BR112014010583A2 - compostos heterocíclicos, seus usos, composição farmacêutica e combinações medicamentosas - Google Patents

Abstract

compostos heterocíclicos, seus usos, composição farmacêutica e combinações medicamentosas a presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral (i): e aos seus tautômeros e aos sais dos mesmos, especialmente sais farmacêuticamente aceitáveis dos mesmos com bases e ácidos inorgânicos ou orgânicos, os quais tenham propriedades farmacológicas de valor, especialmente um efeito inibidor sobre canais epiteliais de sódio, ao uso dos mesmos para o tratamento de doenças, especialmente doenças dos pulmões e das vias aéreas.

Description

1· CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção diz respeito a compostos da Fórmula geral (I):

O NH₂ f

ΙΛ ^H ii

FLN N NFL E_{s Z}D ^G (D, [002] e aos seus tautômeros e os seus sais, especialmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis com bases e ácidos inorgânicos ou orgânicos, os quais tenham propriedades farmacológicas de valor, especialmente um efeito inibidor sobre canais epiteliais de sódio, ao uso destes compostos para o tratamento de doenças, especialmente doenças dos pulmões e das vias aéreas.

2· ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [003] Compostos do tipo amilorida já foram identificados pela técnica anterior como substâncias ativas, por exemplo, para o tratamento de doenças dos pulmões e das vias aéreas (J.Med.Chem. 49 (2006) 4098-4115), O documento WO 08135557 descreve compostos de estrutura semelhante que exibem atividade inibidora do ENaC (Canal epitelial de sódio).

[004] O problema da presente invenção é preparar novos compostos que possam ser usados terapeuticamente para o tratamento de processos fisiopatológicos tratáveis pelo bloqueio de um canal epitelial de sódio, especialmente para o tratamento dos pulmões e das vias aéreas.

3· DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Foi surpreendentemente descoberto que o problema citado

2/139 acima é solucionado por compostos da Fórmula (I) e (IC) da presente invenção.

[006] A presente invenção, portanto, diz respeito a um composto da Fórmula (I):

[007] em que:

[008] A indica uma ligação ou é selecionado a partir do grupo constituído por O, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂-O-, -CH₂NR^A1- e -NR^A1-, de preferência ligação, -CH₂- e -CH₂CH₂-, [009] em que:

[0010] R^A1 indica hidrogênio ou Ci.₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-₂-alquila, [0011] B indica -CH₂- ou -CH₂CH₂-, de preferência -CH₂- ou, desde que A não seja O ou -NR^A1, B indica uma ligação, [0012] D, E indicam independentemente um do outro uma ligação ou -CH₂-, de preferência -CH₂-, [0013] F indica arila opcionalmente substituído, de preferência fenila, preferivelmente substituído com R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R^2a, R^3a, R^4a, R^6a ou R^7a, ou heteroarila opcionalmente substituído, preferivelmente tiofenila, piridila, pirimidinila ou piridonila, preferivelmente substituído com R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R^2a, R^3a, R^4a, R^6a ou R^7a. F indica mais preferivelmente fenila, 4-halo-fenila, especialmente preferido fenila, [0014] G indica um grupo da Fórmula (g.1), (g.2) ou (g.3):

(g-1)

3/139

^x (g-2)

[0015] R¹ é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, Ci-6-alquila, heterociclil-CO- opcionalmente substituído de 5 a 7 membros, heterociclil-NH-CO- opcionalmente substituído de 5 a 7 membros, R¹'¹-SO2-, R¹'²-C2.4-alquil-NH-CO-, H3C-NH-CO-, R¹-²⁴-OCO-CH2-NH-CO-, R¹-²-C2.4-alquil-N(Ci.4-alquil)-CO-, H3C-N(Ci.4-alquil)CO-, R¹‘²'⁴-O-CO-CH2-N(C₁.₄-alquil)-CO-, R¹-³-Ci.6-alquil-CO-, R¹-⁴-C2.₆alquil-, fenil-CH₂- opcionalmente substituído, R^1A3-O-CO- CH2-, HOCO-CH2- e HOSO2-CH2-, R¹-⁵-Ci.6-alquil-CO- e R¹'⁶-C(NH)-, em que: [0016] R¹¹ é selecionado a partir do grupo constituído por Ci_4alquil-, H2NC(NH)NH-Ci.6-alquil-, R¹’²’¹ R¹²²N-Ci_4-alquil-, R¹²¹ R¹’²’² R¹-²-³N⁺-Ci_4-alquila, HOCO-Ci_4-alquil- e Ci_3-alquil-OCO-Ci-4-alquil-, [0017] R¹²é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, h2nc(nh)nh-, r¹·²·¹ r¹-²²n-, r¹·²·¹ r¹·²·² r¹-²³n⁺-, r¹-²-³-hnC(NR^{1 23})-NH-, R¹-²-⁴-O-CO-, R¹-²⁵-O-CO-NH- e HO-CO-, HOSO₂-, de preferência R¹’²’¹ R¹-²²N-, R¹²¹ R¹’²’² R¹-²³N⁺- e R¹'²'³-HN-C(NR¹·²·³)NH-, em que:

[0018] R¹·²·¹ indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci_₄-alquila, mais preferivelmente Ci_₄-alquila, [0019] R¹·²·² indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci_₄-alquila, mais preferivelmente Ci_₄-alquila, ou [0020] R¹·²·¹ e R¹·²·²formam em conjunto um anel heterocíclico de 4

4/139 a 7 membros contendo um átomo de N, de preferência um anel heterocíclico de 6 ou 5 membros, [0021 ] R¹·²·³ indica Ci_₆-alquiIa, de preferência Ci_₄-alquiIa, [0022] R¹·²·⁴ indica hidrogênio ou Ci.₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci_₄-alquila, [0023] R¹·²·⁵ indica hidrogênio ou Ci.₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci_₄-alquila, [0024] R¹·³ é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, Ci-6-alquila, Ci_6-alquil-O-, fenila opcionalmente substituído, R¹³¹ R^1X2N-, R¹·²·¹ R¹·²·² R¹-²‘³N⁺-, R¹-²-³-HN-C(NR¹'²'³)-NH-, H2NC(NH)NH-, R¹-²-⁴-O-CO, HO-CO- e HOSO2-, em que:

[0025] R¹·³·¹ indica hidrogênio ou Ci.₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-₄-alquila, [0026] R¹·³·² indica hidrogênio ou C1 _₆-alquila, ou [0027] R¹·³·¹ e R¹·³·²formam em conjunto um anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo um átomo de N, de preferência um anel heterocíclico de 6 membros contendo um átomo de N, de preferência hidrogênio ou Ci-₄-alquila, [0028] R¹·⁴ é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, R¹·⁴·¹ R^1A2N-, R¹·⁴·¹ R¹·⁴·² R¹-⁴‘³N⁺-, H2N-C(NH)-NH-, r^1A3-hnC(NR¹'⁴'⁴)-NH, fenila opcionalmente substituído, R¹’⁴³-O-CO-, R¹‘⁴‘⁴-OCO-NH-, HO-CO- e HOSO2-, em que:

[0029] R¹·⁴·¹ indica hidrogênio ou Ci.₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-4-alquila, [0030] R¹·⁴·² indica hidrogênio ou Ci.₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-4-alquila, [0031] R¹·⁴·³ indica hidrogênio ou Ci.₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-4-alquila, mais preferivelmente Ci_₄-alquila, [0032] R¹·⁴·⁴ indica hidrogênio ou Ci.₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-4-alquila, mais preferivelmente Ci_₄-alquila,

5/139 [0033] R¹·⁵ é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, Ci.6-alquil-O-, R¹’⁵’¹ R¹-⁵²N-, R¹’⁵’¹ R¹’⁵’² R¹-⁵-³N⁺-, H2N-C(NH)-NH-, fenila opcionalmente substituído, R¹’⁵³-O-CO-, R¹'⁵‘⁴-O-CO-NH-, HOCO-, HOSO2-, em que:

[0034] R¹·⁵·¹ indica hidrogênio ou Ci.₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-₄-alquila, [0035] R¹·⁵·² indica hidrogênio ou Ci.₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-₄-alquila, mais preferivelmente Ci_₄-alquila, [0036] R¹·⁵·³ indica hidrogênio ou Ci.₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci_₄-alquila, mais preferivelmente Ci_₄-alquila, [0037] R¹·⁵·⁴ indica hidrogênio ou Ci.₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci_₄-alquila, [0038] R¹⁶ indica R¹’⁶’¹ R¹-⁶²N-, em que:

[0039] R¹·⁶·¹ indica hidrogênio ou Ci.₆-alquila, de preferência hidrogênio ou metila, [0040] R¹·⁶·² indica hidrogênio ou Ci.₆-alquila; de preferência hidrogênio ou metila, [0041] R^1b é selecionado a partir do grupo constituído por Ci_4alquila, R¹'⁴-C2_₆-alquil-, fenil-CH₂- opcionalmente substituído, R^1A3-OCO- CH₂- e HO-CO-CH₂-, de preferência Ci_₄-alquila, especialmente preferido metila, em que:

[0042] R¹·⁴ é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, R¹·⁴·¹ R^1A2N-, R¹·⁴·¹ R¹·⁴·² R^1A3N⁺-, H2N-C(NH)-NH-, r^1A3-hnC(NR¹’⁴⁴)-NH, fenila opcionalmente substituído, R¹’⁴³-O-CO-, R¹‘⁴‘⁴-OCO-NH-, HO-CO- e HOSO2-, em que:

[0043] R¹·⁴·¹ indica hidrogênio ou Ci.₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-₄-alquila, [0044] R¹·⁴·² indica hidrogênio ou Ci.₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-₄-alquila, [0045] R¹·⁴·³ indica hidrogênio ou Ci.₆-alquila, de preferência hidro

6/139 gênio ou Ci_₄-alquila, mais preferivelmente Ci_₄-alquila, [0046] R¹·⁴·⁴ indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci_₄-alquila, mais preferivelmente Ci_₄-alquila, [0047] R^1s indica Ci_₆-alqui la, de preferência metila, [0048] X' indica qualquer ânion que forme um sal farmaceuticamente aceitável, de preferência selecionado a partir de CF₃-COO', Cl·, I’, Br', HCOO' e CH₃-COO', mais preferivelmente Ci e CF₃-COO', [0049] L indica um grupo ponte -CO-NH-C₂.₆-alquil-NH-CO-, COCi-6-alquil-CO- ou -C₂.₆-alquil-, formando um composto da Fórmula (IC), pelo qual as entidades moleculares da Fórmula (IC) conectadas por L podem ser idênticas ou diferentes:

L

[0050] R⁵ indica Cl ou Br, de preferência Cl, [0051] opcionalmente na forma dos tautômeros, dos racematos, dos enantiômeros, dos diastereoisômeros e das misturas destes, opcionalmente em forma dos hidratos, solvatos ou profármacos destes e opcionalmente os seus sais farmacologicamente aceitáveis de adição de ácido.

