CN111423417A - 取代的反向嘧啶Bmi-1抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取代的反向嘧啶Bmi‑1抑制剂。本文中描述了抑制B‑细胞特异性莫罗尼鼠白血病病毒整合位点1(Bmi‑1)蛋白功能并降低其含量的胺取代的反向嘧啶化合物和其形式和其用于抑制Bmi‑1功能并降低Bmi‑1含量以治疗由Bmi‑1介导的癌症的方法。

Description

取代的反向嘧啶Bmi-1抑制剂
本申请是国际申请日为2013年11月21日、国际申请号为PCT/US2013/071132、进入中国国家阶段的申请号为201380070973.6、发明名称为“取代的反向嘧啶Bmi-1抑制剂”的PCT申请的分案申请。
简介
描述了抑制B-细胞特异性莫罗尼鼠白血病病毒整合位点1(Bmi-1)蛋白的功能和降低其含量的取代的反向(reverse)嘧啶化合物和使用此类化合物治疗由Bmi-1介导的癌症的方法。更具体地，抑制Bmi-1功能并降低Bmi-1含量的胺取代的反向嘧啶化合物用于治疗由Bmi-1介导的癌症。
背景
Bmi-1最初由其在各种白血病和淋巴瘤中的过度表达识别。随后，Bmi-1已经示出在正常细胞中过度表达时具有致癌活性并在维护癌症干细胞群体中起作用。Bmi-1在很多肿瘤类型中增加并且在血液系统癌症和很多实体瘤包括脑癌中是重要的。由siRNA导致的在肿瘤细胞中Bmi-1含量的减少导致细胞凋亡和/或细胞衰老并提高对细胞毒素剂的敏感性。Bmi-1充当PRC1复合体(多梳抑制复合体-1)的关键调节组分，但没有酶活性。因此，由传统药物发现方法靶向Bmi-1是有问题的。
由于细胞内Bmi-1含量通过转录和转录后机制紧密调节，能够利用该调节靶向该重要蛋白。因此，仍然需要提供抑制Bmi-1功能并降低Bmi-1含量以治疗由Bmi-1介导的癌症的化合物。
概述
本文中描述了抑制Bmi-1功能并降低Bmi-1含量的某些胺取代的反向嘧啶化合物和它们用于治疗由Bmi-1介导的癌症的方法。
描述了式(I)化合物:
Figure 114468DEST_PATH_IMAGE001
其中X, R1, R2, R3和R4如上文定义，包括其形式和药物组合物，和使用此类化合物、其形式或组合物对有此需要的人类对象治疗由Bmi-1介导的癌症的方法。
附图简述
图1示范了由于采用式(I)化合物或其形式治疗导致BXD GBM模型中CSC群体的剂量依赖性降低。
图2示范了由于采用式(I)化合物或其形式治疗导致BXD GBM模型中CSC群体的降低。
图3示范了由于使细胞接触式(I)化合物或其形式导致肿瘤球分析中单层和神经球CSC群体的降低。
图4示范了在恶性胶质瘤原位模型中采用媒介物、替莫唑胺或式(I)化合物、或其形式治疗的小鼠存活的对比效果。
详述
描述了用于抑制Bmi-1功能并降低Bmi-1含量的胺取代的反向嘧啶化合物和用于治疗由Bmi-1介导的癌症的方法。
在一种实施方案中为式(I)化合物:
Figure 297187DEST_PATH_IMAGE002
或其形式，其中
R1为任选在碳原子环成员上被一个、两个、三个或四个R5取代基取代或在氮原子环成员上被氧原子取代基取代以形成N-氧化物的杂芳基或杂环基;
X为N或被氧原子取代基取代以形成N-氧化物的N;
R2为氢, 氰基, 卤素, 羟基, 硝基, C1-8烷基, 羟基-C1-8烷基, C1-8烷氧基, 氨基,C1-8烷基-氨基, (C1-8烷基)2-氨基, 羟基-氨基, 羟基-C1-8烷基-氨基, C1-8烷氧基-C1-8烷基-氨基, C1-8烷硫基, C1-8烷基-羰基, C1-8烷基-羰基-氨基, 氨基-羰基, C1-8烷基-氨基-羰基, (C1-8烷基)2-氨基-羰基, 氨基-羰基-氨基, C1-8烷基-氨基-羰基-氨基, (C1-8烷基)2-氨基-羰基-氨基, C1-8烷氧基-羰基, C1-8烷氧基-羰基-氨基, 氨基-磺酰基, C1-8烷基-氨基-磺酰基, (C1-8烷基)2-氨基-磺酰基, 氨基-磺酰基-氨基, C1-8烷基-氨基-磺酰基-氨基, (C1-8烷基)2-氨基-磺酰基-氨基, P(O)(R7)2-氨基或杂芳基, 其中杂芳基任选被一个、两个、三个或四个C1-8烷基取代基取代;
R3为氢, 氰基, 卤素, C1-8烷基, 氨基, C1-8烷基-氨基或(C1-8烷基)2-氨基;
R4为C3-14环烷基, 芳基, 杂芳基或杂环基，各自任选被一个、两个、三个或四个R6取代基取代；
R5独立地选自氰基, 卤素, 羟基, 硝基, 氧代, C1-8烷基, 氰基-C1-8烷基, 卤素-C1-8烷基, 羟基-C1-8烷基, C1-8烷氧基, C1-8烷氧基-C1-8烷基, 卤素-C1-8烷氧基, C2-8烯基,C1-8烷氧基-C2-8烯基, C2-8炔基, C1-8烷氧基-C2-8炔基, 羧基, 氨基, C1-8烷基-氨基, (C1-8烷基)2-氨基, 氨基-C1-8烷基, C1-8烷基-氨基-C1-8烷基, (C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基, 羟基-C1-8烷基-氨基, 羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基, 羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基,C1-8烷硫基, C1-8烷基-羰基, C1-8烷基-羰基-氨基, C1-8烷基-羰基-氧基, C1-8烷基-羰基-氧基-C1-8烷基, C1-8烷氧基-羰基, C1-8烷氧基-羰基-C1-8烷基, C1-8烷氧基-羰基-氨基,C1-8烷基-磺酰基, C3-14环烷基, 芳基, 芳基-C1-8烷基, 芳基-氨基, 芳基-C1-8烷基-氨基,杂芳基, 杂芳基-C1-8烷基或杂环基, 其中C3-14环烷基, 芳基, 杂芳基或杂环基和芳基-C1-8烷基, 芳基-氨基, 芳基-C1-8烷基-氨基和杂芳基-C1-8烷基的芳基和杂芳基部分各自任选被一个、两个、三个或四个卤素, C1-8烷基, 卤素-C1-8烷基, 羟基-C1-8烷基, C1-8烷氧基,卤素-C1-8烷氧基, 羟基-C1-8烷氧基或羧基取代基取代;
R6独立地选自氰基, 卤素, 羟基, 硝基, C1-8烷基, 卤素-C1-8烷基, 羟基-C1-8烷基,C1-8烷氧基, 卤素-C1-8烷氧基, C2-8烯基, C1-8烷氧基-C2-8烯基, C2-8炔基, C1-8烷氧基-C2-8炔基, 羧基, 甲酰基, 甲酰基-氧基, C1-8烷基-羰基, 卤素-C1-8烷基-羰基, C1-8烷硫基,卤素-C1-8烷硫基, 氨基, C1-8烷基-氨基, (C1-8烷基)2-氨基, C1-8烷基-羰基, C1-8烷基-羰基-氧基, C1-8烷基-羰基-氧基-C1-8烷基, C1-8烷氧基-羰基, 卤素-C1-8烷氧基-羰基, C1-8烷氧基-羰基-C1-8烷基, C1-8烷氧基-羰基-氨基, C1-8烷氧基-羰基-氨基-C1-8烷基, 氨基-羰基, C1-8烷基-氨基-羰基, (C1-8烷基)2-氨基-羰基, C1-8烷基-羰基-氨基, C1-8烷基-羰基-氨基-C1-8烷基, 氨基-C1-8烷基, C1-8烷基-氨基-C1-8烷基, (C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基,氨基-C1-8烷基-氨基, C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基, (C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基,羟基-C1-8烷基-氨基, 羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基, 羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基,亚氨基-C1-8烷基, 羟基-亚氨基-C1-8烷基, C1-8烷氧基-亚氨基-C1-8烷基, C1-8烷基-磺酰基, 卤素-C1-8烷基-磺酰基, 氨基-磺酰基, C1-8烷基-氨基-磺酰基, (C1-8烷基)2-氨基-磺酰基, B(OR8)2, C3-14环烷基, 杂环基, 芳基或杂芳基, 其中C3-14环烷基, 杂环基, 芳基,和杂芳基各自任选被一个、两个、三个或四个卤素或C1-8烷基取代基取代;
R7独立地为羟基或(C1-8烷氧基)n, 其中n代表1至5的整数; 和,
R8独立地为氢或C1-8烷基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R1是任选取代的杂芳基或杂环基，其选自1H-吡唑基, 1H-咪唑基, 1,2-噁唑基, 吡啶基, 1H-吲哚基, 2H-吲唑基, 4,5,6,7-四氢-2H-吲唑基, 1H-苯并咪唑基, 咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基, 吡唑并[1,5-a]吡啶基, 吡唑并[1,5-c]嘧啶基, 咪唑并[1,2-a]吡啶基, 5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶基, 1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基, 1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基, 4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基, 咪唑并[1,2-a]吡嗪基, 咪唑并[1,2-a]嘧啶基, 7H-嘌呤基或喹啉基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R1是任选取代的杂芳基或杂环基，其选自1H-吡唑基, 1H-咪唑基, 1,2-噁唑基, 吡啶基, 1H-吲哚基, 2H-吲唑基, 4,5,6,7-四氢-2H-吲唑基, 1H-苯并咪唑基, 咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基, 吡唑并[1,5-a]吡啶基, 咪唑并[1,2-a]吡啶基, 5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶基, 1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基, 1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基, 4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基, 咪唑并[1,2-a]吡嗪基, 咪唑并[1,2-a]嘧啶基, 7H-嘌呤基或喹啉基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R1是任选取代的杂芳基或杂环基，其选自1H-吡唑-4-基, 1H-咪唑-1-基, 1H-咪唑-5-基, 1,2-噁唑-4-基, 1,2-噁唑-5-基, 吡啶-4-基, 1H-吲哚-1-基, 1H-吲哚-3-基, 1H-吲哚-4-基, 2H-吲唑-3-基, 4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-基, 1H-苯并咪唑-1-基, 咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基, 吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基, 吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基, 吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基, 吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基, 咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基, 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基, 咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基,5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基, 1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基, 1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基, 4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基, 咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基,咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基, 7H-嘌呤-7-基或喹啉-4-基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R1是任选取代的杂芳基或杂环基，其选自1H-吡唑-4-基, 1H-咪唑-1-基, 1H-咪唑-5-基, 1,2-噁唑-4-基, 1,2-噁唑-5-基, 吡啶-4-基, 1H-吲哚-1-基, 1H-吲哚-4-基, 2H-吲唑-3-基, 4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-基,1H-苯并咪唑-1-基, 咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基, 吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基, 吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基, 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基, 咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基, 5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基, 1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基, 1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基, 4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基, 咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基, 咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基, 7H-嘌呤-7-基或喹啉-4-基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R1是任选取代的杂芳基或杂环基，其选自1H-吡唑-4-基, 1H-咪唑-1-基, 1H-咪唑-5-基, 1,2-噁唑-4-基, 1,2-噁唑-5-基, 吡啶-4-基, 1H-吲哚-1-基, 1H-吲哚-4-基, 2H-吲唑-3-基, 4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-基,1H-苯并咪唑-1-基, 咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基, 吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基, 吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基, 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基, 咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基, 5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基, 1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基, 1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基, 4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基, 7H-嘌呤-7-基或喹啉-4-基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R1是任选取代的杂芳基，其选自1H-吡唑基,1H-咪唑基, 1,2-噁唑基, 吡啶基, 1H-吲哚基, 2H-吲唑基, 1H-苯并咪唑基, 咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基, 吡唑并[1,5-a]吡啶基, 吡唑并[1,5-c]嘧啶基, 咪唑并[1,2-a]吡啶基, 1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基, 1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基, 咪唑并[1,2-a]吡嗪基, 咪唑并[1,2-a]嘧啶基, 7H-嘌呤基或喹啉基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R1是任选取代的杂芳基，其选自1H-吡唑基,1H-咪唑基, 1,2-噁唑基, 吡啶基, 1H-吲哚基, 2H-吲唑基, 1H-苯并咪唑基, 咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基, 吡唑并[1,5-a]吡啶基, 咪唑并[1,2-a]吡啶基, 1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基, 1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基, 咪唑并[1,2-a]吡嗪基, 咪唑并[1,2-a]嘧啶基, 7H-嘌呤基或喹啉基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R1是任选取代的杂芳基，其选自1H-吡唑基,1H-咪唑基, 1,2-噁唑基, 吡啶基, 1H-吲哚基, 2H-吲唑基, 1H-苯并咪唑基, 咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基, 吡唑并[1,5-a]吡啶基, 咪唑并[1,2-a]吡啶基, 1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基, 1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基, 7H-嘌呤基或喹啉基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R1是任选取代的杂芳基，其选自1H-吡唑基,1H-吲哚基, 1H-苯并咪唑基, 吡唑并[1,5-a]吡啶基, 咪唑并[1,2-a]吡啶基, 1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基, 咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-a]嘧啶基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R1是任选取代的杂芳基，其选自1H-吡唑基,1H-吲哚基, 1H-苯并咪唑基, 吡唑并[1,5-a]吡啶基, 咪唑并[1,2-a]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R1是任选取代的杂芳基，其选自咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-a]嘧啶基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R1是任选取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R1是任选取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R1是任选取代的杂芳基，其选自1H-吡唑-4-基, 1H-咪唑-1-基, 1H-咪唑-5-基, 1,2-噁唑-4-基, 1,2-噁唑-5-基, 吡啶-4-基, 1H-吲哚-1-基, 1H-吲哚-3-基, 1H-吲哚-4-基, 2H-吲唑-3-基, 1H-苯并咪唑-1-基, 咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基, 吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基, 吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基, 吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基, 吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基, 咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基, 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基, 咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基, 1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基, 1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基, 咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基, 咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基, 7H-嘌呤-7-基或喹啉-4-基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R1是任选取代的杂芳基，其选自1H-吡唑-4-基, 1H-咪唑-1-基, 1H-咪唑-5-基, 1,2-噁唑-4-基, 1,2-噁唑-5-基, 吡啶-4-基, 1H-吲哚-1-基, 1H-吲哚-4-基, 2H-吲唑-3-基, 1H-苯并咪唑-1-基, 咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基, 吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基, 吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基, 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基, 咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基, 1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基, 1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基, 咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基, 咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基, 7H-嘌呤-7-基或喹啉-4-基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R1是任选取代的杂芳基，其选自1H-吡唑-4-基, 1H-咪唑-1-基, 1H-咪唑-5-基, 1,2-噁唑-4-基, 1,2-噁唑-5-基, 吡啶-4-基, 1H-吲哚-1-基, 1H-吲哚-4-基, 2H-吲唑-3-基, 1H-苯并咪唑-1-基, 咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基, 吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基, 咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基, 1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基, 1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基, 咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基, 咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基, 7H-嘌呤-7-基或喹啉-4-基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R1是任选取代的杂芳基，其选自1H-吡唑-4-基, 1H-吲哚-1-基, 1H-吲哚-3-基, 1H-吲哚-4-基, 1H-苯并咪唑-1-基, 吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基, 吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基, 吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基, 咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基, 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基, 咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基, 1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基, 咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基或咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R1是任选取代的杂芳基，其选自1H-吡唑-4-基, 1H-吲哚-3-基, 1H-苯并咪唑-1-基, 吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基, 吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基, 咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基, 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基, 1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基, 咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基或咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R1是任选取代的杂芳基，其选自1H-吡唑-4-基, 1H-吲哚-3-基, 1H-苯并咪唑-1-基, 吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基, 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基, 1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基, 咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基或咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R1是任选取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R1是任选取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R1是任选取代的杂环基，其选自4,5,6,7-四氢-2H-吲唑基, 5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶基或4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R1是任选取代的杂环基，其选自4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-基, 5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基或4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中X为N。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中X为被氧原子取代基取代以形成N-氧化物的N。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R2为氰基, 卤素, 羟基, 硝基, C1-8烷基,羟基-C1-8烷基, C1-8烷氧基, 氨基, C1-8烷基-氨基, (C1-8烷基)2-氨基, 羟基-氨基, 羟基-C1-8烷基-氨基, C1-8烷氧基-C1-8烷基-氨基, C1-8烷硫基, C1-8烷基-羰基, C1-8烷基-羰基-氨基, 氨基-羰基, C1-8烷基-氨基-羰基, (C1-8烷基)2-氨基-羰基, 氨基-羰基-氨基,C1-8烷基-氨基-羰基-氨基, (C1-8烷基)2-氨基-羰基-氨基, C1-8烷氧基-羰基, C1-8烷氧基-羰基-氨基, 氨基-磺酰基, C1-8烷基-氨基-磺酰基, (C1-8烷基)2-氨基-磺酰基, 氨基-磺酰基-氨基, C1-8烷基-氨基-磺酰基-氨基, (C1-8烷基)2-氨基-磺酰基-氨基, P(O)(R7)2-氨基或杂芳基, 其中杂芳基任选被一个、两个、三个、或四个C1-8烷基取代基取代。