BR112014032745B1 - Novos derivados de piridina fundidas úteis como inibidores de tirosina-quinase c-met - Google Patents
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Abstract
novos derivados de piridina fundidas úteis como inibidores de tirosina-quinase c-met. esta invenção refere-se a novos derivados de piridina fundida como inibidores de c-met, sua síntese e utilização para o tratamento de uma desordem mediada por c-met.
Description
[0001] Esta invenção refere-se a novos derivados de piridina fundida como inibidores de c-Met, sua síntese e utilização para o tratamento de uma desordem mediada por c-Met.
[0002] O estudo das vias de transdução de sinal em estados normais e patológicos é de interesse considerável devido ao benefício terapêutico potencial decorrente de novos agentes moleculares visando vias específicas associadas com a doença.
[0003] As quinases de tirosina receptoras (RTKs) são enzimas chave nas vias de transdução de sinal que catalisam a autofosforilação de resíduos de tirosina no domínio citosólico, terminal C da proteína. Isto gera locais de ancoragem para o recrutamento de proteínas a jusante e a subsequente propagação de sinais envolvidos em uma série de eventos celulares incluindo crescimento, proliferação e sobrevivência. De modo mais geral, a sinalização de quinase desregulada está implicada em uma gama diversificada estados patológicos, incluindo doenças imunológicas e inflamatórias, doenças cardiovasculares e neurodegenerativas. As quinases de tirosina receptoras conhecidas abrangem 20 famílias, e muitas são oncogenes (Blume- Jensen P e colaboradores. 2001. Nature 411 355-365). c-Met é o membro prototípico de uma subfamília de RTKs, que inclui a proteínas relacionadas Ron (receptor de proteína de estimulação de macrófagos) e o seu ortólogo de frango, Marinho. O ligando endógeno é o fator de crescimento e motilidade, fator de crescimento de hepatócitos (HGF, também conhecido como Fator de Dispersão). c-Met e HGF são expressos em uma variedade de tipos de tecidos, embora a sua expressão seja normalmente restrita a células de origem epitelial e mesenquimal. Em contraste, as células tumorais sempre expressam c-Met constitutivamente ativado.
[0004] Existe atualmente um crescente corpo de evidências convincentes de ambos os estudos em animais e pacientes com câncer que a sinalização HGF-Met desempenha um papel importante no desenvolvimento e na progressão da malignidade e está associada, em especial, com os fenótipos invasivos. c-Met e HGF são altamente expressos em relação ao tecido circundante em numerosos câncers e sua expressão correlaciona-se com prognóstico ineficiente do paciente (Jiang, W e colaboradores. 1999 Crit. Rev. Oncol. -hematol., 29, 209-248.) Mutações pontuais ativadoras no domínio de cinase de c-Met estão implicadas na causa de formas esporádicas e hereditárias de carcinoma renal papilar (Danilkovitch-Miagkova, A. e colaboradores 2002. 1 J. Clin. Inventor: 109, 863-867). c-Met é um marcador para câncer e malignidade e agentes que inibem a sinalização c-Met-HGF devem melhorar a progressão da doença em câncers relevantes.
[0005] A presente invenção refere-se a novos compostos de piridinaa fundido úteis como inibidores de c-Met e para o tratamento de condições mediadas por c-Met. Os compostos da invenção têm a estrutura geral de Fórmula I:
[0006] Um composto de Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável, solvato, quelato, complexo não-covalente, ou seu pró-fármaco:
em que: B está ausente, O, S, OCH2, ou SCH2;
[0007] R1, R2, R3 and R4 são independentemente hidrogênio, halogêneo, substituído ou não substituído
[0008] Ci_6alquil, substituído ou não substituído C2_8alquenil, substituído ou não substituído, C2_8alquenil, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, Ci_galkanoil, (Ci_galkoxi) carbonilo, Ci_galquilsulfinil,
[0009] Ci_8alquillsulfonyl, arilsulfonyl, -CN, -NO2, hidroxi, amino, carboxi, oxo, carbamoil, Ci_salcoxi, C2_8alceniloxi, C2_8alcinloxi, C i_salquiltio, N-(Ci_8alquil)carbamoil, N,N-di(Ci_8alquil)carbamoil, Ci_salcanoiloxi, Ci_salcanoilamino, C3_8alquilnoilamino, N-(Ci_8alquil)sulfamoil, or N,N-di(Ci_salquil)sulfamoil; ou R1 e R2 em conjunto, ou R3 e R4 25 em conjunto, formam =0 A é N ou CH; n é O, 1, 2, ou 3;
[00010] cada R5 é, independentemente, halogênio, substituído ou não substituído Ci_6alquilo, -CN, -NO2, -0R5o, -N (Rs02, -S (0) 0-2R50, ou -C (0) R50;
[00011] cada R50 é independentemente hidrogênio ou substituído ou não substituído Ci_6alquilo; Z é NHR 6, ou de Fórmula II:
[00012] em que R18 e R19 são independentemente hidrogênio, Ci_6alquilo substituído ou não substituído, C2_8alquilo, substituído ou não substituído, C2_8alquinil, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, substituído ou heterocíclico, C 1_8 alcanoo, (C 1_8 alcoxi) carbonilo, C 1_8 sulfinilalquilo, C 1_8 alquilsulfonil, arilsulfonil; R6 é de Fórmula III, IV, V, VI, VII ou:
em que:B1 é Qi Qi-Ql em que cada Ql é independentemente, C (R7) 2;
[00013] B2 é NHQ2 e Q2 é arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, Ci_salquil) arilo substituído ou não substituído, (Ci_salquil) heteroarilo substituído ou não substituído, (Ci_salquil) substituído ou não substituído, ou heteroarilo, ou (C i_salquil)heterociclil substituído ou não substituído; ou
[00014] B1 e B2, em conjunto com o grupo carbonilo entre os mesmos, formam um heteroaril substituído ou não substituído de 5 a 10-membros, ou heterocíclico substituído ou não substituído;
[00015] Q3 é hidrogênio, arilo substituído ou não substituído, alquil substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, heterocíclico substituído ou
[00016] não substituído, (Ci_8alquil)arilo, substituído ou não substituído (Ci_8alquil) heteroaril, substituído ou não substituído (Ci_galkyl) heterocíclico; Xi é NR8 ou CR8R9; R7, R8 , R9 e R10 are são independentemente hidrogênio, halogêneo, substituído ou não substituído
[00017] 5 Ci_8alkyl, substituído ou não substituído C2_8alquenil, substituído ou não substituído C2_8alquenil, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, alcanoílo C 1_8, (C 1_8 alcoxi) carbonilo, C 1_8 alquilsulfinilo, Ci_8alquilsulfonil, arilsulfonilo, -CN, - NO2, hidroxi, amino, carboxi, oxo, carbamoílo, Ci_salcoxi, C2_8alqueniloxi, C2_8alqueniloxi, C i_salquilthio, N- (Ci_8alquil) carbamoil,
[00018] N, N-di (Ci_8alquil) carbamoilo, Ci_salcanoiloxilo, Ci_salcanoilamino, C3_8alkynoylamino, N- (Ci_8alquil) sulfamoílo, N, N-di (Ci_8alquil) sulfamoilo, substituído ou não substituído Ci_8alquilaril, substituído ou não substituído i_salquilheteroarilo C, substituído ou não substituído ou Ci_salquilheterociclilo.
[00019] A presente invenção provê ainda algumas soluções técnicas preferenciais no que diz respeito ao composto de 15 Fórmula (I).
[00020] Em algumas realizações da Fórmula (I), R1, R2, R3 and R4 são cada independentemente hidrogênio, halogêneo, Ci_4alkyl substituído ou não substituído, C6_8aryl substituído ou não substituído, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, oxo, carbamoílo, ou Ci_salcoxi; ou R1 e R2, em conjunto, ou R3 and R4 em conjunto formam =0.
[00021] 20 Em algumas realizações da Fórmula (I), R1, R2, R3 and R4 são cada independentemente hidrogênio, halogêneo, Ci_4alquil substituído ou não substituído, C6_8aril; ou R1 e R2, em conjunto, ou R3 e R4 em conjunto formam =0.
[00022] Em algumas realizações da Fórmula (I), R1, R2, R3 and R4 são cada independentemente hidrogênio, halogêneo, Ci_4alquil substituído ou não substituído; ou R1 and R2, conjuntamente, ou R3 e R4 conjuntamente, formam =0.
[00023] Em algumas realizações da Fórmula (I), R1, R2, R3 and R4 são independentemente hidrogênio, halogênio, metil, etil, propilo, ou fenil; ou R1 e R2, em conjunto, ou R3 e R4, em conjunto, formam =0. Em algumas realizações da Fórmula (I), R1, R2, R3 and R4 são independentemente hidrogênio, F, ou metil; ou R1 e R2, em conjunto, ou R3 and R4 em conjunto formam =0.
[00024] Em algumas realizações da Fórmula (I), R1, R2, R3 e R4 são independentemente hidrogênio ou halogêneo.
[00025] Em algumas realizações da Fórmula (I), R1, R2, R3 e R4 são independentemente F, Cl or Br. Em algumas realizações da Fórmula (I), R1, R2, R3 e R4 são independentemente metil, etil ou propil.
[00026] Em algumas realizações da Fórmula (I), R1, R2, R3 e R4 são hidrogênio.
[00027] Em algumas realizações da Fórmula (I), R1 e R2, em conjunto, ou R3 e R4, em conjunto, formam =0.
[00028] Em algumas realizações da Fórmula (I), R3 and R4 , em conjunto, formam =0.
[00029] Em algumas realizações da Fórmula (I), n é O ou 1.
[00030] Em algumas realizações da Fórmula (I), n é 1.
[00031] Em algumas realizações da Fórmula (I), R5 é hidrogênio, halogênio, -N(Rso)2, -C(0) R50, ou Ci_4alquil substituído ou não substituído; e cada R50 é independentemente hidrogênio, metil, etil, ou propyl.
[00032] Em algumas realizações da Fórmula (I), R5 é hydrogen ou halogênio.
[00033] Em algumas realizações da Fórmula (I), R5 é hydrogen, F, Cl, ou Br.
[00034] Em algumas realizações da Fórmula (I), R5 é hidrôgenio, metil, -NH2, or COCH3.
[00035] Em algumas realizações da Fórmula (I), n é ausente ou 0.
[00036] Em algumas realizações da Fórmula (I), m é ausente.
[00037] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é da Fórmula II, em que R18 e R19 são independentemente hidrogênio, metil substituído ou não substituído, etil substituído ou não substituído, propil substituído ou não substituído, C6_8aril substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído
[00038] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é da Fórmula II, em que R18 e R19 são independentemente hidrogênio, metil substituído ou não substituído, fenil substituído ou não substituído.
[00039] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é de fórmula II, em que R18 e R19 independentemente hidrogênio, metil, fenil, ou fenil substituído com halogêneo.
[00040] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é de fórmula II, em que R18 e R19 são independentemente hidrogênio, metil, fenil, ou fenil substituído com F or Cl.
[00041] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é de fórmula II, em que R18 e R19 são independentemente hidrogênio, metil ou fenil substituído com F.
[00042] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é de fórmula II, em que R18 é hidrogênio ou metil; e R19 é fenil substituído com F.
[00043] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é de fórmula II, em que R18 é hidrogênio ou metil; e R19 é fenil substituído com F em para-posição.
[00044] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 e R6 is of Formula VI; Q3 é hidrogênio, Ci_3alquil substituído ou não substituído ou C6_8aril substituído ou não substituído; R8 e R9 são independentemente hidrogênio, halogêneo, Ci_3alquil substituído ou não substituído, C6_8aril
[00045] 10 substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, ou heterociclilo substituído ou não substituído.
[00046] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 e R6 é de Formula VI; Q3 é hidrogênio, metil, etil, propil substituído ou não substituído, ou fenil substituído ou não substituído; R8 and R9 são independentemente hidrogênio, halogêneo ou aril substituído ou não substituído.
[00047] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 e R6 é de Formula VI; Q3 é hidrogênio, metil, etil, propyl ou fenil substituído ou não substituído; R8 and R9 são independentemente hidrogênio ou fenil substituído ou não substituído.
[00048] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 and R6 de fórmula VI, Q3 é hydrogen, metil, fenil, or fenil substituído com halogéneo; R8 e R9 são independentemente hidrogênio, fenil, ou fenil substituído com halogêneo.
[00049] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 e R6 é de Fórmula VI; Q3 é hidrogênio,
[00050] metil, fenil, ou fenil substituído com halogéneo na para-posição ; R8 e R9 são independentemente hidrogênio, fenil, ou fenil substituído com halogéneo na para-posição.
[00051] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é selecionado de NHR6 e R6 é de Fórmula VI; Q3 é
[00052] hidrogênio, metil, fenil, ou fenil substituído com flúor na para-posição ; R8 e R9 são
[00053] independentemente hidrogênio ou fenil substituído com flúor na para-posição.
[00054] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR 6, e R6 é de Fórmula VI; Q3 é hidrogênio, metil, fenil, ou fenil substituído com flúor na para-posição; R8 é hidrogênio; e R9 é hidrogênio, fenil, ou fenil substituído com flúor na para-posição.
[00055] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 e R6 é de Formula VI; Q3 é hidrogênio, Rg é fenil substituído ou não substituído; e R9 é hidrogênio.
[00056] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 e R6 é de Formula VI; Q3 é hidrogênio, Rg é fenil ou fenil substituído com halogênio; e R9 é hidrogênio.
[00057] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 e R6 é de Formula VI; Q3 é hidrogênio, Rg é hidrogênio; e Rg é fenil substituído com halogênio na para-posição.
[00058] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 e R6 é de Formula VI; Q3 é hidrogênio, R9 é hidrogênio; e Rg é fenil substituído com flúor na para-posição.
[00059] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 e R6 é de Formula VII; Q3 é selecionado
[00060] de hidrogênio ou aril substituído ou não substituído, Rg, R9 e R10 são independentemente
[00061] hidrogênio, Ci_3alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído,
[00062] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 e R6 é de Formula VII; Q3 é hidrogênio, fenil substituído ou não substituído; Rg, R9 and R10 são independentemente hidrogênio ou fenil substituído ou não substituído.
[00063] 15 Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 e R6 é de Formula VII; Q3 é fenil substituído com halogênio; e Rg, R9 são hidrogênio.
[00064] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 e R6 é de Formula VII; Q3 é fenil substituído com halogênio na para-posição; e Rg, R9 and R10 são cada qual hidrogênio.
[00065] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 e R6 é de Formula VII; Q3 é fenil
[00066] substituído com flúor na para-posição; e Rg, R9 e R10 são cada qual hidrogênio.
[00067] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 e R6 é de Formula V; Q3 é fenil substituído ou não substituído; X1 é NR8 e Rg é hidrogênio, halogênio ou Ci_4alquil substituído ou não substituído.
