KR101770545B1

KR101770545B1 - ｃ―ＭＥＴ 타이로신 키나제 억제제로서 유용한 신규한 축합 피리딘 유도체

Info

Publication number: KR101770545B1
Application number: KR1020177003331A
Authority: KR
Inventors: 샤오징 후; 페이 왕; 지구오 수; 얀핑 왕; 인시앙 왕
Original assignee: 베타 파머수티컬 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2012-06-29
Filing date: 2013-07-01
Publication date: 2017-08-22
Also published as: CA2878049C; ZA201500344B; KR20170017015A; KR101726522B1; TWI520962B; AU2013283993A1; TW201418254A; JP6059342B2; US9617257B2; ES2698511T3; KR20170017014A; EP2867223B1; KR101726555B1; HK1207642A1; WO2014000713A1; AU2013283993B2; US20150315210A1; IN2015DN00372A; BR112014032745B1; EP2867223A4

Abstract

본 발명은 화학식 1의 c-Met 억제제로서 신규한 축합 퀴나졸린 유도체와 관련된 것이며, 그들의 합성 및 그들의 c-Met 매개 장애를 치료하기 위한 용도와 관련된 것이다.
[화학식 1]

Description

ｃ―ＭＥＴ 타이로신 키나제 억제제로서 유용한 신규한 축합 피리딘 유도체{NOVEL FUSED PYRIDINE DERIVATIVES USEFUL AS c-MET TYROSINE KINASE INHIBITORS}

본 발명은 c-Met 억제제로서 특정 신규한 축합 피리딘 유도체와 관련된 것이며, 그들의 합성 및 그들의 c-Met 매개 장애를 치료하기 위한 용도와 관련된 것이다.

정상 및 병리학적 상태의 신호 전달 경로 연구는 질환과 연관된 특정 경로를 타겟하는 새로운 분자 제제(molecular agent)로부터 발생하는 잠재적인 치료상 이점 때문에 상당한 관심의 대상이다.

수용체 타이로신 키나제(RTKs)는 신호 전달 경로에서 핵심 효소로 세포질 내 타이로신 잔기, 단백질의 C-말단 도메인의 자가인산화를 촉매 한다. 이는 다운스트림 단백질의 보충(recruitment) 및 성장, 증식, 및 생존을 포함하는 다양한 범위의 세포 이벤트(cellular events)에 수반되는 신호의 차후 전달(propagation)을 위한 정박부(docking sites)를 발생시킨다. 더 일반적으로 비조절성(deregulated) 키나제 시그널링은 면역계 및 염증 장애, 심혈관계 및 신경퇴행병성(neurodegenerative) 질환을 포함하는 폭 넓은 병리학적 상태와 연루되어(implicated) 있다. 공지된 수용체 타이로신 키나제는 20개의 군(families)을 포함하고, 이들 중 다수는 발암 유전자(oncogene)이다(Blume- Jensen P et al. 2001. Nature 411 355-365). c-Met 은 관련 단백질 Ron(대식세포-자극 단백질 수용체) 및 이의 닭 상동 유전자 단백질인 Sea를 포함하는 RTKs의 아과(subfamily) 원형(prototypic) 구성원이다. 내인성 리간드는 성장 및 운동성 인자인 간세포 성장 인자이다. [HGF, 또한 산란 인자(Scatter Factor)로 알려져 있다]. 비록 그들의 발현이 통상적으로 상피 및 간엽 조직 기원(mesenchymal origin) 세포에 제한되지만, c-Met 및 HGF는 다양한 조직 유형에서 발현된다. 대조적으로, 종양세포는 흔히 구성적으로(constitutively) 활성화된 c-Met를 발현한다.

현재 동물 연구 및 암 환자 모두에서 HGF-Met 시그널링이 악성 종양의 발전 및 진행의 중요한 역할을 하고 침습적(invasive) 표현형과 특히 관련이 있다는 설득력있는(compelling) 증거가 증가하고 있다. c-Met 및 HGF 는 다양한 암에서 주변조직에 비해 상대적으로 크게 발현되며, 이들의 발현은 불량한(poor) 환자의 예후와 상관관계가 있다(Jiang, W et al. 1999 Crit. Rev. Oncol. -hematol., 29, 209-248.). c-Met의 키나제 도메인에서의 점 돌연변이 활성화는 산발적이고 유전적인 형태의 유두 신장암종의 원인에 연루되어 있다(Danilkovitch-Miagkova, A et al 2002. 1 J. Clin. Invest. 109, 863-867). c-Met은 암 및 악성 종양 모두를 위한 마커이며, c-Met-HGF 시그널링을 억제하는 제제는 암 관련 질환의 진행을 개선(ameliorate)할 것으로 예상될 수 있다.

본 발명은 c-Met 억제제 및 c-Met에 의해 매개된 질병의 치료에 유용한 신규한 축합 피리딘 화합물과 관련된 것이다. 본 발명의 화합물은 일반적인 구조로서 화학식 1의 구조를 갖는다:

하기 화학식1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유 결합 복합체, 또는 전구약물(prodrug):

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

B 는 존재하지 않거나, O, S, OCH₂,또는 SCH₂이고;

R_l, R₂, R₃ 및 R₄ 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C_1-6알킬, 치환되거나 비치환된 C_2- ₈알케닐, 치환되거나 비치환된 C_2- ₈알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, C_1- ₈알카노일, (C_1- ₈알콕시)카르보닐, C_1- ₈알킬설피닐, C_1- ₈알킬설포닐, 아릴설포닐, -CN, -NO₂, 히드록시, 아미노, 카르복시, 옥소, 카바모일, C_l- ₈알콕시, C_2- ₈알케닐옥시, C_2- ₈알키닐옥시, C_1- ₈알킬씨오, N-(C_1- ₈알킬)카바모일, N,N-디(C_1-8알킬)카바모일, C_l- ₈알카노일옥시, C_l- ₈알카노일아미노, C_3- ₈알키노일아미노, N-(C_1- ₈알킬)설파모일, 또는 N,N-디(C_1-8알킬)설파모일이거나; R_l 및 R₂ 가 함께, 또는 R₃ 및 R₄가 함께 =O 를 형성하고;

A 는 N 또는 CH이고;

n 은 0, 1, 2, 또는 3이고;

각 R₅ 는 독립적으로 할로겐, 치환되거나 비치환된 C_1- ₆알킬, -CN, -NO₂, -OR₅₀, -N(R₅₀)₂, -S(O)_0- ₂R₅₀, 또는 -C(O)R₅₀ 이고;

각 R₅₀ 는 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 C_1- ₆알킬이고;

Z 는 NHR₆ 또는 화학식 2이고:

[화학식 2]

여기서 R₁₈ 및 R₁₉ 는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C_1- ₈알킬, 치환되거나 비치환된 C_2- ₈알케닐, 치환되거나 비치환된 C_2- ₈알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, C_1- ₈알카노일, (C_1- ₈알콕시)카르보닐, C_1- ₈알킬설피닐, C_1- ₈알킬설포닐, 또는 아릴설포닐이고;

R₆ 는 화학식 3, 4, 5, 6, 또는 7 이고:

여기서:

B₁ 은

이며, 여기서 각 Q₁ 은 독립적으로 C(R₇)₂이고;

B₂ 는 NHQ₂ 이며, Q₂ 는 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 (C_1- ₈알킬)아릴, 치환되거나 비치환된 (C_1- ₈알킬)헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 (C_1- ₈알킬)헤테로사이클릴이거나;

B₁ 및 B₂가 카르보닐기와 함께 그들 사이에서 5 에서 10 원자로 이루어진 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;

Q₃ 는 수소, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 (C_1- ₈알킬)아릴, 치환되거나 비치환된 (C_1- ₈알킬)헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 (C_1- ₈알킬)헤테로사이클릴이고;

X₁ 은 NR₈ 또는 CR₈R₉이고;

R₇, R₈, R₉ 및 R₁₀ 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C_1-8알킬, 치환되거나 비치환된 C_2- ₈알케닐, 치환되거나 비치환된 C_2- ₈알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, C_1- ₈알카노일, (C_1- ₈알콕시)카르보닐, C_1- ₈알킬설피닐, C_1- ₈알킬설포닐, 아릴설포닐, -CN, -NO₂, 히드록시, 아미노, 카르복시, 옥소, 카바모일, C_l- ₈알콕시, C_2-8알케닐옥시, C_2- ₈알키닐옥시, C_1- ₈알킬씨오, N-(C_1- ₈알킬)카바모일, N,N-디(C_1-8알킬)카바모일, C_l- ₈알카노일옥시, C_l- ₈알카노일아미노, C_3- ₈알키노일아미노, N-(C_1- ₈알킬)설파모일, N,N-디(C_1-8알킬)설파모일, 치환되거나 비치환된 C_1- ₈알킬아릴, 치환되거나 비치환된 C_1- ₈알킬헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C_1- ₈알킬헤테로사이클릴이다.

또한, 본 발명은 화학식 1 화합물과 관련하여 일부 바람직한 기술적인 해결책을 제공한다.

화학식 1의 일부 양태에서, R_l, R₂, R₃ 및 R₄ 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C_1- ₄알킬, 치환되거나 비치환된 C_6- ₈아릴, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 옥소, 카바모일 또는, C_l- ₅알콕시거나; R_l 및 R₂ 가 함께, 또는 R₃ 및 R₄가 함께 =O 를 형성한다.

화학식 1의 일부 양태에서, R_l, R₂, R₃ 및 R₄ 는 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C_1- ₄알킬, 치환되거나 비치환된 C_6- ₈아릴 중에서 독립적으로 선택되거나; R_l 및 R₂가 함께, 또는 R₃ 및 R₄가 함께 =O 를 형성한다.

화학식 1의 일부 양태에서, R_l, R₂, R₃ 및 R₄ 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환되거나 비치환된 C_1- ₄알킬이거나; R_l 및 R₂ 가 함께, 또는 R₃ 및 R₄가 함께 =O 를 형성한다.

화학식 1의 일부 양태에서, R_l, R₂, R₃ 및 R₄ 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 페닐이거나; R_l 및 R₂ 가 함께, 또는 R₃ 및 R₄가 함께 =O 를 형성한다.

화학식 1의 일부 양태에서, R_l, R₂, R₃ 및 R₄ 는 각각 독립적으로 수소, F, 또는 메틸이거나; R_l 및 R₂ 가 함께, 또는 R₃ 및 R₄가 함께 =O 를 형성한다.

화학식 1의 일부 양태에서, R_l, R₂, R₃ 및 R₄ 는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.

화학식 1의 일부 양태에서, R_l, R₂, R₃ 및 R₄ 는 각각 독립적으로 F, Cl 또는 Br이다.

화학식 1의 일부 양태에서, R_l, R₂, R₃ 및 R₄ 는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.

화학식 1의 일부 양태에서, R_l, R₂, R₃ 및 R₄ 는 모두 수소이다.

화학식 1의 일부 양태에서, R_l 및 R₂ 가 함께, 또는 R₃ 및 R₄가 함께 =O 를 형성한다.

화학식 1의 일부 양태에서, R₃ 및 R₄가 함께 =O 를 형성한다.

화학식 1의 일부 양태에서, n 은 0 또는 1이다.

화학식 1의 일부 양태에서, n 은 1이다.

화학식 1의 일부 양태에서, R₅ 는 수소, 할로겐, -N(R₅₀)₂, -C(O) R₅₀, 또는 치환되거나 비치환된 C_1- ₄알킬이고, 각 R₅₀ 은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.

화학식 1의 일부 양태에서, R₅ 는 수소 또는 할로겐이다.

화학식 1의 일부 양태에서, R₅ 는 수소, F, Cl, 또는 Br이다.

화학식 1의 일부 양태에서, R₅ 는 수소, F, 메틸, -NH₂, 또는 COCH₃이다.

화학식 1의 일부 양태에서, m 은 존재하지 않거나 O이다.