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R2为氰基, 卤素, 硝基, C1-8烷基, 羟基-C1-8烷基, C1-8烷氧基, 氨基, 羟基-氨基, 羟基-C1-8烷基-氨基, C1-8烷氧基-C1-8烷基-氨基, C1-8烷硫基, 氨基-羰基, 氨基-羰基-氨基, C1-8烷氧基-羰基-氨基, 氨基-磺酰基-氨基或杂芳基, 其中杂芳基任选被一个、两个、三个或四个C1-8烷基取代基取代。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R2为氰基, 卤素, 羟基, 硝基, C1-8烷基,羟基-C1-8烷基, C1-8烷氧基, 氨基, C1-8烷基-氨基, (C1-8烷基)2-氨基, 羟基-氨基, 羟基-C1-8烷基-氨基, C1-8烷氧基-C1-8烷基-氨基, C1-8烷硫基, C1-8烷基-羰基, C1-8烷基-羰基-氨基, 氨基-羰基, C1-8烷基-氨基-羰基, (C1-8烷基)2-氨基-羰基, 氨基-羰基-氨基,C1-8烷基-氨基-羰基-氨基, (C1-8烷基)2-氨基-羰基-氨基, C1-8烷氧基-羰基, C1-8烷氧基-羰基-氨基, 氨基-磺酰基, C1-8烷基-氨基-磺酰基, (C1-8烷基)2-氨基-磺酰基, 氨基-磺酰基-氨基, C1-8烷基-氨基-磺酰基-氨基, (C1-8烷基)2-氨基-磺酰基-氨基或P(O)(R7)2-氨基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R2为氰基, 卤素, 硝基, C1-8烷基, 羟基-C1-8烷基, C1-8烷氧基, 氨基, 羟基-氨基, 羟基-C1-8烷基-氨基, C1-8烷氧基-C1-8烷基-氨基, C1-8烷硫基, 氨基-羰基, 氨基-羰基-氨基, C1-8烷氧基-羰基-氨基或氨基-磺酰基-氨基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R2为杂芳基, 其中杂芳基任选被一个、两个、三个或四个C1-8烷基取代基取代。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R2 杂芳基是任选取代的1H-吡咯基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R2 杂芳基是任选取代的1H-吡咯-1-基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R3为氢。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R3为氰基, 卤素, C1-8烷基, 氨基, C1-8烷基-氨基或(C1-8烷基)2-氨基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R3为氰基, 卤素, C1-8烷基或氨基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R4是任选取代的C3-14环烷基，其选自2,3-二氢-1H-茚基; 或, 任选取代的芳基，其选自苯基或萘基; 或, 任选取代的杂芳基，其选自1,3-噻唑基, 1,2-噁唑基, 吡啶基, 嘧啶基, 1H-吲哚基, 苯并呋喃基, 苯并噁唑基, 1,3-苯并噻唑基, 喹啉基或异喹啉基; 或, 任选取代的杂环基，其选自1,3-苯并二氧杂环戊烯基或2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R4是任选取代的C3-14环烷基，其选自2,3-二氢-1H-茚基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R4是任选取代的C3-14环烷基，其选自2,3-二氢-1H-茚-2-基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R4是任选取代的芳基，其选自苯基或萘基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R4是任选取代的杂芳基，其选自1,3-噻唑基, 1,2-噁唑基, 吡啶基, 嘧啶基, 1H-吲哚基, 苯并呋喃基, 苯并噁唑基, 1,3-苯并噻唑基, 喹啉基或异喹啉基; 或, 任选取代的杂环基，其选自1,3-苯并二氧杂环戊烯基或2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R4是任选取代的杂芳基，其选自1,3-噻唑-2-基, 1,2-噁唑-5-基, 吡啶-2-基, 吡啶-3-基, 嘧啶-5-基, 1H-吲哚-5-基, 苯并呋喃-5-基, 苯并噁唑-5-基, 1,3-苯并噻唑-2-基, 喹啉-3-基, 喹啉-6-基或异喹啉-3-基;或, 任选取代的杂环基，其选自1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R4是任选取代的杂芳基，其选自1,3-噻唑基, 1,2-噁唑基, 吡啶基, 吡啶基, 嘧啶基, 1H-吲哚基, 苯并呋喃基, 苯并噁唑基, 1,3-苯并噻唑基, 喹啉基或异喹啉基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R4是任选取代的杂芳基，其选自1,3-噻唑-2-基, 1,2-噁唑-5-基, 吡啶-2-基, 吡啶-3-基, 嘧啶-5-基, 1H-吲哚-5-基, 苯并呋喃-5-基, 苯并噁唑-5-基, 1,3-苯并噻唑-2-基, 喹啉-3-基, 喹啉-6-基或异喹啉-3-基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R4是任选取代的杂环基，其选自1,3-苯并二氧杂环戊烯基或2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R4是任选取代的杂环基，其选自1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R5独立地选自氰基, 卤素, 羟基, 硝基,C1-8烷基, 氰基-C1-8烷基, 卤素-C1-8烷基, 羟基-C1-8烷基, C1-8烷氧基, C1-8烷氧基-C1-8烷基, 卤素-C1-8烷氧基, C2-8烯基, C1-8烷氧基-C2-8烯基, 羧基, 氨基, C1-8烷基-氨基, C1-8烷基-氨基-C1-8烷基, 羟基-C1-8烷基-氨基, C1-8烷硫基, C1-8烷基-羰基, C1-8烷基-羰基-氧基-C1-8烷基, C1-8烷氧基-羰基, C1-8烷基-磺酰基, C3-14环烷基, 芳基-C1-8烷基, 芳基-氨基, 芳基-C1-8烷基-氨基, 杂芳基或杂芳基-C1-8烷基, 其中杂芳基和芳基-C1-8烷基, 芳基-氨基, 芳基-C1-8烷基-氨基和杂芳基-C1-8烷基的芳基和杂芳基部分各自任选被一个、两个、三个或四个卤素或卤素-C1-8烷氧基取代基取代。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R5独立地选自氰基, 卤素, 羟基, 硝基,氧代, C1-8烷基, 氰基-C1-8烷基, 卤素-C1-8烷基, 羟基-C1-8烷基, C1-8烷氧基, C1-8烷氧基-C1-8烷基, 卤素-C1-8烷氧基, C2-8烯基, C1-8烷氧基-C2-8烯基, C2-8炔基, C1-8烷氧基-C2-8炔基, 羧基, 氨基, C1-8烷基-氨基, (C1-8烷基)2-氨基, 氨基-C1-8烷基, C1-8烷基-氨基-C1-8烷基, (C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基, 羟基-C1-8烷基-氨基, 羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基, 羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基, C1-8烷硫基, C1-8烷基-羰基, C1-8烷基-羰基-氨基, C1-8烷基-羰基-氧基, C1-8烷基-羰基-氧基-C1-8烷基, C1-8烷氧基-羰基, C1-8烷氧基-羰基-C1-8烷基, C1-8烷氧基-羰基-氨基或C1-8烷基-磺酰基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R5独立地选自氰基, 卤素, 羟基, 硝基,C1-8烷基, 氰基-C1-8烷基, 卤素-C1-8烷基, 羟基-C1-8烷基, C1-8烷氧基, C1-8烷氧基-C1-8烷基, 卤素-C1-8烷氧基, C2-8烯基, C1-8烷氧基-C2-8烯基, 羧基, 氨基, C1-8烷基-氨基, C1-8烷基-氨基-C1-8烷基, 羟基-C1-8烷基-氨基, C1-8烷硫基, C1-8烷基-羰基, C1-8烷基-羰基-氧基-C1-8烷基, C1-8烷氧基-羰基或C1-8烷基-磺酰基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R5独立地选自任选取代的C3-14环烷基，其选自环丙基或环丁基; 或在芳基和芳基部分上被任选取代的芳基, 芳基-C1-8烷基, 芳基-氨基或芳基-C1-8烷基-氨基, 其中芳基选自苯基; 和, 其中在C3-14环烷基, 芳基和芳基部分上的任选取代基选自一个、两个、三个或四个卤素, C1-8烷基, 卤素-C1-8烷基, 羟基-C1-8烷基, C1-8烷氧基, 卤素-C1-8烷氧基, 羟基-C1-8烷基或羧基取代基; 或, 在杂芳基和杂芳基部分上被任选取代的杂芳基或杂芳基-C1-8烷基, 其中杂芳基选自四唑基或吡啶基; 和,其中杂芳基和杂芳基部分上的任选取代基选自一个、两个、三个或四个卤素, C1-8烷基, 卤素-C1-8烷基, 羟基-C1-8烷基, C1-8烷氧基, 卤素-C1-8烷氧基, 羟基-C1-8烷基或羧基取代基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R5独立地选自任选取代的C3-14环烷基，其选自环丙基或环丁基; 或, 在芳基部分上被任选取代的芳基-C1-8烷基, 芳基-氨基或芳基-C1-8烷基-氨基, 其中芳基选自苯基; 和, 其中在C3-14环烷基和芳基部分上的任选取代基选自一个、两个、三个或四个卤素或卤素-C1-8烷氧基取代基; 或, 在杂芳基和杂芳基部分上被任选取代的杂芳基或杂芳基-C1-8烷基, 其中杂芳基选自四唑基或吡啶基; 和, 其中在杂芳基和杂芳基部分上的任选取代基选自一个、两个、三个或四个卤素或卤素-C1-8烷氧基取代基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R5独立地选自任选取代的C3-14环烷基，其选自环丙基或环丁基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R5独立地选自在芳基和芳基部分上被任选取代的芳基, 芳基-C1-8烷基, 芳基-氨基或芳基-C1-8烷基-氨基, 其中芳基选自苯基; 和,其中所述任选的取代基选自一个、两个、三个或四个卤素, C1-8烷基, 卤素-C1-8烷基, 羟基-C1-8烷基, C1-8烷氧基, 卤素-C1-8烷氧基, 羟基-C1-8烷基或羧基取代基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R5独立地选自在芳基部分被任选取代的芳基-C1-8烷基, 芳基-氨基或芳基-C1-8烷基-氨基, 其中芳基选自苯基; 和, 其中所述任选的取代基选自一个、两个、三个或四个卤素或卤素-C1-8烷氧基取代基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R5独立地选自在杂芳基和杂芳基部分上被任选取代的杂芳基或杂芳基-C1-8烷基, 其中杂芳基选自四唑基或吡啶基; 和, 其中所述任选的取代基选自一个、两个、三个或四个卤素, C1-8烷基, 卤素-C1-8烷基, 羟基-C1-8烷基, C1-8烷氧基, 卤素-C1-8烷氧基, 羟基-C1-8烷基或羧基取代基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R5独立地选自在杂芳基和杂芳基部分上被任选取代的杂芳基或杂芳基-C1-8烷基, 其中杂芳基选自四唑基或吡啶基; 和, 其中所述任选的取代基选自一个、两个、三个或四个卤素或卤素-C1-8烷氧基取代基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R5独立地选自在杂芳基和杂芳基部分上被任选取代的杂芳基或杂芳基-C1-8烷基, 其中杂芳基选自2H-四唑-2-基, 四唑-1-基, 吡啶-2-基, 吡啶-3-基或吡啶-4-基; 和, 其中所述任选的取代基选自一个、两个、三个或四个卤素或卤素-C1-8烷氧基取代基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R6独立地选自氰基, 卤素, 羟基, 硝基,C1-8烷基, 卤素-C1-8烷基, 羟基-C1-8烷基, C1-8烷氧基, 卤素-C1-8烷氧基, C2-8烯基, C2-8炔基, 甲酰基, 甲酰基-氧基, C1-8烷基-羰基, 卤素-C1-8烷基-羰基, C1-8烷硫基, 卤素-C1-8烷硫基, 氨基, C1-8烷基-羰基, C1-8烷氧基-羰基, 氨基-羰基, C1-8烷基-氨基-羰基,氨基-C1-8烷基, (C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基, 羟基-C1-8烷基-氨基, 羟基-亚氨基-C1-8烷基, C1-8烷基-磺酰基, B(OR8)2, C3-14环烷基, 杂环基, 芳基或杂芳基, 其中C3-14环烷基, 杂环基, 芳基和杂芳基各自任选被一个、两个、三个或四个卤素或C1-8烷基取代基取代。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R6独立地选自氰基, 卤素, 羟基, 硝基,C1-8烷基, 卤素-C1-8烷基, 羟基-C1-8烷基, C1-8烷氧基, 卤素-C1-8烷氧基, C2-8烯基, C1-8烷氧基-C2-8烯基, C2-8炔基, C1-8烷氧基-C2-8炔基, 羧基, 甲酰基, 甲酰基-氧基, C1-8烷基-羰基, 卤素-C1-8烷基-羰基, C1-8烷硫基, 卤素-C1-8烷硫基, 氨基, C1-8烷基-氨基,(C1-8烷基)2-氨基, C1-8烷基-羰基, C1-8烷基-羰基-氧基, C1-8烷基-羰基-氧基-C1-8烷基,C1-8烷氧基-羰基, 卤素-C1-8烷氧基-羰基, C1-8烷氧基-羰基-C1-8烷基, C1-8烷氧基-羰基-氨基, C1-8烷氧基-羰基-氨基-C1-8烷基, 氨基-羰基, C1-8烷基-氨基-羰基, (C1-8烷基)2-氨基-羰基, C1-8烷基-羰基-氨基, C1-8烷基-羰基-氨基-C1-8烷基, 氨基-C1-8烷基, C1-8烷基-氨基-C1-8烷基, (C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基, 氨基-C1-8烷基-氨基, C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基, (C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基, 羟基-C1-8烷基-氨基, 羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基, 羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基, 亚氨基-C1-8烷基, 羟基-亚氨基-C1-8烷基, C1-8烷氧基-亚氨基-C1-8烷基, C1-8烷基-磺酰基, 卤素-C1-8烷基-磺酰基, 氨基-磺酰基, C1-8烷基-氨基-磺酰基, (C1-8烷基)2-氨基-磺酰基或B(OR8)2。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R6独立地选自氰基, 卤素, 羟基, 硝基,C1-8烷基, 卤素-C1-8烷基, 羟基-C1-8烷基, C1-8烷氧基, 卤素-C1-8烷氧基, C2-8烯基, C2-8炔基, 甲酰基, 甲酰基-氧基, C1-8烷基-羰基, 卤素-C1-8烷基-羰基, C1-8烷硫基, 卤素-C1-8烷硫基, 氨基, C1-8烷基-羰基, C1-8烷氧基-羰基, 氨基-羰基, C1-8烷基-氨基-羰基,氨基-C1-8烷基, (C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基, 羟基-C1-8烷基-氨基, 羟基-亚氨基-C1-8烷基, C1-8烷基-磺酰基, C1-8烷基-氨基-磺酰基或B(OR8)2。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R6独立地选自C3-14环烷基, 杂环基, 芳基或杂芳基, 其中C3-14环烷基, 杂环基, 芳基和杂芳基各自任选被一个、两个、三个或四个卤素或C1-8烷基取代基取代。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R6独立地选自C3-14环烷基或杂环基, 其中C3-14环烷基和杂环基各自任选被两个C1-8烷基取代基取代。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R6 任选取代的C3-14环烷基选自环丙基; 任选取代的杂环基选自吗啉基或1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷基; 任选取代的芳基选自苯基;或, 任选取代的杂芳基选自1H-吡唑基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R6任选取代的C3-14环烷基选自环丙基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R6任选取代的杂环基选自吗啉基或1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R6任选取代的杂环基选自吗啉-4-基或1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R6任选取代的芳基选自苯基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R6任选取代的杂芳基选自1H-吡唑基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R6任选取代的杂芳基选自1H-吡唑-1-基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R7为羟基。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R7为(C1-8烷氧基)n, 其中n代表1至5的整数。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R8为氢。
另一实施方案包括式(I)化合物，其中R8为C1-8烷基。
另一实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中所述式(I)化合物的形式选自其游离酸、有机碱、盐、酯、水合物、溶剂合物、螯合物、包合物、多晶型物、同位素体、立体异构体、外消旋体、对映异构体、非对应异构体或互变异构体。
另一实施方案包含式(I)化合物或其形式，其中所述式(I)化合物的形式选自其游离酸、游离碱、盐、酯、水合物、溶剂合物、或多晶型物。
另一实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中所述式(I)化合物的形式选自其盐、酯、水合物、溶剂合物、螯合物、包合物、多晶型物、同位素体、立体异构体、外消旋体、对映异构体、非对应异构体或互变异构体。
另一实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中所述式(I)化合物的形式选自其游离酸、游离碱、盐、水合物、或多晶型物。
另一实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中所述式(I)化合物的形式选自其游离酸、游离碱、水合物、溶剂合物或多晶型物。
另一实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中所述式(I)化合物的形式选自其盐、水合物、溶剂合物或多晶型物。
另一实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中所述式(I)化合物的形式选自其游离酸、游离碱或盐。
另一实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中所述式(I)化合物的形式选自其游离酸或游离碱。
另一实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中所述式(I)化合物的形式选自其盐。
另一实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中所述式(I)化合物的形式选自其多晶型物。
另一实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中所述式(I)化合物的形式为药学上可接受的。
另一实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中所述式(I)化合物的形式是分离的。
另一实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中所述化合物为式(II)、式(III)或式(IV)化合物：
或其形式，其中：
R9 和 R10独立地为氢, 羟基, C1-8烷基, 羟基-C1-8烷基, C1-8烷氧基-C1-8烷基, C1-8烷基-羰基, 氨基-羰基, C1-8烷基-氨基-羰基, (C1-8烷基)2-氨基-羰基, C1-8烷氧基-羰基,氨基-磺酰基, C1-8烷基-氨基-磺酰基, (C1-8烷基)2-氨基-磺酰基或P(O)(R7)2。
另一实施方案包括式(III)化合物, 其中R9 和 R10之一为氢，另一个为羟基, C1-8烷基, 羟基-C1-8烷基, C1-8烷氧基-C1-8烷基, C1-8烷基-羰基, 氨基-羰基, C1-8烷基-氨基-羰基, (C1-8烷基)2-氨基-羰基, C1-8烷氧基-羰基, 氨基-磺酰基, C1-8烷基-氨基-磺酰基,(C1-8烷基)2-氨基-磺酰基或P(O)(R7)2。
另一实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中该化合物为式(Ia)、式(IIa)、式(IIIa)或式(IVa)化合物:
Figure 3292DEST_PATH_IMAGE004
或其形式，其中R2, R3, R9, R10或R11独立地为氘。
另一实施方案包括选自如下的式(I)化合物或其形式：
Figure 83244DEST_PATH_IMAGE005
Figure 905706DEST_PATH_IMAGE006
Figure 189051DEST_PATH_IMAGE007
Figure 653531DEST_PATH_IMAGE008
Figure 587989DEST_PATH_IMAGE009
Figure 846932DEST_PATH_IMAGE010
Figure 866840DEST_PATH_IMAGE011
Figure 869431DEST_PATH_IMAGE012
Figure 658396DEST_PATH_IMAGE013
Figure 88240DEST_PATH_IMAGE014
Figure 595445DEST_PATH_IMAGE015
Figure 385415DEST_PATH_IMAGE016
Figure 294465DEST_PATH_IMAGE017
Figure 895211DEST_PATH_IMAGE018
Figure 889712DEST_PATH_IMAGE019
Figure 234105DEST_PATH_IMAGE020
Figure 997662DEST_PATH_IMAGE021
其中式(I)化合物的形式选自其盐、酯、水合物、溶剂合物、螯合剂、包合物、多晶型物、同位素体、立体异构体、外消旋体、对映异构体、非对应异构体或互变异构体。
另一实施方案包括选自如下的式(I)化合物或其形式：
Figure 769309DEST_PATH_IMAGE022
Figure 985527DEST_PATH_IMAGE023
Figure 133611DEST_PATH_IMAGE024
Figure 502407DEST_PATH_IMAGE025
Figure 710534DEST_PATH_IMAGE026
Figure 414048DEST_PATH_IMAGE027
Figure 100244DEST_PATH_IMAGE028
Figure 838393DEST_PATH_IMAGE029
Figure 217422DEST_PATH_IMAGE030
Figure 408232DEST_PATH_IMAGE031
Figure 632540DEST_PATH_IMAGE032
Figure 959616DEST_PATH_IMAGE033
Figure 758814DEST_PATH_IMAGE034
Figure 436920DEST_PATH_IMAGE035
Figure 730498DEST_PATH_IMAGE036
其中式(I)化合物的形式选自其盐、酯、水合物、溶剂合物、螯合物、包合物、多晶型物、同位素体、立体异构体、外消旋体、对映异构体、非对应异构体或互变异构体。
术语
上述和贯穿本文说明书使用的化学术语，除非另外具体定义，否则应该被本领域普通技术人员理解为具有以下指定含义。
本文中使用的术语“C1-8烷基”是指在直链或支链构型中具有一至八个碳原子的饱和烃基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。在一些实施方案中，C1-8烷基包括C1-6烷基, C1-4烷基等。C1-8烷基基团可以在允许有效化合价的位置被任选取代。
本文中使用的术语“C2-8烯基”是指在直链或支链构型中具有二至八个碳原子和其中的一个或多个碳碳双键的部分不饱和的烃基，包括但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基等。在一些实施方案中，C2-8烯基包括C2-6烯基, C2-4烯基等。C2-8烯基基团可以在允许有效化合价的位置被任选取代的。
本文中使用的术语“C2-8炔基”是指在直链或支链构型中具有二至八个碳原子和其中的一个或多个碳碳三键的部分不饱和烃基，包括但不限于乙炔基、丙炔基等。在一些实施方案中，C2-8炔基包括C2-6炔基炔基、C2-4炔基等。C2-8炔基基团可以在允许有效化合价的位置被任选取代。
本文中使用的术语 “C1-8烷氧基”是指具有下式的直链或支链构型的一至八个碳原子的饱和烃基：-O-C1-8烷基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。在一些实施方案中，C1-8烷氧基包括C1-6烷氧基, C1-4烷氧基等。C1-8烷氧基基团可以在允许有效化合价的位置被任选取代。
本文中使用的术语“C3-14环烷基”是指饱和单环、双环或多环烃基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚满基、茚基、2,3-二氢-1H-茚基、四氢-萘基等。在一些实施方案中，C3-14环烷基包括C3-8环烷基, C5-8环烷基, C3-10环烷基等。C3-14环烷基基团可以在允许有效化合价的位置被任选取代。
本文中使用的术语“芳基”是指单环、双环或多环芳族碳原子环结构基团，包括但不限于苯基, 萘基 (还称为萘基团)、蒽基、芴基、薁基、菲基等。芳基基团可以在允许有效化合价的位置被任选取代。
本文中使用的术语“杂芳基”是指单环、双环或多环芳族碳原子环结构基团，其中一个或多个碳原子环成员已经在允许结构稳定性的位置被一个或多个杂原子例如O、S或N原子替代，包括但不限于呋喃基、噻吩基(还称为噻吩基团), 吡咯基, 吡唑基 (还称为1H-吡唑基), 咪唑基 (还称为1H-咪唑基), 异噁唑基 (还称为1,2-噁唑基), 异噻唑基, 噁唑基, 噻唑基, 三唑基, 噁二唑基, 噻二唑基, 四唑基, 吡喃基, 噻喃基, 吡啶基 (还称为吡啶基团), 嘧啶基, 吡嗪基, 哒嗪基, 三嗪基, 吲哚基 (还称为1H-吲哚基), 氮杂吲哚基, 吲唑基 (还称为2H-吲唑基), 氮杂吲唑基, 异吲哚基, 吲哚嗪基, 苯并呋喃基,苯并噻吩基, 苯并咪唑基 (还称为1H-苯并咪唑基), 苯并噻唑基, 苯并噁唑基, 咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基, 吡唑并[1,5-a]吡啶基, 吡唑并[1,5-c]嘧啶基, 咪唑并[1,2-a]吡啶基, 1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基, 1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基, 咪唑并[1,2-a]吡嗪基, 咪唑并[1,2-a]嘧啶基, 7H-嘌呤基, 9H-嘌呤基, 喹啉基, 异喹啉基, 喹唑啉基, 喹喔啉基, 吖啶基等和其相关类似物和位置异构体。杂芳基可以在允许有效化合价的碳或氮原子环成员上被任选取代。