[0052] Compostos preferidos da Fórmula (IA), (IB) ou (IC.1) são aqueles em que:

7/139

R²

(ΙΑ)

[0053] A indica uma ligação, -CH₂-, -CH₂CH₂- ou CH₂-O-, de preferência -CH₂CH₂-, [0054] R¹ é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, Ci-6-alquila, piperazinil-CO- opcionalmente substituído, piperidinilNH-CO- opcionalmente substituído, R¹‘¹-SO2-, R¹'²-C2.4-alquil-NH-CO-, H3C-NH-CO-, R¹-²-⁴-O-CO-CH2-NH-CO-, R¹-²-C2_4-alquil-N(Ci_4-alquil)CO-, H3C-N(Ci.4-alquil)-CO-, R¹-²-⁴-O-CO-CH2-N(Ci.₄-alquil)-CO-, R¹³Ci-6-alquil-CO-, R¹'⁴-C2_₆-alquil-, fenil-CH₂- opcionalmente substituído, r¹-⁴-³-O-CO-CH2-, HO-CO-CH2- e HOSO2-CH2-, R¹-⁵-Ci.6-alquil-CO- e R¹-⁶-C(NH)-, em que:

[0055] R¹'¹ indica Ci_₄-alquil-;

[0056] R¹·² é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, R¹·²·¹ R¹-²-²N-, R¹·²·¹ R¹·²·² R¹-²-³N⁺-, R¹-²-⁴-O-CO-, HO-CO- e R¹-²-⁵-OCO-NH-, em que:

[0057] R¹·²·¹ indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila; de preferência hidrogênio ou Ci-₄-alquila, [0058] R¹·²·² indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila; de preferência hidrogênio ou Ci-₄-alquila, [0059] R¹·²·³ indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila; de preferência hidrogênio ou Ci-₄-alquila,

8/139 [0060] R¹·²·⁴ indica Ci_₆-alquila; de preferência Ci_₄-alquila, [0061] R¹·²·⁵ indica Ci_₆-alquila; de preferência Ci_₄-alquila, [0062] R¹·³ é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, Ci_₆-alquila, Ci_₆-alquil-O- e fenila opcionalmente substituído, [0063] R¹·⁴ é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, R¹·⁴·¹ R^1A2N-, R¹·⁴·¹ R¹·⁴·² R^1A3N⁺-, H2N-C(NH)-NH-, r^1A3-hnC(NR¹'⁴⁴)-NH-, fenila opcionalmente substituído, R^1A3-O-CO-, R¹‘⁴‘⁴-OCO-NH-, HO-CO- e HOSO2-, em que:

[0064] R¹·⁴·¹ indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci_₄-alquila, [0065] R¹·⁴·² indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci_₄-alquila, [0066] R¹·⁴·³ indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci_₄-alquila, mais preferivelmente Ci_₄-alquila, [0067] R¹·⁴·⁴ indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci_₄-alquila, mais preferivelmente Ci_₄-alquila, [0068] R¹·⁵ é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, Ci_6-alquil-O-, R¹’⁵’¹ R¹-⁵²N-, R¹’²’¹ R¹’²’² R¹-²³N⁺-, H2N-C(NH)-NH-, R¹'⁵'³-O-CO-, R¹'⁵‘⁴-O-CO-NH-, fenila opcionalmente substituído, em que:

[0069] R¹·⁵·¹ indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci_₄-alquila, [0070] R¹·⁵·² indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci_₄-alquila, mais preferivelmente Ci_₄-alquila, [0071] R¹·⁵·³ indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci_₄-alquila, mais preferivelmente Ci_₄-alquila, [0072] R¹·⁵·⁴ indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci_₄-alquila, [0073] R¹⁶ indica R¹’⁶’¹ R¹-⁶²N-, em que:

[0074] R¹·⁶·¹ indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila; de preferência hidro

9/139 gênio ou metila, [0075] R¹·⁶·² indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila; de preferência hidrogênio ou metila, [0076] R^1b indica Ci_₄-alquila, de preferência metila, [0077] R^1s indica Ci.₆-alquila, de preferência metila, [0078] X' indica qualquer ânion que forme um sal farmaceuticamente aceitável, de preferência selecionado a partir de CF₃-COO', Cl·, Γ, Br', HCOO' e CH₃-COO', mais preferivelmente Ci e CF₃-COO'’ [0079] L indica um grupo ponte -CO-NH-C₂.₆-alquil-NH-CO-, COCi-6-alquil-CO- ou -C₂.₆-alquil-, formando um composto da Fórmula (IC.1), pelo qual as entidades moleculares da Fórmula (IC.1) conectadas por L podem ser idênticas ou diferentes:

[0080] R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ R^2a, R^3a, R^4a, R^6a, R^7a independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo constituído por hidrogênio, halogênio, CN, Ci_₄-alquila, Ci_₃-alquil-O-, Ci_₃-alquilOCO-, -COOR⁴·¹, -CONR⁴‘²R⁴·³ e -OR⁴’¹, de preferência hidrogênio, em que:

[0081] R⁴·¹ indica hidrogênio ou Ci_4-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-2-alquila, especialmente preferido hidrogênio ou metila, [0082] R⁴·² indica hidrogênio ou Ci_4-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-₂-alquila, especialmente preferido hidrogênio ou metila,

10/139 [0083] R⁴·³ indica hidrogênio ou Ci_4-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-2-alquila, especialmente preferido hidrogênio ou metila, ou [0084] R³ e R⁴ ou R^3a e R^4a indicam em conjunto -O-Ci_3-alquil-O-; de preferência -O-Ci_₂-alquil-O-, [0085] opcionalmente na forma dos tautômeros, dos racematos, dos enantiômeros, dos diastereoisômeros e das misturas destes, opcionalmente em forma dos hidratos, solvatos ou profármacos destes e opcionalmente os seus sais farmacologicamente aceitáveis de adição de ácido.

[0086] São especialmente preferidos os compostos da Fórmula (IA), em que:

[0087] A indica uma ligação, -CH₂- ou -CH₂CH₂-, [0088] R¹ é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, piperazinil-CO- opcionalmente substituído, piperidinil-NH-CO- opcionalmente substituído, Ci-6-alquila, Ci_4-alquil-SO2-, Ci_4-alquil-NHCO-, H2N-CO-, H2N-Ci_4-alquil-, H2N-Ci_4-alquil-CO-, H2N-Ci_4-alquilNH-CO-, fenil-CO-, Fenil-CH2-CO-, fenil-CH2-, Ci_6-alquil-CO-, Ci_6alquila-O- Ci_4-alquil-CO-, (CH3)2N-Ci_4-alquil-, (CH3)2N-Ci.4-alquil-NHCO-, (CH3)3N⁺-Ci_4-alquil-NH-CO-, (CH₃)₃N⁺-Ci.4-alquil-CO-, (CH3)3N⁺C2.₄-alquil-, (CH₃)N⁺-Ci.4-alquil-N(Ci.4-alquil)-CO-, H2N-C(NH)-NH·^^NH-CO-, Ci-6-alquil-O-CO-, Ci.6-alquil-O-CO-Ci.4-alquil-, Ci.6-alquil-OCO-Ci-4-alquil-CO-, Ci.6-alquil-O-CO-Ci_4-alquil-NH-CO-, Ci.6-alquil-OCO-NH-Ci_4-alquil-, Ci.6-alquil-O-CO-NH-Ci_4-alquil-CO-, Ci.6-alquil-OCO-NH-Ci.4-alquil-NH-CO-, HOCO-Ci.4-alquil-, HOCO-Ci.4-alquil-CO-, HOCO-Ci.4-alquil-NH-CO-, H2N-CNH- e H2NC(NH)NH-Ci.6-alquil-CO-, [0089] R² independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo constituído por hidrogênio, halogênio, CN, Ci_4-alquila e Ci-alquil-O-, [0090] R⁶ independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo constituído por hidrogênio, halogênio, CN, Ci_₄-alquila e

11/139

Ci-alquil-O-, [0091] R³são selecionados a partir do grupo constituído por hidrogênio, halogênio, CN e Ci_₄-alquila, [0092] R⁴ independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo constituído por hidrogênio, halogênio, CN, Ci_₄-alquila, Ci_

4-alquil-OCO-, -COOR⁴'¹ e -CONR⁴²R⁴·³, em que:

[0093] R⁴·¹ indica hidrogênio ou Ci_₄-alquila, de preferência hidrogênio ou metila;

[0094] R⁴·² indica hidrogênio ou Ci_₄-alquila, de preferência hidrogênio ou metila;

[0095] R⁴·³ indica hidrogênio ou Ci_₄-alquila, de preferência hidrogênio ou metila; ou [0096] R³ e R⁴ indicam em conjunto -O-Ci_₃-alquil-O-; de preferência -O-Ci-2-alquil-O-;

[0097] opcionalmente na forma dos tautômeros, dos racematos, dos enantiômeros, dos diastereoisômeros e das misturas destes, e opcionalmente os seus sais farmacologicamente aceitáveis de adição de ácido.

[0098] Além disso, são especialmente preferidos os compostos da Fórmula (IC.1) em que:

[0099] A indica uma ligação, -CH₂- ou -CH₂CH₂-, [00100] L indica um grupo ponte -CO-NH-C₂.₆-alquil-NH-CO-, formando um composto da Fórmula IC ou IC.1, [00101] R², R^2a independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo constituído por hidrogênio, halogênio, CN, Ci_₄-alquila e Ci-alquil-O-, [00102] R⁶, R^6a independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo constituído por hidrogênio, halogênio, CN, Ci_₄-alquila e Ci-alquil-O-, [00103] R³, R^3a são selecionados a partir do grupo constituído por

12/139 hidrogênio halogênio, CN e Ci_₄-alquila, [00104] R⁴, R^4a independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo constituído por hidrogênio halogênio, CN, Ci_₄-alquila, Ci.₄-alquil-OCO-, -COOR⁴'¹ e -CONR⁴'²R⁴·³, em que:

[00105] R⁴·¹ indica hidrogênio ou Ci_₄-alquila, de preferência hidrogênio ou metila;

[00106] R⁴·² indica hidrogênio ou Ci_₄-alquila, de preferência hidrogênio ou metila;

[00107] R⁴·³ indica hidrogênio ou Ci_₄-alquila, de preferência hidrogênio ou metila; ou [00108] R³ e R⁴ ou R^3a e R^4a indicam em conjunto -O-Ci_₃-alquil-O-; de preferência O-Ci_₂-alquiI-O-;

[00109] opcionalmente na forma dos tautômeros, dos racematos, dos enantiômeros, dos diastereoisômeros e das misturas destes, e opcionalmente os seus sais farmacologicamente aceitáveis de adição de ácido.

[00110] Além disso, são especialmente preferidos compostos da Fórmula (IB) em que:

[00111] R^1b indica Ci_₄-alquila, de preferência metila, e [00112] R^1s indica Ci_₆-alquila, de preferência metila, [00113] opcionalmente na forma dos tautômeros, dos racematos, dos enantiômeros, dos diastereoisômeros e das misturas destes, opcionalmente em forma dos hidratos, solvatos ou profármacos destes e opcionalmente os seus sais farmacologicamente aceitáveis de adição de ácido.

[00114] Além disso, são especialmente preferidos compostos da Fórmula (IC) em que:

[00115] L indica um grupo ponte -CO-NH-C₂.₆-alquil-NH-CO-, formando um composto da Fórmula (IC) ou (IC.1), opcionalmente na forma dos tautômeros, dos racematos, dos enantiômeros, dos diastereoi

13/139 sômeros e das misturas destes, opcionalmente em forma dos hidratos, solvatos ou profármacos destes e opcionalmente os seus sais farmacologicamente aceitáveis de adição de ácido.

[00116] Especialmente preferidos são compostos da Fórmula (IA), (IB) ou (IC.1), em que R², R³, R⁴, R⁶ e R⁷ indicam hidrogênio.

[00117] Além disso, são especialmente preferidos compostos da Fórmula (IA), (IB) ou (IC.1), em que R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R^2a, R^3a, R^4a, R^6a e R^7a indicam hidrogênio.

[00118] Além disso, são especialmente preferidos compostos da Fórmula (IA), (IB) ou (IC), em que A indica -CH2CH2- e [00119] E, D indicam -CH₂-.

[00120] Uma concretização adicional da presente invenção inclui compostos da Fórmula (I), (IA), (IB) ou (IC), ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis como um medicamento, de preferência compostos da Fórmula (IA), (IB) ou (IC).

[00121] Uma concretização adicional da presente invenção inclui compostos da Fórmula (I), (IA), (IB) ou (IC), de preferência compostos da Fórmula (IA), (IB) ou (IC), ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de doenças ou queixas respiratórias e doenças alérgicas das vias aéreas.

[00122] Preferidos são compostos da Fórmula (I) ou (IC), de preferência compostos da Fórmula (IA), (IB) ou (IC), ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de uma doença entre bronquite crônica, bronquite aguda, bronquite causada por infecção bacteriana ou viral ou por fungos ou helmintos, bronquite alérgica, bronquite tóxica, bronquite obstrutiva crônica (COPD), asma (intrínseca ou alérgica), asma pediátrica, bronquiectasia, alveolite alérgica, rinite alérgica ou não, sinusite crônica, fibrose cística ou mucoviscidose, deficiência de alfa-1-antitripsina, tosse, enfisema pulmonar, doenças pulmonares intersticiais, alveolite, vias aéreas hiper-reativas, pólipos

14/139 nasais, edema pulmonar, pneumonite de diferentes origens, por exemplo, induzida por radiação ou causada por aspiração ou pneumonite infecciosa, de preferência bronquite crônica, bronquite aguda, bronquite, bronquite obstrutiva crônica (COPD), asma (intrínseca ou alérgica), fibrose cística e asma pediátrica, de preferência bronquite crônica, COPD e fibrose cística.