[00068] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR 6, e R6 é de Fórmula V; Q3 é fenil; X1 é NR8 e Rg é hidrogênio ou Ci_4alquil.
[00069] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 e R6 é de Formula VI; Q3 é fenil; Xi é
[00070] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 e R6 é de Formula V; Q3 é fenil substituído ou não substituído; X1 é NR8 e Rg é hidrogênio, halogênio ou Ci_4alquil substituído ou não substituído.
[00071] C6_8heteroarilo substituído ou não substituído.
[00072] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 e R6 é de Formula III; R7 é hidrogênio ou Ci_4alquil; Q2 é fenil substituído ou não substituído.
[00073] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 e R6 é de Formula III; R7 é hidrogênio, Q2 é fenil ou fenil substituído com halogênio.
[00074] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 e R6 é de Formula III; R7 é hidrogênio, Q2 é fenil ou fenil substituído com halogênio.
[00075] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 e R6 é de Fórmula III; R7 é hidrogênio,
[00076] Q2 é fenil substituído com halogéneo na para-posição.
[00077] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 e R6 é de Fórmula III; R7 é hidrogênio,
[00078] Q2 é fenil substituído com flúor na para-posição.
[00079] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 e R6 é da Fórmula IV; R7n e R8 são independentemente hidrogênio, halogêneo, Ci_salquil substituído ou não substituído.
[00080] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6, R6 é da Fórmula IV; R7 e R8 são independentemente hidrogênio ou halogêneo.
[00081] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 e R6 é da Fórmula IV; R7 e R8 são independentemente F, Cl or Br.
[00082] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 e R6 é da Fórmula IV; R7 e R8 são independentemente metil, etil ou propil.
[00083] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 e R6 é de Fórmula VI; Q3 é hidrogênio,
[00084] Ci_6 8alkyl, substituído ou não substituído, Ci_salquil substituído ou não substituído.
[00085] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 e R6 é de Formula VI; Q3 é hidrogênio, metil substituído ou não substituído, etil substituído ou não substituído, ou propil substituído ou não substituído.
[00086] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é NHR6 e R6 é de Fórmula VI; Q3 é hidrogênio,
[00087] metil, etil, ou propilo.
[00088] Em algumas realizações da Fórmula (I), Z é selecionado de NHR6 eR6 é de Fórmula IV; e
[00089] Q3 é fenil.
[00090] A presente invenção provê ainda algumas soluções técnicas preferidas no que diz respeito ao composto da Fórmula (I).
[00091] Em algumas realizações, o composto de Fórmula (I) é de Fórmula VIII: Q3
em que: R1, R2, R3 e R4 são independentemente hidrogênio ou halogêneo; ou R1 e R2, em conjunto, ou R3 e R4, em conjunto, formam =0; cada R5 é, independentemente, halogêneo; n é O ou 1; Q é hidrogênio, C6_8aryl substituído ou não substituído; e R8 e R9 são independentemente hidrogênio, metil ou fenil substituído com halogênio.
[00092] A presente invenção provê ainda algumas soluções técnicas preferenciais no que diz respeito ao composto de Fórmula VIII. Em algumas realizações da Fórmula VIII, R1, R2, R3 e R4 são hidrogênio. Em algumas realizações de composto da Fórmula VIII, Q3 é hidrogênio.
[00093] Em algumas realizações de composto da Fórmula VIII, R8 é hidrogênio; R9 é hidrogênio, fenil ou fenil substituído com halogênio.
[00094] Em algumas realizações de composto da Fórmula VIII, R8 é hidrogênio; R9 é fenil substituído com halogênio na para-posição.
[00095] Em algumas realizações de composto da Fórmula VIII, R8 é hidrogênio; R9 é fenil substituído com flúor na para-posição.
[00096] A presente invenção provê ainda algumas soluções técnicas preferidas no que diz respeito ao composto de 20 Fórmula (I). O composto é:
[00097] N- (4- (2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-b] piridinaa-4-iloxi) -3-fluorofenil) -5- (4- fluorofenil) -4-oxo-1,4- di-hidropiridinaa-3-carboxamida; N- (3-fluoro-4- (3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazino-8-iloxi) fenil) -5- (4- fluorofenil ) -4-oxo-1,4-di- hidropiridinaa-3-carboxamida;
[00098] N- ((3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazino-8-iloxi) -3-fluorofenil) -5-4-fluorofenil) - 4-oxo 1,4-di-hidropiridinaa-3-carboxamida;
[00099] N- (4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazino-8-iloxi) fenil) -5- (4-fluorofenil) -4- oxo-1, 4-di-hidropiridinaa-3-carboxamida;
[000100] N- (3-fluoro-4- (2-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-iloxi) fenil) -5- (4- fluorofenil) -4-oxo -1,4-di-hidropiridinaa-3-carboxamida;
[000101] N-(3-fluoro-4-(3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazino-8-iloxi)fenil)-1-(4- fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida; N-(4-(2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4- fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida; N-(4-(3,4-di-hidro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazino-8-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo -1,2-di-hidropiridinaa-3-carboxamida; N- (4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazino-8-iloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -2- oxo-1, 2-di-hidropiridinaa-3-carboxamida;
[000102] N- (3-fluoro-4- (2-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-iloxi) fenil) -1- (4- fluorofenil) -4-oxo -1,4-di-hidropiridinaa-3-carboxamida;
[000103] N-(3-fluoro-4-(3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazino-8-iloxi)fenil)-N-(4-f luorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida;
[000104] N- (4- (2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N- (4- fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida;
[000105] N- (4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazino-8-iloxi) -3-fluorofenil) -N- (4-
[000106] 20 fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida; N- (4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazino-8-iloxi) fenil) -N- (4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida ;
[000107] N- (3-fluoro-4- (2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-iloxi) fenil) -N- (4- fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 8-(6-(2-(4-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-yl)piridina-3-iloxi)-2H-pirid o[3,2-b][1,4]oxazino-3(4H)-ona;
[000108] 5- (5- (2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-iloxi) piridina-2-y1) -2- (4- fluorofenilamino) -3-metil-pirimidin-4 (3H ) -ona; N- (3-fluoro-4- (3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazino-8-iloxi) fenil) -1,5 - 30 dimetil -3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazole-4-carboxamida;
[000109] N- (2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1,5-dimetil-3- oxo-2-fenil-2, 3-di-hidro-1H-pirazole-4-carboxamida; N- ((3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazino-8-iloxi) -3-fluorofenil) -1,5-dimetil-3-oxo-2- fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazole-4-carboxamida;
[000110] N- (4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazino-8-iloxi) fenil) -5- (4-fluorofenil) -4- oxo-1, 4-di-hidropiridinaa-3-carboxamida;
[000111] 5- (4-Fluoro-fenil) -4-oxo-1,4-di-hidro-piridinaa-3-carboxico [4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4 ] tiazin-8-iloxi) amida -3-fluoro-fenil-; 5- (4-Fluoro-fenil) -4-oxo-1,4-di-hidro-piridinaa-3-ácido carboxílico 10 [4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1, 4] tiazin-8-iloxi) -fenill-amida; 1- (4-Fluoro-feny1) -2-oxo-1,2-di-hidro-piridinaa-3-ácido carboxílico [4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4 ] tiazin-8-iloxi) amida -3-fluoro-fenill-; 1- (4-Fluoro-fenil) -2-oxo-1,2-di-hidro-piridinaa-3-ácido carboxílico [4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4 ] tiazin-8-iloxi) -fenill-amida;
[000112] Ciclopropano-1,1-ácido dicarboxílico [4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin- 8-iloxi) -fenil] -amida do ido (4-fluoro-fenil) -amida;
[000113] Ciclopropano-1,1-ácido dicarboxílico [4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin
[000114] 8-iloxi) -3-fluoro-fenill-amida (4-fluoro-fenil) -amida; 5- [5- (3,4-Di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-8-iloxi) -piridina-2-il] -2- (4-fluoro- fenilamino 20) -3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5- [5- (3,3-Dimetil-3,4-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-8-iloxi) -piridina-2-il] -2- ( 4-fluoro-fenilamino) -3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5- (4-Fluoro-fenil) -1,4-di-hidro-piridina-3-oxo -4-carboxílico [4- (3,3-dimetil-3,4-hidro-2H-pirido [3,2- b] [1,4] tiazin-8-iloxi) -3-fluoro-fenil] -amida;
[000115] 5 - (4-Fluoro-fenil) -1,4-di-hidro-piridinaa-3-oxo -4-carboxílico ácido [4- (3,3
[000116] dimetil-3,4-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-8-iloxi) fenil-amida- 1- (4-Fluoro-fenil) -2-oxo-1,2 di-hidro-piridinaa-3- ácido carboxílico [4-(3,3
[000117] dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-8-iloxi) -3-fluoro-fenil] -amida; 1- (4-Fluoro-fenil) -2-oxo-1,2-di-hidro-piridinaa-3-ácido carboxílico 30 [4- (3,3-dimetil-3,4-hidro-2H-pirido [3,2 -b] [1,4] tiazin-8-iloxi) -fenil-amida
[000118] Ciclopropano-1,1- ácido dicarboxílico [4- (3,3-dimethy 1-3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-8-iloxi) -fenil-amida ( 4-fluoro-fenil) -amida;
[000119] Ciclopropano-1,1- ácido dicarboxílico [4- (3,3-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-8-iloxi) -3-fluoro -fenil] -amida (4-fluoro-fenil) -amida;
[000120] 5-[5-(3,3-Dimeti1-3,4-dihidro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazino-8-iloxi)-piridina-2-y1]- 2-(4-fluoro-fenilamino)-3-metil-3H-pirimidina-4-ona; 5- (4-Fluoro-fenil) -1,4-di-hidro-piridinaa-3-ácido carboxílico [4- (3,3-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2- b] [1,4] oxazino-8-iloxi) -3-fluoro-fenill-amida; 5- (4-Fluoro-fenil) 4-oxo-1, 1,4-di-hidro-piridinaa-3 -ácido carboxílico
[000121] [4- (3,3-dimetil-3,4-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazino-8-iloxi) -fenyl-amida; 1- (4-Fluoro-fenil) - 2-oxo -1,2-di-hidro-piridinaa-3-ácido carboxílico [4- (3,3-dimetil-3,4-hidro-2H-pirido [3,2- b] [1,4] oxazino-8-iloxi) -3-fluoro-fenil-amida; 1- (4-Fluoro-fenil) -1,2-di-hidro-piridinaa-3-ácido carboxílico [4- (3,3-dimetil-3,4-hidro-2H-pirido [3,2- b] [1,4] oxazino-8-iloxi) -fenil-amida;
[000122] Ciclopropano-1,1- ácido dicarboxílico [4- (3,3-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazino-8-iloxi) -fenil] -amida (4-fluoro-fenil) -amida;
[000123] Ciclopropano-1,1-ácido dicarboxílico [4- (3,3-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazino-8-iloxi) -3-fluoro- fenil-amida (4-fluoro-fenil) -amida; 5- (4-Fluoro-feny1)-4-oxo, 1,4-di-hidro-piridinaa-3- ácido carboxílico
[000124] [4- (6,7,8,9-tetra-hidro-5-tia-1,9-diaza-benzo ciclo hepten -4-iloxi) -fenil] -amida; 1- (4-Fluoro-fenil) -2-oxo-1,2-di-hidro-piridinaa-3-ácido carboxílico [3-fluoro-4- (6,7,8,9-tetra-hidro-5-tia-1, ) 9-diaza-benzo ciclo hepten-4-iloxi-fenil] -amida; Ciclopropano-1,1-ácido dicarboxílico (4-fluoro-fenil) -amida [4- (6,7,8,9-tetra-hidro-tia-1,9-diaza-benzo ciclohepteno-4-iloxi) -fenil] -amida;
[000125] Ciclopropano-1,1- ácido dicarboxílico (4-fluoro-fenil) -amida [3-fluoro-4- (6,7,8,9
[000126] tetrahidro-5-tia-1,9-diaza-benzociclohepteno-4-iloxi) -fenil] -amida; 2- (4-fluoro-fenilamino) -3-metil-5- [5- (6,7,8,9-tetra-hidro-5-tia-1,9-diaza-benzociclohepteno-4-iloxi) -piridina-2- y1] -3H-pirimidina-4-ona; 5- (4-Fluoro-fenil)-4-oxo-1,4-di-hidro-piridina-3-ácido carboxílico
[000127] [3-fluoro-4- (6,7,8,9-tetra-hidro-5-tia-1,9-diaza-benzo ciclohepteno-4-iloxi) -fenil] -amida;
[000128] 1- (4-Fluoro-fenil) -1,2-di-hidro-piridinaa-3-ácido carboxílico [4- (6,7,8,9-tetra-hidro-5-tia-1,9-diaza benzociclopten-4-iloxi) -fenil] -amida; 5- (4-Fluoro-fenil) -4-oxo-1,4-di-hidro-piridina-3-ácido carboxílico [3-fluoro-4- (6,7,8,9-tetra-hidro-5-oxa-1, ) 9-diaza benzo ciclohepteno-4-iloxi-fenil] -amida;
[000129] 1- (4-Fluoro-fenil) - 2-oxo -1,2-di-hidro-piridinaa-3-ácido carboxílico [4- (6,7,8,9-tetra-hidro-5-oxa-1,9-diaza benzo ciclohepteno -4-iloxi) -fenil] -amida; 2- (4-fluoro-fenilamino) -3-metil-5- [5- (6,7,8,9-tetra-hidro-5-oxa-1,9-diaza-benzociclohepteno-4-iloxi) -piridina-2- y1] -3H-pirimidina-4-ona;
[000130] Ciclopropano-1,1-ácido dicarboxílico (4-fluoro-fenil) -amida [3-fluoro-4- (6,7,8,9 -tetra-hidro-10 5-oxa-1,9-benzo ciclohepteno-4-iloxi) -fenil] -amida; Ciclopropano-1,1-dicarboxílico (4-fluoro-feny1) -amida [4- (6,7,8,9-tetra-hidro -5-oxa-1,9-diaza-benzo ciclohepteno-4-iloxi) -fenil] amida; 1- (4-Fluoro-fenil) -2-oxo-1,2-di-hidro-piridinaa-3- ácido carboxílico [3-fluoro-4- (6,7,8,9-tetra-hidro-5-oxa-1, ) 9-benzo ciclohepteno-4-iloxi)-fenil] -amida;
[000131] 5- (4-Fluoro-fenil)-4-oxo-1,4-di-hidro-piridinaa-3-ácido carboxílico [4- (6,7,8,9-tetra-hidro-5-oxa-1,9-diaza benzo ciclohepteno-4-iloxi) -fenil] -amida; N- (4- (3,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido [3,2-b] [1,4] oxazepin-9-iloxi) feny1) -5- (4- fluoro-fenil) - 4-oxo-1,4-di- hidropiridinaa-3-carboxamida; 1- (4-Fluoro-fenil) -2-oxo-1,2-di-hidro-piridinaa-3- ácido carboxílico [4- (7,
[000132] 7-dimetil-6,7,8,9-tetra-hidro-5-tia-1,9-diaza-benzo ciclohepteno-4-iloxi) -fenil] -amida; 5- (4-Fluoro-fenil) -4-oxo- 1,4-di-hidro-piridinaa-3-ácido carboxílico
[000133] [4- (3,3-difluoro-2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-iloxi) -3-fluoro-fenil-amida; N- (4- (2,2-difluoro-2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-iloxi) -3-fluoro-fenil) -5- (4 -fluoro-fenil) -4- oxo-1,4-di-hidropiridinaa-3-carboxamida;
[000134] N-(3-fluoro-4-(3-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-iloxi)fenil)-1-(4-fluor ofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida; N- (3-fluoro-5-metil-4- (2-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-iloxi) fenil) - N- (4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida;
[000135] Ciclopropano-1,1-diácido carboxílico [2,3-difluoro-4- (2-oxo -2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-b] PIRIDINA-4-iloxi) -fenill-amida ( 4-fluoro-fenil) -amida;
[000136] 3- (4-Fluoro-fenil) -2-oxo-imidazolidina-l-ácido carboxílico [4- (2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-iloxi) -3 -fluoro-fenil amida; 3- (4-Fluoro-fenil) -2-oxo-imidazolidina-l-ácido carboxílico [4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazino-8 -iloxi) -3-fluoro-fenil-amida;
[000137] 3- (4-Fluoro-fenil) -2-oxo-imidazolidina-l-ácido carboxílico [4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-8 -iloxi) -3-fluoro-fenill-amida; 3- (4-Fluoro-fenil) -2-oxo-imidazolidina-l-ácido carboxílico
[000138] [3-fluoro-4- (ciclohepteno-4-iloxi 6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-1,9-diaza-benzo) -fenil] -amida; N- (4- (3 ', 4'-di-hidrospiro [ciclopropano-1,2?-Pirido [3,2-b] [1,4] oxazinoa] -8-iloxi) -310 fluorofenil) -5 - (4-fluorofenil) -4-oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida; N- (3-fluoro-4- (2- (hidroximetil) -3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazino-8-iloxi) fenil) -5- (4 -fluorofenil) -4-oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida;
[000139] 8- (2-fluoro-4- ((4-fluorofenil) -4-oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamido) -fenoxi) - 3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2 -b] [1,4] oxazino-2-carboxamida;
[000140] N-(4-(2-(aziridina-l-ilmetil)-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazino-8-iloxi)-3-flu orofenil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida; N- (3-fluoro-4- (3- (2-hidroxietil) -2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-b] PIRIDINA-4-iloxi) Fenil) -5- (4-fluorofenil) -4-oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida; ou N- (3-fluoro-4- (2 '-oxo-1', 2'-di-hidroespiro [ciclopropano-1,3'-pirrolo [2,3-b] piridina] -4'- 20 iloxi) Fenil) -5- (4-fluorofenil) -4-oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida.