화학식 1의 일부 양태에서, m 은 존재하지 않는다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 화학식 2이며, R₁₈ 및 R₁₉ 는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 메틸, 치환되거나 비치환된 에틸, 치환되거나 비치환된 프로필, 치환되거나 비치환된 C_6- ₈아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 화학식 2이며, R₁₈ 및 R₁₉ 는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 메틸, 또는 치환되거나 비치환된 페닐이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 화학식 2이며, R₁₈ 및 R₁₉ 는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 페닐, 또는 할로겐으로 치환된 페닐이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 화학식 2이며, R₁₈ 및 R₁₉ 는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 페닐이거나, F 또는 Cl로 치환된 페닐이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 화학식 2이며, R₁₈ 및 R₁₉ 는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 또는 F로 치환된 페닐이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 화학식 2이며, R₁₈ 는 수소 또는 메틸이고; R₁₉ 는 F로 치환된 페닐이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 화학식 2이며, R₁₈ 은 수소 또는 메틸이고; R₁₉ 는 파라 자리(para-position)가 F로 치환된 페닐이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 6이고; Q₃ 는 수소, 치환되거나 비치환된 C_1- ₃알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C_6- ₈아릴이고; R₈ 및 R₉ 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C_1- ₃알킬, 치환되거나 비치환된 C_6- ₈아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 6이고; Q₃ 는 수소, 치환되거나 비치환된 메틸, 에틸, 프로필, 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고; R₈ 및 R₉ 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 6이고; Q₃ 는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 할로치환(halosubstituted)되거나 비치환된 페닐이고; R₈ 및 R₉ 는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 페닐이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 6이고; Q₃ 는 수소, 메틸, 페닐, 또는 할로겐으로 치환된 페닐이고; R₈ 및 R₉ 는 각각 독립적으로 수소, 페닐, 또는 할로겐으로 치환된 페닐이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 6이고; Q₃ 는 수소, 메틸, 페닐, 또는 파라 자리(para-position)가 할로겐으로 치환된 페닐이고; R₈ 및 R₉ 는 각각 독립적으로 수소, 페닐, 또는 파라 자리(para-position)가 할로겐으로 치환된 페닐이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 에서 선택되고, R₆ 는 화학식 6이고; Q₃ 는 수소, 메틸, 페닐, 또는 파라 자리(para-position)가 플루오린으로 치환된 페닐이고; R₈ 및 R₉ 는 각각 독립적으로 수소 또는 파라 자리(para-position)가 플루오린으로 치환된 페닐이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 6이고; Q₃ 는 수소, 메틸, 페닐, 또는 파라 자리(para-position)가 플루오린으로 치환된 페닐; R₈ 은 수소이고; R₉ 는 수소, 페닐, 또는 파라 자리(para-position)가 플루오린으로 치환된 페닐이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 6이고; Q₃ 는 수소이고, R₈ 은 치환되거나 비치환된 페닐이고; R₉ 는 수소이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 은 화학식 6이고; Q₃ 는 수소이고; R₈ 은 페닐 또는 할로겐으로 치환된 페닐이고; R₉ 는 수소이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 6이고; Q₃ 는 수소이고; R₉ 는 수소이고; R₈ 는 파라 자리(para-position)가 할로겐으로 치환된 페닐이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 6이고; Q₃ 는 수소이고; R₉ 는 수소이고; R₈ 는 파라 자리(para-position)가 플루오린으로 치환된 페닐이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 7이고; Q₃ 는 수소 또는 치환되거나 비치환된 아릴 중에서 선택되며, R₈, R₉ 및 R₁₀ 는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C_1- ₃알킬, 치환되거나 비치환된 아릴이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 7이고; Q₃ 는 수소 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고; R₈, R₉ 및 R₁₀ 은 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 페닐이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 7이고; Q₃ 는 할로겐으로 치환된 페닐이고; R₈, R₉ 및 R₁₀ 는 각각 수소이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 7이고; Q₃ 는 파라 자리(para-position)가 할로겐으로 치환된 페닐이고; R₈, R₉ 및 R₁₀ 는 각각 수소이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 7이고; Q₃ 는 파라 자리(para-position)가 플루오린으로 치환된 페닐이고; R₈, R₉ 및 R₁₀ 은 각각 수소이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 5이고; Q₃ 는 치환되거나 비치환된 페닐이고; X₁ 은 NR₈ 이고, R₈ 은 수소, 할로겐, 또는 치환되거나 비치환된 C_1- ₄알킬이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 5이고; Q₃ 는 페닐이고; X₁ 은 NR₈ 이고, R₈ 은 수소 또는 C_1- ₄알킬이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 5이고; Q₃ 는 페닐이고; X₁ 은 NR₈ 이고, R₈ 은 메틸이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 3이고; R₇ 은 수소, 할로겐, 또는 치환되거나 비치환된 C_1- ₄알킬이고; Q₂ 는 치환되거나 비치환된 C_6-8아릴, 치환되거나 비치환된 C_6- ₈헤테로아릴이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 3이고; R₇ 은 수소 또는 C_1-4이고; Q₂ 는 치환되거나 비치환된 페닐이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 3이고; R₇ 은 수소이고, Q₂ 는 페닐 또는 할로겐으로 치환된 페닐이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 3이고; R₇ 은 수소이고; Q₂ 는 할로겐으로 치환된 페닐이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 3이고; R₇ 은 수소이고; Q₂ 는 파라 자리(para-position)가 할로겐으로 치환된 페닐이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 3이고; R₇ 은 수소이고; Q₂ 는 파라 자리(para-position)가 플루오린으로 치환된 페닐이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 4이고; R₇ 및 R₈ 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C_1- ₅알킬이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 4이고; R₇ 및 R₈ 은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 4이고; R₇ 및 R₈ 은 각각 독립적으로 F, Cl 또는 Br이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 4이고; R₇ 및 R₈ 은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 4이고; Q₃ 는 수소이고, 치환되거나 비치환된 C_6- ₈아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C_1- ₅알킬이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 4이고; Q₃ 는 수소, 치환되거나 비치환된 메틸, 치환되거나 비치환된 에틸, 또는 치환되거나 비치환된 프로필이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 이고, R₆ 는 화학식 4이고; Q₃ 는 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.

화학식 1의 일부 양태에서, Z 는 NHR₆ 에서 선택되고, R₆ 는 화학식 4이고; Q₃ 는 페닐이다.

또한, 본 발명은 화학식 1 화합물과 관련하여 일부 더 바람직한 기술적인 해결책을 제공한다.

일부 양태에서, 화학식 1의 화합물은 화학식 8이다:

[화학식 8]

여기서,

R_l, R₂, R₃ 및 R₄ 는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이거나; R_l 및 R₂ 가 함께, 또는 R₃ 및 R₄가 함께 =O 를 형성하고;

각 R₅ 는 독립적으로 할로겐이고;

n 은 0 또는 1이고;

Q₃ 은 수소, 치환되거나 비치환된 C_6- ₈아릴이고;

R₈ 및 R₉ 는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 또는 할로겐으로 치환된 페닐이다.

또한, 본 발명은 화학식 8의 일부 바람직한 기술적인 해결책을 제공한다:

화학식 8 화합물의 일부 양태에서, R_l, R₂, R₃ 및 R₄ 는 각각 수소이다.

화학식 8 화합물의 일부 양태에서, Q₃ 는 수소이다.

화학식 8 화합물의 일부 양태에서, R₈ 은 수소이고; R₉ 는 수소, 페닐, 또는 할로겐으로 치환된 페닐이다.

화학식 8 화합물의 일부 양태에서, R₈ 는 수소이고, R₉ 는 파라 자리(para-position)가 할로겐으로 치환된 페닐이다.

화학식 8 화합물의 일부 양태에서, R₈ 은 수소이고, R₉ 는 파라 자리(para-position)가 플루오린으로 치환된 페닐이다.

또한, 본 발명은 화학식 1 화합물과 관련하여 일부 특별하게 바람직한 기술적인 해결책을 제공한다. 상기 화합물은:

N-(4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드;

N-(3-플루오로-4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드;

N-(4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-4-플루오로페닐)- 4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드;

N-(4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드;

N-(3-플루오로-4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드;

N-(3-플루오로-4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;

N-(4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;

N-(4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;

N-(4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;

N-(3-플루오로-4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;

N-(3-플루오로-4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드;

N-(4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드;

N-(4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드;

N-(4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드;

N-(3-플루오로-4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드;

8-(6-(2-(4-플루오로페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)피리딘-3-일옥시)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;

5-(5-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐아미노)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온;

N-(3-플루오로-4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복사미드;

N-(4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복사미드;

N-(4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)-3-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복사미드;

5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,4-디히드-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드;

5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,4-디히드-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-페닐]-아미드;

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,4-디히드-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드;

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,4-디히드-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-페닐]-아미드;

사이클로프로판-1,1-디카르복실산[4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-페닐]-아미드(4-플루오로-페닐)-아미드;

사이클로프로판-1,1-디카르복실산[4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드(4-플루오로-페닐)-아미드;

5-[5-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;

5-[5-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2- (4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;

5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드;

5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-페닐]-아미드1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드;

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-페닐]-아미드사이클로프로판-1,1-디카르복실산[4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-페닐]-아미드(4-플루오로-페닐)-아미드;

사이클로프로판-1,1-디카르복실산[4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드(4-플루오로-페닐)-아미드;

5-[5-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;

5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드;

5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)-페닐]-아미드;

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드;

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)-페닐]-아미드;

사이클로프로판-1,1-디카르복실산[4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4] 옥사진-8-일옥시)-페닐]-아미드(4-플루오로-페닐)-아미드;

사이클로프로판-1,1-디카르복실산[4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4] 옥사진-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드(4-플루오로-페닐)-아미드;

5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(6,7,8,9-테트라히드로-5-씨아-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드;

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산[3-플루오로-4-(6,7,8,9-테트라히드로-5-씨아-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드;

사이클로프로판-1,1-디카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드[4-(6,7,8,9-테트라히드로-5-씨아-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드;

사이클로프로판-1,1-디카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드[3-플루오로-4-(6,7,8,9-테트라히드로-5-씨아-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드;

2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-5-[5-(6,7,8,9-테트라히드로-5-씨아-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-피리딘-2-일]-3H-피리미딘-4-온;

5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카르복실산[3-플루오로-4-(6,7,8,9-테트라히드로-5-씨아-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드;

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(6,7,8,9-테트라히드로-5-씨아-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드;

5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카르복실산[3-플루오로-4-(6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드;

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드;

2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-5-[5-(6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-1,9-디아자- 벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-피리딘-2-일]-3H-피리미딘-4-온;

사이클로프로판-1,1-디카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드[3-플루오로-4-(6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드;

사이클로프로판-1,1-디카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드[4-(6,7,8,9-테트라히드로 -5-옥사-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드;

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산[3-플루오로-4-(6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드;

5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드;

N-(4-(3,4-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀-9-일옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드;

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(7,7-디메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5-씨아-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드;

5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,3-디플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드;

N-(4-(2,2-디플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드;

N-(3-플루오로-4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;

N-(3-플루오로-5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드;

사이클로프로판-1,1-디카르복실산[2,3-디플루오로-4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드(4-플루오로-페닐)-아미드;

3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카르복실산[4-(2,3-디-히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드;

3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카르복실산[4-(3,4-디-히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드;

3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카르복실산[4-(3,4-디-히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드;

3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카르복실산[3-플루오로-4-(6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드;

N-(4-(3',4'-디히드로스피로[사이클로프로판-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사진]-8'-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드;

N-(3-플루오로-4-(2-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드;

8-(2-플루오로-4-(5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미도)페녹시)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(4-(2-(아지리딘-1-일메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드;

N-(3-플루오로-4-(3-(2-히드록시에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드; 또는

N-(3-플루오로-4-(2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-4'-일옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드이다.

본 발명은 또한 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 제공한다, 예로서, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스가 있다. 상기 조성물에서, 상기 부형제에 대한 상기 화합물의 중량비는 예를 들어, 약 0.0001에서 약 10의 범위 내이다.

본 발명은 추가적으로 본원에 기재된 약학적 조성물의 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.

일부 양태에서, 이렇게 제조된 약제는 암, 암 전이(cancer metastasis), 심혈관계 질환, 면역계 장애 또는 시각 장애(ocular disorder)의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

일부 양태에서, 이렇게 제조된 약제는 암, 암 전이(cancer metastasis), 심혈관계 질환, 면역계 장애 또는 시각 장애(ocular disorder)의 질환 진행을 지연하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다.

일부 양태에서, 이렇게 제조된 약제는 암, 암 전이(cancer metastasis), 심혈관계 질환, 면역계 장애 또는 시각 장애(ocular disorder)의 질환 진행 또는 발명을 치료하거나 지연하기 위해 사용될 수 있다.

일부 양태에서, 이렇게 제조된 약제는 암, 암 전이(cancer metastasis), 심혈관계 질환, 면역계 장애 또는 시각 장애(ocular disorder)의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.

일부 양태에서, 이렇게 제조된 약제는 암, 암 전이(cancer metastasis), 심혈관계 질환, 면역계 장애 또는 시각 장애(ocular disorder)의 질환 진행을 지연하거나 저지(prevention)하기 위해 사용될 수 있다.

일부 양태에서, 이렇게 제조된 약제는 암, 암 전이(cancer metastasis), 심혈관계 질환, 면역계 장애 또는 시각 장애(ocular disorder)의 질환 진행 또는 발병을 치료하거나 지연하기 위해 사용될 수 있다.

일부 양태에서, 이렇게 제조된 약제는 c-Met 억제제로 사용될 수 있다.

또한, 본 발명은 암의 치료, 암 전이의 또는 심혈관계 질환의 치료, 면역계 장애 또는 시각 장애(ocular disorder)의 예방에 사용하기 위한 적어도 하나의 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한 단백질 키나제 활성 매개 질병을 가지고 있는 환자의 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 환자에게 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량(therapeutically effective amount)을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 단백질 키나제의 예시로는 KDR, Tie-2, Flt3, FGFR3, AbI, Aurora A, c-Src, IGF-IR, ALK, c-MET, RON, PAKl, PAK2, 및 TAKl를 포함한다.