[00123] Uma composição farmacêutica que compreende ao menos um composto de acordo com a invenção ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00124] Outra concretização da presente invenção inclui combinações medicamentos que contêm, além de um ou mais compostos de acordo com a invenção, como substâncias ativas adicionais, um ou mais compostos selecionados entre as categorias de outros inibidores do ENaC, beta-miméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR, agonistas da dopamina, anti-histamínicos H1, antagonistas de PAF, inibidores de MAP quinases, inibidores de MPR4, inibidores de iNOS, inibidores de SYK e regulador transmembrana da fibrose cística (CFTR) e potenciadores de CFTR, de preferência VX-770 e VX-809, ou combinações duplas ou triplas destes.

4· TERMOS USADOS E DEFINIÇÕES [00125] Aos termos não especificamente definidos neste relatório descritivo, devem ser atribuídos os significados que lhes seriam dados pelo técnico no assunto à luz da presente invenção e do contexto. Neste relatório descritivo, contudo, a menos que especificado em contrário, os termos a seguir possuem o significado indicado e as convenções seguintes às quais se aderem.

[00126] Nos grupos, radicais ou grupamentos definidos abaixo, o número especificado de átomos de carbono com frequência precede o grupo, por exemplo, Ci_₆-alquila significa um grupo ou radical alquila

15/139 com 1 a 6 átomos de carbono.

[00127] Em geral, em grupos isolados do tipo HO, H₂N, OS, O₂S, NO (ciano), HOOC, F₃C ou os semelhantes, o técnico no assunto pode ver o(s) ponto(s) de ligação do radical à molécula a partir das valências livres do próprio grupo. Para grupos combinados que compreendem dois ou mais subgrupos, o último ou o primeiro subgrupo nomeado hifenizado no final é o ponto de ligação do radical, por exemplo, o substituinte aril-Ci_₃-alquil- significa um grupo arila que está ligado a um grupo Ci_₃-alquila, cujo último destes está ligado ao núcleo ou ao grupo ao qual o substituinte está ligado.

[00128] Quando um composto da presente invenção estiver retratado na forma de nome químico e como fórmula, em caso de qualquer discrepância a fórmula prevalecerá. Um asterisco pode ser usado em subfórmulas para indicar a ligação que está conectada à molécula central conforme definida.

[00129] Por exemplo, o termo grupo 3-carboxipropila representa o seguinte substituinte:

[00130] em que o grupo carbóxi está ligado ao terceiro átomo de carbono do grupo propila. Os termos grupo 1-metilpropila, 2,2dimetilpropila ou ciclopropilmetila representam os seguintes grupos:

Ç^H3 ^^CH3 ³ h₃c CH₃ [00131] O asterisco pode ser usado em subfórmulas para indicar a ligação que está conectada à molécula central conforme definida.

[00132] Muitos dos termos seguintes podem ser usados repetidamente na definição de uma fórmula ou grupo e, em cada caso, possuem um dos significados fornecidos acima, independentemente um do outro.

16/139 [00133] A menos que especificamente indicado, de acordo com a invenção uma determinada fórmula ou nome químico abrangerá tautômeros e todos os seus isômeros estéreos, ópticos e geométricos (por exemplo, enantiômeros, diastereoisômeros, isômeros E/Z, etc.) e racematos, bem como misturas em diferentes proporções dos enantiômeros separados, misturas de diastereoisômeros ou misturas de qualquer uma das formas precedentes quando tais isômeros e enantiômeros existirem, bem como sais, inclusive seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus solvatos como, por exemplo, hidratos, incluindo solvatos dos compostos livres ou solvatos de um sal do composto.

[00134] O termo substituído, neste relatório descritivo, significa que um ou mais hidrogênios no átomo designado estão substituídos por uma seleção a partir do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida e que a substituição resulte em um composto estável.

[00135] O termo opcionalmente substituído, neste relatório descritivo, significa, dentro do âmbito da invenção, o grupo citado acima opcionalmente substituído com um grupo molecular inferior. Exemplos de grupos moleculares inferiores considerados quimicamente significativos são grupos constituídos por 1-200 átomos. De preferência tais grupos não exercem efeito negativo sobre a eficácia farmacológica dos compostos. Por exemplo, os grupos podem compreender:

[00136] Cadeias carbônicas lineares ou ramificadas, opcionalmente interrompidas por heteroátomos, opcionalmente substituídas com anéis, heteroátomos ou outros grupos funcionais comuns.

[00137] Sistemas aromáticos ou não aromáticos em anel, constituídos por átomos de carbono e opcionalmente heteroátomos, os quais, por sua vez podem estar substituídos com grupos funcionais.

[00138] Uma série de sistemas aromáticos ou não aromáticos em anel, constituídos por átomos de carbono e opcionalmente heteroáto

17/139 mos, os quais podem estar ligados por uma ou mais cadeias carbônicas, opcionalmente interrompidas por heteroátomos, opcionalmente substituídas com heteroátomos ou com outros grupos funcionais comuns.

[00139] A expressão tratamento ou terapia significa tratamento terapêutico de pacientes que já desenvolveram uma ou mais das referidas condições em forma manifesta, aguda ou crônica, incluindo tratamento sintomático a fim de aliviar sintomas da indicação específica ou do tratamento causai, visando reverter a condição total ou parcialmente ou retardar a progressão da indicação desde que possa ser possível, dependendo da condição e da sua gravidade. Por conseguinte, a expressão tratamento de uma doença neste relatório descritivo significa o controle e os cuidados de um paciente que tenha desenvolvido a doença, condição ou o distúrbio. O objetivo do tratamento é combater a doença, condição ou o distúrbio. Tratamento inclui a administração dos compostos ativos para eliminar ou controlar a doença, condição ou o distúrbio, bem como para aliviar os sintomas ou complicações associados com a doença, condição ou o distúrbio.

[00140] A expressão farmaceuticamente aceitável é empregada neste relatório descritivo para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas farmacêuticas que são, no âmbito abrangido pelo juízo médico fundamentado, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação e que se comensuram com uma relação risco/benefício razoável.

[00141] Neste relatório descritivo, os sais farmaceuticamente aceitáveis referem-se a derivados dos compostos revelados, em que o composto original é modificado produzindo seus sais ácidos ou básicos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, sais minerais ou de ácidos orgânicos de resíduos básicos tais

18/139 como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos; e os semelhantes. Por exemplo, tais sais incluem sais de amônia, L-arginina, betaína, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina (2,2’-iminobis(etanol)), dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, 2-aminoetanol, etilenodiamina, Netil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1-(2hidroxietil)-pirrolidina, hidróxido de sódio, trietanolamina (2,2’,2nitrilotris(etanol)), trometamina, hidróxido de zinco, ácido acético, ácido

2.2-dicloro-acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 2,5-dihidroxibenzoico, ácido 4-acetamido-benzoico, ácido, (+)-canfórico, ácido (+)-canfo-10-sulfônico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido decanoico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidróxietanossulfônico, ácido etilenodiaminotetracético, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido D-glucoheptônico, ácido D-glucônico, ácido, D-glicurônico, ácido glutárico, ácido 2-oxoglutárico, ácido glicerofosfórico, glicina, ácido glicólico, ácido hexanoico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido isobutírico, ácido DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, lisina, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malônico, ácido DL-mandélico, ácido metanossulfônico, ácido galactárico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1-hidróxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido octanoico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico (ácido embônico), ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido (-)-L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido ptoluenossulfônico e ácido undecilênico. Outros sais farmaceuticamente

19/139 aceitáveis podem ser formados com cátions de metais como alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e os semelhantes (ver também Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sei., (1977), 66, 1-19). Quando um resíduo básico, tal como amina, não estiver presente, mas um composto de amônio quaternário, os ânions correspondentes, por exemplo, aos ácidos listados acima podem fornecer contraíons farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos adicionais incluem carbonato de hidrogênio, carbonato e carbonato x0,5. Conforme será reconhecido pelo técnico no assunto, os sais que incluem íons potencialmente plurivalentes podem existir em diferentes razões estequiométricas, dependendo se o íon plurivalente estiver presente em forma com uma única ou com múltiplas cargas. Por exemplo, o estado da carga de um ácido polivalente dependerá do grau de sua desprotonação.

[00142] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto original que contenha um grupo básico ou ácido por métodos químicos convencionais. Em geral, tais sais podem ser preparados reagindo estes compostos nas formas de ácido ou base livre com uma quantidade suficiente da base ou do ácido apropriado ou em um diluente inerte como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila, ou uma mistura destes.

[00143] Sais de outros ácidos além daqueles citados acima, os quais sejam, por exemplo, úteis para purificar ou isolar os compostos da presente invenção (por exemplo, os sais de trifluoro acetato), também constituem uma parte da invenção.

[00144] Neste relatório descritivo, o termo profármaco refere-se a (i) uma forma inativa de um fármaco que exerce seus efeitos após processos metabólicos dentro do corpo que o converte em uma forma ativa usável ou (ii) uma substância que dá origem a um metabólito farmacologicamente ativo, embora não em si ativo (ou seja, um precursor

20/139 inativo).

[00145] Os termos profármaco ou derivado de profármaco significam um derivado ligado covalentemente, carreador ou precursor do composto original ou do princípio ativo que sofre ao menos alguma biotransformação ante que exiba seu(s) efeito(s) farmacológico(s). Tais profármacos possuem grupos que podem ser clivados metabolicamente ou de outra forma convertidos e são rapidamente transformados in vivo para produzir o composto original, por exemplo, por hidrólise no sangue ou por ativação via oxidação conforme no caso de grupos tioéter. Os profármacos mais comuns incluem ésteres e análogos de amida dos compostos originais. O profármaco é formulado com os objetivos de melhorar a estabilidade química, melhorar a aceitação e a aderência pelo paciente, melhorar a biodisponibilidade, prolongar a duração de ação, melhorar a seletividade por órgãos, melhorar a formulação (por exemplo, aumentar a hidrossolubilidade) e/ou reduzir os efeitos colaterais (por exemplo, toxicidade). Em geral, os próprios profármacos possuem atividade biológica fraca ou nenhuma e são estáveis em condições comuns. Profármacos podem ser rapidamente preparados a partir dos compostos originais utilizando métodos conhecidos na técnica, tais como aqueles descritos em A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, especialmente no Capítulo 5: Design and Applications of Prodrugs; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, especialmente as pág. 309-396; Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5- ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, especialmente o Vol. 1 e as pág. 172178 e pág. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi e V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in

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Drug Design, E.B. Roche (ecl.), Elsevier, 1987, cujos conteúdos são aqui incorporados, em sua totalidade, por referência neste pedido de patente.

[00146] O termo profármaco farmaceuticamente aceitável, neste relatório descritivo, significa um profármaco de um composto da invenção que é, no âmbito abrangido pelo juízo médico fundamentado, adequado para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem a indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica e os semelhantes, que se comensuram com uma relação risco/benefício razoável e que são eficazes para seu uso pretendido, bem como as formas zwitteriônicas, quando possível.

[00147] O termo arila, neste relatório descritivo, seja isoladamente ou em combinação com outro radical, indica um grupo carbocíclico aromático monocíclico que contém 6 átomos de carbono e que pode ainda estar fundido a um segundo grupo carbocíclico de 5 ou 6 membros, o qual pode ser aromático, saturado ou insaturado. Arila inclui, entre outros, fenila, indanila, indenila, naftila, antracenila, fenantrenila, tetra-hidronaftila e di-hidronaftila.

[00148] O termo heterociclila ou anel heterocíclico significa um sistema saturado ou insaturado em anel mono ou policíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S(O)_r, em que r = 0, 1 ou 2, constituído por 3 a 14 átomos no anel. O termo heterociclo destina-se a incluir todas as possíveis formas isoméricas. [00149] Portanto, o termo heterociclila ou anel heterocíclico inclui as estruturas exemplares a seguir, as quais não estão retratadas como radicais, pois cada forma pode ser unida por meio de uma ligação covalente a qualquer átomo desde que as valências apropriadas sejam mantidas:

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[00150] O termo heteroarila significa um sistema em anel monocíclico ou policíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S(O)_r, em que r = 0, 1 ou 2, constituído por 5 a 14 átomos no anel, em que ao menos um dos heteroátomos integra o anel aromático. O termo heteroarila destina-se a incluir todas as formas isoméricas possíveis.