[000141] A presente invenção também provê uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto aqui descrito e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, tais como hidroxipropil metil celulose. Na composição, a proporção em peso do composto para o excipiente pode estar dentro do intervalo de, por exemplo, a partir de cerca de 0,0001 a cerca de 10.
[000142] A presente invenção proporcionou adicionalmente a utilização da composição farmacêutica aqui descrita para a preparação de um medicamento.
[000143] Em algumas realizações, um medicamento preparado pode ser utilizado para o tratamento ou prevenção de câncer, metástase do câncer, doença cardiovascular, distúrbio imunológico ou desordem ocular.
[000144] Em algumas realizações, um medicamento preparado pode ser utilizado para retardar ou prevenir progressão da doença do câncer, metástase do câncer, doença cardiovascular, um distúrbio imunológico ou uma desordem ocular.
[000145] Em algumas realizações, um medicamento preparado pode ser utilizado para tratar ou retardar a progressão da doença do câncer, metástase do câncer, doença cardiovascular, distúrbio imunológico ou desordem ocular.
[000146] Em algumas realizações, um medicamento preparado pode ser utilizado para o tratamento ou prevenção de câncer, metástase do câncer, doença cardiovascular, distúrbio imunológico ou desordem ocular.
[000147] Em algumas realizações, um medicamento preparado pode ser utilizado para retardar ou prevenir a progressão da doença do câncer, metástase do câncer, doença cardiovascular, distúrbio imunológico ou desordem ocular.
[000148] Em algumas realizações, um medicamento preparado pode ser utilizado para tratar ou retardar a progressão ou início de câncer, metástase do câncer, doença cardiovascular, distúrbio imunológico ou desordem ocular.
[000149] Em algumas realizações, um medicamento preparado pode ser utilizado como um inibidor de c-Met.
[000150] Além disso, a presente invenção provê pelo menos um composto para uso no tratamento de câncer, prevenção de metástases de câncer ou o tratamento de doença cardiovascular, distúrbio imunológico ou desordem ocular.
[000151] A presente invenção também provê um método de tratamento de um paciente com uma condição que é mediada pela atividade de proteína-quinase, o dito método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, tal como aqui descrito, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Exemplos da proteína quinase incluem KDR, Tie-2, Flt3, FGFR3, a ABI, Aurora A, c-Src, IGF-IR, ALK, c-MET, RON, PAK1, PAK2 e TAK1.
[000152] Em algumas realizações, a condição mediada pela atividade da proteína quinase seja câncer. Exemplos de câncer incluem um tumor sólido, sarcoma, fibrossarcoma, osteoma, melanoma, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, glioblastoma, neuroblastoma, teratocarcinoma, malignidade hematopoiética, e ascites malignas.
[000153] Da mesma forma, é provido pelo menos, um composto como aqui descrito ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para ser utilizado como um medicamento.
[000154] Da mesma forma, é provido pelo menos, um composto, tal como aqui descrito, ou sal farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento do câncer.
[000155] Além disso, é provido um método de tratamento do câncer seleccionado a partir do grupo que consiste de câncer do pulmão, câncer da mama, câncer coloretal, câncer renal, câncer do pâncreas, câncer da cabeça, câncer do pescoço,
[000156] carcinoma celular papilar renal hereditário, carcinoma hepatocelular infantil e câncer gástrico em mamífero, compreendendo a administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento, em uma quantidade eficaz de pelo menos um composto aqui descrito ,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000157] Em outro aspecto, a presente invenção é dirigido a um método de tratamento de um paciente que sofre de distúrbios mediados pela tirosina-quinase c-Met, compreendendo a etapa de administração ao dito patience de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto acima.
[000158] O termo "halogênio", tal como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Os grupos de halogênio preferidos incluem F, Cl e Br.
[000159] Como aqui, exceto quando indicado de outra forma utilizado, alquilo inclui radicais de hidrocarboneto saturado monovalente, que têm porções lineares, ramificadas ou cíclicas. Por exemplo, radicais de alquilo incluem metil, etil, propil, isopropil, cycicopropyl, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, cicicobutil, n-pentilo, 3- (2-metil) butilo, 2-pentilo, 2- metilbutil, neopentilo, cicicopentil, n hexilo, 2-hexilo, 2-metilpentil e ciclo-hexilo. De forma similar, Ci_8, como em Ci_8alquil é definido para identificar o grupo como tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono em arranjo linear ou ramificado.
[000160] Alcenilo e alcinilo incluem grupos, cadeia linear ou ramificada, alcenos cíclicos e alcinos. Da mesma forma, "C2_8 alcenilo e "C2_8 alquinilo significa radicais de alcenilo ou alcinilo com 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono em um arranjo linear ou ramificado.
[000161] Os radicais alcoxi são éteres de oxigênio formados a partir da cadeia anteriormente descrita, linear, ramificada ou grupos alquilo cíclicos.
[000162] O termo "arilo", como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, refere-se a um sistema de anel não substituído ou substituído mono- ou policíclico que contém átomos de anel de carbono. Os arilos preferidos são sistemas mono cíclicos ou bicíclicos de anéis aromáticos com 6-10 membros. Fenil e naftilo são arilos preferidos. O arilo mais preferido é Fenil.
[000163] O termo "heterociclilo", tal como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, representa um sistema de anel saturado monocíclico com três a oito membros estável não substituído ou substituído, que consiste de átomos de carbono e de um até três heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e em que os heteroátomos de azoto ou de enxofre podem estar opcionalmente oxidados, e o heteroátomo de azoto pode ser opcionalmente quaternizado. O grupo heterociclilo pode estar ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na criação de uma estrutura estável. Exemplos de tais grupos de heterociclilo incluem, mas não se limitam a azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, oxopiperidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, tetrahidrofuranyl, dioxolanilo, tetrahidroimidazolil, tetrahidrotiazolil, tetrahidrooxazolil, tetrahidropiranil, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfona e oxadiazolil.
[000164] O termo "heteroarilo", tal como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, representa um Eive estável não substituído ou substituído ou sistema de anel aromático monocíclico com seis membros ou um sistema de anel heteroaromático benzo-fundido com nove ou dez membros não substituído ou substituído ou sistema de anel heteroaromático biciclico que consiste de átomos de carbono e de um a quatro heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e em que os heteroátomos de azoto ou enxofre podem opcionalmente ser oxidados, e o heteroátomo de azoto pode opcionalmente ser quaternizado. O grupo heterociclilo pode estar ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na criação de uma estrutura estável. Exemplos de grupos heteroarilo incluem, mas não estão limitados a tienilo, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, piridazinilo, indolilo, azaindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo adeninilo, quinolinilo ou isoquinolinilo .
[000165] O termo "carbonilo" refere-se ao grupo C (0).
[000166] O termo "alcoxicarbonilo" refere-se a ésteres de cadeia linear ou ramificada de um ácido carboxílico derivativo da presente invenção do número de átomos de carbono especificado (por exemplo, C 1-6 alcoxicarbonilo), ou qualquer número dentro desta gama (por exemplo, metilxilcarbonil (MeOCO-) , etilxicarbonil, ou butiloxicarbonilo).
[000167] Sempre que o termo "alquilo" ou "arilo" ou qualquer das suas raízes de prefixo aparecem num nome de um substituinte (por exemplo, aralquilo ou dialquilamino), deve ser interpretada como incluindo as limitações
[000168] Indicadas acima para "alquilo" e "arilo". Números designados de átomos de carbono (por exemplo, C1-6) referem-se independentemente ao número de átomos de carbono em uma porção de alquilo ou a porção de alquilo de um substituinte maior, em que alquilo aparece como sua raiz prefixo.
[000169] O termo "alquilsulfinilo" refere-se a sulfóxidos de alquilo de cadeia linear ou ramificada com o número de átomos de carbono especificado (por exemplo, C1_6 alquilsulfinilo), ou qualquer número dentro desta gama (por exemplo, metilsulfinil (meso), etilsulfinil, isopropilsulfinilo).
[000170] O termo "alquilsulfonilo" refere-se a sulfonas alquílicos de cadeia linear ou ramificada com o número de átomos de carbono especificado (por exemplo, alquilsulfonilo C1-6), ou qualquer número dentro desta gama [e. g, metilsulfonil (MeSO2-), etilsulfonil, isopropilsulfonil, etc].
[000171] O termo "alquiltio" refere-se sulfetos alquílicos de cadeia libear ou ramificada de um número de átomos de carbono especificados (por exemplo, C1_6 alquiltio), ou qualquer número dentro desta gama [por exemplo, metiltio (MeS-), etiltio, isopropiltio, etc.].
[000172] O termo "alceniloxi" refere-se ao grupo -O-alcenilo, onde alcenilo é definido como acima. O temi "alquiloxi" refere-se ao grupo -O-alcnil, onde alcnilo é definido como acima.
[000173] O termo "composição", tal como aqui utilizado, destina-se a abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Por conseguinte, as composições farmacêuticas que contêm os compostos da presente invenção como o ingrediente activo, bem como métodos de preparação dos compostos da presente invenção também fazem parte da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas para os compostos podem existir como polimorfos e, como tal, destinam-se a ser incluídas na presente invenção. Adicionalmente, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos também se destinam a ser englobados no âmbito da presente invenção.
[000174] Os compostos da presente invenção podem também estar presentes sob a forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para utilização na medicina, os sais dos compostos desta invenção referem-se a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos. As formas de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais ácidos/aniônicos ou básicos/catiônicos. O sal acídico/aniônico farmaceuticamente aceitável assume geralmente uma forma na qual o azoto básico é protonado com um ácido inorgânico ou orgânico. Ácidos orgânicos ou inorgânicos representativos incluem clorídrico, bromídrico, iodídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiônico,
[000175] glicólico, láctico, sucínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzóico, mandélico, metanosulfônico, hidroxietanossulfônico, benzenossulfônico, oxálico, pamóico, 2-naftalenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclo-hexanossulfâmico, salicilico, sacarinico ou trifluoroacético. Os sais básicos/catiônicos farmaceuticamente aceitáveis bincluem, mas não estão limitados aos alumínio, cálcio, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenediamine, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco.
[000176] A presente invenção inclui no seu âmbito as prodrogas dos compostos da presente invenção. Em geral, tais pró-fármacos serão derivados funcionais dos compostos que são prontamente convertidos in vivo no composto requerido. Assim, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo "administração" deverá englobar o tratamento de vários distúrbios descritos com o composto especificamente divulgado ou com um composto que pode não ser especificamente revelado, mas que se converte no composto especificado in vivo após a administração ao paciente. Procedimentos convencionais para selecção e preparação de derivados pró-fármacos apropriados são descritos, por exemplo, em "Projeto de pró-drogas", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[000177] Pretende-se que a definição de qualquer substituinte ou variável numa localização particular numa molécula seja independente das suas definições em qualquer outro local em tal molécula. Entende-se que os substituintes e padrões de substituição nos compostos desta invenção podem ser selecionados por um técnico no assunto para prover compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser prontamente sintetizados por técnicas conhecidas na área, bem como os métodos aqui estabelecidos.
[000178] A presente invenção inclui que os compostos descritos podem conter um ou mais centros assimétricos e podem assim dar origem a diastereómeros e isómeros ópticos. A presente invenção inclui todos esses diastereómeros possíveis, bem como as suas misturas racêmicas, seus enantiômeros substancialmente puros resolvidos, todos os isômeros geométricos possíveis e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[000179] A Fórmula I anterior é apresentada sem uma estereoquímica definitiva em certas posições. A presente invenção inclui todos os estereoisómeros de Fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, as misturas de estereoisômeros, bem como estereoisómeros específicos isolados também estão incluídas. Durante o curso dos procedimentos sintéticos utilizados para preparar tais compostos, ouutilizando procedimentos de racemização ou epimerização conhecidos pelos técnicos no assunto, os produtos de tais procedimentos podem ser uma mistura de estereoisômeros.