일부 양태에서, 단백질 키나제 활성 매개 질병은 암이다.

암의 예시로는 암은 고형 종양(solid tumor), 육종(sarcoma), 섬유육종(fibro sarcoma), 골종(osteoma), 흑색종(melanoma), 망막아종(retinoblastoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 교아종(glioblastoma), 신경아세포종(neuroblastoma), 기형암종(teratocarcinoma), 조혈성 악성종양(hematopoietic malignancy), 또는 악성 복수(malignant ascites)를 포함한다.

또한, 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약제로서의 용도가 제공된다.

또한, 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 암 치료 용도가 제공된다.

추가적으로 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량 투여하는 것과 같은 치료가 필요한 포유류의 폐암, 유방암, 직장암, 신장암, 췌장암, 두부암, 경부암, 유전성 유두상 신세포 암종(hereditary papillary renal cell carcinoma), 소아 간세포 암종(childhood hepatocellular carcinoma), 및 위암으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 암을 치료하는 방법이 제공된다.

다른 측면에서, 본 발명은 c-Met 타이로신 키나제-매개 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 환자에 상기 화합물의 치료적 유효량(therapeutically effective amount)을 투여하는 단계를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "할로겐"은, 달리 명시되지 않는 한, 플루오로, 클로로, 브로보 또는 요오도(iodo)를 의미한다. 바람직한 할로겐기는 F, Cl 및 Br을 포함한다.

본원에 사용된, 달리 명시되지 않는 한, 알킬은 직쇄형, 분지형 또는 사이클릭 모이어티를 갖는 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 예를 들어, 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 사이클로부틸, n-펜틸, 3-(2-메틸)부틸, 2-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 사이클로펜틸, n-헥실, 2-헥실, 2-메틸펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 유사하게, C_1-8은 C_1- ₈알킬에서와 같이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 배열기로 식별하기 위해 정의된다.

알케닐 및 알키닐기는 직쇄형, 분지형 체인 또는 사이클릭 알켄 및 알킨을 포함한다. 마찬가지로, “C_2-8 알케닐" 및 “C_2-8 알키닐"은 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 배열을 가진 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 의미한다.

알콕시 라디칼은 상기 기재된 직쇄형, 분지형 체인 또는 사이클릭 알킬기로부터 형성된 산소 에테르이다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은, 달리 명시되지 않는 한, 탄소 고리(ring) 원자를 함유하는 비치환되거나 치환된 모노- 또는 폴리사이클릭 고리(ring) 시스템을 나타낸다. 바람직한 아릴은 모노 사이클릭 또는 바이사이클릭 6-10 원자로 이루어진 방향족 고리(ring) 시스템이다. 페닐 및 나프틸은 바람직한 아릴이다. 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.

본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은, 달리 명시되지 않는 한, 비치환되거나 치환된 안정된 3 내지 8 원자로 이루어진 모노사이클릭 포화된 고리(ring) 시스템을 나타내며, 이는 탄소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 구성되며, 여기서 질소 또는 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 선택적으로 4기화(quaternized)될 수 있다. 상기 헤테로사이클릴기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있어 안정된 구조를 생성한다. 이러한 헤테로사이클릴기의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥소피페라지닐, 옥소피페리디닐, 옥소아제피닐, 아제피닐, 테트라히드로퓨라닐, 디옥소라닐, 테트라히드로이미다졸릴, 테트라히드로씨아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 테트라히드로피라닐, 몰포리닐, 씨오몰포리닐, 씨아몰포리닐설폭시드, 씨아몰포리닐 설폰 및 옥사디아졸릴이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은, 달리 명시되지 않는 한, 비치환되거나 치환된 5 또는 6 원자로 이루어진 모노사이클릭 방향족 고리(ring) 시스템 또는 비치환되거나 치환된 9 또는 10 원자로 이루어진 벤조-축합 헤테로방향족 고리(ring) 시스템 또는 바이사이클릭 헤테로방향족 고리(ring) 시스템을 나타내며, 이는 탄소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자로 구성되며, 여기서 상기 질소 또는 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 선택적으로 4기화(quaternized)될 수 있다. 상기 헤테로아릴기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있어 안정된 구조를 생성한다. 헤테로아릴기의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만 씨에닐, 퓨라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피로릴, 씨아졸릴, 씨아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤지미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조씨에닐, 벤지속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조씨아졸릴, 벤조씨아디아졸릴, 벤조트리아졸릴 아데니닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이 포함된다.

용어 "카르보닐"은 C(O)기를 나타낸다.

용어 "알콕시카르보닐”은 특정 탄소 원자 수(예를 들어, C_1-6 알콕시카르보닐) 또는 이 범위 내의 어떤 수[예를 들어, 메틸옥시카르보닐(MeOCO-), 에틸옥시카르보닐, 또는 부틸록시카르보닐]의 본 발명 카르복실산 유도체의 직쇄형 또는 분지형 체인 에스테르를 나타낸다.

용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 이들 접두사 어근(prefix roots) 중 하나가 치환기(substituent)의 이름에 나타날 때 마다(예를 들어, 아르알키(aralky) 또는 디알킬아미노), 이는 "알킬" 및 "아릴"에 대해 상기 주어진 그 제한(limitation)을 포함하는 것으로 해석될 것이다. 정해진 수의 탄소 원자는(예를 들어, C₁-₆) 독립적으로 알킬 모이어티 또는 더 큰 치환기(substituent)의 접두사 어근(prefix root)으로서 나타나는 알킬 부분의 탄소 원자 수를 나타낸다.

용어 "알킬설피닐"은 특정 탄소 원자 수(예를 들어, C_1-6 알킬설피닐) 또는 이 범위 내의 어떤 수[예를 들어, 메틸설피닐 (MeSO-), 에틸설피닐, 이소프로필설피닐]의 직쇄형 또는 분지형 체인 알킬설폭시드를 나타낸다.

용어 "알킬설포닐"은 특정 탄소 원자 수(예를 들어, C_1-6 알킬설포닐) 또는 이 범위 내의 어떤 수[예를 들어, 메틸설포닐 (MeSO₂-), 에틸설포닐, 이소프로필설포닐, 등]의 직쇄형 또는 분지형 체인 알킬설폰을 나타낸다.

용어 "알킬씨오"는 특정 탄소 원자 수(예를 들어, C_1-6 알킬씨오) 또는 이 범위 내의 어떤 수[예를 들어, 메틸씨오 (MeS-), 에틸씨오, 이소프로필씨오, 등]의 직쇄형 또는 분지형 체인 알킬설파이드를 나타낸다.

용어 "알케닐옥시"는 -O-알케닐기를 나타내며, 알케닐은 상기에서 정의된 것과 같다.

용어 "알크닐옥시(alknyloxy)"는 -O-알크닐(alknyl)기를 나타내며, 알크닐(alknyl)은 상기에서 정의된 것과 같다.

본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정 양으로 특정 성분을 포함하는 제품, 뿐만 아니라 특정 성분의 조성물로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생산되는 제품을 포함하고자 한다. 따라서, 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 조성물 뿐만 아니라 본 화합물의 제조 방법이 또한 본 발명의 일부이다. 더욱이, 본 화합물에 대한 결정형 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며 그대로 본 발명에 포함시키고자 한다. 또한, 본 화합물 중 일부가 물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있으며 그러한 용매화물을 또한 본 발명의 범주 내에 포함시키고자 한다.

본 발명의 화합물은 또한 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 약제에서의 용도의 경우, 본 발명의 화합물의 염은 비-독성 "약학적으로 허용가능한 염"을 나타낸다. 상기 약학적으로 허용가능한 염 형태는 약학적으로 허용되는 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다. 상기 약학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염은 일반적으로 염기성 질소가 무기 또는 유기산에 의해 양성자화되어 있는 형태를 갖는다. 대표적인 유기 또는 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 파모산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 살리실산, 사카린산 또는 트리플루오로아세트산을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염으로는, 이에 제한되지 않지만, 알루미늄, 칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐 및 아연이 포함된다.

본 발명은 그 범위 내에서 본 발명의 화합물의 전구 약물(prodrugs)을 포함한다. 일반적으로, 이와 같은 전구 약물(prodrugs)은 쉽게(readily) 생체 내에서(in vivo) 필요한 화합물로 전환되는(converted) 화합물의 기능성 유도체가 될 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 명확하게 드러난 화합물로써 또는 명확하게 드러나지 않은 화합물이나 생체 내에서 개체에 투여된 이후 특정 화합물로 전환되는 화합물로써 기재된 여러 가지(various) 장애의 치료를 포함할 것이다. 통상적인(conventional) 적합한 전구 약물(prodrug) 유도체 선택 및 제조 절차는 기재되어 있다, 예를 들어, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

분자 내 특정 위치에서의 치환기(substituent) 또는 변이체(variable)의 정의는 그 분자 내 어느 곳에서의 이의 정의와는 독립적인 것이다. 본 발명 화합물 상에서의 치환기(substituent) 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고 당해 분야에 공지되어 있는 기술에 의해서 뿐만 아니라 본원에 기재되어 있는 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당업계의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.

본 발명은 비대칭 중심 1개 이상을 포함할 수 있으며, 따라서 부분 입체 이성질체 및 광학 이성질체를 생기게 할 수 있는 기재된 화합물을 포함한다. 본 발명은 그러한 가능한 부분 입체 이성질체 뿐만 아니라 이의 라세믹 혼합물, 이들의 실질적으로 순수한 분해된 거울상 이성질체, 모든 가능한 기하 이성질체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

상기 화학식 1은 특정 위치에서의 한정적인 입체화학(streochemistry) 없이 나타낸다. 본 발명은 화학식 1의 모든 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또한, 입체 이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 분리된 특정 입체 이성질체가 또한 포함된다. 그러한 화합물을 제조하는데 사용되는 합성 공정 중에, 또는 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 공법을 사용할 때, 그러한 공법의 생성물은 입체 이성질체의 혼합물일 수 있다.

화학식 1의 화합물의 토토머(tautomer)가 존재할 경우, 본 발명은 달리 명확하게 기재된 경우를 제외하고, 가능한 토토머(tautomer) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 혼합물을 포함한다.

화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 용매화물 또는 다형성(polymorphic) 형태로 존재할 때, 본 발명은 가능한 용매화물 및 다형성(polymorphic) 형태를 포함한다. 용매화물을 형성하는 용매의 유형은 약물학적으로(pharmacologically) 허용가능한 용매라면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 물, 에탄올, 프로판올, 아세톤 또는 이와 유사한 것이 사용될 수 있다.

용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능한 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 나타낸다. 본 발명의 화합물이 산성일 경우, 이의 해당하는 염은 약학적으로 허용가능한 비-독성 염기로부터 통상적으로 제조될 수 있으며, 무기(inorganic) 염기 및 유기 염기를 포함한다. 이러한 무기(inorganic) 염기로부터 유래한 염은, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리(3가 및 2가), 3가 철(ferric), 2가 철(ferrous), 리튬, 마그네슘, 망간 (3가 및 2가), 포타슘, 소듐, 아연 및 이와 유사한 염이 포함된다. 특별히 바람직하게는 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 포타슘 및 소듐 염이다. 약학적으로 허용가능한 유기 비-독성 염기로부터 유래한 염은 1, 2, 3차 아민 뿐만 아니라 사이클릭 아민 및 치환된 아민이 포함된다, 자연적으로 발생 및 합성된 아민. 염을 형성시킬 수 있는 다른 약학적으로 허용가능한 유기 비-독성 염기는 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N',N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지(resins), 프로카인, 퓨린, 쎄오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 이온 교환 수지(ion exchange resins)를 포함한다.

본 발명의 화합물이 염기성일 때, 이의 해당하는 염은 약학적으로 허용가능한 무기 및 유기산을 포함하는 비-독성 산으로부터 통상적으로 제조될 수 있다. 이러한 산으로는, 예를 들어, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세씨온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등이 포함된다. 바람직하게는 시트르산, 브롬화수소산, 포름산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 포함된다. 특별하게 바람직하게는 포름산 및 염산이 포함된다. 화학식 1의 화합물은 약학적 용도를 위한 것이기 때문에, 그들은 실질적으로 순수한 형태로, 예를 들어 적어도 60% 순수한, 더 적합하게는 적어도 75% 순수한, 특히 적어도 98% 순수한 형태로 제공하는 것이 바람직하다(% 는 중량을 기준으로한 중량이다).

본 발명의 약학적 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물(또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)을 활성 성분으로서, 약학적으로 허용가능한 담체 및 선택적으로 다른 치료 성분 또는 애주번트(adjuvants)로서 포함한다. 상기 조성물은 경구, 직장, 국소, 및 비경구(피하(subcutaneous), 근육 내(intramuscular), 및 정맥 내(intravenous)를 포함하는) 투여에 적합한 조성물을 포함한다, 비록 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 특정 호스트, 활성 성분이 투여되고 있는 질병의 특성 및 중증도(severity)에 달려있다. 상기 약학적 조성물은 통상적으로 단위 투여량 형태로 제공되고 약학 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.