25/139 [00151] Por conseguinte, o termo heteroarila inclui as estruturas exemplares a seguir, as quais não estão retratadas como radicais, pois cada forma pode ser unida por meio de uma ligação covalente a qualquer átomo desde que as valências apropriadas sejam mantidas:

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N

N

[00152] Ο termo C₅-₇.heterociclila monocíclica significa um sistema saturado ou insaturado em anel monocíclico não aromático que contém um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S(O)_r, em que r = 0, 1 ou 2, constituído por 5 a 7 átomos no anel. O termo C₅.₇.heterociclila monocíclico destina-se a incluir todas as formas isoméricas possíveis.

[00153] Por conseguinte, o termo C₅.₇.heterociclila monocíclica inclui as estruturas exemplares a seguir, as quais não estão retratadas como radicais, pois cada uma pode ser unida por meio de uma ligação covalente a qualquer átomo desde que as valências apropriadas sejam mantidas:

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[00154] O termo C₅-6-heteroarila monocíclica significa um sistema

28/139 em anel monocíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S(O)_r, em que r = 0, 1 ou 2, constituído por 5 ou 6 átomos no anel, em que ao menos um dos heteroátomos integra o anel aromático. O termo C₅.₆- heteroarila monocíclico destina-se a incluir todas as formas isoméricas possíveis.

[00155] Por conseguinte, o termo C₅.₆-heteroarila monocíclica inclui as estruturas exemplares a seguir, as quais não estão retratadas como radicais, pois cada forma pode ser unida por meio de uma ligação covalente a qualquer átomo desde que as valências apropriadas sejam mantidas:

O

[00156] O termo C₈_i₀-heterociclila bicíclica significa um sistema saturado ou insaturado em anel bicíclico, inclusive sistemas em anel aromático, que contém um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S(O)_r, em que r = 0, 1 ou 2, constituído por 8 a 10 átomos no anel, em que os heteroátomos integram opcionalmente o anel aromático. O termo C₈_i₀-heterociclila bicíclico destina-se a incluir todas as formas isoméricas possíveis.

[00157] Por conseguinte, o termo C₈_i₀-heterociclila bicíclica inclui

29/139 as estruturas exemplares a seguir, as quais não estão retratadas como radicais, pois cada forma pode ser unida por meio de uma ligação covalente a qualquer átomo desde que as valências apropriadas sejam mantidas:

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N

N

[00158] O termo espécie anelada de arila ou heterociclila, neste relatório descritivo, seja isoladamente ou em combinação com outro substituinte em que a espécie anelada apresente-se como anelação aril-het (a), het-arila (b) ou het-het (c) significa um substituinte monovalente derivado pela remoção de um hidrogênio do sistema aromático monocíclico ou de sistemas aromáticos monocíclicos contendo átomos de carbono, que está anelado a um heterociclo (inclusive aromático) saturado ou insaturado de cinco, seis ou sete membros contendo átomos de carbono e um dois, três ou quatro heteroátomos no anel, selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou um heterociclo (inclusive aromático) saturado ou insaturado de cinco, seis ou sete membros contendo átomos de carbono e um, dois, três ou quatro heteroátomos no anel, selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, que está anelado a um sistema aromático monocíclico ou sistemas aromáticos monocíclicos contendo átomos de carbono ou um heterociclo (inclusive aromático) saturado ou insaturado de cinco, seis ou sete membros contendo átomos de carbono e um, dois, três ou quatro heteroátomos no anel, selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, que está anelado a um heterociclo (inclusive aromático) saturado ou insaturado de cinco, seis ou sete membros contendo átomos de carbono e um, dois, três ou quatro heteroátomos no anel, selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[00159] Exemplos adequados de uma espécie anelada de arila ou het incluem: quinolinila, 1-indoila, 3-indoila, 5-indoila, 6-indoila, indolizinila, benzimidazila ou purinila.

32/139 [00160] O termo halogênio neste relatório descritivo significa um halogênio substituinte selecionado a partir de flúor, cloro, bromo ou iodo.

[00161] O termo Ci._n-alquila, em que n é um número inteiro de 2 a n, seja isoladamente ou em combinação com outro radical indica um radical hidrocarboneto linear ou ramificado, acíclico, saturado com 1 a n átomos de C. Por exemplo, o termo Ci.₅.alquila abrange os radicais H₃C-, H₃C-CH₂-, H₃C-CH₂-CH₂-, H₃C-CH(CH₃)-, h₃c-ch₂-ch₂-ch₂-,

H₃C-CH₂-CH(CH₃)-, h₃c-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-,

H₃C-CH(CH₃)-CH₂-, H₃C-C(CH₃)₂-,

H₃C-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-,

H₃C-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-, H₃C-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-, H₃C-CH₂-C(CH₃)₂-, H₃C-C(CH₃)₂-CH₂-, H₃C-CH(CH₃)-CH(CH₃)- e H₃C-CH₂-CH(CH₂CH₃)-. [00162] O termo C₃._n-cicloalquila, em que n é um número inteiro de 4 a n, seja isoladamente ou em combinação com outro radical indica um radical hidrocarboneto cíclico, saturado, não ramificado com 3 a n átomos de C. Por exemplo, o termo C₃.₇-cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.

[00163] Em todos os casos de contradições entre estrutura e a sua designação, a estrutura prevalecerá.

5· CONCRETIZAÇÕES PREFERIDAS [00164] O símbolo A indica uma ligação ou é selecionado a partir do grupo constituído por O, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂-O-, CH₂-NR^A1- e -NR^A1-,de preferência ligação, -CH2- e -CH2CH2-, em que R^A1 indica hidrogênio ou Ci_6-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci_₂alquila.

[00165] O símbolo B indica -CH₂- ou -CH₂CH₂-, de preferência CH₂-, ou desde que A não seja O ou -NR^A1, uma ligação.

[00166] O símbolo D indica uma ligação ou -CH₂-, de preferência CH₂-, [00167] O símbolo E indica uma ligação ou -CH₂-, de preferência 33/139

CH₂-.

[00168] O símbolo F indica arila opcionalmente substituído, de preferência fenila, preferivelmente substituído com R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R^2a, R^3a, R^4a, R^6a ou R^7a,ou heteroarila opcionalmente substituído, de preferência tiofenila, piridila, pirimidinila ou piridonila, mais preferivelmente fenila, 4-halo-fenila ou piridila, especialmente preferido fenila.

[00169] O símbolo G indica um grupo da Fórmula (g.1), (g.2) ou (g-3):

^x (g-2) *

N

I

[00170] O substituinte R¹ é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, Ci.₆-alquila, heterociclil-CO- opcionalmente substituído de 5 a 7 membros, em que de preferência o anel heterociclila contém um ou dois átomos de N, heterociclil-NH-CO- opcionalmente substituí do de 5 a 7 membros, em que de preferência o anel heterociclila contém um ou dois átomos de N, R¹‘¹-SO2-, R¹’²-C2.₄-alquil-NH-CO-, H₃CNH-CO-, R¹-²-⁴-O-CO-CH2-NH-CO-, R¹-²-C2_₄-alquil-N(Ci_₄-alquil)-CO-, H₃C-N(Ci.₄-alquil)-CO-, R¹-²-⁴-O-CO-CH2-N(Ci_4-alquil)-CO-, R¹’³-Ci.6alquil-CO-, R¹’⁴-C2.6-alquil-, fenil-CH2- opcionalmente substituído, R¹·⁴·³O-CO- CH2-, HO-CO-CH₂- e HOSO₂-CH₂-, R¹-⁵-Ci_₆-alquil-CO- e R¹⁶C(NH)-, em que:

34/139 [00171] R¹¹ é selecionado a partir do grupo constituído por Ci_4alquil-, H2NC(NH)NH -Ci.6-alquil-, R¹'²'¹ R¹-²-²N-Ci_4-alquil-, R¹’²’¹ R¹’²’² R¹-²-³N⁺-Ci_4-alquila, HOCO-Ci_4-alquil- e Ci.3-alquil-OCO-Ci.4-alquil-, [00172] R¹²é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, h2nc(nh)nh-, r¹·²·¹ r¹-²²n-, r¹·²·¹ r¹·²·² r¹-²³n⁺-, r¹-²-³-hnC(NR^{1 23})-NH-, R¹-²-⁴-O-CO-, R¹-²⁵-O-CO-NH- e HO-CO-, HOSO₂-, de preferência R¹’²’¹ R¹-²²N-, R¹’²’¹ R¹’²’² R¹-²‘³N⁺-, R¹'²'³-HN-C(NR¹'²'³)-NH-, em que:

[00173] R¹·²·¹ indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci_₄-alquila, mais preferivelmente Ci_₄-alquila, mais preferivelmente metila, [00174] R¹·²·² indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci_₄-alquila, mais preferivelmente Ci_₄-alquila, mais preferivelmente metila ou [00175] R¹·²·¹ e R¹’²’²formam em conjunto um anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo um átomo de N, preferivelmente um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, [00176] R¹·²·³ indica Ci_₆-alquila, de preferência Ci_₄-alquila, mais preferivelmente metila, [00177] R¹·²·⁴ indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci_₄-alquila, [00178] R¹·²·⁵ indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci_₄-alquila, [00179] R¹³é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, Ci_6-alquila, Ci_6-alquil-O-, fenila opcionalmente substituído, R¹³¹ R^1X2N-, R¹·²·¹ R¹·²·² R¹-²‘³N⁺-, R¹-²-³-HN-C(NR¹'²'³)-NH, H2NC(NH)NH-, R¹-²-⁴-O-CO, HO-CO- e HOSO₂-, em que:

[00180] R¹·³·¹ indica hidrogênio ou Ci.₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-₄-alquila, [00181] R¹·³·² indica hidrogênio ou Ci_₆-alquiIa ou

35/139 [00182] R¹·³·¹ e R¹’³’²formam em conjunto um anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo um átomo de N, preferivelmente um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um átomo de N, de preferência hidrogênio ou Ci_₄-alquila, [00183] R¹‘⁴é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, R¹·⁴·¹ R^1A2N-, R¹·⁴·¹ R¹·⁴·² R¹-⁴-³N⁺-, H2N-C(NH)-NH-, r¹-⁴-³-hnC(NR¹'⁴⁴)-NH-, fenila opcionalmente substituído, R^1A3-O-CO-, R¹‘⁴‘⁴-OCO-NH-, HO-CO- e HOSO2-, em que:

[00184] R¹·⁴·¹ indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-4-alquila, [00185] R¹·⁴·² indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-4-alquila, [00186] R¹·⁴·³ indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci_₄-alquila, mais preferivelmente Ci_₄-alquila, [00187] R¹·⁴·⁴ indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci_₄-alquila, mais preferivelmente Ci_₄-alquila, [00188] R¹‘⁵é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, Ci_6-alquil-O-, R¹’⁵’¹ R¹-⁵²N-, R¹’⁵’¹ R¹’⁵’² R¹-⁵³N⁺-, H2N-C(NH)-NH-, fenila opcionalmente substituído, R¹’⁵³-O-CO-, R¹‘⁵‘⁴-O-CO-NH-, HOCO-, HOSO₂-, em que:

[00189] R¹·⁵·¹ indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci_₄-alquila, [00190] R¹·⁵·² indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci_₄-alquila, mais preferivelmente Ci_₄-alquila, [00191] R¹·⁵·³ indica hidrogênio ou Ci_₆-alquil de preferência hidrogênio ou Ci_₄-alquila, mais preferivelmente Ci_₄-alquila, [00192] R¹·⁵·⁴ indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci_₄-alquila, [00193] R¹⁶ indica R¹’⁶’¹ R¹⁶-²N-, em que:

[00194] R¹·⁶·¹ indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidro

36/139 gênio ou metila, [00195] R¹·⁶·² indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidrogênio ou metila.