[000180] Quando existe um tautero do composto de Fórmula (I), a presente invenção inclui quaisquer possíveis tautómeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e suas misturas, exceto
[000181] quando indicado em contrário.
[000182] Quando o composto de Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis existem na forma de solvatos ou formas polimórficas, a presente invenção inclui quaisquer possíveis solvatos e formas polimórficas. Um tipo de um solvente que forma o solvato não é particularmente limitado desde que o solvente seja farmacologicamente aceitável. Por exemplo, água, etanol, propanol,
[000183] acetona ou semelhantes podem ser utilizados.
[000184] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis"refere-se a sais preparados a partir de bases não-tóxicas ou ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Quando o composto da presente invenção é acídico, o seu sal correspondente pode ser convenientemente preparado a partir de bases não-tóxicas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas. Os sais derivados de tais bases inorgânicas incluem alumínio, amónio, cálcio, cobre (ico e oso), férrico, ferroso, lítio, magnésio, manganês (ico e oso), potássio, sódio, zinco e sais semelhantes. Os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio são particularmente preferidos. Os sais derivados de bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, bem como aminas cíclicas e aminas substituídas tais como as que ocorrem naturalmente e aminas substituídas sintetizadas. Outras bases orgânicas aceitáveis farmaceuticamente não-tóxicas nas quais os sais podem ser formados incluem resinas de troca iônica tais como, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, N ', N'-dibenziletilenediamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina , etilenediamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamine, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e semelhantes.
[000185] Quando o composto da presente invenção é básico, o seu sal correspondente pode ser convenientemente preparado a partir de bases não-tóxicas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas. Tais ácidos incluem, por exemplo, os ácidos acético, benzenossulfónico, benzóico, canforsulfônico, cítrico, etanossulfônico, fórmico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico,clorídrico, isetiônico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, sucínico, sulfúrico, tartárico, ácido p-toluenossulfónico e semelhantes. Os ácidos preferdiso são ácidos cítrico, bromídrico, fórmico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico e tartárico. Os ácidos particularmente preferidos são ácido fórmico e ácido clorídrico. Uma vez que os compostos de Fórmula (I) são destinados para uso farmacêutico, são de preferência providos na forma substancialmente pura, por exemplo, pelo menos, 60% pura, mais adequadamente pelo menos 75% pura, especialmente pelo menos 98% puro (% são numa base de peso por peso).
[000186] As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um composto representado por Fórmula I (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) como um ingrediente ativo, um veículo farmaceuticamente aceitável e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos ou adjuvantes. As composições incluem composições adequadas para administração oral, retal, tópica, e parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), embora a via mais apropriada em qualquer caso dependerá do hospedeiro particular e natureza e gravidade das condições nas quais o ingrediente ativo será administrado. As composições farmacêuticas podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na área de farmácia.
[000187] Na prática, os compostos representados pela Fórmula I, ou um seu pró-fármaco, ou um seu metabolito, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, da presente invenção podem ser combinados como o ingrediente ativo em mistura íntima com um veículo farmacêutico de acordo com 20 técnicas convencionais de composição farmacêutica. O veículo pode tomar uma grande variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, por via oral ou parentérica (incluindo intravenosa). Portanto, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser apresentadas como unidades discretas adequadas para administração oral, tais como cápsulas, pílulas ou comprimidos contendo individual uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo. Além disso, as composições podem ser apresentadas como um pó, como grânulos, como uma solução, como uma suspensão num líquido aquoso, como um líquido não-aquoso, como uma emulsão de óleo-em-água, ou como uma emulsão líquida água em óleo. Além das formas de dosagem comuns estabelecidas acima, o composto representado pela Fórmula I, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, podem também ser administrados por meios de liberação controlada e/ou dispositivos de distribuição. As composições podem ser preparadas por qualquer dos métodos de farmácia.
[000188] Em geral, tais métodos incluem a etapa de associar o ingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes necessários. Em geral, as composições são preparadas por mistura uniforme e íntima do ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos. O produto pode então ser convenientemente moldado na apresentação desejada.
[000189] Assim, as composições farmacêuticas da presente invenção podem incluir um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula I. Os compostos de Fórmula I, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem também ser incluídos em composições farmacêuticas em combinação com um ou mais outros compostos terapeuticamente ativos. O veículo farmacêutico empregue pode ser, por exemplo, um sólido, líquido, ou gás. Exemplos de veículos sólidos incluem lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio, e ácido esteárico. Exemplos de veículos líquidos são xarope de açúcar, óleo de amendoim, azeite e água. Exemplos de veículos gasosos incluem dióxido de carbono e azoto. Na preparação das composições para forma de dosagem oral, qualquer meio farmacêutico conveniente pode ser empregue. Por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes, e assim por diante, podem ser utilizados para formar preparações líquidas orais tais como suspensões, elixires e soluções; enquanto veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração, e afins podem ser utilizados para formar preparações sólidas orais tais como pós, cápsulas e comprimidos. Devido ao seu processo de administração, comprimidos e cápsulas são as unidades de dosagem oral preferidas em que os veículos farmacêuticos sólidos são empregues.
[000190] Opcionalmente, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas padrão.
[000191] Um comprimido contendo a composição desta invenção pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios ou adjuvantes. Os comprimidos prensados podem ser preparados por compressão, numa máquina adequada, o ingrediente ativo em forma fluida, tais como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um ligante, lubrificante, diluente inerte, agente dispersante ou tensoativo. Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem, numa máquina adequada, uma mistura do composta em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Cada comprimido contém preferencialmente desde cerca de 0,05 mg a cerca de 5 g do ingrediente ativo e cada pílula ou cápsula contém preferivelmente de cerca de 0,05 mg a cerca de 5 g do ingrediente ativo. Por exemplo, uma formulação destinada a administração oral a seres humanos pode conter desde cerca de 0,5 mg a
[000192] cerca de 5 g de agente ativo, composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material veicular que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 por cento da composição total.
[000193] As formas de dosagem unitária conterão geralmente entre de 1 mg a cerca de 2 g do ingrediente ativo, tipicamente 25 mg, 50 mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg, ou 1000 mg.
[000194] As composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para administração parentérica podem ser preparadas como soluções ou suspensões dos compostos ativos em água. Um agente tensioactivo apropriado pode ser incluído, tal como, por exemplo, hidroxipropilcelulose. As dispersões podem também ser preparadas em glicerol, glicóis de polietileno líquidos, e suas misturas em óleos. Além disso, um conservante pode ser incluído para prevenir o crescimento prejudicial de microorganismos.
[000195] As composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para utilização injetável incluem soluções ou dispersões estéreis aquosas. Além disso, as composições podem estar na forma de pós estéreis para a preparação extemporânea de tais soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma injetável final deve ser estéril e deve ser efetivamente fluida para fácil seringabilidade. As composições farmacêuticas devem ser estáveis sob as condições de
[000196] fabricação e armazenamaneto; assim, preferencialmente devem ser conservadas contra a ação de contaminação de microorganismos, tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido), óleos vegetais, e suas misturas adequadas.
[000197] As composições farmacêuticas da presente invenção podem estar em uma forma adequada para uso
[000198] tópico, tais como, por exemplo, um aerossol, creme, pomada, loção, pó para polvilhar, ou e assim por diante. Além disso, as composições podem estar em uma forma adequada para utilização em dispositivos transdérmicos. Estas formulações podem ser preparadas utilizando um composto representado pela Fórmula I desta invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável, por meio de métodos de processamento convencionais. Como exemplo, um creme ou unguento é preparado pela mistura de material hidrófilo e água, em juntamente com cerca de 5w % em peso a cerca de l0 wt% do composto, para produzir um creme ou unguento possuindo uma consistência desejada.
[000199] As composições farmacêuticas desta invenção podem estar em uma forma adequada para administração retal, em que o veículo é um sólido. É preferível que a mistura forme supositórios de dose unitária. Os veículos adequados incluem manteiga de cacau e outros materiais vulgarmente utilizados na área.
[000200] Os supositórios podem ser formados convenientemente primeiro misturando a composição com o veículo amolecido ou derretido seguido por arrefecimento e moldagem em moldes.
[000201] Além dos ingredientes do veículo anteriormente mencionado, as formulações farmacêuticas descritas acima podem incluir, conforme apropriado, um ou mais ingredientes adicionais do veículo, tais como diluentes, tampões, agentes aromatizantes, ligantes, agentes activos de superfície, espessantes, lubrificantes, conservantes (incluindo antioxidantes) e e assim por diante. Além disso, outros adjuvantes podem ser incluídos para tornar a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido. As composições que contêm um composto descrito pela Fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, também podem ser preparados na forma de pó ou líquido concentrado.
[000202] Geralmente, níveis de dosagem da ordem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 150 mg/kg de peso corporal por dia são úteis no tratamento das condições acima indicadas, ou alternativamente cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g por paciente por dia. Por exemplo, inflamação, cânver, psoríase, alergia/asma, doença e condições do sistema imunitário, doenças e condições do sistema nervoso central (SNC) podem ser eficazmente tratadas pela administração de cerca de 0,01 a 50 mg do composto por quilograma de peso corporal por dia, ou alternativamente cerca de 0,5 mg a cerca de 3,5 g por paciente por dia.
[000203] Entende-se, no entanto, que o nível de dose específico para qualquer paciente em particular dependerá
[000204] de uma variedade de fatores incluindo a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação de drogas e a gravidade da terapia da doença específica em tratamento.
[000205] Estes e outros aspectos serão aparentes a partir da seguinte descrição escrita da invenção.
[000206] A presente invenção é dirigida a novos compostos com atividade inibidora c-Met.
[000207] Os compostos da invenção incluem aqueles de Fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não covalentes, ou suas pró-drogas.
Na Fórmula I, B está ausente, O, S, OCH2, ou SCH2;
[000208] R1, R2, R3 e R4 são independentemente hidrogênio, halogênio, Ci_6alquil substituído ou não substituído, C2_8alquenil substituído ou não substituído, C2_8alquenil substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, Ci_8alcanoil, (Ci_8alkoxi) carbonilo, Ci_8asulfinilalquilo, Ci_8alquilsulfonil, arilsulfonilo, -CN, -NO 2, hidroxi, amino, carboxi, oxo, carbamoílo,
[000209] Ci_salcoxi, C2_8alqueniloxi, C2_8alqueniloxi, Ci_8alquiltio, N- (Ci_8alkyl) carbamoílo, N, N-di (Ci_8alkyl) carbamoilo, Ci_salcanoiloxilo, Ci_salcanoilamino, C3_8alquinoilamino, N- (Ci_8alquil) sulfamoilo, ou N, N-di (Ci_salquil) sulfamoilo; ou R1 e R2, em conjunto, ou R3 e R4, em conjunto, formam =0; A é N ou CH; n é O ou 1,2 ou 3:
[000210] cada R5 é, independentemente, halogênio, substituído ou não substituído Ci_6alquil, -CN, -NO2, -0R5o, -N (Rso) 2, -S (0) 0-2R50, ou -C (0) Rso;
[000211] cada R50 é independentemente hidrogênio ou Ci_6alquil substituído ou não substituído: Z é NHR 6, ou de Fórmula II:
[000212] em que R18 e R19 são independentemente hidrogênio, Ci_8alquil substituído ou não substituído, C2_8alquenil, substituído ou não substituído, C2_8alquenil, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído Ci_8alcanoil, (Ci_8alcoxi) (|Ci 8alcoxi) carbonil, Ci_8asulfinilalquilo, Ci_8alquilsulfonil, ou arilsulfonil; R6 é de Fórmula III, IV, V, VI, VII ou:
R8 R9 B1 é Qi Qi, em que cada Qi é independentemente, C (R7) 2;
[000213] B2 é NHQ2 e Q2 é arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, Ci_salquil substituído ou não substituído, arilo, substituído ou não substituído (Ci_salquil) heteroarilo, (Ci_salquil) não substituído ou (Ci_salquil) heterociclil; ou
[000214] Bi and B2, em conjunto com o grupo carbonil entre os mesmos, formam um heteroarilo substituído ou não substituído com 5 a 10 membros, ou heterociclilo substituído ou não substituído;
[000215] Q3 é hidrogênio, aril substituído ou não substituído, alquil substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, (Ci_salquil) aril substituído ou não substituído , (Ci_salquil) heteroarilo, ou heterociclilo substituído ou não substituído (C i _galquil) heterociclilo; Xi é NR8 ou CR8R9;
[000216] R7, R8, R9 e R10 are são independentemente hidrogênio, halogêneo, substituído ou não substituído
[000217] Ci_8alquil, substituído ou não substituído, C2_8alquenil, substituído ou não substituído, C2_8alquinil, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou
[000218] não substituído, C i_galcanoil, (C i_galcoxi) carbonilo, C i_gasulfinilalquilo, Ci_8alquilsulfonil, arilsulfonil, -CN, -NO2, hidroxi, amino, carboxi, oxo, carbamoílo, Ci_8alcoxi, C2_8alqueniloxi, C2_8alqueniloxi, Ci_8alkylthio, N- (Ci_salquil) carbamoil, N, N-di (Ci_salquil) carbamoilo, Ci_8alcanoiloxilo, Ci_8alcanoilamino, C3_8alkynoylamino, N- (C 1_8alkyl) sulfamoílo, N, N-di (C 1_8alkyl) sulfamoilo, substituído ou não substituído Ci_8alquilarilo, substituído ou não substituído, C1_8alquilheteroarilo, ou C1_8alquilheterociclilo.
