)-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1- ил)пиримидин-4,6-диамина
264 2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(4- метилфенил)пиримидин-4,6-диамина
265 2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(4- метоксифенил)пиримидин-4,6-диамина
266 N-[4-(диметиламино)фенил]-2-(6-фтор-2-метил-1Н- бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
267 N-(4-хлор-З-фторфенил)-2-(6-фтор-2-метил-1Н- бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
268 2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(3- метилфенил)пиримидин-4,6-диамина
269 N-(2,2-дифтор-1,З-бензодиоксол-5-ил)-2-(6-фтор-2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина
270 2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-(4- метилфенил)пиримидин-4,6-диамина
271 2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-(4- метоксифенил)пиримидин-4,6-диамина
272 2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-[4- (трифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамина
273 Ν-(1,З-бензодиоксол-5-ил)-2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1- ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамина
274 Ν-(4-хлорфенил)-2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5фторпиримидин-4,6-диамина
275 Ν-(4-хлор-З-фторфенил)-2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1- ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамина
276 2-(2-циклопропил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-(4- метилфенил)пиримидин-4,6-диамина
277 2-(2-циклопропил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-(4- метоксифенил)пиримидин-4,6-диамина
278 2-(2-циклопропил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-[4- (трифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамина
279 Ν-(4-хлорфенил)-2-(2-циклопропил-1Н-бензимидазол-1- ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамина
280 Ν-(4-хлор-З-фторфенил)-2-(2-циклопропил-1Н- бензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамина
281 5-фтор-2-(5-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ν-(4метилфенил)пиримидин-4,6-диамина
282 5-фтор-2-(5-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ν-(4метоксифенил)пиримидин-4,6-диамина
283 5-фтор-2-(5-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ν-[4- (трифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамина и
284 2-(6-амино-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-[4- (трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина;
где форма соединения формулы (I) выбрана из его соли, сложного эфира, гидрата, сольвата, хелата, клат- 28 031405 рата, полиморфа, изотополога, стереоизомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или таутомера.
Терминология
Химические термины, используемые выше и повсеместно в описании, содержащемся в настоящей заявке, если специально не определено иное, будут понятны обычному специалисту в данной области и имеют следующие указанные значения.
Как он используется в настоящей заявке, термин С1-8алкил относится к насыщенным углеводородным радикалам, содержащим от одного до восьми атомов углерода в конфигурации прямой или разветвленной цепи, включая, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п. В некоторых вариантах воплощения С1-8 алкил включает С1-6алкил, С1-4алкил и т.п. С1-8алкильный радикал может быть необязательно замещенным в случае, когда это позволяют доступные валентности.
Как он используется в настоящей заявке, термин С2-8алкенил относится к частично ненасыщенным углеводородным радикалам, содержащим от двух до восьми атомов углерода в конфигурации прямой или разветвленной цепи и одну или несколько углерод-углеродных двойных связей в ней, включая, без ограничения, этенил, аллил, пропенил и т.п. В некоторых вариантах воплощения С2-8алкенил включает С2-6алкенил, С2-4алкенил и т.п. С2-8алкенильный радикал может быть необязательно замещенным в случае, когда это позволяют доступные валентности.
Как он используется в настоящей заявке, термин С2-8алкинил относится к частично ненасыщенным углеводородным радикалам, содержащим от двух до восьми атомов углерода в конфигурации прямой или разветвленной цепи и одну или несколько углерод-углеродных тройных связей в ней, включая, без ограничения, этинил, пропинил и т.п. В некоторых вариантах воплощения С2-8алкинил включает С2-6 алкинил, С2-4алкинил и т.п. С2-8алкинильный радикал может быть необязательно замещенным в случае, когда это позволяют доступные валентности.
Как он используется в настоящей заявке, термин С1-8алкокси относится к насыщенным углеводородным радикалам, содержащим от одного до восьми атомов углерода, имеющим прямую или разветвленную конфигурацию цепи формулы -О-С1-8алкил, включая, без ограничения, метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, н-гексокси и т.п. В некоторых вариантах воплощения С1-8алкокси включает С1-6алкокси, С1-4алкокси и т.п. С1-8алкоксирадикал может быть необязательно замещенным в случае, когда это позволяют доступные валентности.
Как он используется в настоящей заявке, термин Сз-14циклоалкил относится к насыщенному моноциклическому, бициклическому или полициклическому углеводородному радикалу, включая, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1Нинданил, инденил, 2,3-дигидро-1Н-инденил, тетрагидронафталенил и т.п. В некоторых вариантах воплощения С3-14циклоалкил включает С3-8циклоалкил, С5-8циклоалкил, С3-1оциклоалкил и т.п. С3-14циклоалкильный радикал может быть необязательно замещенным в случае, когда это позволяют доступные валентности.
Как он используется в настоящей заявке, термин арил относится к моноциклическому, бициклическому или полициклическому ароматическому радикалу с углеродной кольцевой структурой, включая, без ограничения, фенил, нафтил (также называемый нафталинил), антраценил, флуоренил, азуленил, фенантренил и т.п. Арильный радикал может быть необязательно замещенным в случае, когда это позволяют доступные валентности.
Как он используется в настоящей заявке, термин гетероарил относится к моноциклическому, бициклическому или полициклическому ароматическому радикалу с углеродной кольцевой структурой, в котором один или несколько кольцевых углеродных атомов замещены в случае, где это возможно с точки зрения стабильности структуры, одним или несколькими гетероатомами, такими как атом О, S или N, включая, без ограничения, фуранил, тиенил (также называемый тиофенил), пирролил, пиразолил (также называемый 1Н-пиразолил), имидазолил (также называемый 1Н-имидазолил), изоксазолил (также называемый 1,2-оксазолил), изотиазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиранил, тиопиранил, пиридинил (также называемый пиридил), пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, индолил (также называемый 1Н-индолил), азаиндолил, индазолил (также называемый 2Н-индазолил), азаиндазолил, изоиндолил, индолизинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил (также называемый 1Н-бензимидазолил), бензотиазолил, бензоксазолил, имидазо[2,1-Ь][1,3]тиазолил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, пиразоло[1,5-с]пиримидинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, 1Н-имидазо[4,5Ь]пиридинил, 1Н-имидазо[4,5-с]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиразинил, имидазо [1,2-а]пиримидинил, 7Нпуринил, 9Н-пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, акридинил и тому подобное и их гомологи и региоизомеры. Гетероарильный радикал может быть необязательно замещенным по кольцевому атому углерода или азота, когда это позволяют доступные валентности.
Как он используется в настоящей заявке, термин гетероциклил относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому, бициклическому или полициклическому радикалу с углеродной кольцевой структурой, в котором один или несколько кольцевых углеродных атомов замещены в случае, где это возможно с точки зрения стабильности структуры, гетероатомом, таким как атом О, S или N, включая, без ограничения, оксиранил, оксетанил, азетидинил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил,
- 29 031405 дигидротиенил, тетрагидротиенил, пирролинил, пирролидинил, дигидропиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, дигидроимидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, триазолинил, триазолидинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тетразолинил, тетразолидинил, 1,3-диоксоланил, дигидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-пиранил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, дигидропиримидинил, тетрагидропиримидинил, дигидропиразинил, тетрагидропиразинил, дигидропиридазинил, тетрагидропиридазинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидротриазинил, тетрагидротриазинил, гексагидротриазинил, 1,4-диазепанил, дигидроиндолил, индолинил, тетрагидроиндолил, дигидроиндазолил, тетрагидроиндазолил, дигидроизоиндолил, дигидробензофуранил, тетрагидробензофуранил, дигидробензотиенил, тетрагидробензотиенил, дигидробензоимидазолил, тетрагидробензоимидазолил, дигидробензооксазолил, тетрагидробензооксазолил, дигидробензооксазинил, тетрагидробензооксазинил, бензо[1,3]диоксолил (также называемый 1,3бензодиоксолил), бензо[1,4]диоксанил (также называемый 1,4-бензодиоксанил или 2,3-дигидро-1,4бензодиоксинил), бензо [1,4] диоксинил (также называемый 1,4-бензодиоксинил), 4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазолил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридинил, дигидропуринил, тетрагидропуринил, дигидрохинолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, дигидрохиназолинил, тетрагидрохиназолинил, дигидрохиноксалинил, тетрагидрохиноксалинил и тому подобное и их соответствующие гомологи. Гетероциклильный радикал может быть необязательно замещенным по кольцевому атому углерода или азота, когда это позволяют доступные валентности.
Как он используется в настоящей заявке, термин B(OR8)2 относится к радикалу формулы -В[(-ОН)(-ОН)], когда R8 представляет собой водород; или -В[(-ОН)(-О-С1-8алкил)], когда R8 независимо представляет собой водород или С1-8алкил; или -В[(-О-Сl-8алкил)(-O-Cl-8алкил)], когда R8 представляет собой С1-8алкил.
Как он используется в настоящей заявке, термин С1-8алкокси-С1-8алкил относится к радикалу формулы -С1-8алкил-О-С1-8алкил.
Как он используется в настоящей заявке, термин Cl-8алкокси-Сl-8алкиламино относится к радикалу формулы -NH-Cl-8алкил-О-Сl-8алкил.
Как он используется в настоящей заявке, термин Cl-8алкокси-С2-8алкенил относится к радикалу формулы -С2-8алкенил-O-Сl-8алкил.
Как он используется в настоящей заявке, термин С1-8алкокси-С2-8алкинил относится к радикалу формулы -С2-8алкинил-О-С1-8алкил.
Как он используется в настоящей заявке, термин С1-8алкоксикарбонил относится к радикалу формулы -С(О)-О-С1-8алкил.
Как он используется в настоящей заявке, термин С1-8алкоксикарбонил-С1-8алкил относится к радикалу формулы -С1-8алкил-С(О)-О-С1-8алкил.
Как он используется в настоящей заявке, термин С1-8алкоксикарбониламино относится к радикалу формулы -ИН-С(О)-О-С1-8алкил.
Как он используется в настоящей заявке, термин С1-8алкоксикарбониламино-С1-8алкил относится к радикалу формулы -С1-8алкил-ИН-С(О)-О-С1-8алкил.
Как он используется в настоящей заявке, термин С1-8алкоксиимино-С1-8алкил относится к радикалу формулы -С1-8алкил(=И-О-С1-8алкил).
Как он используется в настоящей заявке, термин С1-8алкиламино относится к радикалу формулы -ИН-С1-8алкил.
Как он используется в настоящей заявке, термин (С1-8алкил)2-амино относится к радикалу формулы -И(С1-8алкил)2.
Как он используется в настоящей заявке, термин С1-8алкиламино-С1-8алкил относится к радикалу формулы -С1-8алкил-ИН-С1-8алкил.
Как он используется в настоящей заявке, термин (С 8алкил)2-амино-С1-8алкил относится к радикалу формулы -С1-8алкил-И(С1-8алкил)2.
Как он используется в настоящей заявке, термин С1-8алкиламино-С1-8алкиламино относится к радикалу формулы -ИН-С1-8алкил-ИН-С1-8алкил.
Как он используется в настоящей заявке, термин (С1-8алкил)2-амино-С1-8алкиламино относится к радикалу формулы -ИН-С1-8алкил-И(С1-8алкил)2.
Как он используется в настоящей заявке, термин С1-8алкиламинокарбонил относится к радикалу формулы -С(О)-ИН-С1-8алкил.
Как он используется в настоящей заявке, термин (С1-8алкил)2-аминокарбонил относится к радикалу формулы -С(О)-И(С1-8алкил)2.
Как он используется в настоящей заявке, термин С1-8алкиламинокарбониламино относится к радикалу формулы -ИН-С(О)-ИН-С1-8алкил.
Как он используется в настоящей заявке, термин (С1-8алкил)2-аминокарбониламино относится к радикалу формулы -ИН-С(О)-И(С1-8алкил)2.
- 30 031405
Как он используется в настоящей заявке, термин С1-8алкиламиносульфонил относится к радикалу формулы ^О2-ЯН-С1-8алкил.
Как он используется в настоящей заявке, термин (С1-8алкил)2-аминосульфонил относится к радикалу формулы -8О2-Ы(С1-8алкил)2.
Как он используется в настоящей заявке, термин С1-8алкиламиносульфониламино относится к радикалу формулы -NH-SO^NH-С^алкил.
Как он используется в настоящей заявке, термин (С1-8алкил)2-аминосульфониламино относится к радикалу формулы NH-SO2-N(С1-8алкил)2.
Как он используется в настоящей заявке, термин С1-8алкилкарбонил относится к радикалу формулы -С (О)-С1-8алкил.
Как он используется в настоящей заявке, термин С1-8алкилкарбониламино относится к радикалу формулы -МН-С(О)-С1-8алкил.
Как он используется в настоящей заявке, термин С1-8алкилкарбониламино-С1-8алкил относится к радикалу формулы -С1-8алкил-МН-С(О)-С1-8алкил.
Как он используется в настоящей заявке, термин С1-8алкилкарбонилокси относится к радикалу формулы -О-С(О)-С1-8алкил.
Как он используется в настоящей заявке, термин С1-8алкилкарбонилокси-С1-8алкил относится к радикалу формулы -С1-8алкил-О-С(О)-С1-8алкил.
Как он используется в настоящей заявке, термин С1-8алкилсульфонил относится к радикалу формулы ^О2-С1-8алкил.
Как он используется в настоящей заявке, термин С1-8алкилтио относится к радикалу формулы -SС1-8алкил.
Как он используется в настоящей заявке, термин амино относится к радикалу формулы -NH2.
Как он используется в настоящей заявке, термин амино-С1-8алкил относится к радикалу формулы -С1-8алкил-ЯН2.
Как он используется в настоящей заявке, термин амино-С1-8алкиламино относится к радикалу формулы -МН-С1-8алкил-МН2.
Как он используется в настоящей заявке, термин аминокарбонил относится к радикалу формулы -С(О)-ЫН2.
Как он используется в настоящей заявке, термин аминокарбониламино относится к радикалу формулы -№Н-С(О)-№2.
Как он используется в настоящей заявке, термин аминосульфонил относится к радикалу формулы -SO2-NH2.
Как он используется в настоящей заявке, термин аминосульфониламино относится к радикалу формулы -NH-SO2-NH2.
Как он используется в настоящей заявке, термин арил-С1-8алкил относится к радикалу формулы -С1-8алкиларил.
Как он используется в настоящей заявке, термин арил-С1-8алкиламино относится к радикалу формулы -МН-С1-8алкиларил.
Как он используется в настоящей заявке, термин ариламино относится к радикалу формулы -NHарил.
Как он используется в настоящей заявке, термин карбоксил относится к радикалу формулы -СООН, -С(О)ОН или -СО2Н.
Как он используется в настоящей заявке, термин формил относится к радикалу формулы -С(О)-Н.
Как он используется в настоящей заявке, термин формилоксил относится к радикалу формулы -О-С(О)-Н.
Как он используется в настоящей заявке, термины гало или галоген относятся к радикалу, включающему атом галогена, включая фтор, хлор, бром и йод.
Как он используется в настоящей заявке, термин галоген-С1-8алкокси относится к радикалу формулы -О-С1-8алкилгалоген, где С1-8алкил может быть частично или полностью замещенным в случае, когда это позволяют доступные валентности, одним или нескольким атомами галогена. В некоторых вариантах воплощения галоген-С1-8алкокси включает галоген-С1-6алкокси, галоген-С1-4алкокси и т.п.
Как он используется в настоящей заявке, термин галоген-С1-8алкоксикарбонил относится к радикалу формулы -С(О)-О-С1-8алкилгало.
Как он используется в настоящей заявке, термин галоген-С1-8алкил относится к радикалу формулы -С1-8алкилгалоген, где С1-8алкил может быть частично или полностью замещенным в случае, когда это позволяют доступные валентности, одним или несколькими атомами галогена. В некоторых вариантах воплощения галоген-С1-8алкил включает галоген-С1-6алкил, галоген-С1-4алкил и т.п.
Как он используется в настоящей заявке, термин галоген-С1-8алкилкарбонил относится к радикалу формулы -С(О)-С1-8алкилгало.
Как он используется в настоящей заявке, термин галоген-С1-8алкилсульфонил относится к радикалу формулы ^О2-С1-8алкилгало.
- 31 031405
Как он используется в настоящей заявке, термин галоген-С1-8алкилтио относится к радикалу формулы -Б-С1-8алкилгало.
Как он используется в настоящей заявке, термин гетероарил-С1-8алкил относится к радикалу формулы -С1-алкилгетероарил.
Как он используется в настоящей заявке, термин гидроксил-С1-8алкокси относится к радикалу формулы -О-С1-8алкил-ОН, где С1-8алкил может быть частично или полностью замещенным в случае, когда это позволяют доступные валентности, одним или несколькими гидроксильными радикалами.
Как он используется в настоящей заявке, термин гидроксил-С1-8алкил относится к радикалу формулы -С1-8алкил-ОН, где С1-8алкил может быть частично или полностью замещенным в случае, когда это позволяют доступные валентности, одним или несколькими гидроксильными радикалами.
Как он используется в настоящей заявке, термин гидроксиламино относится к радикалу формулы -NH-OH.
Как он используется в настоящей заявке, термин гидроксил-С1-8алкиламино относится к радикалу формулы -NH-С^алкил-ОН.
Как он используется в настоящей заявке, термин гидроксил-С1-8алкиламино-С1-8алкил относится к радикалу формулы -С1-8алкил-МН-С1-8алкил-ОН.
Как он используется в настоящей заявке, термин гидроксил-С1-8алкиламино-С1-8алкиламино относится к радикалу формулы -МН-С1-8алкил-МН-С1-8алкил-ОН.
Как он используется в настоящей заявке, термин гидроксилимино-С1-8алкил относится к радикалу формулы -С1-8алкил(=№ОН).
Как он используется в настоящей заявке, термин имино относится к радикалу формулы =NH.
Как он используется в настоящей заявке, термин имино-С1-8алкил относится к радикалу формулы -С1-8алкил(=МН).
Как он используется в настоящей заявке, термин оксо относится к группе формулы
7, г
Как он используется в настоящей заявке, термин Р(О)(Р-)2-амино относится к радикалу формул -МН-Р(О)(-О-С1-8алкил)(ОН), когда R7 независимо представляет собой гидроксил и (С1-8алкокси)п, где n имеет значение 1; или -NH-P(O)(OH)2, когда R7 представляет собой гидроксил; или -МН-Р(О)(-О-С1-8алкил)2, когда R7 представляет собой (С1-8алкокси)п, где п имеет значение 1.
Как он используется в настоящей заявке, термин заместитель означает позиционные переменные на атомах ядра молекулы, которые присоединены в указанном положении атома, замещая один или несколько атомов водорода на обозначенном атоме, при условии, что атом присоединения не превышает доступную валентность или совместно используемую общую валентность, таким образом, что замещение приводит в результате к стабильному соединению. Соответственно, комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят в результате к стабильным соединениям. Предполагается, что любой атом углерода, а также гетероатом с уровнем валентности, который оказывается незанятым, как описано или показано в настоящей заявке, содержит достаточное количество атомов водорода для соответствия валентностям, которые описаны или показаны.
Как он используется в настоящей заявке, термин и тому подобное, что касается определений химических терминов, представленных в настоящей заявке, означает, что изменения в химических структурах, которые могут быть ожидаемыми для специалистов в данной области, включают, без ограничения, изомеры (включая цепи, разветвления или позиционные структурные изомеры), гидратацию кольцевых систем (включая насыщение или частичное ненасыщение моноциклических, бициклических или полициклических кольцевых структур) и все другие вариации, когда это позволяют доступные валентности, которые приводят в результате к стабильному соединению.
Для целей данного описания, где один или несколько вариантов заместителя для соединения формулы (I) охватывают функциональные группы, включенные в соединение формулы (I), каждая функциональная группа, появляющаяся в любом месте в раскрываемом соединении, может быть независимо выбрана и по мере необходимости независимо и/или необязательно замещена.
Как используется в настоящей заявке, термины независимо выбранный или каждый выбран относятся к функциональным переменным в перечне заместителей, которые могут быть присоединены более чем один раз на структуре ядра молекулы, где картина замещения в каждом случае является независимой от картины замещения в каждом другом случае. Кроме того, использование в качестве переменной заместителя родового типа на структуре ядра для соединения, описанного в настоящей заявке, подразумевает включение замены родового типа заместителя видами заместителей, которые включены в конкретный род, например арил может быть заменен фенилом или нафталенилом и тому подобным, таким образом, что полученное соединение будет включено в объем соединений, описанных в настоящей заявке.
- 32 031405
Как он используется в настоящей заявке, термин необязательно замещенный означает, что указанные переменные, группы, радикалы или фрагменты, используемые в качестве заместителей, представляют объем рода и могут быть независимо выбраны, при необходимости, для замещения одного или нескольких атомов водорода на обозначенном атоме присоединения основной молекулы.
Как они используются в настоящей заявке, термины стабильное соединение или стабильная структура означают соединение, которое является достаточно прочным для его выделения до полезной степени чистоты из реакционной смеси и его формулирования в эффективное терапевтическое средство.
Названия соединений, используемые в настоящей заявке, были получены с использованием программы ACD Labs Index Name, предоставленной компанией ACD Labs и/или программы ChemDraw Ultra, предоставленной компанией CambridgeSoft. Когда название соединения, раскрытого в настоящей заявке, не соответствует обозначенной структуре, представленная структура будет заменять собой использование названия для определения такого соединения.
Формы соединений
Как они используются в настоящей заявке, термины соединение формулы (Ia), соединение формулы (II), соединение формулы (IIa), соединение формулы (III), соединение формулы (IIIa), соединение формулы (IV) или соединение формулы (IVa) относятся к подвидам соединения формулы (I), как определено в настоящей заявке. Для того чтобы не повторять различные подвиды соединения формулы (I), в конкретных вариантах воплощения изобретения термин соединение(соединения) формулы (I) используется инклюзивно для обозначения соединения(соединений) формулы (Ia), соединения(соединений) формулы (II), соединения(соединений) формулы (IIa), соединения(соединений) формулы (III), соединения(соединений) формулы (IIIa), соединения(соединений) формулы (IV) или соединения(соединений) формулы (IVa), либо по отдельности, либо вместе. Таким образом, предполагается, что варианты воплощения и ссылки на соединение формулы (I) включают соединения формулы (Ia), соединения формулы (II), соединения формулы (IIa), соединения формулы (III), соединения формулы (IIIa), соединения формулы (IV) и соединения формулы (IVa).
Как он используется в настоящей заявке, термин форма означает соединение формулы (I), выбранное из его свободной кислоты, свободного основания, соли, сложного эфира, гидрата, сольвата, хелата, клатрата, полиморфа, изотополога, стереоизомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или таутомера.
В конкретных вариантах воплощения, описанных в настоящей заявке, форма соединения формулы (I) выбрана из его соли, изотополога, стереоизомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или таутомера.
В конкретных вариантах воплощения, описанных в настоящей заявке, форма соединения формулы (I) выбрана из его свободной кислоты, изотополога, стереоизомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или таутомера.
В конкретных вариантах воплощения, описанных в настоящей заявке, форма соединения формулы (I) выбрана из его свободного основания, изотополога, стереоизомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или таутомера.
В конкретных вариантах воплощения, описанных в настоящей заявке, форма соединения формулы (I) представляет собой его свободную кислоту, свободное основание или соль.
В конкретных вариантах воплощения, описанных в настоящей заявке, форма соединения формулы (I) представляет собой его изотополог.
В конкретных вариантах воплощения, описанных в настоящей заявке, форма соединения формулы (I) представляет собой его стереоизомер, рацемат, энантиомер или диастереомер.
В конкретных вариантах воплощения, описанных в настоящей заявке, форма соединения формулы (I) представляет собой его таутомер.
В конкретных вариантах воплощения, описанных в настоящей заявке, форма соединения формулы (I) представляет собой фармацевтически приемлемую форму.
В конкретных вариантах воплощения, описанных в настоящей заявке, соединение формулы (I) является выделенным для использования.
Как он используется в настоящей заявке, термин выделенный означает физическое состояние соединения формулы (I) после его выделения, и/или разделения. и/или очистки из процесса синтеза (например, из реакционной смеси) или природного источника, или сочетания вышеуказанных источников, в соответствии со способом или способами выделения, разделения или очистки, описанными в настоящей заявке или хорошо известными специалистам в данной области (например, хроматография, перекристаллизация и тому подобное), с достаточной чистотой, чтобы можно было охарактеризовать соединение стандартными аналитическими методами, описанными в настоящей заявке или хорошо известными специалистам в данной области.
Как он используется в настоящей заявке, термин защищенный означает, что функциональная группа в соединении формулы (I) или его форме находится в модифицированной форме для исключения нежелательных побочных реакций функциональной группы, когда соединение подвергают взаимодействию. Подходящие защитные группы должны быть известны специалистами со средней квалификацией в
- 33 031405 этой области, а также их можно найти в стандартных справочниках, таких как, например, T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (2007), Wiley, New York.
Пролекарства и сольваты соединений формулы (I) или их форм, описанные в настоящей заявке, также предусмотрены.
Как он используется в настоящей заявке, термин пролекарство означает, что функциональная группа в соединении формулы (I) находится в форме (например, действуя как активный или неактивный предшественник лекарственного средства), которая преобразуется in vivo с образованием активного или более активного соединения формулы (I). Преобразование может происходить посредством различных механизмов (например, под действием метаболических и/или неметаболических химических процессов), таких как, например, путем гидролиза и/или метаболизма в крови, печени и/или других органах и тканях. Обсуждение использования пролекарств представлено в V.J. Stella, et. al., Biotechnology: Pharmaceutical Aspects, Prodrugs: Challenges and Rewards, American Association of Pharmaceutical Scientists and Springer Press, 2007.
В одном примере, когда соединение формулы (I) содержит функциональную группу карбоновой кислоты, пролекарство может включать сложный эфир, образованный замещением атома водорода кислотной группы функциональной группой, такой как алкил и т.п. В другом примере, когда соединение формулы (I) содержит спиртовую функциональную группу, пролекарство может быть образовано путем замещения атома водорода спиртовой группы функциональной группой, такой как алкил или карбонилокси и т.п. В другом примере, когда соединение формулы (I) содержит функциональную группу амина, пролекарство может быть образовано путем замещения одного или нескольких атомов водорода группы амина функциональной группой, такой как алкил или замещенный карбонил.
Фармацевтически приемлемые пролекарства соединений формулы (I) включают соединения, замещенные одной или несколькими из следующих групп: эфиры карбоновых кислот, сульфонатные эфиры, эфиры аминокислот, фосфонатные эфиры (например, фосфорамидиновая кислота, используемая для выделения фосфорамидиновой кислоты) и моно-, ди- или трифосфатные эфиры, дополнительно замещенные алкилом, при необходимости. Как описано в настоящей заявке, специалисту с обычной квалификацией в данной области должно быть понятно, что один или несколько из таких заместителей можно использовать для получения соединения формулы (I) в качестве пролекарства.
Соединения формулы (I) могут образовывать соли, которые предназначены для включения в объем данного описания. Ссылка на соединение формулы (I) или его форму в настоящей заявке означает включение солей такого соединения, если не указано иное. Термин соль(соли), при использовании в настоящей заявке, означает кислотные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями. Кроме того, когда соединение формулы (I) содержит как основный фрагмент, такой как, но не ограничиваясь этим, пиридин или имидазол, так и кислотный фрагмент, такой как, но не ограничиваясь этим, карбоновая кислота, могут быть образованы цвиттерионы (внутренние соли), и они включены в термин соль(соли), как он используется в настоящей заявке.
Термин фармацевтически приемлемая соль(соли), как он используется в настоящей заявке, означает такие соли соединений формулы (I) или их форм, описанных в настоящей заявке, которые являются безопасными и эффективными (т.е. нетоксичными, физиологически приемлемыми) для использования для млекопитающих, и которые обладают биологической активностью, хотя другие соли также являются полезными. Соли соединений формулы (I) могут быть образованы, например, путем взаимодействия соединения формулы (I) с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
Фармацевтически приемлемые соли включают одну или несколько солей кислотных или основных групп, присутствующих в соединениях формулы (I), описанных в настоящей заявке. Варианты воплощения кислотно-аддитивных солей включают и не ограничены этим, ацетат, кислый фосфат, аскорбат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, битартрат, борат, бутират, хлорид, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, этансульфонат, формиат, фумарат, гентизинат, глюконат, глюкаронат, глутамат, гидробромид, гидрохлорид, дигидрохлорид, гидроиодид, изоникотинат, лактат, малеат, метансульфонат, нафталинсульфонат, нитрат, оксалат, памоат, пантотенат, фосфат, пропионат, сахарат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, толуолсульфонат (также известный как тозилат), трифторацетат, соль трифторуксусной кислоты и т.п. Один или несколько вариантов воплощения кислотно-аддитивных солей включают хлорид, гидрохлорид, дигидрохлорид, тригидрохлорид, гидробромид, ацетат, диацетат, метансульфонат, сульфат, трифторацетат, соль трифторуксусной кислоты и т.п. Более конкретные варианты воплощения включают хлорид, гидрохлорид, дигидрохлорид, гидробромид, метансульфонат, сульфат, трифторацетат, соль трифторуксусной кислоты и т. п.
В конкретных вариантах воплощения соединений формулы (I) или их форм, описанных в настоящей заявке, соединение выделяют в форме соли, где соединение конъюгировано с солью в соотношении, представленном как в неограничивающем примере соединение:соль (А:В), где А и В представляют собой эквиваленты соединение: соль в выделенной форме.
Кроме того, кислоты, которые считаются пригодными для образования фармацевтически полезных
- 34 031405 солей из основных фармацевтических соединений, обсуждаются, например, в P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; и в The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. на их веб-сайте). Эти раскрытия включены в настоящую заявку посредством ссылки на них.
Подходящие основные соли включают, но не ограничены этим, соли алюминия, аммония, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка и диэтаноламина. Некоторые соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, также могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), такими как, но не ограничиваясь этим, дициклогексиламины, трет-бутиламины и тому подобное, и с различными аминокислотами, такими как, но не ограничиваясь этим, аргинин, лизин и т.п. Основные азотсодержащие группы могут быть квартенизированы агентами, таким как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил- и бутилхлориды, бромиды и иодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил- и дибутилсульфаты), галогениды с длинной цепью (например, децил-, лаурил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды), аралкилгалогениды (например, бензили фенэтилбромиды) и другие.
Все такие кислотные соли и основные соли предназначены для включения в объем фармацевтически приемлемых солей, как описано в настоящей заявке. Кроме того, все такие кислотные и основные соли рассматриваются как эквивалентные свободным формам соответствующих соединений для целей данного описания.
Соединения формулы (I) также могут существовать в таутомерной форме. Все такие таутомерные формы предусмотрены и предназначены для включения в объем соединений формулы (I) или их форм, описанных в настоящей заявке.
Соединения формулы (I) могут содержать асимметрические или хиральные центры и поэтому могут существовать в различных стереоизомерных формах. Данное описание предназначено для включения всех стереоизомерных форм соединений формулы (I) a также их смесей, включая рацемические смеси.
Соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, могут включать один или несколько хиральных центров и, как таковые, могут существовать в виде рацемических смесей (R/S) или в виде, по существу, чистых энантиомеров и диастереомеров. Соединения могут также существовать в виде, по существу, чистых (R)- или (Ь)-энантиомеров (когда присутствует один хиральный центр). В одном варианте воплощения соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, представляют собой (S)изомеры и могут существовать в виде энантиомерно чистых композиций, по существу, включающих только (Ъ)-изомер. В другом варианте воплощения соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, представляют собой Щ)-изомеры и могут существовать в виде энантиомерно чистых композиций, по существу, включающих только Щ)-изомер. Как будет понятно специалисту в данной области техники, когда присутствует более чем один хиральный центр, соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, могут также существовать в виде (R,R)-, (R,S)-, (S,R)- или (ЬА)-изомера. как определено рекомендациями IUPAC Nomenclature Recommendations.
Как он используется в настоящей заявке, термин по существу, чистый относится к соединениям формулы (I), состоящим по существу из одного изомера в количестве более чем или равном 90%, в количестве более чем или равном 92%, в количестве более чем или равном 95%, в количестве более чем или равном 98%, в количестве более чем или равном 99% или в количестве, равном 100% одного изомера.
В одном аспекте описания соединение формулы (I) представляет собой, по существу, чистый (S)энантиомер, присутствующий в количестве более чем или равном 90%, в количестве более чем или равном 92%, в количестве более чем или равном 95%, в количестве более чем или равном 98%, в количестве более чем или равном 99% или в количестве, равном 100%.
В одном аспекте описания соединение формулы (I) представляет собой, по существу, чистый (R)энантиомер, присутствующий в количестве более чем или равном 90%, в количестве более чем или равном 92%, в количестве более чем или равном 95%, в количестве более чем или равном 98%, в количестве более чем или равном 99% или в количестве, равном 100%.
Как он используется в настоящей заявке, термин рацемат относится к любой смеси изомерных форм, которые не являются энантиомерно чистыми, включая смеси, такие как, без ограничения, в соотношении примерно 50/50, примерно 60/40, примерно 70/30 или примерно 80/20, примерно 85/15 или примерно 90/10.
Кроме того, соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, охватывают все геометрические и позиционные изомеры.
Например, если соединение формулы (I) включает двойную связь или конденсированное кольцо, обе цис- и транс-формы, а также их смеси входят в объем соединений формулы (I) или их форм, описанных в настоящей заявке.
Диастереомерные смеси могут быть разделены на их отдельные диастереомеры на основании их физико-химических различий при помощи способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, таких как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут
- 35 031405 быть разделены с использованием хиральной ВЭЖХ колонки или других хроматографических способов, известных специалистам в данной области техники.
Энантиомеры также могут быть разделены путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь при помощи реакции с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным соединением, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), с разделением диастереомеров и преобразованием (например, при помощи гидролиза) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры.
Все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и тому подобное) представленных соединений формулы (I) (включая соли, сольваты, эфиры и пролекарства и их преобразованные пролекарства), которые могут существовать благодаря асимметрическим атомам углерода на различных заместителях, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствие асимметрических атомов углерода), ротамерные формы, атропизомеры, диастереомерные и региоизомерные формы, предусмотрены в объеме описания в настоящей заявке. Отдельные стереоизомеры соединений формулы (I) или их форм, описанные в настоящей заявке, могут, например, быть, по существу, свободными от других изомеров или могут присутствовать в рацемической смеси, как описано выше.
Использование терминов соль, сольват, сложный эфир, пролекарство и подобных, как это предполагается, в равной степени относится к солям, сольватам, сложным эфирам и пролекарствам энан тиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, позиционных изомеров, рацематов, изотопологов или пролекарств соединений по настоящему изобретению.
Термин изотополог относится к изотопно-обогащенным соединениям формулы (I), которые идентичны тем, которые указаны в настоящей заявке, но с тем отличием, что один или несколько атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как Н2, Н3, С13, С14, N15, О18, О17, Р31, Р32, S35, F18, Cl35 и Cl36 соответственно, каждый из которых также входит в объем данного описания.
Конкретные изотопно-обогащенные формы соединений формулы (I) или их форм, описанных в настоящей заявке (например, те, которые меченные Н3 и С14), являются полезными в анализах распределения соединения и/или субстрата в тканях. Меченные тритием (т.е. Н3) и углеродом-14 (т.е. С14) изотопы являются особенно предпочтительными благодаря легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение изотопами, такими как дейтерий (т.е. обогащенные дейтерием), может дать некоторые терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности ((например, увеличение периода полураспада in vivo), повышенной растворимости, снижения требований к дозировке (например, повышение биодоступности)) или пониженной токсичности (например, уменьшенное ингибирование метаболических ферментов), и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах.
Одно или несколько соединений формулы (I), описанных в настоящей заявке, могут существовать в несольватированных, а также сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные, и описание, представленное в настоящей заявке, предназначено для включения как сольватированных, так и несольватированных форм.
Как он используется в настоящей заявке, термин сольват означает физическую ассоциацию соединения формулы (I), описанной в настоящей заявке, с одной или несколькими молекулами растворителя. Эта физическая ассоциация включает разные степени ионного и ковалентного связывания, включая водородное связывание. В конкретных случаях сольват может быть выделен, например, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. В настоящей заявке сольват охватывает как находящиеся в фазе раствора, так и поддающиеся выделению сольваты. Не имеющие ограничительного характера примеры подходящих сольватов включают этаноляты, метаноляты и т.п.
Одно или несколько соединений формулы (I) или их форм, описанных в настоящей заявке, необязательно могут быть преобразованы в сольват. Получение сольватов является общеизвестным. Типичный, не имеющий ограничительного характера способ включает растворение соединения формулы (I) в требуемом количестве требуемого растворителя (органического или воды или их смеси) при температуре более высокой, чем температура окружающей среды, и охлаждение раствора при скорости, достаточной для образования кристаллов, которые затем выделяют стандартными способами. Аналитические методы, такие как, например, инфракрасная спектроскопия, показывают наличие растворителя (или воды) в кристаллах в виде сольвата (или гидрата).
Как он используется в настоящей заявке, термин гидрат означает сольват, где молекула растворителя представляет собой воду.
Полиморфные кристаллические и аморфные формы соединений формулы (I) и соли, сольваты, эфиры и пролекарства соединений формулы (I) также предназначены для включения в объем соединений формулы (I) или их форм, описанных в настоящей заявке.
Применения соединений
- 36 031405
Онкоген Bmi-1 впервые был идентифицирован как часть ключевой области вставки/активации вируса мышиного лейкоза Молони в начале 1990-х (1-6). Bmi-1 является членом Polycomb группы (PcG) транскрипционных репрессоров и был идентифицирован в качестве необходимого регулятора самообновления гемопоэтических стволовых клеток (HSC) (76, 77). Парк (Park) обнаружил, что Bmi-1 высокоэкспрессируется в очищенных HSC мыши и человека, и что отсутствие Bmi-1, как показано на примере мыши с Bmi-1 нокаутом, приводит в результате к прогрессивной потере всех гемопоэтических линий (76). Более того, трансплантация Bmi-1-/- день 14,5 фетальных клеток печени летально облученным нормальным мышам продемонстрировала, что клетки были неспособны к воспроизведению миелоидных клеток, В-клеток и Т-клеток, потому что HSC Bmi-1-/- были неспособны к обновлению (76).
В дополнение к роли Bmi-1 в HSC самообновлении было обнаружено, что экспрессия Bmi-1 трансгена индуцировала лимфому у мышей (2). Также было обнаружено, что имеет место сверхэкспрессия Bmi-1 во многих типах опухолей, включая острый миелоидный лейкоз, медуллобластому, нейробластому, колоректальный рак, рак легких и рак предстательной железы, и, как было обнаружено, увеличивается со злокачественностью (34, 78, 61, 79, 80, 65, 43). Было показано, что потеря Bmi-1 в различных человеческих раковых клеточных линиях через Bmi-1 специфическую интерференцию РНК (РНЮ) приводит к острой клеточной гибели и ингибированию роста, тогда как было показано, что потеря Bmi-1 в различных нормальных клеточных линиях приводит лишь к умеренному ингибированию роста и незначительной клеточной гибели (69). Таким образом, Bmi-1 необходим для выживания раковых клеток, но имеет минимальный эффект на выживание нормальных клеток.
Bmi-1, как было последовательно экспериментально показано, действует как онкоген и оказался особенно активным в сочетании с с-myc, вызывая лимфому у мышей (7, 8). Роль Bmi-1 в лимфомагенезе частично относят к транскрипционной репрессии INK4a локуса (содержащего как р16INK4A, так и p14ARF гены), приводящей к поддержанию рака и пролиферации опухолевых клеток и предотвращению дифференциации (7, 9). Потеря экспрессии INK4a локуса из-за сайленсинга промотора была тщательно исследована и имеет важное значение как для прогрессирования, так и для прогнозирования многих типов гематологических раковых заболеваний (10, 11). INK4a локус иногда теряется в результате делеции в лейкозе и лимфоме (12, 13).
Однако было показано, что Bmi-1 играет роль в онкогенезе в моделях без INK4a локуса, указывая на то, что другие локусы, являющиеся важными в раке, регулируются этим белком (14). Экспериментальные результаты также продемонстрировали, что потеря Bmi-1 индуцирует остановку роста и биологическое старение в клетках фибросаркомы, известных как не содержащие INK4a (15). Также существуют свидетельства, что Bmi-1 имеет важное значение для ежового (Hh) пути в раке молочной железы. Активация Hh сигнала повышает Bmi-1 экспрессию, тогда как даун-регуляция Bmi-1 (через siRNA) аннулирует эффекты Hh сигнала на образование маммосфер in vitro и ингибирует дуктальное/альвеолярное развитие у мышей (61). В последней работе была продемонстрирована роль Bmi-1 в регуляции экспрессии Нох гена. Нокдаун Bmi-1 вызывал глобальную и локус-специфическую потерю Н2А убихитинирования, повышающую регуляцию НохС5 гена и ингибирование роста HeLa клеток (17). Другое исследование продемонстрировало, что E2F6 и Bmi-1 сотрудничают в регуляции экспрессии Нох гена (в частности, Нох C10 и В9) и, следовательно, влияют на аксиальное скелетное развитие, но не в репрессии Ink4aArf локуса. Эти открытия подчеркивают важность E2F6-Bmi-1 взаимодействия и говорят о том, что Нох и Ink4a-Arf локусы регулируются несколько отличающимися Bmi-1-зависимыми механизмами (18). Осуществляемые в настоящее время исследования предполагают, что Bmi-1 играет разные роли в зависимости от типов клеток и/или стадий развития. Другие гены, регулируемые Bmi-1, еще не идентифицированы.
Было обнаружено, что высокая экспрессия Bmi-1 имеет место в злокачественных заболеваниях, таких как диффузные крупно-В-клеточные лимфомы (DLBCL), В-клеточная неходжкинская лимфома, лимфома Ходжкина, острый миелоидный лейкоз, колоректальная карцинома, карцинома печени, немелкоклеточный рак легких, карцинома молочной железы и медуллобластома. Исследование мышей с Bmi-1 нокаутом показало, что Bmi-1 необходим для самообновления как лейкозных, так и нормальных гематопоэтических стволовых клеток.
Кроме того, существует доказательство, связывающее уровни Bmi-1 с типами гематологических опухолей, в частности с лимфомой Беркитта, мантийно-клеточной лимфомой, лимфомой Ходжкина (2123), неходжкинской лимфомой, некоторыми Т-клеточными лимфомами (2, 24-31), острым миелоидным лейкозом и T-ALL (32-35). Raaphorst et al. заметили, что в лимфоме Ходжкина, клетки Рид-Штернберга (HRS) коэкспрессируют Bmi-1, EZH2 и Mib-1/Ki-67. Поскольку считают, что HRS клетки происходят из лимфоцитов герминативного центра, которые экспрессируют Bmi-1, такие лимфоциты должны утрачивать способность экспрессировать Bmi-1 (и приобретать способность экспрессировать EZH2) по мере их дифференциации. Эти наблюдения говорят о том, что лимфома Ходжкина ассоциирована с аберрантной коэкспрессией Bmi-1 и EZH2 в этих клетках (22). Оценка популяций стволовых клеток острого миелоидного лейкоза, осуществленная van Gosliga et al. (36), показала, что CD34+/CD38-клетки, способные образовывать лейкемические-лейкоплакические колонии на субстрате, представляющем собой костный мозг, через по меньшей мере два раунда экспансии, представляли крайне незначительное меньшинство кле
- 37 031405 точной популяции. Дополнительный анализ показал, что эта клеточная популяция экспрессирует высокие уровни Bmi-1 мРНК и может вызывать агрессивный лейкоз у мышей, тогда как те клетки, которые имеют более низкие уровни Bmi-1 мРНК, не могут (36). Такие исследования говорят об участии Bmi-1 в росте опухоли и клеточном выживании и предполагают центральную функцию в инициации опухоли и поддержании рака и опухолевых стволовых клеток.
Было показано, что уровни Bmi-1 имеют прогностическую значимость в некоторых типах опухолей. Пример этого обнаружен в остром миелоидном лейкозе на основании результатов исследования, оценивающего прогностические значения высоких уровней Bmi-1 у 64 пациентов (32). На основании среднего значения Bmi-1 (54,58%), пациентов делили на две группы и отслеживали выживание. Пациенты с более низкой Bmi-1 позитивностью (<55%, n=33) имели значительно более долгий общий период выживания (Р=0,0001), безрецидивного выживания (Р=0,0072) и продолжительность ремиссии (Р=0,0065) по сравнению с пациентами с более высокими уровнями Bmi-1 (>55%, n=31 соответственно), независимо от возраста группы (32). Подобным образом, Van Galen et al. (37) показали, что уровни Bmi-1 являются высокопрогностическими в диффузной крупно-В-клеточной лимфоме (DLBCL) (37). Неопластические клетки в DLBCL случаях происходят из В-клеток герминативного центра (GCB) или происходящих из них клеток (38). Недавно осуществленные микроматричные анализы показали, что некоторые DLBCL фенотипически напоминают неопухолевые GCB клетки, тогда как некоторые демонстрируют профиль экспрессии, подобный профилю активированных В-клеток (ABC) (39).
Кроме того, пациенты с GCB-подобным фенотипом имеют значительно лучший прогноз, чем пациенты с АВС-подобным фенотипом (40). Bmi-1 был идентифицирован как один из генов, которые различают ABC-подобный DLBCL (39), (41). Другие группы связывают повышенные уровни Bmi-1 с плохим прогнозом при мантийно-клеточной лимфоме (MCL), неходжкинской лимфоме и других лейкозах (22, 26, 27, 29, 42-44), а также многих других типах опухолей, включая нейробластому, глиобластому, гепатоцеллюлярную карциному и рак молочной железы, колоректальный, предстательной железы, легких, гастральный и слюнных желез (45-57). Также было показано, что потеря экспрессии из INK4A локуса имеет прогностическое значение (12, 13). Взятые вместе, эти данные сильно подразумевают роль Bmi-1 в раке и предполагают, что ингибирование неконтролируемой клеточной пролиферации путем ингибирования функции Bmi-1 и снижения уровня Bmi-1 в раковой клетке, опухолевой клетке, стволовой раковой клетке или стволовой опухолевой клетке будет иметь благоприятный терапевтический эффект у пациентов с различными типами рака, особенно у пациентов, пораженных гематологическими раковыми заболеваниями.
Например, MCL представляет собой редкую агрессивную и неизлечимую В-клеточную неходжкинскую лимфому, которая является рефрактерной (т. е. резистентной к традиционной химиотерапии) и ассоциирована с плохим прогнозом. MCL характеризуется t(11; 14)(q13; q32) транслокацией, приводящей к амплификации и сверхэкспрессии гена Bmi-1 polycomb группы, который нормально функционирует для самообновления гематопоэтических стволовых клеток, но обладает способностью индуцировать опухоли при его сверхэкспрессии.
Множественная миелома представляет собой еще одно фатальное В-клеточное злокачественное заболевание, характеризующееся аккумуляцией аномальных плазменных клеток в костном мозге. Стандартная терапия для множественной миеломы аналогична курсу для MCL и обычно состоит из комбинированной химиотерапии, которая часто приводит к 60-70% ответов. Однако у большинства пациентов со временем будут возникать рецидивы, оставляя для пациентов ограниченные терапевтические опции. Недавно осуществленное профилирование генной экспрессии клеток множественной миеломы выявило повышенную экспрессию Bmi-1 по сравнению с экспрессией в нормальных клетках плазмы, что было подтверждено методом иммуноблоттинга.
Было показано, что Bmi-1 регулируется транскрипционно рядом различных факторов, включая SALL4, FoxM1, c-Myc, E2F-1 и Mel18. Bmi-1 и SALL4 являются предполагаемыми онкогенами, которые модулируют плюрипотентность стволовых клеток и играют роль в лейкемигенезе (который также называют лейкемогенезом). Также было показано, что мышиные SALL4 играют существенную роль в поддержании свойств ES (эмбриональных стволовых) клеток и контроле метаболического пути примитивной внутренней клеточной массы. Yang et al. продемонстрировали, что транскрипция из Bmi-1 промотора заметно активируется посредством SALL4 доза-зависимым образом (35). Forkhead box транскрипционный фактор FoxM1 экспрессируется в пролиферирующих клетках, и было показано, что он осуществляет повышающую регуляцию уровней Bmi-1 в трансформированных NIH 3Т3 клетках в ответ на окислительный стресс через c-myc активацию (58). Bmi-1 гомолог, Mel18, действует как сильный репрессор на экспрессию Bmi-1. Bmi-1 промоторная область содержит функциональный Е-box, через который сМус и Mel-18 могут регулировать экспрессию Bmi-1. Поскольку Mel-18 осуществляет даун-регуляцию экспрессии с-Мус, и Bmi-1 является мишенью с-Мус, эти данные говорят о том, что Mel-18 регулирует экспрессию Bmi-1 через репрессию с-Мус в процессе клеточного старения, таким образом, связывая сМус и polycomb функцию (59). Подобным образом, появившееся недавно сообщение предполагает, что E2F-1 также может регулировать уровни Bmi-1 в нейробластоме (60). Bmi-1 промотор содержит предполагаемый сайт связывания E2F, необходимый для активации Bmi-1 промоторзависимой репортерной
- 38 031405 конструкции посредством E2F-1. Не сообщалось ни о каком посттранскрипционным или посттрансляционном контроле продукции Bmi-1.