本文中使用的术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和单环、双环、或多环碳原子环结构基团，其中一个或多个碳原子环成员已经在允许结构稳定性的位置被杂原子例如O, S或N原子替代，包括但不限于氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯啉基、吡咯烷基、二氢吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、二氢咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、三唑啉基、三唑烷基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、四唑啉基、四唑烷基、1,3-二氧戊环基、二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-吡喃基、二氢-吡啶基、四氢-吡啶基、二氢-嘧啶基、四氢-嘧啶基、二氢-吡嗪基、四氢-吡嗪基、二氢-哒嗪基、四氢-哒嗪基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢-三嗪基、四氢-三嗪基、六氢三嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、二氢-吲哚基、二吲哚啉基、四氢-吲哚基、二氢-吲唑基、四氢-吲唑基、二氢-异吲哚基、二氢-苯并呋喃基、四氢-苯并呋喃基、二氢-苯并噻吩基、四氢-苯并噻吩基、二氢-苯并咪唑基、四氢-苯并咪唑基、二氢-苯并噁唑基、四氢-苯并噁唑基、二氢-苯并噁嗪基、四氢-苯并噁嗪基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯(还称为1,3-苯并二氧杂环戊烯基团)、苯并[1,4]二氧杂环己烷基(还称为1,4-苯并二氧杂环己烷基或2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯基)、苯并[1,4]二氧杂环己二烯基 (还称为1,4-苯并二氧杂环己二烯基)、4,5,6,7-四氢-2H-吲唑基、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、二氢-嘌呤基、四氢-嘌呤基、二氢-喹啉基、四氢-喹啉基、二氢-异喹啉基、四氢-异喹啉基、二氢-喹唑啉基、四氢-喹唑啉基、二氢-喹喔啉基、四氢-喹唑啉基等和其相关类似物。杂环基可以在允许有效化合价的碳或氮原子环成员上被任选取代。
本文中使用的术语“B(OR8)2”是指下式基团：当R8为氢时–B[(-OH)(-OH)]; 或, 当R8独立地为氢或C1-8烷基时–B[(-OH)(-O-C1-8烷基)]; 或, 当R8为C1-8烷基时-B[(-O-C1-8烷基)(-O-C1-8烷基)]。
本文中使用的术语“C1-8烷氧基-C1-8烷基” 是指下式基团：-C1-8烷基-O-C1-8烷基。
本文中使用的术语“C1-8烷氧基-C1-8烷基-氨基”是指具有下式的基团：-NH-C1-8烷基-O-C1-8烷基。
本文中使用的术语“C1-8烷氧基-C2-8烯基”是指具有下式的基团：-C2-8烯基-O-C1-8烷基。
本文中使用的术语“C1-8烷氧基-C2-8炔基”是指具有下式的基团：-C2-8炔基-O-C1-8烷基。
本文中使用的术语“C1-8烷氧基-羰基”是指具有下式的基团：-C(O)-O-C1-8烷基。
本文中使用的术语“C1-8烷氧基-羰基-C1-8烷基”是指具有下式的基团：-C1-8烷基-C(O)-O-C1-8烷基。
本文中使用的术语“C1-8烷氧基-羰基-氨基”是指具有下式的基团：-NH-C(O)-O-C1-8烷基。
本文中使用的术语“C1-8烷氧基-羰基-氨基-C1-8烷基”是指具有下式的基团：-C1-8烷基-NH-C(O)-O-C1-8烷基。
本文中使用的术语“C1-8烷氧基-亚氨基-C1-8烷基”是指具有下式的基团：-C1-8烷基(=N-O-C1-8烷基)。
本文中使用的术语“C1-8烷基-氨基”是指具有下式的基团：-NH-C1-8烷基。
本文中使用的术语“(C1-8烷基)2-氨基”是指具有下式的基团：-N(C1-8烷基)2。
本文中使用的术语“C1-8烷基-氨基-C1-8烷基”是指具有下式的基团：-C1-8烷基-NH-C1-8烷基。
本文中使用的术语“(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基”是指具有下式的基团：-C1-8烷基-N(C1-8烷基)2。
本文中使用的术语“C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基”是指具有下式的基团：-NH-C1-8烷基-NH-C1-8烷基。
本文中使用的术语“(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基”是指具有下式的基团：-NH-C1-8烷基-N(C1-8烷基)2。
本文中使用的术语“C1-8烷基-氨基-羰基”是指具有下式的基团：-C(O)-NH-C1-8烷基。
本文中使用的术语“(C1-8烷基)2-氨基-羰基”是指具有下式的基团：-C(O)-N(C1-8烷基)2。
本文中使用的术语“C1-8烷基-氨基-羰基-氨基”是指具有下式的基团：-NH-C(O)-NH-C1-8烷基。
本文中使用的术语“(C1-8烷基)2-氨基-羰基-氨基”是指具有下式的基团：-NH-C(O)-N(C1-8烷基)2。
本文中使用的术语“C1-8烷基-氨基-磺酰基”是指具有下式的基团：-SO2-NH-C1-8烷基。
本文中使用的术语“(C1-8烷基)2-氨基-磺酰基”是指具有下式的基团：-SO2-N(C1-8烷基)2。
本文中使用的术语“C1-8烷基-氨基-磺酰基-氨基”是指具有下式的基团：-NH-SO2-NH-C1-8烷基。
本文中使用的术语“(C1-8烷基)2-氨基-磺酰基-氨基”是指具有下式的基团：-NH-SO2-N(C1-8烷基)2。
本文中使用的术语“C1-8烷基-羰基”是指具有下式的基团：-C(O)-C1-8烷基。
本文中使用的术语“C1-8烷基-羰基-氨基”是指具有下式的基团：-NH-C(O)-C1-8烷基。
本文中使用的术语“C1-8烷基-羰基-氨基-C1-8烷基”是指具有下式的基团：-C1-8烷基-NH-C(O)-C1-8烷基。
本文中使用的术语“C1-8烷基-羰基-氧基”是指具有下式的基团：-O-C(O)-C1-8烷基。
本文中使用的术语“C1-8烷基-羰基-氧基-C1-8烷基”是指具有下式的基团：-C1-8烷基-O-C(O)-C1-8烷基。
本文中使用的术语“C1-8烷基-磺酰基”是指具有下式的基团：-SO2-C1-8烷基。
本文中使用的术语“C1-8烷硫基”是指具有下式的基团：-S-C1-8烷基。
本文中使用的术语“氨基”是指具有下式的基团：-NH2。
本文中使用的术语“氨基-C1-8烷基”是指具有下式的基团：-C1-8烷基-NH2。
本文中使用的术语“氨基-C1-8烷基-氨基”是指具有下式的基团：-NH-C1-8烷基-NH2。
本文中使用的术语“氨基-羰基”是指具有下式的基团：-C(O)-NH2。
本文中使用的术语“氨基-羰基-氨基”是指具有下式的基团：-NH-C(O)-NH2。
本文中使用的术语“氨基-磺酰基”是指具有下式的基团：-SO2-NH2。
本文中使用的术语“氨基-磺酰基-氨基”是指具有下式的基团：-NH-SO2-NH2。
本文中使用的术语“芳基-C1-8烷基”是指具有下式的基团：-C1-8烷基-芳基。
本文中使用的术语“芳基-C1-8烷基-氨基”是指具有下式的基团：-NH-C1-8烷基-芳基。
本文中使用的术语“芳基-氨基”是指具有下式的基团：-NH-芳基。
本文中使用的术语“羧基”是指具有下式的基团：-COOH, -C(O)OH或-CO2H。
本文中使用的术语“甲酰基”是指具有下式的基团：-C(O)-H。
本文中使用的术语“甲酰基-氧基”是指具有下式的基团：-O-C(O)-H。
本文中使用的术语“卤代”或 “卤素”是指卤素原子基团，包括氟、氯、溴和碘。
本文中使用的术语“卤素-C1-8烷氧基”是指具有下式的基团：-O-C1-8烷基-卤素,其中C1-8烷基可以在允许有效化合价的位置被一个或多个卤素原子部分或完全取代。在一些实施方案中，卤素-C1-8烷氧基包括卤素-C1-6烷氧基, 卤素-C1-4烷氧基等。
本文中使用的术语“卤素-C1-8烷氧基-羰基”是指具有下式的基团：-C(O)-O-C1-8烷基-卤素。
本文中使用的术语“卤素-C1-8烷基”是指具有下式的基团：-C1-8烷基-卤素, 其中C1-8烷基可以在允许有效化合价的位置被一个或多个卤素原子部分或完全取代。在一些实施方案中，卤素-C1-8烷基包括卤素-C1-6烷基, 卤素-C1-4烷基等。
本文中使用的术语“卤素-C1-8烷基-羰基”是指具有下式的基团：-C(O)-C1-8烷基-卤素。
本文中使用的术语“卤素-C1-8烷基-磺酰基”是指具有下式的基团：-SO2-C1-8烷基-卤素。
本文中使用的术语“卤素-C1-8烷硫基”是指具有下式的基团：-S-C1-8烷基-卤素。
本文中使用的术语“杂芳基-C1-8烷基”是指具有下式的基团：-C1-8烷基-杂芳基。
本文中使用的术语“羟基-C1-8烷氧基”是指具有下式的基团：-O-C1-8烷基-OH, 其中C1-8烷基可以在允许有效化合价的位置被一个或多个羟基部分或完全取代。
本文中使用的术语“羟基-C1-8烷基”是指具有下式的基团：-C1-8烷基-OH, 其中C1-8烷基可以在允许有效化合价的位置被一个或多个羟基部分或完全取代。
本文中使用的术语“羟基-氨基”是指具有下式的基团：-NH-OH。
本文中使用的术语“羟基-C1-8烷基-氨基”是指具有下式的基团：-NH-C1-8烷基-OH。
本文中使用的术语“羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基”是指具有下式的基团：-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-OH。
本文中使用的术语“羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基”是指具有下式的基团：-NH-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-OH。
本文中使用的术语“羟基-亚氨基-C1-8烷基”是指具有下式的基团：-C1-8烷基(=N-OH)。
本文中使用的术语“亚氨基”是指具有下式的基团：=NH。
本文中使用的术语“亚氨基-C1-8烷基”是指具有下式的基团：-C1-8烷基(=NH)。
本文中使用的术语“N-氧化物”是指下式基团：
Figure 177659DEST_PATH_IMAGE037
。
本文中使用的术语“氧代”是指下式基团：
Figure 632912DEST_PATH_IMAGE038
。
本文中使用的术语“P(O)(R7)2-氨基” 是指下式基团：当R7独立地为羟基和(C1-8烷氧基)n时为-NH-P(O)(-O-C1-8烷基)(OH), 其中n为1; 或, 当R7为羟基时为-NH-P(O)(OH)2;或, 当R7为(C1-8烷氧基)n时-NH-P(O)(-O-C1-8烷基)2, 其中n为1。
本文中使用的术语“取代基”是指在指定原子位置被连接的核心分子的原子上的位置变量，在指定原子上替代一个或多个氢原子，条件是连接原子不超过有效化合价或共享化合价，从而使取代导致获得稳定化合物。因此，取代基和/或变量的组合是允许的，只要此类组合导致稳定化合物。假定本文中所述或所示具有表现为不满足的化合价水平的任何碳原子和杂原子具有大量氢原子以满足所述或所示化合价。
本文中涉及本文中提供的化学术语定义时使用的术语“等”是指可以被本领域技术人员预期的化学结构中的变体，包括但不限于异构体（包括链、支化或位置结构异构体）、环体系水合（包括单环、双环或多环结构的饱和或部分不饱和）和导致稳定化合物的允许有效化合价的全部其他变体。
出于本说明书的目的，在式(I)化合物的一个或多个取代基变量包括引入式(I)化合物的官能团的情况下，在公开的化合物中的任何位置出现的各官能团可以独立地选择，和如果合适的话，被独立地和/或任选地取代。
本文中使用的术语“独立地选择”或“各自选择”是指在可以在核心分子结构上被多于一次连接的取代基列表中的官能变体，其中取代模式在每次出现时独立于在任何其他出现时的模式。此外，在本文中所述的化合物的核心结构上使用通用取代基变量理解为包括通用取代基被包括在特定类别中的特定取代基替代，例如芳基可以被苯基或萘基等替代，从而所得化合物包括在本文所述化合物范围内。
本文中使用的术语“任选取代”是指特定取代基变量、基团、基、或部分表示类别的范围并可以独立地按需要进行选择以替代核心分子的连接的指定原子上的一个或多个氢原子。
本文使用的术语“稳定化合物”或“稳定结构”是指足够稳固以被从反应混合物和其制剂中分离成可用程度的纯度的化合物至有效治疗剂中。
使用由ACD Labs提供的ACD Labs Index Name软件和/或由CambridgeSoft提供的ChemDraw Ultra软件获得本文中使用的化合物名称。当本文中公开的化合物名称与描述的结构相矛盾时，所示的结构将取代使用的名称以定义需要的化合物。
化合物形式
本文中使用的术语“式(Ia)化合物,” “式(II)化合物,” “式(IIa)化合物,” “式(III)化合物额,” “式(IIIa)化合物,” “式(IV)化合”或“式(IVa)化合物”是指本文中定义的式(I)化合物或其形式的亚类。在某些实施方案中，并非重复式(I)化合物的各种亚类，包括使用术语 “式(I)化合物或其形式” 是指式(Ia)化合物或其形式、式(II)化合物或其形式、式(IIa)化合物或其形式、式(III)化合物或其形式 、式(IIIa)化合物或其形式、式(IV)化合物或其形式或式(IVa)化合物或其形式，单独地或一起地。因此，“式(I)化合物”的实施方案和涉及内容意在包括式(Ia)化合物, 式(II)化合物, 式(IIa)化合物, 式(III)化合物,式(IIIa)化合物, 式(IV)化合物和式(IVa)化合物。
本文中使用的术语“形式”是指式(I)化合物，其选自其游离酸、游离碱、盐、酯、水合物、溶剂合物、螯合物、包合物、多晶型物、同位素体、立体异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或互变异构体。
在本文所述的某些实施方案中，式(I)化合物的形式选自其盐、同位素体、立体异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体。
在本文中所述的某些实施方案中，式(I)化合物的形式选自其游离酸、同位素体、立体异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体。
在本文中所述的某些实施方案中，式(I)化合物的形式选自其游离碱、同位素体、立体异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体。
在本文中所述的某些实施方案中，式(I)化合物的形式为其游离酸、游离碱或盐。
在本文中所述的某些实施方案中，式(I)化合物的形式为其同位素体。
在本文中所述的某些实施方案中，式(I)化合物的形式为其立体异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体。
在本文中所述的某些实施方案中，式(I)化合物的形式为其互变异构体。
在本文中所述的某些实施方案中，式(I)化合物的形式为药学上可接受的形式。
在本文中所述的某些实施方案中，式(I)化合物或其形式分离用于使用。
本文中使用的术语“分离”是指式(I)化合物或其形式以足以通过本文中所述的或技术人员熟知的标准分析技术可表征的纯度在根据本文中所述的或技术人员熟知的一种或多种分离、分开或纯化方法（例如色谱、重结晶等）从合成过程（例如从反应混合物）或天然来源或其组合分离和/或分开和/或纯化之后的物理状态。
本文中使用的术语“保护”是指当式(I)化合物经历反应时该化合物或其形式上的官能团处于改性成排除该官能团的不期望的副反应的形式。本领域普通技术人员和参考标准课本例如T. W. Greene等人, Protective Groups in Organic Synthesis (2007),Wiley, New York意识到合适的保护基团。
还考虑本文中所述的式(I)化合物或其形式的前药和溶剂合物。
本文中使用的术语“前药”是指式(I)化合物上的官能团处于在体内转化以获得一种或多种活性式(I)化合物或其形式的形式（例如充当活性或非活性药物前体）。所述转化可以通过各种机制（例如通过代谢和/或非代谢化学过程）进行，例如通过血液、肝脏和/或其他器官和组织中的水解和/或代谢。由V.J. Stella等人, “Biotechnology:Pharmaceutical Aspects, Prodrugs: Challenges and Rewards,” AmericanAssociation of Pharmaceutical Scientists and Springer Press, 2007提供前药的使用的讨论。
在一个实例中，当式(I)化合物或其形式含有羧酸官能团时，前药可以包括通过采用官能团例如烷基等替代酸基团的氢原子形成的酯。在另一实例中，当式(I)化合物或其形式含有醇官能团时，可以通过用官能团例如烷基或羰基氧基等替代醇基团的氢原子形式前药。在另一实例中，当式(I)化合物或其形式含有胺官能团时，可以通过采用官能团例如烷基或取代羰基替代一个或多个胺氢原子形成的前体。
式(I)化合物或其形式的药学上可接受的前药包括在合适的情况下被一个或多个以下基团取代的那些化合物：羧酸酯、磺酸酯、氨基酸酯、膦酸酯（例如用于衍生氨基磷酸的氨基磷酸）和进一步被烷基取代的单-、二-或三磷酸酯。如本文所述，本领域普通技术人员理解为一个或多个此类取代基可以用于提供式(I)化合物或其形式作为前药。
式(I)化合物或其形式可以形成盐，其意在包括在本说明书的范围内。关于本文中的式(I)化合物或其形式，理解为包括其盐，除非另外指明。本文中使用的术语“盐”是指采用无机和/或有机酸形成的酸性盐，和采用无机和/或有机碱形成的碱性盐。另外，当式(I)化合物或其形式含有碱性基团，例如但不限于吡啶或咪唑，以及酸性基团，例如但不限于羧酸时，可以形成两性离子（“内盐”）并包括在本文中使用的术语“盐”内。
本文中使用的术语“药学上可接受的盐”是指安全和有效（即无毒生理学上可接受的）用于哺乳动物并具有生物活性的本文中所述的式(I)化合物或其形式的那些盐，不过其他盐也可用。例如可以通过式(I)化合物与一定量的酸或碱（例如当量数）在介质例如其中盐沉淀的介质或在水性介质中反应然后冻干形成式(I)化合物的盐。
药学上可接受的盐包括一种或多种本文中描述的在式(I)化合物或其形式中存在的酸性或碱性基团的盐。酸加成盐的实施方案包括但不限于乙酸盐、酸磷酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、氯化物、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、gentisinate、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucaronate)、谷氨酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、氢碘酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、丙酸盐、蔗糖盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐（也称为甲苯基磺酸盐）、三氟乙酸盐、三氟乙酸的盐等。酸加成盐的一个或多个实施方案包括氯化物、盐酸盐、二盐酸盐、三盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、二乙酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸的盐等。更具体的实施方案包括氯化物、盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸的盐等。
在本文所述的式(I)化合物或其形式的某些实施方案中，该化合物以盐形式分离，其中所述化合物与该盐以表示成“化合物:盐(A:B),”（在非限定性实例中）的比率缀合，其中“A”和“B”代表分离形式的化合物和盐的当量。
另外，例如由P. Stahl等人, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge等人,Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson等人, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 和在The Orange Book(Food & Drug Administration, Washington, D.C. 在它们的网站上)中讨论认为适合从碱性药物化合物形成药学上可使用的盐的酸。这些公开并入本文中作为参考。
合适的碱性盐包括但不限于铝、铵、钙、锂、镁、钾、钠、锌和二乙醇胺盐。在本文中描述的某些式(I)化合物或其形式也可以与有机碱（例如有机胺）和与各种氨基酸形成药学上可接受的盐，所述有机碱例如但不限于二环己胺、叔丁胺等，所述氨基酸例如但不限于精氨酸、赖氨酸等。含碱性氮的基团可以与试剂例如低级烷基卤化物（例如甲基、乙基、和丁基氯化物、溴化物和碘化物）、二烷基硫酸酯（例如二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯）、长链卤化物（例如癸基、月桂基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物）、芳烷基卤化物（例如苄基和苯乙基溴化物）等季化。
全部此类酸盐和碱盐意在包括在本文中所述药学上可接受的盐的范围内。另外，出于本说明书的目的，认为全部此类酸和碱盐等于相应化合物的游离形式。
式(I)化合物和其形式可以进一步以互变异构体形式存在。考虑全部此类互变异构体形式并意在包括在本文中所述式(I)化合物或其形式的范围内。
式(I)化合物或其形式可以含有不对称或手性中心，因此可以不同的互变异构形式存在。本说明书意在包括式(I)化合物的全部立体异构形式和其混合物，包括外消旋混合物。
本文中所述的式(I)化合物或其形式可以包括一个或多个手性中心，因此可以作为外消旋混合物(R/S)或基本上纯对映异构体和非对映异构体存在。所述化合物也可以作为基本上纯(R)或(S)对映异构体存在（当存在一个手性中心时）。在一种实施方案中，在本文中记载的式(I)化合物或其形式为(S)异构体并可以作为基本上只包含(S)异构体的对映异构体纯组合物存在。在另一实施方案中，在本文中所述的式(I)化合物和其形式为(R)异构体并可以作为基本上只包含(R)异构体的对映异构体纯组合物存在。本领域技术人员会意识到当存在多于一个手性中心时，本文中所述的式(I)化合物或其形式也可以作为如IUPAC 命名法建议书中定义的(R,R), (R,S), (S,R)或(S,S)异构体存在。
本文中使用的术语“基本上纯的”是指基本上由以大于或等于90%的量, 以大于或等于92%的量, 以大于或等于95%的量, 以大于或等于98%的量, 以大于或等于99%的量,或以等于100%的量的单异构体构成的式(I)化合物或其形式。
在说明书的一个方面，式(I)化合物或其形式为以大于或等于90%的量, 以大于或等于92%的量, 以大于或等于95%的量, 以大于或等于98%的量, 以大于或等于99%的量,或以等于100%的量存在的基本上纯(S)对映异构体。
在说明书的一个方面，式(I)化合物或其形式为以大于或等于90%的量, 以大于或等于92%的量, 以大于或等于95%的量, 以大于或等于98%的量, 以大于或等于99%的量,或以等于100%的量存在的基本上纯(R)对映异构体。
本文中使用的术语“外消旋体”是指并非“对映异构体纯”的异构形式的任何混合物，包括混合物例如但不限于以约50/50、约60/40、约70/30、或约80/20、约85/15或约90/10的比率。
另外，本文中描述的式(I)化合物或其形式包括全部几何和位置异构体。例如，如果式(I)化合物或其形式包括双键或稠环，则顺式和反式形式和其混合物包括在本文中所述的式(I)化合物或其形式的范围内。
非对映异构混合物可以基于它们的物理化学区别通过本领域那些技术人员熟知的方法例如通过色谱和/或分级结晶分离成它们单个非对映异构体。可以通过使用本领域那些技术人员已知的手性HPLC柱或其他色谱方法分离对映异构体。
也可以通过与合适的光学活性化合物（例如手性助剂例如手性醇或Mosher酰氯）反应使对映异构混合物转化成非对映异构混合物，分离非对映异构体并转化（例如水解）单个非对映异构体成相应的纯对映异构体分离对映异构体。
认为本发明式(I)化合物或其形式（包括其盐、溶剂合物、酯和前药和转换的前药），其可以由于各种取代基上的不对称碳（包括对映异构形式（其可以在甚至不存在不对称碳的情况下存在）、旋转异构形式、阿托异构体、非对映异构和区域异构形式）存在，的全部立体异构体（例如几何异构体、光学异构体等）在本文说明书的范围内。本文中所述的式(I)化合物的单个立体异构体或其形式可以例如基本上不含其它异构体或可以如上所述的外消旋混合物存在。
使用术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等意在等同于使用本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体、同位素体或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
术语“同位素体”是指富含同位素的式(I)化合物或其形式，其等同于本文所述的那些，但尽管一个或多个原子被具有不同于通常在自然界发现的原子量或质量数的原子量或质量数的原子替代的事实。可以并入本文中所述的式(I)化合物或其形式中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如H2, H3, C13, C14, N15, O18, O17,P31, P32, S35, F18, Cl35和Cl36，其各自还在该说明书的范围内。
本文中所述的式(I)化合物或其形式的某些富含同位素的形式（例如用H3和C14标记的那些）可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即, H3)和碳-14 (即, C14)同位素对于它们制备的容易性和检测能力是特别优选的。此外，采用同位素例如氘(即, "富氘")取代可以赋予由较大代谢稳定性（例如在体内半衰期内增加）、增加溶解度、降低的剂量要求（例如增加的生物利用度）或降低的毒性（例如减低的代谢酶的抑制）导致的某些治疗优势并因此在一些环境中可以是优选的。
一种或多种本文中描述的式(I)化合物或其形式可以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等的非溶剂化和溶剂化形式存在，并且本文说明书意在包括溶剂化和非溶剂化形式。
本文中使用的术语“溶剂合物”是指本文中描述的式(I)化合物或其形式与一种或多种溶剂分子的物理缔合。该物理缔合包括改变离子和共价键包括氢键的程度。在某些情况下，溶剂合物能够分离，例如当一种或多种溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。本文中使用的“溶剂合物”包括溶液相和可分离溶剂合物两者。合适的溶剂合物的非限定性实例包括乙醇合物、甲醇合物盐等。
一种或多种本文中所述的式(I)化合物或其盐可以任选转化成溶剂合物。溶剂合物的制备通常是已知的。典型的非限定性方法涉及以高于环境温度下溶解式(I)化合物或其形式在需要量的需要溶剂（有机或水或其混合物）中，和以足以形成晶体（然后通过标准方法分离）的速率冷却该溶液。分析技术例如红外光谱法示出溶剂（或水）存在于晶体中作为溶剂合物（或水合物）。
本文中使用的术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的溶剂合物。
式(I)化合物和其形式、和式(I)化合物或其形式的盐、溶剂合物、酯和前药的多晶型结晶和非晶形式还意在包括在本文所述的式(I)化合物或其形式的范围内。
化合物使用
在20世纪90年代早期，Bmi-1致癌基因首先识别为莫罗尼鼠白血病病毒的关键插入/活化区域的一部分(1-6)。Bmi-1为转录抑制子的多梳家族(PcG)的成员并识别为造血干细胞(HSC)自我更新的必需调节物(76, 77)。Park发现Bmi-1在纯化小鼠和人类HSC中高度表达并且不存在Bmi-1（如Bmi-1敲除小鼠示范的）导致全部造血血统的渐进损失(76)。此外，Bmi-1 -/- 第14.5天胎肝细胞移植到致死辐射的普通小鼠示范了该细胞不能重构髓样细胞、B细胞、和T细胞，因为Bmi-1 -/- HSC不能更新(76)。
除了Bmi-1在HSC 自我更新的作用之外，发现在小鼠中Bmi-1转基因表达诱导的淋巴瘤(2)。还发现Bmi-1在很多肿瘤类型包括急性髓性白血病、成神经管细胞瘤、成神经细胞瘤、结肠直肠癌、肺癌和前列腺癌中过度表达并发现随着恶性肿瘤而增加(34, 78, 61, 79, 80, 65, 43)。Bmi-1通过Bmi-1特异性RNA干扰(RNAi)在各种人类癌细胞系中的失去示出导致急性细胞死亡和生长抑制，而Bmi-1在各种正常细胞系中的失去示出只导致轻微生长抑制而没有显著的细胞死亡(69)。因此，Bmi-1对于癌细胞的存活是必需的但对正常细胞的存活具有最小效果。
Bmi-1已经随后通过实验示出充当致癌基因并且已经证实与c-myc一起引发小鼠中的淋巴瘤特别有效(7, 8)。Bmi-1在淋巴瘤生成中的作用已经部分归于INK4a 基因座(含有p16INK4A和p14ARF基因两者)的转录抑制，导致癌症和肿瘤细胞增殖的维护和分化的抑制(7, 9)。已经广泛研究由于启动子沉默导致的INK4a基因座的表达损失并且对于很多类型的血液系统癌症的发展和预知很重要(10, 11)。INK4a基因座偶尔通过白血病和淋巴瘤中的缺失失去(12, 13)。
然而，Bmi-1已经示出在缺少INK4a 基因座的模型中的肿瘤发生中起作用，表明在癌症中重要的其他基因座通过该蛋白调节(14)。实验结果已经证实Bmi-1的失去诱导已知缺少INK4a 的纤维肉瘤细胞中的生长停滞和衰老(15)。还存在Bmi-1对于乳腺癌中刺猬信号(Hh)路径重要的证据。Hh信号传导的活化增加Bmi-1表达，同时向下调节Bmi-1 (通过siRNA)消除Hh信号传导对体外微球体形成的效果并抑制小鼠中导管/肺泡发育(16)。近期工作已经示范Bmi-1在Hox基因表达调节中的作用。Bmi-1的敲低导致H2A泛素化的球形和基因座特异性丧失、HoxC5基因的上调、和HeLa细胞生长的抑制(17)。另一研究示范E2F6和Bmi-1参与调节Hox基因表达（特别是Hox C10和B9）调节，因此影响中轴骨生长，但不抑制Ink4a-Arf基因座。这些发现强调E2F6-Bmi-1相互作用的显著性并暗示Hox和Ink4a-Arf基因座或多或少通过不同的Bmi-1-依赖性机制调节(18)。近期研究暗示Bmi-1具有不同的作用，取决于细胞类型和/或生长阶段。保持识别由Bmi-1调节的其他基因。
发现Bmi-1在恶性肿瘤例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、B细胞非Hodgkin淋巴瘤、Hodgkin淋巴瘤、急性髓性白血病、结肠癌、肝癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和成神经管细胞瘤中高度表达。Bmi-1敲除小鼠的研究已经显示Bmi-1是白血病和正常造血干细胞的自身更新所需要的。