[00196] De preferência, R¹ é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, Ci.6-alquila, Ci.4-alquil-SO2-, Ci_4-alquil-NH-CO,H2N-CO-, H2N-C1.4-alquil-, H2N-C1.4-alquil-CO-, H2N-C1.4-alquil-NHCO-, fenil-CO-, fenil-CH2-CO-, fenil-CH2-, Ci_6-alquil-CO-, Ci.6-alquil -O, Ci_4-alquil-CO-, (CH3)2N-Ci_4-alquil-, (CH3)2N-Ci_4-alquil-NH-CO-, (CH3)3N⁺-Ci_4-alquil-NH-CO-, (CH₃)N⁺-Ci.4-alquil-N(Ci.4-alquil)-CO-, (CH3)3N⁺-C2.₄-alquil-, (CH₃)₃N⁺-Ci.₄-alquil-CO-, H₂N-C(NH)-NH-Ci.₆NH-CO-, Ci-6-alquil-O-CO-, Ci.₆-alquil-O-CO-Ci.₄-alquil-, Ci.₆-alquil-OCO-Ci-₄-alquil-CO-, Ci.₆-alquil-O-CO-Ci.₄-alquil-NH-CO-, Ci.₆-alquil-OCO-NH-Ci.₄-alquil-, Ci.₆-alquil-O-CO-NH-Ci.₄-alquil-CO-, Ci.₆-alquil-OCO-NH-Ci.₄-alquil-NH-CO-, HOCO-Ci.₄-alquil-, HOCO-Ci.₄-alquil-CO-, HOCO-Ci.₄-alquil-NH-CO-, H₂N-CNH- e H₂NC(NH)NH-Ci.₆-alquil-CO-.

[00197] Além disso, é também preferido R¹ ser selecionado entre um grupo das Fórmulas (c1) a (c5) listadas abaixo:

[00198] Especialmente preferido, R¹ indica hidrogênio ou é selecionado a partir do grupo constituído por Ci.6-alquila, Ci_4-alquil-SO2-, Ci_4alquil-NH-CO-, H2N-CO-, H2N-Ci_4-alquil-, H2N-Ci.4-alquil-CO-, H2N-Ci.4alquil-NH-CO-, fenil-CO-, fenil-CH2-CO-, fenil-CH2-, Ci_6-alquil-CO-, Ci_6alquil-O-, Ci_4-alquil-CO-, (CH3)2N-Ci_4-alquil-, (CH3)2N-Ci.4-alquil-NHCO-, (CH3)3N⁺-Ci_4-alquil-NH-CO-, (CH₃)₃N⁺-C2.4-alquil-, (CH3)3N⁺-Ci_4alquil-CO-, H₂N-C(NH)-NH-Ci.₆-NH-CO-, Ci.₆-alquil-O-CO-, Ci.₆-alquilO-CO-Ci_₄-alquil-, Ci_₆-alquil-O-CO-Ci-₄-alquil-CO-, Ci.₆-alquil-O-CO-Ci_ ₄-alquil-NH-CO-, Ci.₆-alquil-O-CO-NH-Ci.₄-alquil-, Ci_₆-alquil-O-CO-NH

37/139

Ci_₄-alquil-CO-, Ci.₆-alquil-O-CO-NH-Ci.₄-alquil-NH-CO-, HOCO-C1.4alquil-, HOCO-Ci.₄-alquil-CO-, HOCO-Ci.₄-alquil-NH-CO- e H₂N-CNH-. [00199] O substituinte R^1s indica C1 _₆-alquila, de preferência metila.

[00200] X' indica qualquer ânion que forme um sal farmaceuticamente aceitável, de preferência selecionado entre CF₃-COO', Cl·, Γ, Br' , HCOO' e CH₃-COO', mais preferivelmente Ci e CF₃-COO'.

[00201] O substituinte R^1b é selecionado a partir do grupo constituído por Ci-4-alquila, R¹‘⁴-C2.6-alquil-, fenil-CH2- opcionalmente substituído, R¹'⁴‘³-O-CO-CH2- e HO-CO-CH₂-, de preferência Ci_₄-alquila, especialmente preferido metila, em que:

[00202] R¹·⁴ é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, R¹·⁴·¹ R^1A2N-, R¹·⁴·¹ R¹·⁴·² R¹-⁴‘³N⁺-, H2N-C(NH)-NH-, r¹⁴-³-hnC(NR¹'⁴⁴)-NH, fenila opcionalmente substituído, R¹’⁴³-O-CO-, R¹‘⁴‘⁴-OCO-NH-, HO-CO- e HOSO2-, em que:

[00203] R¹·⁴·¹ indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-4-alquila, [00204] R¹·⁴·² indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-4-alquila, [00205] R¹·⁴·³ indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-4-alquila, mais preferivelmente Ci_₄-alquila, [00206] R¹·⁴·⁴ indica hidrogênio ou Ci_₆-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-4-alquila, mais preferivelmente Ci_₄-alquila.

[00207] O símbolo L indica um grupo ponte -CO-NH-C₂.₆-alquil-NHCO-, -COCi-6-alquil-CO- ou -C₂.₆-alquil-, formando um composto da Fórmula (IC), pelo qual as entidades moleculares da Fórmula (IC) conectadas por L podem ser idênticas ou diferentes,

38/139

[00208] de preferência formando um composto da Fórmula (IC.1), pelo qual as entidades moleculares da Fórmula (IC.1) conectadas por

L podem ser idênticas ou diferentes,

[00209] Os substituintes R² e R^2a independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo constituído por hidrogênio, halogênio, CN, Ci-₆-alquila, Ci_₃-alquil-O-, Ci_₃-alquil-OCO-, -COOR⁴¹, CONR⁴‘²R⁴·³ e -OR⁴’¹, de preferência hidrogênio, em que:

[00210] R⁴·¹ indica hidrogênio ou Ci_4-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-2-alquila, especialmente preferido hidrogênio ou metila, [00211] R⁴·² indica hidrogênio ou Ci_4-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-2-alquila, especialmente preferido hidrogênio ou metila, [00212] R⁴·³ indica hidrogênio ou Ci_₄-alquila, de preferência hidro gênio ou Ci-2-alquila, especialmente preferido hidrogênio ou metila. [00213] Os substituintes R³ e R^3a independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo constituído por hidrogênio, halogênio, CN, Ci-4-alquila, Ci_₃-alquil-O-, Ci_₃-alquil-OCO-, -COOR⁴’¹, CONR⁴‘²R⁴·³ e -OR⁴’¹, de preferência hidrogênio, em que:

[00214] R⁴·¹ indica hidrogênio ou Ci_₄-alquila, de preferência hidro39/139 gênio ou Ci_₂-alquila, especialmente preferido hidrogênio ou metila, [00215] R⁴·² indica hidrogênio ou Ci_4-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-2-alquila, especialmente preferido hidrogênio ou metila, [00216] R⁴·³ indica hidrogênio ou Ci_4-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-₂-alquila, especialmente preferido hidrogênio ou metila. [00217] Os substituintes R⁴ e R^4a independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo constituído por hidrogênio, halogênio, CN, Ci.3-alquil-O-Ci.3-alquil-OCO-, -COOR⁴·¹, -CONR⁴²R⁴·³ e OR⁴’¹, de preferência hidrogênio, em que:

[00218] R⁴·¹ indica hidrogênio ou Ci_4-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-2-alquila, especialmente preferido hidrogênio ou metila, [00219] R⁴·² indica hidrogênio ou Ci_4-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-₂-alquila, especialmente preferido hidrogênio ou metila, [00220] R⁴·³ indica hidrogênio ou Ci_4-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-2-alquila, especialmente preferido hidrogênio ou metila, ou [00221] R³ e R⁴ ou R^3a e R^4a indicam em conjunto -O-Ci_3-alquil-O-; de preferência -O-Ci_₂-alquil-O-.

[00222] O substituinte R⁵ indica Cl ou Br, de preferência Cl.

[00223] O substituinte R⁶ e R^6a independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo constituído por hidrogênio, halogênio, CN, Ci_₄-alquila, Ci_₃-alquil-O-, Ci_₃-alquil-OCO-, -COOR⁴’¹, CONR⁴‘²R⁴·³ e -OR⁴’¹, de preferência hidrogênio, em que:

[00224] R⁴·¹ indica hidrogênio ou Ci_4-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-2-alquila, especialmente preferido hidrogênio ou metila, [00225] R⁴·² indica hidrogênio ou Ci_4-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-₂-alquila, especialmente preferido hidrogênio ou metila, [00226] R⁴·³ indica hidrogênio ou Ci_₄-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-₂-alquila, especialmente preferido hidrogênio ou metila. [00227] O substituinte R⁷ e R^7a independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo constituído por hidrogênio, halogênio,

40/139

Ci-₄-alquila, CN, Ci_₃-alquil-O-, Ci_₃-alquil-OCO-, -COOR⁴’¹, CONR⁴‘²R⁴·³ e -OR⁴’¹, de preferência hidrogênio, em que:

[00228] R⁴·¹ indica hidrogênio ou Ci_4-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-2-alquila, especialmente preferido hidrogênio ou metila, [00229] R⁴·² indica hidrogênio ou Ci_4-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci-₂-alquila, especialmente preferido hidrogênio ou metila, [00230] R⁴·³ indica hidrogênio ou Ci_₄-alquila, de preferência hidrogênio ou Ci_₂-alquila, especialmente preferido hidrogênio ou metil.

[00231] Qualquer uma das definições de R¹ a R⁷ descritas acima podem ser combinadas entre si para formar uma concretização da invenção.

6· PREPARO [00232] Os métodos a seguir são adequados para preparar compostos da Fórmula geral (IA), (IB) ou (IC).

[00233] Os compostos de acordo com a invenção podem ser obtidos usando métodos de síntese que são conhecidos pelo técnico no assunto e estão descritos na literatura de síntese orgânica. Métodos gerais para etapas de proteção e desproteção de grupos funcionais estão descritos, por exemplo, em: Greene, T.W. e Wuts, P.G.M. (eds.): Protective Groups in Organic Synthesis, terceira edição, 1999; John Wiley and Sons, Inc. De preferência, os compostos são obtidos de modo análogo aos métodos de preparo explicados mais detalhadamente abaixo, especialmente conforme descritos na seção experimental.

[00234] Compostos da Fórmula geral (I) podem ser preparados reagindo S-metil-isotioureias da Fórmula (II) com aminas primárias da Fórmula (III) em um solvente do tipo THF, acetonitrila ou DMF ou em uma mistura de solventes, de preferência na presença de uma base, especialmente quando a amina primária (III) é aplicada como sal de adição de ácido, preferivelmente entre 18 Ό e 90 ° O.

41/139 [00235] Compostos da Fórmula geral (I) podem ser convertidos em compostos da Fórmula geral (Ia) pela reação com BOC₂O na presença de uma base, preferivelmente trietilamina, em um solvente do tipo, por exemplo, THF.

[00236] Compostos das Fórmulas gerais (I) e (Ia) podem ser modificados usando métodos de síntese que são conhecidos pelo técnico no assunto e estão descritos na literatura de síntese orgânica, de preferência por etapas de proteção ou desproteção de grupos funcionais ou hidrogenações. Além do mais, o grupo R¹ em compostos da Fórmula geral (Ia) pode ser modificado em condições não compatíveis com o grupo acilguanidina presente em compostos da Fórmula geral I, de preferência por alquilação de grupos amino terciários para produzir compostos de amônio quaternário.

[00237] Compostos da Fórmula geral (Ia) podem ser convertidos em compostos da Fórmula geral (I) por remoção do grupo BOC em condições padrão de desproteção ácida.

Esquema 1:

(li) (III)

(Ia)

42/139

Uma execução preferida do Esquema 1 é o Esquema 1.1.

Esquema 1.1:

[00238] Compostos da Fórmula geral (II) podem ser preparados reagindo S-metil-isotioureia (que pode ser gerada in situ a partir de seu sal por adição de base) com carboxilato de 1-(tercbutilcarbamoil)prop1-en-2-ila da Fórmula geral (IV) em um solvente do tipo DCM, THF ou uma mistura desses solventes, de preferência entre -10Oe25 Ό.

[00239] Compostos da Fórmula geral (IV) podem ser preparados a

43/139 partir do respectivo ácido carboxílico da Fórmula geral (V) e um sal de 2-terc-butil-5-metil-isoxazólio da Fórmula geral (VI), o qual pode ser aplicado em forma de sal isolado (por exemplo, o sal de hexafluorofosfato; X = PF₆) ou gerado in situ a partir de terc-butanol, 5-metilisoxazol e ácido trifluorometanossulfônico. A última reação é preferivelmente realizada em um solvente do tipo DMF ou em uma mistura de solventes com a adição de trietilamina ou de outra base, de preferência enquanto se resfria a 0-10 Ό.