Не ограничиваясь теорией соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, активируют апоптические пути, как определено по экспрессии аннексина-V, а также расщепление поли (ADPрибоза,) полимеразы (PARP) и каспазы-9 и каспазы-7. Анализы клеточного цикла клеток, обработанных этими соединениями формулы (I), дополнительно продемонстрировали блок в G2/M фазе с последующим развитием полиплоидии. Эти открытия говорят о том, что Bmi-1 также может играть роль в ДНК репарации и/или регуляция митоза. Соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, являются полезными ингибиторами функции Bmi-1 и вызывают снижение уровня белка Bmi-1 и, таким образом, представляют собой потенциальные терапевтические средства для любой раковой клетки, опухолевой клетки, стволовой раковой клетки или стволовой опухолевой клетки, которая чрезмерно экспрессирует Bmi-1. Кроме того, соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, ингибируют функцию Bmi-1 и снижают уровни Bmi-1 в среде стволовых раковых клеток и стволовых опухолевых клеток и, таким образом, являются полезными для таргетирования популяций раковых клеток, которые, как было показано, являются резистентными к существующим терапиям (например, таким, которые используют химиотерапевтические средства, представляющие собой большие и малые молекулы, и лучевую терапию, а также направленно действующие терапии, которые преимущественно действуют, неразборчиво повреждая митотические клетки).
В настоящей заявке представленная курсивом форма Bmi-1, если не указано иное или явно не следует из контекста описания изобретения, относится к Bmi-1 гену. Форма, представленная не курсивом Bmi-1, представленная заглавными буквами форма BMI-1 или термин Bmi-1 белок, если не указано иное или явно не следует из контекста описания изобретения, все относятся к Bmi-1 белку.
Как он используется в настоящей заявке, термин ингибитор Bmi-1 или фраза (или ее варианты) ингибируют функцию Bmi-1 и снижают уровень Bmi-1 относятся к посттрансляционному ингибированию функции белка Bmi-1 и последующему разложению, приводящим к пониженным уровням белка Bmi-1, присутствующего в опухолевом окружении, включая, но не ограничиваясь этим, in vitro и in vivo окружения, включающие раковые стволовые клетки, или опухолевые стволовые клетки, или раковые стволовые клетки и опухолевые стволовые клетки.
В соответствии с настоящим описанием соединения формулы (I), которые ингибируют функцию Bmi-1 и снижают уровень Bmi-1, также ингибируют пролиферацию опухолевых клеток in vitro и in vivo и повышают чувствительность внутренне резистентных популяций (например, раковых стволовых клеток, опухолевых стволовых клеток или и тех, и других) к химиотерапевтическим средствам. Сообщалось о повышенной экспрессии человеческого Bmi-1 во многих образцах рака и раковых клеточных линиях (2, 42, 51, 56, 61-68). Авторами настоящего изобретения были идентифицированы соединения формулы (I), которые ингибируют функцию Bmi-1 и снижают уровень Bmi-1 in vitro и in vivo, с одновременным ингибированием роста опухолевых клеток и роста ксенотрансплантата in vivo.
Один вариант воплощения изобретения, описанного в настоящей заявке, направлен на способ ингибирования функции Bmi-1 и снижения уровня Bmi-1 для лечения рака, опосредованного Bmi-1, у нуждающегося в этом субъекта, включающий контактирование клетки субъекта, имеющей повышенные уровни Bmi-1, с количеством соединения формулы (I) или его формой, где клетка выбрана из раковой клетки, опухолевой клетки, стволовой раковой клетки или стволовой опухолевой клетки, определение эффективного количества соединения формулы (I), которое ингибирует функцию Bmi-1 в клетке, и затем введение эффективного количества соединения формулы (I) субъекту.
Другой вариант воплощения изобретения, описанного в настоящей заявке, направлен на способ ингибирования функции Bmi-1 и снижения уровня Bmi-1 для лечения рака, опосредованного Bmi-1, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I).
Другой вариант воплощения изобретения, описанного в настоящей заявке, направлен на способ лечения рака, опосредованного Bmi-1, у нуждающегося в этом субъекта, включающий контактирование клетки субъекта, имеющей повышенные уровни Bmi-1, с количеством соединения формулы (I), где клетка выбрана из раковой клетки, опухолевой клетки, раковой стволовой клетки или стволовой опухолевой клетки.
Другой вариант воплощения изобретения, описанного в настоящей заявке, направлен на способ, дополнительно включающий контактирование клетки субъекта, имеющей повышенные уровни Bmi-1, с количеством соединения формулы (I) или его формой, где клетка выбрана из раковой клетки, опухолевой клетки, раковой стволовой клетки или стволовой опухолевой клетки, определение эффективного количества соединения формулы (I), которое ингибирует функцию Bmi-1 в клетке, и затем введение эффективного количества соединения формулы (I) субъекту.
Другой вариант воплощения изобретения, описанного в настоящей заявке, направлен на способ, в котором эффективное количество соединения формулы (I), определенное для ингибирования функции Bmi-1 в контактируемой клетке, снижает уровни Bmi-1 в контактируемой клетке.
Один вариант воплощения способа, описанного в настоящей заявке, включает введение эффектив
- 39 031405 ного количества соединения формулы (I) для ингибирования функции Bmi-1 в раковой клетке in vivo или in vitro, в опухолевой клетке in vivo или in vitro, в популяции раковых стволовых клеток in vivo или in vitro или в популяции опухолевых стволовых клеток in vivo или in vitro.
Один вариант воплощения способа, описанного в настоящей заявке, включает введение эффективного количества соединения формулы (I) для снижения уровня Bmi-1 в раковой клетке in vivo или in vitro, в опухолевой клетке in vivo или in vitro, в популяции раковых стволовых клеток in vivo или in vitro или в популяции опухолевых стволовых клеток in vivo или in vitro.
Один вариант воплощения способа, описанного в настоящей заявке, включает введение эффективного количества соединения формулы (I) для ингибирования пролиферации раковых клеток, пролиферации опухолевых клеток, пролиферации раковых стволовых клеток или пролиферации стволовых опухолевых клеток.
Один вариант воплощения изобретения, описанного в настоящей заявке, включает применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для ингибирования функции Bmi-1 и снижения уровня Bmi-1 для лечения рака, опосредованного Bmi-1, у нуждающегося в этом субъекта, включающее введение эффективного количества лекарственного средства субъекту.
Не ограничиваясь теорией, любой тип рака, опосредованный или зависимый от присутствия чрезмерно экспрессируемого Bmi-1, можно лечить в соответствии с целевым использованием соединений формулы (I), описанных в настоящей заявке.
Как он используется в настоящей заявке, термин рак относится к клеткам, в которых Bmi-1 аберрантно экспрессируется или чрезмерно экспрессируется, и клетка зависит от Bmi-1, что касается ее выживания или пролиферации. Не ограничиваясь теорией клетки могут быть либо стволовоподобными, либо более дифференцированными, но клетка зависит от Bmi-1 в том, что касается возможности неконтролируемого клеточного деления и развития резистентности к цитотоксическим, химиотерапевтическим средствам.
В другом варианте воплощения изобретения термин рак, опосредованный Bmi-1 относится к раку, характеризующемуся клетками или фракцией клеток от больного раком пациента, которые сверхэкспрессируют Bmi-1, по сравнению с клетками от пациента без ракового заболевания (т. е. пациента, у которого не обнаружен рак, как определено традиционными методами, такими как МРТ, компьютерная томография и т.д.). Альтернативно, термин относится к клеткам или фракции клеток от больного раком пациента, которые по сравнению с клетками больного раком пациента из окружающих нормальных тканей экспрессируют уровень Bmi-1, который отличается тем, что он по меньшей мере на 2, 4, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% больше, как определено любым способом, обычно используемым в данной области или описанным в настоящей заявке, например в ИФА.
Не имеющие ограничительного характера примеры рака, опосредованного Bmi-1, который можно лечить с предназначенным для этого применением, описанным в настоящей заявке, включают лейкозы, такие как, но не ограничиваясь этим, острый лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острые миелоцитарные лейкозы, такие как миелобластный, промиелоцитарный, миеломоноцитарный, моноцитарный и эритролейкозы и миелодиспластический синдром; хронические лейкозы, такие как, но не ограничиваясь этим, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, волосистоклеточный лейкоз; истинную полицитемию; лимфомы, такие как, но не ограничиваясь этим, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома; множественные миеломы, такие как, но не ограничиваясь этим, вялотекущая множественная миелома, несекреторная миелома, остеосклеротическая миелома, placancer-клеточный лейкоз, солитарная placancer-цитома и экстрамедуллярная placancer-цитома; макроглобулинемию Вальденстрема; моноклональную гаммапатию неясного генеза; доброкачественную моноклональную гаммапатию; болезнь тяжелых цепей; саркомы костей и соединительных тканей, такие как, но не ограничиваясь этим, саркома кости, остеосаркома, хондросаркома, саркома Юинга, гигантоклеточная саркома, фибросаркома кости, хордома, периостальная саркома, саркомы мягких тканей, ангиосаркома (гемангиосаркома), фибросаркома, саркома Капоши, лейомиосаркома, липосаркома, лимфангиосаркома, неврилеммома, рабдомиосаркома, синовиальная саркома; глиальные опухоли головного мозга (т.е. глиомы), такие как, но не ограничиваясь этим, астроцитома, эпендимальная глиома, олигодендроглиома, глиома ствола головного мозга, глиома оптических путей, диффузная наследственная понтинная глиома, смешанная глиома (т.е. олигоастроцитома), глиобластома, мультиформная глиобластома, неглиальная опухоль, неврилеммома слухового нерва, краниофарингиома, медуллобластома, менингиома, пинеоцитома, пинеобластома, первичная лимфома головного мозга; рак молочной железы, включая, но не ограничиваясь этим, дуктальную карциному, аденокарциному, лобулярную (раковая клетка) карциному, интрадуктальный рак, медуллярный рак молочной железы, муцинозный рак молочной железы, тубулярный рак молочной железы, папиллярный рак молочной железы, болезнь Паджета и воспалительный рак молочной железы; рак надпочечников, такой как, но не ограничиваясь этим, феохромоцитома и адренокортикальная карцинома; рак щитовидной железы, такой как, но не ограничиваясь этим, папиллярный или фолликулярный рак щитовидной железы, медуллярный рак щитовидной железы и анапластический рак щитовидной железы; рак поджелудочной железы, такой как, но не ограничиваясь этим, инсулинома, гастринома, глюкагонома, випома, соматостатин-секретирующая опухоль и карциноидная или островко
- 40 031405 во-клеточная опухоль поджелудочной железы; гипофизарные раковые заболевания, такие как, но не ограничиваясь этим, болезнь Кушинга, пролактин-секретирующая опухоль, акромегалия и диабет insipius; глазные раковые заболевания, такие как, но не ограничиваясь этим, меланома глаза, такая как меланома радужной оболочки, хороидальная меланома и меланома цилиарного тела и ретинобластома; вагинальный рак, такой как плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома и меланома; рак вульвы, такой как плоскоклеточная карцинома, меланома, аденокарцинома, базальноклеточная карцинома, саркома и болезнь Паджета; рак шейки матки, такой как, но не ограничиваясь этим, плоскоклеточная карцинома и аденокарцинома; рак матки, такой как, но не ограничиваясь этим, внутриматочная карцинома и саркома матки; рак яичников, такой как, но не ограничиваясь этим, эпителиальная карцинома яичников, пограничные опухоли, герминогенные опухоли и стромальные опухоли; рак пищевода, такой как, но не ограничиваясь этим, плоскоклеточный рак, аденокарцинома, аденоидная кистозная карцинома, мукоэпидермоидная карцинома, аденосквамозная карцинома, саркома, меланома, плакансер-цитома, бородавчатый рак и мелкоклеточный рак (раковая клетка); рак желудка, такой как, но не ограничиваясь этим, аденокарцинома, грибовидно разрастающаяся (полипоидная), язвенная, поверхностно распространяющаяся, диффузно распространяющаяся злокачественная лимфома, липосаркома, фибросаркома и карциносаркома; рак толстой кишки; рак прямой кишки; рак печени, такой как, но не ограничиваясь этим, гепатоцеллюлярная карцинома и гепатобластома; рак желчного пузыря, такой как аденокарцинома; холангиокарциномы, такие как, но не ограничиваясь этим, папиллярные, узловые и диффузные; рак легких, такой как немелкоклеточный рак легких, плоскоклеточная карцинома (эпидермоидная карцинома), аденокарцинома, крупноклеточный рак и мелкоклеточный рак легких; тестикулярный рак, такой как, но не ограничиваясь этим, терминальные опухоли, семиномы, анапластическая, классическая (типичная), сперматоцитарная, несеминома, эмбриональная карцинома, тератоидная карцинома, хориокарцинома (опухоль желточного мешка), рак предстательной железы, такой как, но не ограничиваясь этим, простатическая интраэпителиальная неоплазия, аденокарцинома, лейомиосаркома и рабдомиосаркома; рак полового члена; рак ротовой полости, такой как, но не ограничиваясь этим плоскоклеточная карцинома; базальный рак; рак слюнных желез, такой как, но не ограничиваясь этим, аденокарцинома, мукоэпидермоидная карцинома и аденокистозная карцинома; рак глотки, такой как, но не ограничиваясь этим, плоскоклеточный рак и бородавчатый рак; рак кожи, такой как, но не ограничиваясь этим, базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома и меланома, поверхностная меланома, узловая меланома, меланома типа злокачественного лентиго, акральная лентигинозная меланома; рак почек, такой как, но не ограничиваясь этим, почечно-клеточная карцинома, аденокарцинома, гипернефрома, фибросаркома, переходноклеточный рак (почечной лоханки и/или урерты); опухоль Вильмса; рак мочевого пузыря, такой как, но не ограничиваясь этим, переходно-клеточный рак, плоскоклеточный рак, аденокарцинома, карциносаркома. Кроме того, раковые заболевания включают миксосаркому, остеогенную саркому, эндотелиальную саркому, лимфангиоэндотелиальную саркому, мезотелиому, синовиому, гемангиобластому, эпителиальную карциному, цистаденокарциному, бронхогенную карциному, карциному потовых желез, карциному сальных желез, папиллярную карциному и папиллярную аденокарциному (для обзора таких расстройств, см. Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia и Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America).
Соединения формулы (I) также являются полезными в лечении, предупреждении и/или контроле течения различных раковых заболеваний, опосредованных Bmi-1, или других аномальных пролиферативных заболеваний (где такое заболевание опосредовано чрезмерно экспрессирующимся Bmi-1 или повышенными уровнями Bmi-1), включая (но не ограничиваясь этим) следующие: карциному, включающую карциному мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почек, печени, легких, яичников, поджелудочной железы, желудка, матки, щитовидной железы и кожи; включая плоскоклеточную карциному; гемопоэтические опухоли лимфоидного происхождения, включая лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта; гемопоэтические опухоли миелоидного происхождения, включая острый и хронический миелобластный лейкозы и промиелоцитарный лейкоз; опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому и рабдомиосаркому; другие опухоли, включая меланому, семиному, тетратокарциному, нейробластому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванному; опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому, рабдомиосаркому и остеосаркому; и другие опухоли, включая меланому, пигментозную ксеродерму, кератоакантому, семиному, фолликулярный рак щитовидной железы и тератокарциному. В некоторых вариантах воплощения раковые заболевания, связанные с аберрациями в апоптозе, лечат в соответствии со способами, описанными в настоящей заявке. Такие раковые заболевания могут включать, но не ограничены этим, фолликулярные лимфомы, карциномы с р53 мутациями, гормонзависимые опухоли молочной железы, предстательной железы и яичников и предраковые поражения, такие как семейный аденоматозный полипоз и миелодиспластические синдромы. В конкретных вариантах воплощения изобретения злокачественные или диспролиферативные изменения (такие как метаплазия и дисплазия) или гиперпролиферативные заболевания кожи, легких, печени, кости, головного мозга, желудка, толстой кишки, молочной
- 41 031405 железы, предстательной железы, мочевого пузыря, почек, поджелудочной железы, яичников и/или матки лечат в соответствии со способами, описанными в настоящей заявке. В других конкретных вариантах воплощения изобретения саркому или меланому лечат, как описано в настоящей заявке.
В конкретном варианте воплощения изобретения рак, опосредованный Bmi-1, который лечится, как описано в настоящей заявке, представляет собой лейкоз, лимфому или миелому (например, множественную миелому). Не имеющие ограничительного характера примеры лейкозов и других, переносимых с кровью раковых заболеваний, опосредованных Bmi-1, которые можно лечить способами, описанными в настоящей заявке, включают острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый лимфобластный Вклеточный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, острый миелобластный лейкоз (AML), острый промиелоцитарный лейкоз (APL), острый монобластный лейкоз, острый эритролейкоз, острый мегакариобластный лейкоз, острый миеломоноцитарный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз, острый недифференцированный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз (CML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL) и волосистоклеточный лейкоз.
Не имеющие ограничительного характера примеры лимфом, опосредованных Bmi-1, которые можно лечить в соответствии со способами, описанными в настоящей заявке, включают лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей и истинную полицитемию.
В другом варианте воплощения изобретения рак, опосредованный Bmi-1, который лечится, как описано в настоящей заявке, представляет собой солидную опухоль. Примеры солидных опухолей, которые можно лечить в соответствии со способами, описанными в настоящей заявке, включают, но не ограничены этим, фибросаркому, миксосаркому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому, эндотелиальную саркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиальную саркому, синовиому, мезотелиому, опухоль Юинга, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак почек, рак поджелудочной железы, рак кости, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак пищевода, рак желудка, рак ротовой полости, назальный рак, рак гортани, плоскоклеточную карциному, базальноклеточную карциному, аденокарциному, карциному потовых желез, карциному сальных желез, папиллярную карциному, папиллярную аденокарциному, цистаденокарциному, медуллярную карциному, бронхогенную карциному, почечно-клеточную карциному, гепатому, карциному желчных протоков, хориокарциному, семиному, эмбриональную карциному, опухоль Вильмса, рак шейки матки, рак матки, тестикулярный рак, мелкоклеточный рак легких, карциному мочевого пузыря, рак легких, эпителиальную карциному, глиому, мультиформную глиобластому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимальную глиому, пинеалому, гемангиобластому, невриному слухового нерва, олигодендроглиому, менингиому, рак кожи, меланому, нейробластому и ретинобластому.
В некоторых вариантах воплощения изобретения рак, опосредованный Bmi-1, включает, но не ограничен этим, рак головного мозга, рак желудка, гематологический рак, рак легких, немелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак слюнных желез, колоректальную карциному, гепатоцеллюлярную карциному, карциному печени, карциномы или саркомы молочной железы, карциномы или саркомы пищевода, карциномы или саркомы желудка, фибросаркому, глиобластому, диффузную наследственную понтинную глиому, медуллобластому, нейробластому, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, В-клеточную неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина или хронический или острый миелоидный лейкоз.
В некоторых вариантах воплощения изобретения, рак, опосредованный Bmi-1, включает, но не ограничен этим, опухоли, которые повторно возникают после терапии, несмотря на улучшенные методы хирургии и облучения. Рецидив опухоли может возникнуть по ряду причин, с одним правдоподобным объяснением существования раковых стволовых клеток (CSC) или опухолевых стволовых клеток (клеток, инициирующих опухоль) в опухолевой популяции. CSC определяются как популяции стволовых клеток относительно любого типа рака крови, злокачественной опухоли или метастатического рака. Опухолевые стволовые клетки представляют собой те клетки, которые конкретно обнаружили внутри опухоли. Оба вида обладают характеристиками, похожими на нормальные стволовые клетки. Подобно нормальным стволовым клеткам, CSC и опухолевые стволовые клетки обладают потенциалом к самообновлению. В отличие от нормальных стволовых клеток из-за постоянного присутствия высоких уровней Bmi-1, CSC и опухолевые стволовые клетки не могут окончательно дифференцировать и разрастаться неконтролируемым образом. Их усиленная способность к репарации ДНК также позволяет им стать устойчивыми к цитотоксическим химиотерапевтическим лекарственным препаратам, предназначенным для уничтожения раковых клеток и опухолевых клеток. По этой причине таргетирование CSC и опухолевых стволовых клеток, которые чрезмерно экспрессируют Bmi-1, может быть подходом для эффективного лечения рака. Еще один подход состоит в том, чтобы таргетировать различные факторы транскрипции, отвечающие за поддержание способности к самообновлению CSC и опухолевых стволовых клеток.
Как он используется в настоящей заявке, термин лечить, лечение или лечащий относится к (i) предотвращению возникновения заболевания, расстройства и/или состояния у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию, расстройству и/или состоянию, но у которого еще не диагностиро
- 42 031405 вано указанное заболевание, расстройство и/или состояние; (ii) ингибированию заболевания, расстройства и/или состояния, т. е. подавлению его развития; и/или (iii) облегчению заболевания, расстройства и/или состояния, т. е. вызывая регресс заболевания, расстройства и/или состояния.
Как он используется в настоящей заявке, термин субъект относится к членам человеческого, лошадиного, свиного, бычьего, мышиного, крысиного, собачьего и кошачьего видов. В некоторых вариантах воплощения субъект представляет собой млекопитающее или теплокровное позвоночное животное. В других вариантах воплощения изобретения субъект является человеком. Как он используется в настоящей заявке, термин пациент может использоваться взаимозаменяемо с термином субъект и человек.
В некоторых вариантах воплощения изобретения субъект представляет собой человека в возрасте от 0 до 6 месяцев, от 6 до 12 месяцев, от 6 до 18 месяцев, от 18 до 36 месяцев, от 1 до 5 лет, от 5 до 10 лет, от 10 до 15 лет, от 15 до 20 лет, от 20 до 25 лет, от 25 до 30 лет, от 30 до 35 лет, от 35 до 40 лет, от 40 до 45 лет, от 45 до 50 лет, от 50 до 55 лет, от 55 до 60 лет, от 60 до 65 лет, от 65 до 70 лет, от 70 до 75 лет, от 75 до 80 лет, от 80 до 85 лет, от 85 до 90 лет, от 90 до 95 лет или от 95 до 100 лет. В некоторых вариантах воплощения субъект представляет собой ребенка младенческого возраста. В других вариантах воплощения изобретения субъект представляет собой ребенка преддошкольного возраста. В других вариантах воплощения изобретения субъект представляет собой ребенка. В других вариантах воплощения изобретения субъект представляет собой взрослого человека. В других вариантах воплощения изобретения, субъект представляет собой пожилого человека.
Как он используется в настоящей заявке, термин пожилой человек относится к человеку 65 лет или старше; термин взрослый человек относится к человеку, возраст которого 18 лет или старше; термин ребенок относится к человеку от 1 года до 18 лет; термин младенец относится к новорожденному человеку возрастом до 1 года; и термин ребенок преддошкольного возраста относится к человеку в возрасте от 1 года до 3 лет.
В некоторых вариантах воплощения изобретения субъект находится в состоянии ослабленного иммунитета или в состоянии подавленного иммунитета или имеет риск стать с ослабленным иммунитетом или с подавленным иммунитетом. В некоторых вариантах воплощения изобретения субъект получает или восстанавливается от иммуносупрессивной терапии. В некоторых вариантах воплощения изобретения субъект имеет или подвергается риску заражения таким заболеваниями, как рак, СПИД или бактериальная инфекция. В некоторых вариантах воплощения изобретения субъекту делают, ему предстоит или была сделана операция, химиотерапия и/или лучевая терапия. В конкретных вариантах воплощения изобретения субъект имеет кистозный фиброз, легочный фиброз или другое состояние, поражающее легкие. В некоторых вариантах воплощения изобретения субъект имеет, будет иметь или имел трансплантат ткани.
В некоторых вариантах воплощения раковое заболевание у субъекта из-за сверхэкспрессии Bmi-1 в его раковых клетках, опухолевых клетках, раковых стволовых клетках или опухолевых стволовых клетках оказалось резистентным к общепринятым стандартным методам лечения (за исключением лечения соединением формулы (I) или его формой), таким образом, пациент прекращал принимать традиционную терапию. В одном варианте воплощения, не ограничиваясь теорией, термин резистентный означает, что, по меньшей мере, некоторая значительная часть раковых клеток, опухолевых клеток, раковых стволовых клеток или опухолевых стволовых клеток продолжает пролиферировать из-за сверхэкспрессии Bmi-1, несмотря на терапию. Определение, является ли рак резистентным к определенной терапии, может быть сделано либо in vivo, либо in vitro, любым способом, известным в данной области, для оценки эффективности терапии на раковые клетки, опухолевые клетки, раковые стволовые клетки или опухолевые стволовые клетки, используя принятые в данной области значения термина резистентный в таком контексте. В некоторых вариантах воплощения изобретения пациент, имеющий резистентный рак из-за сверхэкспрессии Bmi-1, представляет собой пациента, у которого рак является нереспонсивным или резистентным к общепринятым или стандартным методам лечения. В некоторых вариантах воплощения изобретения пациент с резистентным раком имеет рак, опосредованный Bmi-1, который прогрессирует. Прогрессирование болезни, как отсутствие клинического ответа на терапию, продемонстрировано, когда опухоль или неоплазм не были существенно искоренены и/или симптомы не были существенно облегчены. Определение, имеет ли пациент резистентный рак, опосредованный Bmi-1, может быть сделано либо in vivo, либо in vitro, любым способом, известным в данной области, для оценки эффективности терапии для лечения рака, используя принятые в данной области значения термина резистентный в таком контексте.
В некоторых вариантах воплощения изобретения пациент, подлежащий лечению в соответствии со способами, описанными в настоящей заявке, представляет собой пациента, которого уже лечили с использованием антибиотиков, противовирусных средств, противогрибковых средств или другой биологической терапии, иммунотерапии или противораковой терапии. Среди этих пациентов есть пациенты с резистентным раком, опосредованным Bmi-1, или пациенты слишком молодые для традиционных способов лечения. В некоторых вариантах воплощения подвергаемый лечению пациент является пациентом, не получавшим лекарственной терапии, не получавшим никакой предшествующей терапии. В любом из
- 43 031405 перечисленных выше вариантов воплощения изобретения, пациент подвергаемый лечению, может получать низкомолекулярную терапию.
В некоторых вариантах воплощения соединение формулы (I) или его форму можно вводить пациенту в профилактических целях для предотвращения возникновения рака, опосредованного Bmi-1, у пациента с риском развития рака. В некоторых вариантах воплощения соединение формулы (I) или его форму можно вводить в терапевтических целях пациенту, который чувствителен к неблагоприятным реакциям обычных способов лечения. В некоторых вариантах воплощения субъект, которому вводят одно или несколько соединений формулы (I), не получал предшествующего лечения. В других вариантах воплощения изобретения одно или несколько соединений формулы (I) вводят субъекту, который получал предшествующее лечение. В некоторых вариантах воплощения субъект, которому вводили соединение формулы (I) или его форму, прекращал принимать предшествующую терапию из-за отсутствия пользы такой терапии, побочных эффектов такой терапии или неприемлемых уровней токсичности.
В некоторых вариантах воплощения субъекту, которому вводят одно или несколько соединений формулы (I), будет или была сделана хирургическая операция, химиотерапия, терапия на основе антител, гормональная терапия и/или лучевая терапия. В некоторых вариантах воплощения изобретения пациент перенес хирургическую операцию по удалению опухоли или новообразования. В некоторых вариантах воплощения изобретения субъекту предстоит, или была сделана, или подвергается в настоящий момент трансплантации тканей или органов.
Как он используется в настоящей заявке, термины эффективное количество, профилактически эффективное количество или терапевтически эффективное количество означают количество соединения формулы (I), которое является эффективным для ингибирования функции белка Bmi-1 и снижения уровня белка Bmi-1, как описано в настоящей заявке, и таким образом, оказывает необходимое профилактическое, терапевтическое, мелиоративное, ингибирующее или профилактическое воздействие на рак, опосредованный Bmi-1, у нуждающегося в этом пациента.
Как он используется в настоящей заявке, термин эффективное количество в контексте введения соединения формулы (I) пациенту относится к количеству соединения формулы (I), которое является достаточным для достижения по меньшей мере одного или нескольких из следующих эффектов при применении у пациента или в клетке(клетках) пациента: (i) ингибирование функции белка Bmi-1; (ii) снижение уровня или количества белка Bmi-1; (iii) снижение или уменьшение интенсивности тяжести ракового заболевания, опосредованного Bmi-1, или связанных с ним симптомов; (iv) профилактика развития ракового заболевания, опосредованного Bmi-1, или связанных с ним симптомов; (v) регрессия ракового заболевания, опосредованного Bmi-1, или связанных с ним симптомов; (vi) профилактика развития или возникновения ракового заболевания, опосредованного Bmi-1, или связанных с ним симптомов; (vii) профилактика рецидива ракового заболевания, опосредованного Bmi-1, или симптомов, связанных с раком, опосредованным Bmi-1; (viii) снижение продолжительности симптомов, связанных с раком, опосредованным Bmi-1; (ix) снижение или устранение популяции раковых стволовых клеток или стволовых опухолевых клеток; (х) снижение или устранение роста опухоли или новообразования, сверхэкспрессирующего Bmi-1; (xi) снижение или устранение пролиферации раковых клеток или опухолевых клеток; (xii) снижение или устранение образования опухоли или новообразования, сверхэкспрессирующего Bmi1; (xiii) ликвидация или контроль первичного, местно-распространенного и/или метастатического рака, опосредованного Bmi-1; (xiv) снижение смертности пациентов; (xv) увеличение количества пациентов в ремиссии; (xvi) увеличение продолжительности ремиссии у пациентов; (xvii) размер опухоли или новообразования, сверхэкспрессирующего Bmi-1, поддерживается или контролируется таким, что размер не увеличивается или увеличивается менее, чем размер опухоли после проведения стандартной терапии, измеряемый обычными способами, находящимися в распоряжении обычного специалиста в данной области, такими как МРТ, рентген и компьютерная томография; (xviii) увеличение задержки прогрессирования заболевания; (xix) увеличение выживаемости пациентов; (хх) сокращение числа случаев госпитализации пациентов; (xxi) сокращение продолжительности стационарного лечения; (xxii) повышение или улучшение профилактического или терапевтического эффекта(эффектов) другой терапии; (xxiii) снижение количества симптомов, связанных с раком, опосредованным Bmi-1; (xxiv) увеличение выживаемости излеченных от рака пациентов; и/или (xxv) увеличение выживаемости больных раком пациентов без симптомов.
Как правило, термин эффективное количество также включает такое количество соединения формулы (I), вводимое пациенту, которое находится в диапазоне от около 0,001 до около 500 мг/кг/день, или от около 0,01 до около 500 мг/кг/день, или от около 0,1 до около 500 мг/кг/день, или от около 1,0 до около 500 мг/кг/день, в виде разовой дозы, дробных доз или непрерывно вводимой дозы для пациента или субъекта с массой тела от около 40 до около 200 кг (эта доза может быть скорректирована для пациентов или субъектов с массой тела выше или ниже этих пределов, в частности детей с массой тела меньше 40 кг). Типичный взрослый субъект, как предполагается, имеет среднюю массу в пределах от около 60 до около 100 кг. Эффективное количество для субъекта также будет зависеть от различных факторов, включая массу тела, размеры и состояние здоровья субъекта. Эффективное количество для конкретного пациента может быть определено на основании опыта и мнения клинициста.
- 44 031405
В другом варианте воплощения изобретения, когда суточные дозы корректируют на основании массы субъекта или пациента, соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, могут быть сформулированы для доставки при дозе около 0,02, 0,025, 0,03, 0,05, 0,06, 0,075, 0,08, 0,09, 0,10, 0,20, 0,25, 0,30, 0,50, 0,60, 0,75, 0,80, 0,90, 1,0, 1,10, 1,20, 1,25, 1,50, 1,75, 2,0, 5,0, 10, 20 или 50 мг/кг/день. Суточные дозы, скорректированные на основании массы субъекта или пациента, можно вводить в виде разовой дозы, дробных доз или непрерывно вводимой дозы. В вариантах воплощения, где дозу соединения формулы (I) вводят более чем один раз в день, дозу можно вводить один раз, два раза, три раза или более в день. В другом варианте воплощения изобретения субъекту вводят одну или несколько доз эффективного количества соединения формулы (I), где эффективное количество может быть разным для каждой дозы.
Другой вариант воплощения, описанный в настоящей заявке, включает эффективное количество соединения формулы (I) в пределах от около 0,001 до около 500 мг/кг/день.
В объеме, описанном в настоящей заявке, предполагается, что эффективное количество соединения формулы (I) для применения в получении лекарственного средства или в способе лечения рака, опосредованного Bmi-1 у нуждающегося в этом субъекта, включает количество в пределах от около 0,1 нг до около 3500 мг, вводимое ежедневно; от около 0,1 мкг до около 3500 мг, вводимое ежедневно; от около 0,1 до около 3500 мг, вводимое ежедневно; от около 1 до около 3500 мг, вводимое ежедневно; от около 1 до около 3000 мг, вводимое ежедневно; от около 0,05 до около 1500 мг, вводимое ежедневно; от около 0,5 до около 1500 мг, вводимое ежедневно; от около 1 до около 1500 мг, вводимое ежедневно; от около 5 до около 1500 мг, вводимое ежедневно; от около 10 до около 600 мг, вводимое ежедневно; от около 0,5 до около 2 000 мг, вводимое ежедневно; или количество в пределах от около 5,0 до около 1500 мг, вводимое ежедневно.
Другой вариант воплощения, описанный в настоящей заявке, включает эффективное количество соединения формулы (I) в пределах от около 0,1 нг до около 3500 мг.
Для любого соединения формулы (I) эффективное количество может быть изначально определено по результатам анализов клеточных культур или релевантных животных моделей, таких как животные модели мыши, шимпанзе, мартышки или тамарина. Релевантные животные модели также можно использовать для определения подходящих пределов концентраций и пути введения. Такую информацию затем можно использовать для определения полезных доз и путей для введения человеку. Терапевтическую эффективность и токсичность можно определить с использованием стандартных фармацевтических процедур в клеточных культурах или экспериментальных животных, например, ED50 (доза, терапевтически эффективная в 50% популяции) и LD50 (доза, летальная для 50% популяции). Отношение доз между токсическим и терапевтическим эффектом указывается как терапевтический индекс и может быть выражено как отношение LD50/ED50. В некоторых вариантах воплощения эффективное количество представляет собой такое количество, при котором достигается большой терапевтический индекс. В следующих вариантах воплощения доза находится в пределах концентраций в плазме, которые включают ED50 с небольшой или с отсутствием токсичности. Доза может варьироваться в этих пределах в зависимости от используемой лекарственной формы, чувствительности пациента и пути введения.
Более конкретно, взаимозависимость концентрация-биологический эффект (фармакодинамика), наблюдаемая в отношении соединения формулы (I), предполагает целевую концентрацию в плазме в пределах от около 0,001 до около 50 мкг/мл, от около 0,01 до около 20 мкг/мл, от около 0,05 до около 10 мкг/мл или от около 0,1 до около 5 мкг/мл. Для достижения таких концентраций в плазме соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, можно вводить при дозах, которые варьируются от 0,001 мкг до 100,000 мг, в зависимости от пути введения, вводимых в виде разовой дозы, дробных доз или непрерывно вводимой дозы для пациента с массой тела от около 40 до около 100 кг (эта доза может быть скорректирована для пациентов с массой тела выше или ниже этих пределов, в частности для детей с массой тела меньше 40 кг).
Точную дозу может определить практикующий врач в свете факторов, касающихся субъекта. Дозу и введение можно скорректировать для обеспечения достаточных уровней активного вещества(веществ) или для поддержания желаемого эффекта. Связанные с введением факторы, которые могут быть приняты во внимание, включают тяжесть состояния болезни, общее состояние здоровья субъекта, этничность, возраст, массу и пол субъекта, режим питания, время и частоту введения, комбинацию(комбинации) лекарственных средств, аллергические реакции, переносимость токсичности, связанной с метаболитами лекарственного средства, опыт применения других противораковых терапий и режимов и переносимость/ответ на такие терапии и режимы. Долгодействующие фармацевтические композиции можно вводить через каждые 2, 3 или 4 дня, один раз в неделю или один раз в две недели в зависимости от периода полужизни и скорости выведения из организма конкретного состава.
Соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, можно вводить субъекту любым путем доставки лекарственного средства, известным в данной области техники. Неограничивающие примеры включают пероральный, глазной, ректальный, буккальный, местный, назальный, офтальмический, подкожный, внутримышечный, внутривенный (болюс и инфузия), интрацеребральный, чрескожный и внутрилегочный пути введения.
Метаболиты соединений.
- 45 031405
Также объемом, описанным в настоящей заявке, охватываются in vivo метаболический продукты соединений формулы (I) или их форм. Такие продукты могут быть результатом, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, глюкуронидирования, этерификации и т.п. вводимого соединения формулы (I), преимущественно из-за ферментативных процессов. Соответственно, соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, включают такие, которые образованы в процессе, включающем контактирование соединения формулы (I), описанных в настоящей заявке, с тканью млекопитающего или млекопитающим в течение периода времени, достаточного для образования метаболического продукта такого соединения.
Такие продукты типично идентифицируют путем получения радиоактивно-меченного (например, С14 или Н3) соединения формулы (I), описанных в настоящей заявке, введения его в обнаруживаемой дозе (например, больше чем около 0,5 мг/кг) млекопитающему, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна или человек, оставляя достаточно времени для метаболизма (типично от около 30 с до 30 ч), и выделяя его продукты конверсии из мочи, крови или других биологических образцрв. Эти продукты легко выделяются, поскольку они являются мечеными (другие выделяют с использованием антител, способных связываться с эпитопами, выживающими в метаболите). Структуры метаболитов определяют традиционными способами, например, с использованием МС или ЯМР анализа. Как правило, анализ метаболитов можно осуществить таким же способом, как традиционные исследования лекарственного метаболизма, хорошо известные специалистам в данной области техники. Продукты конверсии, при условии, что они иным образом не обнаружены in vivo, являются полезными в диагностических анализах для определения терапевтических доз соединений формулы (I) или их форм, описанных в настоящей заявке, даже если они сами не обладают никакой биологической активностью.
Комбинированные терапии.
Способы лечения рака, опосредованного Bmi-1, у нуждающегося в этом субъекта в дополнение к описанным выше в настоящей заявке, кроме того, включают введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I) или их форм, отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными средствами, выбранными из противораковых средств, антипролиферативных средств, химиотерапевтических средств, иммуномодулирующих средств, антиангиогенных средств, противовоспалительных средств, алкилирующего средства, стероидных и нестероидных противовоспалительных средств, болеутоляющих средств, антагонистов лейкотриенов, β2агонистов, антихолинергических средств, гормональных средств, биологических средств, тубулинсвязывающих средств, глюкокортикоидов, кортикостероидных средств, антибактериальных средств, антигистаминов, противомалярийных средств, противовирусных средств, антибиотиков и т.п.; и необязательно с лучевой терапией.
В другом варианте воплощения изобретения одно или несколько соединений формулы (I) или их форм, отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными средствами, можно вводить субъекту в комбинации с поддерживающей терапией, болеутоляющей терапией или другой терапией, которая не оказывает никакого эффекта на рак, опосредованный Bmi-1.
В некоторых вариантах воплощения одно или несколько соединений формулы (I), описанные в настоящей заявке, и одно или несколько дополнительных средств, описанных в настоящей заявке, вводят в виде одной фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения одно или несколько соединений формулы (I) или их форм, описанных в настоящей заявке, и одно или несколько дополнительных средств, описанных в настоящей заявке, вводят в разных фармацевтических композициях. В некоторых вариантах воплощения одно или несколько соединений формулы (I) или их форм, описанных в настоящей заявке, и одно или несколько дополнительных средств, описанных в настоящей заявке, вводят одним и тем же путем введения. В некоторых вариантах воплощения одно или несколько соединений формулы (I) или их форм, описанных в настоящей заявке, и одно или несколько дополнительных средств, описанных в настоящей заявке, вводят разными путями введения.
В других вариантах воплощения представлены фармацевтические композиции, где одно или несколько соединений формулы (I) вводят в виде комбинированного продукта с одним или несколькими дополнительными средствами, полезными в лечении рака, опосредованного Bmi-1. Специалисту в данной области должно быть понятно, что различные активные ингредиенты можно вводить в комбинации с соединениями формулы (I), описанными в настоящей заявке, таким образом, продукт может действовать как дополняющий или синергически усиливающий противораковую активность любого или обоих дополнительных средств и соединения(соединений) формулы (I), описанных в настоящей заявке.
Как он используется в настоящей заявке, термин синергический относится к эффекту введения комбинированного продукта, описанного в настоящей заявке, который более эффективен, чем аддитивные эффекты любых двух или более отдельных средств. В специальном варианте воплощения синергический эффект комбинированного продукта позволяет использовать более низкие дозы одного или нескольких средств и/или менее частое введение указанных средств субъекту, страдающему раком, опосредованным Bmi-1. В некоторых вариантах воплощения возможность использовать более низкие дозы средства и/или вводить указанные средства менее часто снижает токсичность, ассоциированную с введением указанных средств субъекту, не снижая при этом эффективность указанных средств для профилак
- 46 031405 тики или лечения рака, опосредованного Bmi-1. В некоторых вариантах воплощения синергический эффект приводит к улучшенной эффективности каждого из средств в лечении рака, опосредованного Bmi-1. В некоторых вариантах воплощения синергический эффект комбинации средств обеспечивает отсутствие или уменьшение неблагоприятных или нежелательных побочных эффектов, связанных с применением любого отдельного средства. Комбинацию средств в таком продукте можно вводить субъекту в одной и той же фармацевтической композиции. Альтернативно, средства можно одновременно вводить субъекту в разных фармацевтических композициях. Средства также можно вводить субъекту одним и тем же или разными путями введения. В специальном варианте воплощения по меньшей мере одно из средств представляет собой соединение формулы (I) или его форму, описанные в настоящей заявке.
Также можно объединить любое соединение формулы (I) или его форму, описанные в настоящей заявке, с такими дополнительными средствами, полезными для лечения ракового заболевания, опосредованного Bmi-1, включая соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, в виде единой лекарственной формы или в виде раздельных лекарственных форм, предназначенных для одновременного или последовательного введения пациенту, нуждающемуся в лечении. При последовательном введении комбинацию можно вводить с использованием двух или более введений. В альтернативном варианте воплощения можно вводить одно или несколько соединений формулы (I) или их форм, описанных в настоящей заявке, и одно или несколько дополнительных средств, описанных в настоящей заявке, разными путями введения.
В соответствии со способами, описанными в настоящей заявке, комбинированный продукт может включать комбинацию активных ингредиентов, которую можно: (1) косформулировать и вводить или доставлять одновременно в виде комбинированной композиции; (2) доставлять последовательно или параллельно в виде отдельных композиций; или (3) с использованием любых других комбинационных режимов, известных в данной области техники. При доставке в виде отдельных композиций в чередующейся терапии способы, описанные в настоящей заявке, могут включать введение или доставку, например, без ограничения, в виде отдельных растворов, эмульсий, суспензий, таблеток, пилюль или капсул, или с использованием разных инъекций в отдельных шприцах. Как правило, при чередующемся введении эффективную дозу каждого активного ингредиента вводят последовательно, одну дозу после другой. В отличие от этого, при параллельном или одновременном введении эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят вместе. Различные альтернативные комбинации перемежающегося последовательного введения или в параллельной комбинации также можно использовать.
Конкретные примеры таких средств включают, но не ограничиваются этим, иммуномодулирующие средства (например, интерферон, пеницилламин и подобные), антиангиогенное средство, противовоспалительные средства (например, адренокортикоиды, кортикостероиды (например, беклометазон, будесонид, флунисолид, флутиказон, триамцинолон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, гидрокортизон), глюкокортикоиды, стероидные и нестероиднные противовоспалительные лекарственные средства (например, аспирин, ибупрофен, диклофенак и ингибиторы СОХ-2)), болеутоляющие средства, антагонисты лейкотриенов (например, монтелукаст, метилксантины, зафирлукаст и зилеутон), |32-агонисты (например, албутерол, битерол, фенотерол, изоэтари, метапротеренол, пирбутерол, салбутамол, тербуталин формотерол, салметерол и салбутамол тербуталин), антихолинергические средства (например, ипратропиум бромид и окситропиум бромид), антибактериальные средства (например, сульфасалазин, дапсон и подобные), антигистамины, противомалярийные средства (например, гидроксихлорохин), противовирусные средства (например, нуклеозидные аналоги (например, зидовудин, ацикловир, гангцикловир, видарабин, идоксуридин, трифлуридин, рибавирин, фоскарнет, амантадин, римантадин, саквинавир, индинавир, ритонавир и AZT) и антибиотики (например, дактиномицин (прежнее название актиномицин), блеомицин, эритомицин, пенициллин, митрамицин и антрамицин (АМС)).
Конкретные примеры дополнительных средств, которые можно использовать в комбинации с соединением формулы (I) или его формой, описанными в настоящей заявке, включают, но не ограничиваются этим, следующие: ацивицин; акларубицин; акодазол гидрохлорид; акронин; адоцелезин; алдеслейкин; алтретамин; амбомицин; аметантрон ацетат; аминоглутетимид; амсакрин; анастрозол; антрациклин; антрамицин; аспарагиназу; асперлин; азацитидин; азетепа; азотомицин; батимастат; бензодепа; бикалутамид; бисантрен гидрохлорид; биснафид димезилат; бисфосфонаты (например, памидронат (Aredria®), натрий клондронат (Bonefos®), золедроновая кислота (Zometa®), алендронат (Fosamax®), этидронат, ибандорнат, цимадронат, ризедромат и тилудромат); бицелезин; блеомицин сульфат; бреквинар натрий; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицин гидрохлорид; карцелезин; цедефингол; хлорамбуцил; циролемицин; цисплатин; кладрибин; криснатол мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; дактиномицин; даунорубицин гидрохлорид; децитабин; деметилирующие средства; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанин мезилат; диазиквон; доцетаксел; доксорубицин; доксорубицин гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифен цитрат; дромостанолон пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитин гидрохлорид; ингибиторы EphA2; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицин гидрохлорид; эрбулозол; эсорубицин гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустин натрий фосфат; этанидазол; этопозид; этопозид фосфат; этоприн; фадрозол
- 47 031405 гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабин фосфат; 5-фторурацил; фторцитабин; фосквидон; фостриецин натрий; гемцитабин; гемцитабин гидрохлорид; ингибиторы гистондеацетилазы; гидроксимочевина; идарубицин гидрохлорид; ифосфамид; илмофосин; иматиниб мезилат; интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II, или rIL2), интерферон альфа-2а; интерферон альфа-2^ интерферон альфа-1'11; интерферон альфа-Ю; интерферон бета-Ia; интерферон гамма-Ib; ипроплатин; иринотекан гидрохлорид; лантреотид ацетат; леналидомид; летрозол; леупролид ацетат; лиарозол гидрохлорид; лометрексол натрий; ломустин; лосоксантрон гидрохлорид; масопрокол; мейтансин; мехлоретамин гидрохлорид; анти-CD2 антитела; мегестрол ацетат; меленгестрол ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрий; метоприн; метуредепа; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомальцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрон гидрохлорид; микофеноловая кислота; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; паклитаксел; пераспаргаза; пелиомицин; пентамустин; пепломицин сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрон гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрий; порфиромицин; преднимустин; прокарбазин гидрохлорид; пуромицин; пуромицин гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; роглетимид; сафингол; сафингол гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат натрий; спарсомицин; спирогерманий гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; талисомицин; текогалан натрий; тегафур; телоксантрон гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепа; тиазофурин; тирапазамин; торемифен цитрат; трестолон ацетат; трицирибин фосфат; триметрексат; триметрексат глюкуронат; трипторелин; тубулозол гидрохлорид; урацил иприт; уредепа; вапреотид; вертепорфин; винбластин сульфат; винкристин сульфат; виндесин; виндесин сульфат; винепидин сульфат; винглицинат сульфат; винлеурозин сульфат; винорелбин тартрат; винрозидин сульфат; винзолидин сульфат; волитиниб; ворозол; зениплатин; зиностатин; зорубицин гидрохлорид и подобные.