另外，证据为与血瘤类型，特别是Burkitt淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、Hodgkin淋巴瘤(21-23)、非Hodgkin淋巴瘤、一些T细胞淋巴瘤(2, 24-31)、急性髓性白血病和T-ALL(32- 35)相关的Bmi-1含量。Raaphorst等观察到在Hodgkin 淋巴瘤中，Reed-Sternberg细胞(HRS)共表达Bmi-1, EZH2, 和Mib-1/Ki-67。因为HRS 细胞被认为源自表达Bmi-1的生发中心淋巴球，所以此类淋巴球应该随着它们分化失去表达Bmi-1的能力（和获得表达EZH2的能力）。这些观察暗示Hodgkin淋巴瘤与这些细胞中的Bmi-1和EZH2的异常共表达相关(22)。van Gosliga等人的急性髓性白血病干细胞群体的评价(36)示出能够通过至少两轮膨胀在骨髓底物上形成白血病-鹅卵石群体的CD34+/CD38−细胞表示极少的细胞群体。其他分析示出该细胞群体表达高含量Bmi-1 mRNA并能够在小鼠中形成侵占性白血病，而具有较低含量Bmi-1 mRNA的那些细胞却不能(36)。此类研究涉及肿瘤生长中的Bmi-1和细胞存活并暗示肿瘤初发中的中心功能和癌症和肿瘤干细胞的维护。
Bmi-1的含量已经示出在很多肿瘤类型中的预后相关性。基于在64名患者中评价高Bmi-1含量的预后值的研究的结果，该实例在急性髓性白血病中被发现(32)。基于Bmi-1的中值(54.58%), 将患者分成两组并监测存活。当与具有较高含量的Bmi-1 (>55%, n=31,分别)的患者比较时，具有低Bmi-1阳性(<55%, n=33)的患者具有显著更长的总体存活(P=0.0001)、无复发存活(P=0.0072)和缓解时间(P=0.0065)，与年龄组无关(32)。类似地，VanGalen等人(37)已经示出Bmi-1含量在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中高度预后的(37)。DLBCL情况下的赘生性细胞源自生发中心B(GCB)细胞或它们的后代(38)。近期微阵列分析已经示出一些DLBCL表型类似非赘生GCB细胞，而一些示出类似于活化B细胞(ABC)的表达特征(39)。
此外，具有GCB-类表型的患者具有比具有ABC-类表型的那些好得多的预后(40)。Bmi-1识别成区别ABC-类DLBCL的一种基因(39),(41)。在套细胞淋巴瘤(MCL)、非Hodgki淋巴瘤和其他白血病(22, 26, 27, 29, 42-44)、以及很多其他肿瘤类型包括成神经细胞瘤、恶性胶质瘤、肝细胞癌、和乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、肺癌、胃癌和唾腺癌(45-57)中，其他家族具有相关的升高的Bmi-1含量和不良预后。从INK4A基因座表达丧失已经示出具有预后值(12, 13)。加在一起，这些数据主要涉及癌症中的Bmi-1，并暗示通过在癌细胞、肿瘤细胞、癌症干细胞或肿瘤干细胞中抑制Bmi-1功能和降低Bmi-1含量抑制不受控细胞增殖具有对患有多种癌类型的患者特别是罹患血液癌症的那些有利的治疗效果。
例如，MCL是稀有的、侵占性和不能治愈的B细胞非Hodgkin淋巴瘤，其是难治的（即对常规化疗法具有耐受性）和与不良预后相关。MCL通过t(11;14)(q13;q32)易位表征，导致多梳家族基因Bmi-1的扩大和过度表达，其通常起到造血干细胞的自身更新的作用并当过度表达时具有诱导肿瘤的能力。
多发性骨髓瘤为另一致命B-细胞恶性疾病，其特征在于在骨髓中异常血浆细胞的累积。用于多发性骨髓瘤的标准疗法类似于MCL进程并且通常由通常导致60-70%反应率的联合化疗构成。然而，大部分患者最终复发，使患者具有有限的疗法选择。如通过免疫印迹法证实的，相比于正常血浆细胞，近期的多发性骨髓瘤细胞的基因表达谱显示Bmi-1的增加的表达。
Bmi-1已经示出由于大量因素包括SALL4, FoxM1, c-Myc, E2F-1和Mel18得到转录调节。Bmi-1和SALL4为调节干细胞多能性和并在白血病形成（也称为白血病生成）中起作用的假型致癌基因。鼠科Sall4还示出在保持ES (胚胎干细胞)的性能和调整原始内细胞团命运中其关键作用。Yang等人示范从Bmi-1启动子的转录以剂量-依赖性方式被SALL4显著活化(35)。Forkhead box转录因子FoxM1在增殖细胞中表达并已经示出在通过c-myc活化响应于氧化应激中Bmi-1在转换NIH 3T3细胞中含量的上调(58)。Bmi-1同系物, Mel18, 在表达Bmi-1时充当有效抑制剂。Bmi-1启动子区域含有功能E-box，c-Myc和Mel-18通过其可以调节Bmi-1表达。由于Mel18下调c-Myc表达和Bmi-1为c-Myc靶, 这些数据暗示Mel18通过在细胞衰老期间抑制c-Myc调节Bmi-1的表达并因此连接c-Myc和多梳功能(59)。类似地，近期报道暗示E2F-1也可能调节成神经细胞瘤中Bmi-1的含量(60)。Bmi-1启动子含有由E2F-1构建的Bmi-1启动子-依赖性报道子活化需要的假型E2F结合位点。尚未报道产生Bmi-1的转录后或翻译后控制。
在不受理论限定的情况下，在本文中所述的式(I)化合物或其形式活化凋亡通路，如通过膜联蛋白-V表达、以及聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)和半胱天冬酶-9和半胱天冬酶-7的裂解测定的。采用这些式(I)化合物或其形式处理的细胞的细胞周期分析还示范在G2/M阶段阻断然后形成多倍体。这些发现暗示Bmi-1也可以在DNA 修复和/或有丝分裂的调节中起作用。本文中所述的式(I)化合物或其形式是Bmi-1功能的有用抑制剂并导致Bmi-1蛋白含量降低并因此为过度表达Bmi-1的任何癌细胞、肿瘤细胞、癌症干细胞或肿瘤干细胞的潜在疗法。另外，本文中所述的式(I)化合物或其形式抑制Bmi-1功能并降低癌症干细胞和肿瘤干细胞环境中Bmi-1含量，并因此可用于靶向已经示出对当前疗法（例如使用大和小分子化疗剂的那些和放射疗法，以及通过任意的破坏有丝分裂细胞进行主要作用的靶向疗法）具有耐受性的癌细胞群体。
本文中使用的“Bmi-1,”的斜体形式，除非另外指明或从说明书上下文清楚看出，是指Bmi-1基因。“Bmi-1,”的常规形式，“BMI-1”的大写形式或术语“Bmi-1蛋白”，除非另外指明或从说明书上下文清楚看出，全部是指Bmi-1蛋白。
本文中使用的术语“Bmi-1抑制剂”或短语（或其变体）“抑制Bmi-1功能并降低Bmi-1含量”是指Bmi-1蛋白功能的翻译后抑制和随后的降解，导致在肿瘤环境中存在的Bmi-1蛋白含量降低，包括但不限于体外和体内环境，包括癌症干细胞或肿瘤干细胞或癌症干细胞和肿瘤干细胞。
根据本说明书，抑制Bmi-1功能并降低Bmi-1含量的式(I)化合物或其形式还抑制体外和体内肿瘤细胞的增殖并提高固有耐受性群体（例如“癌症干细胞”“肿瘤干细胞”或两者）对化疗的敏感性。已经报道人类Bmi-1在多发性癌症样品和癌细胞系中的升高的表达(2, 42, 51, 56, 61-68)。申请人已经识别抑制Bmi-1功能并降低体内和体外Bmi-1含量的式(I)化合物或其形式，具有在体内肿瘤细胞生长和异种移植物生长的并发抑制。
本文中所述的一个实施方案涉及抑制Bmi-1功能和降低Bmi-1含量以对有此需要的对象治疗由Bmi-1介导的癌症的方法，包括使来自所述对象的具有升高的Bmi-1含量的细胞与一定量的式(I)化合物或其形式接触，其中所述细胞选自癌细胞、肿瘤细胞、癌症干细胞或肿瘤干细胞，确定抑制细胞中Bmi-1功能的式(I)化合物或其形式的有效量，随后对该对象给予该有效量的式(I)化合物或其形式。
本文所述的另一实施方案涉及抑制Bmi-1功能并降低Bmi-1含量以对有此需要的对象治疗由Bmi-1介导的癌症的方法，包括对该对象给予有效量的式(I)化合物或其形式。
本文所述的另一实施方案涉及对有此需要的对象治疗由Bmi-1介导的癌症的方法，包括使来自所述对象的具有升高的Bmi-1含量的细胞与一定量的式(I)化合物或其形式接触，其中所述细胞选自癌细胞、肿瘤细胞、癌症干细胞或肿瘤干细胞。
本文所述的另一实施方案涉及还包括使来自所述对象的具有升高的Bmi-1含量的细胞与一定量的式(I)化合物或其形式接触的方法，其中所述细胞选自癌细胞、肿瘤细胞、癌症干细胞或肿瘤干细胞，确定抑制细胞中Bmi-1功能的式(I)化合物或其形式的有效量，并随后对该对象给予该有效量的式(I)化合物或其形式。
本文所述的另一实施方案涉及其中被确定为抑制接触的细胞中Bmi-1功能的有效量的式(I)化合物或其形式降低了接触的细胞中Bmi-1含量。
本文所述的方法的一个实施方案包括给予有效量的式(I)化合物或其形式以在癌细胞中在体内或体外、在肿瘤细胞中在体内或体外、在癌症干细胞群体中在体内或体外、或在肿瘤干细胞群体中在体内或体外抑制Bmi-1功能。
本文所述的方法的一个实施方案包括给予有效量的式(I)化合物或其形式以在癌细胞中在体内或体外、在肿瘤细胞中在体内或体外、在癌症干细胞群体中在体内或体外、或在癌症干细胞群体在体内或体外降低Bmi-1含量。
本文中所述的方法的一个实施方案包括给予有效量的式(I)化合物或其形式以抑制癌细胞增殖、肿瘤细胞增殖、癌症干细胞增殖或肿瘤干细胞增殖。
本文中所述的实施方案包括式(I)化合物或其形式在制备药物中的用途，该药物用于抑制Bmi-1功能并降低Bmi-1含量以对有此需要的对象治疗由Bmi-1介导的癌症，包括对该对象给予有效量的所述药物。
在不受理论限制的情况下，由过度表达的Bmi-1的存在调节或取决于其的任何类型的癌症都可以根据本文所述的式(I)化合物或其形式的意图使用治疗。
本文中使用的术语“癌症”是指其中Bmi-1异常表达或过度表达的细胞并且该细胞取决于用于存活或增殖的Bmi-1。在不受理论限制的情况下，该细胞可以为干细胞类或更加分化的，但该细胞依赖于Bmi-1以能够获得不受控细胞分裂和形成对细胞毒素的化疗剂的耐受性。
在另一实施方案中，术语“由Bmi-1介导的癌症”是指特征在于相比于来自无癌症患者（即没有可检测的癌症的患者，如通过常规技术MRI, CAT扫描等测定的）的细胞过度表达Bmi-1的来自癌症患者的细胞或一部分细胞的癌症。或者，该术语是指相对于来自周围正常组织的癌症患者细胞，表达相差为至少2%, 4%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%,40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%. 90%, 或95%或更多的Bmi-1含量的来自癌症患者的细胞或一部分细胞，如通过本领域中常规使用的任何方法检测的或在本文中描述的，例如在ELISA中。
可以采用本文所述的意图用途治疗的由Bmi-1介导的癌症的非限定性实例：白血病，例如但不限于急性白血病, 急性淋巴细胞白血病, 急性髓细胞白血病, 例如成髓细胞、早幼粒细胞、髓单核细胞、单核细胞和红白血病和骨髓增生异常综合症; 慢性白血病，例如但不限于慢性髓细胞(粒细胞)白血病, 慢性淋巴细胞白血病, 毛细胞白血病; 红细胞增多; 淋巴瘤例如但不限于Hodgkin淋巴瘤, 非Hodgkin淋巴瘤; 多发性骨髓瘤例如但不限于郁积多发性骨髓瘤, 非分泌骨髓瘤、骨硬化骨髓瘤、placancer细胞白血病、solitary placancercytoma和髓外placancercytoma; Waldenström巨球蛋白血; 未测定显著性的单克隆丙种球蛋白病;良性单克隆丙种球蛋白病; 重链疾病; 骨和结缔组织肉瘤例如但不限于骨肉瘤、成骨肉瘤、软骨肉瘤、Ewing肉瘤、恶性巨细胞瘤、骨纤维肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤(血管内皮瘤)、纤维肉瘤、Kaposi肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、神经鞘膜瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤；神经胶质脑瘤(即神经胶质瘤)例如但不限于星形细胞瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、脑干胶质瘤、视神经胶质瘤、弥漫固有脑桥胶质瘤、混合胶质瘤(即, 少突星形细胞瘤)、恶性胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、nonglial肿瘤、听神经瘤、颅咽管瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、成松果体细胞瘤、松果体母细胞瘤、原发性脑淋巴瘤；乳腺癌包括但不限于导管癌、腺癌、小叶(癌细胞)癌、管内癌、髓质乳腺癌、粘液性乳腺癌、管状乳腺癌、乳突乳腺癌、Paget病和炎性乳腺癌；肾上腺癌例如但不限于嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质癌；甲状腺癌例如但不限于乳突或滤泡甲状腺癌、骨髓甲状腺癌和甲状腺未分化癌；胰腺癌例如但不限于胰岛癌、胃泌素瘤、胰高血糖毒瘤、舒血管肠肽瘤、生长激素抑制素分泌瘤、和良性肿瘤或胰岛细胞瘤；脑垂体癌例如但不限于Cushing病、催乳素分泌肿瘤、肢端肥大症、和尿崩症；眼癌例如但不限于眼黑素瘤例如虹膜黑素瘤、脉络膜黑素瘤、和睫状体黑素瘤、和成视网膜细胞瘤；阴道癌例如鳞状细胞癌、胰癌、和黑素瘤；外阴癌例如鳞状细胞癌、黑素瘤、腺癌、基底细胞癌、肉瘤和Paget病；宫颈癌例如但不限于鳞状细胞癌、和腺癌；子宫癌例如但不限于子宫内膜癌和子宫肉瘤；卵巢癌例如但不限于卵巢上皮癌、边线肿瘤、生殖细胞瘤、和间质瘤；食管癌例如但不限于鳞状癌、腺癌、腺样囊性癌、粘液表皮样癌、腺鳞瘤、肉瘤、黑素瘤、placancercytoma、疣状癌、和燕麦细胞(癌细胞)癌、胃癌例如但不限于腺癌、真菌样生长(息肉状)、溃疡、表面传播、扩散传播、恶性淋巴瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、和癌肉瘤；结肠癌；直肠癌；肝癌例如但不限于肝细胞癌和肝母细胞癌；胆囊癌例如腺癌；胆管细胞癌例如但不限于乳突、结节状和扩散；肺癌例如非小细胞肺癌、鳞状细胞癌(表皮样癌)、腺癌、大细胞癌和小细胞肺癌；睾丸癌例如但不限于生发肿瘤、精原细胞瘤、退行发育性、经典性（典型性）、精母细胞性、非精原细胞、胚胎性癌、畸胎瘤、绒毛膜癌(卵黄囊肿瘤)、前列腺癌例如但不限于前列腺上皮肉瘤、腺癌、平滑肌肉瘤、和横纹肌肉瘤；penal cancers；口腔癌例如但不限于鳞状细胞癌；基底细胞癌；唾腺癌例如但不限于腺癌、粘液表皮样癌、和腺样囊性癌；咽癌例如但不限于鳞状细胞癌、和疣性；皮肤癌例如但不限于基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑素瘤、表面扩散黑素瘤、结节状黑素瘤、雀斑恶性黑素瘤、肢端雀斑黑素瘤；肾肿瘤例如但不限于肾细胞癌、腺癌、肾上腺样瘤、纤维肉瘤、移行性细胞癌(肾盂和/或uterer); Wilms肿瘤；膀胱癌例如但不限于移行性细胞癌鳞状细胞癌、腺癌、癌肉瘤。另外，癌症包括粘液肉瘤、骨原性肉瘤、内皮肉瘤、lymphangioendotheliosarcoma、间皮瘤、滑膜瘤、成血管细胞瘤、上皮细胞癌、囊腺癌、支气管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌和乳突腺癌(对于回顾此类疾病，参见Fishman等人,1985, Medicine, 第2版, J.B. Lippincott Co., Philadelphia and Murphy等人.,1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States ofAmerica)。
式(I)化合物或其形式也可以用于治疗、预防和/或管理由Bmi-1介导的各种癌症或其他异常增殖性疾病(其中，此类疾病通过过度表达的Bmi-1或的升高含量的Bmi-1介导)，包括(但不限于)以下：癌，包括但不限于膀胱、乳房、结肠、肾、肝、肺、卵巢、胰腺、胃、宫颈、甲状腺和皮肤；包括鳞状细胞癌；淋巴血统造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤；骨髓血统的造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病和前骨髓细胞癌；间叶源肿瘤，包括纤维肉瘤和rhabdomyoscarcoma；其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、tetratocarcinoma、成神经细胞瘤；中枢和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞癌、成神经细胞瘤、胶质瘤和Schwannomas；间叶细胞源肿瘤，包括纤维肉瘤、rhabdomyoscarama、和骨肉瘤；和其他肿瘤，包括黑素瘤、着色性干皮病、keratoactanthoma、精原细胞瘤、甲状腺滤泡癌和畸胎癌。在一些实施方案中，根据本文所述方法治疗与细胞凋亡中畸变相关的癌症。此类癌症可以包括但不限于滤泡性淋巴瘤、具有p53突变的癌症、乳房、前列腺和卵巢的激素依赖性肿瘤和癌前病变例如家族性腺瘤性息肉病和骨髓增生异常综合症。在特定实施方案中，根据本文所述的方法治疗皮肤、肺、肝、骨、脑、胃、结肠、乳房、前列腺、膀胱、肾、胰腺、卵巢和/或子宫的恶性或异型增殖变化(例如化生和发育不良)、或增生过多。在其他具体实施方案中，如本文所述治疗肉瘤或黑素瘤。
在具体实施方案中，如本文所述治疗的由Bmi-1介导的癌症为白血病、淋巴瘤或骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤)。可以采用本文中所述的方法治疗的由Bmi-1介导的白血病和其他血源性癌症的非限定实例包括急性成淋巴细胞白血病(ALL)、急性淋巴母细胞B细胞白血病、急性成淋巴细胞T细胞白血病、急性成髓细胞白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、急性巨核细胞白血病、急性髓单核细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、急性未分化白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、和毛细胞白血病。
可以根据本文中所述的方法治疗的由Bmi-1介导的淋巴瘤的非限定性实例包括Hodgkin淋巴瘤、非Hodgkin淋巴瘤、多发性骨髓瘤、Waldenström巨球蛋白血、重链疾病、和真性红细胞增多症。
在另一实施方案中，如本文中所述治疗的由Bmi-1介导的癌症为实体瘤。可以根据本文中所述的方法治疗的实体瘤的实例包括但不限于纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉路、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、lymphangioendotheliosarcoma、滑膜瘤、间皮瘤、Ewing肿瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、结肠直肠癌、肾肿瘤、胰腺癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、喉癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳突腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管源癌、肾细胞癌、肝癌、胆道癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、Wilms肿瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、小细胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮细胞癌、胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、皮肤癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、和成视网膜细胞瘤。
在某些实施方案中，由Bmi-1介导的癌症包括但不限于脑癌、胃癌、血液系统癌、肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、唾腺癌、结肠直肠癌、肝细胞癌、肝癌、乳腺癌或肉瘤、食管癌或肉瘤、胃癌或肉瘤、纤维肉瘤、恶性胶质瘤、扩散固有脑桥胶质瘤、成神经管细胞瘤、成神经细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞非Hodgkin淋巴瘤、Hodgkin淋巴瘤或慢性或急性髓性白血病。
在某些实施方案中，由Bmi-1介导的癌症包括但不限于在治疗（即使改进的外科和辐射技术）之后复发的肿瘤。肿瘤复发可以出于很多理由发生，一种貌似可信的解释是在肿瘤群体中存在癌症干细胞(CSC)或肿瘤干细胞（肿瘤引发细胞）。CSC定义为相对于任何类型的血液癌症、实体瘤癌或转移癌的干细胞群体。肿瘤干细胞是具体在肿瘤中找到的那些。两者都具有类似于正常干细胞的特征。如正常干细胞，CSC和肿瘤干细胞具有自身更新的潜力。与正常干细胞不同，尽管由于持续存在高含量Bmi-1，CSC和肿瘤干细胞不能在末端未加抑制地分化和增殖。它们的改进的DNA修复能力也能够使它们对设计成杀死癌细胞和肿瘤细胞的细胞毒素的化疗药物具有耐受性。因此，靶向过度表达Bmi-1的CSC和肿瘤干细胞对于有效癌症治疗可以是一种途径。一种另外的途径是靶向导致维护CSC的自身更新能力的各种转录因子和肿瘤干细胞。
本文中使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指(i)预防在可能患有疾病、障碍和/或病症但尚未诊断成具有所示疾病、障碍和/或病症的对象中发生的疾病、障碍和/或病症；(ii)抑制疾病、障碍和/或病症，即阻止其发展；和/或(iii)减轻疾病、障碍和/或病症，即导致疾病、障碍和/或病症的退化。
本文中使用的术语“对象”是指人类、马、猪、牛、鼠、家鼠、犬和猫类成员。在一些实施方案中，所述对象为哺乳动物或温血脊椎动物。在其他实施方案中，所述对象为人类。本文中使用的术语“患者”可以与“对象”和“人类”互换使用。
在某些实施方案中，所述对象为0至6月龄, 6至12月龄, 6至18月龄, 18至36月龄, 1至5岁龄, 5至至10岁龄, 10至15岁龄, 15至20岁龄, 20至25岁龄, 25至30岁龄, 30至35岁龄, 35至40岁龄, 40至45岁龄, 45至50岁龄, 50至55岁龄, 55至60岁龄, 60至65岁龄, 65至70岁龄, 70至75岁龄, 75至80岁龄, 80至85岁龄, 85至90岁龄, 90至95岁龄或95至100岁龄的人类。在一些实施方案中，所述对象为人类婴儿。在其他实施方案中，所述对象为人类幼童。在其他实施方案中，所述对象为人类为孩童。在其他实施方案中，所述对象为人类成年人。在其他实施方案中，所述对象为老年人。
本文中使用的术语“老年人”是指65岁或更大年龄的人类，术语“成年人”是指18岁或更大年龄的人类；术语“孩童”是指1岁至18岁龄的人类；术语“婴儿”是指新生至1岁龄人类；并且术语“幼童” 是指1岁至3岁龄的人类。
在某些实施方案中，所述对象处于免疫功能不全状态或抑制免疫状态或有成为免疫功能不全或抑制免疫的危险。在某些实施方案中，所述对象接受免疫抑制治疗或由免疫抑制治疗恢复。在某些实施方案中，所述对象具有或处于患癌症、AIDS或细菌感染的危险。在某些实施方案中，所述对象经历、将或已经经历外科手术、化疗和/放疗。在某些实施方案中，所述对象具有囊胞性纤维症、肺纤维化或影响肺的另一病症。在某些实施方案中，所述对象具有、将具有或已经具有组织移植。
在一些实施方案中，对象的癌症，由于Bmi-1在其癌细胞、肿瘤细胞、癌症干细胞或肿瘤干细胞中的过度表达，已经证实对于传统的“护理标准(standard of care)”疗法是难治的（排除采用式(I)化合物或其形式治疗），从而患者中断了传统治疗。在一种实施方案中，在不受理论限制的情况下，术语“难治”是指至少某一显著部分的癌细胞、肿瘤细胞、癌症干细胞或肿瘤干细胞由于Bmi-1过度表达继续增殖，即使进行治疗。所述癌症对于特定疗法是否难治的测定可以在体内或体外通过本领域已知的任何方法使用在此类背景下本领域接受的“难治”的含义进行，所述方法用于分析疗法对癌细胞、肿瘤细胞、癌症干细胞或肿瘤干细胞的效果。在某些实施方案中，具有由于Bmi-1的过度表达导致的难治癌症的患者为其中癌症对于传统或“护理标准”疗法无响应或具有耐受性的患者。在某些实施方案中，具有难治癌症的患者具有进展中的由Bmi-1介导的癌症。病程进展，由于缺少对疗法的临床响应，证实该肿瘤或赘生物尚未显著摆脱和/或症状尚未显著减轻。患者是否具有由Bmi-1介导的难治癌症的测定可以在体内或体外通过本领域已知的任何方法使用在此类背景下的本领域接受的“难治”的含义进行，所述方法用于分析所述疗法用于治疗所述癌症的效果。
在某些实施方案中，待根据本文中所述方法治疗的患者为已经采用抗生素、抗病毒、抗真菌、或其他生物疗法、免疫疗法或抗癌疗法治疗的患者。在这些患者中，为患有由Bmi-1介导的难治癌症的患者或对于传统疗法过于年轻的患者。在一些实施方案中，治疗中的患者为治疗初期，之前尚未接受任何治疗。在任何上述实施方案中，待治疗的患者可能接受小分子疗法。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其形式可以预防性地给予患者以预防在处于形成癌症危险的患者中开始由Bmi-1介导的癌症。在一些实施方案中，式(I)化合物或其形式可以治疗性地给予易受对传统疗法产生负面反应的患者。在一些实施方案中，被给予一种或多种式(I)化合物或其形式的对象之前尚未接受治疗。在其他实施方案中，对之前已经接受治疗的对象给予一种或多种式(I)化合物或其形式。在一些实施方案中，被给予式(I)化合物或其形式的对象由于从该治疗没有获得益处、从该治疗获得负面效果或不可接受的毒性水平而已经中断之前的治疗。
在一些实施方案中，被给予一种或多种式(I)化合物或其形式的对象将会或已经经历外科手术、化疗、抗体治疗、激素治疗和/或放射疗法。在某些实施方案中，患者已经经历外科手术以除去肿瘤或赘生物。在某些实施方案中，所述对象将会或已经或正在经历组织或器官移植。
本文使用的术语“有效量”、“预防有效量”或“治疗有效量”是指对于有此需要的患者的由Bmi-1介导的癌症在抑制Bmi-1蛋白功能和降低Bmi-1蛋白的含量（如本文所述）和因此产生期望的预防、治疗、改善、抑制或防止效果中有效的式(I)化合物或其形式的量。
在给予患者式(I)化合物或其形式的背景下，本文使用的术语“有效量”是指在患者或患者细胞中（作为可适用的）有效实现至少一种或多个以下效果的式(I)化合物或其形式的量：(i) 抑制Bmi-1 蛋白功能；(ii) 降低Bmi-1 蛋白的水平或量；(iii) 降低或改善由Bmi-1 介导的癌症或与其相关的症状的严重度；(iv) 预防由Bmi-1介导的癌症或与之相关的症状的发展; (v) 复原由Bmi-1介导的癌症或与之相关的症状; (vi) 预防由Bmi-1介导的癌症或与之相关的症状的发展或开始; (vii) 预防由Bmi-1介导的癌症或与由Bmi-1介导的癌症相关的症状的再发生; (viii) 降低与由Bmi-1介导的癌症相关的症状的持续时间; (ix) 降低或消除癌症干细胞或肿瘤干细胞群体; (x) 降低或消除过度表达Bmi-1的肿瘤或赘生物的生长; (xi) 降低或消除癌细胞或肿瘤细胞的增殖; (xii) 降低或消除过度表达Bmi-1的肿瘤或赘生物的形成; (xiii) 消除或控制由Bmi-1介导的原发性、局部和/或转移癌; (xiv) 降低患者死亡率; (xv) 增加缓解期中患者数; (xvi) 增加患者中缓解期时间长度; (xvii) 保持或控制过度表达Bmi-1的肿瘤或赘生物的尺寸从而使该尺寸在给予标准给药之后不增加或增加少于肿瘤尺寸，如通过本领域技术人员可获得的传统方法例如MRI, X-ray和CAT 扫描测量的; (xviii) 增加病程进展的延时; (xix) 增加患者存活; (xx) 降低患者住院的发生; (xxi) 降低患者住院的时间长度; (xxii) 改善或提高另一治疗的预防或治疗效果; (xxiii) 降低与由Bmi-1介导的癌症相关的症状的数量; (xxiv) 增加患者的无癌症存活; 和/或 (xxv) 增加癌症患者的无症状存活。
一般而言，术语“有效量”还包括给予患者的式(I)化合物或其形式的如下范围的量：约0.001 mg/Kg/天至约500 mg/Kg/天、或约0.01 mg/Kg/天至约500 mg/Kg/天、或约0.1mg至约500 mg/Kg/天、或约1.0 mg/天至约500 mg/Kg/天，对于体重为约40至约200 Kg的患者或对象而言单一、分开或连续剂量（该剂量可以调节成适合高于或低于这个范围的患者或对象，特别是低于40 Kg的孩童）。预期典型的成年对象具有约60至约100 Kg范围内的中值体重。对于所述对象的有效量还取决于各种因素，包括该对象的体重、尺寸和健康。可以根据临床医师的技术和判断确定对于给定患者的有效量。
在另一实施方案中，在基于对象或患者体重调节日剂量的情况下，本文中所述的式(I)化合物或其形式可以以约0.02, 0.025, 0.03, 0.05, 0.06, 0.075, 0.08, 0.09,0.10, 0.20, 0.25, 0.30, 0.50, 0.60, 0.75, 0.80, 0.90, 1.0, 1.10, 1.20, 1.25,1.50, 1.75, 2.0, 5.0, 10, 20或50 mg/Kg/天配制用于递送。基于所述对象或患者体重调节的日剂量可以单一、分开或连续剂量形式给予。在给予式(I)化合物或其形式每天多于一次的剂量的情况下的实施方案中，可以每天给予所述剂量一次、两次、三次或更多次。在另一实施方案中，给予对象一个或多个有效量的式(I)化合物或其形式的剂量，其中对于每个剂量所述有效量可能不同。
本文中所述的另一实施方案包括约0.001 mg/Kg/天至约500 mg/Kg/天的有效量的式(I)化合物或其形式。
在本文所述的范围内，在制备药物或用于对有此需要的对象治疗由Bmi-1介导的癌症的方法中使用的式(I)化合物或其形式的“有效量”意在包括如下范围的量：每日给予约0.1 ng至约3500 mg; 每日给予约0.1 μg至约3500 mg; 每日给予约0.1 mg至约3500mg; 每日给予约1 mg至约3500 mg; 每日给予约1 mg至约3000 mg; 每日给予约0.05 mg至约1500 mg; 每日给予约0.5 mg至约1500 mg; 每日给予约1 mg至约1500 mg; 每日给予约5 mg至约1500 mg; 每日给予约10 mg至约600 mg; 每日给予约0.5 mg至约2000 mg; 或每日给予约5.0 mg至约1500 mg范围的量。
本文所述的另一实施方案包括约0.1 ng至约3500 mg范围内的有效量的式(I)化合物或其形式。