[000219] Os compostos fluidos da invenção são providos para fornecer ao leitor a compreensão dos compostos abrangidos pela invenção:
[000220] N- (4-(2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-iloxi)-3-fluorofenil)-5- (4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida;
[000221] N-(3-fluoro-4-(3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazino-8-iloxi)fenil)-5- (4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida; N-(4-(3,4-dihidro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazino-8-iloxi)-3-fluorofenil)-5-4- (fluorofenil)- 4-oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida; N-(4-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazino-8-iloxi)fenil)-5-(4-fluorofenil)-4- 10 oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida;
[000222] N- (3-fluoro-4- (2-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-iloxi) Fenil) -5- (4-fluorofenil) -4-oxo -1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida; N- (3-fluoro-4- (3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazino-8-iloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil ) -2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida;
[000223] N-(4-(2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida;
[000224] N- (4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazino-8-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo -1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida; N- (4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazino-8-iloxi) Fenil) -1- (4-fluorofenil) -2- 20 oxo-1 , 2-di-hidropiridina-3-carboxamida;
[000225] N- (3-fluoro-4- (2-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-b] PIRIDINA-4-iloxi) Fenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo -1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida; N- (3-fluoro-4- (3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazino-8-iloxi) fenil) -N (4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida;
[000226] N- (4- (2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-b] PIRIDINA-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N (4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida;
[000227] N- (4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazino-8-iloxi) -3-fluorofenil) -N (4-fluorofenil) ciclopropano-1,1 -dicarboxamida; N- (4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazino-8-iloxi) Fenil) -N- (4-fluorofenil)
[000228] ciclopropano-1,1-dicarboxamida;
[000229] N- (3-fluoro-4- (2-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-iloxi) fenil) -N (4-fluorofenil) ciclopropano-1,1 -dicarboxamida; 8- (6- (2- (4-fluorofenilamino) -1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il) PIRIDINA-3- iloxi) -2H-pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazino-3 (4H) -ona;
[000230] 5-(5-(2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-iloxi)piridina-2-y1)-2-(4-fluorofenila mino)-3-metilopirimidina-4(3H)-one; N- (3-fluoro-4- (3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazino-8-iloxi) fenil) -1,5- dimetil- 3-oxo-2-Fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida; N- (4- (2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-b] PIRIDINA-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1,5-dimetil-3- oxo-10 2-Fenil-2 , 3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida; N- (4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazino-8-iloxi) -3-fluorofenil) -1,5-dimetil Fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida; N- (4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazino-8-iloxi) Fenil) -5- (4-fluorofenil) -4- oxo-1, 4-di-hidropiridina-3-carboxamida;
[000231] 5- (4-Fluoro-Fenil) -4-oxo-1,4-di-hidro-piridina-3-ácido carboxílico [4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4 ] tiazin-8-iloxi) amida -3-fluoro-fenill-; 5- (4-Fluoro-Fenil) -4-oxo-1,4-di-hidro-piridina-3-ácido carboxílico [4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4 ] tiazin-8-iloxi) -fenill-amida; 1- (4-Fluoro-Fenil) -2-oxo-1,2-di-hidro-piridina-3-ácido carboxílico
[000232] [4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-8-iloxi) -3-fluoro-fenill- amida; 1- (4-Fluoro-Fenil) - 2-oxo-1,2-di-hidro-piridina-3-ácido carboxílico [4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-8-iloxi) -fenill- amida; Ciclopropano-1,1-diácido carboxílico [4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin
[000233] 8-iloxi) -fenil] -amida do ido (4-fluoro-fenil) -amida;
[000234] Ciclopropano-1,1-ácido dicarboxílico [4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin
[000235] 8-iloxi) -3-fluoro-fenill-amida (4-fluoro-fenil) -amida; 5- [5- (3,4-Di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-8-iloxi) -piridina-2-y1] -2- (4-fluoro- fenilamino) - 3-metil-3H-pirimidina-4-ona; 5- [5- (3,3-Dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-8-iloxi) -piridina-2-y1] -2- 30 (4-fluoro-fenilamino) -3-metil-3H-pirimidina-4-ona;
[000236] 5- (4-Fluoro-Fenil) -4-oxo-1,4-di-hidro-piridina-3-ácido carboxílico [4- (3,3-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2- b] [1,4] tiazin-8-iloxi) -3-fluoro-fenil] -amida;
[000237] 5- (4-Fluoro-fenil) -1,4-di-hidro-piridina-3-oxo -4-carboxílico ácido [4- (3,3
[000238] dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-8-iloxi -fenill- amida)
[000239] 1- (4-Fluoro-fenil) -2-oxo-1,2-di-hidro-piridina-3-ácido carboxílico [4- (3,3
[000240] dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-8-iloxi)-3-fluoro- fenil]-amida; 1-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-piridina-3-ácido carboxílico [4-(3,3-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]tiazin-8-iloxi)-fenil-amida Ciclopropano-1,1-diácido carboxílico [4-(3,3-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]
[000241] tiazin-8-iloxi)-fenil-amida (4-fluoro-fenil)-amida;
[000242] Ciclopropano-1,1-diácido carboxílico [4-(3,3-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazin-8-iloxi)-3 5-[5-(3,3-Dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazino-8-iloxi)-piridina-2-y1]-2- (4-fluoro-fenilamino)-3-metil-3H-pirimidina-4-ona;
[000243] 5-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-1,4-di-hidro-piridina-3-ácido carboxílico [4-(3,3-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazino-8-iloxi)-3-fluoro-fenill-amida; 5-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-1,4-di-hidro-piridina-3-ácido carboxílico [4-(3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazino-8-iloxi)-fenil-amida; 1-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-1,2-di-hIdro-piridina-3-ácido carboxílico
[000244] [4-(3,3-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazino-8-iloxi)-3-fluoro-fenill-amida; 1-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-piridina-3-ácido carboxílico [4-(3,3-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazino-8-iloxi)-fenill-amida; Ciclopropano-1,1-diácido carboxílico [4-(3,3-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pyrido[3,2-b][1,4] oxazino-8-iloxi)-fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida;
[000245] Ciclopropano-1,1-diácido carboxílico [4-(3,3-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pyrido[3,2-b][1,4] oxazino-8-iloxi)-3-fluoro-fenil-amida(4-fluoro-fenil)-amida; 5-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-1,4-di-hidro-piridina-3-ácido carboxílico [4-(6,7,8,9-tetrahidro-5-thia-1,9-diaza-benzo ciclohepteno-4-iloxi)-fenil]-amida; 1-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-piridina-3-ácido carboxílico
[000246] [3-fluoro-4-(6,7,8,9-tetrahidro-5-tia-1,9-diaza-benzo ciclohepteno-4-iloxi)-fenil]-amida;
[000247] Ciclopropano-1,1-diácido carboxílico (4-fluoro-fenil)-amida[4-(6,7,8,9-tetrahidro
[000248] 5-thia-1,9-diaza-benzo ciclohepteno-4-iloxi)-fenil]-amida;
[000249] Ciclopropano-1,1-diácido carboxílico (4-fluoro-fenil)-amida[3-fluoro-4-(6,7,8,9
[000250] tetrahidro-5-thia-1,9-diaza-benzo ciclohepteno-4-iloxi)-fenil]-amida;
[000251] 2-(4-Fluoro-fenilamino)-3-metil-5-[5-(6,7,8,9-tetrahidro-5-thia-1,9-diaza- benzo ciclohepteno-4-iloxi)-piridina-2-y1]-3H-pirimidina-4-ona; 5-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-1,4-di-hidro-piridina-3-ácido carboxílico [3-fluoro-4-(6,7,8,9-tetrahidro-5-thia-1,9-diaza-benzo ciclohepteno-4-iloxi)-fenil]-amida; 1-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-piridina-3-ácido carboxílico
[000252] [4-(6,7,8,9-tetrahidro-5-thia-1,9-diaza-benzo ciclohepteno-4-iloxi)-fenil]-amida; 5-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-1,4-di-hidro-piridina-3-ácido carboxílico [3-fluoro-4-(6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-1,9-diaza-benzo ciclohepteno-4-iloxi)-fenil]-amida; 1-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-piridina-3-ácido carboxílico [4-(6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-1,9-diaza-benzo ciclohepteno-4-iloxi)-fenil]-amida;
[000253] 2-(4-Fluoro-fenilamino)-3-metil-5-[5-(6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-1,9-diaza- benzo ciclohepteno-4-iloxi)-piridina-2-y1]-3H-pirimidina-4-one; Ciclopropano-1,1-diácido carboxílico (4-fluoro-fenil)-amida[3-fluoro-4-(6,7,8,9
[000254] tetrahidro-5-oxa-1,9-diaza-benzo ciclohepteno-4-iloxi)-fenil]-amida; Ciclopropano-1,1-diácido carboxílico (4-fluoro-fenil)-amida[4-(6,7,8,9-tetrahidro 20 -5-oxa-1,9-diaza-benzo ciclohepteno-4-iloxi)-fenil]-amida; 1-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-piridina-3-ácido carboxílico [3-fluoro-4-(6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-1,9-diaza-benzo ciclohepteno-4-iloxi)-fenil]-amida; 5-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-1,4-di-hidro-piridina-3-ácido carboxílico [4-(6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-1,9-diaza-benzo ciclohepteno-4-iloxi)-fenil]-amida;
[000255] N-(4-(3,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropyrido[3,2-b][1,4]oxazepin-9-iloxi)fenil)-5- (4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida; 1-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-piridina-3-ácido carboxílico [4-(7,7-dimetil- 6,7,8,9-tetrahidro-5-thia-1,9-diaza-benzo ciclohepteno-4-iloxi)-fenil]-amida; 5-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-1,4-di-hidro-piridina-3-ácido carboxílico
[000256] [4-(3,3-difluoro-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-iloxi)-3-fluoro-fenil-amida;
[000257] N-(4-(2,2-difluoro-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-iloxi)-3-fluorofenil)-5- (4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(3-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-iloxi)fenil)-1- (4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida;
[000258] N-(3-fluoro-5-metil-4-(2-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-iloxi)fenil)- N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida;
[000259] Ciclopropano-1,1-diácido carboxílico [2,3-difluoro-4-(2-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-iloxi)-fenill-amida(4-fluoro-fenil)-amida;
[000260] [4-(2,3-di-hydro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-iloxi)-3-fluoro-fenill-amida; 3-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-imidazolidine-l-ácido carboxílico [4-(3,4-di-hydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazino-8-iloxi)-3-fluoro-fenill-amida; 3-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-imidazolidine-l-ácido carboxílico [4-(3,4-di-hydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]tiazin-8-iloxi)-3-fluoro-fenill-amida;
[000261] 3-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-imidazolidine-l-ácido carboxílico
[000262] [3-fluoro-4-(6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-1,9-diaza-benzo ciclohepteno-4-iloxi)-fenil]-amida; N-(4-(3',4'-di-hidrospiro[ciclopropano-1,2'-pyrido[3,2-b][1,4]oxazinoe]-8'-iloxi)-3- fluorofenil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida; N-(3-fluoro-4-(2-(hidroximetil)-3,4-di-hidro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazino-8-iloxi) 20 fenil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida; 8-(2-fluoro-4-(5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamido)phenoxy)- 3,4-di-hidro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazinoe-2-carboxamida; N-(4-(2-(aziridina-l-ylmetil)-3,4-di-hidro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazino-8-iloxi)-3- fluorofenil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida;
[000263] N-(3-fluoro-4-(3-(2-hydroxyetil)-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-iloxi) fenil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida; and N-(3-fluoro-4-(2'-oxo-1',2'-di-hidrospiro[ciclopropano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridina]-4'- iloxi)fenil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida.
[000264] Tal como aqui definido, o termo "indivíduo"ou "paciente" refere-se a um animal, preferencialmente um mamífero, mais preferencialmente um ser humano, que tem sido objeto de tratamento, observação ou experiência.
[000265] termo "volumes terapeuticamente eficazes utilizadas aqui, significa o volume de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecidos, animal ou humano pesquisado por um investigador, veterinário, médico ou outro clinico, que inclui alívio dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado.
[000266] O termo "substituído", tal como aqui definido, inclui vários substituintes (por exemplo, Phe, arilo, heteroarilo), de preferência de um a cinco substituintes, mais preferencialmente, de um a três substituintes, mais preferencialmente de um a dois substituintes, seleccionados independentemente a partir do lista de substituintes. Substituintes típicos incluem, mas não estão limitados a, -X, -CH3, -C2H5, -OH, =0, -SH, =S, -NH2, -CX3, -CF3, -CN, -NO2, -OS (02 ) OH, -C (0) OH, onde cada X é, independentemente, um halogênio. O termo "substituído" prevê especificamente e permite substituições que são comuns na área. No entanto, é geralmente compreendido pelos técnicos no assunto que os substituintes devem ser seleccionados de forma a não afetar adversamente as características farmacológicas do composto ou interferir adversamente com o uso do medicamento.
[000267] Os compostos da presente invenção podem ter átomos de carbono assimétricos. Tais misturas diastereoméricas podem ser separadas nos seus diastereómeros individuais com base das diferenças químicas físicas por métodos conhecidos pelos técnicos no assunto, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionada. Os enantiômeros podem ser separados por conversão das misturas enantioméricas em uma mistura diastereômica por reacção com um composto opticamente ativo apropriado (eg, álcool), separação dos diastereómeros e conversão (por exemplo, hidrolisando) os diastereômeros individuais para os enantiômeros puros correspondentes. Todos estes isômeros, incluindo misturas de diastereômero e enantiômeros puros são considerados como parte da invenção.
[000268] Em geral, os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 1
[000269] descreve vias de síntese gerais para os compostos da invenção e não se destinam a ser limitativos. Mais especificamente, o Esquema 1 ilustra a síntese de compostos de piridina fundidos. Exemplos específicos são descritos posteriormente para essas descrições gerais de síntese, de modo a permitir aos técnicos no assunto produzir e utilizar quinazolinas ou quinolinas da invenção.
[000270] O Esquema 1 descreve os procedimentos gerais que podem ser aplicados para produzir compostos da presente invenção, por exemplo, Z é NHR 6, na fórmula I.
[000271] Os compostos de fórmula I da presente invenção, Z é NHR6 na fórmula I podem ser preparados a partir dos intermediários 5 e os compostos de ácido adequados, R6-OH, onde R6 é definido acima, usando
[000272] condição de reação padrão de aco plamento para a formação de amida. Os compostos adequados de ácido, R6-OH, onde R6 é definido acima, são comercialmente disponíveis, são conhecidos na literatura ou podem ser convenientemente preparados por uma variedade de métodos familiares aos técnicos no assunto.
[000273] Uma via comum para os intermediários 5 está ilustrada no Esquema 1. Os compostos 1 podem reagir com o intermediário 2 em temperatura elevada, na presença de uma base adequada tal como bicarbonato de sódio em um solvente adequado tal como DMF, seguido por redução do grupo nitro padrão, para proporciona os intermediários 5. Via alternativa para a preparação de intermediários 5 pode ser a reação de substituição de compostos com uma anilina intermediária 3 em temperatura elevada na presença de uma base adequada tal como bicarbonato de sódio em um solvente adequado tal como DMF, como mostrado no Esquema 1.
[000274] O Esquema 2 descreve os procedimentos gerais que podem ser aplicados para produzir compostos da presente invenção, por exemplo, Z é grupos na fórmula II.
[000275] Intermediários adequados 6, onde R18 and R19 são definidos acima, são comercialmente disponíveis, são conhecidos na literatura ou podem ser convenientemente preparados por uma variedade de métodos familiares aos técnicos no assunto. Intermediários 6 podem reagir com compostos 1 em temperatura elevada, na presença de uma base adequada tal como bicarbonato de sódio em um solvente adequado tal como DMF, para prover compostos da presente invenção, por exemplo, Z é grupos na fórmula II.