Другие примеры лечения рака, опосредованного Bmi-1, включают лечение противораковым или антипролиферативным средством, где противораковое или антипролиферативное средство выбрано, но не ограничиваясь этим, из следующих: 20-Epi-1,25-дигидроксивитамин D3 (МС 1288, МС 1301, KH 1060); 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфулвен; адеципенол; адоцелезин; алдеслейкин; ALL-TK антагонисты; алтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновая кислота; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; антидорсализирующий морфогенетический белок-1; антиандроген, антиэстроген; антинеопластон; антисмысловые олигонуклеотиды; афидиколин глицинат; модуляторы генов апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновая кислота; ara-CDP-DL-PTBA (0-пальмитоил-1-тиоглицерин); аргининдеаминаза; азулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; BCR/ABL антагонисты; бензохлорины; бензоилстауроспорин; беталактамовые производные; бета-алетин; бетакламицин В; бетулиновая кислота; ингибитор bFGF; бикалутамид; бисантрен; бисазиридинспермин; биснафид; бистратен А; бицелезин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионин сульфоксимин; калципотриол; калфостин С; производные камптотецина; канарипокс IL-2; капецитабин; карбоксамид-амино-триазол (CaRest M3); CARN 700; выделенный из хряща ингибитор; карцелезин; ингибиторы казеинкиназы (ICOS); кастаноспермин; секропин В; сетрореликс; хлорины; хлорхиноксалин сульфонамид; цикапрост; цис-порфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллисмицин А; коллисмицин В; комбретастатин А4; аналог комбретастатина; конагенин; красбесцидин 816; криснатол; криптофицин 8; производные криптофицина А; курацин А; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемицин; цитарабин окфосфат (YNK01 или Starasid®); цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин В; деслорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан; дексверапамил; диазиквон; дидемнин В; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; дигидротаксол, диоксамицин; дифенил спиромустин; доцетаксел; докосанол; доласетрон; доксифлуридин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эделфосин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемен; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналог эстрамустина; агонисты эстрогена; антагонисты эстрогена; этанидазол; этопозид фосфат; эксеместан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон; флударабин; фтордауноруницин гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолиний тексафирин; галлий нитрат; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназы; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; ингибиторы HMG СоА редуктазы (например, аторвастатин, церивастатин, флувастатин, лескол, лупитор, ловастатин, розувастатин и симвастатин); гепсульфам; герегулин; гексаметилен бисацетамид; гиперицин; ибандроновая кислота; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофосин; иломастат; имидазоакридоны; имиквимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора инсулиноподобного ростового фактора-1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; иобенгуан; иододоксорубицин; ипомеанол, 4-ироплакт; ирсогладин; изобенгазол; изогомогаликондрин В; итасетрон; иасплакинолид; кагаланид F; ламелларин-N триацетат; лантреотид; леинамицин; ленограстим; лентинан сульфат; лептолстатин; летрозол; лейкоз-ингибирующий фактор; лейкоцитарный альфа-интерферон; комбинации леупролид/эстроген/прогестерон; лейпрорелин; левамисол; LFA-3TIP (см. международную публикацию № WO 93/0686 и патент США № 6162432); лиарозол; линейный полиаминовый аналог; липофильный дисахаридный пептид; липофильные платиновые соединения; лиссоклинамид 7; лобаплатин;
- 48 031405 ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лосоксантрон; ловастатин; локсорибин; луртотекан; лютеций тексафирин; лисофиллин; литические пептиды; мейтансин; манностатин А; маримастат; масопрокол; маспин; ингибиторы матрилисина; ингибиторы металлопротеиназы матрикса; меногарил; мербарон; метерелин; метиониназа; метоклопрамид; ингибитор MIF таутомеразы; мифепристон; милтефосин; миримостим; двухцепочечная РНК с ошибочным спариванием оснований; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксин фактор роста фибробластов-сапорин; митоксантрон; мофаротен; молграмостим; моноклональное антитело, человеческий хорионический гонадотропный гормон; монофосфорил липид А/миобактериальный клеточно-оболочечный скелет (CWS/MPL); мопидамол; ингибитор гена полилекарственной резистентности; терапия на основе множественного опухолевого супрессора 1; противораковое средство на основе иприта; микапероксид В; экстракт микобактериальных клеточных оболочек; мириапорон; N-ацетилдиналид; N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип; комбинации налоксон/пентазоцин; навапин; наферпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновая кислота; нейтральная эндопептидаза; нилутамид; нисамицин; модуляторы оксида азота; азотоксидный антиоксидант; нитруллин; 06-бензилгуанин; октреотид; окиценон; олигонуклеотид; онапристон; орацин; пероральный индуктор цитокинов; ормаплатин; осатерон; оксалиплатин; оксауномицин; паклитаксел; аналоги паклитаксела; производные паклитаксела; палауамин; пальмитоилризоксин; памидроновая кислота; панакситриол; паномифен; парабактин; пацеллиптин; пераспаргаза; пелдесин (ВСХ-34); пентосан натрий полисульфат; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; дегидрогеназа периллилового спирта; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; пицибанил; пилокарпин гидрохлорид; пирарубицин; пиритрексим; плацетин А; плацетин В; ингибитор активатора плазминогена; платиновый комплекс; платиновые соединения; комплекс платина-триамин; порфимер натрий; порфиромицин; преднизон; пропил бис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеасомы; иммуномодулятор на основе белка А; ингибиторы протеинкиназы С, микроводоросли; ингибиторы тирозиновой протеинфосфатазы; ингибиторы пуриннуклеозидфосфорилазы; пурпурины; пиразолоакридин; пиридоксилированный гемоглобин-полиоксиэтиленовый конъюгат; raf антагонисты; ралтитрексед; рамосетрон; ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы ras; ингибиторы ras; ингибитор ras-GAP; ретеллиптин деметилированный; рений Re 186 этидронат; ризоксин; рибозимы; RII ретинамид; роглетимид; рогитукин; ромуртид; роквинимекс; рубигинон В1; рубоксил; сафингол; сайнтопин; SarCNU; саркофитол А; саграмостим; Sdi 1 миметики; семустин; ингибитор 1 биологического старения; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы сигнальной трансдукции; модуляторы сигнальной трансдукции; одноцепочечный антиген-связывающий белок; сизофиран; собузоксан; натрий борокаптат; натрий фенилацетат; солверол; соматомедин-связывающий белок; сонермин; спарфосиновая кислота; спикамицин D; спиромустин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; ингибитор стволовых клеток; ингибиторы деления стволовых клеток; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сульфинозин; суперактивный вазоактивный интестинальный пептидный антагонист; сурадиста; сурамин; свайнсонин; синтетические гликозаминогликаны; таллимустин; 5-фторурацил; лейковорин; тамоксифен метиодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрий; тегафур; теллурапирилий; ингибиторы теломеразы; темопорфин; темозоломид; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; тромбопоэтиновый миметик; тималфасин; агонист тимопоэтинового рецептора; тимотринан; тиреоидный стимулирующий гормон; этилолово этиопурпурин; тирапазамин; титаноцен бихлорид; топсентин; торемифен; фактор тотипотентных стволовых клеток; ингибиторы трансляции; третионин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозиновых киназ; тирфостины; ингибиторы UBC; убенимекс; происходящий из мочеполового синуса ингибирующий рост фактор; антагонисты рецепторов урокиназы; вапреотид; вариолин В; векторная система, эритроцитная генная терапия; талидомид; веларезол; верамин; вердины; вертепорфин; винорелбин; винксалтин; волитиниб; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб; зиностатин стималамер и подобные.
В некоторых вариантах воплощения дополнительное средство, используемое в комбинации с соединением формулы (I) или его формой, описанными в настоящей заявке, представляет собой одно или несколько иммуномодулирующих средств. Не имеющие ограничительного характера примеры иммуномодулирующих средств включают белковые средства, такие как цитокины, пептидомиметики и антитела (например, человеческие, гуманизированные, химерные, моноклональные, поликлональные, Fvs, ScFvs, Fab или F(ab)2 фрагменты или эпитоп-связывающие фрагменты), молекулы нуклеиновых кислот (например, молекулы антисмысловых нуклеиновых кислот и тройные спирали), раковые молекулы, органические соединения и неорганические соединения.
В частности, одно или несколько иммуномодулирующих средств, которые можно использовать в комбинации с соединением формулы (I) или его формой, описанными в настоящей заявке, включают, но не ограничиваются этим, метотрексат, лефлуномид, циклофосфамид, цитоксан, циклоспорин А, миноциклин, азатиоприн (Imuran®), антибиотики (например, FK506 (такролимус)), метилпреднизолон (МР), кортикостероиды, стероиды, микофенолят мофетил, рапамицин (сиролимус), мизорибин, дезоксиспергуалин, бреквинар, малононитрилоамиды (например, лефлунамид), модуляторы Т-клеточных рецепторов, модуляторы рецепторов цитокинов и модуляторы мастоцитов.
В одном варианте воплощения иммуномодулирующие средство представляет собой химиотерапев
- 49 031405 тическое средство. В альтернативном варианте воплощения иммуномодулирующие средство представляет собой иммуномодулирующие средство, отличное от химиотерапевтического средства. В некоторых вариантах воплощения используемое дополнительное средство, описанное в настоящей заявке, не является иммуномодулирующим средством.
В некоторых вариантах воплощения дополнительное средство, которое можно использовать в комбинации с соединением формулы (I) или его формой, описанными в настоящей заявке, представляет собой одно или несколько антиангиогенных средств. Не имеющие ограничительного характера примеры антиангиогенных средств включают белки, полипептиды, пептиды, гибридные белки, антитела (например, человеческие, гуманизированные, химерные, моноклональные, поликлональные, Fvs, ScFvs, Fab фрагменты, F(ab)2 фрагменты и их антиген-связывающие фрагменты), такие как антитела, которые иммуноспецифически связываются с TNF-α, молекулы нуклеиновых кислот (например, антисмысловые молекулы или тройные спирали), органические молекулы, неорганические молекулы и раковые молекулы, которые снижают или ингибируют ангиогенез. В других вариантах воплощения дополнительное средство, описанное в настоящей заявке, не является антиангиогенным средством.
В некоторых вариантах воплощения дополнительное средство, которое можно использовать в комбинации с соединением формулы (I) или его формой, описанными в настоящей заявке, представляет собой одно или несколько противовоспалительных средств. Не имеющие ограничительного характера примеры противовоспалительных средств включают любое противовоспалительное средство, полезное в лечении воспалительных расстройств. Не имеющие ограничительного характера примеры противовоспалительных средств включают нестероиднные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВЛС), стероидные противовоспалительные лекарственные средства, антихолинергические средства (например, атропин сульфат, атропин метилнитрат и ипратропиум бромид (ATROVENT®), 32-агонисты (например, албутерол (VENTOLIN® и PROVENTIL®), битолтерол (TORNALATE®), левалбутерол (XOPONEX®), метапротеренол (ALUPENT®), пирбутерол (MAXAIR®), тербутлаин (BRETHAIRE® и BRETHINE®), албутерол (PROVENTIL®, REPETABS® и VOLMAX®), формотерол (FORADIL AEROLIZER®), салметерол (SEREVENT® и SEREVENT DISKUS®)), метилксантины (например, теофиллин (UNIPHYL®, THEO-DUR®, SLO-BID® и ТЕНО-42®)) и подобные. Примеры НСПВЛС включают, но не ограничиваются этим, аспирин, ибупрофен, целекокси (CELEBREX®), диклофенак (VOLTAREN®), эдотолак (LODINE®), фенопрофен (NALFON®), индометацин (INDOCIN®), кеторолак (TORADOL®), оксапрозин (DAYPRO®), набументон (RELAFEN®), сулиндак (CLINORIL®), толментин (TOLECTIN®), рофекоксиб (VIOXX®), напроксен (ALEVE®, NAPROSYN®), кетопрофен (ACTRON®), набументон (RELAFEN®) и подобные. Такие НСПВЛС действуют путем ингибирования фермента циклооксигеназы (например, СОХ-1 и/или СОХ-2). Примеры стероидных противовоспалительных лекарственных средств включают, но не ограничиваются этим, глюкокортикоиды, дексаметазон (DECADRON®), кортикостероиды (например, метилпреднизолон (MEDROL®)), кортизон, гидрокортизон, преднизон (PREDNISONE® и DELTASONE®), преднизолон (PRELONE® и PEDIAPRED®), триамцинолон, азулфидин, ингибиторы эйкозаноидов (например, простагландины, тромбоксаны и лейкотриены) и подобные.
В некоторых вариантах воплощения дополнительное средство, которое можно использовать в комбинации с соединением формулы (I) или его формой, описанными в настоящей заявке, представляет собой алкилирующее средство, нитрозомочевину, антиметаболит, антрациклин, ингибитор топоизомеразы II, митотический ингибитор и подобные. Алкилирующие средства включают, но не ограничиваются этим, бусульфан, цисплатин, карбоплатин, холормбуцил, циклофосфамид, ифосфамид, декарбазин, мехлоретамин, мефален, темозоломид и подобные. Нитрозомочевины включают, но не ограничиваются этим, кармустин (BiCNU®), ломустин (CeeNU®) и подобные. Антиметаболиты включают, но не ограничиваются этим, 5-фторурацил, капецитабин, метотрексат, гемцитабин, цитарабин, флударабин и подобные. Антрациклины включают но не ограничиваются этим даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митоксантрон и подобные. Ингибиторы топоизомеразы II включают, но не ограничиваются этим, топотекан, иринотекан, этопозид (VP-16), тенипозид и подобные. Митотические ингибиторы включают, но не ограничиваются этим, таксаны (паклитаксел, доцетаксел) и алкалоиды барвинка (винбластин, винкристин и винорелбин) и подобные.
В более конкретных вариантах воплощения дополнительное противораковое средство, антипролиферативное средство или химиотерапевтическое средство, которое можно использовать в комбинации с соединением формулы (I) или его формой, описанными в настоящей заявке, включает, и не ограничивается этим, афлиберцепт, амсакрин, блеомицин, бусульфан, капецитабин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, клофарабин, крисантаспазу, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин (IV и липосомальный), доцетаксел, доксорубицин (IV и липосомальный), энзастаурин, эпирубицин, этопозид, флударабин, 5-фторурацил (5-FU), гемцитабин, глиадель имплантаты, гидроксикарбамид, идарубицин, ифосфамид, иматиниб мезилат, иринотекан, лантреотид, леналидомид, лейковорин, ломустин, мелфалан, меркаптопурин, месна, метотрексат, митомицин, митоксантрон, октеотид, оксалиплатин, паклитаксел, пеметрексед, пентостатин, прокарбазин, ралтитрексед, сатраплатин, сорафениб, стрептозоцин, сунитиниб, тегафур-урацил, темозоломид, тенипозид, талидомид,
- 50 031405 тиотепа, тиогуанин, топотекан, треосульфан, ваталаниб, винбластин, винкристин, виндесин, винорелбин, волитиниб, ZD6474, моноклональное антитела (такие как бевацизумаб, цетуксимаб, IMC-A12, IMC1121B, medi-522, ритуксимаб и подобные), гормональные средства (такие как анастрозол, бикалутамид, бусерелин, ципротерон, диэтилстилбестрол, эксеместан, флутамид, госерелин (молочная железа и предстательная железа), летрозол, лейпрорелин, медроксипрогестерон, мегестрол ацетат, тамоксифен, торемифен, трипторелин и подобные), биологические средства (такие как интерферон, интерлейкин-12 и подобные), ингибиторы тирозиновых киназ рецепторов ангиогенеза (RTK) (такие как АЕ-941, ангиостатин, карбоксиамидотриазол, циленгитид, эндостатин, галофугинон гидробромид, 2-метоксиэстрадиол, скваламин лактат, SU6668 и подобные), тубулин-связывающие средства (такие как комбретастатин А4 фосфат и подобные), ингибиторы металлопротеиназы матрикса (такие как ВМС-275291 и подобные) и/или ингибиторы сериновых/треониновых/тирозиновых киназ и необязательные нестероидные или СОХ-2 противовоспалительные средства (такие как целекоксиб и подобные) или кортикостероид (такие как преднизон и подобные).
В более конкретных вариантах воплощения одно или несколько дополнительных противораковых, антипролиферативных или химиотерапевтических средств, которые можно использовать в комбинации с соединением формулы (I) или его формой, описанными в настоящей заявке, выбраны из бевацизумаба, карбоплатина, цисплатина, доцетаксела, доксорубицина, эксеместана, гемцитабина, 5-фторурацила, иматиниба, иринотекана, сорафениба, сунитиниба, темозоломида, волитиниба или их комбинаций.
В некоторых вариантах воплощения соединение формулы (I) или его форму, описанные в настоящей заявке, и одно или несколько дополнительных противораковых, антипролиферативных или химиотерапевтических средств используют в комбинации с лучевой терапией, включающей использование рентгеновских лучей, γ-лучей и других источников излучения для разрушения раковых клеток или опухолевых клеток. В некоторых вариантах воплощения, лучевую терапию применяют в виде внешнего излучения или телетерапии, где излучение направляют от удаленного источника. В других вариантах воплощения лучевую терапию применяют в виде внутренней терапии или брахитерапии, где радиоактивный источник помещен вблизи раковых клеток, опухолевых клеток и/или опухолевой массы.
Существующие противораковые, антипролиферативные или химиотерапевтические средства, применяемые дозы таких средств, пути введения и рекомендованное использование, отдельно или в комбинации, известны в данной области техники и описаны в литературе, например см. Physician's Desk Reference.
Любые противораковые, антипролиферативные или химиотерапевтические средства или противораковую терапию, которые известны как полезные или которые применялись или применяются в настоящее время для лечения рака, опосредованного Bmi-1, можно использовать в комбинации с соединениями формулы (I), описанными в настоящей заявке. См., например, Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, 2001; The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Berkow, M.D. et al. (eds.), 17th Ed., Merck Sharp & Dohme Research Laboratories, Rahway, NJ, 1999; Cecil Textbook of Medicine, 20th Ed., Bennett and Plum (eds.), W.B. Saunders, Philadelphia, 1996, и Physician's Desk Reference для информации, касающейся лечения рака (например, с использованием профилактических или терапевтических средств), которое использовали или используют в настоящее время для профилактики, лечения и/или оказания помощи при раке, опосредованном Bmi-1.
Фармацевтические композиции.
Настоящее описание также направлено на фармацевтическую композицию, включающую эффективное количество соединения формулы (I) в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
Один вариант воплощения, описанный в настоящей заявке, включает фармацевтическую композицию, полученную способом смешивания соединения формулы (I) с фармацевтически приемлемым эксципиентом. Фармацевтическая композиция также может быть сформулирована для достижения физиологически совместимого рН около рН 7, в пределах от около рН 3 до около рН 11.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения включает использование соединения формулы (I) в фармацевтической композиции для применения в лечении рака, опосредованного Bmi-1, включающей эффективное количество соединения формулы (I) в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
Как он используется в настоящей заявке, термин композиция означает продукт, включающий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, являющийся результатом, прямым или косвенным, комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах.
В другом варианте воплощения фармацевтическая композиция может включать комбинированный продукт одного или нескольких соединений формулы (I), описанных в настоящей заявке, и одного или нескольких дополнительных средств, полезных в лечении ракового заболевания, опосредованного Bmi-1, таких как противораковое, антипролиферативное, химиотерапевтическое или биохимиотерапевтическое средство.
Термин фармацевтически приемлемый эксципиент относится к фармакологически неактивному веществу, сформулированному для введения с активным фармацевтическим средством, таким как соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке. Термин относится к любому фармацевтическому экс
- 51 031405 ципиенту, который можно вводить без нежелательной токсичности. Фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть определены частично в соответствии с конкретной композицией, подлежащей введению, а также конкретным способом введения и/или лекарственной формой.
Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых эксципиентов включают носители, растворители, стабилизаторы, адъюванты, разбавители и т.п. Соответственно, существует множество подходящих технологий приготовления фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences).
Подходящие эксципиенты могут представлять собой молекулы носителей, которые включают крупные медленно метаболизирующиеся макромолекулы, такие как белки, полисахариды, полимолочные кислоты, полигликолевые кислоты, полимерные аминокислоты, сополимеры аминокислот и неактивные вирусные частицы. Другие эксципиены, которые можно указать в качестве примера, включают антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота; хелатообразующие вещества, такие как EDTA; углеводы, такие как декстрин, гидроксиалкилцеллюлоза, гидроксиалкилметилцеллюлоза, стеариновая кислота; жидкости, такие как масла, вода, физиологический раствор, глицерин и этанол; смачивающие вещества или эмульгаторы; рН буферные вещества; и подобные. Липосомы также включены в определение фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящей заявке, могут быть сформулированы в любую форму, подходящую для предполагаемого способа введения. Подходящие композиции для перорального введения включают твердые вещества, жидкие растворы, эмульсии и суспензии, тогда как подходящие композиции для ингаляции для пульмонального введения включают жидкости и порошки. Альтернативные композиции включают сиропы, кремы, мази, таблетки и лиофилизированные твердые вещества, которые могут быть реструктурированы с использованием физиологически совместимого растворителя перед введением.
Когда композиция предназначена для перорального применения, могут быть получены, например, таблетки, пастилки, лепешки, водные или масляные суспензии, неводные растворы, диспергируемые порошки или гранулы (включая измельченные частицы или наночастицы), эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно получить в соответствии с любым способом, известным из уровня техники для получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько веществ, включающих подсластители, отдушки, красители и консерванты, для получения имеющего привлекательный вкус препарата.
Фармацевтически приемлемые эксципиенты, подходящие для применения для получения таблеток, включают, например, инертные наполнители, такие как целлюлозы, карбонат кальция или натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия; разрыхлители, такие как натрий кроскармелоза, сшитый повидон, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие, такие как повидон, крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или могут иметь покрытие, нанесенное известными методами, включая микроинкапсулирование для замедления разложения и адсорбции в желудочно-кишечном тракте и обеспечения таким образом замедленного действия в течение длительного периода времени.
Составы для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например производными целлюлозы, лактозой, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с неводной или масляной средой, такой как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
В других вариантах воплощения фармацевтические композиции, описанные в настоящей заявке, могут быть сформулированы в виде суспензий, включающих соединение формулы (I) или его форму, описанные в настоящей заявке, в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, подходящим для получения суспензии. В других вариантах воплощения фармацевтические композиции, описанные в настоящей заявке, могут быть сформулированы в виде диспергируемых порошков и гранул, подходящих для получения суспензии путем добавления одного или нескольких эксципиентов.
Эксципиенты, подходящие для применения в связи с суспензиями, включают суспендирующие вещества, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, камедь трагаканта, аравийская камедь, диспергирующие или смачивающие вещества, такие как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации этиленоксида с неполным эфиром, образованным из жирной кислоты и ангидрида гексита (например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат); и загустители, такие как карбомер, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, таких как уксусная кислота, метил и/или н-пропил п-гидроксибензоат; один или несколько красителей; одну или несколько отдушек и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
- 52 031405
Фармацевтические композиции, описанные в настоящей заявке, также могут быть в форме эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как оливковое масло или арахисовое масло, минеральное масло, такое как жидкий парафин, или смесь этих веществ. Подходящие эмульгаторы включают природные камеди, такие как аравийская камедь и камедь трагаканта; природные фосфатиды, такие как соевый лецитин, эфиры или неполные эфиры, образованные из жирных кислот; ангидриды гексита, такие как сорбитанмоноолеат; и продукты конденсации этих неполных эфиров с этиленоксидом, такие как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсия также может содержать подсластители и отдушки. Сиропы и эликсиры могут быть сформулированы с подсластителями, такими как глицерин, сорбит или сахароза. Такие композиции также могут содержать уменьшающее раздражение средство, консервант, отдушку или краситель.
Кроме того, фармацевтические композиции, описанные в настоящей заявке, могут быть в форме стерильного препарата для инъекций, такого как стерильная водная эмульсия или масляная суспензия для инъекций. Такая эмульсия или суспензия может быть сформулирована в соответствии со способом, известным из уровня техники, с использованием таких подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ, которые указаны выше. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,2-пропандиоле. Стерильный препарат для инъекций также можно получить в виде лиофилизированного порошка. Из приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, можно указать воду, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия и подобные. Кроме того, стерильные нелетучие масла можно использовать в качестве растворителя или среды для суспендирования. Для этих целей можно использовать любое светлое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, также можно использовать для получения препаратов для инъекций.
Соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, могут быть, по существу, модифицированы путем замещений или присоединений химических или биохимических групп, которые делают их более подходящими для доставки (например, повышают растворимость, биоактивность, вкусовые качества, уменьшают неблагоприятные побочные реакции и т.п.), например, путем этерификации, гликозилирования, ПЭГилирования и т.п.
В некоторых вариантах воплощения соединение формулы (I) или его форму, описанные в настоящей заявке, формулируют для перорального введения с получением композиций, которые повышают пероральную биодоступность таких соединений формулы (I) или их форм. В качестве таковых фармацевтические композиции, описанные в настоящей заявке, могут включать эффективное количество соединения формулы (I) вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, выбранным из жирных кислот со средней длиной цепи или их эфиров, образованных с пропиленгликолем (например, пропиленгликолевые эфиры пищевых жирных кислот, таких как каприловая и капроновая жирные кислоты), и фармацевтически приемлемыми поверхностно-активными веществами, такими как полиоксил 40 гидрированное касторовое масло и подобные.
В других вариантах воплощения биодоступность соединения формулы (I) можно повысить с использованием методов оптимизации размера частиц, включая, но не ограничиваясь этим, получение наночастиц или наносуспензий с использованием методов, известных специалистам в данной области. Формы соединений, присутствующих в таких препаратах, включают аморфные, частично аморфные, частично кристаллические или кристаллические формы.
В альтернативных вариантах воплощения фармацевтическая композиция может дополнительно включать одно или несколько веществ, повышающих водорастворимость, таких как циклодекстрин. Неограничивающие примеры циклодекстрина включают гидроксипропильные, гидроксиэтильные, глюкозильные, мальтозильные и мальтотриозильные производные α-, β- и γ-циклодекстрина и гидроксипропил-Р-циклодекстрина (НРВС). В некоторых вариантах воплощения фармацевтическая композиция дополнительно включает НРВС в пределах от около 0,1 до около 20%, от около 1 до около 15% или от около 2,5 до около 10%. Используемое количество вещества, повышающего растворимость, может зависеть от количества активного фармацевтического ингредиента в композиции.
Общие примеры синтеза.
Как раскрывается в настоящей заявке, в способах получения соединений формулы (I) или их форм, описанных в настоящей заявке, обычно используют стандартные хорошо известные методы синтеза. Многие из исходных веществ являются коммерчески доступными, или они могут быть получены в конкретных примерах синтеза, которые представлены далее, с использованием методов, известных специалистам в данной области техники. Функциональные преобразования для модификации заместителей также могут быть предприняты, где это химически возможно, и считается, что они включены в объем общих схем и известны средним специалистам в данной области. Соединения формулы (I) можно получить, как описано на схемах ниже.
Схема А
Бензимидазолзамещенные пиримидиновые соединения
- 53 031405
Аминзамещенное соединение А1 (где X1 представляет собой атом галогена, выбранный из брома, хлора или иода) подвергают взаимодействию с различными замещенными арил, гетероарил или гетероциклил аминами (где PG представляет собой необязательно присутствующую защитную группу, монозамещенную по амину) в присутствии сильного основания (такого как KOtBu, NaOtBu, NaOtAm, NaH, NaHMDS и подобные) в растворителе (таком как THF, DMF и подобные), с получением соединения А2.
Когда один из или оба R2 и R3, как возможный вариант, представляют собой галоген, продукт, представляющий собой соединение А2, получают в виде смеси региоизомеров, где термин Sep относится к выделению желаемого изомера соединения А2, используемого в последующей реакции, из смеси с использованием способов разделения, известных среднему специалисту в данной области, с последующим удалением защиты.
Альтернативно, соединение А2 можно получить путем взаимодействия соединения А1 с различными замещенными арил, гетероарил или гетероциклил аминами (где защитная группа отсутствует) в присутствии смеси фосфино лиганд:источник палладия (где источник палладия выбран из Pd2(dba)3, PdCl2(аллил), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3 и т.п. и фосфино лиганд выбран из РСу3, Q-Phos, XPhos и т.п.; альтернативно, можно использовать коммерчески доступный катализатор, такой как Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4 и подобные), с последующим разделением, при необходимости.
Соединение A3 можно получить путем взаимодействия соединения А2 с замещенным ортогалогеннитробензолом (где X1 представляет собой атом галогена, выбранный из брома, хлора или иода) в присутствии катализатора на основе переходного металла (такого как катализатор, содержащий металл, выбранный из меди, палладия и т.п.).
Альтернативно, соединение A3 можно получить путем взаимодействия соединения А2 с замещенным ортогалогеннитробензолом (где Х2 представляет собой атом галогена, выбранный из брома, хлора, фтора или иода) в присутствии сильного основания (такого как KOtBu, NaOtBu, NaOtAm, NaH, NaHMDS и т.п.) в растворителе (таком как THF, DMF и т.п.).
Соединение А4 получают путем взаимодействия соединения A3 в присутствии водорода и катализатора (такого как никель, платина, палладий на углероде и т.п.).
Соединение A6 получают путем конденсации соединения А4 с ортоэфирным соединением А5 (где Rb представляет собой дополнительный необязательный R5 заместитель и Rc представляет собой C1-3 алкил). Соединение A6 также можно получить путем циклизации соединения А4 с различными реагентами для присоединения необязательного R5 заместителя. Например, реагент может представлять собой TCDI, где дополнительный необязательный R5 заместитель представляет собой тиокарбонил, который может быть дополнительно замещен.
Ra
Sep
Альтернативно, соединение A3 получают путем кросс-сочетания соединения А7 (где X1 представляет собой атом галогена, выбранный из брома, хлора или иода) с нитрозамещенным аминовым соединением А8 (где Ar представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо; и где Ra представляет собой один, два или три необязательных R5 заместителя) через палладий-катализируемую реакцию кросс-сочетания с использованием смеси фосфино лиганд: источник палладия (где источник палладия выбран из Pd2(dba)3, PdCl/аллил), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3 и т.п. и фосфино лиганд выбран из РСу3, QPhos, XPhos и т.п.; альтернативно, можно использовать коммерчески доступный катализатор, такой как Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4 и т.п.).
- 54 031405
Когда один из или оба R2 и R3, как возможный вариант, представляют собой галоген, продукт, представляющий собой соединение A3, получают в виде смеси региоизомеров, где термин Sep относится к выделению желаемого изомера соединения A3, используемого в последующей реакции, из смеси с использованием способов разделения, известных среднему специалисту в данной области.
Схема В
Имидазо[1,2-а]пиридинзамещенные пиримидиновые соединения
Соединение В1 получают путем конденсации замещенного 2-аминопиридина (где Ra представляет собой один, два или три необязательных R5 заместителя) с (./.-галогенированным кетоэфиром (где Rb представляет собой дополнительный необязательный R5 заместитель и Rc представляет собой С1-3алкил).
Соединение В2 получают путем обработки соединения В1 источником аммиака (таким как NH4Cl, NH3 и т.п.) в присутствии алюмоорганического реагента (такого AlMe3 в толуоле и т.п.).
Соединение В3 (где X1 представляет собой атом галогена, выбранный из брома, хлора или иода) получают путем конденсации соединения В2 с замещенным алкилэфиром (таким как β-кетоэфир или замещенный акрилат в растворителе, таком как фениловый эфир и подобные; где Х3 представляет собой удаляемую группу, такую как С1-3алкокси, бензокси или галоген) с последующим кипячением с обратным холодильником в присутствии агента галогенирования (такого как POCl3, POBr3 и т.п.).
Соединение В4 получают путем взаимодействия соединения В3 с различными замещенными арил, гетероарил или гетероциклил аминами (где PG представляет собой необязательно присутствующую защитную группу, монозамещенную по амину) в присутствии сильного основания (такого как KOtBu, NaOtBu, NaOlAm, NaH, NaHMDS и т.п.) в растворителе (таком как THF, DMF и т.п.).
Альтернативно, соединение В4 можно получить путем взаимодействия соединения В3 с замещенным арил, гетероарил или гетероциклил амином (где защитная группа отсутствует) через катализируемую палладием реакцию кросс-сочетания с использованием смеси фосфино лиганд: источник палладия (где источник палладия выбран из Pd2(dba)3, PdCl2(аллил), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3 и т.п. и фосфино лиганд выбран из РСу3, Q-Phos, XPhos и т.п.; альтернативно, можно использовать коммерчески доступный катализатор, такой как Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4 и т.п.).
Схема С
4,6-Диаминозамещенные пиримидиновые соединения
С2 СЗ
Соединение С1 получают путем конденсации замещенного 2-аминопиридина (где Ra представляет собой один, два или три необязательных R5 заместителя) и α-галогенированного кетона (где Х4 представляет собой удаляемую группу, такую как хлор или бром, и Rb представляет собой дополнительный необязательный R5 заместитель) при кипячении с обратным холодильником в органическом растворителе (таком как ацетонитрил и т. п.).
- 55 031405
Соединение С2 получают путем взаимодействия соединения С1 с замещенным пиримидиновым соединением (где X1 представляет собой атом галогена, выбранный из брома, хлора или иода) через катализируемую палладием реакцию перекрестного связывания с использованием смеси фосфино лиганд:источник палладия (где источник палладия выбран из Pd2(dba)3, PdCl2(аллил), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3 и т.п. и фосфино лиганд выбран из РСу3, Q-Phos, XPhos и т.п.; альтернативно, можно использовать коммерчески доступный катализатор, такой как Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4 и т.п.) и по меньшей мере 2 экв. основания (такого как ацетат цезия и т.п.) в органическом растворителе (таком как диметилацетамид и т.п.), подвергая реакции связывания по методу Хека. Реакцию можно осуществлять при повышенных температурах до 100°C.
Соединение С3 получают путем обработки соединения С2 реагентом, используемым для удаления защиты (таким как 20-40% TFA в DCM и т. п.), при температуре окружающей среды или при повышенной температуре.
Схема D
4,6-Диаминозамещенные пиримидиновые соединения
Соединение D1 получают путем реакции конденсации с замещенным малонатным соединением и амидированной R1 группой в растворе со смесью алкоксид натрия-растворитель (такой как NaOMe в МеОН или NaOEt в EtOH и т.п.).
Соединение D2 (где X1 представляет собой атом галогена, выбранный из брома, хлора или иода) получают путем кипячения с обратным холодильником соединения D1 в присутствии агента галогенирования (такого как POCl3, POBr3 и т.п.).
Соединение D3 получают путем моноаминирования соединения D2 с использованием различных замещенных арил, гетероарил или гетероциклил аминов в растворителе (где растворитель выбран из EtOH, THF, DMF, их смесей и т. п.).
Соединение D4 получают путем обработки соединения D3 водным источником аммиака в смеси с растворителем (где растворитель выбран из CH3CN, ДМСО, их смесей и т. п.).
Схема Е
Бензимидазолзамещенные пиримидиновые соединения
2-Метилсульфонилзамещенное соединение Е2 получают путем взаимодействия 2-метилтиозамещенного пиримидинового соединения Е1 (где X1 представляет собой атом галогена, выбранный из брома, хлора или иода, и Rc представляет собой ^^алкил) с окислителем (таким как mCPBA, MPS и т.п.) в
- 56 031405 растворителе (таком как CH2Cl2 и т.п.) при подходящей температуре.
Соединение Е4 получают путем взаимодействия соединения Е2 с нитрозамещенным аминовым соединением Е3 (где Ar представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо; и где Ra представляет собой один, два или три необязательных R5 заместителя) в присутствии сильного основания (такого как KOtBu, NaOtBu, NaOtAm, NaH, NaHMDS и т.п.) в растворителе (таком как THF, DMF и т.п.). Аминовый заместитель в соединении Е3 может быть необязательно монозамещен по амину защитной группой.
Соединение Е5 получают путем взаимодействия соединения Е4 в присутствии водорода и катализатора (такого как никель, платина, палладий на углероде и т.п.).
Соединение E6 получают путем конденсации соединения Е5 с ортоэфирным соединением А5 (где Rb представляет собой дополнительный необязательный R5 заместитель, и Re представляет собой C1-3 алкил). Соединение E6 также можно получить путем циклизации соединения Е5 с различными реагентами для присоединения необязательного R5 заместителя. Например, реагент может представлять собой TCDI, где дополнительный необязательный R5 заместитель представляет собой тиокарбонил, который может быть дополнительно замещен.
Соединение Е7 можно получить путем взаимодействия соединения E6 с различными замещенными арил, гетероарил или гетероциклил аминами в растворителе (где растворитель выбран из EtOH, THF, DMF, их смесей и т.п.).
Когда R3, как возможный вариант, представляет собой галоген, продукт, представляющий собой соединение Е7, получают в виде смеси региоизомеров, где термин Sep относится к выделению желаемого изомера соединения Е7, используемого в последующей реакции, из смеси с использованием способов разделения, известных среднему специалисту в данной области, с последующим удалением защиты.
Альтернативно, соединение Е7 можно получить путем взаимодействия соединения E6 с замещенным арил, гетероарил или гетероциклил амином или амидом (где защитная группа отсутствует) через катализируемую палладием реакцию перекрестного связывания с использованием смеси фосфино лиганд:источник палладия (где источник палладия выбран из Pd2(dba)3, PdCl2(аллил), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3 и т.п. и фосфино лиганд выбран из РСу3, Q-Phos, XPhos и т.п.; альтернативно, можно использовать коммерчески доступный катализатор, такой как Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4 и т.п.).
Соединение Е9 можно получить непосредственно путем взаимодействия соединения Е2 с соединением Е8 (таким как R1 заместитель, содержащий кислотную протонную группу, где Х5 представляет собой реакционноспособный атом водорода) в присутствии сильного основания (такого как KOtBu, NaOtBu, NaOtAm, NaH, NaHMDS и т.п.). Соединение Е9 можно использовать в последующей реакции вместо соединения E6 для получения соединения формулы (I).
Схема F
Замещенные пиримидиновые соединения
Соединение F1 получают путем взаимодействия соединения Е1 (где X1 представляет собой атом галогена, выбранный из брома, хлора или иода, и Rc представляет собой C1-3алкил) с замещенным арил,
- 57 031405 гетероарил или гетероциклил амином (где PG представляет собой необязательно присутствующую защитную группу, монозамещенную по амину) в присутствии сильного основания (такого как KOtBu, NaOtBu, NaOtAm, NaH, NaHMDS и т.п.) в растворителе (таком как THF, DMF и т.п.) при подходящей температуре.
Когда R3, как возможный вариант, представляет собой галоген, продукт, представляющий собой соединение F1, получают в виде смеси региоизомеров, где термин Sep относится к выделению желаемого изомера соединения F1, используемого в последующей реакции, из смеси с использованием способов разделения, известных среднему специалисту в данной области.
Альтернативно, соединение F1 получают путем взаимодействия соединения Е1 с замещенным арил, гетероарил или гетероциклил амином или амидом (где защитная группа отсутствует) через катализируемую палладием реакцию кросс-сочетания с использованием смеси фосфино лиганд: источник палладия (где источник палладия выбран из Pd2(dba)3, PdCl2(аллил), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3 и т.п. и фосфино лиганд выбран из РСу3, Q-Phos, XPhos и т.п.; альтернативно, можно использовать коммерчески доступный катализатор, такой как Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4 и т.п.).
Соединение F2 получают путем взаимодействия соединения F1 с окислителем (таким как mCPBA, MPS и т.п.) в растворителе (таком как CH2Cl2 и т.п.).
Соединение F2 можно подвергнуть взаимодействию с соединением Е8 (таким как R1 заместитель, содержащий кислотную протонную группу, где Х5 представляет собой реакционноспособный атом водорода) в присутствии сильного основания (такого как KOtBu, NaOtBu, NaOtAm, NaH, NaHMDS и т.п.), с получением соединения F3, представляющего собой соединение формулы (I).
Когда R2 представляет собой галоген, соединение F3 можно обработать замещенным амином в смеси с растворителем (где растворитель выбран из CH3CN, ДМСО, их смесей и т.п.), с получением соединения F4, представляющего собой соединение формулы (III).
Схема Н
Замещенные пиримидиновые соединения
Соединение Н3 получают путем взаимодействия соединения H1 (где X1 представляет собой атом галогена, выбранный из брома, хлора или иода) с соединением Н2 (где R1 представляет собой замещенную гетероароматическую или гетероциклическую моноциклическую или бициклическую кольцевую систему и Х6 представляет собой реакционноспособную группу, такую как бороновая кислота, боронатный эфир, триалкилолово, хлорид цинка и т.п., присоединенную к атому углерода R1), в присутствии смеси фосфино лиганд:источник палладия (где источник палладия выбран из Pd2(dba)3, PdCl2(аллил), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3 и т.п. и фосфино лиганд выбран из РСу3, Q-Phos, XPhos и т.п.; альтернативно, можно использовать коммерчески доступный катализатор, такой как Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4 и т.п.).
Когда один из или оба R2 и R3, как возможный вариант, представляют собой галоген, продукт, представляющий собой соединение Н3, может быть получен в виде смеси региоизомеров, где термин Sep относится к выделению желаемого изомера соединения Н3, используемого в последующей реакции, из смеси с использованием способов разделения, известных среднему специалисту в данной области.
Соединение F3 получают путем взаимодействия соединения Н3 с различными замещенными арил, гетероарил или гетероциклил аминами в растворителе (где PG представляет собой необязательно присутствующую защитную группу, монозамещенную по амину; и где растворитель выбран из EtOH, THF, DMF, их смесей и т.п.), с последующим разделением и удалением защиты, при необходимости.
Sep
Альтернативно, соединение F3 получают путем взаимодействия соединения H3 с различными замещенными арил, гетероарил или гетероциклил аминами или амидами в присутствии смеси фосфино лиганд:источник палладия (где источник палладия выбран из Pd2(dba)3, PdCl2(аллил), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3 и т.п. и фосфино лиганд выбран из РСу3, Q-Phos, XPhos и т.п.; альтернативно, коммерчески можно использовать доступный катализатор, такой как Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4 и т.п.). Когда соединение Н3 подвергают взаимодействию с амидом, полученный промежуточный продукт гидролизуют в щелоч- 58 031405 ных условиях с использованием реагента (такого как NaOH, KOH, LiOH и т.п.) при подходящей температуре, с последующим разделением, при необходимости, с получением продукта, представляющего собой соединение F3.
Альтернативно, соединение Н3 можно получить через реакцию Хека соединения H1 с соединением
Е8 с последующим разделением, при необходимости.
R2
R4 Н7 r2
R4 F3
Альтернативно, соединение F3 получают путем взаимодействия соединения Н7 с замещенным соединением Н2 (где R1 представляет собой замещенную гетероароматическую или гетероциклическую моноциклическую или бициклическую кольцевую систему и Х6 представляет собой реакционноспособную группу, такую как бороновая кислота, боронатный эфир, триалкилолово, хлорид цинка и т.п., присоединенную к атому углерода R1).
R2
R4 Н7 ЬеР
R2
R4 F3
Альтернативно, соединение F3 можно получить через реакцию Хека соединения Н7 с соединением Е8 (где Х5 представляет собой реакционноспособную водородную группу) с последующим разделением, при необходимости.
Схема I
Замещенные пиримидиновые соединения
R2
R4 F3
Соединение F3 получают путем взаимодействия замещенного соединения I1 с соединением I2 (та ким как различные замещенные арильные, гетероарильные или гетероциклические кольцевые системы, где X1 представляет собой атом галогена, выбранный из брома, хлора или иода) в присутствии катализатора на основе переходного металла (такого как катализатор, содержащий металл, выбранный из меди, палладия и т.п.).
Соединение F3 получают путем взаимодействия замещенного соединения I1 с соединением I3 (таким как различные замещенные арильные, гетероарильные или гетероциклические кольцевые системы, где Х7 представляет собой удаляемую группу кетона или альдегида) в присутствии борогидрида (такого как NaCNBH3 или NaBH(OAc)3 и т.п.).
Конкретные примеры синтеза.
Для лучшего понимания объема соединений формулы (I) или их форм, описанных в настоящей заявке, включены следующие конкретные примеры. Эксперименты, связанные с соединениями формулы (I), описанными в настоящей заявке, конечно, не должны рассматриваться как специально ограничивающие объем соединений формулы (I) или их форм, описанных в настоящей заявке, и такие варианты соединений формулы (I) или их форм, описанных в настоящей заявке, которые известны в настоящее время
- 59 031405 или будут разработаны позднее, и которые должны находиться в сфере компетенции специалистов в данной области, рассматриваются как охватываемые объемом, описанным в настоящей заявке и заявленным далее в формуле изобретения.
Помимо описанных в рабочих примерах, если не указано иное, все цифровые значения, выражающие количества ингредиентов, реакционные условия, экспериментальные данные и т.п., используемые в описании и формуле изобретения, следует рассматривать как модифицированные термином около. Соответственно, все такие цифровые значения представляют собой приблизительные значения, которые могут варьироваться в зависимости от желаемых свойств, достижения которых добиваются посредством реакции или в результате изменяющихся экспериментальных условий. Поэтому в ожидаемых пределах экспериментальной воспроизводимости термин около в контексте полученных данных, относится к диапазону для данных, которые представлены, который может варьироваться в соответствии со стандартным отклонением от среднего значения. Также для представленных экспериментальных результатов полученные данные могут округляться в большую или меньшую сторону для представления данных единообразно, без потери значащих цифр. В крайнем случае и не в качестве попытки ограничить применение доктрины эквивалентов объемом формулы изобретения, каждый числовой параметр следует рассматривать в свете количества значащих цифр и обычных методов округления.
Тогда как числовые диапазоны и параметры, представляющие характеристики соединений формулы (I) или их форм, описанных в настоящей заявке, являются приблизительными значениями, численные значения, представленные в рабочих примерах, представлены как можно более точно. Любое численное значение, однако, по сути, содержит некоторые ошибки, которые неизбежны как результат стандартного отклонения, обнаруженного в их соответствующих измерениях при испытании.
Соединения формулы (I), представленные в настоящей заявке, описаны более подробно со ссылкой на следующие не имеющие ограничительного характера примеры, которые представлены для более полной иллюстрации объема соединений формулы (I) или их форм, описанных в настоящей заявке, но которые не следует рассматривать как ограничивающие их объем. Примеры иллюстрируют получение соединений формулы (I) или их форм, описанных в настоящей заявке, и испытание этих соединений формулы (I) in vitro и/или in vivo. Специалисту в данной области должно быть понятно, что способы синтеза, описанные в этих примерах, представляют собой способы, практическое осуществление которых известно среднему специалисту в области химии, и, как таковые, представляют предпочтительные варианты их осуществления. Однако специалистам в данной области, в свете настоящего раскрытия, должно быть понятно, что возможны многие изменения в конкретных способах, которые раскрыты в настоящей заявке, с достижением при этом такого же или подобного результата, без отступления от сути и объема, описанных в настоящей заявке.
Реагенты и растворители использовали в том виде, как их получали (от различных поставщиков), за исключением случаев, которые специально отмечены. Где это является подходящим, термин целит используют, как показано в следующих примерах, для представления торговой марки ЦЕЛИТ® (разновидность диатомовой земли). Где это является подходящим, хроматографические разделения осуществляли с использованием методов и оборудования, которые являются широкодоступными, например, с использованием ISCO CombiFlash® Rf системы. Где это является подходящим, ЯМР спектры получали с использованием с использованием методов и оборудования, которые являются широко доступными, например, с использованием Bruker Avance III500 спектрометра с дейтерированными растворителями, такие как, например, ДМСОЧ6 или остаточный растворитель в качестве стандарта. Где это является подходящим, температуры плавления определяли с использованием методов и оборудования, которые являются широкодоступными, например, с использованием SRS OptiMelt® MPA100 (значения как были получены без корректировки/калибровки). Где это является подходящим, TLC анализ осуществляли с использованием методов и оборудования, которые являются широко доступными, например, с использованием планшетов Aldrich с 254 нм стеклянной подложкой (60 А, 250 мкм), визуализации с использованием УФ и I2 окрашивания. Где это является подходящим, ESI масс-спектры получали с использованием методов и оборудования, которые являются широко доступными, например, с использованием ACQUITY UPLC® Системы, со значениями, представленными как [М+Н]+ или [М-Н]-, если не указано иное. Где это является подходящим, структуру продукта получали с использованием 2D NOESY (Nuclear Overhauser SpectroscopY) эксперимента.
Следующие аббревиатуры представлены, чтобы гарантировать однозначное понимание терминов, представленных в настоящей заявке, специалистами в данной области:
- 60 031405
Аббревиатура Обозначение
АсОН или НОАс уксусная кислота
ACN или MeCN ацетонитрил
А1Ме3 триметилалюминий
АР С аллилпалладий (II) хлорид димер
Вос трет-бутоксикарбонил
CsOAc ацетат цезия
DCM или СН2С12 дихлорметан
DME диметиловый эфир
DMF диметилформамид
DMA диметилацетамид
DMAP 4-диме тиламинопиридин
ДМСО диметилсульфоксид
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
час, мин, сек час(ы), минуты (мин.), секунды (сек.)
iPrMgCl*LiCl комплекс изопропилмагнийхлорида и литийхлорида
iPrAc изопропилацетат
К2СО3 карбонат калия
К3РО4 фосфат калия
KOtBu или t-BuOK трет-бутоксид калия
ЖХ/МС, ЖХМС или ЖХ-МС жидкостная хроматография массспектроскопия
МеОН метанол
MeNH2xHCl метанамин гидрохлорид
МС масс-спектроскопия
т. пл. температура плавления (представлена в градусах Цельсия)
MPS пероксимоносульфат калия (2KHSO3 -khso4 -K2SO4)
NaH гидрид натрия
NaHCO3 бикарбонат натрия
NaHMDS гексаметилдисилазид натрия
NaIO4 перйодат натрия
NaOH гидроксид натрия
NaOtAm трет-пентоксид натрия
NaOMe метоксид натрия
NaOEt этоксид натрия
NaOtBu трет-бутоксид натрия
NCS N-хлорсукцинимид
NH4C1 хлорид аммония
nh4oh гидроксид аммония
NIS N-иодсукцинимид
NMP N-метилпирролидон
ЯМР ядерный магнитный резонанс
Оксон пероксимоносульфат калия
PC15 перхлорид фосфора или пентахлорид фосфора
PCy3 трициклогексилфосфин
- 61 031405 [Pd]
Pd/C
Pd2(dba)3 или Pd2dba3
Pd(dppf)Cl2
PdCl2(ACN)
PdCl2(аллил) [Pd(OAc)2]3
Pd(PPh3)4
POC13
PPh3 psi
Pt/C
PTSA
Q-Phos или QPhos
KT
TBSO или OTBS
TCDI t-Bu
TEA, NEt3, Et3N
TFA
TFAA
THF
TsOH x H2O
UPLC
Xphos или XPhos палладий палладий на углероде трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(II) бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(II) хлораллилпалладий(II) димер ацетат палладия (II) тетракис(трифенилфосфин)палладий оксихлорид фосфора трифенилфосфин давление в фунтах на квадратный дюйм платина на углероде пара-толуолсульфоновая кислота 1,2,3,4,5-пентафенил-1'-(ди-третбутилфосфино)ферроцен комнатная температура трет-бутилдиме тилсилило кси 1,1'-тиокарбонилдиимидазол трет-бутил триэтиламин трифторуксусная кислота трифторуксусный ангидрид тетрагидрофуран пара-толуолсульфоновая кислота, моногидрат сверхвысокоэффективная жидкостная хроматография 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропилбифенил
Пример 1. №(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин4-амин (соединение 28)
Стадия 1. К раствору этил 4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата (9,0 г, 48,9 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) добавляли бром (2,5 мл, 49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре и затем концентрировали в атмосфере сухого азота. К неочищенному веществу в этаноле (30 мл) добавляли пиридин-2-амин (5,2 г, 55 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 3 ч. Этанол выпаривали и остаток распределяли между EtOAc и водой. Органический слой сушили, фильтровали через короткую пробку из силикагеля, затем концентрировали при пониженном давлении и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением этил 2-(трифторметил)имидазо[1,2а]пиридин-3-карбоксилата в виде белого твердого вещества (5,3 г, 42%).