(V)

Esquema 2:

(VI)

H (IV)

(li) [00240] Compostos da Fórmula geral (III) podem ser obtidos a partir de compostos da Fórmula geral (XV) por reação do grupo nitrila, de preferência uma hidrogenação com níquel Raney como catalisador sob a pressão de hidrogênio na presença de excesso de amônia em um solvente do tipo, por exemplo, metanol. O grupo R^c em compostos da Fórmula geral (XV) pode ser modificado usando métodos de síntese que são conhecidos pelo técnico no assunto e estão descritos na literatura de síntese orgânica, de preferência por etapas de proteção ou desproteção de grupos funcionais, esterificações, amidações ou hidrogenações. Dependendo da natureza de R^c, este grupo pode ser

44/139 removido usando métodos de síntese que são conhecidos pelo técnico no assunto e estão descritos na literatura de síntese orgânica, especialmente por remoção do grupo protetor para produzir compostos da Fórmula geral (XVI). Compostos da Fórmula geral (XVI) podem ser convertidos em compostos da Fórmula geral (XV) usando métodos de síntese que são conhecidos pelo técnico no assunto e estão descritos na literatura de síntese orgânica, especialmente por acilação, alquilação ou aminação redutiva.

[00241] Compostos da Fórmula geral (XV), em que D representa CH₂- ou -CH₂-CH₂- podem ser preparados por reação de agentes alquilantes da Fórmula geral (VI) com 4-cianopiperidinas da Fórmula geral (VII) em um solvente do tipo THF, em que o composto da Fórmula geral (VII) é desprotonado por uma base, de preferência LDA, n-BuLi ou NaH, preferivelmente a uma temperatura entre -80 Ό e 0 Ό, e em que LG representa um grupo de partida, de preferência Cl, Br, I, mesilato ou tosilato e em que G representa um grupo acila, de preferência o grupo BOC.

[00242] Compostos da Fórmula geral (XV), em que A representa uma ligação, podem ser preparados por alquilação dupla de fenilacetonitrilas da Fórmula geral (IX) com bis-cloroetilaminas da Fórmula geral (VIII) com a adição de uma base, de preferência NaH em um solvente, preferivelmente DMF, em que R^c representa um grupo acila, de preferência o grupo BOC.

45/139

46/139

I hn'^l

(XI) [00243] Compostos da Fórmula geral (X), em que L representa uma cadeia com ao menos 2 átomos de carbono, podem ser preparados por reação de (XI) com um ácido, de preferência TFA ou HCI, em um solvente do tipo THF, dioxano, diclorometano, DMF ou água, preferivelmente a uma temperatura entre 10 Ό and e Ό.

[00244] Compostos da Fórmula geral (XII), em que L representa uma cadeia com ao menos 2 átomos de carbono, podem ser preparados por uma sequência de reações iniciando com a proteção de (XIII) com anidrido BOC, quaternização com alquil-halogeneto, de preferência iodeto de alquila, em um solvente do tipo acetona, THF, dioxano ou diclorometano, preferivelmente a uma temperatura entre 10 Ό e 50 Ό seguido por desproteção com ácidos.

47/139

[00245] Compostos da Fórmula geral (XIV), em que L representa uma cadeia com ao menos 2 átomos de carbono, podem ser preparados por reação de compostos de Fórmula geral (X) com 1H-1.2.4triazol-1-carboxamidina ou S-metil-isotioureias em DMF de preferência a uma temperatura entre 50 Ό e 90 Ό.

7· EXEMPLOS

7.1· SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIOS

INTERMEDIÁRIO A.61 [00246] Ácido 3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carboxílico o o

[00247] Uma mistura de 3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carboxilato de metila (100 g; 494 mmol), metanol (1 litro) e NaOH (6 mol/litro em água; 240 mL; 1,44 mol) é submetida a refluxo por 3 horas. A mistura é deixada resfriar para temperatura ambiente e depois neutralizada pela adição de ácido clorídrico (6 mol/litro em água; aproximadamente 240 mL). Água (200 mL) é adicionada. O precipitado formado é separado por filtração com sucção, lavado com água e seco a 60Ό.

[00248] Rendimento: 99,6 g (107% do teórico) [00249] C5H5CIN4O2: Espectro de massa por ESI: m/z = 189 [M+H]+; m/z = 187 [M-H]’

INTERMEDIÁRIO A.62 [00250] Ácido 3,5-diamino-6-bromopirazina-2-carboxílico é preparado a partir de 3,5-diamino-6-bromopirazina-2-carboxilato de metila

48/139 (que é preparado a partir de 3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carboxilato de metila conforme descrito em J.Med.Chem. 10 (1967) 66-75) de modo análogo ao procedimento descrito para a síntese do intermediário

A.61

INTERMEDIÁRIO B.61 [00251] 3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carboxilato de 1-(tercbutilcarbamoil)prop-1 -en-2-ila

Estágio 1:

[00252] Uma mistura de terc-butanol (21,0 mL; 226 mmol) e 5metilisoxazol (18.0 mL; 221 mmol) é resfriada com banho-maria gelado. Ácido trifluorometanossulfônico (20,0 mL; 221 mmol) é adicionado gota a gota com resfriamento continuado. The mistura resultante é agitada por 1 hora sem resfriamento adicional.

Estágio 2:

[00253] A uma solução ou suspensão de ácido 3,5-diamino-6cloropirazina-2-carboxílico (Intermediário A.61; 14,0 g; 74,2 mmol) e trietilamina (31,0 mL; 222 mmol) em DMF (100 mL), é adicionada a mistura preparada no Estágio 1. A mistura resultante é agitada por 4 horas à temperatura ambiente. Água gelada é adicionada com agitação. O precipitado formado é separado por filtração com sucção, lavado com água e seco a 65 O para produzir o composto do título.

[00254] Rendimento: 18,2 g (75% do teórico) [00255] Ci₃H₁₈CIN₅O₃: Espectro de massa por ESI: m/z = 328 [M+H]+; m/z = 326 [M-H]’ [00256] TLC (Silica; DCM/MeOH 9:1): R_f = 0,4

INTERMEDIÁRIO B.62 [00257] 3,5-diamino-6-bromopirazina-2-carboxilato de 1-(2-metil-2butil-carbamoil)prop-1 -en-2-ila

49/139

Estágio 1:

[00258] Uma mistura de 2-metil-2-butanol (5,75 mL; 51 mmol) e 5metil-isoxazol (4,42 mL; 51 mmol) é resfriada com banho-maria gelado. Ácido trifluorometanossulfônico (4,84 mL; 54 mmol) é adicionado gota a gota com resfriamento continuado. A mistura resultante é agitada durante a noite sem resfriamento adicional.

Estágio 2:

[00259] A uma solução ou suspensão de ácido 3,5-diamino-6bromopirazina-2-carboxílico (Intermediário A.62; 5,00 g; 21,5 mmol) e trietilamina (7,48 mL; 54 mmol) em DMF (50 mL) resfriada com banhomaria, é adicionada gota a gota a mistura preparada no Estágio 1. A mistura resultante é agitada por 4 horas à temperatura ambiente, depois despejada em água gelada. O precipitado formado é separado por filtração com sucção, lavado com água e seco a 50 O para produzir o composto do título.

[00260] Rendimento: 7,53 g (91 % do teórico) [00261] Ci4H₂oBrN₅03: Espectro de massa por ESI: m/z = 386 [M+H]+; m/z = 384 [M-H]’

INTERMEDIÁRIO C.61 [00262] 3,5-diamino-6-cloro-A/-[(metilsulfanil)metanimidoil]pirazina2-carboxamida

[00263] A NaOH (1 mol/litro em água; 9,2 mL; 9,2 mmol), é adicionado sulfato de S-metil-isotioureia (1,78 g; 6,1 mmol). A mistura é agitada até ser atingida solução completa. TBME/THF (1:1; 30 mL) e depois 3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carboxilato de 1-(terc

50/139 butilcarbamoil)prop-1 -en-2-ila (Intermediário B.61; 2,00 g; 6,10 mmol) são adicionados and a mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois água (6 mL) é adicionada. O precipitado formado é separado por filtração com sucção, lavado sucessivamente com água, metanol e depois com éter dietílico e em seguida seco a 50 í para produzir o composto do título.

[00264] Rendimento: 1,33 g (84% do teórico) [00265] C₇H₉CIN₆OS: Espectro de massa por ESI: m/z = 261 [M+H]+; m/z = 259 [M-H]’

INTERMEDIÁRIO C.62 [00266] 3,5-diamino-6-bromo-A/-[(metilsulfanil)metanimidoil]pirazina2-carboxamida [00267] A NaOH (1 mol/litro em água; 30 mL; 30 mmol), é adicionado sulfato de S-metil-isotioureia (5,42 g; 19,5 mmol). A mistura é agitada até ser atingida solução completa. TBME/THF (1:1; 100 mL) e depois 3,5-diamino-6-bromopirazina-2-carboxilato de 1-(2-metil-2-butilcarbamoil)prop-1-en-2-ila (Intermediário B.62; 7,52 g; 19,5 mmol) são adicionados e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois água (100 mL) é adicionada. O precipitado formado é separado por filtração com sucção, lavado com THF/água (1:2) e depois seco a 50 Ό para produzir o composto do título.

[00268] Rendimento: 5,44 g (92% do teórico) [00269] C₇H₉BrN₆OS: Espectro de massa por ESI: m/z = 305 [M+H]+

D.2

51/139

Ck /Ό

N.

N

D.2 [00270] A uma solução com 21,10 g de di-isopropilamina em 300 mL de THF anidro, são adicionados 83,7 mL de uma solução a 2,5 Μ de n-butil lítio em THF gota a gota a -78 Ό. A sol ução resultante é agitada a esta temperatura por 30 minutos. Em seguida, uma solução com 40,00 g de 1-N-BOC-4-cianopiperidina em 300 mL de THF é adicionada gota a gota. Após agitação por 1 hora, 51,99 mL de (2-bromoetil)-benzeno são adicionados gota a gota. Após a adição, a mistura de reação é deixada aquecer-se para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. 100 mL de água são adicionados para extinguir a reação. THF é retirado, deixando uma pasta que é repartida entre acetato de etila e água. Depois de uma separação, a camada orgânica é lavada com NH₄CI aquoso saturado e salmoura, seca com Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna resulta em 57,23 g do intermediário D.2. TLC (EA/PE 1/8) R_f: 0,4.

D.8 ⁿD.8 [00271] O intermediário D.8 é obtido empregando um procedimento semelhante ao descrito para 0 intermediário D.2, utilizando brometo de benzila como agente alquilante. TLC (acetato de etila (EA)/éter de pe

52/139 tróleo (PE) 1/9) R_f: 0,3.

C.17

CX Λ3

⁰ C.17 [00272] Ο intermediário C.17 é obtido empregando um procedimento semelhante ao descrito para o intermediário D.2, utilizando ácido 4(2-bromoetil)benzoico como agente alquilante. TLC (MeOH/diclorometano (DCM) 5/95) R_f: 0,4.

cx ^.o

o [00273] O intermediário C.18 é obtido tratando C.17 com amônia e

TBTU em diclorometano.

B.17

O

B.17

53/139 [00274] A uma solução com 4,00 g do intermediário C.17 em 40 mL de DMF seco, são adicionados 5,40 g de K₂CO₃ e depois 2,40 mL de iodeto de metila gota a gota. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 12 horas, Depois, água é adicionada e a mistura é extraída com éter dietílico. As fases orgânicas são agrupadas, secas com Na₂SO₄ e evaporadas. O produto bruto resultante é purificado por FC resultando em 3,40 g do intermediário B.17. TLC (EA/PE 2/3) R_f: 0,6.

D.45

D.45 [00275] A uma solução com 2,00 g de N-BOC-N,N-bis(2cloroetil)amina e 1,10 g de (2-metoxifenil)-acetonitrila em 15 mL de THF e 5 mL de DMF, são adicionados 0,78 g de NaH em porções à temperatura ambiente e a mistura é agitada a 55 Ό por 16 horas. A reação é extinta pela adição de água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura e água, seca com Na₂SO₄, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O sólido bruto é triturado com uma mistura de CHCI₃ e éter, filtrado e seco resultando em 1,0 g do intermediário D.45. TLC (EA:PE 3/7) R_f: 0,6.