실제로, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 전구 약물(prodrug), 또는 대사물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 통상의 약제 배합 기술에 따라서 약학적으로 허용가능한 담체와 친밀한 혼합물에 활성 성분으로서 배합될 수 있다. 상기 담체는 예를 들어, 경구 또는 비경구(정맥 내 포함) 투여에 바람직한 제제 형태에 따라서 다양한 형태를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 각각 예정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 카세(cachets) 또는 정제와 같은 경구 투여에 적합한 별개의 단위로 제공될 수 있다. 또한, 분말로서, 과립으로서, 용액제로서, 수성 액체 중의 현탁제로서, 비-수성 액체로서, 수중유 에멀젼으로서, 또는 유중수 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 상기 기재된 통상의 투여 형태 외에, 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 조절식 방출 수단 및/또는 운반 장치에 의해 투여될 수 있다. 본 조성물은 약제 방법 중 어떤 것에 의해서든 제조될 수 있다. 일반적으로, 그러한 방법은 활성 성분을 1종 이상의 필수 성분을 구성하는 담체와 혼합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 본 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 둘다를 균일하고 친밀하게 혼합시켜 제조한다. 이어서 생성물을 목적하는 제제로 알맞게 성형시킬 수 있다.

따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 화학식 1의 약학적으로 허용가능한 담체 및 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 하나 이상의 다른 치료적 활성 화합물과 결합한 약학적 조성물을 포함할 수 있다.

사용되는 약학적 담체는 예를 들어, 고체, 액체, 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예로는 락토오스, 테라 알바(terra alba), 수크로오스(sucrose), 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 및 스테아르산이 포함된다. 액체 담체의 예로는 슈가 시럽(sugar syrup), 땅콩유, 올리브유, 및 물이 포함된다. 기체 담체의 예로는 이산화탄소 및 질소가 포함된다. 경구 투여형 조성물을 제조할 때, 알맞은 약학적 매질(media)을 사용할 수 있다. 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향료(flavoring agents), 보존료(preservatives), 착색제 등을 사용하여 현탁제, 엘릭서(elixirs) 및 용액제(solutions)와 같은 경구용 액체 제제를 형성시킬 수 있는 한편; 전분, 슈가, 미세결정 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활유(lubricants), 결합제, 붕해제 등과 같은 담체를 사용하여 분말제, 캡슐제, 및 정제와 같은 경구용 고체 제제를 형성시킬 수 있다. 투여의 용이함 및 정제 및 캡슐제가 바람직한 경구용 투여량 단위이기 때문에, 이에 의해 고체 약학적 담체가 사용된다. 임의로, 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 정제를 코팅시킬 수 있다.

본 발명의 조성물을 함유하는 정제는 선택적으로 하나 이상의 부속 성분 또는 애주번트(adjuvants)와 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서, 임의로는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성 또는 분산제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태로 활성 성분을 압축시켜 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계로 성형시켜 제조될 수 있다. 각각의 정제는 바람직하게는 활성 성분을 약 0.05mg 내지 약 5g 함유하며, 각각의 카세(cachet) 또는 캡슐제는 바람직하게는 활성 성분을 약 0.05mg 내지 약 5g 함유한다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 제형은 총 조성물의 약 5 내지 약 95% 범위내에서 변화될 수 있는 적절하고 알맞은 양의 담체 물질과 배합되어 있는 활성 성분을 약 0.5mg 내지 약 5g 함유할 수 있다. 단위 투여형은 일반적으로 활성 성분을 약 2g, 전형적으로는 25mg, 50mg, l00mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg, 또는 l000mg 함유한다.

비경구 투여용으로 적합한 본 발명의 약학적 조성물은 물에서 활성 화합물의 용액 또는 현탁액으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로스와 같은 적합한 계면 활성제가 포함될 수 있다. 분산액 또한 오일에서 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이의 혼합물로 제조될 수 있다. 또한, 방부제(preservative)는 미생물의 성장에 유해함을 방지하기 위하여 포함될 수 있다.

주사용으로 적합한 본 발명의 약학적 조성물은 멸균 수용액 또는 분산액을 포함한다. 더욱이, 상기 조성물은 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말의 형태일 수 있다. 모든 경우에서, 최종 주사 형태는 멸균 되어야만 하고 쉽게 주사를 놓을 수 있도록 효과적으로 유체(fluid) 여야만 한다.약학적 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야만 한다; 따라서, 바람직하게는 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 이의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산매(dispersion medium)일 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 살포제(dusting powder)등과 같이 국소용(topical use) 형태로 적합할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 경피(transdermal) 장치 용도 형태로 적합할 수 있다. 이들 제형은 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여 기존의 처리 방법을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, 크림 또는 연고는 원하는 농도(원하는 consistency)를 가진 크림 또는 연고를 생산하기 위해 친수성 재료 및 물을 화합물의 약 5중량% 내지 약 10중량%로 함께 혼합(admixing)하여 제조될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 담체가 고체인 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 혼합물은 단위 복용량 좌약(unit dose suppositories)을 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 코코아 버터 및 본 기술에서 통상적으로 사용되는 다른 재료를 포함한다. 좌약은 통상적으로 냉각 및 주형에서의 성형 다음에 연화되거나 용융된 담체(들)과 함께 첫번째 조성물 혼합(admixing)에 의해 형성될 수 있다.

또한, 앞서 언급한 담체 성분, 앞서 기재된 약학적 제형은, 적절하게, 희석제, 완충제(buffers), 착향료(flavoring agents), 결합제, 표면-활성제(surface-active agents), 시크너(thickeners), 윤활유(lubricants), 보존료(preservatives) (항산화제를 포함하는) 등과 같은 하나 이상의 추가의 담체 성분을 포함할 수 있다. 더욱이, 다른 애주번트(adjuvants)는 받는 사람의 혈액과 등장성 제형을 렌더링하기 위하여 포함할 수 있다. 화학식 1의 화합물을 함유하는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 분말 또는 액체 농축 형태로 제조될 수 있다.

일반적으로, 지시(order)에 따른 투여량 수준은 하루에 약 0.01mg/체중kg 내지 약 150mg/체중kg 이 상기-나타낸 질병의 치료에 유용하며, 또는 그 대신에 하루에 환자당 약 0.5mg 내지 약 7g 이다. 예를 들어, 염증, 암, 건선(psoriasis), 알러지/천식, 면역 시스템의 질환 및 질병, 중추 신경 시스템(CNS)의 질환 및 질병은 화합물을 하루에 약 0.01 내지 50mg/체중kg, 또는 그 대신에 하루에 환자당 약 0.5mg 내지 3.5g 투여함으로써 효과적으로 치료될 수 있다.

그러나, 특정 환자에 따라 특정 투여량 수준이 나이, 체중, 일반적인 건강(general health), 성별, 식단, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도(rate of excretion), 약물 조합 및 특정 질환 치료 진행의 중증도(severity)를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것으로 이해된다.

이들 및 다른 측면은 본 발명의 하기 설명으로부터 명백해질 것이다.

발명을 실시하기 위한 구체적인 내용

본 발명은 c-Met 억제 활성을 갖는 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 1 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유 결합 복합체 또는 전구약물(prodrug)을 포함한다.

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

B 는 존재하지 않거나, O, S, OCH₂, 또는 SCH₂이고;

A 는 N 또는 CH이고;

n 은 0, 1, 2, 또는 3이고;

각 R₅ 는 독립적으로 할로겐, 치환되거나 비치환된 C_1- ₆알킬, -CN, -NO₂, -OR₅₀, -N(R₅₀)₂, -S(O)_0-2R₅₀, 또는 -C(O)R₅₀이고;

각 R₅₀ 은 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 C_1-6알킬이고;

Z 는 NHR₆ 또는 화학식 2이고:

[화학식 2]

R₆ 는 화학식 3, 4, 5, 6, 또는 7 이고:

여기서:

B₁ 은

이며, 각 Q₁ 은 독립적으로 C(R₇)₂이고;

B₁ 및 B₂ 가 카르보닐기와 함께 그들 사이에서 5 에서 10 원자로 이루어진 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;

Q₃ 는 수소, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 (C_1- ₈알킬)아릴, 치환되거나 비치환된 (C_1- ₈알킬)헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 (C_1-8알킬)헤테로사이클릴이고;

X₁ 은 NR₈ 또는 CR₈R₉이고;

R₇, R₈, R₉ 및 R₁₀ 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C_1-8알킬, 치환되거나 비치환된 C_2- ₈알케닐, 치환되거나 비치환된 C_2- ₈알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, C_1- ₈알카노일, (C_1- ₈알콕시)카르보닐, C_1- ₈알킬설피닐, C_1- ₈알킬설포닐, 아릴설포닐, -CN, -NO₂, 히드록시, 아미노, 카르복시, 옥소, 카바모일, C_l- ₈알콕시, C_2-8알케닐옥시, C_2- ₈알키닐옥시, C_1- ₈알킬씨오, N-(C_1- ₈알킬)카바모일, N,N-디(C_1-8알킬)카바모일, C_1- ₈알카노일옥시, C_1- ₈알카노일아미노, C_3- ₈알키노일아미노, N-(C_1- ₈알킬)설파모일, N,N-디(C_1-8알킬)설파모일, 치환되거나 비치환된 C_1- ₈알킬아릴, 치환되거나 비치환된 C_1- ₈알킬헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C_1- ₈알킬헤테로사이클릴이다.

다음 본 발명의 화합물은 독자에게 본 발명에 포함(encompass)된 화합물의 이해를 주기 위하여 제공된다:

N-(4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-4- (플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드;

N-(3-플루오로-4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)페닐)-1- (4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;

N-(4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)-3-플루오로페닐)-1- (4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;

N-(3-플루오로-4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1- (4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;

N-(3-플루오로-4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)페닐)-N- (4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드;

N-(4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)-3-플루오로페닐)-N- (4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드;

N-(3-플루오로-4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N- (4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드;

5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드;

5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-페닐]-아미드;

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드;

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-페닐]-아미드;

5-[5-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-페닐]-아미드사이클로프로판-1,1-디카르복실산[4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-페닐]-아미드 (4-플루오로-페닐)-아미드;

사이클로프로판-1,1-디카르복실산[4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4] 씨아진-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드(4-플루오로-페닐)-아미드;

5-[5-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2- (4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;

사이클로프로판-1,1-디카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드[4-(6,7,8,9-테트라히드로 -5-씨아-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드;

2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-5-[5-(6,7,8,9-테트라히드로-5-씨아-1,9-디아자- 벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-피리딘-2-일]-3H-피리미딘-4-온;

N-(4-(3,4-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀-9-일옥시)페닐)-5- (4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드;

1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산 [4-(7,7-디메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5-씨아-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드;

N-(4-(2,2-디플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5- (4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드;

N-(3-플루오로-4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1- (4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드;

사이클로프로판-1,1-디카르복실산[2,3-디플루오로-4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드(4-플루오로-페닐)-아미드;

N-(3-플루오로-4-(3-(2-히드록시에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드; 및

N-(3-플루오로-4-(2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-4'-일옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드.

본원에서 정의하는 용어 "개체" 또는 “환자는” 동물, 바람직하게 포유류, 가장 바람직하게 인간을 나타내며, 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었던 인간을 나타낸다. 본원에 사용된 "치료적 유효량"은 활성 화합물 또는 약학적 제제를 의미하며, 이는 연구원(researcher), 수의사, 의학 박사(medical doctor) 또는 다른 임상의(clinician)에 의해 추구되는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 약효(medicinal) 반응을 이끌어 내며, 치료할 질환 또는 장애 증상의 완화를 포함한다.

본원에서 정의하는 용어 "치환된" 은 복수의 치환기를 포함하며(예를 들어, 페닐, 아릴, 헤테로아릴), 바람직하게 1 내지 5개의 치환기, 더 바람직하게 1 내지 3개의 치환기, 가장 바람직하게 1 내지 2개의 치환기로, 치환기의 목록으로부터 독립적으로 선택된다. 전형적인 치환기는, 이에 한정되는 것은 아니지만, -X, -CH₃, -C₂H₅, -OH, =O, -SH, =S, -NH_2, -CX₃, -CF₃, -CN, -NO₂, -OS(O₂)OH, -C(O)OH 이며, 각 X 는 독립적으로 할로겐이다. 용어 "치환된"은 명확하게 구상 및 본 기술 분야에서 일반적인 치환을 허용한다. 그러나, 치환기는 화합물의 약학적 성질에 불리하게 영향을 미치거나 약제의 사용에 불리하게 방해하지 않도록 선택되어야 한다고 당업계의 통상의 기술자에게 일반적으로 이해된다.