Стадия 2. К суспензии NH4Cl (2,67 г, 50 ммоль) в толуоле (20 мл) при 0°C добавляли А1Ме3 (2М раствор в толуоле, 25 мл, 50 ммоль) в течение примерно 5 мин, с последующим выделением газа. Суспензию перемешивали при 0°C в течение 5 мин, затем нагревали до комнатной температуры. К суспен
- 62 031405 зии добавляли раствор этил 2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (2,58 г, 10 ммоль) в толуоле (50 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 72 ч и затем охлаждали в ледяной бане, гасили при помощи МеОН (100 мл) и NaOH (2 г, 50 ммоль). Смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением неочищенного 2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксимидамида в виде коричневатого твердого вещества (2,3 г).
Стадия 3. Смесь 2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксимидамида (2,3 г, 10 ммоль) и этил 3-(диметиламино)акрилата (7,2 г, 50 ммоль) в дифениловом эфире (10 мл) нагревали при 160°C в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли гексаном (200 мл). Осадок фильтровали и промывали гексаном с получением 2-(2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3ил)пиримидин-4(3Щ-она в виде светло-коричневого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в ацетонитриле (10 мл) и к смеси добавляли POCl3 (1,9 мл, 20 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 30 мин, охлаждали в бане с ледяной водой, затем разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили, затем фильтровали через целит и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 3-(4-хлорпиримидин-2-ил)-2(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридина в виде светло-желтого твердого вещества (1,09 г, 37% за 3 стадии).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,61 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 9,00 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,69 (ддд, J=8,7, 7,1, 1,3 Гц, 1Н), 7,37 (тд, J=7,0, 1,1 Гц, 1Н)
Стадия 4. К раствору 3-(4-хлорпиримидин-2-ил)-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридина (75 мг, 0,25 ммоль) и бензо[d][1, 3] диоксол-5-амина (69 мг, 0,5 ммоль) в THF (1 мл) при 0°C добавляли KOtBu (1М раствор в THF, 1 мл, 1 ммоль). Через 10 минут реакционную смесь гасили при помощи НОАс, затем распределяли между EtOAc и водой. Органическую часть сушили, затем концентрировали и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (58 мг, 58%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,70 (с, 1Н), 9,43 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 8,43 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=9,1 Гц, 1Н), 7,58 (ддд, J=9,1, 6,9,1,1 Гц, 1Н), 7,37 (шир.с, 1Н), 7,17 (тд, J=6,9, 0,9 Гц, 1Н), 6,95 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,72 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 6,03 (с, 2Н); MS m/z 400 [M+H]+.
Дополнительные соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, могут быть получены в соответствии с процедурой примера 1 с использованием подходящих исходных веществ, реагентов и условий реакции. ____________________________________________________________
Соеди нение Название и данные
2 N- (2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-(2метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин 4Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,85 (дт, J=6, 9, 0,9 Гц, 1Н) , 9,45 (шир.с, 1Н) , 8,36 (д, J=5,7 Гц, 1Н) , 7,60 (дт, J=8,8, 0,9 Гц, 1Н) , 7,38 (ддд, J=8,8, 6,6, 1,3 Гц, 1Н) , 7,06 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 6, 95-6, 98 (м, 2Н) , 6,87 (дд, J=4,4, 3,5 Гц, 1Н) , 6,54 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 4,25-4,30 (м, 4Н) , 2,75 (с, ЗН) ; MS m/z 360 [М+Н] +
3 2-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4-амин 4Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,06 (шир.с, 1Н) , 9,81 (дт, J-6,9,1,1 Гц, 1Н) , 8,53 (д, J=5,7 Гц, 1Н) , 7,90 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,74 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,63 (дт, J=8,8, 1,1 Гц, 1Н) , 7,42 (ддд, J=8,8, 6,6, 1,3 Гц, 1Н) , 7,03 (тд, J=6, 9, 1,3 Гц, 1Н) , 6,74 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 2,78 (с, ЗН); MS m/z 370 [М+Н]+
4 N-(4-метоксифенил)-2-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3ил)пиримидин-4-амин 4Н ЯМР (500 МГц, DMSO-Js) δ м.д. 9,84 (д, J=6, 6 Гц, 1Н) , 9,44 (шир.с, 1Н) , 8,35 (д, J=6,0 Гц, 1Н) , 7,59 (дт, J=8,8, 0,9 Гц, 1Н) , 7,47 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,37 (ддд, J=8,9, 6,9, 1,3 Гц, 1Н) , 6, 97-7,00 (м, 2Н) , 6,95 (тд, J=6, 9, 0,9 Гц, 1Н) , 6,52 (д, J=5, 7 Гц, 1Н) , 3,78 (с, ЗН), 2,73 (с, ЗН); MS m/z 332 [М+Н]+
- 63 031405
N-(4-хлорфенил)-2-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3ил)пиримидин-4-амин
% ЯМР (500 МГц, DMSO-J6) δ м.д. 9,81 (д, J=6, 9 ГЦ,
5 1Н) , 9,78 (шир.с, 1Н) , 8,45 (д, J=5,7 Гц, 1Н) , 7, 67
(д, J=8,8 Гц, 2Н) , 7,61 (д, J=8,8 Гц, 1Н) 7,44 (c,
2Н) , 7,40 (ддд, J=8,2, 6,9, 1,3 Гц, 1Н) , 7,01 (тд,
J=6, 9, 1,3 Гц, 1Н) , 6,64 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) 2,74 (C,
ЗН); MS m/z 336 [М+Н]+
2-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-N-
фенилпиримидин-4-амин
% ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,85 (дт, J=6, 9, 0, 9
6 Гц, 1Н) , 9,65 (шир.с, 1Н) , 8,42 (д, J=5,7 ГЦ, 1H) ,
7,59-7,64 (м, ЗН), 7,36-7,43 (м, ЗН), 7,11 ( TT, J= 7,4,
0,9 Гц, 1Н) , 6,98 (ддд, J=7,5, 5,5, 0,9 Гц, 1Н) , 6, 63
(д, J=6,0 Гц, 1Н), 2,75 (с, ЗН); MS m/z 302 [M+H] +
2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-[4-
(трифторметил)фенил]пиримидин-4-амин
% ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,25 (шир.с, 1H) ,
7 9,36 (д, J=6, 9 Гц, 1Н) , 8,59 (д, J=5,7 Гц, 1H) , 7,92
(д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,86 (д, J=9, 1 Гц, 1Н) 7, 67 (Д,
J=8,5 Гц, 2Н) , 7,60 (ддд, J=9,l, 6,9, 1,1 ГЦ, 1H) ,
7,21 (тд, J=6, 9, 1,3 Гц, 1Н) , 6,92 (д, J=5, 7 Гц, 1H) ;
MS m/z 424 [М+Н]+
N-(4-хлорфенил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1 2-
а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амин
% ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,95 (шир.с, 1H) , 9, 37
8 (д, J=6, 9 Гц, 1Н) , 8,52 (д, J=5, 7 Гц, 1Н) 7,85 (Д,
J=8,8 Гц, 1Н) , 7,71 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,59 (T, J=7,6
Гц, 1Н) , 7,39 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,20 (т, J=6, 8 ГЦ,
1Н), 6,83 (д, J=6,0 Гц, 1Н); MS m/z 390 [М+Н]+
- 64 031405
9 N-(4-метилфенил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амин % ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,75 (шир.с, 1Н) , 9,41 (д, J=6,6 Гц, 1Н) , 8,45 (д, J=6,0 Гц, 1Н) , 7,84 (д, J=9, 1 Гц, 1Н) , 7,58 (т, J=6, 9 Гц, 1Н) , 7,53 (д, J=7,6 Гц, 2Н) , 7,26 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 7,17 (д, J=6, 9 Гц, 2Н) , 6,77 (д, J=5, 7 Гц, 1Н) , 2,31 (с, ЗН) ; MS m/z 370 [М+Н] +
10 N-(4-бромфенил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2— а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амин Щ ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,97 (шир.с, 1Н) , 9,37 (д, J=6, 9 Гц, 1Н) , 8,52 (д, J=6,0 Гц, 1Н) , 7,85 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,66 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,59 (дд, J=8,0, 6,9 Гц, 1Н) , 7,51 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,20 (т, J=6, 9 Гц, 1Н) , 6,83 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) ; MS m/z 435 [М+Н] +
11 N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-[2(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амин 2Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 9,52 (дт, J=7,3, 0,9 Гц, 1Н) , 8,38 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 7,72 (дт, J=9,l, 0,9 Гц, 1Н) , 7,30-7,37 (м, ЗН) , 7,11 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 6,93 (тд, J=6, 9, 1,3 Гц, 1Н) , 6,87 (шир.с, 1Н) , 6,54 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 6,46 (т, J=73,8 Гц, 1Н) ; MS m/z 422 [М+Н]+
12 N-(4-метоксифенил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2— а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амин ТН ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 9,63 (дт, J=7,3, 0,9 Гц, 1Н) , 8,40 (д, J=6,0 Гц, 1Н) , 7,79 (дт, J=9,l, 0,9 Гц, 1Н) , 7,41 (ддд, J=9,0, 6,8, 1,3 Гц, 1Н) , 7,247,33 (м, 2Н) , 7,00 (тд, J=6, 9, 0,9 Гц, 1Н) , 6,94-6,98 (м, 2Н) , 6,91 (шир.с, 1Н) , 6,50 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 3,87 (с, ЗН); MS m/z 386 [М+Н]+
- 65 031405
13 2-[6-хлор-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]N-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-амин ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,24 (шир.с, 1Н) , 9, 56-9, 72 (м, 1Н) , 8,60 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,83-7,98 (м, ЗН) , 7, 63-7,74 (м, ЗН) , 6,90 (д, J=5,4 Гц, 1Н) ; MS m/z 458 [М+Н]+
14 2-[6-хлор-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]N-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4-амин ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 9,72-9,82 (м, 1Н), 8,49 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 7, 65-7, 77 (м, 1Н) , 7,46 (дд, J=9,0, 2,7 Гц, 2Н) , 7,39 (дд, J=9, 6, 2,0 Гц, 1Н) , 7,29 (д, и = 8,5 Гц, 2Н) , 6,84 (шир.с, 1Н) , 6,64 (д, и = б, 0 Гц, 1Н); MS m/z 474 [М+Н]+
15 N-(4-бромфенил)-2-[6-хлор-2-(трифторметил)имидазо[1,2а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амин !Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,96 (шир.с, 1Н) , 9,60 (дд, J=2,0, 0,8 Гц, 1Н) , 8,52 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 7,92 (дд, J=9, 6, 0,8 Гц, 1Н) , 7,66 (дд, J=9, 6, 2,0 Гц, 1Н) , 7,61-7,64 (м, 2Н) , 7,50-7,55 (м, 2Н),6,81 (д, J=6, 0 Гц, 1Н); MS m/z 469 [М+Н]+
16 2-[6-хлор-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]N-[4-(дифторметокси)фенил]пиримидин-4-амин ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 9,60-9,78 (м, 1Н), 8,40 (дд, J=6,0, 0,9 Гц, 1Н) , 7,66 (дд, J=9,5, 0,6 Гц, 1Н) , 7,34 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 2Н) , 7,31 (дд, J=9, 6, 2,0 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,76 (шир.с, 1Н), 6,54 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 6,46 (т, J=74,4 Гц, 1Н) ; MS m/z 456 [М+Н]+
17 N-(4-хлорфенил)-2-[6-хлор-2-(трифторметил)имидазо[1,2а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амин ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 9, 59-9, 75 (м, 1Н) , 8,41 (дд, J=6,0, 0,9 Гц, 1Н) , 7,66 (дд, J=9, 6, 0,8 Гц, 1Н) , 7,23-7,36 (м, 5Н) , 6,74 (шир.с, 1Н) , 6,55 (дд, J=6,0, 1,3 Гц, 1Н); MS m/z 425 [М+Н]+
- 66 031405
18 2-[2-метил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3ил]-N-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-амин ТН ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,33 (шир.с, 1Н) , 10,26 (с, 1Н) , 8,59 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 7,98 (д, J=9, 1 Гц, 1Н) , 7,88 (д, J=ll,0 Гц, 1Н) , 7,86 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,70 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 6,85 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 2,86 (с, ЗН); MS m/z 438 [М+Н]+
19 N-(4-бромфенил)-2-[2-метил-6(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амин Ш ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,30 (с, 1Н) , 10,07 (шир.с, 1Н) , 8,52 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 7,99 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7, 87-7,96 (м, 1Н) , 7,60 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 7,53 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 6,78 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 2,83 (с, ЗН); MS m/z 449 [М+Н]+
20 N- (4-метилфенил)-2-[2-метил-6(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амин Ш ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,28 (с, 1Н) , 9,83 (шир.с, 1Н) , 8,44 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 7,92 (д, J=9,3 Гц, 1Н) , 7,80 (д, J=9,3 Гц, 1Н) , 7,47 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 7,17 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 6,70 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 2,81 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН); MS m/z 384 [М+Н]+
21 2-[6-фтор-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]N- (4-метилфенил)пиримидин-4-амин Ш ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,78 (с, 1Н) , 9,63 (шир.с, 1Н), 8,44 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,94 (дд, J=10,l, 5,4 Гц, 1Н), 7,70 (ддд, J=10,7, 7,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 7,18 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 6,74 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 2,30 (с, ЗН); MS m/z 388 [М+Н]+
- 67 031405
22 2-[6-фтор-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]N-(4-метоксифенил)пиримидин-4-амин гН ЯМР (500 МГц, TMSO-d6) δ м.д. 9,63 (шир.с, 1Н) , 8,41 (д, J=5,7 Гц, 1Н) , 7,94 (дд, J=9, 9, 5,2 Гц, 1Н) , 7,69 (ддд, J=10,0, 7,8, 2,4 Гц, 1Н) , 7,48 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 6,96 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 6, 75-6, 82 (м, 1Н) , 6,68 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 3,77 (с, ЗН); MS m/z 404 [М+Н]+
23 2-[5-хлор-1-метил-2-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]-N(4-метоксифенил)пиримидин-4-амин ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 8,27 (д, J=6,3 Гц, 1Н) , 7,87 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 7,56 (шир.с, 1Н) , 7,26 (дд, J=8,5, 1,9 Гц, 1Н) , 7,20 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,07 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 6, 73-6, 80 (м, 2Н) , 6,42 (д, J=6, 0 Гц, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН); MS m/z 433 [М+Н]+
24 2-[5-хлор-1-метил-2-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]-N[4-(дифторметокси)фенил]пиримидин-4-амин Л ЯМР (500 МГц, DMSO-J6) δ м.д. 10,47 (шир.с, 1Н) , 8,47 (д, J=6,6 Гц, 1Н) , 7,98 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 7,84 (д, J=9, 1 Гц, 1Н) , 7,74 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 7,50 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1Н) , 7,16 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 7,18 (т, J=74,4 Гц, 1Н) , 6,90 (д, J=6,3 Гц, 1Н) , 4,00 (с, ЗН) ; MS m/z 469 [М+Н]+
25 N-(4-бромфенил)-2-[5-хлор-1-метил-2-(трифторметил)-1Ниндол-3-ил]пиримидин-4-амин Л ЯМР (500 МГц, DMSO-J6) δ м.д. 10,24 (шир.с, 1Н) , 8,49 (д, J=6,0 Гц, 1Н) , 7,98 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 7,83 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,70 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 7,43-7,52 (м, J=8,5 Гц, ЗН) , 6,87 (д,_Я=6,0 Гц, 1Н) , 4,00 (с, ЗН); MS m/z 482 [М+Н]+
- 68 031405
26 N- (4-бромфенил)-2-(6-фтор-2-фенилимидазо[1,2а]пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин % ЯМР (500 МГц, DMSO-d6), δ м.д. 9,75 (шир.с, 1Н) , 9,55 (д, J=3,2 Гц, 1Н) , 8,49 (д, J=5,4 Гц, 1Н) , 7,83 (дд, J=8,8, 5,0 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=7,9 Гц, 2Н) , 7,57 (тд, J=9,l, 1,6 Гц, 1Н) , 7,31-7,46 (м, J=7,6 Гц, ЗН) , 7,01-7,21 (м, 4Н) , 6,72 (д, J=5,7 Гц, 1Н) ; MS m/z 461 [М+Н] +
27 2- ( 6-фтор-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-N-(4метилфенил)пиримидин-4-амин !Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,88 (шир.с, 1Н) , 9,49-9,61 (м, 1Н) , 8,37 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 7,90 (дд, J=9, 9, 5,2 Гц, 1Н) , 7, 66-7,75 (м, ЗН) , 7,39-7,49 (м, ЗН) , 7,14 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 6,94 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 6,74 (д, J=6,3 Гц, 1Н) , 2,23 (с, ЗН) ; MS m/z 396 [М+Н] +
29 N-(2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-[2(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амин !Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9, 63 (с, 1Н) , 8,42 (д, J=5,7 Гц, 1Н) , 7,84 (дт, J=9,l, 0,9 Гц, 1Н) , 7,58 (ддд, J=9,0, 6,8, 1,3 Гц, 1Н) , 7,22 (шир.с, 1Н) , 7,15 (тд, J=6,9, 1,3 Гц, ОН), 7,01 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,84 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 6,71 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 4,204,29 (м, 4Н); MS m/z 410 [М+Н]+
30 N-(6-метоксипиридин-З-ил)-2-[2(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амин :Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 9,53 (д, и=6,9 Гц, 1Н) , 8,34 (д, J=5,7 Гц, 1Н) , 8,10 (д, J=2,5 Гц, 1Н) , 7,69 (дт, J=9,l, 0,9 Гц, 1Н) , 7,65 (д, J=7, 6 Гц, 1Н) , 7,32 (ддд, J=9,0, 6,8, 1,3 Гц, 1Н) , 6,91 (тд, J=7,0, 1,3 Гц, 2Н) , 6,75 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 6,40 (д, J=6, 0 Гц, 1Н), 3,90 (с, ЗН); MS m/z 387 [М+Н]+
- 69 031405
31 N2, Ы2-диметил-Ы5- {2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил}пиридин-2,5-диамин 2Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 9,55 (д, J=6,9 Гц, 1Н) , 8,29 (д, J=6,0 Гц, 1Н) , 8,10 (д, J=2,5 Гц, 1Н) , 7,70 (д, J=9, 1 Гц, 1Н) , 7,51 (шир.с, 1Н) , 7,32 (ддд, J=9,l, 6,9, 1,1 Гц, 1Н) , 6,92 (тд, J=6, 9, 0,9 Гц, 1Н) , 6,81 (шир.с, ОН), 6,51 (д, J=9, 1 Гц, 1Н) , 6,35 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,08 (с, 6Н); MS m/z 400 [М+Н]+
32 2-[6-бром-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]N-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-амин 2Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,25 (шир.с, 1Н) , 9,66 (дд, J=l,9, 0,9 Гц, 1Н) , 8,60 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 7,91 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,87 (дд, J=9, 6, 0,8 Гц, 1Н) , 7,74 (дд, J=9,5, 1,9 Гц, 1Н) , 7,69 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 6,90 (д, J=6,0 Гц, 1Н); MS m/z 503 [М+Н]+
33 2-[6-бром-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]N-(4-метоксифенил)пиримидин-4-амин 2Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 9,70-9,86 (м, 1Н), 8,32 (д, J=4,7 Гц, 1Н) , 7,60 (д, J=9,5 Гц, 1Н) , 7,40 (дд, J=9, 6, 1,7 Гц, 1Н) , 7,22 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 6,89 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 6,47 (шир.с, 1Н) , 3,78 (с, ЗН) ; MS m/z 465 [М+Н]+
34 N-(З-фтор-4-метоксифенил)-2-[2(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амин 2Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,77 (с, 1Н) , 9,35 (д, J=6, 9 Гц, 1Н) , 8,42 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 7,80 (д, J=9, 1 Гц, 1Н) , 7,68 (д, J=13,6 Гц, 1Н) , 7,53 (ддд, J=9,l, 6,9, 1,3 Гц, 1Н) , 7,17-7,23 (м, 1Н) , 7,13 (тд, J=6, 9, 1,1 Гц, 1Н) , 7,13 (тд, J=6, 9, 0,9 Гц, 1Н) , 7,10 (т, J=9, 1 Гц, 1Н) , 6,70 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 3,78 (с, ЗН) ; MS m/z 404 [М+Н]+
- 70 031405
35 N-(З-хлор-4-метоксифенил)-2-[2(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амин ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,80 (с, 1Н) , 9,40 (д, J=6, 9 Гц, 1Н) , 8,47 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 7, 88-7,92 (м, 1Н) , 7,85 (дт, J=9,l, 1,0 Гц, 1Н) , 7,59 (ддд, J=9,l, 6,6, 1,3 Гц, 1Н) , 7,43 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1Н) , 7,18 (тд, J=6, 9, 1,3 Гц, 1Н) , 7,15 (д, J=9, 1 Гц, 1Н) , 6,74 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 3,85 (с, ЗН); MS m/z 420 [М+Н]+
36 N-(З-хлор-4-метилфенил)-2-[2(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амин Щ ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,92 (с, 1Н) , 9,38 (д, J=7,3 Гц, 1Н) , 8,51 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 7,94 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 7,86 (дт, J=9,l, 1,1 Гц, 1Н) , 7,59 (ддд, J=9,l, 6,9, 1,3 Гц, 1Н) , 7,41 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н) , 7,31 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,20 (тд, J=6, 9, 1,3 Гц, 1Н) , 6,80 (д, J=5,7 Гц, 1Н) , 2,30 (с, ЗН) ; MS m/z 404 [М+Н] +
37 N-(4-этоксифенил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амин Щ ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,64 (шир.с, 1Н) , 9,43 (шир.с, 1Н) , 8,41 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 7,84 (дт, J=9,l, 1,3 Гц, 1Н) , 7,57 (ддд, J=9,l, 6,9, 1,1 Гц, 1Н) , 7,50 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,16 (т, J=6,5 Гц, 1Н) , 6,93 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 6,69 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 4,02 (q, J=6, 9 Гц, 2Н), 1,34 (т, J=6,9 Гц, ЗН); MS m/z 400 [М+Н]+
- 71 031405
38 Ν-[4-(пропан-2-ил)фенил]-2-[2(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амин ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,76 (с, 1Н) , 9,41 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 8,45 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,85 (дт, J=9,l, 0,9 Гц, 1Н) , 7,58 (ддд, J=8,8, 6,6, 1,3 Гц, 1Н) , 7,55 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,23 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,16 (тд, J=6, 9, 0,9 Гц, 1Н) , 6,77 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 2,89 (spt, J=6, 9 Гц, 1Н) , 1,21 (д, J=6, 9 Гц, 7Н) ; MS m/z 398 [М+Н]+
39 N-[4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-2-[2(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амин Щ ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,98 (с, 1Н) , 9,42 (д, J=7,3 Гц, 1Н) , 8,51 (д, J=5,7 Гц, 1Н) , 8,48 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 7,86 (тд, J=9,l, 1,3 Гц, 1Н) , 7,76-7, 84 (м, J=3,5 Гц, 4Н) , 7,73 (д, J=l,6 Гц, 1Н) , 7,59 (ддд, J=9,0, 6,8, 1,3 Гц, 1Н) , 7,20 (тд, J=6, 9, 1,3 Гц, 1Н) , 6,84 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 6,54 (т, J=l,9 Гц, 1Н); MS m/z 422 [М+Н]+
45 N-(4-метоксифенил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2а]пиразин-3-ил]пиримидин-4-амин ЯМР (500 МГц, aueTOH-d6) δ м.д. 9,53 (шир.с, 1Н) , 9,16 (д, J=l,3 Гц, 1Н) , 8,81 (с, 1Н) , 8,38 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 8,03 (д, J=4,7 Гц, 1Н) , 7,46 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 6,95 (д, J=9, 1 Гц, 2Н) , 6,70 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1Н), 3,79 (с, ЗН); MS m/z 387 [М+Н]+
46 2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4-амин Щ ЯМР (500 МГц, ацетон-Я6) δ м.д. 9,41-9,49 (м, 1Н) , 9,20 (шир.с, 1Н) , 8,49 (дд, J=6,0, 2,2 Гц, 1Н) , 8,028,12 (м, 1Н) , 7,83-7,92 (м, 2Н) , 7,58 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,93-7,32 (м, 2Н); MS m/z 425 [М+Н]+
- 72 031405
47 Ν-(4-хлорфенил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2а]пиразин-3-ил]пиримидин-4-амин ЯМР (500 МГц, ацетон-Я6) δ м.д. 9,53 (дд, J=4,9, 1,4 Гц, 1Н) , 9,25 (д, J=l,3 Гц, 1Н) , 9,20 (шир.с, 1Н) , 8,55 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 8,15 (д, J=4,7 Гц, 1Н) , 7,707,81 (м, 2Н) , 7,42 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 6,91 (д, J=6, 0 Гц, 1Н); MS m/z 391 [М+Н]+
48 2-[6-метокси-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3ил]-N-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-амин N ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,31 (шир.с, 1Н) , 9,02 (д, J=2,5 Гц, 1Н) , 8,65 (д, J=5,7 Гц, 1Н) , 7,96 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,85 (д, J=10,4 Гц, 1Н) , 7,74 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,45 (дд, J=9,8, 2,5 Гц, 1Н) , 6,95 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 3,66 (с, ЗН); MS m/z 454 [М+Н]+
49 2-[6-метокси-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3ил]-N-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4-амин N ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,65 (шир.с, 1Н) , 8,96-9, 06 (м, 1Н), 8,42 (д, J=5,7 Гц, 1Н) , 7,76 (д, J=9,8 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,36 (дд, J=9, 6, 2,4 Гц, 1Н) , 6,93 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 6,69 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 3,7,5 (с, ЗН); MS m/z 470 [М+Н]+
50 N- (4-метоксифенил)-2-[6-метокси-2(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амин N ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,04 (шир.с, 1Н) , 8,97 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 8,54 (д, J=5,7 Гц, 1Н) , 7,757,79 (м, ЗН) , 7,38 (дд, J=9,l, 2,2 Гц, 1Н) , 7,34 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 6,82 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 3,59 (с, ЗН) , 3,33 (с, ЗН); MS m/z 416 [М+Н]+
- 73 031405
51 Ν-[4-(дифторметокси)фенил]-2-[6-метокси-2(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амин Υ ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,90 (шир.с, 1Н) , 8,98 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 8,50 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 7,78 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,37 (дд, J=9,8, 2,5 Гц, 1Н) , 7,17 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 7,19 (т, J=74,4 Гц, 1Н) , 6,78 (д, J=5,7 Гц, 1Н) , 3,61 (с, ЗН) ; MS m/z 452 [М+Н]+
53 N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-[2(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]пиримидин-4амин Y ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 9,74 (дд, J=4,9, 1,4 Гц, 1Н) , 9,44 (д, J=l,6 Гц, 1Н) , 9,30 (шир.с, 1Н) , 8,72 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 8,32 (д, J=4,7 Гц, 1Н) , 7,898,00 (м, 2Н) , 7,42-7,52 (м, 2Н) , 7,07 (дд, J=6,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,20 (т, J=74,4 Гц, 1Н); MS m/z 423 [М+Н]+
54 2- [ 6-фтор-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]N-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-амин Y ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,25 (шир.с, 1Н) , 9,58 (ддд, J=5,7, 1,9, 0,9 Гц, 1Н) , 8,59 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) , 7,97 (ддд, J=9,8, 5,4, 0,9 Гц, 1Н) , 7,90 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,73 (ддд, J=9, 9, 7,7, 2,5 Гц, 1Н) , 7,69 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 6,90 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) ; MS m/z 442 [М+Н]+
55 N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-[6-фтор-2(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амин Y ЯМР (500 МГц, ацетон-de) δ м.д. 9,75 (дд, J=5,5, 2,0 Гц, 1Н) , 9,10 (шир.с, 1Н) , 8,51 (д, J=5,7 Гц, 1Н) , 7,84 (ддд, J=9,8, 5,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,71-7,76 (м, 2Н), 7,60 (ддд, J=10,0, 7,6, 2,5 Гц, 1Н) , 7,22-7,26 (м, 2Н) , 6,99 (т, J=74,l Гц, 1Н) , 6,83 (д, J=6, 0 Гц, 1Н) ; MS m/z 440 [М+Н]+
- 74 031405
56 N-[4-(трифторметил)фенил]-2-[2(трифторметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амин ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 10,03 (шир.с, 1Н), 8,48 (д, J=6, 9 Гц, 1Н) , 8,21-8,36 (м, 1Н) , 8,00-8,15 (м, 1Н) , 7, 65-7,73 (м, 2Н) , 7,52 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 7,39 (т, J=7,7 Гц, 1Н) , 7,06-7,12 (м, 1Н) , 7,03 (т, J=6,8 Гц, 1Н); MS m/z 424 [М+Н]+
60 N-(4-метоксифенил)-2-[2-(трифторметил)пиразоло[1,5а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амин Щ ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 8,49 (д, J=6,6 Гц, 1Н) , 8,03-8,31 (м, 2Н) , 7,30-7,55 (м, ЗН) , 7,00-7,12 (м, 2Н) , 6, 79-6, 87 (м, ЗН) , 3,76 (с, ЗН) ; MS m/z 386 [М+Н] +
62 N-(4-метилфенил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2а]пиразин-3-ил]пиримидин-4-амин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-dg) δ м.д. 9,58 (д, J=3,8 Гц, 1Н) , 9,23 (д, J=l,6 Гц, 1Н) , 8,95 (шир.с, 1Н) , 8,48 (д, J=6,0 Гц, 1Н) , 8,10 (д, J=4,7 Гц, 1Н) , 7,53 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,25 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 6,83 (д, J=6, 0 Гц, 1Н), 2,37 (с, ЗН); MS m/z 371 [М+Н]+
118 2-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4-амин Щ ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,10 (с, 1Н) , 9,92 (д, J=7,3 Гц, 1Н) , 8,51 (арр, s, 1Н) , 8,48 (д, J=5,7 Гц, 1Н) , 8,00 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,75-7, 86 (м, ЗН) , 7,46 (ддд, J=9,l, 6,6, 0,9 Гц, 1Н) , 7,14 (тд, J=6, 9, 1,1 Гц, 1Н), 6,74 (д, J=6,0 Гц, 1Н); MS m/z 356 [М+Н]+
Пример 2. Х-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4-амин (соединение 40)
Стадия 1. 3-Хлор-4-метоксианилин (2,07 г, 13,1 ммоль), 2,4-дихлорпиримидин (1,95 г, 13,1 ммоль) и триэтиламин (2,1 мл, 15 ммоль) смешивали в изопропаноле (10 мл). Смесь нагревали при 100°C в течение 13 ч, затем частично концентрировали, разбавляли водой и подщелачивали при помощи K2CO3. Осадок фильтровали, затем промывали водой с последующей промывкой гексаном. Главный изомер, 2-хлорХ-(3-хлор-4-метоксифенил)пиримидин-4-амин (2,07 г, 59%) перекристаллизовывали из метанола в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,99 (шир.с, 1Н), 8,15 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,73 (шир.с, 1Н), 7,47 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,69 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н).
Стадия 2. 2-Хлор-Х-(3-хлор-4-метоксифенил)пиримидин-4-амин (84 мг, 0,31 ммоль), 2-метил-1Нбензо^]имидазол (82 мг, 0,62 ммоль) и K2CO3 (86 мг, 0,62 ммоль) смешивали в DMF (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 3 дней, затем охлаждали, распределяли между водой и EtOAc и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (29 мг, 26%).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,94 (с, 1Н), 8,42 (д, J = 5,7 Гц, 1Н), 8,03-8,10 (м, 1Н), 7,82-7,90 (м, 1Н), 7,61 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,40-7,45 (м, 1Н), 7,20-7,29 (м, 2Н), 7,18 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,73 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 2,79 (с, 3Н); MS m/z 366 [М+Н]+.
- 75 031405
Дополнительные соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, могут быть получены в соответствии с процедурой примера 2 с использованием подходящих исходных веществ, реагентов и условий реакции.
Соеди нение Название и данные
N- (4-метоксифенил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол -1-
ил пиримидин-4-амин
N ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,79 (шир.с, 1Н) , 8,36
1 (д J=5,4 Гц, 1Н) , 7,95 -8,17 (м, 1Н) , 7,59 (д, J=7,9
Гц 1Н) , 7,42-7,54 (м, 2Н) , 7,17-7,33 (м, 2Н) , 6, 96
(д J=8,2 Гц, 2Н) , 6,68 (д, J=5, 0 Гц, 1Н) , 3,7 6 (с,
ЗН), 2,77 (с, ЗН); MS m/z 332 [М+Н]+
2- (2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4-
(трифторметил)фенил]пиримидин-4-амин
!Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,37 (с, 1Н) , 8,55
41 (д J=5,7 Гц, 1Н) , 8,01-8,06 (м, 1Н) , 7,90 (д, J=8,5
Гц 1Н) , 7,72 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,61-7,65 (м, 1Н) ,
7, 26 (арр, квин д, J=7,3, 1,4 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=5, 7
Гц 1Н), 2,81 (с, ЗН); MS m/z 370 [М+Н]+
N- [4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-
1-ил)пиримидин-4-амин
1Н ЯМР (500 МГц, метанол^4) δ м.д. 8,32 (1Н, Д, J=5, 5
61
Гц), 8,06 (1Н, д, J=8 Гц), 7,59 (ЗН, д, J=8 ГЦ) , 7,26
(2Н, м) , 7,14 (2Н, д, J=8 Гц), 7,0 (1Н, т, J=7 4 Гц) ,
6, 69 (1Н, д, J=6 Гц), 2,82 (ЗН, с); MS m/z 368 [М+Н]+
Пример 3. И-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-[2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]пиримидин-4амин (соединение 42)
Смесь 2-хлор-И-(3-хлор-4-метоксифенил)пиримидин-4-амина (280 мг, 1,03 ммоль) и бензол-1,2диамина (540 мг, 5 ммоль) в изопропаноле (5 мл) нагревали в микроволновой печи при 160°С в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали при помощи БЮЛе, затем фильтровали через короткую пробку из силикагеля и концентрировали с получением первого неочищенного промежуточного соединения И2-(2-аминофенил)-И4-(3-хлор-4-метоксифенил)пиримидин-2,4-диамина. Первое неочищенное промежуточное соединение растворяли в дихлорметане (5 мл), затем добавляли трифторуксусный ангидрид двумя порциями (по 0,5 мл каждая). Реакционную смесь промывали водным раствором Nal 1СО3 и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением второго неочищенного промежуточного соединения И-(2-(4-(3-хлор-4-метоксифениламино)пиримидин-2-иламино)фенил)2,2,2-трифторацетамида.
К раствору второго неочищенного промежуточного соединения (71 мг, 0,16 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Смесь нагревали в микроволновой печи при 180°С в течение 1 ч и 45 мин, после этого СЭЖХ анализ показал, что преобразование завершено. Конечный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (40 мг, 59%).
1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-06) δ м.д. 10,06-10,18 (м, 1Н), 8,45 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,83-7,90 (м, 1Н), 7,52-7,56 (м, J=8,2, 8,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,50 (тд, J=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,43 (дд, J=9,0, 2,7 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 1н), 6,86 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н); MS m/z 420 [М+Н]+.
Пример 4. 5-Фтор-И-(4-метилфенил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин4-амин (соединение 43)
- 76 031405
Стадия 1. Смесь 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (1,00 г, 5,99 ммоль), 4-толуидина (642 мг, 5,99 ммоль) и K2CO3 (1,66 г, 12,0 ммоль) в EtOH (10 мл) перемешивали в течение 18 ч при 50°С. Смесь фильтровали через целит и очищали при помощи колоночной хроматографии с получением 2-хлор-5-фтор-Ыпаратолилпиримидин-4-амина (1,19 г, 84%).
Стадия 2. Смесь 2-хлор-5-фтор-Ы-паратолилпиримидин-4-амина (165 мг, 0,69 ммоль), 3(трибутилстаннил)-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а] пиридина (300 мг, 0,63 ммоль), Q-Phos (13,5 мг, 0,019 ммоль) и PdCl2(аллил) (6,9 мг, 0,019 ммоль) в диоксане (1,5 мл) перемешивали в течение 2 ч при 90°С. Смесь очищали при помощи колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (213 мг, 80%).
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 9,24-9,29 (1Н, м), 8,29 (1Н, д, J=2,84 Гц). 7,66-7,71 (1Н, м), 7,46 (2Н, д, J=8,51 Гц), 7,31 (1Н, ддд, J = 9,14, 6,62, 1,26 Гц), 7,14 (2Н, д, J = 8,20 Гц), 6,82-6,89 (2Н, м), 2,30 (3H, с); MS m/z 388,2 [М+Н]+.
Дополнительные соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, могут быть получены в соответствии с процедурой примера 4 с использованием подходящих исходных веществ, реагентов и условий реакции.
Соеди нение Название и данные
44 5-хлор-Ы-(4-метилфенил)-2-[2(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амин 2Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 9,34-9,42 (1Н, м) 8,51 (1Н, с) 7,80 (1Н, дд, 7=9,14, 0,95 Гц) 7,49 (2Н, д, 7 = 8,51 Гц) 7,41 (1Н, ддд, 7-8,99, 6, 78, 1,26 Гц) 7,20-7,27 (ЗН, м) 6,91 (1Н, тд, 7=6,94, 1,26 Гц) 2,42 (ЗН, с); MS m/z 404,2 [М+Н]+
Пример 5. 2-(6-Фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин4,6-диамин (соединение 68)
Стадия 1. Смесь 2,6-дихлорпиримидин-4-амина (3,78 г, 23,05 ммоль) и DMAP (катализатор) в дихлорметане (20 мл) обрабатывали ди-трет-бутилдикарбонатом (11,05 г, 50,71 ммоль) при 0°С. После добавления полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь выливали в воду со льдом (120 мл) и экстрагировали дихлорметаном (150 мл). Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO4, затем фильтровали и упаривали. Оставшееся вещество отделяли при помощи фильтрации через слой силикагеля (100 г) с получением ди-трет-бутил (2,6-дихлорпиримидин-4-ил)имидодикарбоната в виде масла (7,55 г, 90%).
Стадия 2. Раствор ди-трет-бутил (2,6-дихлорпиримидин-4-ил)имидодикарбоната (1,75 г, 4,81 ммоль) и 4-трифторметиланилина (775,0 мг, 4,81 ммоль) в THF (10 мл) обрабатывали раствором третбутоксида калия (1М в THF, 9,62 мл, 9,62 ммоль) при -78°С. Смеси давали перемешаться и нагревали до 0°С в течение 20 мин. Смесь затем вливали в воду со льдом (120 мл) и экстрагировали дихлорметаном (150 мл). Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO4, затем фильтровали и упаривали. Оставшееся вещество отделяли при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (путем элюирования гексаном, затем 2% этилацетат-гексан) с получением ди-трет-бутил 6-хлор-2-(4-(трифторметил)фениламино)пиримидин-4-илиминодикарбоната (750,0 мг, 32% выход) и (путем элюирования при помощи 4% этилацетат-гексан) ди-трет-бутил 2-хлор-6-(4(трифторметил)фениламино)пиримидин-4-илиминодикарбоната (1,08 г, 46%).
- 77 031405
DMA
Стадия 3. 4-Фторпиридин-2-амин (8,57 г, 76,44 ммоль) и хлорацетон (12,99 г, 71,67 ммоль) предварительно смешивали и перемешивали в 250 мл круглодонной колбе при 0°C в течение 15 мин. Полученную смесь разбавляли ацетонитрилом (50 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Ацетонитрил выпаривали и добавляли этиловый эфир (200 мл) с получением осадка, который собирали при помощи фильтрации. Твердое вещество распределяли между дихлорметаном (300 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (250 мл). Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Оставшееся вещество отделяли при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (1:1 этилацетат-гексан) с получением 6-фтор-2-метилимидазо[1,2а]пиридина (5,20 г, 46%) в виде стеклообразного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,95-7,99 (м, 1Н), 7,46 (дд, J=5,04, 9,77 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 6,99-7,06 (м, 1Н), 2,44 (д, J=0,63 Гц, 3H); MS m/z 151,0 (100) [М+Н]+.
Стадия 4. Смесь 6-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридина (445,0 мг, 2,97 ммоль), ди-трет-бутил 2хлор-6-(4-(трифторметил)фениламино)пиримидин-4-илиминодикарбоната (1,0 г, 5,78 ммоль), ацетата палладия(П) (33,4 мг, 0,149 ммоль), трифенилфосфина (46,7 мг, 0,178 ммоль), ацетата цезия (1,14 г, 5,94 ммоль) и DMA (5 мл) дегазировали при помощи трех циклов вакуумной откачки и продувки N2 и затем нагревали до 100°C в течение 1 ч. Раствор охлаждали и вливали в воду (50 мл) и эту смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над MgSO4, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Оставшееся вещество растирали в порошок с этиловым эфиром с получением ди-третбутил 2-(6-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фениламино)пиримидин-4илиминодикарбоната (706,0 мг, 83%).
Стадия 5. Раствор ди-трет-бутил 2-(6-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фениламино)пиримидин-4-илиминодикарбоната (140 мг, 0,24 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывали при помощи TFA (0,4 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и оставшееся вещество распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4 затем фильтровали и упаривали. Оставшееся вещество растирали в порошок с этиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (87,0 мг, 87%). т.пл. 209-211°C.
1H ЯМР (500 МГц, ацетон^) δ м.д. 10,40 (дд, J=2,21, 5,36 Гц, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,11-8,27 (м, 1Н), 7,78-7,85 (м, 1Н), 7,74 (д, J=8,83 Гц, 2Н), 7,69 (д, J=8,83 Гц, 2Н), 6,47 (шир.с, 2Н), 6,03 (с, 1Н), 2,93 (с, 3H); MS m/z 403,5 (100) [М+Н]+, 404,4 (30).
Дополнительные соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, могут быть получены в соответствии с процедурой примера 5 с использованием подходящих исходных веществ, реагентов и условий реакции.
- 78 031405
Соеди нение Название и данные
65 N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-[2(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин4,6-диамин 1Н ЯМР (500 МГц, ацетон-Я6) δ м.д. 9,67 (ддд, J=l,10, 1,26, 7,09 Гц, 1Н) , 8,40 (с, 1Н) , 7,73 (тд, J= 1,10, 9,14 Гц, 1Н) , 7,59-7, 66 (д, J=9, 1 Гц, 2Н) , 7,51 (ддд, J= 1,26, 6, 94, 9, 14 Гц, 1Н) , 7,15-7,23 (д, J=9, 1 Гц, 2Н), 6,80-7,10 (т, J=75,00 Гц, 1Н), 7,05-7,12 (м, 1Н), 6,11 (шир.с, 2Н), 5,96 (с, 1Н); MS m/z 437,3 [М+Н]+
66 2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин т.пл.203-205°С; МС m/z 439,4 [М+Н]+
67 N-[4-(трифторметокси)фенил]-2-[2(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин4,6-диамин т.пл. 99-202°С; МС m/z 455,3 [М+Н]+
69 N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(6-фтор-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4,6-диамин ЯМР (500 МГц, ацетон-с16) δ м.д. 10,41 (дд, J=2,21, 5,36 Гц, 1Н) , 8,57 (с, 1Н) , 8,19 (с, 1Н) , 7,71-7,89 (м, 1Н), 7,53 (д, J= 9,77 Гц, 2Н), 7,20-7,26 (д, J=9,77 Гц, 2Н) , 6,81-7,11 (т, J=75, 00 Гц, 1Н) , 6,36 (шир.с, 2Н) , 5,91 (с, 1Н) , 2,91 (с, ЗН) ; т.пл. 136138°С; MS m/z 401,5 [М+Н]+
75 2-(2-циклопропил-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-N[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]пиримидин-4,6-диамин гН ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,06 (дд, J=2,21, 5,99 Гц, 1Н) , 9,28 (с, 1Н) , 7,70-7, 87 (м, 1Н) , 7,58 (дд, J= 5, 52, 9, 62 Гц, 1Н) , 7,41 (ддд, J= 2, 68, 7,72, 9,77 Гц, 1Н), 6,98-7,28 (т, J=75,00 Гц, 1Н), 7,24-7,32 (м, 1Н) , 7,18-7,24 (м, 1Н) , 6,73 (с, 2Н) , 5,72 (с, 1Н), 3,42-3,56 (м, 1Н), 0,89-1,11 (м, 4Н); т.пл. 198200°С; MS m/z 445, 5 [М+Н] +
84 [3-(4-амино-6-{ [4- (трифторметил)фенил]амино}пиримидин2-ил)- 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]метанол гН ЯМР (500 МГц, метанол-с14) δ м.д. 9, 36-9, 77 (м, 1Н) , 7,90-7,97 (м, 2Н) , 7,59-7, 69 (м, 1Н) , 7,50-7,55 (м, 2Н) , 7.-7,45 (м, 1Н) , 6, 55-6, 58 (м, 1Н) , 4,86 (с, 2Н) ; MS m/z 419,1 [М+Н]+
100 2-(6-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин гН ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,45 (дд, J=2,84, 5,67 Гц, 1Н) , 9,46 (с, 1Н) , 8,76 (д, J=2,84 Гц, 1Н) , 7,72 (д, J=8,51 Гц, 2Н) , 7,64 (д, J=8,51 Гц, 2Н) , 6,82 (с, 2Н) , 5,79 (с, 1Н) , 2,84 (с, ЗН) ; т.пл. 256-258°С; MS m/z 404,3 [М+Н]+
Пример 6. 2-(6-Фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-И-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамин (соединение 71)
- 79 031405
Стадия 1. Смесь 5-фтор-2-нитроанилина (156,2 мг, 1,00 ммоль), ди-трет-бутил 2-хлор-6-(4(трифторметил)фениламино)пиримидин-4-илиминодикарбоната (480,0 мг, 0,98 ммоль), 2-дицикло гексилфосфино-2,,4',6'-триизопропилбифенила (Xphos) (56,1 мг, 0,1 ммоль), трис(дибензилиденацетон) дипалладий(0) (53,8 мг, 0,05 ммоль) и фосфата калия (625,0 мг, 2,95 ммоль) в диоксане (2 мл) дегазировали при помощи трех циклов вакуумной откачки и продувки N2 и затем нагревали до 100°C в течение 2 ч. Раствор охлаждали и вливали в воду (10 мл) и эту смесь экстрагировали при помощи этилацетата (15 мл). Экстракт сушили над MgSO4, затем фильтровали и упаривали. Оставшееся вещество отделяли при помощи колоночной хроматографии (элюируя смесью 1:1 дихлорметан: гексан, затем 1:2 этилацетат:дихлорметан) с получением ди-трет-бутил 2-(5-фтор-2-нитрофениламино)-6-(4-(трифторметил)фениламино)пиримидин-4-илиминодикарбоната (483,0 мг, 81%).
Стадия 2. Находящийся под давлением реакционный сосуд, загруженный ди-трет-бутил 2-(5-фтор2-нитрофениламино)-6-(4-(трифторметил)фениламино)пиримидин-4-илиминодикарбонатом (483,0 мг), Pd/C (10%, влажный, 48,0 мг) и смесью 1:1 этилацетат:метанол (5 мл), помещали на шейкер Парра. Смесь дегазировали при помощи трех циклов вакуумной откачки и продувки N2. Сосуд находился под давлением 40 ф/дюйм2 водорода, и его встряхивали в течение 2 ч. Уголь удаляли при помощи фильтрации и растворитель выпаривали с получением ди-трет-бутил 2-(2-амино-5-фторфениламино)-6-(4(трифторметил)фениламино)пиримидин-4-илиминодикарбоната. Оставшееся вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС m/z 579,6 (100) [М+Н]+, 580,6 (40).
Стадия 3. Смесь ди-трет-бутил 2-(2-амино-5-фторфениламино)-6-(4-(трифторметил)фениламино)пиримидин-4-илиминодикарбоната (365,0 мг, 0,63 ммоль), триэтилортоацетата (306,0 мг, 1,89 ммоль), паратолуолсульфоновой кислоты (5,0 мг, 0,025 ммоль) и этанола (2,0 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения смесь распределяли между дихлорметаном (20 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над MgSO4, затем фильтровали и упаривали. Оставшееся масло растирали в порошок с этиловым эфиром с получением ди-трет-бутил 2-(6-фтор-2-метил-1Ибензо^]имидазол-1-ил)-6-(4-(трифторметил)фениламино)пиримидин-4-илиминодикарбоната (316,0 мг, 83%). МС m/z 603,6 (100) [М+Н]+, 604,6 (40).
Стадия 4. Раствор продукта (316,0 мг, 0,52 ммоль) в дихлорметане (3 мл) обрабатывали при помощи TFA (1 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Растворитель выпаривали и оставшееся вещество растирали в порошок с этиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (152,0 мг, 73%), т.пл. 253255°C.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,72 (с, 1Н), 8,00 (д, J=8,51 Гц, 2Н), 7,52-7,69 (м, 3H), 7,45 (дд, J=1,89, 9,14 Гц, 1Н), 7,01-7,24 (м, 3H), 6,20 (с, 1Н), 2,66 (с, 3H); MS m/z 403,3 (100) [М+Н]+.