D.43 e D.44 [00276] D.43 e D.44 são obtidos empregando um procedimento semelhante ao descrito para o intermediário D.45, utilizando os cianetos de benzila correspondentes.

54/139

[00277] Uma mistura com 2,50 g de piperidina D.2 e 40 mL de TFA 25% em diclorometano são agitados por 1,5 horas à temperatura ambiente. O solvente é evaporado, ácido clorídrico metanólico é adicionado e o solvente evaporado mais uma vez, fornecendo 2,53 g do intermediário C.2.

[00278] ESI-MS m/z: 215. O sal correspondente de TFA de C.2 é obtido por purificação do produto bruto por HPLC preparativa de fase reversa com TFA como modificador.

C.8, C.43, C.44 e C.45 [00279] Os intermediários abaixo são obtidos empregando um procedimento semelhante ao descrito para o intermediário C.2 com uma rotina modificada de trabalho em laboratório: neutralização da mistura de reação com solução saturada de NaHCO₃ seguida por uma rotina de trabalho aquoso em laboratório.

C.8

55/139

B.2

1,08 mL de 2-isocianato-propano, 1,99 mL de trietilamina e 50 mL de THF são agitados a 50 Ό por 2 horas. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida, água é adicionada e finamente extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas com MgSO₄ e evaporadas rendendo 1,65 g do intermediário B.2.

[00281] ESI-MS m/z: 300, 344

B.4, B.8. B.12 B.18. B.19. B.43. B.44, B.45. B.48 e B.49 [00282] Os intermediários abaixo são obtidos empregando um procedimento semelhante ao descrito para o intermediário B.2, utilizando os isocianatos correspondentes. DCM pode ser usado como um solvente alternativo.

56/139

57/139

B.10

[00283] 0,22 mL de trietilamina são adicionados lentamente a uma mistura com 0,34 g de trifluoroacetato de piperidina C.2, 0,32 g de trifosfeno e 5 mL de diclorometano. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 4 horas, 0,17 mL de Ν,Ν-dimetil-etilendiamina são adicionados e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida, uma mistura de DMF, metanol com TFA é adicionada, e a mistura resultante é filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa. As frações que contêm o produto são agrupadas e evaporadas. O resíduo resultante é extraído com diclorometano e uma solução de NaOH 4N é adicionada. A fase orgânica é separada por um cartucho separador de fases. A evaporação fornece 0,22 g do intermediário B.10. ESI-MS m/z: 329.

B.33, B.34 B.39 B.35 B.36 B.38 B.40 B.51 B.52 B.53 B.54 B.55 e B.56 [00284] Os intermediários abaixo são obtidos empregando um procedimento semelhante ao descrito para o intermediário B.10, utilizando

58/139

59/139 ^N-

B.53

[00285] A uma suspensão com 0,75 g de 1,1’-carbonildi(1,2,4triazol) em 5 mL de THF, uma solução com 0,5 mL de 1metilpiperazina dissolvida em 5 mL de THF é adicionada gota a gota. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 40 minutos, depois uma solução com 0,5 g do intermediário C.2 (em base livre) em 5 mL de THF é adicionada gota a gota e a mistura de reação é agitada a 60 O durante a noite. O solvente é evaporado, o produto bruto obtido é repartido entre diclorometano e água e a fase orgânica é separada, seca com sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia ultrarrápida (eluente: AcOEt/MeOH=80/20) e novamente purificado por LC preparativa-MS (fase reversa: NH4COOH) [00286] São obtidos 150 mg do intermediário B.53.

B.54 e B.55 [00287] Os intermediários abaixo são obtidos empregando um procedimento semelhante ao descrito para o intermediário B.53, utilizando as aminas correspondentes.

60/139

[00288] B.56 é preparado seguindo um procedimento semelhante ao empregado para preparar B.53, a partir de 4-ciano-4-fenilpiperidina disponível comercialmente e N,N-dimetiletilenodiamina.

B.3

intermediário C.2 com formaldeído e NaCNBH₃ em THF.

B.7 e B.21 [00290] Os intermediários abaixo são obtidos empregando um procedimento semelhante ao descrito para o intermediário B.3, utilizando os compostos carbonila correspondentes.

61/139

N

B.7

B.5

[00291] O intermediário B.5 é preparado por acilação do intermediário C.2 com cloreto de benzoíla e trietilamina em diclorometano.

B.1, B.11, B.13. B.14, B.9 B.20 e B.47 [00292] Os intermediários abaixo são obtidos empregando um procedimento semelhante ao descrito para o intermediário B.5, utilizando os cloretos ácidos correspondentes.

62/139

B.22

[00293] A uma mistura com 1,07 g do intermediário C.2, 1,42 g de N-BOC-beta alanina, 2,5 g de EDCI em 50 mL de THF anidro, são adicionados 4,90 mL de trietilamina e 0,1 g de DMAP. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Água é adicionada e a mistura concentrada e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com NH₄CI aquoso saturado e salmoura, secas com Na₂SO₄ e concentradas. O produto bruto residual é purificado por FC fornecendo o intermediário B.22.

B.23, B.25 B.24 B.26, B.27, B.46 e B.42 [00294] Os intermediários abaixo são obtidos empregando um procedimento semelhante ao descrito para o intermediário B.22, utilizando os ácidos correspondentes.

63/139

[00295] B.46 (Material de partida: cloreto de 3-carbóxi-propiltrimetil-amônio)

B.6

[00296] O intermediário B.6 é preparado por alquilação do interme

64/139 diário C.2 com brometo de benzila e Cs₂CO₃ em acetonitrila.

B.15 [00297] O intermediário B.15 foi obtido empregando o procedimento a seguir.

[00298] 0,1 g de C.2 foram dissolvidos em 5 mL de acetona e 0,1 g de K₂CO₃, seguido por adição gota a gota de iodeto de metila à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada por 16 horas. Depois, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, seguida por salmoura. A camada orgânica foi seca com Na₂SO₄ e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia, eluindo com acetato de etila 18%/éter de petróleo em uma coluna de silica gel.

B.50 [00299] O intermediário abaixo é obtido empregando um procedimento semelhante ao descrito para o intermediário B.15, utilizando iodeto de metila.

B.16, B.28 B.29 B.30, B.31, B.32 e B.37 [00300] Os intermediários abaixo são obtidos empregando um procedimento semelhante ao descrito para o intermediário B.6, utilizando as aminas correspondentes e os haletos de alquila correspondentes,

65/139

66/139 [00301] Uma suspensão com 1,83 g de nitrila B.2, 0,40 g de níquel Raney e 40 mL de uma solução metanólica são hidrogenados à temperatura ambiente e em H₂ 3 bar por 23 horas. Em caso de conversão incompleta, mais catalisador e solvente são adicionados e a hidrogenação é continuada por 5 horas a 50 Ό. O catalisad or é removido por filtração e o filtrado evaporado fornecendo 1,95 g do intermediário A.2. ESI-MS m/z: 304.

A.1, A.3, A.4, A.5, A.6, A.7, A.10, A.11, A.12, A.13, A.14, A.15, A.16,

A.17, A.18, A.19, A.22, A.23, A.25, A.28, A.29, A.32, A.33, A.34,

A.39, A.48, A.51, A.52, A.53, A.54, A.55, A.56 e A.57 [00302] Os intermediários abaixo são obtidos a partir das nitrilas correspondentes empregando um procedimento semelhante ao descrito para o intermediário A.2.

67/139

68/139

69/139

70/139

71/139

72/139

A.53 (Material de partida: B.46)

A.54 (Material de partida: B.51)

73/139

Nh₂n

nh₂ [00303] A.56 (Material de partida: B.52)

A.59

N

N. VO

N

^NH*A.59 [00304] A uma solução com 50 mg do intermediário B.55 em 3 mL de THF, 0,1 mL do complexo borano-tetra-hidrofurano são adicionados gota a gota. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, depois a 40 Ό por 3 horas. 0,1 mL do complexo boranotetra-hidrofurano são adicionados mais uma vez e a mistura de reação é agitada a 50 Ό durante a noite. A mistura de reação é repartida entre diclorometano e água, a fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, seca em um separador de fases e concentrada sob vácuo para fornecer 42 mg do intermediário A.59.

A.60

74/139 [00305] A uma solução com 1 g do intermediário B.56 em 20 mL de THF agitada a -78 O, 1,2 mL de uma solução a 2M de hidreto de lítio e alumínio em THF são adicionados gota a gota. A mistura é deixada atingir a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O solvente é concentrado, a mistura de reação é repartida entre diclorometano e água e a fase orgânica é seca em um separador de fases e concentrada sob vácuo para fornecer 500 mg de produto bruto. 200 mg deste produto bruto são purificados por LC-preparativa-MS (fase reversa; NH4COOH). São obtidos 60 mg do intermediário A.60 puro.

7.2. SÍNTESE DE EXEMPLOS

EXEMPLO 1 [00306] Éster terc-butílico do ácido 4-[N'-(3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonil)-guanidinometil]-4-fenetil-piperidina-1-carboxílico

[00307] Uma mistura com 80 mg de éster terc-butílico do ácido 4aminometil-4-fenetil-piperidina-1-carboxílico (0,3 mmol) (A.55) e 104 mg (0,3 mmol) de 1-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-2-metilisotioureia (intermediário C.61) em 2 mL de acetonitrila é agitada a 70 Ό por 48 horas. Depois, a mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo é purificado por HPLC preparativa de fase reversa (gradiente de acetonitrila e água + ácido trifluoroacético 0,2%, 25 Ό). As frações que continham 0 composto do títu Io foram concentradas sob pressão reduzida.

[00308] Rendimento: 116 mg.

[00309] Espectro de massa por ESI: [M+H]⁺ = 531 [00310] HPLC - tempo de retenção: 2,51 min (Método M1).

75/139 [00311] Os compostos a seguir são preparados dessa maneira a partir dos materiais de partida indicados:

Tabela 1:

Exemplo	A	R1	R2	R3	R4	Material de partida	IC50 [μΜ]	ESI+ (M+H)+	Ret. [min]	Método de HPLC
1.1	-ch2- ch2-	★ I O=S=O	H	H	H	A.1	0,034	509	1,21	M2
1.2	-ch2- ch2-	* HN^^O	H	H	H	A.2	0,008	516	1,28	M2
1.3	-ch2- ch2-		H	H	H	A.3	0,033	445	1,67	M1
1.4	-ch2- ch2-	h2n^^o	H	H	H	A.4	0,027	474	1,21	M2
1.5	-ch2- ch2-	u 0	H	H	H	A.5	0,034	535	2,23	M1
1.6	-ch2- ch2-	*	H	H	H	A.6	0,040	521	1,90	M2

76/139

Exemplo	A	R1	R2	R3	R4	Material de partida	IC50 [μΜ]	ESI+ (M+H)+	Ret. [min]	Método de HPLC
1.7	-ch2- ch2-	*	H	H	H	A.7	0,063	473	0,95	M2
1.8	CH2	* HN^^O	H	H	H	A.8	0,017	502	1,25	M2
1.9	-ch2- ch2-	* r^°	H	H	H	A.9	0,011	503	1,41	M2
1.10	-ch2- ch2-	* /N\	H	H	H	A.10	0,036	545	1,42	M4
1.11	-ch2- ch2-	*	H	H	H	A.11	0,017	515	1,49	M2
1.12	-ch2- ch2-	HN^^O	H	H	H	A.12	0,012	502	1,30	M2
1.13	-ch2- ch2-	*	H	H	H	A.13	0,013	501	1,36	M2
1.14	-ch2- ch2-		H	H	H	A.14	0,020	545	1,23	M2

77/139

m X φ 3 σ ο	A	R1	R2	R3	R4	Material de partida	IC50 [μΜ]	ESI+ (M+H)+	Ret. [min]	Método de HPLC
1.15	-ch2- ch2-	* CF3-COO-	H	H	H	A.15	0,091	459 (M+)	1,05	M2
1.16	-ch2- ch2-	* /0	H	H	H	A.16	0,002	503	1,07	M2
1.17	-ch2- ch2-	*	H	H	CO OM e	A.17	0,056	589
1.18	-ch2- ch2-	* HN^^O /°	H	H	H	A.18	0,028	546	1,30	M2
1.19	-ch2- ch2-	o o	H	H	H	A.19	0,024	560	1,33	M2
1.20	-ch2-	/°	H	H	H	A.20	0,075	531	1,04	M6
1.21	-ch2-	* I	H	H	H	A.21	0,089	431