[000276] Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, um ou mais compostos de Fórmula (I) ou sal destes como o ingrediente ativo, é misturado intimamente com um veículo farmacêutico de acordo com as técnicas de composição farmacêutica convencionais, veículo esse que pode tomar uma vasta variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração (por exemplo, oral ou parentérica). Os veículos adequados farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos na área. Descrições de alguns destes veículos farmaceuticamente aceitáveis pode ser encontrada em The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado pela American Pharmaceutical Association
[000277] e a Sociedade Farmacêutica da Grã-Bretanha Durante qualquer dos processos para a preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer das moléculas em questão. Isto pode ser conseguido por meio de grupos protectores convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. JFW McOmie, Plenum Press, 1973; e TW Greene & PGM Wuts,
[000278] Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos protetores podem ser removidos em uma fase subsequente conveniente utilizando métodos conhecidos na área.
[000279] A administração dos compostos ativos pode ser efetuada por qualquer método que permita a produção dos compostos ao local de atuação (por exemplo, células cancerosas).
[000280] Estes métodos incluem vias orais, retais, vias intraduodenais, injecção parentérica (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão), administração tópica, etc. O volume do composto ativo administrado irá, obviamente, ser dependente do paciente a ser tratado, da severidade da aflição, do modo de administração e do julgamento do médico que prescreve. No entanto, uma dosagem eficaz está na gama de cerca de 0,001 mg a cerca de 300 mg (preferencialmente, cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg, e, mais preferivelmente, cerca de 0,1 mg a cerca de 30 mg) e pode ser dada a uma dosagem de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia (de preferência, de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia, e, mais preferencialmente, cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 30 mg/kg/dia).
[000281] A composição pode, por exemplo, estar em uma forma adequada para administração oral, tal como um comprimido, cápsula, pílula, pó, formulação de liberação sustentada, solução ou suspensão; para injeção parentérica, tal como uma solução estéril, suspensão ou emulsão; ou para administração tópica tal como uma pomada ou creme ou para administração retal como um supositório. A composição farmacêutica pode estar em forma de dosagem unitária adequada para administração única de dosagens precisas. A composição farmacêutica incluirá um veículo farmacêutico convencional ou excipiente e um composto de acordo com a presente invenção como um ingrediente ativo. Além disso, pode incluir outros agentes medicinais ou farmacêuticos, veículos, adjuvantes, etc.
[000282] Formas de administração parentérica exemplares incluem soluções ou suspensões de compostos
[000283] ativos em soluções aquosas estéreis, por exemplo, propileno glicol aquoso ou soluções de dextrose. Tais formas de dosagem podem ser adequadamente tamponadas, se desejado.
[000284] Os veículos farmacêuticos adequados incluem diluentes inertes ou enchimentos, água e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas podem, se desejado, conter ingredientes adicionais tais como aromatizantes, ligantes, excipientes e assim por diante. Portanto, para a administração oral, comprimidos contendo vários excipientes, tais como ácido cítrico, podem ser tomados em conjunto com vários desintegrantes, tais como amido, ácido algínico e certos silicatos complexos e com agentes ligantes, tais como sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio, sulfato de laurilo e sódio e talco são muitas vezes úteis para propósitos de fabricação de comprimidos.
[000285] As composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser empregues em cápsulas de gelatina cheias moles e duras. Os materiais preferidos, portanto, incluem lactose ou açúcar do leite e altas glicóis de polietileno de peso molecular. Quando suspensões aquosas ou elixires são desejados para administração oral, o composto ativo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, matérias corantes ou corantes e, se desejado, agentes emulsionantes ou agentes de suspensão, juntamente com diluentes tais como água, etanol, propileno glicol, glicerina, ou suas combinações.
[000286] Os compostos terapêuticos também podem ser administrados a um mamífero diferente de um ser humano. A dosagem a ser administrada a um mamífero vai depender das espécies animais e a doença ou distúrbio a ser tratado. Os compostos terapêuticos podem ser administrados a animais na forma de uma cápsula, bolo, comprimido ou poção líquida. Os compostos terapêuticos também podem ser administrados em animais por injeção ou como um implante. Tais formulações são preparadas de modo convencional com a prática veterinária padrão. Como alternativa, os compostos terapêuticos podem ser administrados com a alimentação do animal e, para este propósito, um aditivo alimentar concentrado ou pré-mistura pode ser preparada para misturar com a alimentação normal do animal.
[000287] Um exemplo de utilização da invenção é um método de tratamento de um receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou tirosina-quinase ou receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) desordem mediada por cinase de tirosina em uma paciente com essa necessidade, compreendendo a administração ao paciente de um volume terapeuticamente eficaz de qualquer dos compostos ou composições farmacêuticas descritas acima. Em uma realização preferida, o método relaciona-se com o tratamento de câncer, tais como cérebro, pulmão, célula escamosa, bexiga, estômago, pâncreas, mama, cabeça, pescoço, esofágico, próstata, colo-rectal, cancro ginecológico ou da tiróide.
[000288] Os exemplos seguintes são providos para melhor ilustrar a presente invenção. Todas as partes e percentagens são em peso e todas as temperaturas são graus Celsius, a menos que expressamente indicado em contrário. As seguintes abreviaturas foram utilizadas nos exemplos:
[000289] ATP: Trifosfato de adenosina; DIPEA: N, N-Diisopropiletilamina; DMF: N, N-Dimetilformamida; DMA: N, N-Dimetiacetamida; DMAP: 4-N,N-Dimetilamiopriidina; DMSO: Dimetil sulfóxido; DEAD: Dietil azodicarboxilato; HATU: 0- (7-Azabenzotriazol-1-i1) -N, N, N ', N'-tetrametiluronium hexafluorofosfato; DIPEA: N, N-Diisopropiletilamina; EDC: 1-eti1-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida; TBAB: Brometo de tetrabutilamônio; TEA: Trietilamina; EtOAc: Etil acetato; GSR: Glutationa-S-transferase; Crk: CT10 (Retrovirus do Tumor do Frango 10); min: Minuto; h or hr: Hora; ta or TA: temperatura ambiente; SDS, Sulfato Docedil de Sódio; SDS-PAGE, Sulfato docedil de sódio PoliAcrilamida Eletroforese Gel; TLC, Cromatografia de camada fina.
[000290] 15 N- (4- (2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-Npiridina-4-iloxi) -3-fluorofenil) -5- (4- fluorofenil) -4- oxo-1,4 di-hidropiridina-3-carboxamida (Produto 1)
[000291] Piridina (70.35g) foi adicionada à mistura de ácido Maxwell (50.32g) em DCM (450m1) com agitação, seguido pela adição de A10 (62.28g) a 0°C. A reação foi continuada a 0°C durante 5 2,5 horas ou até a reação estar completa monitorada por TLC. A mistura da reação foi diluída com agitação por DCM (300m1) e 750m1 1N HC1. A fase orgânica foi separada e seca por vácuo para dar um sólido, Todos (66.70g).
[000292] Todos (66.70g) em etanol (400m1) foram aquecidos a 87°C e agitados durante a noite. A mistura reacional foi arrefecida e concentrada em vácuo para dar um óleo (55 g). O resíduo oleoso foi dissolvido em DMF/DMA (200m1), aquecido a 110°C durante 3 horas e, em seguida, concentrou-se in vácuo, seguido por diluição com acetato de etil e a agitação. O precipitado foi colhido por filtração para produto Al2 (52g).
[000293] Al2 (27.20g) foi dissolvido em etanol (600m1) e ao qual foi adicionado NH4C1. A mistura da reação foi aquecida a refluxo durante 2 horas, e, em seguida, arrefecida até a temperatura ambiente. O sólido foi colhido por filtração para produto A13 (16.88g).
[000294] Solução de NaOH 2N (120m1) foi adicionada a A13 (16.88g) em etanol (50m1). A mistura da reação foi agitada e aquecida a 65 r durante 2 hrs, e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura da reação foi adicionada em 1,5 N HC1 (400m1) para precipitar sólidos. Filtration foi coletar sólidos. O sólido foi lavar duas vezes com água, e seco por vácuo para dar Acid1 (14.13g). Etapa 1. Preparação de terc-butil-4-chloropiridina-2-icarbamate
[000295] Composto 10 (4-cloropiridina-2-amina, 128 g, 1 mol) foi dissolvido em DCM (3,0 L), a 25, que foi adicionado TEA (121g, 1.2mol) e DMAP (9,76 g, 0,08 mol) com agitação. Depois que a mistura foi agitada a 15 r-2ou durante vários minutos, no qual a mistura da reação foi lentamente
[000296] adicionada (Boc) 20 (229 g) em DCM (500m1) a 15 r -20 r. A reação foi continuada abaixo de 25 r até à conclusão. O precipitado foi recolhido por filtração e lavado com DCM (500m1). O composto final 11 foi purificado por recristalização com acetato de etil para dar o composto 11 (160 g).
[000297] Composto 11 (2,01 g, 8,80 mmol) em THF (15m1) foi arrefecido a -78 °C, em seguida adicionado gota a gota a n-BuLi (12m1, 19.26mmol). A mistura da reação foi aquecida a -70r e mantida por mais meia hora. Óxido de etileno (1,93 g, 43.75mmol) foi adicionado à mistura de reação a -70r 10 e agitada durante a noite para aquecer até à temperatura ambiente. A reação foi temperada com água (1 ml) e extraída por acetato de etil (100m1) e salmoura (100m1). A camada orgânica foi separada e seca. A concentração da camada orgânica obteve o composto 12 como um sólido amarelo (2,0 g).
[000298] O composto 12 (1,37 g, 5,04 mmol) foi dissolvido em THF (20m1), ao qual foi adicionado Ph3P (1,59 g, 6,05 mmol). DEAD (1,07 g, 6.06mmol) foi adicionado gota a gota à mistura de reação a 0°C, e então lentamente aquecida até à temperatura ambiente. Após concentração, a reação da mistura foi purificada por coluna de gel de sílica para se obter o composto 13 como um sólido branco (1,15 g).
[000299] Composto 13 (1,15 g, 4.53mmol) e 4-amino-2-fluoro-fenol (1,15 g, 9.06mmol) foi dissolvido em DMF (20m1), ao qual foi adicionado carbonato de césio (4,43 g, 13.59mmol). A mistura da reação foi aquecida durante a noite a 125 r. Depois de arrefecido à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etil. A fase orgânica foi colhida e evaporada em vácuo para dar o composto 14 como um sólido (0,80 g).
[000300] O Composto 14 (4,00 g, 11,6 mmol) e Acidl (2,97 g, 12,8 mmol) foram dissolvidos em DCM (60m1), seguidos pela adição de HATU (5.29g, 13,9 mmol) e TEA (3,52 g, 34,8 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e, em seguida, diluída com acetato de etil e água. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída por acetato de etil. Toda camada orgânica foi combinada e seca. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por coluna de gel para o composto como um sólido amarelo claro (4,8 g). Etapa 6. Preparação de um Produto 1
[000301] Composto 15 (3,5 g) foi adicionado na mistura de DCM (15m1) e ácido trifluoroacético (15m1), a reação foi continuada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi evaporada em vácuo 5 para gerar o produto como um sólido vermelho claro (2,46 g). MS: 461(M+H)+ .HNMR (DMSO-d6) :13.14 (s, 1H), 12.68 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96-8.00 (dd, 1H, J=9.60Hz 1.80Hz), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.61-7.62 (d, 1H, J=4.50 Hz), 7.39-7.42 (dd, 1H, J=6.60 Hz 1.20Hz), 7.20-7.29 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 5.90-5.91 (d, 1H, J=4.50 Hz), 3.45-3.49 (m, 2H), 2.83-2.89 (m, 2H).
[000302] N- (3-fluoro-4- (3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b ll1,4Joxazino-8-iloxi) Fenil) -5- (4-fluorofenil) -4-oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida (Produto2)
[000303] O composto 20 (184 mg, 1,0 mmol), 2-fluoro-4-amino-fenol (190 mg, 1,5 mmol) e carbonato de césio (652mg, 2,0 mmol) foram misturados em N-metil pirrolidona (3M1). A mistura da reação foi aquecida durante a noite sob N2 180r. Em seguida, a mistura da reação foi adicionada em água (50m1) e extraída por acetato de etil (100ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca, concentrada e seguida de purificação de coluna intermitente para produzir o composto 21 (105 mg).
[000304] HATU (76 mg, 0,2 mmol), DIPEA (26 mg, 0,2 mmol), e Acidl (25.6mg, 0,11 mmol) foram misturados em DCM (3M1), a 0°C e agitados durante l5min, seguidos pela adição do composto 21 (27 mg , 0.lmmol). A mistura da reação foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Após a concentração, a mistura da reação foi purificada por coluna intermitente para gerar o produto 2 (l6mg). MS:
[000305] 491(M+H)+.
[000306] N- (4- (2H-pirido-3,4-di-hidro [3,2-b 1 [1,4Joxazino-8-iloxi) -3-fluorofenil) -5- (4-fluorofenil) - 4-oxo -1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida (produto 3)
[000307] 5 O composto 30 (1,52 g, 10 mmol), 3,4-difluoronitrobenzeno (1,75 g, llmmol) e carbonato de césio (3,60 g, llmmol) foram misturados em DMF (15ml) e agitados à temperatura ambiente durante a noite. Após a conclusão monitorada por TLC, a mistura da reação foi adicionada em água (400m1) e extraída por acetato de etil (800m1). A camada aquosa foi extraída por acetato de etil. Toda a camada orgânica foi combinada e lavada com salmoura, seca. Após a concentração, o resíduo foi purificado por coluna flash 10 para o composto 31 (2,20 g).
[000308] O composto 31 (2,20 g) foi adicionado à mistura de 5% de Pd/C (0,8 g) e metanol (100m1). A mistura resultante foi agitada sob H2 até a finalização da matéria-prima. Em seguida, a mistura da reação foi filtrada para remover Pd/C. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto 32 (1.60g).
[000309] O produto desejado 3 é sintetizado usando a sequência e as condições semelhantes às descritas para o Exemplo 2. MS: 477(M+H)+.
[000310] N- (4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b 1 [1,4Joxazino-8-iloxi) Fenil) -5- (4-fluorofenil) -4-oxo-1 , 4-di-hidropiridina-3-carboxamida (Produto 4)
[000311] O produto desejado 42 é sintetizado usando a sequência e as condições semelhantes às descritas para o Exemplo 3.
[000312] O produto desejado 4 é sintetizado usando a sequência e as condições semelhantes às descritas para o Exemplo 2. MS: 459(M+H)+.
[000313] N- (3-fluoro-4- (2-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-blpiridina-4-iloxi) fenil) -5- (4-fluorofenil) -4- oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida (produto 5)
Ácido 1
[000314] Composto 50 (3,0 g 20 mmol) foi dissolvido em álcool terbutílico (200m1), ao qual tribrometo piridina (21,5 g 67 mmol foi adicionado. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, seguida por concentração em vácuo. O resíduo foi purificado por extracção e cristalização para dar o composto 51 (3,60 g).