Дополнительные соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, могут быть получены в соответствии с процедурой примера 6 с использованием подходящих исходных веществ, реагентов и условий реакции.
- 80 031405
Соеди нение Название и данные
93 2-(6-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин гН ЯМР (500 МГц,- DMSO-d6) δ м.д. 9,-76 (с, 1Н) , 8,19 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 7,74 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,64 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,60 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,27 (дд, J=8,5, 1,9 Гц, 1Н) , 7,02 (шир.с, 2Н) , 5,90 (с, 1Н) , 2,83 (с, ЗН) ; MS m/z 419,8 [М+Н]+
72 N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(6-фтор-2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,25 (с, 1Н) , 7,99 (дд, J=2,21, 10,09 Гц, 1Н), 7,56 (дд, J=5,04, 8,83 Гц, 1Н) , 7,48 (д, J=8,83 Гц, 2Н) , 7, 00-7,30 (т, J=75, 00 Гц, 1Н), 7,12-7,19 (м, 2Н), 7,07 (дт, J=2,36, 9,06 Гц, 1Н) , 6,84 (шир.с, 2Н) , 5,74 (с, 1Н) , 2,80 (с, ЗН) ; т.пл. 168-170°С; MS m/z 401,5 [М+Н]+
76 N-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(6-фтор-2-метил1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин гН ЯМР (500 МГц, DMSO-J6) δ м.д. 9,47 (с, 1Н) , 7,96 (д, J=9, 14 Гц, 1Н) , 7,66 (д, J=12,93 Гц, 1Н) , 7,57 (дд, J=5, 04, 8,20 Гц, 1Н) , 7, 00-7,28 (т, J=70, 00 Гц, 1Н) , 7,27-7,39 (м, 1Н) , 7,23 (д, J=8,51 Гц, 1Н) , 7,08 (т, J=8,20 Гц, 1Н) , 6,94 (шир.с, 2Н) , 5,80 (с, 1Н) , 2,50 (шир.с, ЗН); т.пл. 182-183°С; MS m/z 419,4 [М+Н]+
77 N-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(2-этил-6-фтор-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин !Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,47 (шир.с, 1Н) , 7,90 (д, J=9,14 Гц, 1Н), 7,50-7,74 (м, 2Н), 7,29 (д, J=5,04 Гц, 1Н), 7,00-7,28 (т, J=70,00 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=8,20 Гц, 1Н) , 7,09 (д, J=7,88 Гц, 1Н) , 6,93 (шир.с, 2Н) , 5,80 (с, 1Н) , 3,27 (м,2Н), 1,28 (т, J=6, 62 Гц, ЗН); т.пл. 156-158°С; MS m/z 433,5 [М+Н]+
81 2-(2-этил-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин 2Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,64 (с, 1Н) , 7,89 (дд, J=2,52, 10, 09 Гц, 1Н) , 7,70 (д, J=8,20 Гц, 2Н) , 7,58-7, 66 (м, ЗН) , 7,05-7,13 (м, 1Н) , 6,98 (шир.с, 2Н) , 5,88 (с, 1Н) , 3,28 (кв, J=7,46 Гц, 2Н) , 1,28 (т, J=7,57 Гц, ЗН); т.пл. 201-203°С; MS m/z 417,2 [М+Н]+
- 81 031405
96 2-(6-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[3-фтор-4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин 2Н ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 9,11 (шир.с, 1Н) , 8,27 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=13,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,65 (т, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,56 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,49 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J=8,5, 1,9 Гц, 1Н) , 6,57 (шир.с, 2Н) , 6,07 (с, 1Н) , 2,87 (с, ЗН) ; MS m/z 437,8 [М+Н] +
97 2-(6-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(дифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,56 (шир.с, 1Н) , 8,32 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 7,56 (дд, J=6, 6, 2,2 Гц, 2Н) , 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,23 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1Н) , 7,20 (дд, J=6,6, 2,2 Гц, 2Н) , 6,94 (т, J=74,7 Гц, 1Н) , 6,35 (шир.с, 2Н) , 5,91 (с, 1Н) , 2,85 (с, ЗН) ; MS m/z 418,0[М+Н]+
98 2-(5-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[З-фтор-4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин Щ ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,94 (шир.с, 1Н) , 8,10 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J=14,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 7,65 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 7,42 (дд, J=8,7, 1,1 Гц, 1Н), 7,27 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,10 (шир.с, 2Н) , 5,93 (с, 1Н) , 2,83 (с, ЗН) ; MS m/z 437,8 [М+Н] +
99 2-(5-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(дифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамин Щ ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,99 (шир.с, 1Н) , 8,72 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 8,03 (д, J=2,5 Гц, 1Н) , 8,00-8,03 (м, 2Н) , 7, 65-7, 67 (м, 2Н) , 7,64 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1Н) , 7,42 (т, J=75,0 Гц, 1Н) , 6,79 (шир.с, 2Н) , 6,38 (с, 1Н), 3,32 (с, ЗН); MS m/z 417,8 [М+Н]+
144 N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-этил-6-фтор-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин гН ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,25 (с, 1Н) , 7,848,12 (м, 1Н), 7,60 (дд, J=5,04, 8,51 Гц, 1Н) , 7,49 (д, J=8,83 Гц, 2Н) , 7,01-7,31 (т, J=75, 00 Гц, 1Н) , 7,15 (д, J=8,20 Гц, 2Н) , 7,04-7,13 (м, 1Н) , 6,84 (шир.с, 2Н) , 5,76 (с, 1Н) , 3,28 (кв, J=7,25 Гц, 2Н) , 1,28 (т, J=7,41 Гц, ЗН); т.пл. 166-168°С; MS m/z 415,4 [М+Н]+
Пример 7. 2-(2-Циклопропил-6-фтор-1Н-бензимидазол-1 -ил)-№[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин (соединение 82)
Стадия 1. К раствору ди-трет-бутил 2-(2-амино-5-фторфениламино)-6-(4-(трифторметил)фениламино)пиримидин-4-илиминодикарбоната (212,0 мг, 0,37 ммоль), триэтиламина (42,0 мг, 0,41 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли циклопропанкарбонилхлорид (38,3 мг, 0,37 ммоль) при 0°C. Смесь пере- 82 031405 мешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, затем распределяли между дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, затем фильтровали и упаривали с получением ди-трет-бутил 2-(2-(циклопропанкарбоксамидо)-5фторфениламино)-6-(4-(трифторметил)фениламино)пиримидин-4-илиминодикарбоната. Оставшееся твердое вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Смесь неочищенного ди-трет-бутил 2-(2-(циклопропанкарбоксамидо)-5-фторфениламино)-6-(4-(трифторметил)фениламино)пиримидин-4-илиминодикарбоната, паратолуолсульфоновой кислоты (7,0 мг, 0,037 ммоль) и ацетонитрила (3 мл) нагревали в микроволновой печи при 180°C в течение 30 мин. Смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором NaHCO3. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, затем фильтровали и упаривали. Оставшееся вещество отделяли при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью 1:1 дихлорметан: гексан, затем 1:5 МеОН:50% этилацетат в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (103,0 мг, 65% для двух стадий), т.пл. 203-206°C.
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,49-9,59 (м, 1Н), 7,70 (тд, J=1,00, 13,24 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=8,57 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=8,57 Гц, 2Н), 7,36-7,42 (м, 1Н), 6,91-6,97 (м, 1Н), 6,88 (шир.с, 2Н), 5,77 (с, 1Н), 2,883,01 (м, 1Н), 0,97-1,05 (м, 2Н), 0,86-0,95 (м, 2Н) ; MS m/z 429,2 (100) [М+Н]+, 430,2 (20).
Дополнительные соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, могут быть получены в соответствии с процедурой примера 7 с использованием подходящих исходных веществ, реагентов и условий реакции.
Соеди нение Название и данные
78 2-(2-циклопропил-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(дифторметокси)-3-фторфенил]пиримидин-4,6-диамин Щ ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,53 (с, 1Н) , 7,707,95 (м, 2Н), 7,52 (дд, J=5,04, 8,83 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=2,52 Гц, 1Н) , 6, 98-7,26 (т, J=70, 00 Гц, 1Н) , 7,22 (м, 1Н) , 7,03-7,09 (м, 1Н) , 6,98 (шир.с, 2Н) , 5,82 (с, 1Н) , 3,07 (м, 1Н), 1,10-1,15 (м, 2Н), 1, 01-1,08(м,2Н) ; т.пл. 186-188°С; MS m/z 445,5 [М+Н]+
- 83 031405
83 2-(2-циклопропил-5-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин гН ЯМР (500 МГц, DMSO-J6) δ м.д. 9,69 (с, 1Н) , 7,96 (д, J=5, 04, 8,83 Гц, 1Н) , 7,79 (д, J=8,51 Гц, 2Н) , 7,61 (д, J=8,51 Гц, 2Н) , 7,34 (дд, J=2,52, 9, 46 Гц, 1Н) , 6, 93-7,09 (м, ЗН) , 5, 78-5, 93 (м, 1Н) , 3,02 (с, 1Н) , 1,13-1,19 (м, 2Н) , 1, 04-1, 08 (м, 2Н) ; MS m/z 429,2 [М+Н]+
143 2-(2-циклопропил-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(дифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамин Л ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,30 (с, 1Н) , 7,837,90 (м, 1Н) , 7,54 (д, J=8,83 Гц, ЗН) , 7, 00-7,30 (т, J=75,00 Гц, 1Н), 7,11-7,18 (м, 2Н), 7,02-7,10 (м, 1Н), 6, 83-6, 92 (м, 2Н) , 5,78 (с, 1Н) , 3, 08-3,20 (м, 1Н) , 1,09-1,14 (м, 2Н), 0,99-1,07 (м, 2Н); т.пл. 175-177°С; MS m/z 427,2 [М+Н]+
145 N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-[2-(дифторметил)-6-фтор1Н-бензимидазол-1-ил]пиримидин-4,6-диамин Л ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,32 (с, 1Н) , 8,36 (дд, J=l, 89, 10, 09 Гц, 1Н) , 7,95-8,16 (т, J=52,5 Гц, 1Н) , 7,85 (дд, J=5, 04, 8,83 Гц, 1Н) , 7,44 (д, J=8,83 Гц, 2Н), 7,04-7,34 (т, J=75,00 Гц, 1Н), 7,27 (дт, J=2,36, 9, 06 Гц, 1Н) , 7,20 (д, J=8,83 Гц, 2Н) , 6,98 (шир.с, 2Н) , 5,76 (с, 1Н) ; т.пл. 114-115°С; MS m/z 437,4 [М+Н]+
149 2-(2-циклопропил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин Л ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,70 (с, 1Н) , 7,927,97 (м, 1Н), 7,81 (д, J=8,51 Гц, 2Н), 7,60 (д, J=8,51 Гц, 2Н) , 7,50-7,55 (м, 1Н) , 7,19 (ддд, J=l, 58, 5, 04, 7,25 Гц, 2Н) , 7,00 (шир.с, 2Н) , 5,90 (с, 1Н) , 2,943,03 (м, 1Н) , 1,15 (м, 2Н) , 1,05 (м, 2Н) ; т.пл. 199201°С; MS m/z 411,3 [М+Н]+
- 84 031405
150 2-[2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,66 (с, 1Н) , 8,098,20 (м, 1Н) , 7,73 (д, J=8,51 Гц, 2Н) , 7,67-7,71 (м, 1Н) , 7,63 (д, J=8,51 Гц, 2Н) , 7,26-7,31 (м, 2Н) , 6,97 (шир.с, 2 Н) , 5,87 (с, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 3,25 (с, ЗН); т.пл. 212-213°С; MS m/z 415,4 [М+Н]+
151 2-[2-(пропан-2-ил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин !Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,69 (с, 1Н) , 7,857,91 (м, 1Н) , 7,74 (д, J=8,83 Гц, 2Н) , 7,61-7,65 (м, 1Н) , 7,59 (д, J=8,83 Гц, 2Н) , 7,17-7,25 (м, 2Н) , 6,95 (с, 2Н), 5,90 (с, 1Н), 3, 96-4, 08 (м, 1Н) , 1,29 (д, J=6,94 Гц, 6Н); т.пл. 216-218°С; MS m/z 413,4 [М+Н]+
152 2-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин гН ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,71 (с, 1Н) , 8,368,52 (м, 1Н) , 7,89-8,11 (т, J=55, 00 Гц, 1Н) , 7,80-7,87 (м, 1Н) , 7,68 (м, 4Н) , 7,35-7,48 (м, 2Н) , 6,92-7,20 (м, 2Н) , 5,91 (с, 1Н) ; т.пл. 187-188°С; MS m/z 421,4 [М+Н] +
Пример 8. 2-(6-Фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-№(4-метоксифенил)пиримидин-4,6- диамин (соединение 265)
Стадия 1. В смесь 5-фтор-2-нитроанилина (8,16 г, 35,93 ммоль), 4,6-дихлор-2-(метилсульфонил)пиримидина (5,06 г, 32,67 ммоль), THF (50 мл) и DMF (12 мл) добавляли трет-пентоксид натрия (2,5М раствор в THF, 28,6 мл, 71,5 ммоль) по каплям при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, затем добавляли смесь лед/вода (300 мл) с образованием осадка. Твердое вещество собирали при помощи фильтрации, затем промывали водой и гексаном с получением 4,6-дихлор-№-(5-фтор-2нитрофенил)пиримидин-2-амина (9,32 г, 95%).
Стадия 2. Колбу объемом 250 мл, загруженную 4,6-дихлор-№-(5-фтор-2-нитрофенил)пиримидин-2амином (6,35 г, 21,03 ммоль), Pd/C (10%, wet, 635,0 мг) и этилацетатом (50 мл), дегазировали при помощи трех циклов вакуумной откачки и продувки N2 и затем заполняли водородом из баллона. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Уголь удаляли при помощи фильтрации и растворитель выпаривали. Оставшееся вещество промывали гексаном с получением N^(4,6дихлорпиримидин-2-ил)-5-фторбензол-1,2-диамина в виде белого твердого вещества (5,55 г, 97%).
Стадия 3. Смесь ^-(4,6-дихлорпиримидин-2-ил)-5-фторбензол-1,2-диамина (2,57 г, 9,47 ммоль), триэтилортоацетата (6,06 г, 37,87 ммоль), уксусной кислоты (6 мл) и ацетонитрила (30 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. К смеси порциями добавляли насыщенный раствор NaHCO3 при 0°C, с последующим барботированием смеси. Раствор добавляли в смесь до тех пор, пока не прекращалось образование пузырьков. Продукт затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, затем фильтровали и упаривали. Оставшееся вещество промывали гексаном с получением 1-(4,6-дихлорпиримидин-2-ил)-6-фтор-2-метил
- 85 031405
1Н-бензо [d] имидазола в виде коричневатого твердого вещества (2,41 г, 86%).
Стадия 4. Смесь 1-(4,6-дихлорпиримидин-2-ил)-6-фтор-2-метил-1Н-бензо^]имидазола (150,0 мг, 0,51 ммоль), 4-метоксианилина (125,0 мг, 1,01 ммоль) и ацетонитрила (1 мл) перемешивали при 80°C в течение 18 ч. После охлаждения в смесь добавляли этиловый эфир с образованием 6-хлор-2-(6-фтор-2метил-1Н-бензо^]имидазол-1-ил)-И-(4-метоксифенил)пиримидин-4-амина в виде осадка, который выделяли при помощи фильтрации.
Стадия 5. К 6-хлор-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензо^]имидазол-1-ил)-Н-(4-метоксифенил)пиримидин4-амину добавляли ДМСО (2 мл) и NH4OH (27%, 0,1 мл). Реакционную смесь накрывали крышкой, помещали в микроволновую печь и нагревали при 170°C в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой (2x20 мл) и насыщенным солевым раствором, затем сушили над MgSO4 и фильтровали через слой силикагеля (10 г). Растворитель выпаривали и оставшееся вещество обрабатывали дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (161,0 мг, 88%), т.пл. 193-195°C.
1H ЯМР (500 МГц, ацетон^6) δ м.д. 8,74 (с, 1Н), 8,11 (дд, J=2,52, 10,40 Гц, 1Н), 7,52 (дд, J=5,20, 8,67 Гц, 1Н), 7,34-7,43 (д, J=9,14 Гц, 2Н), 7,01 (д, J=2,84 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=9,14 Гц, 2Н), 6,49 (шир.с, 2Н), 5,76 (с, 1Н), 3,79 (с, 3H), 2,84 (с, 3H); MS m/z 365,0 (100) [М+Н]+.
Дополнительные соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, могут быть получены в соответствии с процедурой примера 8 с использованием подходящих исходных веществ, реагентов и условий реакции.
Соеди нение Название и данные
52 2 - {[6-{[4-(дифторметокси)фенил]амино}-2-(2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4-ил]амино}этанол % ЯМР (500 МГц,- метанол-сЦ) δ м.д. 8,-17 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,59 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,51 (2Н, д, J=9 Гц), 7,28 (1Н, м) , 7,13 (2Н, д, J=9 Гц), 6,78 (1Н, т, J=75 Гц), 5,81 (1Н, с), 3,75 (2Н, т, J=6 Гц), 3,53 (2Н, шир.), 2,89 (ЗН, с); MS m/z 427,1 [М+Н]+
- 86 031405
57 2-{[2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-6-{[4(трифторметил)фенил]амино}пиримидин-4-ил]амино]этанол 4Н ЯМР (500 МГц, метанол-с^) δ м.д. 8,13 (1Н, д, J=7,5 Гц), 7,71 (2Н, д, J=7,5 Гц), 7,6 (1Н, дд, J=9, 1 Гц), 7,56 (2Н, д, J=9 Гц), 7,27 (1Н, м) , 7,13 (2Н, д, J=9 Гц), 5,91 (1Н, с), 3,76 (2Н, т, J=6 Гц), 3,55 (2Н, шир.), 2,89 (ЗН, с); MS m/z 429,2 [М+Н]+
58 N4-(2-метоксиэтил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N6[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин 4Н ЯМР (метанол-с14) δ м.д. 8,15 (1Н, д, J=8 Гц), 7,67 (2Н, д, J =8,5 Гц), 7,59 (1Н, д, J=8 Гц), 7,53 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,26 (1Н, м) , 5,87 (1Н, с), 3,58 (4Н, шир.), 3,38 (ЗН, с), 2,87 (ЗН, с); MS m/z 443,1 [М+Н]+
59 N4-[4-(дифторметокси)фенил]-N6-(2-метоксиэтил)-2-(2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин 4Н ЯМР (500 МГц, метанол-с14) δ м.д. 8,06 (1Н, д, J=7 Гц), 7,47 (1Н, м) , 7,38 (2Н, д, J=9 Гц), 7,15 (1Н, м) , 7,00 (2Н, д, J=9 Гц), 5,68 (1Н, с), 3,28 (ЗН, с), 2,76 (ЗН, с); MS m/z 441,1 [М+Н]+
63 2- (2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин 4Н ЯМР (500 МГц, метанол-с14) δ м.д. 8,13 (1Н, м) , 7,73 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,61 (1Н, м) , 7,58 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,29 (2Н, м) , 5,95 (1Н, с), 2,89 (ЗН, с); MS m/z 385,1 [М+Н]+
64 2-(5,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин 4Н ЯМР (500 МГц, метанол-с14) δ м.д. 8,19 (1Н, дд, J=ll, 7,5 Гц), 7,67 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,6 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,43 (1Н, дд, J=ll, 7,5 Гц), 5,93 (1Н, с), 2,9 (ЗН, с); MS m/z 421,1 [М+Н]+
- 87 031405
73 2-(2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-N-[4(трифторметил) фенил]пиримидин-4,6-диамин ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) δ м.д. 8,61 (1Н, дд, J=8, 1,5 Гц), 8,39 (1Н, д, J=4 Гц), 7,65 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,57 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,28 (1Н, дд, J=8, 4 Гц), 5,91 (1Н, с), 2,97 (ЗН, с); MS m/z 386,2 [М+Н]+
74 2-(5,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[3-фтор4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, метанол-с14) δ м.д. 8,04 (1Н, дд, J=ll, 7,5 Гц), 7,54 (1Н, дд, J=13,5, 1,5 Гц), 7,44 (1Н, т, J=8,5 Гц), 7,32 (1Н, дд, J=ll, 7,5 Гц), 7,24 (1Н, дд, 3=13,5, 1,5 Гц), 5,81 (1Н, с), 2,78 (ЗН, с); MS m/z 439,1 [М+Н]+
79 N-[4-(трифторметил)фенил]-2-(2,5,6-триметил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин % ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,63 (с, 1Н) , 7,91 (с, 1Н) , 7,77 (д(АВ), J=8,8 Гц, 2Н) , 7,63 (д(АВ), J=7,9 Гц, 2Н) , 7,34 (с, 1Н) , 6,92 (шир.с, 2Н) , 5,85 (с, 1Н) , 2,79 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН); MS m/z 413,0 [М+Н] +
80 N-[З-фтор-4-(трифторметил)фенил]-2-(2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин % ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,90 (с, 1Н) , 8,058,10 (м, 1Н) , 7,89 (д, J=14,2 Гц, 1Н) , 7,65 (т, J=8,7 Гц, 1Н) , 7,57-7, 62 (м, 1Н) , 7,41 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,20-7,28 (м, 2Н) , 7,05 (шир.с, 1Н) , 5,91 (с, 1Н) , 2,82 (с, ЗН); MS m/z 403,1 [М+Н]+
85 2-(6-бром-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин % ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,68 (с, 1Н) , 8,31 (д, J=l,6 Гц, 1Н) , 7,73 (д(АВ), J=8,2 Гц, 2Н) , 7,65 (д(АВ), J=8,5 Гц, 2Н) , 7,55 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,39 (дд, J=8,5, 1,9 Гц, 1Н) , 6, 97-7, 07 (м, 2Н) , 5,87 (с, 1Н), 2,83 (с, ЗН); MS m/z 463,0 [М+Н]+
- 88 031405
86 2-(2,6-диметил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ν-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин 2Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,63 (с, 1Н) , 7,88 (с, 1Н) , 7,74 (д (АВ) , J=8,5 Гц, 2Н) , 7,61 (д(АВ), J=8,5 Гц, 2Н) , 7,44 (д, J=8,2 Гц, 1Н) , 7,04 (дд, J=8,2, 1,3 Гц, 1Н), 6,93 (шир.с, 2Н), 5,84 (с, 1Н), 2,77 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН); MS m/z 339,0 [М+Н]+
87 2-(6-этил-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин 2Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,68 (с, 1Н) , 7,89 (с, 1Н) , 7,77 (д (АВ) , J=8,5 Гц, 2Н) , 7,61 (д(АВ), J=8,8 Гц, 2Н) , 7,52 (д, J=8,2 Гц, 1Н) , 7,10 (дд, J=8,2, 1,3 Гц, 1Н) , 6,95 (шир.с, 2Н) , 5,86 (с, 1Н) , 2,81 (с, ЗН) , 2,64 (кв, J=7,6 Гц, 2Н) , 1,15 (т, J=7,6 Гц, ЗН) ; MS m/z 413,0 [М+Н]+
88 2-(4,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин 2Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,68 (с, 1Н) , 7,85 (дд, J=9, 6, 2,0 Гц, 1Н) , 7, 68-7,73 (д(АВ), J=8,5 Гц, 2Н) , 7,61-7,68 (д(АВ), J=8,8 Гц, 2Н) , 7,14 (тд, J=10,4, 2,2 Гц, 1Н) , 7,04 (шир.с, 2Н) , 5,89 (с, 1Н) , 2,83 (с, ЗН); MS m/z 421 [М+Н]+
89 2-(4,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[3-фтор4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин 2Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,92 (с, 1Н) , 7,807,84 (м, J=9,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=14,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,66 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 7,38 (дд, J=8,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,16 (дд, J=10,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,11-7,16 (м, 2Н), 5,91 (с, 1Н); MS m/z 439 [М+Н]+
- 89 031405
90 2-{[2-(4,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-6-{[4(трифторметил)фенил]амино}пиримидин-4-ил]амино]этанол гН ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,69 (шир.с, 1Н) , 7,83 (д, J=9, 1 Гц, 1Н) , 7,70 (д (АВ) , J=7,9 Гц, 2Н) , 7,64 (д(АВ), J=8,8 Гц, 2Н) , 7,15 (тд, J=10,3, 2,4 Гц, 1Н) , 5,96 (шир.с, 1Н) , 4,83 (шир.с, 1Н) , 3,59 (кв, J=5,7 Гц, 2Н), 3,38-3,51 (м, 2Н), 2,85 (с, ЗН); MS m/z 465,0 [М+Н] +
91 2-(6-этенил-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин !Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,68 (с, 1Н) , 8,17 (д, J=l,6 Гц, 1Н) , 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,61 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,54 (д, J=8,2 Гц, 1Н) , 7,39 (дд, J=8,4, 1,4 Гц, 1Н) , 6,98 (шир.с, 1Н) , 6,75 (дд, J=17,7, 11,0 Гц, 1Н) , 5,87 (с, 1Н) , 5,64 (дд, J=17,7, 0,6 Гц, 1Н) , 5,13 (дд, J=ll,0, 0,9 Гц, 1Н) , 2,82 (с, 1Н) ; MS m/z 399 [М+Н] +
92 2-(2-циклопропил-6-фтор-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1ил)-N-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, MeTaHon-d4) δ м.д. 8,37 (1Н, дд, J=9, 3 Гц), 8,3 (1Н, м) , 7,72 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,6 (2Н, д, J=8,5 Гц), 5,96 (1Н, с), 1,33 (2Н, м) , 1,19 (2Н, м); MS m/z 430,1 [М+Н]+
94 2-(6-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, MeTaHon-d4) δ м.д. 8,52 (1Н, дд, J=9, 3 Гц), 8,33 (1Н, дд, м) , 7,65 (2Н, д, J=9 Гц), 7,60 (2Н, д, J=9 Гц), 5,95 (1Н, с), 3,00 (ЗН, с); MS m/z 404,2 [М+Н]+
- 90 031405
101 Ν-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(5,6-дифтор-2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин 2Н ЯМР (500 МГц, метанол-с^) δ м.д. 8,19 (1Н, дд, J=ll, 7,5 Гц), 7,53 (1Н, дд, J=13, 2,5 Гц), 7,44 (1Н, дд, J=10, 7,5 Гц), 7,23 (2Н, м) , 5,86 (1Н, с), 2,89 (ЗН, с); MS m/z 437,1 [М+Н]+
102 N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(5,6-дифтор-2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин 2Н ЯМР (метанол-сЦ) δ м.д. 8,18 (1Н, дд, J=ll,5, 7,5 Гц), 7,44 (2Н, д, J=9 Гц), 7,40 (1Н, дд, J=ll,5, 7,5 Гц), 7,14 (2Н, д, 9 Гц), 6,77 (1Н, т, J=75 Гц), 5,79 (1Н, с), 2,87 (1Н, с); MS m/z 419,1 [М+Н]+
103 2-(2-циклопропил-6-фтор-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1ил)-N-[4-(дифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамин 2Н ЯМР (500 МГц, метанол-с14) δ м.д. 8,38 (1Н, дд, J=9, 3 Гц), 8,29 (1Н, м), 7,5 (2Н, д, J=9 Гц), 7,14 (2Н, д, J=7 Гц), 6,78 (1Н, т, J=75 Гц), 3,4 (1Н, м) , 1,3 (2Н, м), 1,17 (2Н, м); MS m/z 428,1 [М+Н]+
104 2-(6-хлор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин 2Н ЯМР (500 МГц, метанол-с14) δ м.д. 8,77 (д, J=2,21 Гц, 1Н) , 8,43 (д, J=2,21 Гц, 1Н) , 7,60 (д, J=6,94 Гц, 4Н) , 5,91 (с, 1Н) 3,05 (с, ЗН); MS m/z 420,1 [М+Н]+
105 2-(6-хлор-2-этил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин 2Н ЯМР (500 МГц, метанол-с14) δ м.д. 8,66 (д, J=2,52 Гц, 1Н) , 8,38 (д, J=2,21 Гц, 1Н) , 7,62 (дд, J=19,50, 9,50 Гц, 4Н) , 5,92 (с, 1Н) , 3,48 (кв, J=7,60 Гц, 2Н) , 1,39 (т, J=7,41 Гц, ЗН); MS m/z 434,1 [М+Н]+
- 91 031405
146 2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ν-[4(метилсульфанил)фенил]пиримидин-4,6-диамин ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,45-8,50 (1Н, с) 8,25-8,30 (1Н, м) 7,55-7,59 (1Н, м) 7,50 (2Н, с) 7,32 (2Н, с) 7,17-7,25 (2Н, м) 6, 24-6, 33 (2Н, м) 5,92 (1Н, с) 2,51 (ЗН, с) 2,07 (ЗН, с); MS m/z 363,2 [М+Н]+
147 2-[2-(1-метилциклопропил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин Щ ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,72-8, 80 (1Н, с) 7, 66-7,76 (ЗН, м) 7,46 (ЗН, д, J=0,63 Гц) 7,08 (2Н, с) 6,18-6,28 (2Н, м) 5,97 (1Н,с) 1,30 (ЗН, с) 1,10 (2Н, с) 0,61 (2Н, д, J=2,21 Гц); MS m/z 425,2 [М+Н]+
148 N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-[2-(1-метилциклопропил)1Н-бензимидазол-1-ил]пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,49 (1Н, с) 8,168,20 (1Н, м) 7,55-7, 60 (ЗН, м) 7,15-7,23 (4Н, м) 6,94 (1Н, т, J=75,00 Гц) 6,27 (2Н, шир.с) 5,92 (1Н, с) 3,32 (2Н, кв, J=7,57 Гц) 1,34 (ЗН, т, J=6, 90 Гц); MS m/z 423,3 [М+Н]+
153 2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин Щ ЯМР (500 МГц, DMSO~d6) δ м.д. 9,66 (с, 1Н) , 7,968,10 (м, 1Н) , 7,73 (д, J=8,83 Гц, 2Н) , 7,58-7, 64 (м, ЗН) , 7,18-7,26 (м, 2Н) , 6,96 (шир.с, 2Н) , 5,88 (с, 1Н), 3,22-3,29 (м, 2Н), 1,29 (т, J=7,41 Гц, ЗН); т.пл. 183-185 ; MS m/z 415,4 (100) [М+Н]+, 416,4 (30)
156 N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-этил-1Н-бензимидазол1-ил)пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, aueTOH-d6) δ м.д. 8,49 (1Н, с) 8,168,20 (1Н, м) 7,55-7, 60 (ЗН, м) 7,15-7,23 (4Н, м) 6,94 (1Н, т, J=75,00 Гц) 6,27 (2Н, шир.с) 5,92 (1Н, с) 3,32 (2Н, кв, J=7,57 Гц) 1,34 (ЗН, т, J=6, 90 Гц); MS m/z 397,2 [М+Н]+
- 92 031405
157 Ν-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(2-этил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин N ЯМР (500 МГц, ацетон-с©) δ м.д. 8,71 (1Н, с) 8,138,18 (1Н, м) 7, 68-7,75 (1Н, м) 7,57-7, 62 (1Н, м) 7,267,35 (2Н, м) 7,16-7,25 (2Н, м) 6,94 (1Н, т, J=73,80 Гц) 6,36 (2Н, с) 5,98 (1Н, с) 3,33 (2Н, кв, J=7,60 Гц) 1,35 (ЗН, т, J=7,90 Гц); MS m/z 415,2 [М+Н]+
182 2-[2-(метилсульфанил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин N ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,85 (шир.с, 1Н) 8,38 (д, J=7,88 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=8,51 Гц, 2Н), 7,66 (д, J=8,51 Гц, 2Н), 7,56 (д, 7=7,57 Гц, 1Н), 7,23 (тд, 7=7,57, 1,26 Гц, 1Н), 7,13-7,19 (м, 1Н), 6,41 (шир.с, 2Н), 6,02 (с, 1Н), 2,63 (с, 3 Н); MS m/z 418,3 [М+Н]+
196 2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(4метилфенил)пиримидин-4,6-диамин N ЯМР (500 МГц, метанол-с14) δ м.д. 8,13 (1Н, м) , 7,58 (1Н, м) , 7,3-7,25 (4Н, м) , 7,13 (1Н, д, J=8 Гц), 5,81 (1Н, с), 2,86 (ЗН, с), 2,31 (ЗН, с); MS m/z 331,1 [М+Н] +
197 N-(4-метоксифенил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1ил)пиримидин-4,6-диамин N ЯМР (500 МГц, метанол-с^) δ м.д. 8,13 (1Н, м) , 7,58 (1Н, м) , 7,33 (2Н, д, J=9 Гц), 7,27 (2Н, м) , 6,94 (2Н, д, J=9 Гц), 5,72 (1Н, с), 3,81 (ЗН, с), 2,86 (ЗН, с); MS m/z 347,1 [М+Н]+
198 N-[4-(диметиламино)фенил]-2-(2-метил-1Н-бензимидазол1-ил)пиримидин-4,6-диамин N ЯМР (500 МГц, метанол-с^) δ м.д. 8,12 (1Н, м) , 7,58 (1Н, м) , 7,27 (2Н, м) , 7,22 (2Н, д, J=9 Гц), 6,81 (2Н, д, J=9 Гц), 5,67 (1Н, с), 2,92 (6Н, с), 2,86 (ЗН, с); MS m/z 360,4 [М+Н]+
- 93 031405
205 Ν-(1,З-бензодиоксол-5-ил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол1-ил)пиримидин-4,6-диамин Υ ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) : δ м.д. 9,04 (1Н, с), 8,208,17 (1Н, м) , 7,61-7,58 (1Н, м) , 7,27-7,21 (2Н, м) , 7,15 (1Н, д, J=l,8 Гц), 6,91 (1Н, д, J=8,2 Гц), 6,86 (1Н, дд, J=8,2,l,8 Гц), 6,76 (2Н, br с), 6,03 (2Н, с), 5,72 (1Н, с), 2,84 (ЗН, с); т.пл. 166-167; MS m/z 359,1 [М+Н]+
206 N-(2,2-дифтор-1,З-бензодиоксол-5-ил)-2-(2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин Y ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) : δ м.д. 9,40 (1Н, с), 8,13 (1Н, дд, J=7,0, 1,2 Гц), 7,71 (1Н, д, J=2,l Гц), 7,61 (1Н, дд, J=7,0, 1,2 Гц), 7,38 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,287,20 (ЗН, м) , 6,88 (2Н, br с), 5,79 (1Н, с), 2,83 (ЗН, с); т.пл.: 141-142; MS m/z 397,1 [М+Н]+
207 N-(З-фтор-4-метоксифенил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол1-ил)пиримидин-4,6-диамин Y ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) : δ м.д. 9,19 (1Н, с), 8,188,15 (1Н, м) , 7, 62-7,59 (1Н, м) , 7,50 (1Н, дд, J=13,6, 2,2 Гц), 7,28-7,13 (4Н, м) , 6,82 (2Н, шир.с), 5,76 (1Н, с), 3,85 (ЗН, с), 2,84 (ЗН, с); т.пл.: 233-234; MS m/z 365,2 [М+Н]+
208 N-(6-метоксипиридин-З-ил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол1-ил)пиримидин-4,6-диамин Y ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) : δ м.д. 9,10 (1Н, с), 8,24 (1Н, д, J=2,6 Гц), 8,14 (1Н, дд, J=8,4, 1,2 Гц), 7,84 (1Н, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 7,59 (1Н, дд, J=8,4, 1,5 Гц), 7,27-7,20 (2Н, м) , 6,85 (1Н, д, J=8,8 Гц), 6,80 (2Н, шир.с), 5,69 (1Н, с), 3,87 (ЗН, с), 2,80 (ЗН, с); т.пл.: 11,8-119; MS m/z 348,2 [М+Н]+
- 94 031405
209 Ν-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1ил)пиримидин-4,6-диамин 4Н ЯМР (500 МГц, метанол-с14) δ м.д. 8,11 (1Н, м) , 7,58 (1Н, м), 7,45 (2Н, д, J=9 Гц), 7,28-7,23 (4Н, м), 5,83 (1Н, с), 2,85 (ЗН, с); MS m/z 351,6 [М+Н]+
210 4-{[6-амино-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин4-ил]амино}бензонитрил 4Н ЯМР (500 МГц, метанол-с14) δ м.д. 8,1 (1Н, м) , 7,75 (2Н, д, J=9 Гц), 7,61 (ЗН, м) , 7,28 (2Н, м) , 5,95 (1Н, с), 2,88 (ЗН, с); MS m/z 342,3 [М+Н]+
211 2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(4нитрофенил)пиримидин-4,6-диамин 4Н ЯМР (500 МГц, метанол-Я4) δ м.д. 8,16 (2Н, м) , 8,12 (1Н, м) , 7,79 (2Н, м) , 7,62 (1Н, м) , 7,29 (2Н, м) , 5,99 (1Н, с), 2,90 (ЗН, с); MS m/z 362,3 [М+Н]+
212 N-(4-бромфенил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1ил)пиримидин-4,6-диамин 4Н ЯМР (500 МГц, метанол-с14) δ м.д. 8,11 (1Н, м) , 7,59 (1Н, м) , 7,42 (4Н, м) , 7,27 (2Н, м) , 5,84 (1Н, с), 2,86 (ЗН, с); MS m/z 397,0 [М+Н]+
221 2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(трифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамин 4Н ЯМР (500 МГц, метанол-с14) δ м.д. 8,11 (1Н, м) , 7,57 (1Н, м) , 7,54 (2Н, д, 9 Гц), 7,24 (2Н, м) , 7,19 (2Н, д, J=9 Гц), 5,84 (1Н, S), 2,85 (ЗН, с); MS m/z 401,0 [М+Н] +
234 N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-метил-1Н-бензимидазол1-ил)пиримидин-4,6-диамин 4Н ЯМР (500 МГц, метанол-с14) δ м.д. 8,11 (1Н, м) , 7,57 (1Н, м) , 7,45 (2Н, д, 7 Гц), 7,25 (2Н, м) , 7,09 (2Н, д, J=9 Гц), 5,48 (1Н, S), 2,85 (ЗН, с); MS m/z 383,1 [М+Н] +
- 95 031405
235 Ν-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин % ЯМР (500 МГц, метанол-сЬ) δ м.д. 8,10 (1Н, м) , 7,587,54 (2Н, м) , 7,27-7,14 (4Н, м) , 5,47 (1Н, с), 2,85 (ЗН, с); MS m/z 401,0 [М+Н]+
263 N-(4-хлорфенил)-2-(б-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1ил)пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,59 (с, 1Н) , 8,05 (дд, J=2,52, 10,40 Гц, 1Н) , 7,47-7,61 (м, 4Н) , 7,317,42 (м, 2Н) , 6, 92-7, 08 (м, 1Н) , 6,37 (шир.с, 1Н) , 5,93 (с, 1Н) , 2,77-2,88 (м, ЗН) ; т. пл. : 183-185; MS m/z 369,0 [М+Н]+
264 2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(4метилфенил)пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,37 (шир.с, 1Н) , 8,10 (дд, J=2,52,10,40 Гц, 1Н) , 7,52 (дд, J=5,04, 8,83 Гц, 1Н) , 7,34 (д, J=8,20 Гц, 2Н) , 7,18 (д, J=8,20 Гц, 2Н) , 6, 94-7, 07 (м, 1Н) , 6,27 (шир.с, 2Н) , 5,82-5,96 (м, 1Н) , 2,85 (с, ЗН) , 2,32 (с, ЗН) ; т.пл. : 210-212; MS m/z 349,0 [М+Н]+
266 N-[4-(диметиламино)фенил]-2-(6-фтор-2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,11-8,16 (м, 1Н) , 8,07-8,10 (м, 1Н), 7,47-7,56 (м, 1Н), 7,23 (д, J=9,77 Гц, 2Н) , 6, 94-7,05 (м, 1Н) , 6,79 (д, J=8,83 Гц, 2Н) , 6, 09-6, 25 (шир.с, 2Н) , 5,67 (с, 1Н) , 2,94 (с, 6Н) , 2,85 (с, ЗН); т.пл.: 122-125; MS m/z 378,0 [М+Н]+
- 96 031405
267 N-(4-хлор-З-фторфенил)-2-(6-фтор-2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин 2Н ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,80 (с, 1Н) , 8,03 (дд, J=2,52,10,09 Гц, 1Н), 7,67 (дд, J=2,36, 11,82 Гц, 1Н) , 7,54 (дд, J=5,04, 8,51 Гц, 1Н) , 7,44 (т, J=8,67 Гц, 1Н) , 7,27-7,37 (м, 1Н) , 6, 95-7,09 (м, 1Н) , 6,46 (шир.с, 2Н) , 5,99 (с, 1Н) , 2,85 (с, ЗН) ; т. пл. : 225227; MS m/z 387,0 [М+Н]+
268 2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(3метилфенил)пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,37-8,52 (м, 1Н) , 8,14 (дд, J=2, 68, 10,25 Гц, 1Н) , 7,55 (дд, J=5,20, 8,67 Гц, 1Н) , 7,40 (шир.с, 1Н) , 7,22-7,30 (м, 2Н) , 7,00-7,11 (м, 1Н) , 6,94 (д, J=6, 62 Гц, 1Н) , 6,27-6,40 (с, 2Н) , 5,91-6,06 (с, 1Н) , 2,89 (с, ЗН) , 2,34 (с, ЗН); т.пл.: 203-205; MS m/z 349,0 [М+Н]+
269 N-(2,2-дифтор-1,З-бензодиоксол-5-ил)-2-(6-фтор-2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,62 (с, 1Н) , 8,04 (дд, J=2,52, 10,40 Гц, 1Н) , 7,56 (д, J=l,89 Гц, 1Н) , 7,53 (дд,Я=5, 04, 8,83 Гц, 1Н) , 7,21-7,29 (м, 2Н) , 6, 97-7,05 (м, 1Н) , 6,38 (шир.с, 2Н) , 5,91 (с, 1Н) , 2,83 (с, ЗН); т.пл.: 212-215; MS m/z 415,0 [М+Н]+
Пример 9. 2-(2-Метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-К-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамин (соединение 154)
Смесь 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридина (53 мг, 0,205 ммоль), ди-трет-бутил 2-хлор-6-(4-(трифторметил)фениламино)пиримидин-4-илиминодикарбоната (110 мг, 0,225 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (18 мг, 0,02 ммоль), трициклогексилфосфина (14 мг, 0,051 ммоль) и фосфата калия (87,0 мг, 0,41 ммоль) в диоксане (3,5 мл) и воде (0,1 мл) дегазировали при помощи продувания аргоном и затем нагревали при 85°C в течение 3 ч. Раствор охлаждали и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил 3,3-диметилбутаноил-(2-(2-метилпиразоло[1,5а]пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фениламино)пиримидин-4-ил)карбамата (25 мг, 21%) в виде прозрачного масла, которое растворяли в дихлорметане (1 мл) и обрабатывали при помощи TFA (0,1 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель концентрировали и оставшееся вещество распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором Nal 1CO3. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, затем фильтровали и упаривали. Оставшееся вещество растирали в порошок с этиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (8 мг, 50%).
1Н ЯМР (500 МГц, ацетон-de) δ м.д. 8,55 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,42 (шир.с, 1Н), 8,37 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,13 (ддд, J=8,4, 7,3, 0,8 Гц, 1Н), 6,77 (тд, J=6,6, 1,6 Гц, 1н), 5,82 (шир.с, 2Н), 5,77 (с, 1Н), 2,66 (с, 3Н); MS m/z 385,3 [М+Н]+.
Дополнительные соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, могут быть получены в соответствии с процедурой примера 9 с использованием подходящих исходных веществ, реагентов и условий реакции.
- 97 031405
Соедин ение Название и данные
70 N-[4-(трифторметил)фенил]-2-(1,3,5-триметил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-4,6-диамин % ЯМР (500 МГц, CDC13) δ м.д. 7,54 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,48 (2Н, д, J=8,7 Гц), 5,86 (1Н, с), 5,60 (2Н, v шир.), 3,73 (ЗН, с), 2,53 (ЗН, с), 2,50 (ЗН, с); т.пл. 270-271°С; MS m/z 363,0 [М+Н]+
Пример 10. 5-Фтор-2-(6-фтор-2-метил-1 Н-бензимидазол-1 -ил)-Л-(4-метоксифенил)пиримидин-4,6диамин (соединение 179)
Стадия 1. К раствору соли метилкарбамимидотиоат-(H2SO4)l/2 (45,90 г, 0,33 моль) и диметил 2фтормалоната (45,03 г, 0,30 моль) в МеОН (450 мл) при 0°C медленно добавляли метоксид натрия (4,37М раствор в МеОН, 226 мл, 0,99 моль). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученную суспензию разбавляли водой (50 мл) и подкисляли до приблизительно рН 2 с использованием 6н. раствора HCl. Полученный осадок собирали, промывали водой и сушили под вакуумом с получением 5-фтор-2-(метилтио)пиримидин-4,6-диола (46,85 г, 88%).
К раствору 5-фтор-2-(метилтио)пиримидин-4,6-диола (13,2 г, 74,9 ммоль) в POCl3 (60 мл) добавляли каталитическое количество PCl5 (60 мг). Смесь нагревали при 100°C в течение 16 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. В смесь осторожно добавляли ледяную воду (150 мл). Полученный осадок удаляли при помощи фильтрации, промывали водой, затем сушили в атмосфере азота с получением
4.6- дихлор-5-фтор-2-(метилтио)пиримидина (13,5 г, 85%).
К раствору 4,6-дихлор-5-фтор-2-(метилтио)пиримидина (12,4 г, 58,8 ммоль) в МеОН (150 мл) добавляли пероксимоносульфат калия (2KHSO5-KHSO4-K2SO4) (108,7 г, 176,4 ммоль) и воду (70 мл). Смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Соль удаляли при помощи фильтрации, затем промывали при помощи МеОН до тех пор, пока больше никакого продукта не наблюдалось. Объединенную органическую смесь концентрировали, затем в смесь добавляли ледяную воду с получением осадка, который фильтровали и промывали водой. Твердое вещество сушили в атмосфере азота с получением
4.6- дихлор-5-фтор-2-(метилсульфонил)пиримидина в виде белого твердого вещества (14,6 г, 99%).
CI
Стадия 2. Раствор 4-фторбензол-1,2-диамина (3,78 г, 30 ммоль) в уксусной кислоте (10,0 мл) нагревали в микроволновой печи в течение 1 ч при 180°C. Смесь концентрировали при пониженном давлении и растирали в порошок с диэтиловым эфиром с получением 6-фтор-2-метил-1Н-бензо[б]имидазола в виде коричневатого твердого вещества (4,31 г, 88%).
К раствору 6-фтор-2-метил-1Н-бензо[б] имидазола (2,31 г, 15,4 ммоль) в THF (50 мл) и DMF (10 мл) при -78°C добавляли 60% NaH (648 мг, 16,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение приблизительно 10 мин при комнатной температуре. В смесь при -78°C добавляли 4,6-дихлор-5-фтор-2-(метилсульфонил)пиримидин (3,74 г, 15,3 ммоль) одной порцией, затем смесь перемешивали при -78°C в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили при 1М раствором HCl (18 мл) и неочищенную смесь экстрагировали при помощи EtOAc (200 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении и очищали при помощи колоночной хроматографии (5-30% EtOAc/гексан) с получением 1-(4,6-дихлор-5-фторпиримидин-2-ил)-6-фтор-2-метил1Н-бензо[б] имидазола в виде белого твердого вещества (1,83 г, 38%).
- 98 031405
Стадия 3. Смесь 1-(4,6-дихлор-5-фторпиримидин-2-ил)-6-фтор-2-метил-1Н-бензо[ё]имидазола (63 мг, 0,2 ммоль) и 4-метоксианилина (49 мг, 0,4 ммоль) в БЮН (1 мл) перемешивали в течение 1 ч при 60°С. Осадок получали путем добавления воды (10 мл). Продукт (6-хлор-5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Нбензо[б]имидазол-1-ил)-Ы-(4-метоксифенил)пиримидин-4-амин) удаляли при помощи фильтрации и несколько раз промывали водой. Полученный неочищенный 6-хлор-5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Нбензо[б]имидазол-1-ил)-Ы-(4-метоксифенил)пиримидин-4-амин использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К неочищенному продукту в ДМСО (5 мл) добавляли 14М водный раствор ИН4ОН (3 мл). Суспендированную смесь нагревали в течение 18 ч при 100°С до тех пор, пока все исходные вещества не были израсходованы. После охлаждения до комнатной температуры в смесь добавляли воду (10 мл) с образованием осадка. Осадок выделяли при помощи фильтрации и несколько раз промывали водой. Полученный продукт сушили в атмосфере азота с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (72 мг, 94%).
1Н ЯМР (500 МГц, ацетон-06) δ м.д. 8,30 (1Н, шир.с), 7,94 (1Н, дд, J=9,93, 2,36 Гц), 7,48-7,56 (3Н, м), 6,93-7,05 (3Н, м), 6,48 (2Н, шир.с), 3,83 (3Н, с), 2,75 (3Н, с); MS m/z 383,2 [М+Н]+.
Дополнительные соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, могут быть получены в соответствии с процедурой примера 10 с использованием подходящих исходных веществ, реагентов и условий реакции.