对于任何式(I)化合物或其形式，可以通过来自细胞培养分析或来自相关动物模型例如小鼠、黑猩猩、狨猴或绢毛猴动物模型的结果初始评价有效量。相关动物模型也可以用于确定给药的合适浓度范围和途径。此类信息然后可以用于确定对于人类给药的有用剂量和途径。可以通过标准药制药程序在细胞培养或实验动物中测定治疗效果和毒性，例如ED50 (在50%群体中治疗有效的剂量)和LD50 (对于50%群体致命的剂量)。有毒和治疗效果之间的剂量比率称为治疗指标，并可以表示成比率LD50/ED50。在一些实施方案中，所述有效量使得获得大治疗指标。在其他实施方案中，剂量在包括几乎没有或没有毒性的ED50的血浆浓度范围内。所述剂量可以在该范围内变化，取决于使用的剂型、患者敏感度、和给药途径。
更具体地，关于式(I)化合物或其形式观察到的浓度-生物效果（药效的）关系暗示约0.001 μg/mL至约50 µg/mL、约0.01 µg/mL至约20 µg/mL、约0.05 µg/mL至约10 µg/mL、或约0.1 µg/mL至约5 µg/mL的目标血浆浓度。为了实现此类血浆浓度，本文中所述的式(I)化合物或其形式可以在0.001 µg至100,000 mg内变化的剂量给药，取决于体重为约40至约100 kg患者的单一、分开或连续剂量的途径（该剂量可以调节成适合高于或低于该体重范围的患者，特别是对于低于40 kg的孩童）。
由从业者鉴于与对象相关的因素确定确切的剂量。可以调节剂量和给药以提供足够含量的活性剂或保持期望的效果。可以考虑的给药因素包括疾病状况的严重度、对象的一般健康状况、对象的种族、年龄、体重、和性别、饮食、给药的时间和频率、药物组合、反应敏感性、对于与药物代谢相关的毒性的耐受性、与其他癌症治疗和方案相关的经历、和对此类治疗和方案的耐受性/响应。可以每2、3或4天、每周一次、或每两周一次给予长效药物组合物，取决于特定制剂的半衰期和清除率。
通过本领域中已知的任何药物递送途径可以对所述对象给予本文中所述的式(I)化合物或其形式。非限定性实例包括口服、经眼、经直肠、舌下、局部、经鼻、眼科、皮下、肌肉内、静脉内（大药丸和输注）、大脑内、经皮、和经肺给药途径。
化合物代谢物
还落入本文所述的范围内的是式(I)化合物或其形式的体内代谢产物。此类产物可以例如来自给予的式(I)化合物或其形式的氧化、还原、水解、酰胺化、葡萄苷酸化、酯化等，主要由于酶加工。因此，本文所述的式(I)化合物或其形式包括通过包括使本文所述的式(I)化合物或其形式与哺乳动物组织或哺乳动物接触足以获得其代谢产物的时间段的过程制备的那些。
通常通过制备本文所述的放射标记的(例如C14或H3)式(I)化合物或其形式，以可检测的剂量（例如大于约0.5 mg/kg）将其给予哺乳动物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，能够进行代谢足够时间（通常约30秒至30小时），和从尿、血液或其他生物样品分离其转化产物，从而识别此类产物。这些产物由于它们被标记而容易分离（通过使用能够结合在代谢物中存活的表位的抗体分离其他产物）。以传统方式例如通过MS或NMR分析测定代谢物结构。一般而言，可以与对本领域那些技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式进行代谢物分析。转化产物，只要它们没有以另外方式在体内发现，可以在诊断分析用于本文所述的式(I)化合物或其形式的治疗给药，即使它们本身没有生物活性。
组合治疗
对有此需要的对象治疗由Bmi-1介导的癌症的方法，除了本文前述那些之外，还包括对有此需要的对象给予有效量的一种或多种式(I)化合物或其形式，单独地或与一种或多种附加试剂的组合，所述附加试剂选自：抗癌剂, 抗增殖剂, 化疗剂, 免疫调节剂, 抗血管生成剂, 抗炎剂, 烷基化剂, 甾族和非甾族抗炎剂, 镇痛剂, 白三烯拮抗剂, β2-激动剂, 抗胆碱剂, 激素试剂, 生物制剂, 微管蛋白结合剂, 糖皮质激素, 皮质甾类试剂,抗菌剂, 抗组胺药, 抗疟疾试剂, 抗病毒剂, 抗生素等; 和任选与放射疗法组合。
在另一实施方案中，可以对所述对象给予单独的一种或多种式(I)化合物或其形式或与一种或多种附加试剂的组合，其与扶持性疗法、疼痛缓解疗法、或对于由Bmi-1介导的癌症没有效果的其他疗法组合。
在一些实施方案中，本文中所述的一种或多种式(I)化合物或其形式和本文中所述的一种或多种附加试剂作为同一药物组合物给予。在某些实施方案中，本文中所述的一种或多种式(I)化合物或其形式和本文中所述的一种或多种附加试剂在不同的药物组合物中给予。在某些实施方案中，本文中所述的一种或多种式(I)化合物或其形式和本文中所述的一种或多种附加试剂通过同样的给药途径给药。在某些实施方案中，本文中所述的一种或多种式(I)化合物或其形式和本文所述的一种或多种附加试剂通过不同的给药途径给药。
在其他实施方案中，一种或多种式(I)化合物或其形式与在治疗由Bmi-1介导的癌症中使用的一种或多种附加试剂在组合产品中给药。技术人员意识到各种活性成分可以与本文中所述的式(I)化合物或其形式组合给药，从而该产品可以用于增加或协同改善本文所述的附加试剂和式(I)化合物或其形式的任一或两者的抗癌活性。
本文中使用的术语“协同”是指本文中所述的组合产品的给药效果，其比任何两种或更多种单一试剂的加和效果更有效。在具体实施方案中，组合产品的协同效果允许对患有由Bmi-1介导的癌症的对象使用较低剂量的一种或多种试剂和/或较低频率给予所述试剂。在某些实施方案中，使用较低剂量试剂和/或较低频率给予所述试剂的能力降低与为对象给予所述试剂相关的毒性而没有降低所述试剂在预防或治疗由Bmi-1介导的癌症的效果。在一些实施方案中，协同效果导致每种试剂在治疗由Bmi-1介导的癌症中的改善效果。在一些实施方案中，试剂组合的协同效果避免或降低与使用任何单一试剂相关的负面或不希望的副作用。可以将在此类产品中的试剂组合在相同的药物组合物中给予对象。或者，可以将所述试剂在分开的药物组合物中同时给予对象。可以通过相同或不同的给药途径为对象给予所述试剂。在特定实施方案中，至少一种试剂为本文中所述的式(I)化合物或其形式。
也可以组合本文中所述的任何式(I)化合物或其形式与可用于治疗由Bmi-1介导的癌症的此类附加试剂，包括本文所述的式(I)化合物或其形式，以意在同时或相继给予需要治疗的患者的单一剂型或分开剂型。当相继给药时，可以在两次或更多次给药中给予所述组合。在替代的实施方案中，可以通过不同途径给予本文中所述的一种或多种式(I)化合物或其形式和本文中所述的一种或多种附加试剂。
根据本文所述的方法，组合产品可以包括活性成分的组合，其可以：(1) 在组合制剂中共同配制和同时给药或递送；(2) 以分开制剂形式相继或平行递送；或(3) 通过本领域中已知的任何其他组合方案。当在替代疗法中以分开制剂递送时，本文中所述方法可以包括给予或递送，例如但不限于分开溶液剂、乳液剂、混悬剂、片剂、丸剂或胶囊剂、或通过在分开注射中的不同的注射。一般而言，在以替代方式给药时，连续给予有效剂量的各活性成分，一次给药在另一次给药之后。相比之下，在平行或同时给药中，一起给予有效剂量的两种或更多种活性成分。还可以使用间歇相继或平行组合给药的各种替代组合。
此类试剂的特定实例包括但不限于免疫调节剂 (例如干扰素、青霉胺等), 抗血管生成剂, 抗炎剂 (例如肾上腺类固醇、皮质类固醇(例如倍氯米松、布地奈德、氟尼缩松、氟替卡松、去炎松、甲基氢化波尼松、氢化波尼松、强的松、氢化可的松)、糖皮质激素、甾族和非甾族抗炎药(例如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、和COX-2抑制剂))、镇痛剂、白三烯拮抗剂 (例如孟鲁斯特、甲基黄嘌呤、扎鲁司特、和齐留通)、β2-激动剂 (例如沙丁胺醇、biterol、非诺特罗、isoetharie、奥西那林、吡布特罗、柳丁氨醇、特布他林、福莫特罗、沙美特罗和柳丁氨醇特布他林)、抗胆碱剂 (例如异丙托溴铵和氧托溴铵)、抗菌剂 (例如柳氮磺胺吡啶、氨苯砜等)、抗组胺药、抗疟疾试剂 (例如羟化氯喹)、抗病毒剂 (例如核苷类似物(例如齐多夫定、阿昔洛韦、gangcyclovir、阿糖腺苷、碘苷、曲氟尿苷、病毒唑、膦甲酸、金刚烷胺、金港湾乙胺、沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦和AZT)和抗生素(例如放线菌素D (原先放射菌素)、争光霉素、红霉素、盘尼西林、光神霉素、和安茴霉素(AMC))。
在本文中描述的可以与式(I)化合物或其形式组合使用的附加试剂的特定实例包括但不限于：阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；二霉素；醋酸阿美蒽醌；氨基多睡丹；安丫啶；阿那曲唑；安血丁酯剂；安茴霉素；天冬酰胺酶；曲林霉素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马斯他；苄替哌；比卡鲁胺；盐酸比生群；双萘法德；二膦酸盐(例如氨羟二磷酸二钠(Aredria®)、氯膦酸钠(Bonefos®)、唑来膦酸(Zometa®)、阿仑膦酸盐(Fosamax®)、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、英卡膦酸盐、利塞膦酸盐、和tiludromate)；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安、放射菌素；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡米诺霉素；卡折来新；西地芬戈；瘤可宁；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；甲磺酸克雷斯托；环磷酰胺；阿糖胞苷、达卡巴嗪、放射菌素D；盐酸道诺霉素；地西他滨；脱甲基剂；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；亚丝醌；多西他赛；阿霉素；盐酸阿霉素；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸曲他雄酮；打佐霉素；依达曲沙；盐酸依洛尼塞；EphA2抑制剂；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌氮芥；雌氮芥磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；依托泊苷磷酸盐；艾托卜宁；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟脲苷；磷酸氟脲苷；5-氟尿嘧啶；fluorocitabine；磷喹酮；福司曲星；吉西他滨；盐酸吉西他滨；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；羟基脲；盐酸去甲氧基柔红霉素；异环磷酰胺；伊莫福斯；甲磺酸马替尼；白介素II (包括重组白介素II, 或rIL2)、干扰素α-2a; 干扰素α-2b; 干扰素α-n1 ; 干扰素α-n3; 干扰素β-I a; 干扰素γ-I b; 异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来那度胺；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索；环己亚硝脲；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；二氯甲基二乙胺；抗-CD2抗体；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺里尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；mitocarcin；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；丝裂帕菌素；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥马铂；亚磺酰吡啶；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；胍血生；嗪消安；盐酸罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；紫菜霉素；泼尼氮芥；盐酸甲基苄肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑霉素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸螺旋锗；洛莫司汀；螺铂；链黑菌素；链脲菌素；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；喃氟啶；盐酸替洛蒽醌；替莫卟吩；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫脒嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑羧胺核苷；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西瑞宾；三甲曲沙；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥卜氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春花碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春苷酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；沃利替尼；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星等。
治疗由Bmi-1介导的癌症的其他实例包括采用抗癌或抗增殖试剂进行的治疗，其中所述抗癌或抗增殖试剂选自但不限于：20-Epi-1,25-二氢维生素D3 (MC 1288, MC1301, KH 1060); 5-乙炔基尿嘧啶; 阿比特龙; 阿柔比星; 酰基富烯; 腺环戊醇; 阿多来新; 阿地白介素; ALL-TK拮抗剂; 六甲蜜胺; 氨莫司汀; 氯杀螨; 氨磷汀; 氨基乙酰丙酸; 氨柔比星; 安吖啶; 阿那格雷; 阿那曲唑; 雄茸交酯; 血管生成抑制剂; 拮抗剂D; 拮抗剂G; 安雷利克斯; 抗背部化形态蛋白-1; 抗雄激素, 抗雌激素; 抗肿瘤物质;反义寡核苷酸; 甘氨酸阿非迪霉素; 细胞凋亡基因调节剂; 细胞凋亡调节剂；无嘌呤酸；ara-CDP-DL-PTBA (0-棕榈酰-l-硫基甘油); 精氨酸脱氨酶; asulacrine; 阿他美坦; 阿莫司汀; axinastatin 1; axinastatin 2; axinastatin 3; 阿扎司琼; 阿扎毒素; 重氮酪氨酸; 浆果赤霉素III衍生物; balanol; 巴马司他; BCR/ABL拮抗剂; benzochlorins;苯甲酰十字孢碱; β内酰胺衍生物; β-alethine; betaclamycin B; 桦木酸; bFGF抑制剂; 比卡鲁胺; 比生群; 双吖丙啶基精胺; 双萘法的; bistratene A; 比折来新;breflate; 溴匹立明; 布朵替坦; 丁硫氨酸亚砜胺; 钙泊三醇; 卡弗他丁C; 喜树碱衍生物; 金丝雀痘IL-2; 希罗达; 甲酰胺-氨基-三唑(CaRest M3); CARN 700; 软骨衍生的抑制剂; 卡折来新; 酪蛋白激酶抑制剂(ICOS); 栗树精胺; 杀菌肽B; 西曲瑞克;chlorlns; 氯代喹喔啉胺磺酰; 西卡前列素; 顺式卟啉; 克拉屈滨; 氯米芬类似物; 克霉唑; collismycin A; collismycin B; 康普立停A4; 康普立停类似物; conagenin;crambescidin 816; 克雷斯托; 念珠藻素8; 念珠藻素A衍生物; curacin A; 环戊蒽醌;环铂(cycloplatam); cypemycin; 阿糖胞苷烷磷酯(YNK01或Starasid®); 溶细胞因子;细胞抑制剂; 达西单抗; 地西他滨; 脱氢膜海鞘素B; 德舍瑞林; 地塞米松;dexifosfamide; 右丙亚胺; 右维拉帕米; 亚丝醌; 膜海鞘素B; didox; 二乙基去甲精胺; 二氢-5-氮胞苷; 二氢紫杉酚, dioxamycin; 二苯基螺莫司汀; 多西他赛; 二十二醇; 多拉司琼; 去氧氟尿苷; 屈洛昔芬; 屈大麻酚; 倍癌霉素SA（duocarmycin SA）; 依布硒啉; 依考莫司汀; 依地福新; 依决洛单抗; 依洛尼塞; 榄香烯; 乙嘧替氟; 表柔比星; 爱普列特; 雌氮芥类似物; 雌激素激动剂; 雌激素拮抗剂; 依他硝唑; 磷酸依托泊苷; 依西美坦; 法倔唑; 法扎拉滨; 芬维A胺; 非格司亭; 非那雄胺; 弗拉平度; 氟卓斯汀; fluasterone; 氟达拉滨; 盐酸fluorodaunorunicin; 福酚美克; 福美司坦; 福司曲星; 福莫司汀; gadolinium texaphyrin; 硝酸镓; 加洛他滨; 加尼瑞克; 白明胶酶抑制剂; 吉西他滨; 谷胱甘肽抑制剂; HMG CoA还原酶抑制剂(例如阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、来适可、lupitor、洛伐他汀、罗素伐他汀、和辛伐他汀); hepsulfam; 调蛋白;六亚甲基双乙酰胺; 金丝桃素; 伊班膦酸; 伊达比星; 艾多昔芬; 伊决孟酮; 伊莫福新;伊洛马司他; 咪唑并吖啶酮;咪喹莫特; 免疫刺激剂多肽; 类胰岛素生长因子-1受体抑制剂; 干扰素激动剂; 干扰素; 白介素; 碘苄胍; 碘阿霉素; 甘薯苦醇, 4-伊洛普拉; 伊索拉定; isobengazole; isohomohalicondrin B; 伊他司琼; jasplakinolide;kahalalide F; 卡螺素-N三乙酸盐; 兰瑞肽; leinamycin; 来格司亭; 硫酸香菇多糖;leptolstatin; 来曲唑; 白血病抑制因子; 白血球α干扰素; 亮丙瑞林/雌激素/黄体酮组合; 亮丙瑞林; 左旋咪唑; LFA-3TIP (参见国际公开No. WO93/0686和美国专利No. 6,162,432); 利阿唑; 线性多胺类似物; 亲脂二糖肽; 亲脂铂化合物; lissoclinamide 7;洛铂; 蚯蚓磷脂; 洛美曲索; 氯尼达明; 洛索蒽醌; 洛伐他汀; 洛索立宾; 勒托替康;lutetium texaphyrin; lysofylline; 细胞溶素肽; 美坦辛; mannostatin A; 马马司他; 马索罗酚; 乳腺丝抑蛋白; 基质溶解因子抑制剂; 基质金属蛋白酶抑制剂; 美诺利尔; merbarone; 阿伏瑞林; 蛋氨酸酶; 胃复安; MIF互变异构酶抑制剂; 米非司酮; 米替福新; 米立司亭; 配错双链RNA; 米托胍腙; 二溴卫矛醇; 丝裂霉素类似物; 米托萘胺; 迈托霉素纤维母细胞生长因子-皂草素; 米托蒽醌; 莫法罗汀; 莫拉司亭; 单克隆抗体, 人绒毛膜促性腺激素; 单磷酰基脂质A/分支杆菌细胞壁骨架(CWS/MPL); 莫哌达醇;多重抗药基因抑制剂; 多重肿瘤抑制1-基疗法;氮芥抗癌剂; mycaperoxide B; 分支杆菌细胞壁提取物; myriaporone; N-乙酰基地那林; N-取代苯甲酰胺; 那法瑞林;nagrestip; 纳洛酮/镇痛新组合; napavin; naphterpin; 那托司汀; 奈达铂; 萘莫柔比星; 奈立膦酸; 中性肽链内切酶; 尼鲁米特; nisamycin; 一氧化氮调节剂; 硝基氧抗氧化剂; nitrullyn; 06-苄基鸟嘌呤; 奥曲肽; okicenone; 寡核苷酸; 奥那司酮;oracin; 口服细胞因子诱导物; 奥马铂; 奥莎特隆; 奥沙利铂; oxaunomycin; 紫杉醇;紫杉醇类似物; 紫杉醇衍生物; palauamine; palmitoylrhizoxin; 帕米膦酸; 人参炔三醇; 巴罗米特; parabactin;泊泽尼普定; 培门冬酶; peldesine (BCX-34); 戊聚糖多硫酸钠; 喷司他丁; pentrozole; 全氟溴烷; 培磷酰胺; 紫苏醇脱氢酶; phenazinomycin;苯基乙酸酯; 磷酸酶抑制剂; 溶链菌制剂; 盐酸毛果芸香碱; 吡柔比星; 吡曲克辛;placetin A; placetin B; 纤溶酶原激活物抑制剂; 铂络合物; 铂化合物; 铂三胺络合物; 卟吩姆钠; 紫菜霉素; 强的松; 丙基双吖啶酮; 前列腺素J2; 蛋白酶体抑制剂; 蛋白A-基免疫调节剂; 蛋白激酶C抑制剂, 微藻类; 蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂; 嘌呤核苷磷酸化酶; 红紫素; 甲氧基吡唑啉吖啶; pyridoxylated血红蛋白聚氧乙烯缀合物; raf拮抗剂; 雷替曲塞; 雷莫司琼; ras法呢基蛋白转移酶抑制剂; ras抑制剂; ras-GAP 抑制剂; 去甲基化瑞替普汀; 依替膦酸铼Re 186; 根霉素; 酶性核酸; RII维甲酸; 罗谷亚胺; 罗西吐碱; 罗莫肽; 罗喹美克; rubiginone B1; ruboxyl; 沙芬戈; saintopin;SarCNU; sarcophytol A; 沙格司汀; Sdi 1模仿物; 司莫司汀; 衰老衍生的抑制剂1; 义寡核苷酸; 信号传导抑制剂; 信号传导调节剂; 单链抗原结合蛋白; 西佐喃; 索布佐生;硼卡钠; 苯基乙酸钠; solverol; 生长调节素结合蛋白; 索纳明; 斯帕磷酸;spicamycin D; 螺莫司汀; 斯耐潘定; spongistatin 1; 角鲨胺; 干细胞抑制剂; 干细胞分裂抑制剂; stipiamide; 溶基质素; sulfinosine; 超活性血管活性肠肽拮抗剂;suradista; 苏拉明; 苦马豆素; 合成葡糖氨基葡聚糖; 他莫司汀; 5-氟尿嘧啶; 亚叶酸; 三苯氧胺甲碘化物; 牛磺莫司汀; 他扎罗汀; 替可加兰钠; 喃氟啶;tellurapyrylium; 端粒酶抑制剂; 替莫卟吩; 替莫唑胺; 替尼泊苷;tetrachlorodecaoxide; tetrazomine; thaliblastine; 噻可拉林; 促血小板生成素;促血小板生成素模拟物; 胸腺法新; 促胸腺生成素受体激动剂; 胸腺曲南; 促甲状腺激素; tin ethyl etiopurpurin; 替拉扎明; 环戊二烯钛; topsentin; 托瑞米芬; 全能干细胞因子; 翻译抑制剂; 维甲酸; 三乙酰基尿苷; 曲西立滨; 三甲曲沙; 曲普瑞林; 托烷司琼; 妥罗雄脲; 酪氨酸激酶抑制剂; 酪氨酸磷酸化抑制剂; UBC抑制剂; 乌苯美司;尿生殖窦-衍生的生长抑制因子; 尿激酶受体拮抗剂; 伏普肽; variolin B; 向量系统,红细胞基因疗法; 萨利多胺; 维拉雷索; 藜芦胺; 维尔丁; 维替泊芬; 长春瑞滨;vinxaltine; 沃利替尼; 伏氯唑; 扎诺特隆; 折尼铂; 亚苄维; 净司他丁斯酯等。
在一些实施方案中，与本文中所述的式(I)化合物或其形式组合使用的附加试剂为一种或多种免疫调节剂。免疫调节剂的非限定性实例包括蛋白质试剂例如细胞因子、肽模拟物、和抗体（例如人、人化、嵌合体、单克隆、多克隆、Fvs, ScFvs, Fab或F(ab)2片段或表位结合片段）、核酸分子（例如反义核酸分子和三倍螺旋）、癌症分子、有机化合物、和无机化合物。
具体地，可以与本文中所述的式(I)化合物或其形式组合使用的一种或多种免疫调节剂包括但不限于甲氨蝶呤、来氟米特、环磷酰胺、环磷酰胺、环孢霉素A、二甲胺四环素、咪唑硫嘌呤(Imuran®)、抗生素(例如FK506 (他克莫司))、甲基氢化波尼松(MP)、皮质类固醇、类固醇、霉酚酸酯、雷帕霉素(西罗莫司)、咪唑立宾、脱氧精胍菌素、布喹那、malononitriloamindes (例如leflunamide)、T细胞受体调节剂、细胞因子受体调节剂、和调节剂肥大细胞调节剂。
在一种实施方案中，所述免疫调节剂为化疗剂。在替代的实施方案中，所述免疫调节剂为并非化疗剂的免疫调节剂。在一些实施方案中，本文中所述使用的附加试剂不是免疫调节剂。
在一些实施方案中，可以与本文中所述的式(I)化合物或其形式组合使用的附加试剂为一种或多种抗血管生成剂。抗血管生成剂的非限定性实例包括蛋白、多肽、肽、融合蛋白、抗体（例如其人、人化、嵌合体、单克隆、多克隆、Fvs、ScFvs、Fab片段、F(ab)2片段、和抗原结合片段）例如免疫特异性结合至TNF-α、核酸分子(例如反义分子或三倍螺旋)、有机分子、无机分子、和降低或抑制血管生成的癌症分子的抗体。在其他实施方案中，本文中所述的附加试剂不是抗血管生成试剂。
在一些实施方案中，可以与本文中所述的式(I)化合物或其形式组合使用的附加试剂为一种或多种抗炎试剂。抗炎剂的非限定性实例包括可用于治疗炎性疾病的任何抗炎剂。抗炎剂的非限定性实例包括非甾族抗炎药(NSAID)、甾族抗炎药、抗胆碱能类(例如硫酸阿托品、甲基硝酸阿托品、和溴化异丙托品(ATROVENT®), β2-激动剂 (例如沙丁胺醇(VENTOLIN®和PROVENTIL®)、比托特罗(TORNALATE®)、左旋沙丁胺醇(XOPONEX®)、奥西那林(ALUPENT®)、吡布特罗(MAXAIR®)、terbutlaine (BRETHAIRE®和BRETHINE®)、沙丁胺醇(PROVENTIL®, REPETABS®, 和VOLMAX®)、福莫特罗(FORADIL AEROLIZER®)、沙美特罗(SEREVENT®和SEREVENT DISKUS®))、甲基黄嘌呤 (例如茶碱(UNIPHYL®、THEO-DUR®、SLO-BID®、和TEHO-42®))等。NSAID的实例包括但不限于阿司匹林、布洛芬、塞来昔布(CELEBREX®)、双氯芬酸 (VOLTAREN®)、依托度酸(LODINE®)、非诺洛芬(NALFON®)、消炎痛 (INDOCIN®)、ketoralac (TORADOL®)、奥沙普秦(DAYPRO®)、nabumentone (RELAFEN®)、苏灵大(CLINORIL®)、托美丁(TOLECTIN®)、罗非考昔(VIOXX®)、萘普生(ALEVE®, NAPROSYN®)、酪洛芬(ACTRON®)、纳布美通 (RELAFEN®)等。此类NSAID通过抑制环氧合酶(例如COX-1和/或COX-2)起作用。甾类抗炎药的实例包括但不限于糖皮质激素、地塞米松(DECADRON®)、皮质类固醇(例如甲基氢化泼尼松(MEDROL®))、可的松、氢化可的松、强的松(PREDNISONE® 和DELTASONE®)、氢化波尼松(PRELONE®和PEDIAPRED®)、去炎松、柳氮磺胺吡啶、类花生酸抑制剂(例如前列腺素、凝血噁烷和白细胞三烯)等。
在某些实施方案中，可以与本文中所述式(I)化合物或其形式组合使用的附加试剂为烷基化剂、亚硝基脲、抗代谢物、安血定制剂、拓扑异构酶II抑制剂、有丝分裂抑制剂等。烷基化剂包括但不限于白消安、顺铂、卡铂、瘤可宁、环磷酰胺、异环磷酰胺、达卡巴嗪二氯甲基二乙胺、美法仑、替莫唑胺等。亚硝基脲包括但不限于卡莫司汀(BiCNU®)、环己亚硝脲(CeeNU®)等。抗代谢物包括但不限于5-氟尿嘧啶、希罗达、甲氨蝶呤、吉西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨等。安血定制剂包括但不限于道诺霉素、阿霉素、表柔比星去甲氧基柔红霉素、米托蒽醌等。拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于拓扑替康、伊立替康、依托泊苷(VP-16)、替尼泊苷等。有丝分裂抑制剂包括但不限于紫杉烷(紫杉醇、多西他赛)、和长春花生物碱(长春花碱、长春新碱、和长春瑞滨)等。
在更具体的实施方案中，与本文中所述的式(I)化合物或其形式组合使用的附加抗癌剂、抗增殖剂或化疗剂包括但不限于阿柏西普、安丫啶、争光霉素、白消安、希罗达、卡铂、卡莫司汀、瘤可宁、顺铂、克拉屈滨、crisantaspase、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、道诺霉素(IV和脂质体)、多西他赛、阿霉素(IV和脂质体)、enzastaurin、表柔比星、依托泊苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨、gliadel植入物、羟基尿素、去甲氧基柔红霉素、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、伊立替康、兰瑞肽、来那度胺、亚叶酸、环己亚硝脲、美法仑、巯嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托蒽醌、奥曲肽、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、喷司他丁、甲基苄肼、雷替曲塞、赛特铂、索拉非尼、链脲菌素、舒尼替尼、喃氟啶-尿嘧啶、替莫唑胺、替尼泊苷、萨利多胺、噻替派、硫鸟嘌呤、拓扑替康、苏消安、瓦塔拉尼、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、沃利替尼、ZD6474、单克隆抗体(例如贝伐单抗、西妥昔单抗、IMC-A12、IMC-1121B、medi-522、利妥昔单抗等)、激素试剂(例如阿那曲唑、比卡鲁胺、布舍瑞林、环丙孕酮、二乙基己烯雌酚、依西美坦、氟他米特、戈舍瑞林(乳房和前列腺)、来曲唑、亮丙瑞林、甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、三苯氧胺、托瑞米芬、曲普瑞林等)、生物制剂 (例如干扰素、白介素-12等)、血管生成受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂(例如AE-941、血管抑制因子、羧胺三唑、西仑吉肽、内皮抑制素、氢溴酸卤夫酮、2-甲氧基雌二醇、乳酸角鲨胺、SU6668等)、微管蛋白结合剂(例如磷酸康普瑞汀A4等)、基质金属蛋白酶抑制剂(例如BMS-275291等)和/或丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶抑制剂和任选非甾类或COX-2 抗炎剂(例如塞来昔布等)或皮质类固醇(例如强的松等)。
在更具体的实施方案中，可以与本文中所述的式(I)化合物或其形式组合使用的一种或多种附加抗癌剂、抗增殖剂或化疗剂选自贝伐单抗、卡铂、顺铂、多西他赛、阿霉素、依西美坦、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、伊马替尼、伊立替康、索拉非尼、舒尼替尼、替莫唑胺、沃利替尼或其组合。
在一些实施方案中，与放射疗法组合使用本文中所述的式(I)化合物或其形式和一种或多种附加抗癌剂、抗增殖剂或化疗剂，所述放射疗法包括使用破坏癌细胞或肿瘤细胞的X射线、γ射线和其他辐射源。在具体实施方案中，以外部束辐射或远距放疗形式给予放射疗法，其中所述辐射源自远程源。在其他实施方案中，以内部疗法或短距离放疗形式给予辐射疗法，其中将放射源置于癌细胞、肿瘤细胞和/或肿块附近。
单独或组合的当前可获得的抗癌剂、抗增殖剂或化疗剂、它们的剂量方案、给药途径和推荐的用途是本领域中已知的并且记载于文献例如Physician’s Desk Reference中。