[000315] Composto 51 (3,6 g) foi dissolvido em álcool (50m1), ao qual o ácido acético (2.0m1) foi adicionado lentamente. A reação foi aquecida até ao refluxo até a conclusão. A filtração da mistura da reação foi utilizada para remover o sólido e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar o composto 52 (1,12 g).
[000316] Composto 52 (1,12 g, 66 mmol), fluoro-4-aminofenol (930 mg, 73mmol) e carbonato de césio (4.30mg, 132mmol) foi misturado em DMS0 (15m1) e aquecido a 135 r durante a noite sob N2. A mistura da reação foi diluída com acetato de etil e água. A camada orgânica foi separada e seca. A evaporação da camada orgânica produziu o composto 53 (660 mg).
[000317] O produto desejado 5 é sintetizado usando a sequência e as condições semelhantes às descritas para o Exemplo 2. MS: 475(M+H)+.
[000318] N-(3-fluoro-4-(3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b ll1,4Joxazino-8-iloxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (Produto 6)
[000319] A20 (3,10 g) foi dissolvido em DMF (25m1) e arrefecido a 0°C, à qual foi adicionada 4-fluoroanilina. A reação foi continuada durante 7 horas a 0°C, seguido pela adição de EDC.HC1 (5.40g) 5 e DMAP (0,61 g) e agitada durante a noite. A mistura da reação foi diluída com água e acetato de etil. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura. Após a secagem, o solvente foi removido por evaporação para produzir A21 (2,80 g).
[000320] A21 (2,61 g) foi misturado em solução de NaOH (1,60 g de NaOH e 40m1 de água) e metanol (8m1). Em seguida, a mistura reacional foi agitada e aquecida a refluxo durante l hr. Depois de arrefecida à temperatura ambiente, a mistura reacional foi ajustada para pH=1. O sólido resultante foi recolhido por filtração e lavado com água, seguido de secagem para produzir Acid2 (2,25 g).
[000321] O produto desejado 6 é sintetizado usando a sequência e as condições similares, conforme descritas para o Exemplo 15 com 2 Acid2 ao invés de Acidl. MS: 491 (M+H)+.
[000322] N- (4- (2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-blpiridina-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-o O composto 71 foi obtido pelo composto 14 foi a proteção de Boc.
[000323] O produto desejado 7 é sintetizado usando a sequência e as condições semelhantes às descritas para o Exemplo 2 com Acid2 ao invés de Acidl. MS: 461 (M+H)+. H NMR (DMSO-d6): 12,10 (s, 1H), 8,57-8,59 (dd, 1H, J=5.40Hz 1.50Hz), 8,13-8,15 (dd, 1H, J=5.10Hz 1.80Hz), 7,99-8,03 (dd, 1H, J=9,60 Hz 1,65 Hz), 7,60-7,64 (m, 4H), 7,41-7,49 (m, 3H), 7,31-7,36 (t, 1H, J=13.50Hz), 6,72-6,75 (t, 1H, J=10,20 Hz) , 6,10-6,11 (d, 1H, J=5.10Hz), 3,62-3,66 (m, 2H), 2,89-2,93 (m, 2H).
[000324] N- (4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4Joxazino-8-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (produto 8)
[000325] O produto desejado 8 é sintetizado usando a sequência e as condições semelhantes às descritas para o Exemplo 2 com Acid2 ao invés de Acidl. MS: 477 (M+H)+. HNMR(DMSO-d6): 12.03 (s, 1H), 8.56-8.59 (dd, 1H, J=5.40Hz 1.65Hz), 8.11-8.13 (dd, 1H, J=4.80Hz 1.50Hz), 7.93-7.97 (dd, 1H, J=9.90Hz 1.80Hz), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 4H), 7.12-7.16 (t, 1H, J=13.80Hz), 6.81 (s, 1H), 6.70-6.74 (t, 1H, J=10.50Hz), 6.00 (ms, 1H), 4.11-4.16 (m, 2H), 3.41-3.42 (m, 2H) .
[000326] N- (4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4Joxazino-8-iloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-1, 2- di-hidropiridina-3-carboxamida (produto 9)
[000327] O produto desejado 9 é sintetizado usando a sequência e as condições semelhantes às
[000328] descritas para o Exemplo 2 com Acid2 ao invés de Acidl. MS: 459(M+H)+.HNMR(DMSO-d6): 11.90 (s, 1H), 8.56-8.58 (dd, 1H, J=5.40 Hz 1.50 Hz), 8.09-8.11 (dd, 1H, J=4.8 Hz 1.5 Hz), 7.67-7.71 (d, 2H, J=6.90 Hz), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.47-7.48 (d, 1H, J=4.2 Hz), 7.40-7.44 (t, 2H, J=13.20 Hz), 6.99-7.01 (d, 2H, J=6.90 Hz), 6.80 (s, 1H), 6.69-6.73
[000329] (t, 1H, J=10.20 Hz), 6.07-6.08 (d, 1H, J=4.20 Hz), 4.08-4.10 (m, 2H), 3.40-3.41 ( m, 2H)
[000330] N- (3-fluoro-4- (2-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-blpiridina-4-iloxi) Fenil) -1- (4-fluorofenil 5) -2 oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (produto 10)
[000331] O produto desejado 10 é sintetizado usando a sequência e as condições similares, conforme descritas para o Exemplo 15 com 2 Acid2 ao invés de Acidl. MS: 475 (M+H)+.
[000332] N- (3-fluoro-4- (3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b ll1,4Joxazino-8-iloxi) Fenil) -N-
[000333] Dietil malonato (33.01g), 1,2-dicloroetano (40.38g), TBAB (2,09 g), benzeno (100m1), carbonato de potássio (72.50g), e água (1.00m1) foram adicionados a 500m1 frasco e aquecidos a 115 r durante a noite. A mistura da reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado e seguido de purificação de coluna intermitente para se obter A31 (24.80g).
[000334] A31 (24.80g) foi misturado com etanol (150m1) e solução de NaOH (5,08 g em 100 H20) em O r. A mistura da reação foi agitada durante a noite e aquecida lentamente até à temperatura ambiente. Em seguida, o etanol foi evaporado e lavado com éter para se obter A32 (20.45g).
[000335] A32 (20.45g) e cloreto de tionilo (150m1) foram misturados e refluxo durante 2 horas. Em seguida, o cloreto de tionilo foi evaporado após a conclusão da reação monitorizada por TLC. O sólido resultante foi lavado por DCM para produzir A33.
[000336] A33 (Etapa 3) em DCM (100m1) foi adicionada lentamente à solução de p-fluoroanilina (16.05g), TEA (40m1) e DCM (200m1) a 0°C. A mistura da reação foi agitada durante a noite e aquecida lentamente até à temperatura ambiente. A reação foi extinta por adição de água (150m1). Em seguida, a fase orgânica foi lavada duas vezes por HC1 diluído, seca com sulfato de sódio anidro.
[000337] A evaporação do solvente o resíduo foi purificado por coluna intermitente para produzir
[000338] A34 (19.40g) foi misturado com etanol (100m1) e uma solução de 2N NaOH (200m1). A mistura da reação foi aquecida a 65 r e agitada durante l h. A mistura da reação foi arrefecida abaixo de 10 °C e adicionada lentamente em uma mistura de HCl concentrado (50m1), acetato de etil (200m1) e água 15 (300m1). A camada orgânica foi separada e lavada duas vezes com salmoura e seca com sulfato de sódio anidro. Evaporado do solvente orgânico sob vácuo produziu Ácido3 (16.21g).
[000339] O produto desejado 11 é sintetizado usando a sequência e as condições similares, conforme descritas para o Exemplo 2 com Ácido 3, ao invés de Acidl. MS: 481 (M+H)+.
[000340] N- (4- (2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-blpiridina-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N- (4-fluorofenil) CYCL opropane-1,1-dicarboxamida ( Produto 12)
[000341] O produto desejado 12 é sintetizado usando a sequência e as condições similares, conforme descritas para o Exemplo 25 com 2 Acid3 ao invés de Acidl. MS: 451 (M+H)+. HNMR(DMSO-d6): 10.30 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.79-7.82 (d, 1H, J=10.20Hz), 7.56-7.78 (m, 3H), 7.40-7.42 (d, 1H, J=6.30 Hz), 7.21-7.26 (t, 1H, J=13.50Hz), 7.12-7.17 (t, 2H, J=13.20Hz), 6.90-6.95 (t, 1H, J=13.80Hz), 6.36-6.48 (m, 3H), 5.80-5.86 (dd, 1H, J=12.00Hz 4.5Hz), 5.39 (s, 1H), 3.41-3.52 (m, 2H), 2.84-2.92 (m, 2H)
[000342] N- (4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b il1,4Joxazino-8-iloxi) -3-fluorofenil) -N- (4-fluorofenil) c yclopropane-1,1-dicarboxamida (produto 13)
[000343] O produto desejado 13 é sintetizado usando a sequência e as condições semelhantes às descritas para o Exemplo 2 com Acid3 ao invés de Acidl. MS: 467 (M+H)+.
[000344] N- (4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-conta, 4Joxazino-8-iloxi) Fenil) -N- (4-fluorofenil) -ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Produto 14)
[000345] O produto desejado 14 é sintetizado usando a sequência e as condições similares, conforme descritas para o Exemplo 2 com Ácido 3, ao invés de Acidl. MS: 449 (M+H)+. HNMR(DMSO-d6): 10.04-10.07 (d, 2H, J=9.30Hz), 7.59-7.64 (m, 4H), 7.46-7.47 (d, 1H, J=4.20Hz), 7.12-7.16 (t, 2H, J=13.50Hz), 6.96-6.98 (d, 2H, J=6.90Hz), 6.78 (s, 1H), 6.02-6.03 (d, 1H, J=4,20 Hz), 4,07-4,10 (m, 2H), 3,40-3,43 (m, 2H), 1,44 (s, 4H).
[000346] N- (3-fluoro-4- (2-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-blpiridina-4-iloxi) Fenil) -N- (4-f luorof en il) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida (Produto 15)
[000347] O produto desejado 15 é sintetizado usando a sequência e as condições semelhantes às descritas para o Exemplo 2 com Acid3 ao invés de Acidl. MS: 465 (M+H)+.
[000348] 8- (6- (2- (4-fluorofenilamino) -1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidina-5-il) PIRIDINA-3-iloxi) -2H-pirido [3,2- bil1,4Joxazino-3 (4H) -ona (produto 16)
[000349] O produto desejado 16 é sintetizado usando a sequência e as condições similares, conforme descritas para o Exemplo 2 com Fenol, ao invés de Acidl. MS: 461 (M+H)+.
[000350] 5- (5- (2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-blpiridina-4-iloxi) PIRIDINA-2-y1) -2- (4-fluorofenilamino) -3- metilopirimidina-4 ( 3H) -ona (produto 17)
[000351] O produto desejado 17 é sintetizado usando a sequência e as condições similares, conforme descritas para o Exemplo 2 com Fenol, ao invés de Acidl. MS: 431 (M+H)+.
[000352] N- (3-fluoro-4- (3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b ll1,4Joxazino-8-iloxi) Fenil) -1,-5- metil 3-oxo -2-Fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida (produto 18)
[000353] O produto desejado 18 é sintetizado usando a sequência e as condições similares, conforme descritas para o Exemplo 15 com 2 Acid4 ao invés de Acidl. MS: 490 (M+H)+.
[000354] N- (4- (2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-blpiridina-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1,-6- metil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida (produto 19)
[000355] O produto desejado 19 é sintetizado usando a sequência e as condições semelhantes às
[000356] descritas para o Exemplo 2 com Acid4 ao invés de Acidl. MS: 460 (M+H)+. H NMR (DMSO-d6): 10,91 (s, 1H), 7,88-7,95 (dd, 1H, J=1.50Hz 10.50Hz), 7,60-7,62 (m, 3H), 7,52-7,53 (M, 1H), 7,42-7,44 (m, 2H), 7,42-7,44 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 5.93-5.95 (d, 1H, J=4.50 Hz), 3.49-3.53 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.84-2.89 (m, 2H), 2.70 (s, 3H)
[000357] N- (4- (3,4-di-hidro-2H-pirrolo [3,2-blpiridina-8-iloxi) -3-fluorofenil) -1,-7- metil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida (produto 20)
[000358] 10 O produto desejado 20 é sintetizado usando a sequência e as condições semelhantes às descritas para o Exemplo 2 com Acid4 ao invés de Acidl. MS: 476 (M+H)+. H NMR (DMSO-d6): 10,87 (s, 1H), 7,86-7,90 (dd, 1H, J=9.60Hz 1.50Hz), 7,42-7,61 (m, 6H), 7,12-7,26 (m, 2H), 6,897 ( s, 1H), 5,99-6,00 (d, 1H, J=4,2 Hz), 4,12-4,14 \u200b\u200b(m, 2H), 3,42-3,43 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,70 (s, 3H) .
[000359] N-(4-(3,4-di-hidro-2H-pyrido[3,2-b il1,4Joxazino-8-iloxi)fenil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4 -di-hidropiridina-3-carboxamida (Product 21)
[000360] O produto desejado 21 é sintetizado usando a sequência e as condições semelhantes às descritas para o Exemplo 2. MS: 459 (M+H)+. 25
[000361] Os ensaios que se seguem demonstram que certos compostos da presente invenção inibem fortemente a fosforilação de c-Met, in vitro, inibem de forma potente c-Met in vivo, e tem atividade anti-tumor dependente da dose, em certos modelos de xenoenxerto.
[000362] Met (h) é incubada com 8mM MOPS pH7.0, 0.2mM EDTA, 250pM KKKSPGEYVNIEFG, 10 mM MgAcetate, [y-33P-ATP] (atividade específica de aprox. 500 cpm/pmol, concentração, se necessário) e composto de teste 0,2. A reação é iniciada pela adição da mistura MgATP. Após incubação durante 40 minutos à temperatura ambiente, a reação é interrompida pela adição de solução de ácido fosfórico a 3%. vtL da reação é, então, manchada em um mancha filtrante P30 e lavada três vezes durante 5 minutos em ácido fosfórico 75 mM e uma vez em metanol antes de secagem e contagem de cintilação. Este ensaio é realizado pela Millipore. A experiência é realizada em duplicado. O valor para a amostra de controle (DMSO) foi definido como 100%, e os valores para as amostras tratadas com composto foram expressas como atividade em relação à amostra de controle.