본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 이러한 부분 입체 이성질체 혼합물은 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 이들의 물리 화학적 차이를 기초로 개별적인 부분 입체 이성질체로 분리될 수 있으며, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 분별 결정에 의하여 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 적절한 광학적으로 활성 화합물(예를 들어, 알코올)과의 반응으로 거울상 이성질체 혼합물이 부분 입체 이성질체(diastereornric) 혼합물로 전환되어 분리될 수 있으며, 부분 입체 이성질체를 분리하고 개별 부분 입체 이성질체를 해당하는 순수한 거울상 이성질체로 전환(예를 들어, 가수분해)한다. 부분 입체 이성질체 혼합물 및 순수한 거울상 이성질체를 포함하는 모든 이러한 이성질체는 본 발명의 부분으로 간주된다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 도식 1에서 도시하는 화합물의 일반적인 합성 경로에 따라 제조할 수 있으며, 제한하고자 하는 것은 아니다. 더 명확하게, 도식 1은 융합 피리딘 화합물의 합성을 도시한다. 특정예는 당업계의 통상의 기술자가 본 발명의 퀴나졸린 또는 퀴놀린을 제조하고 사용할 수 있도록 허용하기 위하여 이들의 일반적인 합성 설명 이후 기재된다.

도식 1은 본 발명의 화합물을 제공하는데 사용할 수 있는 일반적인 공법의 윤곽을 나타낸 것으로, 예를 들어 Z 는 화학식 1에서 NHR₆이다.

[도식 1]

본 발명의 화학식 1의 화합물, Z 가 NHR₆ 인 화학식 1은 중간체 5 및 적합한 산 화합물, R₆ 가 상기에서 정의된 R₆-OH, 아미드 형성을 위한 표준 커플링 반응으로부터 제조될 수 있다. 적합한 산 화합물, R₆ 가 상기에서 정의된 R₆-OH, 은 상업적으로 이용가능하며, 문헌에 공지된 것과 같이 당업계의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 제조될 수 있다.

중간체 5를 위한 하나의 통상적인 경로는 도식 1에 설명되어 있다. 화합물 1은 중간체 2 상승된 온도, DMF와 같은 적절한 용매 중의 소듐 바이카보네이트처럼 적합한 염기의 존재, 이후 표준 니트로기 감소에서 중간체 5를 제공하기 위하여 중간체 2와 반응할 수 있다. 중간체 5 제조의 대체 경로는 도식 1에 나타난 것과 같이, 상승된 온도, DMF와 같은 적절한 용매 중의 소듐 바이카보네이트처럼 적합한 염기의 존재에서 아닐린 중간체 3과의 치환 반응이다.

도식 2는 본 발명의 화합물을 제공하는데 사용할 수 있는 일반적인 공법의 윤곽을 나타낸 것으로, 예를 들어 Z 는 화학식 2의 기이다.

[도식 2]

R₁₈및 R₁₉가 상기에 정의된 적합한 중간체 6은 상업적으로 이용가능하며, 문헌에 공지된 것과 같이 당업계의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 제조될 수 있다. 중간체 6은 상승된 온도, DMF와 같은 적절한 용매 중의 소듐 바이카보네이트처럼 적합한 염기의 존재에서 본 발명의 화합물을 제공하기 위하여, 예를 들어 Z 는 화학식 2의 기, 화합물 1과 반응할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 통상의 약제 배합 기술에 따라서 약학적 담체와 친밀하게 혼합하는데, 상기 담체는 투여(예를 들어, 경구적 또는 비경구적)에 적합한 제제 형태에 따라 다양한 형태를 가질 수 있다. 적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 해당 분야에 널리 알려져 있다. 이들 약제학적으로 허용되는 담체 중 일부에 대한 설명은 다음 문헌에서 찾을 수 있다, The Handbook of Pharmaceutical Excipients, published by the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain. 본 발명의 화합물 제조 공정 중, 대상 분자 상의 감응성이거나 반응성인 기를 보호하는 것이 필수적일 수 있으며/있거나 바람직할 수 있다. 이는 하기 문헌에 기재되어 있는 것들과 같은 통상의 보호 기를 사용하여 성취할 수 있다. Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. 보호 기는 해당 분야에 공지되어 있는 방법을 사용하여 통상의 후속 단계에서 제거할 수 있다.

활성 화합물의 투여는 작용 부위(예를 들어, 암 세포)로 화합물을 운발할 수 있는 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 이들 방법은 경구적 경로, 직장 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥 내, 피해, 근육 내, 혈관 내 또는 주입을 포함), 국소적 투여 등을 포함한다. 물론, 투여될 활성 화합물의 양은 치료할 개체, 고통의 중증도(severity), 투여 방식 및 처방의의 판단에 따른다. 그러나, 유효 투여량 범위는 대략 0.001mg 내지 약 300mg (바람직하게, 약 0.01mg 내지 약 100mg; 더 바람직하게, 약 0.1mg 내지 약 30mg)이며 약 0.001mg/kg/일 내지 약 300mg/kg/일 (바람직하게, 약 0.01mg/kg/일 내지 30mg/kg/일)의 투여량으로 제공될 수 있다.

본 조성물은 예를 들어, 경구 투여에 적합한 형태, 예로서, 정제, 캡슐제, 환제, 분말제, 서방출 제형, 용액제, 또는 현탁제; 비경구 주사용 형태, 예로서 멸균 용액제, 현탁제 또는 에멀젼; 또는 국소 투여용 형태, 예로서 연고 또는 크림 또는 직장 투여용 형태, 예로서 좌약일 수 있다. 본 약학적 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여량 형태일 수 있다. 본 약학적 조성물은 통상의 약학적 담체 또는 부형제와 활성 성분으로서 본 발명에 따르는 화합물을 포함한다. 또한, 다른 약효 또는 약학적 제제, 담체, 애주번트(adjuvants) 등을 포함할 수 있다.

비경구 투여용 형태의 예로는 멸균 수성 용액, 예로서 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 화합물의 용액제 또는 현탁제를 포함한다. 이러한 투여 형태는 필요에 따라 적합하게 완충시킬 수 있다.

적합한 약학적 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 여러 가지 유기 용매를 포함한다. 약학적 조성물은 필요에 따라, 추가의 성분, 예로서 착향제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여용의 경우, 시트르산과 같은 여러가지 부형제를 함유하는 정제는 여러 가지 붕해제, 예로서 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트와 결합제, 예로서 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 추가적으로, 윤활제, 예로서 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 탈크가 흔히 정제화 목적으로 유용하다.

유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐제에 사용될 수 있다. 따라서 바람직한 재료는 락토오스 또는 유당(milk sugar) 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액제 또는 엘릭서(elixirs)가 경구 투여용으로 바람직한 경우, 그 안의 활성 화합물은 여러 가지 감미 또는 착향료(flavoring agents), 착색 물질 또는 염료, 및 필요에 따라, 물, 에탄올, 프로필렌, 글리콜, 글리세린, 또는 이의 배합물과 같은 희석제(diluents)와 함께 배합할 수 있다.

치료 화합물을 또한 인간 이외의 포유류에 투여할 수 있다. 포유류에 투여할 투여량은 동물의 종 및 치료할 질환 또는 장애에 따른다. 치료 화합물은 캡슐제, 볼러스(bolus), 정제 또는 액체 드렌치의 형태로 투여될 수 있다. 치료 화합물은 또한 동물에게 주사 또는 이식(implant)으로 투여될 수 있다. 그러한 제형은 표준 수의과 관행에 따르는 통상의 방법으로 제조한다. 대안으로서 치료 화합물을 동물의 사료와 함께 투여할 수 있으며 이런 목적으로 농축된 사료 첨가제 또는 프리믹스(premix)를 통상의 동물 사료와의 혼합용으로 제조할 수 있다.

본 발명의 용도의 예로, 상기 화합물 또는 약학적 조성물을 치료적 유효량(therapeutically effective amount)으로 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 타이로신 키나제 또는 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 타이로신 키나제 매개 질환의 치료방법이 있다. 바람직한 양태로, 본 방법은 뇌 ,폐, 편평 세포(squamous cell), 방광, 위, 췌장, 유방, 두부(head), 경부(neck), 식도, 전립선, 대장, 부인과학(gynecological) 또는 갑상선암과 같은 암의 치료에 관한 것이다.

본 발명은 화학식 1의 c-Met 억제제로서 신규한 축합 퀴나졸린 유도체와 관련된 것이며, 그들의 합성 및 그들의 c-Met 매개 장애를 치료하기 위한 용도와 관련된 것이다.

[화학식 1]

실시예

하기 실시예는 본 발명을 더 잘 설명하기 위해 제공된다. 명시적으로 달리 기재되지 않는 한 모든 부(parts) 및 백분율은 중량 기준이고 모든 온도는 섭씨이다. 하기 약어가 실시예에 사용되었다:

ATP: 아데노신 트리포스페이트;

DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민;

DMF: N,N-디메틸포름아미드;

DMA: N ,N -디메틸아세타미드;

DMAP: 4-N,N -디메틸아미노피리딘;

DMSO: 디메틸설폭시드;

DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트;

HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;

DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민;

EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드;

TBAB: 테트라부틸 암모늄 브로미드;

TEA: 트리에틸아민;

EtOAc: 에틸 아세테이트;

GSR: 글루타씨온-S-트랜스퍼레이스;

Crk: CT10 (닭 종양 레트로바이러스 10);

min: 분;

h 또는 hr: 시간;

rt 또는 RT: 실온(room temperature);

SDS, 소듐 도데실 설페이트;

SDS-PAGE, 소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 전기영동 젤;

TLC, 씬 레이어 크로마토그래피.

실시예 1

N-(4-(2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-5- (4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (생성물 1)

단계 0. Acid 1의 제조

1. A11의 제조

피리딘(70.35g)을 DCM(450ml)에 교반하면서 맥스웰 산 혼합물(50.32g)에 가하고, 뒤이어 0℃에서 A10(62.28g)을 첨가하였다. 반응은 TLC에 의해 모니터되어 0℃ 에서 2.5시간 또는 반응이 완료될 때 까지 계속되었다. 반응 혼합물은 DCM(300ml) 및 750ml 1N HCl에서 교반하면서 희석하였다. 유기상은 분리하고 고체[A11(66.70g)]를 얻기 위해 진공 건조하였다.

2. A12의 제조

에탄올(400ml)내의 A11(66.70g)은 87℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 냉각시키고 오일(55g)을 얻기 위해 진공에서 농축하였다. 기름기 많은(oily) 잔여물은 DMF/DMA(200ml)에서 용해하고, 110℃로 3시간 가열하며, 그 다음 진공에서 농축하고, 뒤이어 에틸 아세테이트로 희석하고 교반하였다. 침전물은 A12(52g)을 수득하기 위하여 여과에 의해 모아졌다.

3. A13의 제조

A12(27.20g)는 에탄올(600ml)에서 용해되고 NH₄Cl이 첨가되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 환류 가열하고, 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 고체는 A13(16.88g)을 수득하기 위하여 여과를 통해 모아졌다.

4. Acid 1의 제조

에탄올(50ml)에서 2N NaOH 용액(120ml)을 A13(16.88g)에 첨가하였다. 반응 혼합물은 교반하고 65℃에서 2시간 가열하고, 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 고체로 침전시키기 위하여 1.5N HCl(400ml)에 첨가하였다. 여과는 고체를 모으기 위함이다. 상기 고체는 물로 두번 세척하고, Acid1(14.13g)을 얻기 위해 진공에서 건조하였다.

단계 1. tert-부틸 4-클로로피리딘-2-일카바메이트의 제조 (화합물 11)

화합물 10(4-클로로피리딘-2-아민, 128g, 1mol)은 DCM (3.0L)에서 용해시키고, TEA(121g, 1.2mol) 및 DMAP(9.76g, 0.08mol)를 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 15℃-20℃에서 몇분 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 15℃-20℃에서 천천히 DCM (500ml)에 (Boc)₂O (229g)를 첨가하였다. 반응은 완료될 때까지 25℃ 이하로 계속되었다. 침전물은 여과 및 DCM (500ml) 세척에 의해 모아졌다. 최종 화합물 11은 화합물 11(160g)을 수득하기 위해 에틸 아세테이트로 재결정하여 정제하였다.

단계 2. tert -부틸 4- 클로로 -3-(2- 히드록시에틸 )피리딘-2- 일카바메이트의 제조 (화합물 12)

THF(15ml)의 화합물 11(2.01g, 8.80 mmol)은 -78℃로 냉각하고, 그 다음 드롭와이즈로(dropwise) n-BuLi(12ml, 19.26mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 -70℃로 가온하고 30분 더 유지하였다. 에틸렌 옥시드(1.93g, 43.75mmol)는 -70℃에서 반응 혼합물에 첨가되고 실온으로 가온하여 밤새 교반하였다. 반응은 물(1ml)로 냉각(quenched)시키고 에틸 아세테이트(100ml) 및 브라인(brine)(100ml)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시켰다. 유기층의 농축으로 노란 고체로서(2.0g) 화합물 12를 수득하였다.

단계 3. tert -부틸 4- 클로로 -2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1- 카르복실레이트의 제조 (화합물 13)

화합물 12(1.37g, 5.04mmol)는 THF(20ml)에 용해하고, Ph₃P(1.59g, 6.05mmol). DEAD(1.07g, 6.06mmol)는 0℃에서 드롭와이즈로(dropwise) 반응 혼합물에 첨가하고, 그 이후에 실온으로 천천히 가온하였다. 농축 이후, 반응 혼합물은 하얀 고체로서(1.15g) 화합물 13을 수득하기 위해 실리카겔 칼럼에서 정제하였다.