可以与本文中所述的式(I)化合物或其形式组合使用任何抗癌剂、抗增殖剂、或化疗剂或已知可用于或已经用于或当前用于治疗由Bmi-1介导的癌症的任何抗癌疗法。参见例如Gilman等人, Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis ofTherapeutics, 第10版, McGraw-Hill, New York, 2001; The Merck Manual ofDiagnosis and Therapy, Berkow, M.D等人. (编), 第17版, Merck Sharp & DohmeResearch Laboratories, Rahway, NJ, 1999; Cecil Textbook of Medicine, 第20版,Bennett and Plum (编), W.B. Saunders, Philadelphia, 1996, 和涉及癌症治疗的信息的医师案头参考(例如使用预防性或治疗性试剂)，其已经或当前用于预防、治疗和/或管理由Bmi-1介导的癌症。
药物组合物
本说明书还涉及包含有效量式(I)化合物或其形式与药学上可接受的赋形剂的混合的药物组合物。
本文中所述的实施方案包括由混合式(I)化合物或其形式与药学上可接受的赋形剂的方法制备的药物组合物。所述药物组合物还可以配制成获得生理学上相容的约pH 7，约pH 3至约pH 11的pH。
本发明的另一实施方案包括药物组合物中式(I)化合物或其形式用于治疗由Bmi-1介导的癌症的用途，所述组合物包含有效量的式(I)化合物或其形式与药学上可接受的赋形剂的混合。
本文中使用的术语“组合物”是指包含特定量的特定成分的产品、以及直接或间接由特定量的特定成分的组合获得的任何产品。
在另一实施方案中，所述药物组合物可以包含本文中所述的一种或多种式(I)化合物或其形式的组合和一种或多种治疗由Bmi-1介导的癌症的附加试剂例如抗癌剂、抗增殖剂、化疗剂或生化疗剂。
术语“药学上可接受的赋形剂”是指配制用于与活性药物试剂例如本文中所述的式(I)化合物或其形式一起给药的药理学上不活泼的物质。该术语是指可以在没有异常毒性的情况下给药的任何药物赋形剂。药学上可接受的赋形剂可以部分通过给予特定组合物以及通过特定模式的给药和/或剂型确定。药学上可接受的赋形剂的非限定性实例包括载体、溶剂、稳定剂、助剂、稀释剂等。因此，存在本文中所述的药物组合物的宽范围的合适制剂（参见，例如雷明顿的药物科学）。
合适的赋形剂可以为包括大的、缓慢代谢的大分子的载体分子，例如蛋白、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸、氨基酸共聚物、和不活泼病毒颗粒。其他示例性赋形剂包括抗氧化剂例如抗坏血酸；螯合剂例如EDTA；糖类例如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸；液体例如油、水、盐水、甘油和乙醇；润湿剂或乳化剂；pH缓冲物质等。脂质体也包含在药学上可接受的赋形剂的定义内。
本文中所述的药物组合物可以适合期望的给药方法的任何形式配制。用于口服给药的合适的制剂包括固体、液体溶液、乳液和悬浮液，同时用于肺部给药的合适的可吸入制剂包括液体和粉末。替代的制剂包括糖浆、乳油、软膏、片、和冻干固体，其可以在给药之前与生理学上相容的溶剂重组。
当意在用于口服使用时，可以制备例如片剂、糖锭、锭剂、水性或油性混悬剂、无水溶液、分散性粉末或颗粒（包括微粒化颗粒或纳米颗粒）、乳液、硬质或软质胶囊、糖浆剂或酏剂。可以根据用于制备药物组合物的技术领域已知的任何方法制备意在用于口服的组合物，并且此类组合物可以含有一种或多种试剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，从而提供可口配制品。
适合采用片剂的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性填料，例如纤维素、碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、玉米淀粉、或藻酸；结合剂，例如聚维酮、淀粉、明胶或阿拉伯树胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以为未涂布的或可以通过已知技术涂布，包括微胶囊化以延迟分解和吸附在胃肠道并从而经较长时间提供持久作用。
用于口服使用的制剂也表现为硬质明胶胶囊，其中所述活性成分与惰性固体稀释剂例如纤维素、乳糖、磷酸钙或高岭土混合，或表现为软质明胶胶囊，其中所述活性成分与无水或油性介质例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
在其他实施方案中，本文中所述的药物组合物可以配制成包含本文中所述的与至少一种适合制备混悬剂的药学上可接受的赋形剂混合的式(I)化合物或其形式的悬浮液。在其他实施方案中，本文中所述的药物组合物可以配制成适合通过添加一种或多种赋形剂制备悬浮剂的可分散粉末和颗粒。
适合用于混悬剂的赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶、阿拉伯树胶、分散剂或润湿剂例如天然产生的磷脂(例如卵磷脂)、环氧乙烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如heptadecacthyleneoxycethanol)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的局部酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)；和增稠剂，例如卡波姆、蜂蜡、硬质石蜡或鲸蜡醇。所述混悬剂还含有一种或多种防腐剂，例如乙酸、甲基和/或正丙基对羟基-苯甲酸酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；和一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
本文中所述的药物组合物也可以为水包油乳液形式。油相可以为植物油，例如橄榄油或花生油、矿物油，例如液体石蜡或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然产生的树胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍胶；天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸的酯或局部酯；己糖醇酐，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；和这些局部酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。所述乳液可以还含有甜味剂和调味剂。糖浆和酏剂可以与甜味剂，例如甘油、山梨醇或蔗糖一起配制。此类制剂可以还含有缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
另外，本文中所述的药物组合物可以为无菌可注射配制品的形式，例如无菌可注射水性乳液或油质悬浮液。可以根据已知技术使用上述那些合适的悬浮剂或润湿剂和悬浮剂配制此类乳液或悬浮液。所述无菌可注射配制品也可以为在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1,2-丙-二醇中的溶液。所述无菌可注射配制品也可以制备成冻干粉末。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中，为水、Ringer溶液、等渗氯化钠溶液等。另外，可以溶剂或悬浮介质形式使用无菌固定油。出于该目的，可以使用任何无味固定油，包括合成甘油单酯或甘油二脂。另外，脂肪酸例如油酸可以同样用于制备可注射物。
本文中所述的式(I)化合物或其形式基本上可以通过化学或生物化学基团的取代或加成，例如通过酯化、糖基化、聚乙二醇化等改性（例如增加溶解性、生物活性、适口性，降低不良反应等），这使它们更适合递送。
在一些实施方案中，本文中所述的式(I)化合物或其形式配制成在提高此类式(I)化合物或其形式的口服生物利用度的制剂中用于口服给药。因此，本文中所述的药物组合物可以包含有效量的式(I)化合物或其形式，和与至少一种药学上可接受的赋形剂（选自中链脂肪酸或其丙二醇酯等(例如可食用脂肪酸例如辛和癸脂肪酸的丙二醇酯)）和药学上可接受的表面活性剂（例如聚乙二醇40氢化蓖麻油等）一起。
在其他实施方案中，可以通过使用粒度优化技术包括但不限于使用本领域那些技术人员已知的技术制备纳米颗粒或纳米悬浮液提高式(I)化合物或其形式的生物利用度。存在于此类配制品中的化合物形式包括非晶、部分非晶、部分结晶或结晶形式。
在替代的实施方案中，所述药物组合物可以还包含一种或多种水溶解性改进剂，例如环糊精。环糊精的非限定性实例包括α-, β-, 和γ-环糊精的羟丙基、羟乙基、葡糖基、麦芽糖基和麦芽三塘基衍生物和羟丙基-β-环糊精(HPBC)。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含约0.1%至约20%、约1% 至约15%、或约2.5%至约10%的HPBC。所使用的溶解性改进剂的量可以取决于组合物中活性药物成分的量。
一般合成实施例
如本文中公开的，制备本文中所述的式(I)化合物或其形式的方法通常使用标准、熟知的合成方法。很多起始原料是可商购的或可以按照使用本领域技术人员已知的技术在具体合成实施例中制备。也可以在化学上可行的位置进行修饰取代基的官能转换，并被认为包括在通常方案和本领域普通技术人员的知识的范围内。可以如以下方案中所述制备式(I)化合物或其形式。
方案A 苯并咪唑取代的嘧啶化合物
Figure 798314DEST_PATH_IMAGE039
在强碱（例如KOtBu, NaOtBu, NaOtAm, NaH, NaHMDS等）存在下在溶剂（例如THF, DMF等）中使胺取代的化合物A1 (其中X1代表选自溴、氯或碘的卤素原子)与各种取代的芳基,杂芳基或杂环基胺(其中PG代表在胺上单取代的任选存在的保护基)偶联以提供化合物A2。
当R2和R3的一个或两个任选为卤素时，获得位置异构体混合物形式的产物化合物A2，其中术语“Sep”是指使用本领域普通技术人员已知的分离技术分离待从混合物获得的期望的化合物A2异构体，然后脱保护。
或者，可以通过在膦基配体:钯源的混合物的存在下(其中钯源选自Pd2(dba)3,PdCl2(allyl), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3等，膦基配体选自PCy3, Q-Phos, XPhos等; 或者可以使用可商购的催化剂例如Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4等)，使化合物A1与各种取代芳基,杂芳基或杂环基胺(其中不存在保护基)反应，然后按需要分离制备化合物A2。
可以通过在过渡金属催化剂（例如含有选自铜、钯等的金属的催化剂）存在下使化合物A2与取代的邻-卤素-硝基苯（其中X1代表选自溴、氯或碘的卤素原子）反应制备化合物A3。
或者，可以通过在强碱（例如KOtBu, NaOtBu, NaOtAm, NaH, NaHMDS等）存在下在溶剂（例如THF, DMF等）中使化合物A2与取代的邻-卤素-硝基苯（其中X2代表选自溴、氯、氟或碘的卤素原子）反应制备化合物A3。
通过在氢气和催化剂（例如碳载镍、铂、钯等）存在下使化合物A3反应制备化合物A4。
通过化合物A4与原酸酯化合物A5缩合制备化合物A6（其中Rb代表另外的任选R5取代基和Rc代表C1-3烷基）。也可以通过将化合物A4与各种反应物环化获得任选R5取代基的加成以制备化合物A6。例如，反应物可以为TCDI，其中另外的任选R5取代基为可以进一步取代的硫代-羰基。
Figure 630003DEST_PATH_IMAGE040
或者，通过使用膦基配体:钯源(其中钯源选自Pd2(dba)3, PdCl2(allyl), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3等，膦基配体选自PCy3, Q-Phos, XPhos等; 或者，可以使用可商购催化剂例如Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4等)的混合物经由钯催化的交联反应使化合物A7 (其中X1 代表选自溴、氯或碘的卤素原子)与硝基取代的胺化合物A8 (其中Ar代表芳族或杂芳族环;其中Ra代表一个、两个或三个任选的R5取代基)交联制备化合物A3。
当R2和R3的一个或两个任选为卤素时，获得位置异构体混合物形式的产物化合物A3，其中术语“Sep”是指使用本领域普通技术人员已知的分离技术分离待从混合物获得的期望的化合物A3异构体。
方案B 咪唑并[1,2-a]吡啶取代的嘧啶化合物
Figure 197251DEST_PATH_IMAGE041
通过取代的2-氨基-吡啶 (其中Ra代表一个、两个或三个任选的R5取代基)与α-卤化酮基酯(其中Rb代表另外的任选R5取代基和Rc代表C1-3烷基)的缩合制备化合物B1。
通过在有机铝试剂（例如甲苯中AlMe3等）存在下采用氨源（例如NH4Cl, NH3等）处理化合物B1制备化合物B2。
通过在卤化试剂(例如POCl3, POBr3等)存在下使化合物B2与取代的烷基酯(例如在溶剂例如苯基醚等中的β-酮基酯或取代的丙烯酸酯; 其中X3代表离去基，例如C1-3烷氧基、苯氧基或卤素)缩合然后回流制备化合物B3 (其中X1代表选自溴、氯或碘的卤素原子)。
通过在强碱(例如KOtBu, NaOtBu, NaOtAm, NaH, NaHMDS等)存在下在溶剂(例如THF, DMF等)中使化合物B3与各种取代的芳基, 杂芳基或杂环基胺(其中PG代表任选存在的在胺上单取代的保护基)偶联制备化合物B4。
或者，可以通过使用膦基配体:钯源(其中钯源选自Pd2(dba)3, PdCl2(allyl),PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3等，膦基配体选自PCy3, Q-Phos, XPhos等; 或者可以使用可商购催化剂例如Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4等)混合物经由钯催化的交联反应使化合物B3与取代的芳基, 杂芳基或杂环基胺(其中不存在保护基)反应制备化合物B4。
方案C 4,6-二氨基取代的嘧啶化合物
Figure 557825DEST_PATH_IMAGE042
通过在有机溶剂(例如乙腈等)中在回流下使取代的2-氨基-吡啶 (其中Ra代表一个、两个或三个任选R5取代基)与α-卤化酮(其中X4代表离去基例如氯或溴，Rb代表另外的任选R5取代基)的缩合制备化合物C1。
通过在有机溶剂(例如二甲基乙酰胺等)中使用膦基配体:钯源(其中钯源选自Pd2(dba)3, PdCl2(allyl), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3等，膦基配体选自PCy3, Q-Phos, XPhos等; 或者可以使用可商购催化剂例如Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4等)与至少2当量碱(例如乙酸铯等)经由钯催化的交联反应使化合物C1与取代嘧啶化合物(其中X1 代表选自溴、氯或碘的卤素原子)反应制备化合物C2经历Heck偶联。所述反应可以在升高的温度最多至100℃下进行。
通过在环境温度或升高的温度下用脱保护试剂(例如20-40% TFA 在DCM等中)处理化合物C2制备化合物C3。
方案D 4,6-二氨基取代的嘧啶化合物
Figure 961256DEST_PATH_IMAGE043
通过在含有烷醇钠-溶剂混合物(例如在MeOH中的NaOMe或在EtOH中的NaOEt等)的溶液中取代的丙二酸酯化合物与酰胺化R1基团的缩合反应制备化合物D1。
通过在卤化试剂(例如POCl3, POBr3等)存在下通过回流化合物D1制备化合物D2(其中X1代表选自溴、氯或碘的卤素原子)。
通过在溶剂(其中溶剂选自EtOH, THF, DMF, 其混合物等)中使化合物D2与各种取代的芳基, 杂芳基或杂环基胺单胺化制备化合物D3。
通过在含有溶剂(其中溶剂选自CH3CN, DMSO, 其混合物等)的混合物中采用氨水源处理化合物D3制备化合物D4。
方案E 苯并咪唑取代的嘧啶化合物
Figure 596637DEST_PATH_IMAGE044
Figure 752811DEST_PATH_IMAGE045
通过在溶剂(例如CH2Cl2等)中在合适温度下使2-甲硫基取代的嘧啶化合物E1 (其中X1代表选自溴、氯或碘的卤素原子，Rc代表C1-3烷基)与氧化剂(例如mCPBA, MPS等)反应制备2-甲基磺酰基取代的化合物E2。
通过在强碱(例如KOtBu, NaOtBu, NaOtAm, NaH, NaHMDS等)存在下在溶剂(例如THF, DMF等)中使化合物E2与硝基取代胺化合物E3 (其中Ar代表芳族或杂芳族环;其中Ra代表一个、两个或三个任选R5取代基)反应制备化合物E4。在化合物E3上的胺取代基可以任选在胺上被保护基单取代。
通过在氢气和催化剂（例如碳载镍、铂、钯等）存在下使化合物E4反应制备化合物E5。
通过化合物E5与原酸酯化合物A5 (其中Rb代表另外的任选R5取代基，Rc 代表C1-3烷基)的缩合制备化合物E6。也可以通过化合物E5与各种反应物环化以获得任选R5取代基的加成制备化合物E6。例如，反应物可以为TCDI，其中另外的任选R5取代基为硫代-羰基，其可以被进一步取代。
可以通过在溶剂(其中溶剂选自EtOH, THF, DMF, 其混合物等)中使化合物E6与各种取代的芳基, 杂芳基或杂环基胺反应制备化合物E7。
当R3为任选的卤素时，获得位置异构体混合物形式的产物化合物E7，其中术语“Sep”是指使用本领域普通技术人员已知的分离技术分离待从混合物获得的期望的化合物E7异构体，然后脱保护。
Figure 815445DEST_PATH_IMAGE046
或者，可以通过使用膦基配体:钯源(其中钯源选自Pd2(dba)3, PdCl2(allyl),PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3等，膦基配体选自PCy3, Q-Phos, XPhos等; 或者可以使用可商购催化剂例如Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4等)混合物经由钯催化的交联反应使化合物E6与取代的芳基, 杂芳基或杂环基胺或酰胺反应（其中不存在保护基）制备化合物E7。
Figure 424281DEST_PATH_IMAGE047
可以在强碱(例如KOtBu, NaOtBu, NaOtAm, NaH, NaHMDS等)存在下使化合物E2与化合物E8(例如具有酸性质子基团的R1取代基, 其中X5代表反应性氢原子)反应直接制备化合物E9。化合物E9可以代替化合物E6以提供式(I)化合物。
方案F 取代的嘧啶化合物
Figure 863353DEST_PATH_IMAGE048
通过在强碱(例如KOtBu, NaOtBu, NaOtAm, NaH, NaHMDS等)存在下在溶剂(例如THF,DMF等)中在合适温度下使化合物E1 (其中X1代表选自溴、氯或碘的卤素原子，Rc代表C1-3烷基)与取代芳基, 杂芳基或杂环基胺(其中PG代表任选存在的在胺上单取代的保护基)反应制备化合物F1。
当R3为任选的卤素时，获得位置异构体混合物形式的产物化合物F1，其中术语“Sep”是指使用本领域普通技术人员已知的分离技术分离待从混合物获得的期望的化合物F1异构体。
或者，通过使用膦基配体:钯源(其中钯源选自Pd2(dba)3, PdCl2(allyl), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3等，膦基配体选自PCy3, Q-Phos, XPhos等; 或者可以使用可商购催化剂例如Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4等)经由钯催化的交联反应使化合物E1与取代的芳基, 杂芳基或杂环基胺或酰胺(其中不存在保护基)反应制备化合物F1。
通过在溶剂(例如CH2Cl2等)中使化合物F1与氧化剂(例如mCPBA, MPS等)反应制备化合物F2。
可以在强碱(例如KOtBu, NaOtBu, NaOtAm, NaH, NaHMDS等)存在下使化合物F2与化合物E8 (例如具有酸性质子基团的R1取代基, 其中X5代表反应性氢原子)反应提供化合物F3, 式(I)化合物的代表。
当R2为卤素时，可以在含有溶剂(其中溶剂选自CH3CN, DMSO, 其混合物等)的混合物中采用取代胺处理化合物F3以提供化合物F4，式(III)化合物的代表。
方案G 氧化物取代的嘧啶化合物
Figure 139613DEST_PATH_IMAGE049
可以使化合物G1与氧化剂(例如mCPBA, MPS等)反应以提供化合物G2，式(IV)化合物的代表。
方案H 取代的嘧啶化合物
Figure 373149DEST_PATH_IMAGE050
通过在膦基配体:钯源(其中钯源选自Pd2(dba)3, PdCl2(allyl), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3等，膦基配体选自PCy3, Q-Phos, XPhos等; 或者可以使用可商购催化剂例如Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4等)混合物存在下使化合物H1 (其中X1代表选自溴、氯或碘的卤素原子)与化合物H2 (其中R1为取代的杂芳族或杂环单环或二环体系，X6代表连接至R1的碳原子的反应性基团例如硼酸、硼酸酯、三烷基锡、氯化锌等)反应制备化合物H3。
当R2和R3中的一个或两个任选为卤素时，可以获得位置异构体混合物形式的产物化合物H3，其中术语“Sep”是指使用本领域普通技术人员已知的分离技术分离待从混合物获得的期望的化合物H3异构体。
通过在溶剂(其中PG代表任选存在的在胺上单取代的保护基; 其中溶剂选自EtOH, THF, DMF, 其混合物等)中使化合物H3与各种取代的芳基, 杂芳基或杂环基胺反应，然后按需要分离和脱保护制备化合物F3。
Figure 734860DEST_PATH_IMAGE051
或者，通过在膦基配体:钯源(其中钯源选自Pd2(dba)3, PdCl2(allyl), PdCl2(ACN), [Pd(OAc)2]3等，膦基配体选自PCy3, Q-Phos, XPhos等; 或者，可以使用可商购催化剂例如Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4等)混合物存在下使化合物H3与各种取代的芳基, 杂芳基或杂环基胺或酰胺反应制备化合物F3。当化合物H3与酰胺反应时，所得中间体产物在碱性条件下采用试剂(例如NaOH, KOH, LiOH等)在合适的温度下水解，然后按需要分离获得产物化合物F3。
Figure 961311DEST_PATH_IMAGE052
或者，经由化合物H1与化合物E8的Heck反应制备化合物H3，然后按需要分离。
Figure 92078DEST_PATH_IMAGE053
或者，通过使化合物H7与取代的化合物H2 (其中R1为取代的杂芳族或杂环单环或二环体系，X6代表连接至R1的碳原子的反应性基团，例如硼酸、硼酸酯、三烷基锡、氯化锌等)反应制备化合物F3。
Figure 496514DEST_PATH_IMAGE054
或者，经由化合物H7与化合物E8 (其中X5代表反应性氢基团)的Heck反应制备化合物F3，然后按需要分离。
方案I 取代的嘧啶化合物
Figure 345522DEST_PATH_IMAGE055
通过在过渡金属催化剂(例如含选自铜、钯等的金属的催化剂)存在下使取代的化合物I1与化合物I2 (例如各种取代的芳基, 杂芳基或杂环基环体系, 其中X1 代表选自溴、氯或碘的卤素原子)反应制备化合物F3。
Figure 595237DEST_PATH_IMAGE056
通过在硼氢化物(例如NaCNBH3或NaBH(OAc)3等)存在下使取代的化合物I1与化合物I3 (例如各种取代的芳基, 杂芳基或杂环基环体系, 其中X7代表酮或醛离去基)反应制备化合物F3。
具体合成实施例
为了帮助理解本文中所述的式(I)化合物或其形式的范围，包括以下具体实施例。涉及本文中所述式(I)化合物或其形式的实验当然不应该理解为具体限定本文中所述的式(I)化合物或其形式的范围，并且理解为目前已知或稍后形成的本文中所述的式(I)化合物或其形式的此类变体（其在本领域技术人员理解范围内）落入本文中所述和后文中要求保护的范围内。
除了实施例之外，除非有相反指明，否则说明书和权利要求中使用的表达成分、反应条件、实验数据等的量的全部数字都理解为被术语“约”修饰。因此，全部此类数字代表可以根据试图通过反应或由于可变实验条件获得的期望的性质变化的近似值。因此，在实验再现性的期望范围内，所得数据的上下文中的术语“约”是指可以根据与平均值的标准偏差变化提供的数据范围。而且，对于提供的实验结果，所得数据可以四舍五入以一致性地表达数据，而没有损失有效数字。至少，并且并非意图将等同物的概念的使用限制到权利要求范围，各数字参数应该理解成考虑有效数字和常规四舍五入技术。
尽管述及本文中所述的式(I)化合物或其形式的特征的数字范围和参数是近似值，但实施例中述及的数值尽量精确地报道。然而，任何数值固有地含有从在相应测试中出现的标准偏差必然产生的某些误差。
本文中提供的式(I)化合物或其形式更具体地参考以下非限定性实施例描述，其更全面地示例本文中所述的式(I)化合物或其形式的范围，但并非理解成限制其范围。实施例示例了本文中所述的式(I)化合物或其形式的制备，以及这些式(I)化合物或其形式在体外和/或体内的测试。本领域那些技术人员会理解为这些实施例中所述的合成技术代表落入具有化学领域中普通技术的那些的实践内的技术，并如此构成用于其实践的优选模式。然而，应该理解成本领域技术人员应该，鉴于本公开，理解为在本文中公开的具体方法中可以进行很多变化，同时仍然获得相似或类似的结果，而不脱离本文中所述的精神和范围。
试剂和溶剂如购买时的使用（从多个供应商），除非存在注释。在适用的情况下，以下实施例中示出的术语 “Celite”用于代表商标CELITE® (硅藻土品牌)。在适用的情况下，使用通常可例如通过使用ISCO CombiFlash® Rf 系统获得的技术和仪器进行色谱分离。在适用的情况下，使用通常可例如使用Bruker Avance III500分光仪和氘代溶剂例如DMSO-d 6 或残留溶剂作为标准的技术和仪器获得NMR波谱。在适用的情况下，使用通常可例如使用SRS OptiMelt® MPA100 (没有修正/校准地获得的值)测定熔点。在适用的情况下，使用通常可例如使用Aldrich 254 nm玻璃背板的板 (60 Å, 250 μm)获得的技术和仪器进行TLC分析（使用UV和I2着色观察）。在适用的情况下，使用通常可例如使用ACQUITY UPLC®系统获得的技术和仪器获得ESI质谱，其中值视为[M+H]+或[M-H]-，除非另外指明。在适用的情况下，通过2D NOESY (Nuclear Overhauser SpectroscopY)实验获得产品结构。
提供以下缩写以确保本文中使用的术语对于本领域技术人员是清楚的：
缩写 含义
AcOH或HOAc 乙酸
CAN或MeCN 乙腈
AlMe<sub>3</sub> 三甲基铝
APC 烯丙基氯化钯(II)二聚物
Boc <i>叔丁氧</i>羰基
CsOAc 乙酸铯
DCM或CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 二氯甲烷
DME 二甲醚
DMF 二甲基甲酰胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMSO 二甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HPLC 高效液相色谱
h, hr, min, s 小时(h或hr), 分钟(min), 秒(s)
iPrMgCl*LiCl 异丙基氯化镁氯化锂复合物
iPrOAc 乙酸异丙酯
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> 碳酸钾
K<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> 磷酸钾
KOtBu或t-BuOK 叔丁醇钾
LC/MS, LCMS或LC-MS 液相色谱-质谱
MeOH 甲醇
MeNH<sub>2</sub> x HCl 甲胺盐酸盐
MS 质谱
m.p. 熔点(以℃表示)
MPS 过一硫酸钾(2KHSO<sub>5</sub>·KHSO<sub>4</sub>·K<sub>2</sub>SO<sub>4</sub>)
NaH 氢化钠
NaHCO<sub>3</sub> 碳酸氢钠
NaHMDS 六甲基二硅基氨基钠
NaIO<sub>4</sub> 高碘酸钠
NaOH 氢氧化钠
NaOtAm 叔戊醇钠
NaOMe 甲醇钠
NaOEt 乙醇钠
NaOtBu 叔丁醇钠
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NH<sub>4</sub>Cl 氯化铵
NH<sub>4</sub>OH 氢氧化铵
NIS N-碘代琥珀酰亚胺
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振
Oxone 过一硫酸钾
PCl<sub>5</sub> 高氯化磷或五氯化磷
PCy<sub>3</sub> 三环己基膦
[Pd] 钯
Pd/C<sup>o</sup> 碳载钯
Pd<sub>2</sub>(dba)<sub>3</sub>或Pd<sub>2</sub>dba<sub>3</sub> 三(二苄叉基丙酮)二钯(0)
Pd(dppf)Cl<sub>2</sub> [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
PdCl<sub>2</sub>(ACN) 双(乙腈)二氯化钯(II)
PdCl<sub>2</sub>(allyl) 氯烯丙基钯(II)二聚物
[Pd(OAc)<sub>2</sub>]<sub>3</sub> 乙酸钯(II)
Pd(PPh<sub>3</sub>)<sub>4</sub> 四(三苯基膦)钯
POCl<sub>3</sub> 三氯氧磷
PPh<sub>3</sub> 三苯基膦
psi 每平方英寸磅压力
Pt/C 碳载铂
PTSA 对甲苯磺酸
Q-Phos或QPhos 1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二叔丁基膦基)二茂铁
RT 室温
TBSO或OTBS <i>叔丁基</i>二甲基甲硅烷基氧基
TCDI 1,1’-硫代羰基联咪唑
t-Bu 叔丁基
TEA, NEt<sub>3</sub>, Et<sub>3</sub>N 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TsOH X H<sub>2</sub>O 对甲苯磺酸一水合物
UPLC 超效液相色谱