Соеди нение Название и данные
95 5-фтор-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин N ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,60 (1Н, с) 8,02 (1Н, дд, J=7,25, 2,21 Гц) 7,86 (2Н, д, J=8,51 Гц) 7,65 (2Н, д, J=8,51 Гц) 7,56-7,60 (1Н, м) 7,29 (2Н, с) 7,17-7,26 (2Н, м) 2,75 (ЗН, с); MS m/z 403,2 [М+Н]+
106 N-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-б6) δ м.д. 8,39 (1Н, с) 7,97 (1Н, д, J=7,88 Гц) 7,59-7, 64 (2Н, м) 7,42 (1Н, д, J=7,25 Гц) 7,01-7,11 (4Н, м) 6,83 (1Н, т, J=74,56 Гц) 6,40 (2Н, шир.с) 2,63 (ЗН, с); MS m/z 401,1 [М+Н]+
107 2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-б6) δ м.д. 8,69 (1Н, шир.с) 7,91 (1Н, д, J=7,88 Гц) 7,85 (2Н, д, J=8,51 Гц) 7,53 (2Н, д, J=8,51 Гц) 7,47 (1Н, д, J=6, 94 Гц) 7,02-7,13 (2Н, м) 6,54 (2Н, шир.с) 3,14 (2Н, кв, J=7,36 Гц) 1,20 (ЗН, т); MS m/z 417,1 [М+Н]+
108 5-фтор-2-(5-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-б6) δ м.д. 8,85 (1Н, шир.с) 8,13 (1Н, дд, J=9, 46, 5, 04 Гц) 7,98 (2Н, д, J=8,51 Гц) 7,71 (2Н, д, J=8,51 Гц) 7,31 (1Н, дд, J=9,62, 2,36 Гц) 6, 96-7, 04 (1Н, м) 6,72 (2Н, шир.с) 2,82 (ЗН, с); MS m/z 421,1 [М+Н]+
- 99 031405
109 5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин ЯМР (500 МГц, ацетон-с16) δ м.д. 8,85 (1Н, шир.с) 7,89-8, 00 (ЗН, м) 7,71 (2Н, д, J=8,51 Гц) 7,56 (1Н, дд, J=8,83, 5,04 Гц) 7,02-7,08 (1Н, м) 6,76 (2Н, шир.с) 2,82 (ЗН, с); MS m/z 421,1 [M+HJ+
110 N-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(6-фтор-2-метил1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,01 (1Н, дд, J=10,40, 2,21 Гц) 7,81 (1Н, шир.с) 7, 68-7,72 (2Н, м) 7,65 (1Н, дд, J=8,83, 5,04 Гц) 7,26-7,31 (2Н, м) 7,127,18 (1Н, м) 6,87 (1Н, т, J=74,56 Гц) 5,87 (2Н, шир.с) 2,87 (ЗН, с); MS m/z 419,1 [М+Н]+
111 N-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фтор-2-(6-фтор-2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,73 (1Н, с) 7,93 (1Н, дд, J=9,93, 2,36 Гц) 7,80 (1Н, дд, J=12,93, 2,52 Гц) 7,51-7,59 (2Н, м) 7,36 (1Н, т, J=8,99 Гц) 7,017,08 (1Н, м) 6,98 (1Н, т, J=73,77 Гц) 6,71 (2Н, шир.с) 2,81 (ЗН, с); MS m/z 437,1 [М+Н]+
112 N-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фтор-2-(5-фтор-2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с16) δ м.д. 8,19 (1Н, дд, J=9,46, 5,04 Гц) 7,94 (1Н, шир.с) 7,79 (1Н, дд, J=12,93, 2,52 Гц) 7,35-7,50 (ЗН, м) 7,09-7,16 (1Н, м) 6,87 (1Н, т, J=73,77 Гц) 5,91 (2Н, с) 2,90 (ЗН, с); MS m/z 437,2 [М+Н]+
113 N-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(5-фтор-2-метил1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с1б) δ м.д. 8,19 (1Н, дд, J=9, 46, 5, 04 Гц) 7,81 (1Н, шир.с) 7, 67-7,74 (2Н, м) 7,42 (1Н, дд, J=9,46, 2,84 Гц) 7,25-7,32 (2Н, м) 7,077,16 (1Н, м) 6,88 (1Н, т, J=74,56 Гц) 5,84 (2Н, с) 2,88 (ЗН, с); MS m/z 419,1 [М+Н]+
- 100 031405
114 2-(6-хлор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-5φτορ-Ν-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин % ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,91 (1Н, с) 8,578,58 (1Н, м) 8,39 (1Н, д, J=2,21 Гц) 7,93 (2Н, д, J=8,51 Гц) 7,75 (2Н, д, J=8,51 Гц) 6,83 (2Н, шир.с) 2,93 (ЗН, с); MS m/z 438,3 [М+Н]+
115 2-(6-хлор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)-N-[4(дифторметокси)фенил]-5-фторпиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,47 (1Н, шир.с) 8,41 (1Н, д, J=2,21 Гц) 8,23 (1Н, д, J=2,52 Гц) 7,55 (2Н, д, J=8,83 Гц) 7,11 (2Н, д, J=9, 14 Гц) 6,85 (1Н, т, J=74,10 Гц) 6,55 (2Н, шир.с) 2,74 (ЗН, с); MS m/z 436,2 [М+Н]+
116 2-(6-хлор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)-N-[4(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фторпиримидин-4,6диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,77 (1Н, с) 8,56 (1Н, д, J=2,21 Гц) 7,73 (1Н, дд, J=12,61, 2,52 Гц) 7,50-7,56 (1Н, м) 7,39 (1Н, т, J=8,99 Гц) 7,00 (1Н, т, J=73,61 Гц) 6,79 (2Н, шир.с) 2,91 (ЗН, с); MS m/z 454,1 [М+Н]+
117 2-(2-циклопропил-6-фтор-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1ил)-5-φτορ-Ν-[4 —(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамин ЯМР (500 МГц, ацетон-de) δ м.д. 8,90 (1Н, с) 8,228,34 (2Н, м) 7,99 (2Н, д, J=8,20 Гц) 7,71 (2Н, д, J=8,20 Гц) 6,84 (2Н, шир.с) 3,20-3,29 (1Н, м) 1,261,34 (2Н, м) 1,06-1,12 (2Н, м); MS m/z 448,1 [М+Н]+
- 101 031405
119 Ν-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фтор-2-(2-метил1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин 2Н ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,71 (1Н, шир.с) 8,12 (1Н, д, J=8,51 Гц) 7,87 (1Н, дд, J=13,08, 2,68 Гц) 7,52-7, 62 (2Н, м) 7,34 (1Н, т, J=8,99 Гц) 7,177,27 (2Н, м) 6,98 (1Н, т, J=73, 93 Гц) 6,65 (2Н, шир.с) 2,81 (ЗН, с); MS m/z 419,3 [М+Н]+
120 2-(2-циклопропил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин 2Н ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,85 (1Н, шир.с) 8,06 (2Н, д, J=8,51 Гц) 8,00 (1Н, дд, J=7,25, 1,26 Гц) 7,67 (2Н, д, J=8,51 Гц) 7,50-7,56 (1Н, м) 7,14-7,25 (2Н, м) 6,70 (2Н, шир.с) 2,96-3, 05 (1Н, м) 1,20-1,26 (2Н, м) 1,00-1,06 (2Н, м); MS m/z 429,2 [М+Н]+
121 2-(2-циклопропил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(дифторметокси)фенил]-5-фторпиримидин-4,6-диамин 2Н ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,40 (1Н, с) 7,86 (1Н, дд, J=7,72, 1,73 Гц) 7,63-7,70 (2Н, м) 7,36 (1Н, д, J=9, 14 Гц) 6, 98-7, 08 (4Н, м) 6, 64-6, 97 (1Н, м) 6,41 (2Н, с) 2,83-2,91 (1Н, м) 1,01-1,07 (2Н, м) 0,80-0,87 (2Н, м); MS m/z 427,2 [М+Н]+
122 2-(2-циклопропил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фторпиримидин-4,6диамин 2Н ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,73 (1Н, с) 7,968,03 (2Н, м) 7,50-7, 60 (2Н, м) 7,32 (1Н, т, J=8,83 Гц) 7,20 (2Н, дтд, J=19,70, 7,33, 7,33, 1,26 Гц) 6,80-7,13 (2Н, м) 6,66 (2Н, с) 2,97-3, 05 (1Н, м) 1,23 (2Н, дд, J=5,04, 2,84 Гц) 1,01-1,08 (2Н, м); MS m/z 445,2 [М+Н]+
- 102 031405
123 N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-этил-1Н-бензимидазол1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамин % ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,52-8,56 (1Н, с) 8, 04-8,09 (1Н, м) 7,76 (2Н, д, J=9, 14 Гц) 7,57-7,61 (1Н, м) 7,19 (4Н, д, J=8,83 Гц) 6,97 (1Н, м) 6,49-6,58 (2Н, с) 3,25 (2Н, д, /-7,57 Гц) 1,29-1,34 (ЗН, м) ; MS m/z 415,3 [М+Н]+
124 N-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(2-этил-1Нбензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,72 (1Н, с) 8,058,09 (1Н, м) 7,87 (1Н, дд, J=12,93, 2,52 Гц) 7,59-7,63 (1Н, м) 7,54 (1Н, ддд, J=8,91, 2, 60, 1,42 Гц) 7,33 (1Н, т, J=8,83 Гц) 7,18-7,27 (2Н, м) 6,98 (1Н, т, J=74,70 Гц) 6,64 (2Н, с) 3,28 (2Н, кв, J=7,36 Гц) 1,35 (ЗН, т, J=7,90 Гц); MS m/z 433,3 [М+Н]+
125 2-(5,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8, 69-8,75 (1Н, м) 7,97-8, 04 (1Н, м) 7,76-7,83 (2Н, м) 7,55-7,61 (2Н, м) 7,30-7,37 (1Н, м) 6, 59-6, 69 (2Н, м) 2,68 (ЗН, с); MS m/z 439,2 [М+Н]+
126 N-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(5,6-дифтор-2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,72-8,76 (1Н, м) 8,12-8,18 (1Н, м) 7,74-7,80 (1Н, м) 7,45-7,5,5 (2Н, м) 7,34-7,40 (1Н, м) 6, 90-7,05 (1Н, м) 6, 69-6, 78 (2Н, м) 2,82 (ЗН, с); MS m/z 455,2 [М+Н]+
127 2-(4,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-бб) δ м.д. 8,85-8,90 (1Н, м) 7,93-7,99 (2Н, м) 7,77-7,82 (1Н, м) 7,72 (2Н, с) 6,906,97 (1Н, м) 6, 73-6, 84 (2Н, м) 2,83 (ЗН, с); MS m/z 439,2 [М+Н]+
- 103 031405
128 N-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(4,6-дифтор-2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамин 2Н ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,71-8,79 (1Н, м) 7,74-7,82 (2Н, м) 7,48-7,55 (1Н, м) 7,33-7,40 (1Н, м) 6,83-7,15 (ЗН, м) 6, 70-6, 79 (2Н, м) 2,82 (ЗН, с); MS m/z 455,2 [М+Н]+
129 2-(2-этил-4,6-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,89 (1Н, с) 7,95 (2Н, д, J=8,51 Гц) 7, 66-7,77 (ЗН, м) 6, 90-6, 98 (1Н, м) 6,79 (2Н, шир.с) 3,30 (2Н, кв, J=7,57 Гц) 1,34 (ЗН, т, J=7,41 Гц); MS m/z 453,2 [М+Н]+
130 N-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(2-этил-4,6дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,75 (1Н, с) 7,727,81 (2Н, м) 7,51 (1Н, ддд, J=8,91, 2, 60, 1,42 Гц) 7,35 (1Н, т, J=8,83 Гц) 6,81-7,14 (2Н, м) 6,74 (2Н, шир.с) 3,28 (2Н, кв, J=7,25 Гц) 1,34 (ЗН, т, J=7,41 Гц); MS m/z 469,2 [М+Н]+
131 N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(4,6-дифтор-2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,59 (1Н, с) 7,79 (1Н, ддд, J=9, 85, 2,44, 0, 95 Гц) 7, 69-7,74 (2Н, м) 7,20-7,24 (2Н, м) 6,81-7,13 (2Н, м) 6,65 (2Н, шир.с) 2,78 (ЗН, с); MS m/z 437,2 [М+Н]+
132 N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-этил-4,6-дифтор-1Нбензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,59 (1Н, с) 7,75 (1Н, ддд, J=9, 77, 2,21, 0, 95 Гц) 7, 68-7,72 (2Н, м) 7,18-7,25 (2Н, м) 6,81-7,13 (2Н, м) 6,65 (2Н, с) 3,25 (2Н, кв, J=7,57 Гц) 1,28-1,33 (ЗН, м) ; MS m/z 451,2 [М+Н] +
- 104 031405
133 Ν-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(5,6-дифтор-2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамин 4Н ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,57 (1Н, шир.с) 8,15 (1Н, дд, J=l,82, 7,72 Гц) 7,68-7,74 (2Н, м) 7,46 (1Н, дд, J=10,72, 7,57 Гц) 7,21-7,26 (2Н, м) 7,05 (2Н, т, J=76, 30 Гц) 6,65 (2Н, с) 2,78 (ЗН, с); MS m/z 437,3 [М+Н] +
134 5-фтор-2-(4-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин 4Н ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,87 (1Н, шир.с) 7,99 (2Н, д, J=8,51 Гц) 7,92 (1Н, д, J=8,20 Гц) 7,69 (2Н, д, J=8,51 Гц) 7,19 (1Н, тд, J=8,20, 5,04 Гц) 7,01 (1Н, дд, J=10,72, 7,25 Гц) 6,74 (2Н, шир.с) 2,83 (ЗН, с) ; MS m/z 421,2 [М+Н] +
135 N-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(4-фтор-2-метил1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин 4Н ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,57 (1Н, с) 7,92 (1Н, д, J=9,14 Гц) 7,72-7,78 (2Н, м) 6,80-7,24 (5Н, м) 6,59 (2Н, шир.с) 2,79 (ЗН, с); MS m/z 418,2 [М+Н]+
136 N-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фтор-2-(4-фтор-2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин 4Н ЯМР (500 МГц, ацетон-бб) δ м.д. 8,74 (1Н, с) 7,93 (1Н, д, J=7,57 Гц) 7,85 (1Н, дд, J=12,93, 2,52 Гц) 7,51-7,57 (1Н, м) 7,34 (1Н, т, J=8,99 Гц) 6,82-7,23 (ЗН, м) 6,69 (2Н, с) 2,86 (ЗН, с); MS m/z 437,2 [М+Н]+
137 5-фтор-2-(2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин 4Н ЯМР (500 МГц, ацетон-бб) δ м.д. 8,88 (1Н, шир.с) 8,47 (1Н, дд, 7=8,04, 1,73 Гц) 8,40-8,44 (1Н, м) 7,928,00 (2Н, м) 7,72 (2Н, д, J=8,51 Гц) 7,18-7,23 (1Н, м) 6,70-6,80 (2Н, м) 2,90 (ЗН, с); MS m/z 404,2 [М+Н]+
- 105 031405
138 Ν-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(2-метил-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)пиримидин-4,6-диамин ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,58 (1Н, с) 8,46 (1Н, дд, 7 = 8,20, 1,58 Гц) 8,40 (1Н, дд, 7 = 4,73, 1,58 Гц) 7,70-7,76 (2Н, м) 7,21-7,25 (2Н, м) 7,15-7,19 (1Н, м) 6,99 (2Н, с) 6, 56-6, 66 (2Н, м) 2,86 (ЗН, с); MS m/z 402,2 [М+Н]+
139 N-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фтор-2-(2-метил1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,75 (1Н, шир.с) 8,45-8,50 (1Н, м) 8,42 (1Н, дд, 7=4,73, 1,58 Гц) 7,80 (1Н, дд, J=12,61, 2,52 Гц) 7,53 (1Н, дт, 7=9,06, 1,93 Гц) 7,37 (1Н, т, 7=8,83 Гц) 7,20 (1Н, дд, 7=8,20, 4,73 Гц) 6,83-7,16 (2Н, м) 6,72 (2Н, шир.с) 2,89 (ЗН, с); MS m/z 420,2 [М+Н]+
140 2-(2-циклопропил-4-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фторN-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,88 (1Н, с) 8,05 (2Н, д, J=8,51 Гц) 7,81 (1Н, дд, J=8,20, 0,63 Гц) 7,67 (2Н, д, 7 = 8,51 Гц) 7,16 (1Н, тд, J=8,12, 4,89 Гц) 6, 95-7,02 (1Н, м) 6,74 (2Н, с) 2,96-3, 03 (1Н, м) 1,241,29 (2Н, м) 1,03-1,08 (2Н, м); MS m/z 447,2 [М+Н]+
141 2-(2-циклопропил-4-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(дифторметокси)фенил]-5-фторпиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,59 (1Н, с) 7,777,84 (ЗН, м) 7,16-7,20 (2Н, м) 7,12-7,16 (1Н, м) 6,817,11 (2Н, м) 6,61 (2Н, с) 3,01 (1Н, тт, 7 = 8,28, 4,97 Гц) 1,20-1,24 (2Н, м) 1,03 (2Н, д кв, J=8,32, 3,43 Гц); MS m/z 445,2 [М+Н]+
- 106 031405
142 2-(2-циклопропил-4-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ν-[4(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фторпиримидин-4,6диамин 4Н ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,77 (1Н, с) 7,99 (1Н, дд, J=12,93, 2,52 Гц) 7,83 (1Н, дд, 7=8,20, 0,95 Гц) 7,57 (1Н, ддд, 7 = 9, 06, 2, 60, 1,58 Гц) 7,33 (1Н, т, 7 = 8,99 Гц) 7,18 (1Н, тд, J=8,12, 4,89 Гц) 6,83-7,13 (2Н, м) 6,72 (2Н, с) 3,01 (1Н, тт, 7 = 8,28, 4,97 Гц) 1,23-1,30 (2Н, м) 1,08 (2Н, д кв, 7=8,32, 3,43 Гц); MS m/z 463,2 [М+Н]+
155 2-(2-циклопропил-6-фтор-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1ил)-N-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фторпиримидин-4,6диамин 4Н ЯМР (500 МГц, ацетон-с16) δ м.д. 8,62 (1Н, с) 8,238,32 (2Н, м) 7,72-7,78 (2Н, м) 7,18-7,24 (2Н, м) 6,98 (1Н, т, 7 = 75,30 Гц) 6,71 (2Н, шир.с) 3,27 (1Н, тт, 7 = 8,28, 4,97 Гц) 1,25 (2Н, дд, 7 = 4,89, 3,00 Гц) 1,05 (2Н, дд, 7-8,20, 3,15 Гц); MS m/z 446,2 [М+Н]+
158 2-(5-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин 4Н ЯМР (500 МГц, ацетон-de) δ м.д. 8,82 (1Н, д, J=l,58 Гц) 8,11 (1Н, д, J=8,20 Гц) 7,92-7,99 (2Н, м) 7,69 (2Н, д, J=8,51 Гц) 7,58 (1Н, д, J=2,21 Гц) 7,19 (1Н, дд, J=8,83, 2,21 Гц) 6,70 (2Н, шир.с) 2,82 (ЗН, с); MS m/z 437,2 [М+Н]+
159 2-(5-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(дифторметокси)фенил]-5-фторпиримидин-4,6-диамин 4Н ЯМР (500 МГц, ацетон-de) δ м.д. 8,42 (1Н, с) 7,958,00 (1Н, м) 7,55-7,62 (2Н, м) 7,43 (1Н, д, J=l,58 Гц) 7,01-7,10 (ЗН, м) 6,84 (1Н, т, J=75, 30 Гц) 6,44 (2Н, шир.с) 2,64 (ЗН, с); MS m/z 435,2 [М+Н]+
- 107 031405
160 2-(6-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин 2Н ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,83 (1Н, шир.с) 8,19 (1Н, д, J=l,58 Гц) 7,94 (2Н, д, J=8,20 Гц) 7,70 (ЗН, д, J=8,51 Гц) 7,55 (1Н, д, J=8,51 Гц) 7,21-7,27 (1Н, м) 6,72 (2Н, шир.с) 2,82 (ЗН, с); MS m/z 431,2 [М+Н] +
161 2-(6-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(дифторметокси)фенил]-5-фторпиримидин-4,6-диамин 2Н ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,57 (1Н, с) 8,178,22 (1Н, м) 7,70-7,77 (2Н, м) 7,55 (1Н, д, J=8,20 Гц) 7,20-7,26 (ЗН, м) 6,97 (1Н, т, J=74,70 Гц) 6,62 (2Н, шир.с) 2,80 (ЗН, с); MS m/z 435,2 [М+Н]+
162 2-(2-этил-5-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин 2Н ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,85 (1Н, шир.с) 8,08 (1Н, дд, J=8,67, 5,20 Гц) 7,97 (2Н, д, J=8,20 Гц) 7, 64-7,73 (2Н, м) 7,33 (1Н, д, J=6, 62 Гц) 6,98-7,04 (1Н, м) 6,72 (2Н, шир.с) 3,29 (2Н, кв, J=7,36 Гц) 1,34 (ЗН, т, J=8,20 Гц); MS m/z 435,3 [М+Н]+
163 N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-этил-5-фтор-1Нбензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамин 2Н ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,56 (1Н, с) 8,09 (1,Н, дд, J=9, 46, 5, 04 Гц) 7, 69-7,75 (2Н, м) 7,31 (1Н, дд, J=9, 30, 2, 68 Гц) 7,18-7,24 (2Н, м) 6,81-7,14 (2Н, м) 6,57 (2Н, шир.с) 3,22-3,29 (2Н, м) 1,27-1,34 (ЗН, м); MS m/z 433,3 [М+Н]+
- 108 031405
164 2-(2-этил-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,85 (1Н, с) 7,96 (2Н, д, J=8,51 Гц) 7,89 (1Н, дд, J=10, 09, 2,52 Гц) 7,70 (2Н, д, J=8,51 Гц) 7,59 (1Н, дд, J=8,51, 5,04 Гц) 7,01-7,09 (1Н, м) 6,75 (2Н, шир.с) 3,29 (2Н, кв, J=7,46 Гц) 1,33 (ЗН, т, J=14,80 Гц); MS m/z 435,3 [М+Н] +
165 N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-этил-6-фтор-1Нбензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,56 (1Н, с) 7,90 (1Н, дд, J=10,40, 2,52 Гц) 7,68-7,75 (2Н, м) 7,56 (1Н, дд, J=8,83, 5,04 Гц) 7,18-7,26 (2Н, м) 6,81-7,12 (2Н, м) 6,61 (2Н, шир.с) 3,25 (2Н, кв, J=7,46 Гц) 1,26-1,34 (ЗН, м); MS m/z 433,3 [М+Н]+
172 5-метил-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин Щ ЯМР (500 МГц, ацетон-с16) δ м.д. 8,19 (1Н, с) 8,14 (1Н, дт J=8,20, 0, 95 Гц) 7,87 (2Н, д, J=8,51 Гц) 7,64 (2Н, д, J=8,51 Гц) 7,55-7, 60 (1Н, м) 7,22 (1Н, ддд, J=8, 04, 7,09, 1,26 Гц) 7,15 (1Н, ддд, J=8,28, 7,17, 1,26 Гц) 6,31 (2Н, шир.с) 2,80 (ЗН, с) 2,22 (ЗН, с); MS m/z 399,2 [М+Н]+
183 5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[6(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4,6-диамин Щ ЯМР (метанол^4) δ м.д. 8,92 (1Н, д, J=2,5 Гц), 8,34 (1Н, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,81 (1Н, дд, J=9,8, 2,5 Гц), 7,75 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,54 (1Н, дд, J=8,7, 5 Гц), 7,06 (1Н, тд, J=9,2, 2,5 Гц), 2,82 (ЗН, с); MS m/z 422,3 [М+Н]+
- 109 031405
184 5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(4метилфенил)пиримидин-4,6-диамин ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,37 (шир.с, 1Н) , 7,94 (дд, J=10,4, 2,5 Гц, 1Н), 7,50-7,58 (м, ЗН), 7,20 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,01 (ддд, J=9,8, 8,8, 2,5 Гц, 1Н), 6,52 (шир.с, 2Н) , 2,78 (с, ЗН) , 2,34 (с, ЗН) ; MS m/z 367,2 [М+Н]+
185 N-(4-хлорфенил)-5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин Y ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,58 (шир.с, 7Н) , 7,93 (дд, J=10,2, 2,7 Гц, 1Н), 7,70-7,76 (м, 2Н), 7,54 (дд, J=8,7, 5,2 Гц, 1Н), 7,37-7,42 (м, 2Н), 7,03 (ддд, J=9,8, 8,8, 2,5 Гц, 1Н) , 6,63 (шир.с, 2Н) , 2,79 (с, ЗН); MS m/z 387,2 [М+Н]+
189 5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(3метоксифенил)пиримидин-4,6-диамин Y ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,43 (шир.с, 1Н) , 7,97 (дд, J=10,l, 2,5 Гц, 1Н) , 7,54 (дд, J=8,8, 5,0 Гц, 1Н) , 7,32-7,37 (м, 1Н) , 7,23-7,31 (м, 2Н) , 7,03 (ддд, J=9,5, 8,7, 2,8 Гц, 1Н) , 6, 68-6, 75 (м, 1Н) , 6,57 (шир.с, 2Н) , 3,77 (с, ЗН) , 2,81 (с, ЗН) ; MS m/z 383,2 [М+Н] +
190 N-(3-хлорфенил)-5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин Y ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,63 (шир.с, 1Н) , 7,96 (дд, J=10,l, 2,5 Гц, 1Н), 7,91 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 7,62 (ддд, J=8,3, 2,0, 0,8 Гц, 1Н) , 7,55 (дд, J=8,8, 5,0 Гц, 1Н), 7,38 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,14 (ддд, J=8,2, 2,2, 0,9 Гц, 1Н) , 7,04 (ддд, J=9,5, 8,5, 2,5 Гц, 1Н) , 6,68 (шир.с, 2Н), 2,82 (с, ЗН); MS m/z 387,2 [М+Н]+
- 110 031405
191 5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(трифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамин ЯМР (500 МГц, ацетон-с16) δ м.д. 9,21 (шир.с, 1Н) , 8,49 (дд, J=10,2, 2,7 Гц, 1Н), 8,32-8,42 (м, 2Н), 8,10 (дд, J=8,7, 5,2 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=9,l, 0,9 Гц, 2Н), 7,59 (ддд, J=9,5, 8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,21 (шир.с, 2Н), 3,34 (с, ЗН); MS m/z 437,2 [М+Н]+
192 4-{ [ 6-амино-5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол1-ил)пиримидин-4-ил]амино}бензонитрил ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,79 (шир.с, 1Н) , 7,80-7,86 (м, 2Н), 7,78 (дд, J=10,l, 2,5 Гц, 1Н), 7,61 (дт, J=8,8, 2,5 Гц, 2Н), 7,42 (дд, J=8,8, 5,0 Гц, 1Н), 6,91 (ддд, J=9,5, 8,5, 2,6 Гц, 1Н) , 6,65 (шир.с, 2Н) , 2,67 (с, ЗН); MS m/z 378,2 [М+Н]+
193 метил 4-{[6-амино-5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4-ил]амино}бензоат ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,82 (шир.с, 1Н) , 7,99-8, 04 (м, 2Н) , 7,96 (дд, J=10,l, 2,5 Гц, 1Н) , 7,85-7,90 (м, 2Н) , 7,56 (дд, J=8,8, 5,0 Гц, 1Н) , 7,05 (ддд, J=9,5, 8,5, 2,5 Гц, 1Н) , 6,73 (шир.с, 2Н) , 3,88 (с, ЗН), 2,83 (с, ЗН); MS m/z 411,2 [М+Н]+
194 5-фтор-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(3метилфенил)пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,36 (1Н, шир.с) 8,19 (1Н, д, J=8,51 Гц) 7,64 (1Н, с) 7,57 (1Н, д, J=7,57 Гц) 7,46 (1Н, дд, J=8,20, 2,21 Гц) 7,16-7,26 (ЗН, м) 6,94 (1Н, д, J=7,57 Гц) 6,49 (2Н, шир.с) 2,81 (ЗН, с) 2,33 (ЗН, с); MS m/z 439,2 [М+Н]+
- 111 031405
195 5-φτορ-Ν-(3-метоксифенил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол1-ил)пиримидин-4,6-диамин ЯМР (500 МГц, ацетон-de) δ м.д. 8,42 (1Н, шир.с) 8,13-8,18 (1Н, м) 7,58 (1Н, д, J=7,25 Гц) 7,40 (1Н, т, J=2,21 Гц) 7,16-7,32 (4Н, м) 6,67-6,71 (1Н, м) 6,52 (2Н, шир.с) 3,75 (ЗН, с) 2,82 (ЗН, с); MS m/z 365,2 [М+Н] +
199 5-фтор-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(4метилфенил)пиримидин-4,6-диамин ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,35 (1Н, шир.с) 8,13 (1Н, д, J=8,20 Гц) 7,54-7,61 (ЗН, м) 7,12-7,24 (4Н, м) 6,45 (2Н, шир.с) 2,78 (ЗН, с) 2,33 (ЗН, с); MS m/z 349,2 [М+Н]+
200 5-φτορ-Ν-(4-метоксифенил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол1-ил)пиримидин-4,6-диамин ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,28 (1Н, шир.с) 8,12 (1Н, д, J=8,20 Гц) 7,52-7, 60 (ЗН, м) 7,12-7,24 (2Н, м) 6, 93-6, 98 (2Н, м) 6,41 (2Н, шир.с) 3,82 (ЗН, с) 2,76 (ЗН, с); MS m/z 365,2 [М+Н]+
201 N-(4-хлорфенил)-5-фтор-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1ил)пиримидин-4,6-диамин ЯМР (500 МГц, ацетон-de) δ м.д. 8,57 (1Н, шир.с) 8,07-8,14 (1Н, м) 7,73-7,80 (2Н, м) 7,58 (1Н, д, J=6, 94 Гц) 7,35-7,42 (2Н, м) 7,15-7,26 (2Н, м) 6,56 (2Н, шир.с) 2,79 (ЗН, с); MS m/z 369,2 [М+Н]+
202 4-{[6-амино-5-фтор-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1ил)пиримидин-4-ил]амино}бензонитрил ЯМР (500 МГц, ацетон-de) δ м.д. 8,92 (1Н, шир.с) 8,08-8,13 (1Н, м) 7,97-8,03 (2Н, м) 7,71-7,77 (2Н, м) 7,56-7, 62 (1Н, м) 7,24 (2Н, квинт, д J=7,33, 7,33, 7,33, 7,33, 1,58 Гц) 6,73 (2Н, шир.с) 2,80-2,83 (ЗН, м); MS m/z 360,2 [М+Н]+
- 112 031405
Ν-(1,З-бензодиоксол-5-ил)-5-φτορ-2-(2-метил-1Н-
бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин
% ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,33 (1Н, шир.с)
203 8,15 (1Н, д, J=6, 62 Гц) 7,56 (1Н, д, J=1 ,25 Гц) 7,28
(1Н, д, J=2,21 Гц) 7,16-7,25 (2Н, м) 7, 09 ( 1Н, дд,
J=8,51, 2,21 Гц) 6,85 (1Н, д, J=8,51 Гц) 6, 45 (2Н,
шир.с) 6,02 (2Н, с) 2,79 (ЗН, с); MS m/z 379,2 [М+Н] +
5-фтор-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N- [4-
(трифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамин
204 ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-бб) δ м.д. 8,63 (1Н, шир.с)
8,11 (1Н, д, J=7,57 Гц) 7,80-7,89 (2Н, м) 7,57 (1Н, д,
J=7,88 Гц) 7,31-7,38 (2Н, м) 7,15-7,26 (2Н, м) 6,58
(2Н, шир.с) 2,79 (ЗН, с); MS m/z 419,1 [М+Н]+
2-(5,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил )-5-φτορ-Ν-
(4-метилфенил)пиримидин-4,6-диамин
ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-бб) δ м.д. 8,40 (1Н, шир.с)
213 8,15 (1Н, дд, J=ll,98, 7,88 Гц) 7,49-7,55 (2Н, м) 7,44
(1Н, дд, J=10,72, 7,57 Гц) 7,21 (2Н, д, J=8 ,20 Гц)
6,55 (2Н, шир.с) 2,79 (ЗН, с) 2,35 (ЗН, с) ; MS т/ z
385,2 [М+Н]+
2-(5, 6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил )-5-φτορ-Ν-
(4-метоксифенил)пиримидин-4,6-диамин
214 ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-бб) δ м.д. 8,30 (1Н, шир.с)
8,12 (1Н, дд, J=ll,98, 7,88 Гц) 7,46-7,51 (2Н, м) 7,41
(1Н, дд, J=10,72, 7,57 Гц) 6, 93-6, 98 (2Н, м) 6, ,48 (2Н,
шир.с) 3,81 (ЗН, с) 2,75 (ЗН, с); MS m/z 401,3 [М+Н] +
N-(4-хлорфенил)-2-(5,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-
1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамин
ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-бб) δ м.д. 8,61 (1Н, шир.с)
215
8,15 (1Н, дд, J=ll,82, 7,72 Гц) 7,68-7 ,73 (2Н, м)
7,38-7,50 (3 Н, м) 6,66 (2Н, шир.с) 2,80 (ЗН, с) ; MS
m/z 405,2 [М+Н]+
- 113 031405
216 Ν-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-[2-(метоксиметил)1Н-бензимидазол-1-ил]пиримидин-4,6-диамин 1Н ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,53 (1Н, с) 8,138,17 (1Н, м) 7,73-7,79 (2Н, м) 7,64-7,69 (1Н, м) 7,197,30 (4Н, м) 6,82-7,13 (1Н, м) 6,54 (2Н, шир.с) 5,02 (2Н, с) 3,28 (ЗН, с); MS m/z 431,3 [М+Н]+
217 5-фтор-2-[2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-N-(4метилфенил)пиримидин-4,6-диамин N ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,36 (1Н, шир.с) 8,18 (1Н, дд, J=6, 78, 1,73 Гц) 7,66 (1Н, дд, J=6,62, 1,89 Гц) 7,54-7, 60 (2Н, м) 7,17-7,30 (4Н, м) 6,46 (2Н, шир.с) 4,99-5,04 (2Н, м) 3,28 (ЗН, с) 2,34 (ЗН, с); MS m/z 379,3 [М+Н]+
218 5-фтор-2-[2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-N-(4метоксифенил)пиримидин-4,6-диамин N ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,31 (1Н, шир.с) 8,14-8,19 (1Н, м) 7,65 (1Н, дд, J=6,78, 1,73 Гц) 7,537,59 (2Н, м) 7,25 (2Н, квинт, д J=7,41, 7,41, 7,41, 7,41, 1,58 Гц) 6, 93-6, 99 (2Н, м) 6,43 (2Н, шир.с) 4,97-5,02 (2Н, м) 3,82 (ЗН, с); MS m/z 395,3 [М+Н]+
219 N-(4-хлорфенил)-5-фтор-2-[2-(метоксиметил)-1Нбензимидазол-1-ил]пиримидин-4,6-диамин N ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,58 (1Н, шир.с) 8,12-8,17 (1Н, м) 7,73-7,79 (2Н, м) 7,65-7,70 (1Н, м) 7,37-7,41 (2Н, м) 7,24-7,32 (2Н, м) 6,58 (2Н, шир.с) 5,03 (2Н, с) 3,29 (ЗН, с); MS m/z 399,2 [М+Н]+
220 5-фтор-2-[2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин N ЯМР (500 МГц, ацетон-бб) δ м.д. 8,83 (1Н, шир.с) 8,11-8,18 (1Н, м) 7,96-8,03 (2Н, м) 7, 66-7,73 (ЗН, м) 7,25-7,33 (2Н, м) 6,68 (2Н, шир.с) 5,05 (2Н, с) 3,29 (ЗН, с); MS m/z 433,2 [М+Н]+
- 114 031405
222 1- (4-амино-5-фтор-6-{ [4(трифторметил)фенил]амино}пиримидин-2-ил)-2-метил-1Нбензимидазол-6-карбонитрил 2Н ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,91 (1Н, с) 8,63 (1Н, д, J=l,58 Гц) 7,92-7,99 (2Н, м) 7,74 (ЗН, т, J=8,51 Гц) 7,61 (1Н, дд, J=8,20, 1,58 Гц) 6,84 (2Н, шир.с) 2,90 (ЗН, с); MS m/z 428,3 [М+Н]+
223 1-(4-амино-6-{[4-(дифторметокси)фенил]амино}-5фторпиримидин-2-ил)-2-метил-1Н-бензимидазол-6карбонитрил ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,58-8, 63 (2Н, м) 7,68-7,75 (ЗН, м) 7,57-7,62 (1Н, м) 7,22-7,27 (2Н, м) 6,84-7,16 (1Н, м) 6,68 (2Н, шир.с) 2,87 (ЗН, с); MS m/z 426,3 [М+Н]+
224 1-{4-амино-5-фтор-6-[(4-метилфенил)амино]пиримидин-2ил}-2-метил-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,61 (1Н, с) 8,42 (1Н, шир.с) 7,71 (1Н, д, J=8,20 Гц) 7,49-7,60 (ЗН, м) 7,24 (2Н, д, J=7,88 Гц) 6,58 (2Н, шир.с) 2,87 (ЗН, с) 2,36 (ЗН, с); MS m/z 374,3 [М+Н]+
225 1- {4-амино-5-фтор-6-[(4-метоксифенил)амино]пиримидин- 2- ил}-2-метил-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,62 (1Н, с) 8,37 (1Н, с) 7,71 (1Н, д, J=8,20 Гц) 7,49-7, 60 (ЗН, м) 6, 98-7,03 (2Н, м) 6,57 (2Н, шир.с) 3,84 (ЗН, с) 2,84 (ЗН, с); MS m/z 390,3 [М+Н]+
226 1-(4-амино-6-{[4-(дифторметокси)фенил]амино}-5фторпиримидин-2-ил)-2-метил-1Н-бензимидазол-5карбонитрил ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,60 (1Н, с) 8,28 (1Н, дд, J=8,51, 0,63 Гц) 8,00 (1Н, дд, J=l,58, 0,63 Гц) 7,70-7,77 (2Н, м) 7,55 (1Н, дд, J=8,51, 1,58 Гц) 7,19-7,25 (2Н, м) 6,98 (1Н, т, J=75, 00 Гц) 6,63 (2Н, шир.с) 2,83 (ЗН, с); MS m/z 426,3 [М+Н]+
- 115 031405
227 1-{4-амино-5-фтор-6-[(4-метилфенил)амино]пиримидин-2ил}-2-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил % ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,42 (1Н, шир.с) 8,31 (1Н, с) 7,99 (1Н, с) 7,50-7,57 (ЗН, м) 7,20 (2Н, д, J=8,20 Гц) 6,55 (2Н, шир.с) 2,83 (ЗН, с) 2,34 (ЗН, с); MS m/z 374,3 [М+Н]+
228 1- {4-амино-5-фтор-6-[(4-метоксифенил)амино]пиримидин- 2- ил}-2-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,33-8,39 (1Н, м) 8,29 (1Н, д, J=8,51 Гц) 7,98 (1Н, с) 7,49-7,56 (ЗН, м) 6, 95-7, 00 (2Н, м) 6,51 (2Н, шир.с) 3,83 (ЗН, с) 2,81 (ЗН, с); MS m/z 390,4 [М+Н]+
229 1-(4-амино-5-фтор-6-{[4(трифторметил)фенил]амино}пиримидин-2-ил)-2-метил-1Нбензимидазол-5-карбонитрил ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,90 (1Н, с) 8,28 (1Н, д, J=8,51 Гц) 8,02 (1Н, с) 7,97 (2Н, д, J=8,51 Гц) 7,71 (2Н, д, J=8,20 Гц) 7,58 (1Н, дд, J=8,51, 1,58 Гц) 6,78 (2Н, шир.с) 2,87 (ЗН, с); MS m/z 428,3 [М+Н]+
230 1-{4-амино-6-[(4-хлорфенил)амино]-5-фторпиримидин-2ил}-2-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) 8 м.д. 8,64 (1Н, шир.с) 8,28 (1Н, дд, J=8,51, 0,63 Гц) 8,01 (1Н, д, J=l,58 Гц) 7,70-7,76 (2Н, м) 7,57 (1Н, дд, J=8,51, 1,58 Гц) 7,367,43 (2Н, м) 6,67 (2Н, шир.с) 2,84 (ЗН, с); MS m/z 394,2 [М+Н]+
231 N-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(2-метил-6-нитро1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин Щ ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 9,02 (1Н, д, J=2,84 Гц) 8,62 (1Н, шир.с) 8,19 (1Н, дд, J=8,83, 2,52 Гц) 7,71-7,77 (ЗН, м) 6,94 (1Н, т, J=75, 00 Гц) 6,68 (2Н, с) 2,88 (ЗН, с); MS m/z 446,2 [М+Н]+
- 116 031405
232 5-фтор-2-(2-метил-6-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(4метилфенил)пиримидин-4,6-диамин гН ЯМР (500 МГц, ацетон-б6) δ м.д. 9,03 (1Н, д, J=2,84 Гц) 8,45 (1Н, шир.с) 8,18 (1Н, дд, J=8,83, 2,21 Гц) 7,74 (1Н, д, J=8,83 Гц) 7,53-7,59 (2Н, м) 7,18 (2Н, д, J=7,88 Гц) 6,61 (2Н, шир.с) 2,87 (ЗН, с) 2,32 (ЗН, с); MS m/z 394,2 [М+Н]+
233 5-φτορ-Ν-(4-метоксифенил)-2-(2-метил-6-нитро-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 9,03 (1Н, д, J=l,89 Гц) 8,38 (1Н, шир.с) 8,17 (1Н, дд, J=8,83, 2,21 Гц) 7,73 (1Н, д, J=8,83 Гц) 7,52-7, 60 (2Н, м) 6,92-6,99 (2Н, м) 6,57 (2Н, шир.с) 3,80 (ЗН, с) 2,54 (ЗН, с); MS m/z 410,2 [М+Н]+
236 5-фтор-2-(2-метил-6-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 9,04 (1Н, д, J=2,52 Гц) 8,90 (1Н, шир.с) 8,21 (1Н, дт J=8,83, 1,42 Гц) 7,99 (2Н, дд, J=8,35, 3,31 Гц) 7,77 (1Н, д, J=8,83 Гц) 7,70 (2Н, д, J=8,51 Гц) 6,83 (2Н, шир.с) 2,92 (ЗН, с); MS m/z 448,2 [М+Н]+
237 N-(4-хлорфенил)-2-(4,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,62 (1Н, шир.с) 7,79 (1Н, дд, 6=10,25, 2,05 Гц) 7,69-7,74 (2Н, м) 7,37-7,44 (2Н, м) 6,92 (1Н, тд, J=10,25, 2,21 Гц) 6,67 (2Н, шир.с) 2,79-2,80 (ЗН, м); MS m/z 405,2 [М+Н]+
238 2-(4,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-бб) δ м.д. 8,69 (1Н, с) 7,757,85 (ЗН, м) 7,36 (2Н, д, 7 = 8,20 Гц) 6,92 (1Н, тд, J=10,25, 2,52 Гц) 6,69 (2Н, шир.с) 2,79 (ЗН, с); MS m/z 456,1 [М+Н]+
- 117 031405
240 Ν-(1,З-бензодиоксол-5-ил)-2-(4,6-дифтор-2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамин % ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,37 (1Н, шир.с) 7,80 (1Н, дд, J=9,46, 1,89 Гц) 7,20 (1Н, д, 7=2,21 Гц) 7,05 (1Н, дд, 7 = 8,35, 2,05 Гц) 6, 84-6, 92 (2Н, м) 6,55 (2Н, шир.с) 6,02 (2Н, с) 2,79 (ЗН, с); MS m/z 416,2 [М+Н]+
241 2-(4,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν(4-метилфенил)пиримидин-4,6-диамин % ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,41 (1Н, шир.с) 7,80 (1Н, дд, 7 = 9, 93, 2,36 Гц) 7,50-7,56 (2Н, м) 7,20 (2Н, д, 7 = 8,20 Гц) 6,90 (1Н, тд, 7 = 10,25, 2,52 Гц) 6,56 (2Н, шир.с) 2,79 (ЗН, с) 2,34 (ЗН, с); MS m/z 386,2 [М+Н]+
242 2-(4,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν(4-метоксифенил)пиримидин-4,6-диамин % ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,34 (1Н, шир.с) 7, 76-7,83 (1Н, м) 7,47-7,55 (2Н, м) 6, 94-7, 00 (2Н, м) 6,89 (1Н, тд, 7 = 10,25, 2,21 Гц) 6,52 (2Н, шир.с) 3,82 (ЗН, с) 2,76 (ЗН, с); MS m/z 402,2 [М+Н]+
243 2-(5,7-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-б6) δ м.д. 8,86 (1Н, шир.с) 8,15 (1Н, дд, 7 = 1 1, 66, 7, 88 Гц) 7,91-7,98 (2Н, м) 7,72 (2Н, д, 7 = 8,51 Гц) 7,48 (1Н, дд, 7 = 10,72, 7,57 Гц) 6,78 (2Н, шир.с) 2,83 (ЗН, с); MS m/z 439,3 [М+Н]+
244 5-фтор-2-(6-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин % ЯМР (500 МГц, ацетон-бб) δ м.д. 8,82 (1Н, шир.с) 8,00 (2Н, д, 7=8,51 Гц) 7,65-7,73 (ЗН, м) 7,45 (1Н, д, 7-8,51 Гц) 6, 83-6, 89 (1Н, м) 6,67 (2Н, шир.с) 3,643,69 (ЗН, м) 2,78 (ЗН, с); MS m/z 434,2 [М+Н]+
- 118 031405
245 Ν-(4-хлорфенил)-5-φτορ-2-(6-метокси-2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин 4Н ЯМР (500 МГц, ацетон-б6) δ м.д. 8,57 (1Н, шир.с) 7,74-7,79 (2Н, м) 7,68 (1Н, д, 7-2,52 Гц) 7,44 (1Н, д, 7-8,51 Гц) 7,35-7,41 (2Н, м) 6,85 (1Н, дд, 7 = 8,83, 2,52 Гц) 6,57 (2Н, шир.с) 3,69 (ЗН, с) 2,75 (ЗН, с); MS m/z 399,2 [М+Н]+
246 5-фтор-2-(6-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамин 4Н ЯМР (500 МГц, ацетон-бб) δ м.д. 8,64 (1Н, с) 7,847,89 (2Н, м) 7,69 (1Н, д, J=2,21 Гц) 7,44 (1Н, д, J=8,83 Гц) 7,34 (2Н, д, J=8,20 Гц) 6,85 (1Н, дд, J=8,51, 2,52 Гц) 6,58 (2Н, шир.с) 3,68 (ЗН, с) 2,75 (ЗН, с); MS m/z 449,2 [М+Н]+
247 N-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(6-метокси-2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин 4Н ЯМР (500 МГц, ацетон-бб) δ м.д. 8,52 (1Н, с) 7,747,79 (2Н, м) 7,69 (1Н, д, J=2,52 Гц) 7,43 (1Н, д, J=8,51 Гц) 7,17-7,23 (2Н, м) 6,81-7,12 (2Н, м) 6,53 (2Н, шир.с) 3,69 (ЗН, с) 2,74 (ЗН, с); MS m/z 432,2 [М+Н] +
248 5-фтор-2-(6-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N(4-метилфенил)пиримидин-4,6-диамин 4Н ЯМР (500 МГц, ацетон-бб) δ м.д. 8,34 (1Н, шир.с) 7,70 (1Н, д, J=2,52 Гц) 7,56-7,60 (2Н, м) 7,42 (1Н, д, J=8,83 Гц) 7,17 (2Н, д, J=8,20 Гц) 6,83 (1Н, дд, J=8,83, 2,52 Гц) 6,45 (2Н, шир.с) 3,65 (ЗН, с) 2,75 (ЗН, с) 2,33 (ЗН, с); MS m/z 380,2 [М+Н]+
- 119 031405
249 5-фтор-2-(6-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N(4-метоксифенил)пиримидин-4,6-диамин ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,27 (1Н, шир.с) 7,70 (1Н, д, J=2,52 Гц) 7,54-7, 60 (2Н, м) 7,38-7,43 (1Н, м) 6, 92-6, 97 (2Н, м) 6,82 (1Н, дд, J=8,51, 2,52 Гц) 6,41 (2Н, шир.с) 3,82 (ЗН, с) 3,67 (ЗН, с) 2,72 (ЗН, с); MS m/z 396,2 [М+Н]+
250 N-(1,З-бензодиоксол-5-ил)-5-фтор-2-(6-метокси-2-метил1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-бб) δ м.д. 8,32 (1Н, шир.с) 7,71 (1Н, д, J=2,52 Гц) 7,42 (1Н, д, J=8,51 Гц) 7,307,33 (1Н, м) 7,09 (1Н, дд, J=8,35, 2,05 Гц) 6,81-6,87 (2Н, м) 6,44 (2Н, шир.с) 6,01 (2Н, с) 3,72 (ЗН, с) 2,74 (ЗН, с); MS m/z 409,2 [М+Н]+
254 5-фтор-2-(2-метил-5-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(4метилфенил)пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-бб) δ м.д. 8,45-8,49 (1Н, м) 8,44 (1Н, д, J=l,89 Гц) 8,31 (1Н, д, J=9, 14 Гц) 8,11 (1Н, дд, J=8,98, 2,36 Гц) 7,54-7,57 (2Н, м) 7,21 (2Н, д, J=8,20 Гц) 6,59 (2Н, шир.с) 2,85 (ЗН, с) 2,34 (ЗН, с) ; MS m/z 394,2 [М+Н]+
255 5-φτορ-Ν-(4-метоксифенил)-2-(2-метил-5-нитро-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-бб) δ м.д. 8,43 (1Н, д, J=l,89 Гц) 8,40 (1Н, шир.с) 8,30 (1Н, д, J=9,14 Гц) 8,10 (1Н, дд, J=8,99, 2,36 Гц) 7,52-7,57 (2Н, м) 6,96-7,01 (2Н, м) 6,55 (2Н, шир.с) 3,83 (ЗН, с) 2,83 (ЗН, с); MS m/z 410,2 [М+Н]+
- 120 031405
256 2-(6-амино-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-(4метоксифенил)пиримидин-4,6-диамин 2Н ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,25 (1Н, с) 7,537,59 (2Н, м) 7,42 (1Н, д, J=l,58 Гц) 7,24 (1Н, д, J=8,83 Гц) 6, 93-6, 99 (2Н, м) 6,61 (1Н, дд, J=8,20, 2,21 Гц) 6,33 (2Н, с) 4,30 (2Н, шир.с) 3,81 (ЗН, с) 2,67 (ЗН, с); MS m/z 380,3 [М+Н]+
257 2-(6-амино-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(дифторметокси)фенил]-5-фторпиримидин-4,6-диамин 2Н ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,48 (1Н, шир.с) 7,75-7,82 (2Н, м) 7,42 (1Н, д, J=2,21 Гц) 7,25 (1Н, д, J=8,20 Гц) 7,17-7,22 (2Н, м) 6,96 (1Н, т, J=75, 00 Гц) 6,64 (1Н, дд, J=8,51, 2,21 Гц) 6,44 (2Н, шир.с) 4,36 (2Н, с) 2,68 (ЗН, с); MS m/z 416,2 [М+Н]+
258 2-(6-амино-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-(4метилфенил)пиримидин-4,6-диамин 2Н ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,15 (1Н, шир.с) 7,39-7,46 (2Н, м) 7,28 (1Н, д, J=2,21 Гц) 7,09 (1Н, д, J=8,20 Гц) 7,04 (2Н, д, J=8,20 Гц) 6,47 (1Н, дд, J=8,51, 2,21 Гц) 6,22 (2Н, шир.с) 4,16 (2Н, с) 2,54 (ЗН, с) 2,18 (ЗН, с); MS m/z 364,3 [М+Н]+
259 N-(4-хлорфенил)-5-фтор-2-(5-фтор-2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин 2Н ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,60 (1Н, шир.с) 8,13 (1Н, дд, J=9,46, 5,04 Гц) 7,71-7,78 (2Н, м) 7,367,43 (2Н, м) 7,29 (1Н, дд, J=9, 30, 2,36 Гц) 6,99 (1Н, тд, J=9, 30, 2,52 Гц) 6,60 (2Н, шир.с) 2,80 (ЗН, с); MS m/z 387,2 [М+Н]+
- 121 031405
260 Ν-(4-хлор-З-фторфенил)-5-φτορ-2-(5-фтор-2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин 2Н ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,76 (1Н, шир.с) 8,13 (1Н, дд, J=8,83, 5,04 Гц) 7,86 (1Н, дд, J=ll,98, 2,52 Гц) 7,54-7,59 (1Н, м) 7,45-7,51 (1Н, м) 7,30 (1Н, дд, J=9, 30, 2,36 Гц) 7,02 (1Н, тд, J=9, 22, 2, 68 Гц) 6,69 (2Н, шир.с) 2,84 (ЗН, с); MS m/z 405,2 [М+Н]+
261 N-(4-хлор-З-фторфенил)-5-фтор-2-(2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,74 (1Н, шир.с) 8,11 (1Н, дд, 6=7,57,1,89 Гц) 7,90 (1Н, дд, J=ll,98, 2,52 Гц) 7,58 (2Н, тд, J=7,88, 2,21 Гц) 7,47 (1Н, т, J=8,67 Гц) 7,18-7,28 (2Н,м) 6,65 (2Н, шир.с) 2,82 (ЗН, с); MS m/z 387,2 [М+Н]+
262 N-(4-хлор-З-фторфенил)-5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-б6) δ м.д. 8,77 (1Н, шир.с) 7,93 (1Н, дд, J=10,09, 2,21 Гц) 7,83 (1Н, дд, J=ll,82, 2,36 Гц) 7,53-7,59 (2Н, м) 7,46-7,51 (1Н, м) 7,05 (1Н, тд, J=9,14, 2,52 Гц) 6,72 (2Н, шир.с) 2,82 (ЗН, с); MS m/z 405,2 [М+Н]+
270 2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-(4метилфенил)пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-бб) δ м.д. 8,36 (1Н, шир.с) 8,07-8,11 (1Н, м) 7,54-7,62 (ЗН, м) 7,15-7,24 (4Н, м) 6,46 (2Н, шир.с) 3,26 (2Н, кв, J=7,46 Гц) 2,33 (ЗН, с) 1,30-1,33 (ЗН, м); MS m/z 363,3 [М+Н]+
271 2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-(4метоксифенил)пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-бб) δ м.д. 8,15 (1Н, шир.с) 7,93-7,97 (1Н, м) 7,39-7,46 (ЗН, м) 6,99-7,10 (2Н, м) 6, 78-6, 83 (2Н, м) 6,28 (2Н, с) 3,68 (ЗН, с) 3,10 (2Н, кв, J=7,36 Гц) 1,14-1,17 (ЗН, м); MS m/z 379,3 [М+Н]+
- 122 031405
272 2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-[4(трифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамин ЯМР (500 МГц, ацетон-б6) δ м.д. 8,67 (1Н, с) 8,048,10 (1Н, м) 7, 80-7, 87 (2Н, м) 7,58-7, 64 (1Н, м) 7,33 (2Н, д, J=8,20 Гц) 7,14-7,26 (2Н, м) 6,60 (2Н, с) 3,26 (2Н, кв, J=7,36 Гц) 1,31-1,34 (ЗН, м) ; MS m/z 433,2 [М+Н] +
273 N-(1,З-бензодиоксол-5-ил)-2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-б6) δ м.д. 8,32 (1Н, шир.с) 8,08-8,13 (1Н, м) 7,58 (1Н, д, J=7,57 Гц) 7,28 (1Н, д, J=l,89 Гц) 7,15-7,24 (2Н, м) 7,07 (1Н, дд, J=8,67, 2,05 Гц) 6,85 (1Н, д, J=8,51 Гц) 6, 40-6, 48 (2Н, м) 6,01 (2Н, с) 3,25 (2Н, кв, J=7,57 Гц) 1,30-1,33 (ЗН, м); MS m/z 393,2 [М+Н]+
274 N-(4-хлорфенил)-2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5фторпиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-б6) δ м.д. 8,57 (1Н, шир.с) 8,03-8,09 (1Н, м) 7,72-7,79 (2Н, м) 7,60 (1Н, д, J=7,57 Гц) 7,34-7,40 (2Н, м) 7,16-7,26 (2Н, м) 6,56 (2Н, шир.с) 3,26 (2Н, кв, J=7,57 Гц) 1,33 (ЗН, т, J=7,57 Гц); MS m/z 383,4 [М+Н]+
275 N-(4-хлор-З-фторфенил)-2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-бб) δ м.д. 8,75 (1Н, шир.с) 8,06 (1Н, д, J=6, 94 Гц) 7,90 (1Н, дд, J=ll,98, 2,52 Гц) 7,62 (1Н, дд, J=6, 94, 1,58 Гц) 7,54-7,58 (1Н, м) 7,42-7,49 (1Н, м) 7,18-7,29 (2Н, м) 6,65 (2Н, шир.с) 3,29 (2Н, кв, J=7,36 Гц) 1,36 (ЗН, т, J=7,41 Гц); MS m/z 401,4 [М+Н]+
- 123 031405
276 2-(2-циклопропил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-(4метилфенил)пиримидин-4,6-диамин ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,36 (1Н, шир.с) 8,02-8, 06 (1Н, м) 7,61-7,67 (2Н, м) 7,46-7,53 (1Н, м) 7,12-7,23 (4Н, м) 6,47 (2Н, шир.с) 3,01-3,10 (1Н, м) 2,32 (ЗН, с) 1,16-1,21 (2Н, м) 0,98 (2Н, д кв, J=8,47, 3,38 Гц); MS m/z 375,4 [М+Н]+
277 2-(2-циклопропил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-(4метоксифенил)пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-бб) δ м.д. 8,29 (1Н, шир.с) 8,04 (1Н, д, J=8,83 Гц) 7,58-7, 65 (2Н, м) 7,46-7,51 (1Н, м) 7,10-7,21 (2Н, м) 6, 89-6, 96 (2Н, м) 6,43 (2Н, шир.с) 3,81 (ЗН, с) 3,02-3,10 (1Н, м) 1,13-1,18 (2Н, м) 0,96 (2Н, д кв, J=8,35, 3,42 Гц); MS m/z 391,3 [М+Н] +
278 2-(2-циклопропил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-[4(трифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-бб) δ м.д. 8,65 (1Н, с) 7,988,03 (1Н, м) 7,87-7,93 (2Н, м) 7,49-7,54 (1Н, м) 7,31 (2Н, д, J=8,20 Гц) 7,12-7,24 (2Н, м) 6,60 (2Н, шир.с) 2,98-3, 05 (1Н, м) 1,17-1,23 (2Н, м) 0, 95-1,02 (2Н, м) ; MS m/z 445,3 [М+Н]+
279 N-(4-хлорфенил)-2-(2-циклопропил-1Н-бензимидазол-1ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-бб) δ м.д. 8,59 (1Н, шир.с) 7,97-8,04 (1Н, м) 7,80-7,86 (2Н, м) 7,47-7,55 (1Н, м) 7,32-7,38 (2Н, м) 7,12-7,23 (2Н, м) 6,58 (2Н, шир.с) 2,96-3, 05 (1Н, м) 1,17-1,25 (2Н, м) 0, 97-1, 04 (2Н, м) ; MS m/z 395,3 [М+Н]+
- 124 031405
280 N-(4-хлор-З-фторфенил)-2-(2-циклопропил-1Нбензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамин ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,77 (1Н, шир.с) 7,96-8, 06 (2Н, м) 7,60 (1Н, дд, J=7, 88, 2,52 Гц) 7,53 (1Н, д, J=6, 94 Гц) 7,45 (1Н, т, J=8,67 Гц) 7,16-7,25 (2Н, м) 6,68 (2Н, шир.с) 2,96-3, 03 (1Н, м) 1,21-1,26 (2Н, м) 1,02-1,07 (2Н, м); MS m/z 413,3 [М+Н]+
281 5-фтор-2-(5-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(4метилфенил)пиримидин-4,6-диамин Щ ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,39 (1Н, шир.с) 8,15 (1Н, дд, J=8,51, 5,04 Гц) 7,53-7,58 (2Н, м) 7,27 (1Н, дд, J=9, 62, 2,36 Гц) 7,19 (2Н, д, J=8,20 Гц) 6, 92-7, 00 (1Н, м) 6,51 (2Н, шир.с) 2,79 (ЗН, с) 2,34 (ЗН, с); MS m/z 367,3 [М+Н]+
282 5-фтор-2-(5-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(4метоксифенил)пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,30 (1Н, шир.с) 8,14 (1Н, дд, J=9, 30, 4, 89 Гц) 7,51-7,58 (2Н, м) 7,26 (1Н, дд, J=9, 46, 2,52 Гц) 6,91-7,00 (ЗН, м) 6,44 (2Н, шир.с) 3,83 (ЗН, с) 2,76 (ЗН, с); MS m/z 383,3 [М+Н]+
283 5-фтор-2-(5-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(трифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-бб) δ м.д. 8,66 (1Н, с) 8,12 (1Н, дд, J=8,67, 4,89 Гц) 7,80-7,86 (2Н, м) 7,35 (2Н, д, J=8,20 Гц) 7,29 (1Н, дд, J=8,83, 2,52 Гц) 6,97 (1Н, тд, J=9,30, 2,52 Гц) 6,62 (2Н, с) 2,79 (ЗН, с); MS m/z 437,3 [М+Н]+
284 2-(6-амино-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-φτορ-Ν-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин Щ ЯМР (500 МГц, ацетон-бе) δ м.д. 7,86 (2Н, д, J=8,51 Гц) 7,53 (2Н, д, J=8,51 Гц) 7,28 (1Н, д, J=2,21 Гц) 7,13 (1Н, д, J=8,51 Гц) 6,50 (1Н, дд, J=8,51, 2,21 Гц) 6,42 (2Н, шир.с) 4,26 (2Н, с) 2,56 (ЗН, с) MS m/z 418,3 [М+Н]+
Пример 11. 5-Фтор-№-(4-метоксифенил)-2-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4,6диамин (соединение 239)
Стадия 1. В смесь 1-аминопиридинийиодида (9,59 г, 43,2 ммоль) и метил бут-2-иноата (5,2 мл, 51,83
- 125 031405 ммоль) в DMF (50 мл) при 0°С добавляли K2CO3 (11,94 г, 8 6,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 дней до тех пор, пока СЭЖХ анализ не показал, что преобразование в продукт завершено. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc. Органическую фазу концентрировали, затем добавляли МеОН (50 мл) и NaOH (6 мл, 50% в Н2О) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. МеОН выпаривали и оставшуюся смесь подкисляли 1н. раствором HCl до приблизительно рН 4. Неочищенную 2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновую кислоту выделяли на фильтре и сушили под вакуумом, затем растворяли в МеОН (50 мл) и добавляли одной порцией CHCl·, (100 мл) и N-иодсукцинимид (7,3 г, 32,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. МеОН выпаривали и остаток промывали три раза водным раствором NaHCO3. Органическую фазу сушили над Na2SO4, растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 3-иод-2метилпиразоло[1,5-а] пиридина (4,2 г, 38% за 3 стадии) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ацетон-d^ δ м.д. 8,51 (дт, J=6,8, 1,3 Гц, 1Н), 7,41 (дт, J=8,8, 1,3 Гц, 1Н), 7,31 (ддд, J=8,8, 6,8, 1,3 Гц, 1Н), 6,90 (тд, J=6,8, 1,3 Гц, 1Н), 2,42 (с, 3H); MS m/z 298,1 [М+Н]+.