단계 4. 화합물 14의 제조

화합물 13(1.15g, 4.53mmol) 및 4-아미노-2-플루오로-페놀(1.15g, 9.06mmol)은 DMF(20ml)에 용해하고, 그 다음 세슘 카보네이트(4.43g, 13.59mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 125℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 수집하고 고체로서(0.80g) 화합물 14를 얻기 위해 진공에서 증발시켰다.

단계 5. 화합물 15의 제조

화합물 14(4.00g, 11.6mmol) 및 Acid1(2.97g, 12.8mmol)을 DCM(60ml)에 용해시키고, HATU(5.29g, 13.9mmol) 및 TEA(3.52g, 34.8mmol)를 첨가하였다. 반응물(The reaction)은 밤새 실온에서 교반하였고, 그 다음 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기상은 분리되고 수분층(aqueous layer)은 에틸 아세테이트에 의해 추출되었다. 모든 유기층은 결합되고 건조되었다. 용매의 증발 이후에 잔여물은 젤 칼럼에 의하여 밝은 노란 고체로서(4.8g) 화합물 15가 정제되었다.

단계 6. 생성물 1의 제조

화합물 15(3.5g)는 DCM(15ml) 및 트리플루오로아세틱 산(15ml) 혼합물에 첨가되고, 반응은 실온에서 3시간 계속하였다. 반응 혼합물은 밝은 빨간 고체로서(2.46g) 생성물 1을 얻기 위해 증발시켰다. MS: 461(M+H)⁺ .HNMR（DMSO-d₆）: 13.14（s，1H），12.68（s，1H），8.62（s，1H），8.09（s，1H），7.96-8.00（dd，1H，J=9.60Hz 1.80Hz），7.68-7.72（m，2H），7.61-7.62（d，1H，J=4.50 Hz），7.39-7.42（dd，1H，J=6.60 Hz 1.20Hz），7.20-7.29（m，3H），6.48（s，1H），5.90-5.91（d，1H，J=4.50 Hz），3.45-3.49（m，2H），2.83-2.89（m，2H）.

실시예 2

N-(3- 플루오로 -4-(3-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -8- 일옥 시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (생성물 2)

단계 1. 화합물 21의 제조

화합물 20(184mg, 1.0mmol), 2-플루오로-4-아미노-페놀(190mg, 1.5mmol) 및 세슘 카보네이트(652mg, 2.0mmol)는 N-메틸 피롤리돈(3ml)에서 혼합하였다. 반응 혼합물은 N₂하에서 180℃로 밤새 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물(50ml)에 첨가하고 에틸 아세테이트(100ml)로 추출하였다. 유기상은 브라인(brine)으로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 화합물 21(105mg)을 얻기 위해 플래시 칼럼(flash column)으로 정제하였다.

단계 2. 생성물 2의 제조

HATU(76mg,0.2mmol), DIPEA(26mg，0.2mmol), 및 Acid125.6mg，0.11mmol）은 0^oC 에서 DCM(3ml)에 혼합하고 15분 간 교반한 후, 화합물 21(27mg, 0.1mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 농축 후, 반응 혼합물은 생성물 2 (16mg). MS: 491(M+H)⁺를 얻기 위해 플래시 칼럼(flash column)으로 정제하였다.

실시예 3

N-(4-(3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -8- 일옥시 )-3- 플루오로페 닐)-5-4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (생성물 3)

단계 1. 화합물 31의 제조

화합물 30(1.52g, 10mmol), 3,4-디플루오로니트로벤젠(1.75g, 11mmol) 및 세슘 카보네이트(3.60g, 11mmol)는 DMF(15ml)에 혼합하고 밤새 실온에서 교반하였다. TLC에 의한 모니터링 완료 후, 반응 혼합물은 물(400ml)에 첨가하고 에틸 아세테이트(800ml)로 추출하였다. 수분층(aqueous layer)은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모든 유기층을 결합하고 브라인(brine)으로 세척한 후 건조하였다. 농축 후, 잔여물은 화합물 31(2.20g)을 위해 플래시 칼럼(flash column)으로 정제하였다.

단계 2. 화합물 32의 제조

화합물 31(2.20g)을 5% Pd/C0.8g）및 메탄올(100ml) 혼합물에 첨가하였다. 얻어진(resulting) 혼합물을 시작 재료가 남아있지 않을 때 까지 H₂ 하에서 교반하였다. 그 이후, 반응 혼합물은 Pd/C를 제거하기 위해 여과하였다. 여과액은 화합물 32(1.60g)를 얻기위해 농축하였다.

단계 3. 생성물 3의 제조

원하는 생성물 3은 실시예 2에 기재된 것과 같이 비슷한 순서 및 조건을 사용하여 합성하였다. MS: 477(M+H)⁺.

실시예 4

N-(4-(3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -8- 일옥시 )페닐)-5-(4- 플루 오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (생성물 4)

원하는 화합물 42는 실시예 3에 기재된 것과 같이 비슷한 순서 및 조건을 사용하여 합성하였다.

원하는 생성물 4는 실시예 2에 기재된 것과 같이 비슷한 순서 및 조건을 사용하여 합성하였다. MS: 459(M+H)⁺.

실시예 5

N-(3- 플루오로 -4-(2-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4- 일옥시 )페 닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (생성물 5)

단계 1. 화합물 51의 제조

화합물 50(3.0g 20mmol）은 tert-부틸 알코올(200ml)에 용해하고, 피리디늄 트리브로미드(21.5g 67mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔여물은 추출에 의해 정제하고 화합물 51(3.60g)을 얻기 위해 재결정하였다.

단계 2. 화합물 52의 제조

화합물 51(3.6g）은 알코올(50ml)에 용해하고, 아세틱 산(2.0ml）을 천천히 첨가하였다. 반응은 완료될 때까지 환류 가열 하였다. 반응 혼합물의 여과는 고체를 제거하기 위해 사용하였고, 여과액은 화합물 52(1.12g)를 얻기 위해 진공에서 농축하였다.

단계 3. 화합물 53의 제조

화합물 52(1.12g, 66mmol), 플루오로-4-아미노페놀(930mg, 73mmol）및 세슘 카보네이트(4.30mg，132mmol）는 DMSO(15ml)에서 혼합하고 N₂하에서 135℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층은 분리하여 건조하였다. 유기층의 증발로 화합물 53(660mg)을 얻었다.

단계 4. 생성물 5의 제조

원하는 생성물 5는 실시예 2에 기재된 것과 같이 비슷한 순서 및 조건을 사용하여 합성하였다. MS: 475(M+H)⁺.

실시예 6

N-(3- 플루오로 -4-(3-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -8- 일옥 시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (생성물 6)

단계 1. A21의 제조

A20(3.10g）는 DMF(25ml)에 용해하여 0℃로 냉각하고, 4-플루오로아닐린을 첨가하였다. 반응은 0℃에서 7시간 동안 계속하였고, EDC, HCl(5.40g) 및 DMAP(0.61g)를 첨가한 후, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층은 분리하고 브라인(brine)으로 세척하였다. 건조 후, 용매는 A21(2.80g)을 얻기 위해 증발시켜 제거하였다.

단계 2. Acid 2의 제조

A21(2.61g）는 NaOH 용액(1.60g NaOH 및 40ml 물) 및 메탄올(8ml)에 용해하였다. 그 다음, 반응 혼합물은 교반하고 1시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물의 pH=1로 조절하였다. 얻어진 고체는 여과에 의해 모으고 물로 세척한 후, Acid2(2.25g)를 얻기 위해 건조하였다.

단계 3. 생성물 6의 제조

원하는 생성물 6은 실시예 2의 Acid1 대신 Acid2로 비슷한 순서 및 조건을 사용하여 합성하였다. MS: 491(M+H)⁺.

실시예 7

N-(4-(2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1- (4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (생성물 7)

화합물 14에 의해 얻어진 화합물 71은 Boc's 프로텍션을 제거하였다(off).

원하는 생성물 7은 실시예 2의 Acid1 대신 Acid2로 비슷한 순서 및 조건을 사용하여 합성하였다. MS: 461(M+H)⁺. HNMR（DMSO-d₆）: 12.10（s，1H），8.57-8.59（dd，1H，J=5.40Hz 1.50Hz），8.13-8.15（dd，1H，J=5.10Hz 1.80Hz），7.99-8.03（dd，1H， J=9.60Hz 1.65Hz），7.60-7.64（m，4H），7.41-7.49（m，3H），7.31-7.36（t，1H，J=13.50Hz），6.72-6.75（t，1H，J=10.20 Hz），6.10-6.11（d，1H，J=5.10Hz），3.62-3.66（m，2H），2.89-2.93（m，2H）.

실시예 8

N-(4-(3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -8- 일옥시 )-3- 플루오로페 닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (생성물 8)

원하는 생성물 8은 실시예 2의 Acid1 대신 Acid2로 비슷한 순서 및 조건을 사용하여 합성하였다. MS: 477(M+H)⁺. HNMR(DMSO-d₆): 12.03（s，1H），8.56-8.59（dd，1H，J=5.40Hz 1.65Hz），8.11-8.13（dd，1H，J=4.80Hz 1.50Hz），7.93-7.97（dd，1H， J=9.90Hz 1.80Hz），7.60-7.62（m，2H），7.40-7.46（m，4H），7.12-7.16（t，1H，J=13.80Hz），6.81（s，1H），6.70-6.74（t，1H，J=10.50Hz），6.00（ms，1H），4.11-4.16（m，2H），3.41-3.42（m，2H）.

실시예 9

N-(4-(3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -8- 일옥시 )페닐)-1-(4- 플루 오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (생성물 9)

원하는 생성물 9는 실시예 2의 Acid1 대신 Acid2로 비슷한 순서 및 조건을 사용하여 합성하였다. MS: 459(M+H)⁺.HNMR(DMSO-d₆): 11.90（s，1H），8.56-8.58（dd，1H，J=5.40 Hz 1.50 Hz），8.09-8.11（dd，1H，J=4.8 Hz 1.5 Hz），7.67-7.71（d，2H，J=6.90 Hz），7.59-7.62（m，2H），7.47-7.48（d，1H，J= 4.2 Hz），7.40-7.44（t，2H，J=13.20 Hz），6.99-7.01（d，2H，J=6.90 Hz），6.80（s，1H），6.69-6.73（t，1H，J=10.20 Hz），6.07-6.08（d，1H，J=4.20 Hz），4.08-4.10（m，2H），3.40-3.41（m，2H）.

실시예 10

N-(3- 플루오로 -4-(2-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4- 일옥시 )페 닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (생성물 10)

원하는 생성물 10은 실시예 2의 Acid1 대신 Acid2로 비슷한 순서 및 조건을 사용하여 합성하였다. MS: 475(M+H)⁺.

실시예 11

N-(3- 플루오로 -4-(3-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -8- 일옥 시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드（생성물 11）

단계 1. A31의 제조

디에틸 말로네이트(33.01g), 1,2-디클로로에탄(40.38g), TBAB(2.09g), 벤젠(100ml), 포타슘 카보네이트(72.50g), 및 물(1.00ml)을 500ml 플라스크에 첨가하고 115℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과액은 농축하고 A31(24.80g)을 얻기 위해 플래시 칼럼(flash column)으로 정제하였다.

단계 2. A32의 제조

A31(24.80g)은 에탄올(150ml) 및 NaOH 용액(100 H₂O 에 5.08g)과 0℃에서 혼합하였다. 반응 혼합물은 밤새 교반하고 실온에서 천천히 가온하였다. 그 다음, 에탄올을 증발시키고 A32(20.45g)를 얻기 위해 에테르로 세척하였다.

단계 3. A33의 제조

A32(20.45g) 및 씨오닐 클로라이드(150ml)를 혼합하고 2시간 동안 환류하였다. 그 다음, 씨오닐 클로라이드는 TLC에 의해 모니터링되는 반응 종료 후에 증발시켰다. 얻어진 고체는 A33을 얻기 위해 DCM로 세척하였다.

단계 4. A34의 제조

DCM(100ml)의 A33(단계 3 에서 유래된 )을 0℃에서 p-플루오로아닐린(16.05g), TEA (40ml) 및 DCM (200ml) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 실온으로 천천히 가온하였다. 반응은 물(150ml)의 첨가로 냉각(quenched)되었다. 그 다음, 유기상은 묽은 HCl로 두번 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물은 A34(20.23g)를 얻기 위해 플래시 칼럼(flash column)으로 정제하였다.

단계 5. Acid 3의 제조

A34(19.40g)는 에탄올(100ml) 및 2N NaOH 용액(200ml)과 혼합하였다. 반응 혼합물은 65℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃ 이하로 냉각시키고 농축 HCl(50ml), 에틸 아세테이트(200ml) 및 물(300ml)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 유기층을 분리하고 브라인(brine)에 두번 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. Acid3(16.21g)를 얻기 위해 진공에서 유기 용매를 증발시켰다.