Xphos或XPhos 2-二氯己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
实施例1
N-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-[2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]嘧啶-4-胺 (Cpd 28)
Figure 846090DEST_PATH_IMAGE057
步骤1. 向4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯 (9.0 g, 48.9 mmol)在CH2Cl2 (50 mL)中的溶液中加入溴(2.5 mL, 49 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，然后在干氮气下浓缩。向在乙醇 (30 mL)中的粗材料中添加吡啶-2-胺 (5.2 g, 55 mmol)。将反应混合物在60℃下加热3小时。蒸发乙醇，残余物在EtOAc和水之间分配。干燥有机层，通过硅胶短塞过滤，然后在减压下浓缩，并通过硅胶层析法纯化以提供白色固体形式的2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(5.3 g, 42 %)。
步骤2. 在0℃下经约5分钟时间向NH4Cl (2.67 g, 50 mmol)在甲苯(20 mL)中的悬浮液中添加AlMe3(2M 甲苯中溶液, 25 mL, 50 mmol)，然后气体逸出。在0℃下搅拌所述悬浮液5分钟，然后温热至室温。将2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯 (2.58g, 10 mmol)在甲苯(50 mL)中的溶液添加至所述悬浮液。在80℃下加热该反应混合物72小时，然后在冰浴中冷却，用MeOH (100 mL)和NaOH (2 g, 50 mmol)淬火。通过Celite过滤混合物，并浓缩以提供褐色固体形式的粗2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒(2.3 g)。
步骤3. 将2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒(2.3 g, 10 mmol)和3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(7.2 g, 50 mmol)在二苯醚(10 mL)中的混合物在160℃下加热1小时。将该混合物冷却至室温并用己烷(200 mL)稀释。将沉淀物过滤并用己烷洗涤以提供浅褐色固体形式的2-(2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮。将固体溶解在乙腈 (10 mL)中并向该混合物中添加POCl3 (1.9 mL, 20 mmol)。将反应混合物加热至100℃，持续30分钟，冷却至冰水浴中，然后用二氯甲烷(100 mL)稀释，用NaHCO3水溶液洗涤。干燥有机层，然后通过Celite 过滤并通过硅胶层析法纯化以提供浅黄色固体材料形式的3-(4-氯嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶 (1.09 g, 37%，经3步)。
Figure 421428DEST_PATH_IMAGE058
步骤4. 在0℃下向3-(4-氯嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶 (75mg, 0.25 mmol)和苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺 (69 mg, 0. 5 mmol)在THF (1 mL)中的溶液中添加KOtBu (1M 在THF中的溶液, 1 mL, 1 mmol)。在10分钟之后，用HOAc淬火该反应混合物，然后在EtOAc和水之间分配。干燥有机层，然后浓缩，将残余物通过硅胶层析法纯化以提供黄褐色固体形式的标题化合物(58 mg, 58 %)。
Figure 757731DEST_PATH_IMAGE059
可以根据实施例1的程序通过代替合适的起始原料、试剂和反应条件制备本文中所述的另外的式(I)化合物或其形式。
Figure 76717DEST_PATH_IMAGE060
Figure 932809DEST_PATH_IMAGE061
Figure 679048DEST_PATH_IMAGE062
Figure 237068DEST_PATH_IMAGE063
Figure 94166DEST_PATH_IMAGE064
Figure 319611DEST_PATH_IMAGE065
Figure 345073DEST_PATH_IMAGE066
Figure 390390DEST_PATH_IMAGE067
实施例2
N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)嘧啶-4-胺 (Cpd 40)
Figure 785599DEST_PATH_IMAGE068
步骤1. 将3-氯-4-甲氧基苯胺 (2.07 g, 13.1 mmol), 2,4-二氯嘧啶 (1.95 g,13.1 mmol)和三乙胺(2.1 mL, 15 mmol)混合在异丙醇(10 mL)中。将该混合物在100℃下加热13小时，然后部分浓缩，用水稀释，并用K2CO3获得碱性。过滤沉淀物，然后用水洗涤，然后用己烷洗涤。将主要异构体，2-氯-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺 (2.07 g, 59 %)从甲醇中作为白色固体重结晶。
Figure 334392DEST_PATH_IMAGE069
步骤2. 将2-氯-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺 (84 mg, 0.31 mmol), 2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(82 mg, 0.62 mmol)和K2CO3 (86 mg, 0.62 mmol)混合在DMF (2 mL)中。并将该反应混合物在120℃下加热3天，然后冷却，在水和EtOAc 之间分配，并通过硅胶层析法纯化以提供白色固体形式的标题化合物 (29 mg, 26%)。
Figure 235483DEST_PATH_IMAGE070
可以根据实施例2的步骤通过代替合适的起始原料、试剂和反应条件制备另外的本文中所述的式(I)化合物或其形式。
Figure 502516DEST_PATH_IMAGE071
实施例3
N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]嘧啶-4-胺 (Cpd 42)
Figure 701416DEST_PATH_IMAGE072
将2-氯-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺 (280 mg, 1.03 mmol)和苯-1,2-二胺(540 mg, 5 mmol)在异丙醇(5 mL)中的混合物在微波炉中在160℃下加热10分钟。用水稀释反应混合物，用EtOAc萃取，然后通过硅胶短塞过滤，并浓缩以提供第一粗中间体N2-(2-氨基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺。将第一粗中间体溶解在二氯甲烷(5mL)中，然后将三氟乙酸酐分两份添加（每份0.5 mL）。用NaHCO3水溶液洗涤反应混合物，并通过硅胶层析法纯化以提供第二粗中间体N-(2-(4-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺。
向第二粗中间体(71 mg, 0.16 mmol)在乙腈(2 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL)。在微波炉中在180℃下加热该混合物1小时45分钟，之后UPLC示出完全转化。通过硅胶层析法纯化最终产物以提供白色固体形式的标题化合物(40 mg, 59%)。
Figure 104716DEST_PATH_IMAGE073
实施例4
5-氟-N-(4-甲基苯基)-2-[2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]嘧啶-4-胺 (Cpd43)
Figure 363659DEST_PATH_IMAGE074
步骤1: 将2,4-二氯-5-氟嘧啶 (1.00 g, 5.99 mmol), 4-甲苯胺 (642 mg, 5.99mmol)和K2CO3 (1.66 g, 12.0 mmol)在EtOH (10 mL)中的混合物在50℃下搅拌18小时。将该混合物通过Celite过滤并通过柱层析法纯化以获得2-氯-5-氟-N-对甲苯基嘧啶-4-胺(1.19 g, 84%)。
步骤2: 将2-氯-5-氟-N-对甲苯基嘧啶-4-胺 (165 mg, 0.69 mmol), 3-(三丁基甲锡烷基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶 (300 mg, 0.63 mmol), Q-Phos (13.5 mg,0.019 mmol) 和PdCl2(烯丙基) (6.9 mg, 0.019 mmol)在二氧杂环己烷(1.5 mL)中的混合物在90℃下搅拌2小时。将该混合物通过柱层析法纯化以获得标题化合物 (213 mg,80%)。
Figure 180305DEST_PATH_IMAGE075
可以根据实施例4的步骤通过替代合适的起始原料、试剂和反应条件制备另外的本文中所述的式(I)化合物或其形式。
Figure 917317DEST_PATH_IMAGE076
实施例5
2-(6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4,6-二胺(Cpd 68)
Figure 440702DEST_PATH_IMAGE077
步骤1. 将2,6-二氯嘧啶-4-胺 (3.78 g, 23.05 mmol)和DMAP (cat.)在二氯甲烷(20 mL)中的混合物在0℃下用二碳酸二叔丁酯 (11.05 g, 50.71 mmol)处理。在添加之后，将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。将该混合物倾倒在冰水 (120 mL) 中并用二氯甲烷 (150 mL)萃取。分离有机相，用盐水 (100 mL)洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤并蒸发。通过硅胶垫(100 g)过滤分离残余物质以获得油形式的 (2,6-二氯嘧啶-4-基)酰亚胺基二碳酸二叔丁酯 (7.55 g, 90%)。
步骤2. 在-78℃下，用叔丁醇钾溶液(1M 在THF中, 9.62 mL, 9.62 mmol)处理(2,6-二氯嘧啶-4-基)酰亚胺基二碳酸二叔丁酯 (1.75 g, 4.81 mmol) 和4-三氟甲基苯胺 (775.0 mg, 4.81 mmol)在THF (10 mL)中的溶液。使该混合物搅拌并经20分钟温热至0℃。然后将该混合物倾倒在冰水 (120 mL)中并用二氯甲烷 (150 mL)萃取。分离有机相，用盐水 (100 mL)洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤并蒸发。通过硅胶柱层析法分离残余物质 (通过用己烷然后用2% 乙酸乙酯-己烷洗脱) 以获得6-氯-2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯酯 (750.0 mg, 32%收率), 和(通过使用4% 乙酸乙酯-己烷洗脱) 2-氯-6-(4-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯 (1.08 g, 46%)。
Figure 870547DEST_PATH_IMAGE078
步骤3. 在0℃下在250 mL圆底烧瓶中预混合并搅拌4-氟吡啶-2-胺 (8.57 g,76.44 mmol)和氯丙酮(12.99 g, 71.67 mmol)15分钟。用乙腈(50 mL)稀释所得混合物并回流过夜。蒸馏乙腈，添加乙醚 (200 mL)以生产沉淀物，其通过过滤收集。该固体在二氯甲烷 (300 mL)和饱和NaHCO3溶液(250 mL)之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(1: 1 乙酸乙酯-己烷)分离残余物质以获得玻璃状固体形式的6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶 (5.20 g, 46%)。
Figure 846593DEST_PATH_IMAGE079
步骤4. 将6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶 (445.0 mg, 2.97 mmol), 2-氯-6-(4-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯 (1.0 g, 5.78 mmol), 乙酸钯 (II) (33.4 mg, 0.149 mmol), 三苯基膦 (46.7 mg, 0.178 mmol), 乙酸铯 (1.14g, 5.94 mmol) 和DMA (5 mL) 的混合物通过三次真空泵抽和N2吹扫循环脱气，然后加热至100℃，持续1小时。将该溶液冷却并倾倒在水 (50 mL)中，用二氯甲烷萃取该混合物。经MgSO4干燥萃取物，然后过滤并在减压下浓缩。用乙醚磨碎残余物质以获得2-(6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(706.0 mg, 83%)。
步骤5. 在0℃下将2-(6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯 (140 mg, 0.24 mmol)在二氯甲烷 (2 mL)中的溶液经TFA (0.4 mL)处理。在环境温度下搅拌所得混合物4小时。在减压下浓缩溶剂，残余物质在乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，然后过滤并蒸发。用乙醚研磨残余物质以获得白色固体形式的标题化合物 (87.0 mg, 87%). m.p. 209-211 ℃。
Figure 698880DEST_PATH_IMAGE080
可以根据实施例5的步骤通过替代合适的起始原料、试剂和反应条件制备另外的本文中所述的式(I)化合物或其形式。
Figure 342351DEST_PATH_IMAGE081
实施例6
2-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4,6-二胺 (Cpd71)
Figure 677518DEST_PATH_IMAGE082
步骤1: 将5-氟-2-硝基苯胺 (156.2 mg, 1.00 mmol), ), 2-氯-6-(4-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯 (480.0 mg, 0.98 mmol), 2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯 (Xphos) (56.1 mg, 0.1 mmol), 三(二苄叉基丙酮) 二钯(0)(53.8 mg, 0.05 mmol) 和磷酸钾(625.0 mg, 2.95 mmol)在二氧杂环己烷 (2 mL)中的混合物通过三个真空泵抽和N2吹扫脱气循环, 然后加热至100℃持续2小时。冷却该溶液并倾倒在水 (10 mL)中，用乙酸乙酯 (15 mL)萃取该混合物。经MgSO4干燥该萃取物，然后过滤并蒸发。通过柱层析法分离残余物质 (用1:1 二氯甲烷:己烷, 然后用1:2 乙酸乙酯:二氯甲烷洗脱)以获得2-(5-氟-2-硝基苯基氨基)-6-(4-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯 (483.0 mg, 81%)。
步骤2: 将用2-(5-氟-2-硝基苯基氨基)-6-(4-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯 (483.0 mg), Pd/C (10%, 湿, 48.0 mg) 和1:1 乙酸乙酯:甲醇(5 mL)装填的压力反应容器放置在Parr振动器上。通过三次真空泵抽和N2吹扫将该混合物脱气。将该容器加压至40 psi 氢气并振动2小时。通过过滤除去炭，并蒸发溶剂以提供2-(2-氨基-5-氟苯基氨基)-6-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-嘧啶-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯。在下一步骤中使用该残余物质而不经进一步纯化。MS m/z 579.6 (100) [M+H]+, 580.6(40)。
步骤3: 将2-(2-氨基-5-氟苯基氨基)-6-(4-(三氟甲基)-苯基氨基)嘧啶-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯 (365.0 mg, 0.63 mmol)，原乙酸三乙酯 (306.0 mg, 1.89 mmol),对甲苯磺酸(5.0 mg, 0.025 mmol)和乙醇 (2.0 mL)的混合物加热至回流持续2小时。在冷却之后，该混合物在二氯甲烷 (20 mL) 和饱和NaHCO3溶液(10 mL)之间分配。用盐水 (10mL)洗涤有机相，经MgSO4干燥，然后过滤并蒸发。用乙醚研磨残余油以获得2-(6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(316.0 mg, 83%)。 MS m/z 603.6 (100) [M+H]+, 604.6 (40)。
步骤4: 将产物(316.0 mg, 0.52 mmol) 在二氯甲烷 (3 mL)中的溶液在0℃下用TFA (1 mL)处理。在环境温度下搅拌该所得混合物4小时。蒸发溶剂，用乙醚研磨残余物质以获得白色固体形式的标题化合物(152.0 mg, 73%)。m.p. 253 – 255℃。
Figure 406439DEST_PATH_IMAGE083
可以根据实施例6的步骤通过替代合适的起始原料、试剂和反应条件制备另外的本文中所述的式(I)化合物或其形式。
Figure 485254DEST_PATH_IMAGE084
Figure 45548DEST_PATH_IMAGE085
实施例7
2-(2-环丙基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4,6-二胺 (Cpd82)
Figure 551616DEST_PATH_IMAGE086
步骤1: 在0℃下向2-(2-氨基-5-氟苯基氨基)-6-(4-(三氟甲基)-苯基氨基)嘧啶-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯 (212.0 mg, 0.37 mmol), 三乙胺(42.0 mg, 0.41 mmol)在二氯甲烷 (2 mL)中的溶液中加入环丙烷酰氯(38.3 mg, 0.37 mmol)。在环境温度下搅拌该混合物3小时，然后在二氯甲烷和水之间分配。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，然后过滤并蒸发以提供2-(2-(环丙烷甲酰胺基)-5-氟苯基氨基)-6-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-嘧啶-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯。在下一步骤中直接使用残余固体而不经进一步纯化。
步骤2: 在微波炉中在180℃下将粗2-(2-(环丙烷甲酰胺基)-5-氟苯基氨基)-6-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-嘧啶-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯, 对甲苯磺酸 (7.0 mg,0.037 mmol) 和乙腈 (3 mL)的混合物加热30分钟。该混合物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液之间分配。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，然后过滤并蒸发。通过硅胶柱层析法分离残余物质 (用1:1 二氯甲烷:己烷, 然后用1:5 MeOH: 二氯甲烷中50% 乙酸乙酯洗脱)以获得标题化合物(103.0mg, 65% 对于两步)。m.p. 203 – 206℃。
Figure 767833DEST_PATH_IMAGE087
可以根据实施例7的步骤通过替代合适的起始原料、试剂和反应条件制备本文中所述的另外的式(I)化合物或其形式。
Figure 650339DEST_PATH_IMAGE088
Figure 815872DEST_PATH_IMAGE089
实施例8
2-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4,6-二胺 (Cpd 265)
Figure 758420DEST_PATH_IMAGE090
步骤1: 在-78℃下向5-氟-2-硝基苯胺 (8.16 g, 35.93 mmol), 4,6-二氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶 (5.06 g, 32.67 mmol), THF (50 mL)和DMF (12 mL)的混合物中逐滴添加叔戊醇钠(2.5 M 在THF中, 28.6mL, 71.5 mmol)。在-78℃下搅拌该混合物30分钟，然后添加冰/水(300 mL)以形成沉淀物。通过过滤收集固体，然后用水和己烷洗涤以获得4,6-二氯-N-(5-氟-2-硝基苯基)嘧啶-2-胺 (9.32 g, 95%)。
步骤2: 通过三次真空泵抽和N2吹扫循环将用4,6-二氯-N-(5-氟-2-硝基苯基)嘧啶-2-胺 (6.35 g, 21.03 mmol), Pd/C (10%, 湿, 635.0 mg)和乙酸乙酯 (50 mL)装填的250 mL烧瓶脱气，然后用氢气球中的氢气填充。在环境温度下搅拌该混合物16小时。通过过滤除去碳，蒸发溶剂。用己烷洗涤残余物质以获得白色固体形式的N1-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-5-氟苯-1,2-二胺 (5.55 g, 97%)。
步骤3: 将N1-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-5-氟苯-1,2-二胺 (2.57 g, 9.47 mmol),原乙酸三乙酯 (6.06 g, 37.87 mmol), 乙酸 (6 mL) 和乙腈 (30 mL)的混合物在环境温度下搅拌18小时。在0℃下按份将饱和NaHCO3溶液添加至混合物中，所得混合物冒泡。将该溶液添加至混合物中直到冒泡停止。然后用乙酸乙酯萃取产物。用盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，然后过滤并蒸发。用己烷洗涤残余物质以获得褐色固体形式的1-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑 (2.41 g, 86%)。
步骤4: 将1-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑 (150.0 mg,0.51 mmol), 4-甲氧基苯胺 (125.0 mg, 1.01 mmol)和乙腈 (1 mL)的混合物在80℃下搅拌18小时。在冷却之后，将乙醚添加至该混合物以形成沉淀物形式的6-氯-2-(6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺，其通过过滤分离。
步骤5: 向6-氯-2-(6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-4-胺中添加DMSO (2 mL)和NH4OH (27%, 0.1 mL)。密封反应混合物，置于微波炉中并在170℃下加热1小时。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用水 (2 x 20 mL)和盐水洗涤有机层，然后经MgSO4干燥并通过硅胶垫 (10 g)过滤。蒸发溶剂，用二氯甲烷研磨残余物质以获得白色固体形式的标题化合物 (161.0 mg, 88%)。m.p. 193 - 195℃。
Figure 196355DEST_PATH_IMAGE091
可以根据实施例8的步骤通过替代合适的起始原料、试剂和反应条件制备另外的本文中所述的式(I)化合物或其形式。
Figure 616972DEST_PATH_IMAGE092
Figure 89541DEST_PATH_IMAGE093
Figure 999729DEST_PATH_IMAGE094
Figure 924959DEST_PATH_IMAGE095
Figure 149267DEST_PATH_IMAGE096
Figure 476343DEST_PATH_IMAGE097
Figure 760694DEST_PATH_IMAGE098
实施例9
2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4,6-二胺 (Cpd154)
Figure 484805DEST_PATH_IMAGE099
通过用氩气吹扫将2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶 (53 mg, 0.205 mmol), 2-氯-6-(4-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯 (110 mg, 0.225 mmol), 三(二苄叉基丙酮) 二钯(0) (18 mg, 0.02mmol) 三环己基膦(14 mg, 0.051 mmol), 和磷酸钾 (87.0 mg, 0.41 mmol)在二氧杂环己烷 (3.5 mL)和水(0.1 mL) 中的混合物脱气，然后在85℃下加热3小时。将该溶液冷却并通过Celite 塞过滤。将滤液浓缩并通过硅胶柱层析法纯化，提供清澈油形式的3,3-二甲基丁酰基(2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯 (25mg, 21%)，其溶解在二氯甲烷 (1 mL)中并在0℃下用TFA (0.1 mL) 处理。在室温下搅拌所得混合物4小时。浓缩溶剂，残余材料在乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液之间分配。分离有机层，经Na2SO4干燥，然后过滤并蒸发。用乙醚研磨残余物质以获得黄色固体形式的标题化合物 (8 mg, 50%)。
Figure 247225DEST_PATH_IMAGE100
可以根据实施例9的步骤通过替代合适的起始原料、试剂和反应条件制备另外的本文中所述的式(I)化合物或其形式。
Figure 428808DEST_PATH_IMAGE101
实施例10
5-氟-2-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4,6-二胺 (Cpd179)
Figure 884060DEST_PATH_IMAGE102
步骤1. 在0℃下向甲基异硫脲-(H2SO4)1/2盐(45.90 g, 0.33 mol) 和2-氟丙二酸二甲酯 (45.03 g, 0.30 mol)在MeOH (450 mL)溶液中缓慢添加甲醇钠(4.37 M 在MeOH中,226 mL, 0.99 mol)。在室温下搅拌该混合物16小时。在减压下浓缩该溶液。用水(50 mL)稀释所得浆液并使用6N HCl溶液酸化至约pH 2。收集所得沉淀物，用水洗涤并在真空下干燥以提供5-氟-2-(甲硫基)嘧啶-4,6-二醇 (46.85 g, 88%)。
向5-氟-2-(甲硫基)嘧啶-4,6-二醇(13.2 g, 74.9 mmol) 在POCl3 (60 mL)中的溶液中添加催化剂量的PCl5 (60 mg)。在100℃ 下加热该混合物16小时，然后在减压下浓缩。向该混合物中小心添加冰水 (150 mL)。通过过滤除去所得沉淀物，用水洗涤，然后在氮气下干燥以提供4,6-二氯-5-氟-2-(甲硫基)嘧啶 (13.5 g, 85%)。
向4,6-二氯-5-氟-2-(甲硫基)嘧啶 (12.4 g, 58.8 mmol)在MeOH (150 mL)中的溶液中添加过一硫酸钾(2KHSO5·KHSO4·K2SO4) (108.7 g, 176.4 mmol)和水(70 mL)。在室温下搅拌该混合物6小时。通过过滤除去盐，然后用MeOH洗涤直到没有观察到更多的产物。将合并的有机混合物浓缩，然后添加冰水至混合物中以提供沉淀物，其被过滤并用水洗涤。在氮气下干燥固体以获得白色固体形式的4,6-二氯-5-氟-2-(甲基磺酰基)嘧啶 (14.6g, 99%)。
Figure 846200DEST_PATH_IMAGE103
步骤2. 在180℃下微波处理4-氟苯-1,2-二胺 (3.78 g, 30 mmol)在乙酸(10.0mL)中的溶液1小时。在减压下浓缩该混合物并用乙醚研磨以获得褐色固体形式的6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(4.31 g, 88%)。
在-78℃下向6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑 (2.31 g, 15.4 mmol)在THF (50mL)和DMF (10 mL) 的溶液中添加60% NaH (648 mg, 16.2 mmol)。在室温下搅拌该混合物约10分钟。在-78℃下向混合物中一次性添加4,6-二氯-5-氟-2-(甲基磺酰基)嘧啶 (3.74g, 15.3 mmol)，然后在-78℃ 下搅拌该混合物15分钟。用1M HCl溶液(18 mL)淬火该反应混合物并用EtOAc (200 mL)萃取粗混合物。在减压下浓缩有机层，并通过柱层析法纯化 (5~30% EtOAc/己烷) 以提供白色固体形式的1-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)-6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑 (1.83 g, 38%)。