Стадия 2. К раствору 3-иод-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридина (340 мг, 1,32 ммоль) в сухом THF (10 мл) при 0°С добавляли раствор комплекса изопропилмагнийхлорида и литийхлорида (iPrMgCl-LiCl) (1,5 мл, 1,97 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли 4,6-дихлор-5фтор-2-(метилсульфонил)пиримидин (484 мг, 1,97 ммоль) в безводном THF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и реакционную смесь гасили водой. Неочищенный продукт экстрагировали при помощи CH2Cl2 три раза. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2SO4, концентрировали и растирали в CH3CN (10 мл). Полученный осадок фильтровали и сушили с получением 3-(4,6-дихлор-5-фторпиримидин-2-ил)-2метилпиразоло[1,5-а]пиридина (270 мг, 68%), выделяемого в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ м.д. 8,79 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 8,34 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,61 (ддд, J=8,8, 6,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,13 (тд, J=6,9, 1,1 Гц, 1Н), 2,70 (с, 3H), MS m/z 298,1 [М+Н]+.
Стадия 3. 3-(4,6-Дихлор-5-фторпиримидин-2-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин (65 мг, 0,21 ммоль) и 4-метоксианилин (52 мг, 0,42 ммоль) смешивали в EtOH (1 мл) и нагревали в закрытой пробирке при 100°С до тех пор, пока СЭЖХ анализ не показал, что преобразование завершено (3 ч). После того как было израсходовано исходное вещество, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (5 мл) для осаждения продукта. Продукт собирали при помощи фильтрации, промывали водой и последовательно промывали гексаном. Неочищенный продукт, без сушки, растворяли в iPrAc (2 мл), затем добавляли насыщенный раствор аммиака в воде (150 мкл). Реакционную смесь нагревали при 100°C в закрытой пробирке в течение 24 ч до тех пор, пока СЭЖХ анализ не показал, что исходное вещество полностью израсходовано. Неочищенный продукт осаждали путем добавления воды (10 мл), затем фильтровали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 34% в двух стадиях).
1H ЯМР (500 МГц, ацетон-d^ δ м.д. 8,54 (дт, J=8,9, 1,2 Гц, 1Н), 8,47 (дт, J=6,9, 1,1 Гц, 1Н), 7,93 (шир.с, 1Н), 7,59 (дд, J=6,6, 2,2 Гц, 2Н), 7,21 (ддд, J=9,0, 6,8, 0,9 Гц, 1Н), 6,98 (дд, J=6,6, 2,2 Гц, 2Н), 6,87 (тд, J=6,8, 1,3 Гц, 1Н), 5,96 (шир.с, 2Н), 2,84 (с, 3H), 2,70 (с, 3H); MS m/z 383,2 [М+Н]+.
Дополнительные соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, могут быть получены в соответствии с процедурой примера 11 с использованием подходящих исходных веществ, реагентов и условий реакции.
- 126 031405
Соеди нение Название и данные
173 N-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(2метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4,6-диамин ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,55 (дт, J=8,9, 1,2 Гц, 1Н) , 8,49 (дт, J=6, 9, 1,0 Гц, 1Н) , 8,20 (шир.с, 1Н) , 7,76-7,81 (м, 2Н) , 7,20-7,27 (м, ЗН) , 6,98 (т, J=75 Гц, 1Н) 6,89 (тд, J=6, 9, 1,4 Гц, 1Н) , 6,08 (шир.с, 2Н), 2,72 (с, ЗН); MS m/z 401,2 [М+Н]+
177 5-фтор-2-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,44 (дт, J=9,l, 1,1 Гц, 1Н) , 8,37 (дт, J=6, 9, 0,9 Гц, 1Н) , 8,39 (шир.с, 1Н) , 7,87 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,55 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,13 (ддд, J=9,l, 6,7, 1,3 Гц, 1Н) , 6,77 (тд, J=6,8, 1,6 Гц, 1Н) , 6,09 (шир.с, 2Н) , 2,62 (с, ЗН) ; MS m/z 403,4 [М+Н]+
178 5-фтор-2-[6-фтор-2-(трифторметил)имидазо[1,2— а]пиридин-3-ил]-N-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин4,6-диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-(3.6) δ м.д. 8,76-8,81 (м, 1Н) , 8,70 (шир.с, 1Н) , 7,91 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,68 (дд, J=10,l, 4,7 Гц, 1Н) , 7,47 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,45 (т, J=9,8 Гц, 1Н), 6,52 (шир.с, 2Н); MS m/z 475,3 [М+Н]+
Пример 12. 2-(2-Циклопропилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-И-[4-(дифторметокси)фенил]-5фторпиримидин-4,6-диамин (соединение 180)
Стадия 1. К раствору циклопропилацетилена (777,0 мг, 9,82 ммоль) в ТНБ (5 мл) при -78°С по каплям добавляли комплекс изопропилмагнийхлорида и литийхлорида в растворе (9,0 мл, 1,3М раствор в ТНБ). Смесь нагревали до 0°С и перемешивали в течение 30 мин. В смесь при -78°С добавляли 4,6дихлор-5-фтор-2-(метилсульфонил)пиримидин (4,80 г, 19,6 ммоль), затем смесь нагревали до 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, затем фильтровали и упаривали. Оставшееся вещество отделяли при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью 1:9 этилацетат-гексан) с получением 4,6-дихлор-2-(циклопропилэтинил)-5-фторпиримидина (1,17 г, 45%).
1Н ЯМР (500 МГц, ацетон-06) δ м.д. 1,53-1,67 (м, 1Н), 0,98-1,10 (м, 2Н), 0,83-0,94 (м, 2Н); MS m/z 231,1 (100) [М+Н]+.
Стадия 2. Смесь 4,6-дихлор-2-(циклопропилэтинил)-5-фторпиримидина (241,0 мг, 1,04 ммоль) и 4дифторметоксианилина (707,0 мг, 4,45 ммоль) в БЮН (2 мл) перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения смесь распределяли между этилацетатом и водой. Орга
- 127 031405 ническую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, затем фильтровали и упаривали. Оставшееся вещество отделяли при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью 1:20 и 1:10 этилацетат-гексан) с получением 6-хлор-2-(циклопропилэтинил)-№-(4(дифторметокси)фенил)-5-фторпиримидин-4-амина (258,0 мг, 70%); МС m/z 354,2 (100) [М+Н]+, 356,2 (40).
Стадия 3. К 6-хлор-2-(циклопропилэтинил)-№-(4-(дифторметокси)фенил)-5-фторпиримидин-4амину добавляли ДМСО (2 мл) и NH4OH (27%, 0,1 мл). Реакционную смесь накрывали крышкой и перемешивали при 100°C в течение 2 дней. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой (2x20 мл) и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, затем фильтровали и упаривали. Оставшееся вещество отделяли при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью 1:4 этилацетат-гексан) с получением 2-(2-циклопропилпиразоло[1,5а]пиридин-3-ил)-И-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фторпиримидин-4,6-диамина (149,0 мг, 64%). МС m/z 335,5 (80) [М+Н]+, 336,2 (100).
Стадия 4. Смесь 2-(2-циклопропилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-И-[4-(дифторметокси)фенил]-5фторпиримидин-4,6-диамина (100,0 мг, 0,30 ммоль), пиридиний-1-илазанида (74,0 мг, 0,30 ммоль), K2CO3 (43,0 мг, 0,31 ммоль) и DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня и затем при 80°C в течение 1 дня. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, затем фильтровали и упаривали. Оставшееся вещество отделяли при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью 1:1 дихлорметан: гексан, затем 1:3 этилацетат: дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (32,0 мг, 28% выход), т.пл. 53-55°C.
1H ЯМР (500 МГц, ацетон^6) δ м.д. 8,55 (д, J=8,83 Гц, 1Н), 8,41 (д, J=6,94 Гц, 1Н), 8,20 (шир.с, 1Н), 7,63-7,91 (м, 2Н), 7,21 (ддд, J=0,95, 6,78, 8,98 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=8,83 Гц, 2Н), 6,80-7,10 (т, J=75,00 Гц, 1Н), 6,86 (дт, J=l,26, 6,78 Гц, 1Н), 6,10 (шир.с, 2Н), 3,44 (м, 1Н), 0,53-1,13 (м, 4Н); MS m/z 427,3 (100) [М+Н]+, 428,3 (50).
Пример 13. [3-(4-Амино-6-{[4-(дифторметокси)фенил]амино}-5-фторпиримидин-2-ил)-5-фторпиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил]метанол (соединение 181)
Стадия 1. Смесь 2-хлор-4-фторпиридина (2,19 г, 16,65 ммоль), проп-2-ин-1-ола (1,86 г, 33,29 ммоль), бис(ацетонитрил)дихлорпалладия(П) (215,6 мг, 0,83 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропилбифенила (Xphos) (794,3 мг, 0,17 ммоль) в NMP (15 мл) дегазировали при помощи трех циклов вакуумной откачки и продувки N2 и затем добавляли триэтиламин (4,7 мл, 33,3 ммоль). Смесь дегазировали и продували при помощи N2, затем нагревали при 60°C в течение ночи. Раствор охлаждали и вливали в воду (100 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (150 мл). Экстракт сушили над MgSO4, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Оставшееся вещество отделяли при помощи колоночной хроматографии (элюируя смесью 0-10% дихлорметан-гексан) с получением 3-(4-фторпиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ола в виде масла (2,40 г, 96%).
Стадии 2-4. К раствору 3-(4-фторпиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ола (820,0 мг, 5,43 ммоль) в дихлорметане (10 мл) порциями добавляли 2-[(аминоокси)сульфонил]-1,3,5-триметилбензол (1,5 г, 6,98 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 дней. Растворитель удаляли при продувке потоком N2 с получением неочищенной смеси. К неочищенной смеси в
- 128 031405
DMF (3 мл) добавляли K2CO3 (825,0 мг, 5,97 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и затем распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, затем фильтровали и упаривали. Оставшееся вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Смесь неочищенного вещества, N-иодсукцинимида (1,2 г, 5,33 ммоль) в хлороформе (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, затем фильтровали и упаривали. Оставшееся вещество отделяли при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью 1:1 дихлорметан:гексан, затем 1% метанола в смеси 1:4 этилацетат:дихлорметан с получением (5-фтор-3-иодпиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)метанола в виде масла (1,4 г, 50%).
Стадия 5. К раствору (5-фтор-3-иодпиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)метанола (500,0 мг, 1,71 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли имидазол (139,5 мг, 2,05 ммоль), с последующим добавлением по каплям трет-бутилдиметилсилилхлорида (384,0 мг, 2,55 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минт, затем фильтровали через слой силикагель/целит, промывали дихлорметаном с получением 2-[(трет-бутилдиметилсилилокси)метил]-5-фтор-3-иодпиразоло[1,5-а]пиридина (470,0 мг, 72%).
Стадия 6. К раствору 2-[(трет-бутилдиметилсилилокси)метил]-5-фтор-3-иодпиразоло[1,5-а]пиридина (470,0 мг, 1,15 ммоль) в THF (5 мл) добавляли комплекс изопропилмагнийхлорида и литийхлорида в растворе (1,07 мл, 1,3М раствор в THF) при -78°C по каплям. Смесь нагревали до 0°C и перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли одной порцией 4,6-дихлор-5-фтор-2-(метилсульфонил)пиримидин (4,80 г, 19,6 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и затем распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, затем фильтровали и упаривали. Оставшееся вещество отделяли при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью 1:9 этилацетат:гексан) с получением 2-[(трет-бутилдиметилсилилокси)метил]-3-(4,6-дихлор-5-фторпиримидин-2-ил)-5-фторпиразоло[1,5-а]пиридина (205,0 мг, 40%).
Стадии 7-8. Смесь 2-[(трет-бутилдиметилсилилокси)метил]-3-(4,6-дихлор-5-фторпиримидин-2-ил)5-фторпиразоло[1,5-а]пиридина (102,0 мг, 0,23 ммоль), 4-дифторметоксианилина (145,0 мг, 0,92 ммоль) и этанола (1 мл) нагревали при 90°C в течение ночи. После охлаждения смесь выливали в воду со льдом с получением твердого вещества. Твердое вещество собирали при помощи фильтрации с последующей промывкой водой и гексаном. Твердое вещество сушили под вакуумом с получением 2-[2-[(третбутилдиметилсилилокси)метил]-5-фторпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]-6-хлор-№-(4-дифторметокси)фенил]-5-фторпиримидин-4-амина (смесь TBS защищенного и незащищенного продукта).
К высушенному твердому веществу добавляли ДМСО (3 мл) и NH4OH (0,3 мл). Реакционную смесь накрывали крышкой и перемешивали при 100°C в течение 2 дней. Смесь распределяли между этилацетатом и водой и органическую фазу промывали водой (2x10 мл) и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, затем фильтровали и упаривали. Оставшееся вещество отделяли при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью 1-5% метанол в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (25,0 мг, 25% для двух стадий); т.пл. 198-200°C.
2H ЯМР (500 МГц, ацетон-06) δ м.д. 8,50-8,64 (м, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,06-8,21 (м, 1Н), 7,64 (д, J=8,83 Гц, 2Н), 7,24 (д, J=8,83 Гц, 2Н), 6,80-7,10 (т, J=75,00 Гц, 1Н), 6,86-6,93 (м, 1Н), 6,23-6,41 (м, 2Н), 5,46-5,66 (м, 1Н), 4,68-4,83 (м, 2Н); MS m/z 435,2 (100) [М+Н]+, 436,2 (20).
Дополнительные соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, могут быть получены в соответствии с процедурой примера 13 с использованием подходящих исходных веществ, реагентов и условий реакции.
Соеди нение Название и данные
186 N-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-этил-5фторпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-4,6диамин % ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,54 (дд, J=5,20, 7,41 Гц, 1Н) , 8,25 (дд, J=2, 68, 10, 88 Гц, 1Н) , 8,18 (шир.с, 1Н) , 7,71 (д, J=9,14 Гц, 2Н) , 7,21 (д, J=9, 14 Гц, 2Н) , 6,80-7,10 (т, J=75, 00 Гц, 1Н) , 6, 76-6, 88 (м, 1Н), 6,14 (шир.с, 2Н), 3,24 (кв, J=7,57 Гц, 2Н), 1,201,35 (м, ЗН); т.пл. 103-105°С; MS m/z 433,6 [М+Н]+
- 129 031405
187 2-(2-этил-5-фторпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-5-φτορ-Ν[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин ЯМР (500 МГц, ацетон-с!6) δ м.д. 8,53-8,59 (м, 1Н) , 8,50 (шир.с, 1Н) , 8,28 (дд, J=2, 68, 10,25 Гц, 1Н) , 7,93 (д, J=8,51 Гц, 2Н) , 7,69 (д, J=8,51 Гц, 2Н) , 6,83 (дт, J=2,99, 7,33 Гц, 1Н), 6,28 (шир.с, 2Н), 3,28 (кв, J=7,46 Гц, 2Н) , 1,28 (т, J=7,57 Гц, ЗН) ; т.пл. 164166°С; MS m/z 435,2 [М+Н]+
188 N-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(2-этил-5фторпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-4,6диамин ТН ЯМР (500 МГц, ацетон-бб) δ м.д. 8,49-8, 64 (м, 1Н) , 8,33-8,40 (м, 1Н) , 8,24-8,32 (м, 1Н) , 7,77-7,85 (м, 1Н) , 7,44-7,50 (м, 1Н) , 7,29-7,38 (м, 1Н) , 6,80-7,10 (т, J=75, 00 Гц, 1Н) , 6,81-6,87 (м, 1Н) , 6,17-6,34 (м, 2Н), 3,27 (д, J=7,57 Гц, 2Н), 1,28 (т, J=7,57 Гц, ЗН) ; т.пл. 150-152°С; MS m/z 452 [М+Н]+
Пример 14. 5-Фтор-2-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-И-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин4,6-диамин (соединение 169)
CF3
Стадия 1. К раствору 2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксимидамидпивалоата (250 мг, 0,905 ммоль) и диметил 2-фтормалоната (272 мг, 1,81 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 30% NaOMe в МеОН (0,2 мл). Смесь нагревали при 85°C в закрытой пробирке в течение 72 ч до тех пор, пока СЭЖХ анализ не показал, что исходное вещество полностью израсходовано. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем разбавляли водой (5 мл) и подкисляли 1н. раствором HCl до приблизительно рН 7. Рыжевато-коричневый осадок собирали при помощи фильтрации с получением 5-фтор-2-(2метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4,6-диола (180 мг, 76%). Продукт (180 мг, 0,69 ммоль) смешивали с оксихлоридом фосфора (3 мл) в микроволновом сосуде, затем сосуд накрывали крышкой и подвергали микроволновому нагреву в течение 15 мин при 150°C. Реакционную смесь переносили в 25 мл круглодонную колбу и концентрировали при пониженном давлении. Остаток повторно растворяли в EtOAc (10 мл) и промывали водным раствором NaHCO3 три раза. Органическую фазу сушили над Na2SO4, затем фильтровали и упаривали с получением 3-(4,6-дихлор-5-фторпиримидин-2-ил)-2метилимидазо[1,2-а] пиридина (164 мг, 80%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-06) δ м.д. 9,59 (дт, J=6,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,62 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,32 (т, J=6,9 Гц, 1Н), 2,77 (с, 3Н); MS m/z 298,1 [М+Н]+.
Стадия 2. 3-(4,6-Дихлор-5-фторпиримидин-2-ил)-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин (50 мг, 0,168 ммоль) и 4-трифторметиланилин (54 мг, 0,336 ммоль) смешивали в EtOH (2 мл) и нагревали в закрытой пробирке при 100°C до тех пор, пока СЭЖХ не показал, что исходное вещество полностью израсходовано (48 ч). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (5 мл) с образованием осадка. Продукт собирали при помощи фильтрации, затем промывали гексаном. Неочищенный продукт, без сушки, растворяли в CH3CN (2 мл), затем добавляли насыщенный раствор аммиака (4 мл) в воде. Реакционную смесь нагревали при 100°C в закрытой пробирке в течение 16 ч до тех пор, пока
- 130 031405
СЭЖХ анализ не показал, что исходное вещество полностью израсходовано. Неочищенный продукт осаждали путем добавления воды (10 мл). Осадок фильтровали, затем промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 47% в двух стадиях) в виде светло-рыжего твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ацетон^6) δ м.д. 9,76 (дт, J=7,1, 1,0 Гц, 1Н), 8,50 (шир.с, 1Н), 7,85 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,40 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,19 (ддд, J=8,5, 6,5, 1,8 Гц, 1Н), 6,74 (тд, J=6,9, 1,3 Гц, 1Н), 6,27 (шир.с, 2Н), 2,64 (с, 3H); MS m/z 403,3 [М+Н]+.
Дополнительные соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, могут быть получены в соответствии с процедурой примера 14 с использованием подходящих исходных веществ, реагентов и условий реакции.
Соеди нение Название и данные
170 N-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(2метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4,6-диамин МС m/z 401,3 [М+Н]+
171 Ν-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фтор-2-(2метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4,6-диамин 4Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,83 (д, J=6, 9 Гц, 1Н) , 9,25 (шир.с, 1Н) , 7,80 (дд, J=13,4, 2,0 Гц, 1Н) , 7,57 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,44 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,317,39 (м, 2Н) , 7,18 (т, J=73,l Гц, 1Н) , 6, 88-6, 97 (м, ЗН), 3,31 (с, ЗН); MS m/z 419,3 [М+Н]+
174 5-φτορ-Ν-[4-(трифторметил)фенил]-2-(2,6,8триметилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)пиримидин-4,6диамин 4Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,48 (с, 1Н) , 9,39 (с, 1Н), 7,83 (д, J=8,51 Гц, 2Н), 7,68 (д, J=8,83 Гц, 2Н), 7,11 (с, 2Н) , 2,75 (с, ЗН) , 2,72 (с, ЗН) , 2,55 (с, ЗН); т.пл. 166-168°С; MS m/z 432,3 [М+Н]+
- 131 031405
175 N-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(2,6,8триметилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)пиримидин-4,6диамин т.пл. 141-143°С; МС m/z 430,4 [М+Н]+
176 N-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фтор-2-(2,6,8триметилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)пиримидин-4,6диамин N ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,40 (с, 1Н) , 9,32 (с, 1Н) , 7,71-7,83 (м, 1Н) , 7,40-7,45 (м, 1Н) , 7,31-7,37 (м, 1Н), 7, 04-7,32 (т, J=70, 00 Гц, 1Н), 7,07 (с, 2Н) , 2,74 (с, ЗН) , 2,72 (с, ЗН) , 2,38 (с, ЗН) ; т.пл. 140141°С; MS m/z 448,4 [М+Н]+
251 N-(4-хлорфенил)-5-фтор-2-(6-фтор-2-метилимидазо[1,2а]пиридин-3-ил)пиримидин-4,6-диамин N ЯМР (500 МГц, ацетон-б6) δ м.д. 9, 88-10, 04 (м, 1Н) , 8,33-8,46 (м, 1Н) , 7,72 (д, J=8,83 Гц, 2Н) , 7,48-7,59 (м, 1Н) , 7,39 (д, J=8,83 Гц, 2Н) , 7,27-7,34 (м, 1Н) , 6, 34-6, 45 (шир.с, 2Н) , 2,73 (с, ЗН) ; т.пл. 226-229°С; MS m/z 388,2 [М+Н]+
252 5-фтор-2-(6-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-N(4-метоксифенил)пиримидин-4,6-диамин N ЯМР (500 МГц, ацетон-с16) δ м.д. 9,91 (дд, J=2,52, 5,99 Гц, 1Н) , 8,10 (шир.с, 1Н) , 7,45-7,58 ( д, J=8,83 Гц, 2Н ), 7,26 (д, J=l,89 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=8,83 Гц, 2Н) , 6,23 (шир.с, 2Н) , 3,81 (с, ЗН) , 2,70 (с, ЗН) ; т.пл. 204-206°С; MS m/z 384,2 [М+Н]+
253 5-фтор-2-(6-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-N(4-метилфенил)пиримидин-4,6-диамин т.пл.210-212°С; МС m/z 368,2 [М+Н]+
Пример 15. 5-Хлор-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-№-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамин (соединение 166)
CF3 CF3
К раствору 2-(2-метил-1Н-бензо[б]имидазол-1-ил)-№4-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4,6диамина (76 мг, 0,20 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (29 мг, 0,22 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. В смесь добавляли ледяную воду (5 мл) и насыщенный раствор NaHCO3 (2 мл). Полученный осадок фильтровали, промывали водой и сушили в атмосфере азота с получением указанного в заголовке соединения (77 мг, 92%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, ацетон-06) δ м.д. 8,40 (1Н, с), 7,95-8,00 (1Н, м), 7,76-7,83 (2Н, м), 7,57 (2Н, д, J=8,51 Гц), 7,40-7,45 (1Н, м), 7,06-7,11 (1Н, м), 6,98-7,04 (1Н, м), 6,52-6,75 (2Н, м), 2,68 (3H, с); MS m/z 419,1 [М+Н]+.
Дополнительные соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, могут быть получены в соответствии с процедурой примера 15 с использованием подходящих исходных веществ, реагентов и условий реакции.
- 132 031405
Соеди нение Название и данные
167 5-хлор-2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин А ЯМР (500 МГц, ацетон-с16) δ м.д. 8,55 (1Н, с) 8,078,12 (1Н, м) 7,91-7,96 (2Н, м) 7,71 (2Н, д, J=8,51 Гц) 7,58-7, 63 (1Н, м) 7,13-7,26 (2Н, м) 6,80 (2Н, шир.с) 3,23-3,30 (2Н, м) 1,31 (ЗН, т, J=7,41 Гц); MS m/z 433,2 [М+Н]+
168 5-χπορ-Ν-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-этил-1Нбензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин 2Н ЯМР (500 МГц, ацетон-бб) δ м.д. 8,31 (1Н, с) 8,098,13 (1Н, м) 7,65-7,71 (2Н, м) 7,55-7,60 (1Н, м) 7,137,25 (4Н, м) 6,99 (1Н, т, 6=74,40 Гц) 6,68 (2Н, шир.с) 3,19-3,25 (2Н, м) 1,28 (ЗН, т, J=7,41 Гц); MS m/z 431,2 [М+Н]+
Биологические примеры
Следующие биологические примеры демонстрируют полезность описанных в настоящей заявке соединений для ингибирования функции Bmi-1 и снижения уровня белка Bmi-1.
Пример 1. ИФА сэндвич-анализ.
Высевание клеток и обработка соединением (день 1).
НТ-1080 клетки высевали при концентрации 8000 клеток/лунка (50 мкл) в 96-луночный планшет с культурами тканей. После того как клетки становились адгезивными (3-4 ч), добавляли 2х разбавленные растворы для разведений испытываемых соединений в 50 мкл DMEM, содержащем 1% ДМСО (конечная концентрация ДМСО составляла 0,5%), и планшеты инкубировали при 37°C в атмосфере 5% СО2 в течение 40-48 ч.
Подготовка ИФА планшета с первым антителом (день 2).
Первое антитело (Millipore Mouse, моноклональное к мышиному Bmi-1, клон F6, каталог #05-637), разбавленное до концентрации 2 мкг/мл в PBS, добавляли (100 мкл) в каждую лунку 96-луночного ИФА планшета Nunc MaxiSorp. Планшет накрывали крышкой для планшета и давали выстояться в течение ночи.
Получение клеточного лизата (день 3).
Свежий 1х буфер для лизиса получали в день анализа следующим образом: 1 мМ EDTA, 150 мМ NaCl, 0,5% Triton-X 100, 10 мМ NaF, 20 мМ В-глицерофосфат, 1 мМ DTT (в PBS, рН 7,2-7,4) и 1х HALT смесь ингибиторов протеаз (Pierce #78410).
Буфер для лизиса 1х (40 мкл) добавляли в каждую лунку и планшет встряхивали в течение 5-10 мин на орбитальном шейкере для осуществления клеточного лизиса, затем в каждую лунку добавляли разбавитель (1% BSA в PBS в 0,5% NP40) (100 мкл).
Стандартную кривую получали при следующих концентрациях Bmi-1: 8000, 4000, 2000, 1000, 500, 250, 125, 0 пг/мл. Стандартный рекомбинантный белок Bmi-1 (Novus Biologicals PCGF4 рекомбинантный белок (Р01), каталог # Н00000648-Р01), используемый для получения стандартной кривой, хранили при -80°C. При первой разморозке стандартный рекомбинантный белок Bmi-1 разбавляли до 10 мкг/мкл в блокирующем буфере (1% BSA в PBS; BSA: научный каталог Fisher #1600-100). Брали аликвоты и повторно замораживали при -80°C. Аликвоты могут храниться при 4°C и повторно использоваться после первой разморозки, но только в течение 1-2 недель. Стандартный рекомбинантный белок Bmi-1 содержит GST-слитую метку, которая появляется около 70 кДа на Вестерн-блоте.
Анализ ИФА (день 3).
Подготовленный ИФА планшет промывали 3х буфером для промывки (0,05% Tween-20 в PBS). Последнюю промывку удаляли из планшета и планшет промакивали насухо. В каждую лунку добавляли блокирующий буфер (300 мкл) (1% BSA в PBS). Планшет накрывали крышкой для планшета и инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. Блокированный планшет промывали 3х буфером для промывки, затем последнюю промывку удаляли и планшет промакивали насухо. Добавляли полученные ранее образцы и стандарты (100 мкл/лунку) и планшет накрывали крышкой для планшета и инкубировали при 4°C в течение ночи.
Анализ ИФА (день 4).
Полученный ИФА планшет удаляли при 4°C, инкубировали при комнатной температуре в течение
- 133 031405 мин, затем промывали и промакивали насухо, как описано ранее для дня 3. Второе антитело (Cell Signalling кроличье анти-Bmi-1, кат. # 2830), разбавленное до 1:600 в блокирующем буфере, добавляли (100 мкл) в каждую лунку за исключением лунок, необходимых в качестве фонового контроля. Планшет накрывали крышкой для планшета и инкубировали в течение 1,5 ч при комнатной температуре.
ИФА планшет промывали и промакивали насухо, как описано ранее. Третье антитело (Cell Signalling HRP-конъюгированное кроличье анти-IgG (Cell Signalling, кат. #:7074), разбавленное до 1:300 в блокирующем буфере, добавляли (100 мкл) в каждую лунку за исключением лунок, необходимых в качестве фонового контроля. Планшет инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре.
Планшет промывали и промакивали насухо, как описано ранее, затем в каждую лунку добавляли полученный ТМВ субстрат (ТМВ набор субстартов, каталог Pierce #34021) (полученный при смешивании реагентов набора в соотношении 1:1) (100 мкл). Планшет инкубировали в течение 20-30 мин при комнатной температуре в темноте, затем в каждую лунку добавляли стоп-раствор (2М раствор серной кислоты в воде) (50 мкл). Планшеты считывали при OD450 (экспериментальные) и OD570 (контроль).
Как показано в таблице, испытываемые соединения, описанные в настоящей заявке, имели значения Bmi-1 ИФА ЕС50 от >0,1 мкМ до <3 мкМ (одна звездочка), значение ЕС50 от >0,01 мкМ до <0,1 мкМ (две звездочки), значение ЕС50 от >0,001 мкМ до <0,01 мкМ (три звездочки) или значение ЕС50 <0,001 мкМ (четыре звездочки).
Соединение ЕС5о Соединение ECS0 Соединение ЕС50 Соединение ЕС5о
1 ** 72 ** 143 *** 214 **
2 * 73 ** 144 ** 215 *
3 ** 74 * 145 *** 216
4 ** 75 * 146 ** 217 **
5 * 76 ** 147 * 218
6 ** 77 ** 148 * 219 *
7 'Г 78 ** 149 ** 220 **
8 * 79 * 150 ** 221 ❖
9 *** 80 ** 151 ** 222 *
10 ** 81 ** 152 Я- 223 *
И * 82 ** 153 ** 224 **
12 83 ** 154 * 225 **
13 * 84 * 155 ** 226 *
14 * 85 * 156 *** 227 **
- 134 031405
15 ** 86 ** 157 ** 228 **
16 ** 87 * 158 * 229 *
17 * 88 ** 159 * 230 *
18 * 89 160 ** 231 *
19 * 90 * 161 ** 232 **
20 * 91 * 162 ** 233 -К
21 Φ Ή я* 92 ** 163 ** 234 **
22 ** 93 ** 164 ** 235
23 * 94 ** 165 *** 236 *
24 * 95 ** 166 * 237 -к
25 * 96 * 167 ** 238 *
26 * 97 ** 168 * 239 **
27 * 98 * 169 * 240 ***
28 * 99 * 170 * 241 **
29 ** 100 * 171 * 242 ***
30 * 101 ** 172 * 243 **
31 ** 102 ** 173 * 244 **
32 * 103 ** 174 * 245 **
33 ** 104 ** 175 * 246 **
34 *** 105 ** 176 * 247 **
35 * 106 ** 177 =!= 248 **
36 ** 107 ** 178 * 249 **
37 ** 108 * 179 Ф -К 250 **
38 * 109 ** 180 * 251 *
39 * ПО ** 181 ** 252 %
40 * 111 ** 182 * 253 ***
41 * 112 ** 183 -К -К 254 **
42 ** 113 ** 184 *** 255 *
43 ** 114 ** 185 ** 256 **
44 * 115 ** 186 * 257 **
45 * 116 ** 187 * 258 ***
46 * 117 ** 188 * 259 *
47 * 118 * 189 * 260 *
48 * 119 -К -К 190 * 261 **
49 * 120 191 ** 262 **
50 ** 121 *** 192 * 263 **
51 * 122 ** 193 ** 264
52 * 123 *** 194 265 ***
- 135 031405
53 * 124 ** 195 * 266 **
54 * 125 * 196 267 *
55 * 126 ** 197 *** 268 *
56 * 127 ** 198 *** 269 *
57 * 128 199 *** 270 ***
58 * 129 ** 200 *** 271 ***
59 * 130 201 ** 272 **
60 ** 131 202 * . 273 ***
61 * 132 ** 203 *** 274 **
62 ** 133 204 ** 275 **
63 ** 134 205 *** 276 ***
64 ** 135 206 ** 277
65 ** 136 207 *** 278 *
66 ** 137 ** 208 *** 279 **
67 * 138 ** 209 ** 280 **
68 ** 139 * 210 * 281
69 ** 140 ** 211 * 282
70 * 141 ** 212 ** 283 *
71 ** 142 ** 213 *** 284 **
Пример 2. Анализ раковых стволовых клеток in vitro.
Эффект на ингибирование функции Bmi-1 и снижение уровня белка Bmi-1, оказываемый соединением формулы (I) или его формой, был испытан in vitro в педиатрической модели, происходящей из ксенотрансплантата опухоли головного мозга Бейлора (BXD), и в клетках из первичных культур пациента (РРС).
Клетки выращивали либо в условиях для измерения общего клеточного роста (таких как в содержащей фетальную бычью сыворотку (FBS) среде в обычных планшетах для культуры ткани), либо в условиях, специфических для роста раковых стволовых клеток (CSC) (низкое содержание сыворотки, неадгезивные планшеты) для оценки эффекта ингибирования Bmi-1 и снижения уровня белка Bmi-1 под действием соединения формулы (I) на эти популяции. Клетки обрабатывали дозами соединения 109, находящимися в предварительно определенном диапазоне, в фиксированные точки времени в течение периода времени от 24 ч до 13 дней. Эффект ингибирования на клеточный рост и жизнеспособность определяли с использованием традиционного метода 2D роста и роста нейросфер с использованием набора для подсчета клеток (CCK) (от компании Dojindo Molecular Technologies, Inc.).
Фиг. 1 демонстрирует эффект соединения 109 в BXD GBM модели, где CSC популяция (как измерено по количеству нейросфер) уменьшалась дозозависимым образом в течение периода времени 13 дней в присутствии указанных концентраций соединения 109.
Фиг. 2 демонстрирует эффект соединения 109 в BXD GBM модели, где CSC популяция (как измерено по количеству нейросфер) универсально уменьшалась в течение периода времени 13 дней в присутствии указанных концентраций соединения 109.
Фиг. 3 демонстрирует эффект соединения 109 в анализе опухолевой области, где 2000 РРС CSC на лунку культивировали либо в стандартных условиях 2D тканевой культуры (с FBS), либо в условиях селективных для CSC роста (неадгезивные, бессывороточные) в течение 13 дней в присутствии указанных концентраций соединения 109. Обе, монослойная и нейросферная, CSC популяции уменьшались в результате контактирования РРС CSC с соединением 109, представляющим собой соединение формулы (I) или его форму, при концентрациях 62,5 и 15,6 нМ соответственно.
Взятые вместе данные фиг. 1-3 демонстрируют преимущественное уменьшение популяций раковых стволовых клеток по сравнению с общими клеточными популяциями в результате ингибирования функции Bmi-1 и снижения уровня белка Bmi-1 при помощи соединения формулы (I).
Пример 3. Анализ выживания in vivo.
Была разработана животная модель глиобластомы, в которой U87-MG опухолевые клетки вводили путем интракраниальной инъекции nu/nu мышам и давали опухоли установиться в течение 10-дневного периода. Мышам ежедневно вводили носитель, соединение 109 или темозоломид (стандартное средство), как указано. Сравнительные результаты выживания для каждой группы обработки (n=10) введения носителя, соединения 109 и темозоломида показаны на фиг. 4.
Фиг. 4 демонстрирует эффект ежедневного введения соединения 109 по сравнению с темозоломидом при указанных уровнях доз на выживание в течение 40-дневного периода времени в ортотопической модели глиобластомы. Клетки имплантировали интракраниально голым мышам и через 10 дней начинали введение либо носителя, либо соединения 109, либо темозоломида. Соединение 109 продемонстрировало более длительное выживание этих имеющих опухоль мышей по сравнению как с группой введения носителя, так и темозоломида (р<0,0001).