단계 6. 생성물 11의 제조

원하는 생성물 11은 실시예 2의 Acid1 대신 Acid3으로 비슷한 순서 및 조건을 사용하여 합성하였다. MS: 481(M+H)⁺.

실시예 12

N-(4-(2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-N- (4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드(생성물 12)

원하는 생성물 12는 실시예 2의 Acid1 대신 Acid3으로 비슷한 순서 및 조건을 사용하여 합성하였다. MS: 451(M+H)⁺. HNMR(DMSO-d₆): 10.30（s，1H），9.99（s，1H），7.79-7.82（d，1H，J=10.20Hz），7.56-7.78（m，3H），7.40-7.42（d，1H，J=6.30 Hz），7.21-7.26（t，1H，J=13.50Hz），7.12-7.17（t，2H，J=13.20Hz），6.90-6.95（t，1H，J=13.80Hz），6.36-6.48（m，3H），5.80-5.86（dd，1H，J=12.00Hz 4.5Hz），5.39（s，1H），3.41-3.52（m，2H），2.84-2.92（m，2H）

실시예 13

N-(4-(3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -8- 일옥시 )-3- 플루오로페 닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 (생성물 13)

원하는 생성물 13은 실시예 2의 Acid1 대신 Acid3으로 비슷한 순서 및 조건을 사용하여 합성하였다. MS: 467(M+H)⁺.

실시예 14

N-(4-(3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -8- 일옥시 )페닐)-N-(4- 플루 오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 (생성물 14)

원하는 생성물 14는 실시예 2의 Acid1 대신 Acid3으로 비슷한 순서 및 조건을 사용하여 합성하였다. MS: 449(M+H)⁺. HNMR(DMSO-d₆): 10.04-10.07（d，2H，J=9.30Hz），7.59-7.64（m，4H），7.46-7.47（d，1H，J=4.20Hz），7.12-7.16（t，2H，J=13.50 Hz），6.96-6.98（d，2H，J=6.90Hz），6.78（s，1H），6.02-6.03（d，1H，J=4.20 Hz），4.07-4.10（m，2H），3.40-3.43（m，2H），1.44（s，4H）.

실시예 15

N-(3- 플루오로 -4-(2-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4- 일옥시 )페 닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 (생성물 15)

원하는 생성물 15는 실시예 2의 Acid1 대신 Acid3으로 비슷한 순서 및 조건을 사용하여 합성하였다. MS: 465(M+H)⁺.

실시예 16

8-(6-(2-(4- 플루오로페닐아미노 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로피리미딘 -5-일) 피리딘-3-일옥시)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (생성물 16)

원하는 생성물 16은 실시예 2의 Acid1 대신 페놀로 비슷한 순서 및 조건을 사용하여 합성하였다. MS: 461(M+H)⁺.

실시예 17

5-(5-(2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4- 일옥시 )피리딘-2-일)-2-(4- 플 루오로페닐아미노)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온 (생성물 17)

원하는 생성물 17은 실시예 2의 Acid1 대신 페놀로 비슷한 순서 및 조건을 사용하여 합성하였다. MS: 431(M+H)⁺.

실시예 18

N-(3- 플루오로 -4-(3-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -8- 일옥 시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복사미드 (생성물 18)

원하는 생성물 18은 실시예 2의 Acid1 대신 Acid4로 비슷한 순서 및 조건을 사용하여 합성하였다. MS: 490(M+H)⁺.

실시예 19

N-(4-(2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )- 1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복사미드 (생성물 19)

원하는 생성물 19는 실시예 2의 Acid1 대신 Acid4로 비슷한 순서 및 조건을 사용하여 합성하였다. MS: 460(M+H)⁺. HNMR(DMSO-d₆): 10.91（s，1H），7.88-7.95（dd，1H，J=10.50Hz 1.50Hz），7.60-7.62（m，3H），7.52-7.53（m，1H），7.42-7.44（m，2H），7.22-7.32（m，2H），6.77（s，1H），5.93-5.95（d，1H，J=4.50 Hz），3.49-3.53（m，2H），3.37（s，3H），2.84-2.89（m，2H），2.70（s，3H）

실시예 20

N-(4-(3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -8- 일옥시 )-3- 플루오로페 닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복사미드 (생성물 20)

원하는 생성물 20은 실시예 2의 Acid1 대신 Acid4로 비슷한 순서 및 조건을 사용하여 합성하였다. MS: 476(M+H)⁺. HNMR(DMSO-d₆): 10.87（s，1H），7.86-7.90（dd，1H，J=9.60Hz 1.50Hz），7.42-7.61（m，6H），7.12-7.26（m，2H），6.897（s，1H），5.99-6.00（d，1H，J=4.2Hz），4.12-4.14（m，2H），3.42-3.43（m，2H），3.36（s，3H），2.70（s，3H）.

실시예 21

N-(4-(3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -8- 일옥시 )페닐)-5-(4- 플루 오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (생성물 21)

원하는 생성물 21은 실시예 2에 기재된 것과 같이 비슷한 순서와 조건을 사용하여 합성하였다. MS: 459(M+H)⁺.

실시 예 번호	화학명	구조식	물리적 데이터 (MS) (M+H)⁺
22	5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드		493
23	5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-페닐]-아미드		475
24	1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드		493
25	1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-페닐]-아미드		475
26	사이클로프로판-1,1-디카르복실산[4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-페닐]-아미드(4-플루오로-페닐)-아미드		465
27	사이클로프로판-1,1-디카르복실산[4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드(4-플루오로-페닐)-아미드		483
28	5-[5-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온		463
29	5-[5-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온		491
30	5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드		521
31	5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-페닐]-아미드		503
32	1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드		521
33	1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-페닐]-아미드		503
34	사이클로프로판-1,1-디카르복실산[4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-페닐]-아미드(4-플루오로-페닐)-아미드		493
35	사이클로프로판-1,1-디카르복실산[4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드(4-플루오로-페닐)-아미드		511
36	5-[5-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)-피리딘-2-일]-2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온		475
37	5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드		505
38	5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)-페닐]-아미드		487
39	1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드		505
40	1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)-페닐]-아미드		487
41	사이클로프로판-1,1-디카르복실산[4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)-페닐]-아미드(4-플루오로-페닐)-아미드		477
42	사이클로프로판-1,1-디카르복실산[4-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드(4-플루오로-페닐)-아미드		495
43	5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(6,7,8,9-테트라히드로-5-씨아-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드		489
44	1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산[3-플루오로-4-(6,7,8,9-테트라히드로-5-씨아-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드		507
45	사이클로프로판-1,1-디카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드[4-(6,7,8,9-테트라히드로-5-씨아-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드		479
46	사이클로프로판-1,1-디카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드[3-플루오로-4-(6,7,8,9-테트라히드로-5-씨아-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드		497
47	2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-5-[5-(6,7,8,9-테트라히드로-5-씨아-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-피리딘-2-일]-3H-피리미딘-4-온		477
48	5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카르복실산[3-플루오로-4-(6,7,8,9-테트라히드로-5-씨아-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드		507
49	1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(6,7,8,9-테트라히드로-5-씨아-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드		489
50	5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카르복실산[3-플루오로-4-(6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드		491
51	1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드		473
52	2-(4-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-5-[5-(6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-피리딘-2-일]-3H-피리미딘-4-온		461
53	사이클로프로판-1,1-디카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드[3-플루오로-4-(6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드		481
54	사이클로프로판-1,1-디카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드[4-(6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드		463
55	1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산[3-플루오로-4-(6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드		491
56	5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드		473
57	N-(4-(3,4-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀-9-일옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드		501
58	1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(7,7-디메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5-씨아-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드		517
59	5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,3-디플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드		497
60	N-(4-(2,2-디플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드		497
61	N-(3-플루오로-4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드		475
62	N-(3-플루오로-5-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드		479
63	사이클로프로판-1,1-디카르복실산[2,3-디플루오로-4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드 (4-플루오로-페닐)-아미드		483
64	3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카르복실산[4-(2,3-디-히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드		452
65	3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카르복실산[4-(3,4-디-히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드		468
66	3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카르복실산[4-(3,4-디-히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]씨아진-8-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드		484
67	3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카르복실산[3-플루오로-4-(6,7,8,9-테트라히드로-5-옥사-1,9-디아자-벤조사이클로헵텐-4-일옥시)-페닐]-아미드		482
68	N-(4-(3',4'-디히드로스피로[사이클로프로판-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사진]-8'-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드		503
69	N-(3-플루오로-4-(2-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드		507
70	8-(2-플루오로-4-(5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미도)페녹시)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-카르복사미드		520
71	N-(4-(2-(아지리딘-1-일메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-8-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드		532
72	N-(3-플루오로-4-(3-(2-히드록시에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드		505
73	N-(3-플루오로-4-(2'-옥소-1',2'-디히드로스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-4'-일옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드		501

약리학적 시험(PHARMACOLOGICAL TESTING)

하기 검정(assay)은 본 발명의 특정 화합물이 세포에서(in vitro) c-Met 인산화를 강력하게 억제하고, 생체 내에서(in vivo) c-Met을 강력하게 억제하며, 특정 이종 이식 모델에서 투여량 의존적 항-종양 활성을 가지고 있음을 증명한다.

생물학적 검정(Biological Assays)

Met (h)는 8mM MOPS pH7.0, 0.2mM EDTA, 250μM KKKSPGEYVNIEFG, 10 mM MgAcetate, [γ-³³P-ATP] (특정 활성 약 500 cpm/pmol, 필요한 농도) 및 0.2 μM 테스트 화합물에서 배양된다. 반응은 MgATP 믹스의 첨가에 의해서 개시된다. 실온에서 40분간 배양 후, 반응은 3% 포스포릭산 용액을 첨가하여 정지시켰다. 10 μL 의 반응물(the reaction)은 그 다음 P30 필터 매트(filtermat)위에 떨어뜨리고 75 mM 포스포릭산에서 5분 동안 3번 세척하고 건조 및 신틸레이션(scintillation) 카운팅 전에 메탄올에서 한번 세척하였다. 이 검정은 밀리포어(Millipore)에 의해서 실시되었다. 상기 실험은 중복해서(duplicate) 수행되었다. 컨트롤 샘플에 대한 값을(DMSO) 100%로 설정하고 화합물-처리된 샘플에 대한 값은 컨트롤 샘플과 상대적인 활성으로 표현되었다.

실시예	활성 (컨트롤) %
1 @ 0.2 μM	1
3 @ 0.2 μM	6
7 @ 0.2 μM	11
9 @ 0.2 μM	6
12 @ 0.2 μM	15
19 @ 0.2 μM	51
20 @ 0.2 μM	45
56 @ 0.2 μM	2

세포 증식 검정

세포 증식 검정은 MTS 분석 프로토콜에 따라 수행하였다. 간단히, U87-MG 세포는 EMEM 배지에서 배양되었고, EBC-1 세포 및 SNU-5 세포는 MEM 배지에서 배양되었고, MKN45 세포, NCI-H1975 세포 및 NCI-H1993 세포는 RPMI1640 배지에서 배양되었고, A549 세포는 McCoy's 5a 배지에서 배양되었다. 모든 세포는 10% FBS로 보충된 배지에서, 37℃, 5% CO₂ 및 95% 습도에서 배양되었다. 모든 배양 배지는 GIBCO 사(USA)에서 구매하였다. 세포는 대수 생장기(logarithmic growth)에 각각 수확되었고, 혈구 계산판(hematocytometer)으로 계산하였다. 세포 생존율은 트리판 블루 익스클루전(trypan blue exclusion)에 의해 98% 이상이다. 세포의 농도를 각각의 배지에서 2.22×10⁵ 또는 1.11×10⁵또는 5.56×10⁴ 세포수/ml 로 조절하였다. 세포 현탁액 90 μl를 96-웰 플레이트에 가하고(각 세포 농도에 대하여 3배로 하였다), 최종 세포 밀도는 2×10⁴ 또는 1×10⁴ 또는 5×10³ 세포수/웰이다. 5×10³ 세포수/웰의 농도는 우리의 첫번째 테스트에 사용되었다. 적절한 세포 밀도는 첫번째 테스트의 결과에 따라 결정 및 조정되었다. 다음날, 테스트 상품(test article) 또는 양성 약물(positive drugs)을 DMSO 또는 PBS 원액에 용해하였다. 1ml의 배양 배지에서 2 μl 약물 용액을 제조하였다. 200μl 약물 배지를 96-웰 플레이트에 가한 후(각 약물 농도에 대하여 3배로 하였다) 기존의 배지를 폐기하였다. 약물의 최종 농도는 0, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30 또는 100 μM 였다. 플레이트는 7일간 더 배양한 다음, MTS 검정에 의해 측정하였다. 사용하기 직전에 MTS/PMS 용액을 제조하고, 혼합물 20 μl 를 100 μl 배양 배지를 함유하는 96 웰 검정 플레이트의 각 웰 안에 피펫으로 옮겼다(최종 반응 부피는 120 μl). 플레이트를 1-4 시간, 가습상의 37 °C, 5% CO₂ 분위기에서 배양하였다. 빅터 X5 마이크로플레이트 분광 광도계(Victor X5 microplate spectrophotometer)를 사용하여 490nm에서 흡광도를 기록하였다.