Figure 412310DEST_PATH_IMAGE104
步骤3. 在60℃ 下将1-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)-6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]-咪唑 (63 mg, 0.2 mmol)和4-甲氧基苯胺 (49 mg, 0.4 mmol)在EtOH (1 mL)中的混合物搅拌1小时。通过添加水 (10 mL)获得沉淀物。通过过滤除去产物 (6-氯-5-氟-2-(6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-4-胺)并用水洗涤几次。在接下来步骤中使用所得粗6-氯-5-氟-2-(6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺而不经进一步处理。
向DMSO中的粗产物(5 mL)中添加14 M NH4OH水溶液 (3 mL)。在100℃下加热悬浮混合物18小时直到消耗所有起始原料。在冷却至室温之后，添加水(10 mL)至混合物中形成沉淀物。通过过滤分离沉淀物并用水洗涤几次。在氮气下干燥所得产物以提供灰白色固体形式的标题化合物(72 mg, 94%)。
Figure 448399DEST_PATH_IMAGE105
可以根据实施例10的步骤通过替代合适的起始原料、试剂和反应条件制备另外的本文中所述的式(I)化合物或其形式。
Figure 74553DEST_PATH_IMAGE106
Figure 461672DEST_PATH_IMAGE107
Figure 378943DEST_PATH_IMAGE108
Figure 535118DEST_PATH_IMAGE109
Figure 332173DEST_PATH_IMAGE110
Figure 941009DEST_PATH_IMAGE111
Figure 176818DEST_PATH_IMAGE112
Figure 187499DEST_PATH_IMAGE113
Figure 155455DEST_PATH_IMAGE114
Figure 251587DEST_PATH_IMAGE115
Figure 697612DEST_PATH_IMAGE116
Figure 139964DEST_PATH_IMAGE117
Figure 278821DEST_PATH_IMAGE118
Figure 862249DEST_PATH_IMAGE119
Figure 111965DEST_PATH_IMAGE120
Figure 97238DEST_PATH_IMAGE121
Figure 469314DEST_PATH_IMAGE122
实施例11
5-氟-N-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,6-二胺 (Cpd239)
Figure 540038DEST_PATH_IMAGE123
步骤1. 在0℃下向1-氨基吡啶鎓碘 (9.59 g, 43.2 mmol)和丁-2-炔酸甲酯 (5.2mL,51.83 mmol)在DMF (50 mL)中的混合物中添加K2CO3 (11.94g, 86.4 mmol)。将该反应混合物温热至室温并搅拌3天直到UPLC完全转化成产物。反应混合物在水和EtOAc之间分配。浓缩有机相，然后添加MeOH (50 mL)和NaOH (6 mL, 50% 在H2O中)并在70℃下加热该反应混合物1小时。蒸发MeOH并用1N HCl酸化残留混合物至约pH 4。在过滤器上分离粗 2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸并在真空下干燥，然后溶解在MeOH (50 mL)和CHCl3 (100 mL)中，并将N-碘代琥珀酰亚胺 (7.3g, 32.4 mmol)一次性添加。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。蒸发MeOH并用NaHCO3水溶液洗涤残留物三次。经Na2SO4干燥有机层，在减压下除去溶剂，通过硅胶层析法纯化粗产物以提供灰白色固体形式的3-碘-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶 (4.2 g, 38% 对于3步)。
Figure 593445DEST_PATH_IMAGE124
步骤2. 在0℃下向3-碘-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶 (340 mg,1.32 mmol)在干THF (10 mL)的溶液中添加异丙基氯化镁氯化锂复合物溶液(iPrMgCl.LiCl) (1.5 mL,1.97 mL)。在0℃下搅拌该反应混合物30分钟并添加干THF (20 mL)中的4,6-二氯-5-氟-2-(甲基磺酰基)嘧啶 (484 mg, 1.97 mmol)。在0℃下搅拌该反应混合物1小时，并用水淬火该反应。用CH2Cl2萃取粗产物三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，然后经Na2SO4干燥，浓缩，并在CH3CN (10 mL)中研磨。过滤所得沉淀物并干燥，提供作为黄褐色固体分离的3-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶 (270 mg, 68%)。
Figure 433225DEST_PATH_IMAGE125
步骤3. 将3-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶 (65 mg,0.21 mmol)和4-甲氧基苯胺 (52 mg, 0.42 mmol)混合在EtOH (1 mL)中并在100℃下在密封管中加热直到UPLC示出完全转化 (3小时)。在消耗起始原料之后，将该反应冷却至室温并用水 (5 mL)稀释以使产物沉淀。通过过滤收集产物，用水洗涤并随后用己烷洗涤。在不经干燥的情况下，将粗产物溶解在iPrOAc (2 mL)中，然后添加饱和氨水 (150 μL)。在100℃下在密封管中加热该反应混合物24小时直到UPLC示出起始原料完全消耗。通过添加水(10 mL)沉淀粗产物，然后过滤并通过在硅胶上用层析法纯化以提供标题化合物(26 mg,34 % 在两步中)。
Figure 913885DEST_PATH_IMAGE126
可以根据实施例11的步骤通过替代合适的起始原料、试剂和反应条件制备另外的本文中所述的式(I)化合物或其形式。
Figure 19375DEST_PATH_IMAGE127
实施例12
2-(2-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-氟嘧啶-4,6-二胺 (Cpd 180)
Figure 876472DEST_PATH_IMAGE128
步骤1. 在-78℃下向环丙基乙炔(777.0 mg, 9.82 mmol)在THF (5 mL)中的溶液中逐滴添加异丙基氯化镁氯化锂复合物溶液(9.0 mL, 1.3 M 在THF中)。将该混合物温热至0℃并搅拌30分钟。在-78℃下向该混合物中添加4,6-二氯-5-氟-2-(甲基磺酰基)嘧啶 (4.80g, 19.6 mmol)，然后将该混合物温热至0℃并搅拌1小时。该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，然后过滤并蒸发。通过硅胶柱层析法分离残余材料(用1:9 乙酸乙酯-己烷洗脱)以提供4,6-二氯-2-(环丙基乙炔基)-5-氟嘧啶 (1.17 g,45%)。
Figure 570759DEST_PATH_IMAGE129
步骤2. 将4,6-二氯-2-(环丙基乙炔基)-5-氟嘧啶 (241.0 mg, 1.04 mmol)和4-二氟甲氧基苯胺 (707.0 mg, 4.45 mmol)在EtOH (2 mL)中的混合物在回流下搅拌1小时。在冷却之后，该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，然后过滤并蒸发。通过硅胶柱层析法分离残余物质 (用1:20和1:10 乙酸乙酯-己烷洗脱)以获得6-氯-2-(环丙基乙炔基)-N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-氟嘧啶-4-胺 (258.0 mg, 70%);MS m/z 354.2 (100) [M+H]+, 356.2 (40)。
步骤3. 向6-氯-2-(环丙基乙炔基)-N-(4(二氟甲氧基)苯基)-5-氟嘧啶-4-胺中添加DMSO (2 mL)和NH4OH (27%, 0.1 mL)。密封该反应混合物并在100℃下搅拌2天。该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用水 (2 x 20 mL)和盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，然后过滤并蒸发。通过硅胶柱层析法分离残余物质 (用1:4 乙酸乙酯-己烷洗脱) 以提供2-(2-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-氟嘧啶-4,6-二胺(149.0 mg, 64%)。MS m/z 335.5 (80) [M+H]+, 336.2 (100)。
步骤4. 在室温下搅拌2-(2-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-氟嘧啶-4,6-二胺 (100.0 mg, 0.30 mmol), 吡啶嗡-1-基氨基盐(pyridinium-1-ylazanide) (74.0 mg, 0.30 mmol), K2CO3 (43.0 mg, 0.31 mmol)和DMF(2 mL)的混合物1天，然后在80℃下搅拌1天。该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用水和盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，然后过滤并蒸发。通过硅胶柱层析法分离残余物质 (用1:1 二氯甲烷:己烷, 然后用1:3 乙酸乙酯:二氯甲烷洗脱) 以获得标题化合物(32.0 mg,28%收率): m.p. 53 - 55℃。
Figure 222320DEST_PATH_IMAGE130
实施例13
[3-(4-氨基-6-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-5-氟嘧啶-2-基)-5-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基]甲醇 (Cpd 181)
Figure 329953DEST_PATH_IMAGE131
步骤1. 通过三次泵抽和N2吹扫循环将2-氯-4-氟吡啶 (2.19 g, 16.65 mmol), 丙-2-炔-1-醇(1.86 g, 33.29 mmol), 双(乙腈)二氯化钯(II) (215.6 mg, 0.83 mmol)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯 (Xphos) (794.3 mg, 0.17 mmol)在NMP (15 mL)中的混合物脱气，然后添加三乙胺 (4.7 mL, 33.3 mmol)。将该混合物脱气并用N2吹扫，然后在60℃下加热过夜。将溶液冷却并倾倒在水(100 mL)中，并用乙酸乙酯 (150 mL)萃取产物。经MgSO4干燥萃取物，然后过滤并在减压下浓缩。通过柱层析法分离残余物质 (用0至10% 二氯甲烷-己烷洗脱)以获得油形式的3-(4-氟吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇(2.40 g,96%)。
步骤2-4. 在0℃下按份向3-(4-氟吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇 (820.0 mg, 5.43mmol)在二氯甲烷 (10 mL)中的溶液中添加2-[(氨基氧基)磺酰基]-1,3,5-三甲基苯 (1.5g, 6.98 mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物2天。在吹N2流下除去溶剂以提供粗混合物。在0℃下向DMF中的粗混合物(3 mL)中添加K2CO3 (825.0 mg, 5.97 mmol)。在室温下搅拌所得混合物24小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。用水和盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，然后过滤并蒸发。在接下来的步骤中使用残余材料而不经进一步纯化。
在环境温度下搅拌粗物质N-碘代琥珀酰亚胺(1.2 g, 5.33 mmol) 在氯仿(10mL)中的混合物2小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。用水和盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，然后过滤并蒸发。通过硅胶柱层析法(用1:1 二氯甲烷:己烷, 然后用1% 甲醇/1:4 乙酸乙酯:二氯甲烷洗脱)分离残余物质以获得油形式的(5-氟-3-碘代吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇 (1.4 g, 50%)。
步骤5. 向(5-氟-3-碘代吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇 (500.0 mg, 1.71mmol)在二氯甲烷 (3 mL)中的溶液中添加咪唑 (139.5 mg, 2.05 mmol)，然后在0℃下逐滴添加二氯甲烷 (5 mL)中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(384.0 mg, 2.55 mmol)。在环境温度下搅拌该所得混合物30分钟，然后通过硅胶/Celite垫过滤，用二氯甲烷洗涤以提供2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基]-5-氟-3-碘代吡唑并[1,5-a]吡啶 (470.0 mg,72%)。
步骤6. 在-78℃下向2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基]-5-氟-3-碘代吡唑并[1,5-a]吡啶 (470.0 mg, 1.15 mmol)在THF (5 mL)中的溶液中逐滴添加异丙基氯化镁氯化锂复合物溶液(1.07 mL, 1.3 M 在THF中)。将该混合物温热至0℃并搅拌30分钟，然后在-78℃下一次性添加4,6-二氯-5-氟-2-(甲基磺酰基)嘧啶 (4.80 g, 19.6 mmol)。在0℃下搅拌该混合物1小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，然后过滤并蒸发。通过硅胶柱层析法分离残余材料 (用1:9 乙酸乙酯:己烷洗脱)以提供2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基]-3-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)-5-氟吡唑并[1,5-a]吡啶 (205.0 mg, 40%)。
步骤 7-8. 在90℃下将2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基]-3-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)-5-氟吡唑并[1,5-a]吡啶 (102.0 mg, 0.23 mmol), 4-二氟甲氧基苯胺(145.0 mg, 0.92 mmol)和乙醇 (1 mL)的混合物加热过夜。在冷却之后，将该混合物倾倒在冰水中以获得固体。通过过滤收集固体，然后用水和己烷洗涤。在真空下干燥固体以提供2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基]-5-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-氯-N-(4-二氟甲氧基)苯基]-5-氟嘧啶-4-胺 (TBS保护和未保护的产物混合物)。
向干燥固体中添加DMSO (3 mL)和NH4OH (0.3 mL)。密封该反应混合物并在100℃下搅拌2天。该混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用水 (2 x 10 mL)和盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，然后过滤并蒸发。通过硅胶柱层析法分离残余物质 (用1-5 % 甲醇/二氯甲烷洗脱)以提供白色固体形式的标题化合物 (25.0 mg, 25 % 对于两步); m.p. 198 - 200℃。
Figure 725163DEST_PATH_IMAGE132
可以根据实施例13的步骤通过替代合适的起始原料、试剂和反应条件制备另外的本文中所述的式(I)化合物或其形式。
Figure 273956DEST_PATH_IMAGE133
实施例14
5-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4,6-二胺(Cpd 169)
Figure 361997DEST_PATH_IMAGE134
步骤1. 向2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒三甲基乙酸盐 (250 mg, 0.905 mmol)和2-氟丙二酸二甲酯 (272 mg, 1.81 mmol)在MeOH (5 mL)中的溶液中添加30% NaOMe /MeOH (0.2 mL)。在密封管中在85℃下加热该混合物72小时直到UPLC示出起始原料的完全消耗。在减压下浓缩反应混合物，然后用水 (5 mL)稀释，并用1N HCl酸化至约pH 7。通过过滤收集黄褐色沉淀物，提供5-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,6-二醇。5-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,6-二醇 (180 mg, 76%)。将产物(180 mg,0.69 mmol)与三氯氧磷(3 mL)在微波小瓶中混合，然后密封该小瓶并在150℃下微波处理15分钟。将反应混合物转移至25 mL圆底烧瓶中，并在减压下浓缩。将残留物再次溶解在EtOAc (10 mL)中并用NaHCO3水溶液洗涤三次。经Na2SO4干燥有机相，然后过滤并蒸发以提供黄色固体形式的3-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶 (164 mg,80%)。
Figure 629031DEST_PATH_IMAGE135
步骤2. 将3-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶 (50 mg,0.168 mmol)和4-三氟甲基苯胺 (54 mg, 0.336 mmol)在EtOH (2 mL)中混合并在100℃下在密封管中加热直到UPLC示出起始原料完全消耗 (48小时)。将该反应混合物冷却至室温并用水(5 mL)稀释以形成沉淀物。通过过滤收集产物，然后用己烷洗涤。在不经干燥的情况下，将粗产物溶解在CH3CN (2 mL)中，然后添加饱和氨水(4 mL)。在100℃下在密封管中加热该反应混合物16小时直到UPLC示出起始原料完全消耗。通过添加水(10 mL)使粗产物沉淀。过滤该沉淀物，然后用己烷洗涤并干燥以获得浅褐色固体形式的标题化合物 (32 mg,47 % 经两步)。
Figure 873936DEST_PATH_IMAGE136
可以根据实施例14的步骤通过替代合适的起始原料、试剂和反应条件制备另外的本文中所述的式(I)化合物或其形式。
Figure 542815DEST_PATH_IMAGE137
实施例15
5-氯-2-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4,6-二胺 (Cpd166)
Figure 864075DEST_PATH_IMAGE138
向2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N4-(4-(三氟甲基)-苯基)嘧啶-4,6-二胺 (76mg, 0.20 mmol)在DMF (1.5 mL)中的溶液中添加N-氯代琥珀酰亚胺 (29 mg, 0.22mmol)。在室温下搅拌该混合物2小时。将冰水(5 mL)和饱和NaHCO3溶液(2 mL)添加至该混合物中。过滤所得沉淀物，用水洗涤，在氮气下干燥以获得灰白色固体形式的标题化合物(77 mg, 92%)。
Figure 352825DEST_PATH_IMAGE139
可以根据实施例15的步骤通过替代合适的起始原料、试剂和反应条件制备另外的本文中所述的式(I)化合物或其形式。
Figure 168465DEST_PATH_IMAGE140
生物实施例
以下生物实施例示范了本文中所述的化合物抑制Bmi-1功能和降低Bmi-1蛋白含量的有用性。
实施例1
夹心 ELISA分析
细胞接种和化合物处理(第1天):
将HT-1080细胞以8000 个细胞/孔(50 μL)接种在96-孔组织培养板中。在细胞变粘着之后(3-4小时)，添加在50 μL含有1% DMSO的DMEM中的测试化合物的2x稀释的储液(最终DMSO浓度为0.5%)并在37℃下在5% CO2下孵育该板40-48小时。
ELISA板第一抗体制备(第2天):
将在PBS中稀释成2 μg/mL的第一抗体(Millipore Mouse, 对小鼠Bmi-1单克隆,clone F6, catalog #05-637)添加(100 μL)至Nunc MaxiSorp 96-孔ELISA板的每孔中。用板密封物覆盖该板并使其静置过夜。
细胞裂解物制备(第3天):
在分析当天如下制备新鲜1x Lysis缓冲剂：1 mM EDTA, 150 mM NaCl, 0.5% Triton-X 100, 10 mM NaF, 20 mM B-甘油磷酸酯, 1 mM DTT (在PBS中, pH 7.2-7.4) 和1xHALT蛋白酶抑制剂混合物 (Pierce #78410)。
将1x Lysis缓冲剂(40 μL)添加至每孔，并在定轨振荡器上振荡该板5-10分钟以获得细胞裂解物，然后将稀释物(1% BSA在PBS中在0.5% NP40中) (100 μL)添加至每孔。
以下述Bmi-1浓度制备标准曲线：8000, 4000, 2000, 1000, 500, 250, 125, 0pg/mL。将用于制备标准曲线的Bmi-1重组蛋白标准(Novus Biologicals PCGF4重组蛋白(P01), catalog # H00000648-P01)储存在–80℃下。在第一次解冻时，将Bmi-1重组蛋白标准在Blocking Buffer (1% BSA在PBS中; BSA: Fisher Scientific Catalog #1600-100)中稀释成10 μg/μL。分成小份并在–80℃下再次冻结。可以将所述小份保持在4℃下并在第一次解冻之后重新使用，但仅在1-2周之内。所述Bmi-1重组蛋白标准含有在Western Blot上在约70 Kda出现的GST-融合标签。
ELISA分析(第3天):
用Wash Buffer (0.05% Tween-20 在PBS中)洗涤制备的ELISA板3x。从该板去除最终洗液并将该板剥离干。将Blocking Buffer (300 μL) (1% BSA在PBS中)添加至各孔。用板密封物覆盖该板并在室温下孵育1小时。用Wash Buffer洗涤封阻的板3x，然后去除最终洗液并将该板剥离干。添加之前制备的样品和标准(100 μL/孔)并用板密封物覆盖该板并在4℃下孵育过夜。
ELISA分析(第4天):
从4℃去除制备的ELISA板，在室温下孵育30分钟，然后如之前对第3天所述洗涤和剥离干。将在Blocking Buffer中稀释成1:600的第二抗体(细胞信号传导兔抗-Bmi-1, Cat#2830)添加(100 μL)至各孔，除了对于背景对照孔按需要进行。用板密封物覆盖该板并在室温下孵育1.5 h。
如上所述洗涤和剥离干所述ELISA板。将在Blocking Buffer中稀释成1:300的第三抗体(细胞信号传导HRP缀合的抗-兔 IgG (CellSignaling, Cat#:7074)添加(100 μL)至各孔，除了对于背景对照孔按需要进行。在室温下孵育该板1小时。
如上所述洗涤并剥离干该板，然后在每个孔中添加制备的TMB底物(TMB底物套装,Pierce catalog #34021) (通过混合套装试剂1:1制备) (100 μL)。在室温下在黑暗下孵育该板20-30分钟，然后在每个孔中添加Stop Solution (2 M硫酸在水中) (50 μL)。在OD450 (实验)和OD570 (参考)下读板。
如表1中所示，本文中所述的测试化合物的Bmi-1 ELISA EC50值为> 0.1 μM至≤ 3μM (一颗星)，EC50值为> 0.01 μM至≤ 0.1 μM (两颗星)，和EC50值为> 0.001 μM至≤0.01 μM (三颗星)或EC50值为≤ 0.001 μM (四颗星)。
Figure 691851DEST_PATH_IMAGE141
Figure 856116DEST_PATH_IMAGE142
Figure 97741DEST_PATH_IMAGE143
实施例2
体外癌症干细胞分析
在体外小儿(pediatric)Baylor Xenograft Derived (BXD)脑肿瘤模型中和来自原发性患者培养物(PPC)的细胞中测试式(I)化合物或其形式对Bmi-1功能抑制和Bmi-1蛋白含量降低的效果。
细胞在测试一般细胞生长的条件（例如在常规组织培养板中在含胎牛血清(FBS)的介质中）下或在特定用于癌症干细胞(CSC)生长的条件（低血清、无粘连板）中生长以评价在这些群体中式(I)化合物对Bmi-1抑制和Bmi-1蛋白含量降低的效果。用预定剂量范围的化合物109在固定时间点经24小时至13天的时间段处理细胞。使用细胞计数套件(CCK)（由Dojindo Molecular Technologies, Inc.供应）使用常规2D生长和神经球生长定量对细胞生长活力的抑制效果。
图1示范了化合物109在BXD GBM模型中的效果，其中CSC群体（如神经球数测量的）在所述浓度的化合物109存在下经13天时间剂量依赖性降低。
图2示范了化合物109在BXD GBM模型中的效果，其中CSC群体（如神经球数测量的）在所述浓度的化合物109存在下经13天时间普遍性降低。
图3示范了化合物109在肿瘤球分析中的效果，其中在标准2D组织培养物条件(含有FBS)下或选择用于CSC生长（无粘连、无血清）的条件下在所述浓度的化合物109存在下培养每孔中的2000 PPC CSC达13天。分别在62.5 nm和15.6 nm的浓度下，单层和神经球CSC群体都由于PPC CSC接触化合物109（式(I)化合物或其形式的代表）而减少。
加在一起，图1-3的数据示范了由于经由式(I)化合物或其形式导致的Bmi-1功能抑制和Bmi-1蛋白含量降低导致的癌症干细胞群体相比于一般细胞群体的优先降低。
实施例3
体内存活分析
构建恶性胶质瘤动物模型，其中将U87-MG肿瘤细胞颅内注射到nu/nu小鼠中，使肿瘤能够在10天时间内形成。采用媒介物、化合物109和替莫唑胺（护理标准试剂）如所指定的每日给药小鼠。在图4中示出给药媒介物、化合物109和替莫唑胺的每个处理组(n = 10)的存活的对比结果。
图4示范了经40天时间在恶性胶质瘤的原位模型中针对存活，化合物109相比于替莫唑胺以指定剂量水平的每日给药效果。将细胞颅内植入裸小鼠中并在10天后采用媒介物、化合物109或替莫唑胺开始给药。化合物109示范了这些承载肿瘤的小鼠相比于媒介物和替莫唑胺的延长的存活(p<0.0001)。
出于任何和全部目的，以下公开以与各单独公开全部在本文中述及相同的程度并入本申请中作为参考：
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不考虑本文中所述的文件是否具体和单个视为被并入作为参考，本文中涉及的全部文件都出于任何和全部目的如同本文中全部述及各单个文献一样的程度并入本申请中作为参考。
尽管已经在上文中详细描述了某些实施方案，但本领域中普通技术人员清楚地理解为在实施方案中可以在不脱离其教导的情况下进行很多改变。全部此类改变都意在包括在本文中所示的权利要求的范围内。

Claims (11)

1.化合物，其由下述组成：
5-氟-2-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4,6-二胺或其盐形式。
2.权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是5-氟-2-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4,6-二胺。
3.药物组合物，其包含与至少一种药学上可接受的赋形剂混合的权利要求1所述的化合物或其盐形式。
4.药物组合物，其包含与至少一种药学上可接受的赋形剂混合的权利要求2所述的化合物。
5.权利要求1所述的化合物或其形式在制备药物中的用途，所述药物用于对有此需要的对象治疗由Bmi-1介导的癌症。
6.权利要求2所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于对有此需要的对象治疗由Bmi-1介导的癌症。
7.权利要求5或6所述的用途，其中，由Bmi-1介导的癌症选自脑癌、胃癌、血液系统癌、肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、唾腺癌、结肠直肠癌、肝细胞癌、肝癌、乳腺癌或肉瘤、食管癌或肉瘤、胃癌或肉瘤、纤维肉瘤、恶性胶质瘤、扩散固有脑桥胶质瘤、成神经管细胞瘤、成神经细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞非Hodgkin淋巴瘤、Hodgkin淋巴瘤或慢性或急性髓性白血病。
8.权利要求7所述的用途，其中，由Bmi-1介导的癌症的形式是恶性胶质瘤。
9.权利要求8所述的用途，其中，由Bmi-1介导的癌症的形式是扩散固有脑桥胶质瘤。
10.权利要求5或6所述的用途，其中，由Bmi-1介导的癌症的形式是实体瘤。
11.权利要求10所述的用途，其中，所述实体瘤是卵巢癌。
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