[000363] Análise de proliferação celular foi realizada pelo protocolo de ensaio de MTS. Resumidamente, as células U87-MG serão cultivadas em meio EMEM, células EBC-1 e células SNU-5 serão cultivadas em meio MEM, células MKN45, células NCI-H1975 e células NCI-H1993 serão cultivadas em 5 meio RPMI1640, células A549 serão cultivadas em meio 5a de McCoy. Todas as células serão colocadas em cultura nos meio suplementado com FBS a 10%, na temperatura de 37r, 5% de CO2 e 95% de umidade. Todos os meios de cultura serão adquiridos de GIBCO (EUA). As células serão colhidas, respectivamente, durante o período de crescimento logarítmico e contadas com hemocitômetro. A viabilidade das células é superior a 98% por exclusão com azul de tripano. Ajustar a concentração de células para 2.22x105 ou 1.11x105 or 5.56x104 células/ml com respectivo meio. Adicionar 90 p.1 suspensões de células em placas de poços (triplica para cada concentração de células), as densidades celulares finais são 2x104 ou 1 x 104 or 5x 103 células/poço. A densidade de 5 x 103 células/poço será utilizada para o nosso primeiro teste. A densidade apropriada da célula será determinada e ajustada de acordo com os resultados do nosso primeiro teste. No dia seguinte, dissolver o artigo de teste ou drogas positivos com DMSO ou PBS como solução estoque.
[000364] Dispensar solução da droga 2 pl em meios de cultura LML. Adicionar meios da droga 200vd em placas de 96 poços (triplicado para cada concentração de fármaco) após descartar os meios anteriores. A concentração final da droga será de 0, 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, 10, 30 ou 100 pM. As placas serão cultivadas durante mais 7 dias, e depois medidas por meio do ensaio de MTS. Preparar a solução de MTS/PMS imediatamente antes da utilização, pipeta 20 pl da mistura em cada poço da placa de ensaio contendo 100 por meios de cultura. (O volume final da reacção é de 120 pl). Incubar a placa durante 1-4 horas a 37 °C atmosfera de 5% CO2 umidificada. Registrar a absorvância a 490 nm usando espectrofotômetro de microplaca Victor X5.
[000365] Células cancerosas células não pequenas de pulmão humano A549, células de câncer gástrico humano MKN45, e células de carcinoma de células escamosas do pulmão humano EBC-1 são expandidas em cultura, colhidas e injetadas por via subcutânea no flanco direito de ratinhos BALB/c. O composto do teste é preparado em um veículo apropriado e é administrado por gavagem oral quando os tumores estão estabelecidos (6-10 dias após o implante). A resposta do tumor é determinada por medição do volume do tumor realizada duas vezes por semana durante o curso do tratamento. Inibição do volume tumoral (% de inibição de crescimento) é calculada por comparação entre os grupos tratados com o grupo de controle do veículo. O peso corporal é tomado como uma medida geral da toxicidade. O Composto do Exemplo 1 demonstra a atividade anti-tumor excelente nestes modelos. Por exemplo, quando administrado em doses de 60 e 120 mg/kg (qd x 24), o Exemplo 1 é capaz de gerar 76,6% e 96,7% de inibição do crescimento de tumores A549, respectivamente. Quando administrado em doses de 60 e 120 mg/kg (qd x 22), o Exemplo 1 é capaz de gerar 38,9% e 71,9% de inibição do crescimento de tumores MKN45, respectivamente. Quando administrado em doses de 40 e 80 mg/kg (qd x 17), o Exemplo 1 é capaz de gerar 56,5% e 100% de inibição do crescimento de EBC-1 tumores, respectivamente.
[000366] Tumores relevantes c-Met e modelos de xenoenxerto c-Met sobre-expressão é uma característica comum de muitos tumores humanos, incluindo os de pulmão, mama, coloretal, gástrico, rins, pâncreas, cabeça e pescoço (12). Mutações da ativação c-Met do domínio quinase estão implicadas como a causa de vários tumores, tais como carcinoma celular renal papilar hereditário, carcinoma hepatocelular infantil e câncer gástrico (3-6). Inibidores de c-Met da Pfizer demonstraram eficácia anti-tumor em muitos tumores de xenoenxertos humanos, incluindo U87MG, GTL16, H441, Caki-1, e PC3 (7) . 1. Christinsen, JG, Burrows, J., e Salgia, R. Cancer Letters 225.: 1-26, 2005. 2. Birchmeier, C, Birchmeier, W., Gherardi, E., e Vande Woude, GF. Nat Rev MoI Cell Biol 4: 915-925, 2003. 3. Di Renzo, MF., Olivero, M., Martone, T. e colaboradores. Oncogene 19: 1547-1555, 2000. 4. Lee, JH., Han, SU, Cho, H. e colaboradores. Oncogene 19: 4947-4953, 2000. 5. Ma, PC, Kijima, T., Maulik, G. e colaboradores. Cancer Res 63 : 6272-6281, 2003. 6. Park, WS., Dong, SM., Kim, SY. e colaboradores. Cancer Res 59 : 307-310, 1999. 6. Schmidt, L., Duh, FM., Chen, F., e colaboradores. Nat Genet 16: 68-73, 1997. 7. Zou, HY., Li, Qiuhua., Lee, JH., e colaboradores. Cancer Res 67: 4408-4417, 2007.
[000367] Os compostos da presente invenção são preferencialmente formulados como composições farmacêuticas administradas por uma variedade de vias. Mais preferencialmente, tais composições são para administração oral. Tais composições farmacêuticas e processos para a preparação dos mesmos são bem conhecidos na área. Veja-se, por exemplo, REMINGTON: A ciência e a prática da FARMÁCIA (A. Gennaro, e colaboradores, eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995). Os compostos de Fórmula I são geralmente eficazes em uma ampla gama de dosagem.
[000368] Por exemplo, as dosagens por dia normalmente estão dentro do intervalo de cerca de 1 mg a 200 mg de dose diária total, a dose diária de preferência 1 mg a 150 mg no total, mais preferencialmente de 1 mg a 50 mg da dose diária total. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa mencionada podem ser mais do que adequados, enquanto que em outros casos doses ainda maiores podem ser aplicadas. A gama de dosagem acima não se destina a limitar o âmbito da invenção de qualquer forma. Deve entender-se que o volume do composto realmente administrado será determinado por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via escolhida de administração, o composto ou compostos reais administrados, a idade, peso, e resposta do paciente individual, e a gravidade dos sintomas do paciente.
Claims (25)
1. Composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
caracterizado pelo fato de que: B está ausente, O, S, OCH2, ou SCH2; R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogêneo, C1-6alquil ou carmaboil; ou R1 e R2, em conjunto, ou R3 e R4, em conjunto, formarem = O; A é N ou CH; n é 0, 1 ou 2: cada R5 é, independentemente, halogênio ou C1-6alquil; Z é NHR6, ou de Fórmula II:
em que R18 e R19 são, cada um, independentemente, hidrogênio, C1-8alquil ou C6-8arilo; R6 é da Fórmula VI:
em que: Q3 é hidrogênio; R8 é hidrogênio ou fenil substituído por halogênio; eR9 é hidrogênio.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogêneo, C1-4alquil ou carbamoil; ou R1 e R2, em conjunto, ou R3 e R4, em conjunto, formarem = O.
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente, hidrogênio, F ou metil; ou R1 e R2, em conjunto, ou R3 e R4, em conjunto, formarem =O.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R4 são todos, hidrogênio.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1-3, caracterizado pelo fato de que R1 e R2, em conjunto, ou R3 e R4, em conjunto, formarem = O.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que n é 0 ou 1.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R5 é halogênio, ou C1-4alquil.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R5 é F ou metil.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que B é ausente ou O.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que A é CH.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que Z é da Fórmula II; R18 e R19 são, cada um, independentemente, hidrogênio, C1-4alquil ou C6-8aril.
12.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que Z é da Fórmula II; R18 e R19 são, cada um, independentemente, hidrogênio, metil ou fenil substituído com halogênio.
13.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,caracterizado pelo fato de que Z is
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula VIII:
em que: R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogêneo ou C1-3alquil; ou R1 e R2, em conjunto, ou R3 e R4, em conjunto, formarem =O; cada R5 é, independentemente halogênio ou C1-3alquil; n é 0 ou 1; Q3 é hidrogênio; e R8 é hidrogênio ou fenil substituído por halogênio; e R9 é hidrogênio.
15.Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente, hidrogênio, ou halogênio; ou R1 e R2, em conjunto, ou R3 e R4, em conjunto, formarem =0.
16.Composto, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio.
17.Composto, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 em conjunto, ou R3 e R4 em conjunto, formarem =0.
18.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14, 15, 16 e 17, caracterizado pelo fato de que R5 é halogênio.
19.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14, 15, 16, 17 e 18, caracterizado pelo fato de que R5 é F.
20.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14, 15, 16, 17, 18 e 19, caracterizado pelo fato de que R8 é fenil substituído com F na para-posição.
21.Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é N- (4- (2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -5- (4- fluorofenil) -4-oxo-1,4- di-hidropiridina-3-carboxamida; N- (3-fluoro-4- (3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-8-iloxi) fenil) -5- (4- fluorofenil ) -4-oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida; N- (4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-8-iloxi) -3-fluorofenil) -5-4- fluorofenil) - 4-oxo- 1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida; N- (4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-8-iloxi) fenil) -5- (4-fluorofenil) -4-oxo-1, 4-di-hidropiridina-3-carboxamida; N- (3-fluoro-4- (2-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-iloxi) fenil) -5- (4- fluorofenil) -4-oxo -1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida; 8- (6- (2- (4-fluorofenilamino) -1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il) piridin-3- iloxi) -2H-pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazin-3 (4H) -ona; 5- (5- (2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-iloxi) piridin-2-il) -2- (4- fluorofenilamino) -3-metilpirimidin-4 (3H )-1; N- (4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-8-iloxi) fenil) -5- (4-fluorofenil) -4-oxo-1, 4-di-hidropiridina-3-carboxamida; Ácido 5- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-1,4-di-hidro-piridina-3-carboxílico [4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4 ] tiazin-8-iloxi) -3-fluoro-fenil] - amida; Ácido 5- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-1,4-di-hidro-piridina-3-carboxílico [4- (3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4 ] tiazin-8-iloxi) -fenil] -amida; 5- [5- (3,4-Di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-8-iloxi) -piridin-2-il] -2- (4-fluoro-fenilamino) -3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5- [5- (3,3-Dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-8-iloxi) -piridin-2-il] -2- ( 4-fluoro-fenilamino) -3-metil-3H-pirimidin-4-ona;Ácido 5- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-1,4-di-hidro-piridina-3-carboxílico [4- (3,3-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2- b] [1,4] tiazin-8-iloxi) -3-fluoro-fenil] -amida; [4- (3,3-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirido do ácido 5- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-1,4-di-hidro-piridina-3-carboxílico [3,2- b] [1,4] tiazin-8-iloxi) -fenil] - amida 5- [5- (3,3-Dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-8-iloxi) -piridin-2-il] -2- ( 4-fluoro-fenilamino) -3-metil-3H-pirimidin-4-ona; Ácido 5- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-1,4-di-hidro-piridina-3-carboxílico [4- (3,3-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2- b] [1,4] oxazin-8-iloxi) -3-fluoro-fenil] -amida; Ácido 5- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-1,4-di-hidro-piridina-3-carboxílico [4- (3,3-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2- b] [1,4] oxazin-8-iloxi) -fenil] -amida; Ácido 5- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-1,4-di-hidro-piridina-3-carboxílico [4- (6,7,8,9-tetra-hidro-5-tia-1,9-diaza- benzociclo-hepten-4-iloxi) -fenil] -amida; 2- (4-Fluoro-fenilamino) -3-metil-5- [5- (6,7,8,9-tetra-hidro-5-tia-1,9-diazabenzociclo-hepten-4-iloxi) -piridin-2 -il] -3H-pirimidin-4-ona; Ácido 5- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-1,4-di-hidro-piridina-3-carboxílico [3-fluoro-4- (6,7,8,9-tetra-hidro-5-tia-1, 9-diaza-benzociclo-hepten-4-iloxi) -fenil] -amida; Ácido 5- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-1,4-di-hidro-piridina-3-carboxílico [3-fluoro-4- (6,7,8,9-tetra-hidro-5-oxa-1, 9-diaza-benzociclo-hepten-4-iloxi) -fenil] -amida; 2- (4-Fluoro-fenilamino) -3-metil-5- [5- (6,7,8,9-tetra-hidro-5-oxa-1,9-diazabenzociclo-hepten-4-iloxi) -piridin-2 -il] -3H-pirimidin-4-ona; Ácido 5- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-1,4-di-hidro-piridina-3-carboxílico [4- (6,7,8,9-tetra-hidro-5-oxa-1,9-diaza- benzociclo-hepten-4-iloxi) -fenil] -amida; N- (4- (3,4-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidropirido [3,2-b] [1,4] oxazepin-9-iloxi) fenil) -5- (4-fluorofenil) - 4-oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida; [4- (3,3-difluoro-2,3-di-hidro-1H-pirrolo] do ácido 5- (4-fluoro-fenil) -4-oxo-1,4-di-hidro-piridina-3-carboxílico b] piridin-4-iloxi) -3-fluoro-fenil] -amida; N- (4- (2,2-difluoro-2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -5- (4-fluorofenil) -4- oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida; N- (3-fluoro-4- (2- (hidroximetil) -3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-8-iloxi) fenil) -5- (4 -fluorofenil) -4-oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida;8- (2-fluoro-4- (5- (4-fluorofenil) -4-oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamido) fenoxi) -3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b ] [1,4] oxazina-2-carboxamida; N- (4- (2- (aziridin-1-ilmetil) -3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-8-iloxi) -3-fluorofenil) -5 - (4-fluorofenil) -4-oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida; ou N- (3-fluoro-4- (3- (2-hidroxietil) -2,3-di-hidro-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-iloxi) fenil) -5- (4-fluorofenil) -4-oxo-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida..
22.Composição farmacêutica, caracterizada por compreender o composto definido em qualquer uma das reivindicações anteriores e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
23.Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o dito composto está em uma proporção em peso para o referido excipiente na faixa de 0,0001 a 10.
24.Uso da composição farmacêutica definida nas reivindicações 22 e 23, caracterizado pelo fato de que o medicamento é utilizado para o tratamento ou prevenção de, ou para retardar ou prevenir o início ou a progressão de câncer, metástase de câncer, doença cardiovascular, distúrbio imunológico ou uma desordem ocular.
25.Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o câncer é um tumor sólido, sarcoma, fibrosarcoma, osteoma, melanoma, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, glioblastoma, neuroblastoma, teratocarcinoma, malignidade hematopoiética, ascite malígna, cancer de pulmão, cancer de mama, cancer colorretal, câncer renal, câncer pancreático, cancer no cêrebro, cancer no pescoço, carcinoma celular renal papilar hereditário, carcinoma hepatocelular infantil ou cancer gástrico.
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