실시예	IC₅₀ (μM)
실시예	U87-MG	EBC-1	MKN45	NCI-H1975	A549	NCI-H1993	SNU5
1	3.4	0.06	0.4	13.0	15.4	0.4	0.9
3	6.3	0.4	6.2	14.6	20.1	1.5	3.1
7	5.1	9.4	6.7	17.8	23.3	4.6	7.8
9	5.5	0.6	1.3	8.3	15.7	7.9	2.9
12	3.8	11.1	11.5	23.2	20.6	9.2	9.3
56	4.7	0.1	1.2	14.3	18.1	0.7	1.7

이종 이식 종양 모델

인간 비 소 세포 폐암 세포(Human non small cell lung cancer cells) A549, 인간 위암 세포 MKN45, 및 인간 폐 편평 세포 암종 세포(human squamous cell carcinoma cells) EBC-1 은 배양에서 확장되고, 수확되고, 누드 마우스의 오른쪽 측면 상에 피하 주사되었다. 화합물 테스팅은 적절한 기구에 준비가 되고 종양이 자리를 잡았을 때 경구적 위관영양법(oral gavage)으로 투여하였다(이식 후 6-10 일 후). 종양 반응은 치료과정 동안 일주일에 두번 실시된 종양 부피 측정에 의하여 결정되었다. 종양 부피 억제(성장 억제 %)는 치료 그룹과 비히클 컨트롤 그룹을 비교함으로써 계산하였다. 체중은 독성의 일반적인 측정으로 간주하였다. 실시예 1의 화합물은 이들 모델에서 훌륭한 항-종양 활성을 증명하였다. 예를 들어, 60 및 120 mg/kg (qd x24)을 투여했을 때, 실시예 1은 각각 A549 종양의 성장 억제를 76.6% 및 96.7% 야기할 수 있었다. 60 및 120 mg/kg (qd x22)을 투여했을 때, 실시예 1 은 각각 MKN45 종양의 성장 억제를 38.9% 및 71.9% 야기할 수 있었다. 40 및 80 mg/kg (qd x17)을 투여했을 때, 실시예 1 은 각각 EBC-1 종양의 성장 억제를 56.5% 및 100% 야기할 수 있었다.

c-Met과 관련 있는 종양 및 c-Met 과발현 이종 이식 모델은, 폐, 유방, 직장, 위, 신장, 췌장, 두부(head) 및 경부(neck)^(1,2)를 포함하는 많은 인간의 종양에 대한 일반적인 특징이다. 키나제 도메인에서 c-Met 활성 돌연변이는 유전성 유두상 신세포 암종(hereditary papillary renal cell carcinoma), 소아 간세포 암종(childhood hepatocellular carcinoma) 및 위암^(3-6)과 같은 여러 종양의 원인으로 연루되어(implicated) 있다. 화이자(Pfizer)의 c-Met 억제제는 U87MG, GTL16, H441, Caki-1, 및 PC3 ⁽⁷⁾를 포함하는 많은 인간 이종 이식 종양에서 항종양 효능이 증명되었다.

1. Christinsen, JG., Burrows, J., and Salgia, R. Cancer Letters 225: 1-26, 2005.

2. Birchmeier, C, Birchmeier, W., Gherardi, E., and Vande Woude, GF. Nat Rev MoI Cell Biol 4: 915-925, 2003.

3. Di Renzo, MF., Olivero, M., Martone, T. Et al. Oncogene 19: 1547-1555, 2000.

4. Lee, JH., Han, SU, Cho, H. et al. Oncogene 19: 4947-4953, 2000.

5. Ma, PC, Kijima, T., Maulik, G. et al. Cancer Res 63 : 6272-6281, 2003. 6. Park, WS., Dong, SM., Kim, SY. et al. Cancer Res 59 : 307-310, 1999.

6. Schmidt, L., Duh, FM., Chen, F., et al. Nat Genet 16: 68-73, 1997.

7. Zou, HY., Li, Qiuhua., Lee, JH., et al. Cancer Res 67: 4408-4417, 2007.

본 발명의 화합물은 다양한 경로에 의해 투여되는 약학적 조성물로서 바람직하게 제형화된다. 가장 바람직하게, 상기 조성물은 경구 투여용이다. 상기 약학적 조성물 및 이들의 제조방법은 당 업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al, eds., 19^th ed., Mack Publishing Co., 1995)를 참조한다. 화학식 1의 화합물은 일반적으로 넓은 투여 범위에서 효과적이다.

예를 들어, 일일 투여량은 보통 총 일일 투여량으로 약 1mg 내지 약 200mg, 바람직하게 총 일일 투여량으로 1mg 내지 150mg, 더 바람직하게 총 일일 투여량으로 1mg 내지 50mg의 범위 내에 속한다. 어떤 경우에는, 다른 경우에서 훨씬 더 많은 투여량이 사용될 수 있는 반면, 상기 언급한 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 더 적절할 수 있다. 상기 투여량 범위가 어떤 방법으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 화합물의 실제 투여량은 의사에 의하여 결정될 것으로, 치료될 질병, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물 또는 화합물들, 나이, 무게, 및 개별 환자의 반응,및 환자의 증상의 중증도(severity)를 포함하는 관련 상황에 비추어 이해될 것이다.

Claims

하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 1]

상기 화학식 1에서,
B는 존재하지 않고;
R_l, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-6알킬, 또는 하이드록시로 치환된 C_1-6알킬이거나;
R_l 및 R₂가 함께, 또는 R₃ 및 R₄가 함께 사이클로프로필을 형성하고;
A는 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각 R₅는 독립적으로 할로겐 또는 C_1-6알킬이고;
Z는 NHR₆ 또는 화학식 2이고:
[화학식 2]

여기서, R₁₈은 수소 또는 C_1-8알킬이고; R₁₉는 수소, C_1-8알킬, C_6-10아릴, 할로겐으로 치환된 C_6-10아릴, 헤테로아릴, 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴이고;
R₆은 화학식 3, 4, 5 또는 6이고:

여기서:
B₁은
이며, 각 Q₁은 독립적으로 C(R₇)₂이고;
B₂는 NHQ₂이고 Q₂는 C_6-10아릴, 할로겐으로 치환된 C_6-10아릴, 헤테로아릴, 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, (C_1-8알킬)C_6-10아릴, 할로겐으로 치환된 (C_1-8알킬)C_6-10아릴, (C_1-8알킬)헤테로아릴, 또는 할로겐으로 치환된 (C_1-8알킬)헤테로아릴이고;
Q₃은 수소, C_1-8알킬, C_6-10아릴, 할로겐으로 치환된 C_6-10아릴, 헤테로아릴, 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, (C_1-8알킬)C_6-10아릴, 할로겐으로 치환된 (C_1-8알킬)C_6-10아릴, (C_1-8알킬)헤테로아릴, 또는 할로겐으로 치환된 (C_1-8알킬)헤테로아릴이고;
X₁은 NH 또는 NC_1-8알킬이고;
R₇은 수소 또는 C_1-8알킬이고;
R₈ 및 R₉는 각각 독립적으로 수소, C_1-8알킬, C_6-10아릴, 할로겐으로 치환된 C_6-10아릴, 헤테로아릴, 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, (C_1-8알킬)C_6-10아릴, 할로겐으로 치환된 (C_1-8알킬)C_6-10아릴, (C_1-8알킬)헤테로아릴, 또는 할로겐으로 치환된 (C_1-8알킬)헤테로아릴이며;
상기 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리를 나타낸다.
제1항에 있어서,
R_l, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-4알킬, 하이드록시로 치환된 C_1-4알킬이거나;
R_l 및 R₂가 함께, 또는 R₃ 및 R₄가 함께 사이클로프로필을 형성하는 화합물.
제1항에 있어서,
R_l, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 독립적으로 수소, F 또는 메틸인 화합물.
제1항에 있어서,
R_l, R₂, R₃ 및 R₄가 모두 수소인 화합물.
삭제
제1항에 있어서,
n이 0 또는 1인 화합물.
제1항에 있어서,
R₅가 할로겐 또는 C_1- ₄알킬인 화합물.
제1항에 있어서,
R₅가 F 또는 메틸인 화합물.
제1항에 있어서,
A가 CH인 화합물.
제1항에 있어서,
Z가 화학식 2이고; R₁₈이 수소 또는 C_1-4알킬이고; R₁₉가 수소, C_1-4알킬, C_6-8아릴, 또는 할로겐으로 치환된 C_6-8아릴인 화합물.
제1항에 있어서,
Z가 화학식 2이고; R₁₈이 수소 또는 메틸이고; R₁₉가 수소, 메틸, 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 화합물.
제1항에 있어서,
Z가
인 화합물.
제1항에 있어서,
Z가 NHR₆이고; R₆이 화학식 4, 5 또는 6이고; Q₃, R₈ 및 R₉가 각각 독립적으로 수소, C_1-3알킬, C_6-8아릴, 또는 할로겐으로 치환된 C_6-8아릴인 화합물.
제1항에 있어서,
Z가 NHR₆이고, R₆이 화학식 4, 5 또는 6이고; Q₃, R₈ 및 R₉가 각각 독립적으로 수소, 메틸, 페닐, 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 화합물.
제1항에 있어서,
Q₃이 수소, 페닐, 또는 파라 위치(para-position)에서 F로 치환된 페닐인 화합물.
제1항에 있어서,
R₈이 페닐 또는 할로겐으로 치환된 페닐이고, R₉가 수소인 화합물.
제1항에 있어서,
X₁이 NH 또는 NC_1- ₃알킬인 화합물.
제1항에 있어서,
X₁이 N-메틸인 화합물.
제1항에 있어서,
R₈ 및 R₉가 모두 수소인 화합물.
제1항에 있어서,
Z가 NHR₆이고, R₆이

인 화합물.
제1항에 있어서,
Z가 NHR₆이고, R₆이 화학식 3이고; R₇이 수소이고; Q₂가 C_6- ₈아릴, 할로겐으로 치환된 C_6- ₈아릴, 헤테로아릴, 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
제1항에 있어서,
R₇이 수소이고; Q₂가 할로겐으로 치환된 페닐인 화합물.
제1항에 있어서,
Z가 NHR₆이고, R₆이
인 화합물.
제1항에 있어서,
화합물이 하기 화학식 8인 화합물:
[화학식 8]

여기서,
R_l, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-3알킬, 또는 하이드록시로 치환된 C_1-3알킬이거나;
R_l 및 R₂가 함께, 또는 R₃ 및 R₄가 함께 사이클로프로필을 형성하고;
각 R₅는 독립적으로 할로겐이고;
n은 0 또는 1이고;
Q₃은 수소이고;
R₈ 및 R₉는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐으로 치환된 페닐이다.
제24항에 있어서,
R_l, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, R₈ 및 R₉가 각각 독립적으로 수소, 페닐, 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 화합물.
제24항에 있어서,
R_l, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐인 화합물.
삭제
제24항에 있어서,
R₅가 할로겐인 화합물.
제24항에 있어서,
R₅가 F이고, Q₃이 수소인 화합물.
제24항에 있어서,
R₉가 수소이고; R₈이 수소 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 화합물.
제23항에 있어서,
R₉가 수소이고, R₈이 파라 위치(para-position)에서 F로 치환된 페닐인 화합물.
제1항에 있어서,
상기 화합물이
N-(4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
N-(4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드;
5-(5-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐아미노)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온;
N-(4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복사미드;
5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카르복실산[4-(3,3-디플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드;
N-(4-(2,2-디플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드;
3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카르복실산[4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-아미드; 또는
N-(3-플루오로-4-(3-(2-히드록시에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드인 화합물.
제1항 내지 제4항, 제6항 내지 제26항 및 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 암 또는 암 전이의 발병 또는 진행을 치료, 예방 또는 지연시키기 위한 약학적 조성물.
제33항에 있어서,
상기 부형제에 대한 상기 화합물의 중량비가 1: 0.0001-10인 약학적 조성물.
제33항에 있어서,
상기 암이 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 것인 약학적 조성물.
제35항에 있어서,
상기 단백질 키나제가 KDR, Tie-2, Flt3, FGFR3, AbI, Aurora A, c-Src, IGF-IR, ALK, c-MET, RON, PAKl, PAK2, 또는 TAKl인 약학적 조성물.
제33항에 있어서,
상기 암이 고형 종양(solid tumor), 육종(sarcoma), 섬유육종(fibro sarcoma), 골종(osteoma), 흑색종(melanoma), 망막아종(retinoblastoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 교아종(glioblastoma), 신경아세포종(neuroblastoma), 기형암종(teratocarcinoma), 조혈성 악성종양(hematopoietic malignancy), 악성 복수(malignant ascites), 폐암, 유방암, 직장암, 신장암, 췌장암, 두부암, 경부암, 유전성 유두상 신세포 암종(hereditary papillary renal cell carcinoma), 소아 간세포 암종(childhood hepatocellular carcinoma), 또는 위암인 약학적 조성물.