- 136 031405
Следующие публикации включены в настоящую заявку посредством ссылки для любой и всех целей в той степени, как если бы каждая отдельная публикация была полностью изложена в настоящей за явке.
1. M.J. Alkema, J. Wiegant, А.К. Raap, A. Berns, L.M. van, Hum. Mol. Genet. 2, 1597 (1993).
2 . Y. Haupt, M.L. Bath, A.W. Harris, J. M. Adams, Oncogene
8, 3161- -3164 (1993 ) .
3. J.M. Adams , S. Cory, Cancer Surv. 15, 119 (1992).
4 . Y. Haupt, G. Barri, J.M. Adams, Mol. Bi ol. Rep. 17, 17
(1992) .
5. L.M. van, M. Frasch, E. Wientjens, A. Berns, Nature
353, 353 (1991)
6. L.M. van et al. , Cell 65, 737 (1991) .
7 . J.J. Jacobs et al. , Genes Dev. 13, 2678 ( Д999) .
8 . B. Scheijen, J . Jonkers, D. Acton, A. Berns, J. Virol.
71, 9 ( 1997) .
9. J.J. Jacobs, К . Kieboom, S. Marino, R.A. DePinho, L.M.
van, Na ture 397, 164 (1999).
10 . P.R. Solomon et al., Indian J. Med. Res. 127, 52
(2008) .
11. В. Quesnel, C. Preudhomme, P. Fenaux, Leuk. Lymphoma
22, 11 (1996) .
12. S. Faderl et al., Cytokines Cell Mol. Ther. 5, 159 (1999) .
- 137 031405
13. S. Faderl et al., Clin. Cancer Res. 5, 1855 (1999).
14. S.W. Bruggeman et al., Cancer Cell 12, 328 (2007) .
15. S.J. Kuerbitz, J. Malandro, N. Compitello, S.B
Baylin, J.R. Graff, Cell Growth Differ. 10, 27 (1999).
16. S. Liu et al., Cancer Res. 66, 6063 (2006).
17. J. Wei, L. Zhai, J. Xu, H. Wang, J. Biol. Chem. 281
22537 (2006).
18. M. Courel, L. Friesenhahn, J.A. Lees, Dev. Dyn. 237
1232 (2008).
21. D.F. Dukers et al., Am. J. Pathol. 164, 873 (2004).
22. F.M. Raaphorst et al., Am. J. Pathol. 157, 709 (2000) .
23. M. Sanchez-Beato et al., J. Pathol. 204, 528 (2004).
24. S. Bea et al., Blood 93, 4365 (1999).
25. M.S. Lindstrom, U. Klangby, K.G. Wiman, Oncogene 20
2171 (2001).
26. F.J. van Kemenade et al., Blood 97, 3896 (2001).
27. F.M. Raaphorst, C.J. Meijer, A.P. Otte, Cancer Res 62, 618 (2002) .
28. F.M. Raaphorst et al., Am. J. Pathol. 164, 533 (2004) .
29. V. Fernandez, E. Hartmann, G. Ott, E. Campo, A
Rosenwald, J. Clin. Oncol. 23, 6364 (2005).
30 . B.T. Spike, K.F. Macleod, Cell Cycle 4, 42 ( 2005).
31 . A. Dutton et al. , Blood 109, 2 597 (2007) •
32 . M. Chowdhury et al., Leukemia 21, 1116 ( 2007 ) .
33 . W.A. Dik et al. , Leukemia 19, 1948 (2005 ) .
34 . M. Sawa et al. , Lnt. J. Hematol. 82, 42- 47 ( 2005) .
35 . J. Yang et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 104,
10494 ( 2007) .
36 . G.D. van et al., Exp. Hematol. 35, 1538 (2007) .
37 . J.C. van Galen et al., J. Clin. Pathol . 60, 167
(2007)
38 . R. Kuppers, U. Klein, M.L. Hansmann, K. Rajewsky, N.
Engl. U. Med . 341, 1520 (1999) .
39. A.A . Alizadeh et al., Nature 403, 503 (2000).
40 . C.P . Hans et al., Blood 103, 275 (2004).
41 . W. P . de Boer, J.J. Oudejans, C.J. Meij er, J. Lankelma,
- 138 031405
43. G.V. Glinsky, 0. Berezovska, A. B. Glinskii, J. Clin.
Invest 115, 1503-1521
52,
Nan.
W.L.
.
45.
370
46.
.
49.
К. Mihara et
J.B. Arnes,
К.
I. В . Engelsen et
V. Hayry et
V. Hayry et
K.H.
Huang, al. , al. ,
Fang Yi .
50. E.M.
Ke. Da.
Collett, L.A. Akslen, Histopathology
Acta Neuropathol. (2008) .
Neuropathol. Appl. Neurobiol. (2 008) .
J.H. Liu, X.X. Li,
Xue. Xue. Bao. 27,
Hurt, B.T.
Kawasaki, G.J.
L.B. Song, M.S. Zeng,
Klarmann, S.B. Thomas,
51.
J.H. Liu et al.,
J. Surg. Oncol. 97, 267 (2008) .
Farrar, Br.J. Cancer
52 . K. Mihara et al., Blood 107, 305 (2006) •
53 . L.B . Song et al., Cancer Res. 66, 6225 (2006) .
54 . H. Vekony et al., J. Clin. Pathol . 61, 744 (2008) .
55. H. Wang et < 51., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 134,
535
56.
R.H. Breuer et al., Neoplasia. 6, 736 .
S. Vonlanthen et al., Br. J. Cancer 84, 1372 (2001).
.
S.K. Li et al., J. Biol.
Chem.
59.
W.J. Guo, S. Datta, V.
Band,
G.P. Dimri, Mol. Biol.
.
K. Nowak et al., Nucleic
Acids
Res.
61.
H. Cui et al., Am. J. Pathol. 170, .
G.P.
Dimri et al., Cancer Res. 62, .
M.K.
Kang et al.,
Br. J.
Cancer 96, .
J.H.
Kim et al.,
Cancer
Lett. 203,
65.
J.H.
Kim et al.,
Breast
66.
H.
Koga et al., .
N.
Kozakowski, A. Soleiman, J. Pammer, Pathol. Oncol.
Res. 14, .
69.
F. Zhang, L. Sui, T. Xin, Exp. Oncol. 30, 70 (2008) .
L. Liu, L. G. Andrews, T.O. Tollefsbol, Онкоген 25,
- 139 031405
4370-4375 (2006).
76. Park et al., 2003, Nature. 423:302-305.
77. Lessard et al., 2003, Nature 423:255-260.
78. Wiederschain et al., 2007, Mol Cell Biol. 27(13):4968-
4967 .
79. Reinisch et al., 2006, Histol Histopathol. 21:1143-
1149.
80. Breuer et al., 2005, Рак легких. 48:299-306.
Независимо от того, был или нет документ, на который ссылаются в настоящей заявке, специально и индивидуально указан как включенный посредством ссылки, все документы, на которые имеются ссылки в настоящей заявке, включены в настоящую заявку посредством ссылки для любой и всех целей в той степени, как если бы каждый отдельный ссылочный документ был полностью изложен в настоящей заявке.
Хотя некоторые варианты воплощения были описаны подробно выше, специалистам в данной области будет очевидно, что возможны различные модификации в вариантах воплощения изобретения, без отступления от представленного раскрытия. Предполагается, что все такие модификации охватываются объемом формулы изобретения, представленной в настоящей заявке.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где R1 представляет собой бициклический гетероарил, необязательно замещенный на углеродном кольцевом атоме одним, двумя или тремя R5 заместителями, где бициклический гетероарил выбран из группы, состоящей из 1Н-индолила, 1Н-бензимидазолила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, имидазо[1,2а]пиридинила, 1Н-нмндазо[4,5-Ь]пнрндинила, имидазо[1,2-а]пиразинила и имидазо[1,2-а]пиримидинила;
    X представляет собой N;
    R2 представляет собой амино;
    R3 представляет собой водород, галоген или С1-8алкил;
    R4 представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями R6;
    R5 независимо выбран из циано, галогена, нитро, С1-8алкила, галоген-С1-8алкила, гидроксил-С1-8алкила, С|-8алкокси, С|-8алкокси-С|-8алкила, С2-8алкенила, амино, (С|-8алкил Ь-амино, С|-8алкилтио, С3-14ццклоалкила или фенила, где С3-14циклоалкил необязательно замещен одним С1-8алкильным заместителем; и
    R6 независимо выбран из циано, галогена, нитро, С1-8алкила, галоген-С1-8алкила, С |-8 алкокси, галоген-С|-8алкокси, С|-8алкилтио, (С|-8алкил Ь-амино, Сl-8алкокснкарбонила или пятичленного гетероарила, в котором два углеродных атома замещены, где это возможно с точки зрения стабильности структуры, двумя атомами азота.
  2. 2. Соединение по п.1, где Ri представляет собой необязательно замещенный бициклический гетероарил, выбранный из 1Н-индолила, Ш-бензимидазолила, пнразоло[1,5-а]пнридннила, имидазо|1,2-а|ниридинила, 1Н-нмидазо[4,5-b]ннридннила, нмидазо[1,2-а]ннразннила или нмидазо[1,2-а]ннрнмидннила.
  3. 3. Соединение, выбранное из группы, состоящей из N-(4-метокснфенил)-2-(2-метил-1 Н-бензнмидазол-1-ил)ннрнмиднн-4-амнна, N-(2,3-днгидро-1,4-бензоднокснн-6-ил)-2-(2-метилнмндазо[1,2-а]ннриднн-3-ил)ннрнмиднн-4-амнна, 2-(2-метилнмидазо[1,2-а]ннриднн-3-ил)-N-[4-(трнфторметил)фенил]ннрнмиднн-4-амнна, N-(4-метокснфенил)-2-(2-метилнмидазо[1,2-а]ннриднн-3-ил)ннрнмиднн-4-амнна, N-(4-хлорфенил)-2-(2-метнлнмидазо[1,2-а]ннриднн-3-ил)ннрнмиднн-4-амнна, 2-(2-метилнмидазо[1,2-а]ннриднн-3-ил)-N-фенилннрнмиднн-4-амнна, 2-[2-(трнфторметил)нмидазо[1,2-а]ннриднн-3-ил]-N-[4-(трнфторметил)фенил]ннрнмиднн-4-амнна, N-(4-хлорфенил)-2-[2-(трнфторметил)нмидазо[1,2-а]ннриднн-3-ил]ннрнмиднн-4-амнна, N-(4-метилфенил)-2-[2-(трнфторметил)нмидазо[1,2-а]ннриднн-3-ил]ннрнмиднн-4-амнна, N-(4-бромфенил)-2-[2-(трнфторметил)нмидазо[1,2-а]ннриднн-3-ил]ннрнмиднн-4-амнна, N-[4-(днфторметоксн)фенил]-2-[2-(трнфторметил)нмидазо[1,2-а]ннриднн-3-ил]ннрнмиднн-4-амнна,
    - 140 031405
    И-(4-метоксифенил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина,
    2-[6-хлор-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-И-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4амина,
    2-[6-хлор-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-И-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин4-амина,
    И-(4-бромфенил)-2-[6-хлор-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина, 2-[6-хлор-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-И-[4-(дифторметокси)фенил]пиримидин4-амина,
    И-(4-хлорфенил)-2-[6-хлор-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина, 2-[2-метил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-И-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-
  4. 4-амина,
    И-(4-бромфенил)-2-[2-метил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина,
    N-(4 -метилфенил)-2-[2-метил-6-(трифторметил) имидазо [1,2-а] пиридин-3-ил] пиримидин-4 -амина, 2-[6-фтор-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-И-(4-метилфенил)пиримидин-4-амина, 2-[6-фтор-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-И-(4-метоксифенил)пиримидин-4-амина, 2-[5-хлор-1-метил-2-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]-И-(4-метоксифенил)пиримидин-4-амина, 2-[5-хлор-1-метил-2-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]-И-[4-(дифторметокси)фенил]пиримидин-4амина,
    И-(4-бромфенил)-2-[5-хлор-1-метил-2-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]пиримидин-4-амина,
    И-(4-бромфенил)-2-(6-фтор-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4-амина,
    2-(6-фтор-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-И-(4-метилфенил)пиримидин-4-амина,
    И-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина,
    И-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина,
    И-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина,
    И2,И2-диметил-И5-{2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил}пиридин-2,5диамина,
    2-[6-бром-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-И-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4амина,
    2-[6-бром-2-(трифторметил)имидазо [1,2-а]пиридин-3-ил]-И-(4-метоксифенил)пиримидин-4-амина, И-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина, N-(3 -хлор-4-метоксифенил)-2-[2-(трифторметил)имидазо [1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина, И-(3-хлор-4-метилфенил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина, И-(4-этоксифенил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина, И-[4-(пропан-2-ил)фенил]-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина, И-[4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амина,
    N-(3 -хлор-4-метоксифенил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)пиримидин-4-амина,
    2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-И-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-амина, И-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-[2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]пиримидин-4-амина, 5-фтор-И-(4-метилфенил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина, 5-хлор-И-(4-метилфенил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина, И-(4-метоксифенил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]пиримидин-4-амина, 2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]-И-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-амина, И-(4-хлорфенил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]пиримидин-4-амина, 2-[6-метокси-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-И-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-амина,
    2-[6-метокси-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-И-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4-амина,
    И-(4-метоксифенил)-2-[6-метокси-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4амина,
    И-[4-(дифторметокси)фенил]-2-[6-метокси-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина,
    2-{[6-{[4-(дифторметокси)фенил]амино }-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)пиримидин-4-ил]амино}этанола,
    И-[4-(дифторметокси)фенил]-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]пиримидин-4-амина, 2-[6-фтор-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-И-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4амина,
    И-[4-(дифторметокси)фенил]-2-[6-фтор-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин4-амина,
    И-[4-(трифторметил)фенил]-2-[2-(трифторметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина, 2-{[2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-6-{[4-(трифторметил)фенил]амино}пиримидин-4-ил]ами
    - 141 031405 но}этанола, ^-(2-метоксиэтил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина,
    У-[4-(дифторметокси)фенил]-И6-(2-метоксиэтил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)пиримидин-
    4,6-диамина, №(4-метоксифенил)-2-[2-(трифторметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина, №[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4-амина, №(4-метилфенил)-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]пиримидин-4-амина,
    2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина,
    2-(5,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина, №[4-(дифторметокси)фенил]-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4,6диамина,
    2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина, №[4-(трифторметокси)фенил]-2-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4,6диамина,
    2-(6-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина, №[4-(дифторметокси)фенил]-2-(6-фтор-2-метилимидазо [1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4,6диамина, №[4-(трифторметил)фенил]-2-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4,6-диамина, 2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина, №[4-(дифторметокси)фенил]-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина, 2-(2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-N-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина, 2-(5,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-И-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина,
    2-(2-циклопропил-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-Н-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]пиримидин-4,6-диамина, №[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)пиримидин-4,6диамина, №[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(2-этил-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6диамина,
    2-(2-циклопропил-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-Н-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]пиримидин-
    4,6-диамина, №[4-(трифторметил)фенил]-2-(2,5,6-триметил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина, №[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина, 2-(2-этил-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина, 2-(2-циклопропил-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина,
    2-(2-циклопропил-5-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина, [3 -(4-амино-6-{[4-(трифторметил)фенил]амино }пиримидин-2-ил)-6-фторимидазо [1,2-а]пиридин-2ил]метанола,
    2-(6-бром-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина,
    2-(2,6-диметил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина,
    2-(6-этил-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина,
    2-(4,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина,
    2-(4,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина,
    2-{[2-(4,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-6-{[4-(трифторметил)фенил]амино }пиримидин4-ил]амино}этанола,
    2-(6-этенил-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина,
    2-(2-циклопропил-6-фтор-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-N-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-
    4,6-диамина,
    2-(6-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина,
    2-(6-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-N-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина,
  5. 5-фтор-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина,
    2-(6-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)-И-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина,
    2-(6-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-[4-(дифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамина, 2-(5-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6- 142 031405 диамина,
    2-(5-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-[4-(дифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамина, 2-(6-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина, №[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(5,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6диамина, №[4-(дифторметокси)фенил]-2-(5,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6диамина,
    2-(2-циклопропил-6-фтор-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-1-ил)-И-[4-(дифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамина,
    2-(6-хлор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-1-ил)-И-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина,
    2-(6-хлор-2-этил-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-1-ил)-И-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина,.
    №[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина, 2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фтор-Н-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин, 5-фтор-2-(5-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Н-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина,
    5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Н-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина, №[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6диамина, №[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-
    4,6-диамина, №[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фтор-2-(5-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-
    4,6-диамина, №[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(5-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6- диамина,
    2-(6-хлор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-1-ил)-5-фтор-Н-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-
    4,6-диамина, 2-(6-хлор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-1-ил)-Ы-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фторпиримидин-4,6-диамина,
    2-(6-хлор-2-метил-1Н-имидазо [4,5-Ъ]пиридин-1-ил)-Н-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фторпиримидин-4,6-диамина,
    2-(2-циклопропил-6-фтор-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-1-ил)-5-фтор-Н-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина,
    2-(имидазо [1,2-а] пиридин-3- ил )-N- [4-(трифторметил) фенил] пиримидин-4-амина, №[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фтор-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6диамина,
    2-(2-циклопропил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фтор-Н-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина,
    2-(2-циклопропил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фторпиримидин-4,6диамина,
    2-(2-циклопропил-1Н-бензимидазол-1 -ил)-И-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фторпиримидин-
    4,6-диамина, №[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамина, №[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1 -ил)-5-фторпиримидин-4,6- диамина, 2-(5,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фтор-Н-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина, №[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(5,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамина, 2-(4,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фтор-Н-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина, №[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(4,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамина,
    2-(2-этил-4,6-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фтор-Н-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина, №[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(2-этил-4,6-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамина, №[4-(дифторметокси)фенил]-2-(4,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6диамина,
    - 143 031405 №[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-этил-4,6-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6диамина, №[4-(дифторметокси)фенил]-2-(5,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6диамина,
    5-фтор-2-(4-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-И-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина, №[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(4-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6диамина, №[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фтор-2-(4-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-
    4,6-диамина,
    5-фтор-2-(2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-N-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина,
    N-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пиримидин-4,6диамина, №[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фтор-2-(2-метил-1Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-1-ил)пиримидин-4,6-диамина,
    2-(2-циклопропил-4-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фтор-И-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-
    4,6-диамина,
    2-(2-циклопропил-4-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-Н-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фторпиримидин-
    4,6-диамина,
    2-(2-циклопропил-4-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-Н-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фторпиримидин-4,6-диамина,
    2-(2-циклопропил-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-И-[4-(дифторметокси)фенил]пиримидин-4,6диамина, №[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-этил-6-фтор-1Н-бензимидазол-1 -ил)пиримидин-4,6-диамина, №[4-(дифторметокси)фенил]-2-[2-(дифторметил)-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил]пиримидин-4,6диамина,
    2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-[4-(метилсульфанил)фенил]пиримидин-4,6-диамина,
    2-[2-(1-метилциклопропил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина, №[4-(дифторметокси)фенил] -2-[2-(1-метилциклопропил)-1Н-бензимидазол-1 -ил]пиримидин-4,6диамина,
    2-(2-циклопропил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина,
    2-[2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина,
    2-[2-(пропан-2-ил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина,
    2-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина,
    2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина,
    2-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина,
    2-(2-циклопропил-6-фтор-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-N-[4-(дифторметокси)фенил]-5фторпиримидин-4,6-диамина, №[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина, №[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин -4,6-диамина, 2-(5-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фтор-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина,
    2-(5-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-И-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фторпиримидин-4,6диамина,
    2-(6-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фтор-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина,
    2-(6-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-И-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фторпиримидин-4,6диамина,
    2-(2-этил-5-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фтор-И-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина, №[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-этил-5-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6диамина,
    2-(2-этил-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фтор-И-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина, №[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-этил-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6диамина,
    5-хлор-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина, 5-хлор-2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина, 5-хлор-И-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина, 5-фтор-2-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-ди- 144 031405 амина,
    Ы-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4,6-диамина,
    Ы-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фтор-2-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-
    4,6-диамина,
    5-метил-2-(2-метил-1 Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина,
    Ы-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4,6-диамина,
    5-фтор-Ы-[4-(трифторметил)фенил]-2-(2,6,8-триметилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)пиримидин-4,6диамина,
    Ы-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(2,6,8-триметилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)пиримидин-4,6диамина,
    Ы-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-фтор-2-(2,6,8-триметилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)пиримидин-4,6-диамина,
    5-фтор-2-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина,
    5-фтор-2-[6-фтор-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина,
    5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1 Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-(4-метоксифенил)пиримидин-4,6-диамина,
    2-(2-циклопропилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-Ы-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фторпиримидин-
    4,6-диамина, [3-(4-амино-6-{[4-(дифторметокси)фенил]амино}-5-фторпиримидин-2-ил)-5-фторпиразоло[1,5-а] пиридин-2-ил]метанола,
    2-[2-(метилсульфанил)-1 Н-бензимидазол-1-ил]-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина,
    5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1 Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-
    4,6-диамина,
    5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1 Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-(4-метилфенил)пиримидин-4,6-диамина, Ы-(4-хлорфенил)-5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина, Ы-[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-этил-5-фторпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-4,6диамина,
    2-(2-этил-5-фторпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-5-фтор-Ы-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина,
    Ы-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(2-этил-5-фторпиразоло [1,5-а]пиридин-3 -ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамина,
    5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)-Ы-(3-метоксифенил)пиримидин-4,6-диамина, N-(3 -хлорфенил)-5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина, 5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4,6диамина,
    4- {[6-амино-5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4-ил]амино}бензонитрила, метил-4-{[6-амино-5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4-ил]амино}бензоата,
    5- фтор-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-(3-метилфенил)пиримидин-4,6-диамина, 5-фтор-Ы-(3-метоксифенил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина, 2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)-Ы-(4-метилфенил)пиримидин-4,6-диамина, №(4-метоксифенил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)пиримидин-4,6-диамина, №[4-(диметиламино)фенил]-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)пиримидин-4,6-диамина, 5-фтор-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-(4-метилфенил)пиримидин-4,6-диамина, 5-фтор-Ы-(4-метоксифенил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина, №(4-хлорфенил)-5-фтор-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина,
    4- { [6-амино-5-фтор-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)пиримидин-4-ил]амино }бензонитрила, №(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-фтор-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)пиримидин-4,6-диамина,
    5- фтор-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамина, №(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)пиримидин-4,6-диамина, №(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина, N-(3 -фтор-4-метоксифенил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)пиримидин-4,6-диамина, №(6-метоксипиридин-3 -ил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)пиримидин-4,6-диамина, №(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин -4,6-диамина,
    4-{ [6-амино-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)пиримидин-4-ил]амино }бензонитрила, 2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-(4-нитрофенил)пиримидин -4,6-диамина, №(4-бромфенил)-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина,
    - 145 031405
    2-(5,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фтор-Ы-(4-метилфенил)пиримидин-4,6-диамина,
    2-(5,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фтор-И-(4-метоксифенил)пиримидин-4,6-диамина, №(4-хлорфенил)-2-(5,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамина, №[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-[2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]пиримидин-4,6диамина,
    5-фтор-2-[2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-Ы-(4-метилфенил)пиримидин-4,6-диамина,
    5-фтор-2-[2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-Ы-(4-метоксифенил)пиримидин-4,6-диамина, №(4-хлорфенил)-5-фтор-2-[2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]пиримидин-4,6-диамина,
    5-фтор-2-[2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-Н-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина,
    2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Н-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамина,
    1-(4-амино-5-фтор-6-{[4-(трифторметил)фенил]амино}пиримидин-2-ил)-2-метил-1Н-бензимидазол-
  6. 6-карбонитрила,
    1-(4-амино-6-{[4-(дифторметокси)фенил]амино}-5-фторпиримидин-2-ил)-2-метил-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила,
    1-{4-амино-5-фтор-6-[(4-метилфенил)амино]пиримидин-2-ил}-2-метил-1Н-бензимидазол-6карбонитрила,
    1-{4-амино-5-фтор-6-[(4-метоксифенил)амино]пиримидин-2-ил}-2-метил-1Н-бензимидазол-6карбонитрила,
    1-(4-амино-6-{[4-(дифторметокси)фенил]амино}-5-фторпиримидин-2-ил)-2-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонитрила,
    1-{4-амино-5-фтор-6-[(4-метилфенил)амино]пиримидин-2-ил}-2-метил-1Н-бензимидазол-5карбонитрила,
    1-{4-амино-5-фтор-6-[(4-метоксифенил)амино]пиримидин-2-ил}-2-метил-1Н-бензимидазол-5карбонитрила,
    1-(4-амино-5-фтор-6-{[4-(трифторметил)фенил]амино}пиримидин-2-ил)-2-метил-1Н-бензимидазол5-карбонитрила,
    1- {4-амино-6-[(4-хлорфенил)амино]-5-фторпиримидин-2-ил}-2-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонитрила, №[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(2-метил-6-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6диамина,
    5-фтор-2-(2-метил-6-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-Н-(4-метилфенил)пиримидин-4,6-диамина,
    5-фтор-Н-(4-метоксифенил)-2-(2-метил-6-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина, №[4-(дифторметокси)фенил]-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина, №[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-2-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина, 5-фтор-2-(2-метил-6-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-Н-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина, №(4-хлорфенил)-2-(4,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамина,
    2- (4,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фтор-Н-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-
    4,6-диамина,
    5-фтор-И-(4-метоксифенил)-2-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4,6-диамина, №(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(4,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6диамина,
    2-(4,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фтор-Ы-(4-метилфенил)пиримидин-4,6-диамина,
    2-(4,6-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фтор-И-(4-метоксифенил)пиримидин-4,6-диамина,
    2-(5,7-дифтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фтор-Н-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина,
    5-фтор-2-(6-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Н-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина, №(4-хлорфенил)-5-фтор-2-(6-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина,
    5-фтор-2-(6-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Н-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4,6диамина, №[4-(дифторметокси)фенил]-5-фтор-2-(6-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6диамина,
    5-фтор-2-(6-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-(4-метилфенил)пиримидин-4,6-диамина,
    5-фтор-2-(6-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-Ы-(4-метоксифенил)пиримидин-4,6-диамина, №(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-фтор-2-(6-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6диамина, №(4-хлорфенил)-5-фтор-2-(6-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4,6-диамина, 5-фтор-2-(6-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-Ы-(4-метоксифенил)пиримидин-4,6диамина,
    5-фтор-2-(6-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-Ы-(4-метилфенил)пиримидин-4,6-диамина,
    - 146 031405
    5-фтор-2-(2-метил-5-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-М-(4-метилфенил)пиримидин-4,6-диамина, 5-фтор-М-(4-метоксифенил)-2-(2-метил-5-нитро-1 Н-бензимидазол-1 -ил)пиримидин-4,6-диамина, 2-(6-амино-2-метил-1 Н-бензимидазол-1 -ил)-5-фтор-№-(4-метоксифенил)пиримидин-4,6-диамина, 2-(6-амино-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-М-[4-(дифторметокси)фенил]-5-фторпиримидин-4,6диамина,
    2-(6-амино-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фтор-№-(4-метилфенил)пиримидин-4,6-диамина, №(4-хлорфенил)-5-фтор-2-(5-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина, №(4-хлор-3-фторфенил)-5-фтор-2-(5-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина, №(4-хлор-3-фторфенил)-5-фтор-2-(2-метил-1 Н-бензимидазол-1 -ил)пиримидин-4,6-диамина, №(4-хлор-3-фторфенил)-5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина, №(4-хлорфенил)-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина, 2-(6-фтор-2-метил-1 Н-бензимидазол-1 -ил)-М-(4-метилфенил)пиримидин-4,6-диамина, 2-(6-фтор-2-метил-1 Н-бензимидазол-1 -ил)-М-(4-метоксифенил)пиримидин-4,6-диамина, №[4-(диметиламино)фенил]-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина, №(4-хлор-3-фторфенил)-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6-диамина, 2-(6-фтор-2-метил-1 Н-бензимидазол-1 -ил)-М-(3-метилфенил)пиримидин-4,6-диамина, №(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(6-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)пиримидин-4,6диамина,
    2-(2-этил-1 Н-бензимидазол-1 -ил)-5-фтор-№-(4-метилфенил)пиримидин-4,6-диамина,
    2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фтор-М-(4-метоксифенил)пиримидин-4,6-диамина, 2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фтор-М-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4,6-диамина, №(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамина, №(4-хлорфенил)-2-(2-этил-1 Н-бензимидазол-1 -ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамина, №(4-хлор-3-фторфенил)-2-(2-этил-1 Н-бензимидазол-1 -ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамина, 2-(2-циклопропил-1 Н-бензимидазол-1 -ил)-5-фтор-№-(4-метилфенил)пиримидин-4,6-диамина, 2-(2-циклопропил-1 Н-бензимидазол-1 -ил)-5-фтор-№-(4-метоксифенил)пиримидин-4,6-диамина, 2-(2-циклопропил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фтор-М-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4,6диамина, №(4-хлорфенил)-2-(2-циклопропил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамина, №(4-хлор-3-фторфенил)-2-(2-циклопропил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фторпиримидин-4,6-диамина, 5-фтор-2-(5-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-М-(4-метилфенил)пиримидин-4,6-диамина, 5-фтор-2-(5-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-М-(4-метоксифенил)пиримидин-4,6-диамина, 5-фтор-2-(5-фтор-2-метил-1 Н-бензимидазол-1 -ил)-М-[4-(трифторметокси)фенил]пиримидин-4,6диамина и
    2-(6-амино-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-5-фтор-М-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6диамина.
    4. Способ ингибирования функции Bmi-1 и снижения уровня Bmi-1 для лечения рака, опосредованного Bmi-1, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по п.1, причем указанное введение включает стадию приведения в контакт клетки с повышенными уровнями Bmi-1 от субъекта с количеством соединения, где клетка выбрана из раковой клетки, опухолевой клетки, раковой стволовой клетки или стволовой опухолевой клетки, определение эффективного количества соединения, которое ингибирует функцию Bmi-1 в клетке, и последующее введение эффективного количества соединения субъекту, где эффективное количество соединения, определенное для ингибирования функции Bmi-1 в приводимой в контакт клетке, снижает уровни Bmi-1 в приводимой в контакт клетке.
    5. Способ по п.4, включающий введение соединения в комбинации с одним или несколькими дополнительными средствами, выбранными из химиотерапевтического средства.
    0.0
    125 -е- 250 -В- 500 -А- 1000
    Дни
    Фиг. 1
    - 147 031405
    Фиг. 3
    Выживаемость « Растворитель
    Соединение 109 (20 мг/кг Q7D)
    Темозоломид (75 мг/кг QDx5) Фиг. 4
EA201590992A 2012-11-21 2013-11-21 Замещенные пиримидиновые обратные ингибиторы bmi-1 EA031405B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261728907P 2012-11-21 2012-11-21
PCT/US2013/071132 WO2014081906A2 (en) 2012-11-21 2013-11-21 Substituted reverse pyrimidine bmi-1 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590992A1 EA201590992A1 (ru) 2015-11-30
EA031405B1 true EA031405B1 (ru) 2018-12-28

Family

ID=50776672

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590992A EA031405B1 (ru) 2012-11-21 2013-11-21 Замещенные пиримидиновые обратные ингибиторы bmi-1
EA201890142A EA035349B1 (ru) 2012-11-21 2013-11-21 ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИМИДИНОВЫЕ ОБРАТНЫЕ ИНГИБИТОРЫ Bmi-1

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201890142A EA035349B1 (ru) 2012-11-21 2013-11-21 ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИМИДИНОВЫЕ ОБРАТНЫЕ ИНГИБИТОРЫ Bmi-1

Country Status (32)

Country Link
US (3) US10428050B2 (ru)
EP (1) EP2922828B1 (ru)
JP (3) JP6412503B2 (ru)
KR (4) KR102455889B1 (ru)
CN (2) CN111423417B (ru)
AR (1) AR093579A1 (ru)
AU (1) AU2013348009C1 (ru)
BR (1) BR112015011760B1 (ru)
CA (1) CA2892045C (ru)
CL (1) CL2015001377A1 (ru)
CR (1) CR20150294A (ru)
CU (1) CU24387B1 (ru)
DK (1) DK2922828T3 (ru)
EA (2) EA031405B1 (ru)
EC (1) ECSP15019948A (ru)
ES (1) ES2821529T3 (ru)
HK (1) HK1215032A1 (ru)
IL (2) IL238871B (ru)
MA (1) MA38208B1 (ru)
MX (2) MX2015006469A (ru)
NI (1) NI201500072A (ru)
NZ (2) NZ708909A (ru)
PE (1) PE20151413A1 (ru)
PH (1) PH12015501130A1 (ru)
PL (1) PL2922828T3 (ru)
PT (1) PT2922828T (ru)
SA (1) SA517381847B1 (ru)
SG (2) SG10201600149VA (ru)
TW (1) TWI623531B (ru)
UA (1) UA118094C2 (ru)
WO (1) WO2014081906A2 (ru)
ZA (1) ZA201503642B (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201600149VA (en) 2012-11-21 2016-02-26 Ptc Therapeutics Inc Substituted reverse pyrimidine bmi-1 inhibitors
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
CN105593215B (zh) * 2013-07-11 2019-01-15 安吉奥斯医药品有限公司 用于治疗癌症的作为idh2突变体抑制剂的2,4-或4,6-二氨基嘧啶化合物
EP3039015B1 (en) 2013-08-30 2019-10-30 PTC Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidine bmi-1 inhibitors
US10584115B2 (en) 2013-11-21 2020-03-10 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine BMI-1 inhibitors
WO2017027709A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Cognoa, Inc. Methods and apparatus to determine developmental progress with artificial intelligence and user input
US10851082B2 (en) 2015-10-28 2020-12-01 Northwestern University Substituted aromatic n-heterocyclic compounds as inhibitors of mitogen-activated protein kinase interacting kinase 1 (MNK1) and 2 (MNK2)
US11972336B2 (en) 2015-12-18 2024-04-30 Cognoa, Inc. Machine learning platform and system for data analysis
CN108602775B (zh) * 2016-01-14 2022-04-29 贝思以色列女会吏医学中心公司 肥大细胞调节剂及其用途
EP3580700A4 (en) * 2017-02-09 2020-11-18 Cognoa, Inc. PLATFORM AND SYSTEM FOR DIGITAL PERSONALIZED MEDICINE
WO2019028171A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Ptc Therapeutics, Inc. DHODH INHIBITOR FOR USE IN THE TREATMENT OF HEMATOLOGICAL CANCERS
EP3564235A1 (en) * 2018-05-03 2019-11-06 Northwestern University Substituted aromatic n-heterocyclic compounds as inhibitors of mitogen-activated protein kinase interacting kinase 1 (mnk1) and 2 (mnk2)
BR112021002630A2 (pt) * 2018-08-17 2021-05-11 Ptc Therapeutics, Inc. método para tratar câncer pancreático
CN109988172B (zh) * 2019-01-10 2020-09-29 石家庄学院 一种吡唑并[1,5-a]嘧啶类杂环化合物及衍生物的合成方法
EP3911418A1 (en) * 2019-01-15 2021-11-24 PTC Therapeutics, Inc. Method for treating an acute myeloid leukemia
EP3931196A4 (en) * 2019-02-28 2022-12-14 PTC Therapeutics, Inc. METHODS OF TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
JP2022524424A (ja) 2019-03-11 2022-05-02 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 向上したバイオアベイラビリティを有する化合物形態及びその製剤
KR102643554B1 (ko) 2019-03-22 2024-03-04 코그노아, 인크. 개인 맞춤식 디지털 치료 방법 및 디바이스
EA202192349A1 (ru) * 2019-03-27 2022-02-01 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Комбинации, пригодные в способе лечения саркомы
BR112021019508A2 (pt) * 2019-04-02 2022-02-01 Hinova Pharmaceuticals Inc Composto de amina aromática e uso do mesmo na preparação de reguladores e inibidores duplos de ar e brd4

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7226927B2 (en) * 2000-12-12 2007-06-05 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US20110190239A1 (en) * 2008-07-01 2011-08-04 Ptc Therapeutics, Inc. Bmi-1 protein expression modulators
WO2011121418A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Palobiofarma, S.L. 4 - aminopyrimidine derivatives and their as as adenosine a2a receptor antagonists
US20120171245A1 (en) * 2009-06-17 2012-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
WO2013004332A1 (en) * 2011-07-07 2013-01-10 Merck Patent Gmbh Substituted azaheterocycles for the treatment of cancer

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH593266A5 (ru) * 1973-09-20 1977-11-30 Delalande Sa
CA2197298C (en) 1994-08-13 1999-10-19 Jong Wook Lee Novel pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
IN188411B (ru) 1997-03-27 2002-09-21 Yuhan Corp
KR100272471B1 (ko) 1998-11-17 2000-11-15 김선진 신규의 피리미딘 유도체 및 그의 제조방법
GB9905075D0 (en) * 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2003523942A (ja) 1999-06-30 2003-08-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓｒｃキナーゼ阻害剤化合物
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
ATE396978T1 (de) 1999-10-07 2008-06-15 Amgen Inc Triazin-kinase-hemmer
ES2254238T3 (es) 1999-10-27 2006-06-16 Novartis Ag Compuestos de tiazol e imidazo(4,5-b)piridina y su uso farmaceutico.
HUP0301117A3 (en) 2000-02-17 2004-01-28 Amgen Inc Thousand Oaks Imidazole derivatives kinase inhibitors, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN100355751C (zh) 2000-03-29 2007-12-19 西克拉塞尔有限公司 2－取代的4－杂芳基－嘧啶、其组合物及其用途
JP4105948B2 (ja) 2000-09-15 2008-06-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物
WO2002024681A2 (en) 2000-09-20 2002-03-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyrazine derivatives as modulators of tyrosine kinases
EP1351691A4 (en) * 2000-12-12 2005-06-22 Cytovia Inc SUBSTITUTED 2-ARYL-4-ARYLAMINOPYRIMIDINES AND ANALOGUES AS ACTIVATORS OF CASPASES AND APOPTOSIS INDUCERS, AND USE THEREOF
DE60112330T2 (de) 2000-12-15 2006-04-13 Glaxo Group Ltd., Greenford Pyrazolopyridinderivate
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE416175T1 (de) 2001-02-20 2008-12-15 Astrazeneca Ab 2-arylaminopyrimidine zur behandlung von mit gsk3 in zusammenhang stehenden erkrankungen
EP1364212B1 (en) 2001-03-02 2011-02-02 GPC Biotech AG Three hybrid assay system
US7196095B2 (en) 2001-06-25 2007-03-27 Merck & Co., Inc. (Pyrimidinyl) (phenyl) substituted fused heteroaryl p38 inhibiting and PKG kinase inhibiting compounds
ES2271283T3 (es) 2001-07-03 2007-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazolil-pirimidinas como inhibidores de las proteinas quinasas src y lck.
US7109204B2 (en) 2001-08-01 2006-09-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AU2003212634A1 (en) 2002-03-11 2003-09-22 Zetiq Technologies Ltd. Compounds useful in the treatment of cancer
WO2003099811A1 (en) 2002-05-23 2003-12-04 Cytopia Pty Ltd Kinase inhibitors
ATE447560T1 (de) 2002-06-28 2009-11-15 Nippon Shinyaku Co Ltd Amidderivat
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
WO2004007407A2 (en) * 2002-07-11 2004-01-22 Fluorous Technologies Incorporated Fluorous tagging and scavenging reactants and methods of synthesis and use thereof
US20040110821A1 (en) * 2002-08-07 2004-06-10 Konkel Michael J. GAL3 receptor antagonists for the treatment of affective disorders
UA80296C2 (en) 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
JP2006504755A (ja) 2002-10-15 2006-02-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｇｓｋ−３阻害薬としてのピリダジン化合物
US7169781B2 (en) 2003-10-17 2007-01-30 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives and their use as pharmaceutical agents
CN100465173C (zh) 2004-01-12 2009-03-04 西托匹亚研究有限公司 选择性激酶抑制剂
WO2005076854A2 (en) 2004-02-04 2005-08-25 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinone compounds useful as kinase inhibitors
EP2332940B1 (en) 2004-03-30 2012-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
JP2006045119A (ja) 2004-08-04 2006-02-16 Toray Ind Inc ピラジン誘導体及びそれを有効成分とする腎炎治療薬
US7855205B2 (en) 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
EP1854793A4 (en) 2005-02-28 2011-01-26 Japan Tobacco Inc NEW AMINOPYRIDEIN COMPOUND WITH SYK-HEMDERING EFFECT
EP1858882A1 (en) 2005-03-10 2007-11-28 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
JP2009541268A (ja) 2006-06-22 2009-11-26 ビオヴィトルム・アクチボラゲット（プブリクト） Ｍｎｋキナーゼ阻害剤としてのピリジンおよびピラジン誘導体
CN101516873A (zh) * 2006-10-03 2009-08-26 神经研究公司 用作钾通道调节剂的吲唑基衍生物
AU2007304195A1 (en) 2006-10-03 2008-04-10 Neurosearch A/S Indazolyl derivatives useful as potassium channel modulating agents
MX2009004019A (es) 2006-10-19 2009-06-19 Signal Pharm Llc Compuestos heteroarilo, composiciones de los mismos, y uso de los mismos como inhibidores de proteina cinasa.
JP2010514689A (ja) 2006-12-22 2010-05-06 ノバルティス アーゲー 癌、炎症およびウイルス感染症の処置のためのｃｄｋ阻害剤としてのヘテロアリール−ヘテロアリール化合物
PE20081636A1 (es) 2007-01-26 2009-01-10 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de antranilamida para aurora quinasa
EP2121633A2 (en) 2007-02-12 2009-11-25 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
UY31048A1 (es) 2007-04-25 2008-11-28 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos de pirimidina y usos de los mismos
GB0714573D0 (en) 2007-07-26 2007-09-05 Imp Innovations Ltd Marker gene
EP2203436A1 (en) 2007-09-17 2010-07-07 Neurosearch A/S Pyrazine derivatives and their use as potassium channel modulators
MY152948A (en) 2007-11-16 2014-12-15 Incyte Corp 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
ES2374480T3 (es) 2007-12-07 2012-02-17 Novartis Ag Derivados pirazol y uso de los mismos como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina.
DE102008005493A1 (de) 2008-01-22 2009-07-23 Merck Patent Gmbh 4-(Pyrrolo[2,3-c] pyridine-3-yl)-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
GB0801416D0 (en) 2008-01-25 2008-03-05 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
BRPI0910668A2 (pt) 2008-04-22 2019-09-24 Portola Pharmaceutiacals Inc inibidores de proteína quinases
ES2378513T3 (es) 2008-08-06 2012-04-13 Pfizer Inc. Compuestos 2-heterociclilamino piracinas sustituidas en posición 6 como inhibidores de CHK-1
CN102177154A (zh) * 2008-09-02 2011-09-07 神经研究公司 吡唑基-嘧啶衍生物及其作为钾通道调节剂的应用
WO2010061903A1 (ja) * 2008-11-27 2010-06-03 塩野義製薬株式会社 Pi3k阻害活性を有するピリミジン誘導体およびピリジン誘導体
WO2010092962A1 (ja) 2009-02-12 2010-08-19 アステラス製薬株式会社 へテロ環誘導体
EP2411387B1 (en) 2009-03-27 2015-08-19 VetDC, Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
CN102459265A (zh) 2009-05-27 2012-05-16 雅培制药有限公司 激酶活性的嘧啶抑制剂
WO2010144416A1 (en) 2009-06-08 2010-12-16 Gaeta Federico C A SUBSTITUTED PYRAZOLO [1,5-a] PYRIDINE COMPOUNDS HAVING MULTI-TARGET ACTIVITY
EP2451802A1 (en) 2009-07-07 2012-05-16 Pathway Therapeutics, Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
MX2012000711A (es) 2009-07-15 2012-03-16 Abbott Lab Inhibidores de pirrolopirazina de cinasas.
CA2767089A1 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Abbott Laboratories Pyrrolopyridine inhibitors of kinases
JP2011136925A (ja) * 2009-12-28 2011-07-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 含窒素二環性化合物
JP5734313B2 (ja) 2010-01-12 2015-06-17 アーべー・シオンス チアゾールおよびオキサゾールキナーゼ阻害剤
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
RU2562111C2 (ru) * 2010-08-19 2015-09-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Конверсия соматических клеток в индуцированные репрограмированные нейрональные стволовые клетки (ирнск)
BR112013005889A2 (pt) 2010-09-13 2020-08-25 Novartis Ag triazinaoxadiazóis, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos
WO2012050884A2 (en) * 2010-09-28 2012-04-19 President And Fellows Of Harvard College Cardiac glycosides are potent inhibitors of interferon-beta gene expression
CA2819373A1 (en) 2010-12-09 2012-06-14 Amgen Inc. Bicyclic compounds as pim inhibitors
EP2678332B1 (en) 2011-02-25 2016-05-18 Yuhan Corporation Diaminopyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US9695228B2 (en) 2012-11-21 2017-07-04 Janssen Biotech, Inc. EGFR and c-Met fibronectin type III domain binding molecules
SG10201600149VA (en) 2012-11-21 2016-02-26 Ptc Therapeutics Inc Substituted reverse pyrimidine bmi-1 inhibitors
UY35148A (es) 2012-11-21 2014-05-30 Amgen Inc Immunoglobulinas heterodiméricas
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7226927B2 (en) * 2000-12-12 2007-06-05 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US20110190239A1 (en) * 2008-07-01 2011-08-04 Ptc Therapeutics, Inc. Bmi-1 protein expression modulators
US20120171245A1 (en) * 2009-06-17 2012-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
WO2011121418A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Palobiofarma, S.L. 4 - aminopyrimidine derivatives and their as as adenosine a2a receptor antagonists
WO2013004332A1 (en) * 2011-07-07 2013-01-10 Merck Patent Gmbh Substituted azaheterocycles for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
IL265253A (en) 2019-05-30
IL238871B (en) 2019-03-31
NZ746607A (en) 2019-11-29
JP2016504290A (ja) 2016-02-12
KR20220143164A (ko) 2022-10-24
MX2015006469A (es) 2015-10-29
SG11201503982XA (en) 2015-06-29
EP2922828A2 (en) 2015-09-30
SG10201600149VA (en) 2016-02-26
PT2922828T (pt) 2020-10-12
ECSP15019948A (es) 2016-01-29
NZ708909A (en) 2019-11-29
US20150315182A1 (en) 2015-11-05
ZA201503642B (en) 2020-10-28
AU2013348009A1 (en) 2015-06-04
US11180483B2 (en) 2021-11-23
KR102356487B1 (ko) 2022-02-08
KR20210088740A (ko) 2021-07-14
IL238871A0 (en) 2015-07-30
JP6617186B2 (ja) 2019-12-11
CN111423417B (zh) 2022-11-15
BR112015011760A2 (pt) 2017-07-11
PE20151413A1 (es) 2015-10-23
EP2922828A4 (en) 2016-07-27
PH12015501130A1 (en) 2015-08-03
BR112015011760B1 (pt) 2022-12-06
AU2013348009C1 (en) 2019-08-08
MA38208B1 (fr) 2021-12-31
KR102455889B1 (ko) 2022-10-17
JP6918898B2 (ja) 2021-08-11
US20220064150A1 (en) 2022-03-03
CA2892045A1 (en) 2014-05-30
CU24387B1 (es) 2019-03-04
AU2013348009B2 (en) 2018-05-17
TWI623531B (zh) 2018-05-11
EP2922828B1 (en) 2020-07-08
WO2014081906A3 (en) 2014-07-17
AR093579A1 (es) 2015-06-10
EA201590992A1 (ru) 2015-11-30
WO2014081906A2 (en) 2014-05-30
UA118094C2 (uk) 2018-11-26
ES2821529T3 (es) 2021-04-26
HK1215032A1 (zh) 2016-08-12
US10428050B2 (en) 2019-10-01
KR20220016305A (ko) 2022-02-08
JP2019031509A (ja) 2019-02-28
CR20150294A (es) 2015-08-20
PL2922828T3 (pl) 2020-12-28
CN104918919A (zh) 2015-09-16
US20200024260A1 (en) 2020-01-23
CN111423417A (zh) 2020-07-17
CA2892045C (en) 2022-05-31
CU20150053A7 (es) 2015-11-27
DK2922828T3 (da) 2020-08-31
EA201890142A1 (ru) 2018-06-29
MX2021009892A (es) 2021-09-14
NI201500072A (es) 2016-01-18
CL2015001377A1 (es) 2016-02-19
SA517381847B1 (ar) 2021-07-17
KR20150086345A (ko) 2015-07-27
EA035349B1 (ru) 2020-05-29
TW201427972A (zh) 2014-07-16
KR102275676B1 (ko) 2021-07-12
JP2020055815A (ja) 2020-04-09
JP6412503B2 (ja) 2018-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11180483B2 (en) Substituted reverse pyrimidine Bmi-1 inhibitors
AU2018271277B2 (en) Substituted pyrimidine Bmi-1 inhibitors
US10584115B2 (en) Substituted pyridine and pyrazine BMI-1 inhibitors
US9975878B2 (en) Substituted triazine BMI-1 inhibitors
BR112016004511B1 (pt) Composto, composto ou uma forma do mesmo, uso de um composto ou forma do mesmo, e composição farmacêutica para uso no tratamento de um câncer mediado por bmi-1