78/139

Exemplo	A	R1	R2	R3	R4	Material de partida	IC50 [μΜ]	ESI+ (M+H)+	Ret. [min]	Método de HPLC
1.22	-ch2- ch2-	hi\t	H	H	H	A.22	0,037	602	1,26	M7
1.23	-ch2- ch2-	ΗΙΨ	H	H	H	A.23	0,026	502	1,19	M6
1.24	-ch2-	O o	H	H	H	A.24	0,027	574	1,19	M8
1.25	-ch2- ch2-	o o	H	H	H	A.25	0,018	588	1,27	M7
1.26	-ch2-	hi\t	H	H	H	A.26	0,019	616	1,27	M7

79/139

Exemplo	A	R1	R2	R3	R4	Material de partida	IC50 [μΜ]	ESI+ (M+H)+	Ret. [min]	Método de HPLC
1.27	-ch2-	* ΗΙΨ 0^0^	H	H	H	A.27	0,033	588	1,24	M7
1.28	-ch2- ch2-		H	H	H	A.28	0,036	588	1,08	M7
1.29	-ch2- ch2-		H	H	H	A.29	0,086	516	0,90	M7
1.30	-ch2-	* /0	H	H	H	A.30	0,070	489	1,13	M8
1.31	-ch2-	1	H	H	H	A.31	0,287	502	0,87	M7
1.32	-ch2- ch2-		H	H	H	A.32	0,046	502	0,90	M7

80/139

Exemplo	A	R1	R2	R3	R4	Material de partida	IC50 [μΜ]	ESI+ (M+H)+	Ret. [min]	Método de HPLC
1.33	-ch2- ch2-	^HN^O °^NH	H	H	H	A.33	0,007	617	1,14	M6
1.34	-ch2- ch2-	HN^O HN'^	H	H	H	A.34	0,010	631	1,18	M6
1.35	-ch2-	^HN^O O^NH 0/[/	H	H	H	A.35	0,011	603	1,65	M5
1.36	-ch2-	HN^O hn^	H	H	H	A.36	0,018	617	1,68	M5

81/139

Exemplo	A	R1	R2	R3	R4	Material de partida	IC50 [μΜ]	ESI+ (M+H)+	Ret. [min]	Método de HPLC
1.37	-ch2-		H	H	H	A.37	0,064	574	1,42	M5
1.38	-ch2-	HN^O I	H	H	H	A.38	0,042	545	1,38	M4
1.39	-ch2- ch2-	HN^O I	H	H	H	A.39	0,023	559	1,44	M4
1.40	-ch2-	/N\	H	H	H	A.40	0,029	531	1,35	M5
1.41	-ch2-	*	H	H	H	A.41	0,091	488	1,20	M5
1.42	ligação		H	H	H	A.42	0,025	503	2,28	M1

82/139

Exemplo	A	R1	R2	R3	R4	Material de partida	IC50 [μΜ]	ESI+ (M+H)+	Ret. [min]	Método de HPLC
1.43	ligação	HN^O	H	H	H	A.43	0,041	488	1,52	M3
1.44	ligação	* HN^O	H	-0-CH2- 0-	A.44	0,046	532	1,56	M3
1.45	ligação	* 0'^0	0- Me	H	H	A.45	0,066	533	1,78	M3
1.46	-ch2-	0^0	H	H	H	A.46	0,061	517	1,83	M3
1.47	ligação	°\	H	H	H	A.47	0,029	517	1,00	M6
1.48	-ch2- ch2-	* Λ°	H	H	H	A.51	0,13	516	1,0	M7
1.49	-ch2- ch2-	* \ Cl	H	H	H	A.52	0,022	530	1,01	M7

83/139

Exemplo	A	R1	R2	R3	R4	Material de partida	IC50 [μΜ]	ESI+ (M+H)+	Ret. [min]	Método de HPLC
1.50	-ch2- ch2-	L cr	H	H	H	A.53	0,015	558	1,50	M5
1.51	-ch2- ch2-		H	H	CO OM e	A.54
1.52	-ch2- ch2-	* ^HN^O /N\	H	H	CO NH2	A.56

Exemplo 1.53

[00312] A uma solução com 140 mg (0,36 mmol) do intermediário A.57 em 2,5 mL de DMF, 0,13 mL de Ν,Ν-diisopropiletilamina são adicionados. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 10 minutos, depois 85 mg (0,33 mmol) de 1-(3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonil)-2-metil-isotioureia são adicionados. A mistura de reação é aquecida a 70 O por 3 horas.

84/139 [00313] O solvente é removido e o produto bruto obtido é purificado por cromatografia ultrarrápida (primeiro eluente: AcOEt/MeOH=90/10 para remover impurezas; segundo eluente: diclorometano/MeOH/NH3 de 90/10/0,1 para 50/50/0,1 para fornecer o produto desejado).

[00314] Rendimento: 55 mg.

[00315] IC50 [μΜ] = 0,014 [00316] Espectro de massa por ESI: [M+H]⁺ = 557 [00317] HPLC - tempo de retenção: 5,60 minutos (Método M9).

[00318] Os compostos a seguir são preparados dessa maneira a partir dos materiais de partida indicados:

Tabela 1.1:

Exemplo	A	R1	R2	R3	R4	Material de partida	IC50 [μΜ]	ESI+ (M+H)+	Ret. [min]	Método de HPLC
1.54	-ch2- ch2-	ô	H	H	H	A.58	0,046	571	5,38	M10
1.55	-ch2- ch2-	o^o	H	H	H	A.59	n.a.	629	3,52	M11
1.56	ligação		H	H	H	A.60	n.a.	517	3,08	M11

85/139

Exemplo 2 [00319] N-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-N’-(4-fenetilpiperidin-4-ilmetil)-guanidina

^H 2 [00320] Uma mistura com 50 mg de éster terc-butílico do ácido 4[N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidinometil]-4-fenetilpiperidina-1-carboxílico (0,3 mmol) (Exemplo 1) em 1 mL de diclorometano é agitada junto com 250 pL de ácido trifluoroacético à temperatura ambiente por 2 horas.

[00321] Depois, a mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida.

[00322] Rendimento: 40 mg.

[00323] Espectro de massa por ESI: [M+H]⁺ = 431 [00324] HPLC - tempo de retenção: 1,78 minuto (Método M1).

[00325] Os compostos a seguir são preparados dessa maneira a partir dos materiais de partida indicados:

Tabela 2:

86/139

Exemplo	A	R1	R2	R3	R4	Material de partida	IC50 [μΜ]	ESI+ (M+H)+	Ret. [min]	Método de HPLC
2.1	-ch2- ch2-	I H	H	H	coo- Me	1.17	0,394	489
2.2	-ch2- ch2-	* h2i\t	H	H	H	1.22	0,019	502
2.3	-ch2- ch2-	r^° h2i\t	H	H	H	1.23	0,023	530	1,03	M7
2.4	-ch2-	nh2	H	H	H	1.24	0,059	508 (M+CL)	0,90	M6
2.5	-ch2- ch2-	* h2n'x^	H	H	H	1.28	0,065	488	0,89	M6
2.6	-ch2- ch2-	HN^O h2n'^	H	H	H	1.34	0,028	531	1,57	M4
2.7	-ch2- ch2-	* ^HN^O nh2	H	H	H	1.33	0,016	517	1,56	M4

87/139

Exemplo	A	R1	R2	R3	R4	Material de partida	IC50 [μΜ]	ESI+ (M+H)+	Ret. [min]	Método de HPLC
2.8	-ch2-	H2l\r	H	H	H	1.26	0,061	516	0,97	M7
2.9	-ch2-	H2M	H	H	H	1.27	0,093	488	0,96	M7
2.10	ligação	H	0- Me	H	H	1.45	0,200	433	1,26	M3
2.11	-ch2-	H	H	H	H	1.46	0,055	417	1,31	M3
2.12	-ch2-	* ^HN^O nh2	H	H	H	1.35	0,017	503	0,93	M6
2.13	-ch2-	HN^O h2n'x^	H	H	H	1.36	0,025	517	0,93	M6
2.14	-ch2-	h2n^^	H	H	H	1.37	0,12	474	0,85	M6

Exemplo 3 [00326] Ácido [4-(N’-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)88/139 guanidinometil]-4-fenetil-piperidin-1 -il)acético

[00327] [00328] Uma mistura com 145 mg de éster metílico do ácido {4-[N'(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidinometil]-4-fenetilpiperidin-1-il}-acético (0,23 mmol) (Exemplo 1.16) em 5 mL de metanol e 235 pL de NaOH 4 N é agitada a 50 Ό por 1 hora. Depois, a solução é acidificada com 470 pL de HCI 4 N e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por HPLC preparativa de fase reversa (gradiente de acetonitrila e água + ácido trifluoroacético 0,2%, 25 O). As frações que continham o composto do título foram concentradas sob pressão reduzida.

[00329] [00330] [00331] [00332] partir dos materiais de partida indicados:

Tabela 3:

Rendimento: 35 mg.

Espectro de massa por ESI: [M+H]⁺ = 489

HPLC - tempo de retenção: 1,33 minuto (Método M2)

Os compostos a seguir foram preparados dessa maneira a o nh₂

R²

89/139

Exemplo	A	R1	R2	R3	R4	Material de partida	IC50 [μΜ]	ESI+ (M+H)+	Ret. [min]	Método de H- PLC
3.1	-ch2- ch2-	O^J OH	H	H	H	1.14	0,040	531	1,21	M2
3.2	-ch2- ch2-	HN^^O O^^OH	H	H	H	1.19	0,149	546	1,43	M2
3.3	-ch2- ch2-	* HN^^O o^J OH	H	H	H	1.18	0,0101	532	1,27	M2

Exemplo 4 [00333] 4-[N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)guanidinometil]-4-fenetil-piperidina-1-carboxamidina

[00334] Uma mistura com 70 mg de N-(3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonil)-N’-(4-fenetil-piperidin-4-ilmetil)-guanidina (0,15 mmol) (Exemplo 2), 124 μΙ_ de trietilamina e 28 mg (0,19 mmol) de monocloridrato de 1H-1.2.4-triazol-1-carboxamidina em 5 mL de DMF é agitada a 70 Ό por 2 horas. Depois, 1 mL de meta nol é adicionado e a mistura é purificada por HPLC preparativa de fase reversa (gradiente de acetonitrila e água + ácido trifluoroacético 0,2%, 25 Ό). As frações que continham o composto do título foram concentradas sob pressão

90/139 reduzida.

[00335] Rendimento: 15 mg.

[00336] Espectro de massa por ESI: [M+H]⁺ = 473 [00337] HPLC - tempo de retenção: 0,93 minuto (Método M7) [00338] Os compostos a seguir foram preparados dessa maneira a partir dos materiais de partida indicados:

Tabela 4:

Exemplo	A	R1	R2	R3	R4	Material de partida	IC50 [μΜ]	ESI+ (M+H)+	Ret. [min]	Método de HPLC
4.1	-ch2- ch2-	* HI\T hn^nh2	H	H	H	2.2	0,012	544	1,01	M7
4.2	-ch2- ch2-	Hi\r hn^nh2	H	H	H	2.3	0,018	570 (M-H)-	1,51	M4

Exemplo 5 [00339] Cloreto de [2-((4-[N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2carbonil)-guanidinometil]-4-fenetil-piperidina-1-carbonil)-amino)-etil]trimetilamônio

91/139

[00340] 1,55 g de (2-dimetilamino-etil)-amida do ácido 4-[N'-(3,5diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidinometil]-4-fenetilpiperidina-1-carboxílico (Exemplo 1.40), 0,9 mL de trietilamina e 1,1 g de anidrido BOC foram dissolvidos em 50 mL de THF e agitados durante a noite. A camada orgânica é separada e concentrada sob pressão reduzida.

[00341]

[00342] Uma mistura com 1,3 g do Exemplo 5.A e 200 pL de iodeto de metila em 10 mL de acetona é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Depois, a mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e 5 mL de uma solução a 50% de ácido trifluoroacético em diclorometano é adicionada e agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura é conjuntamente evaporada com ácido clorídrico metanólico. O resíduo é purificado por HPLC preparativa de fase reversa (gradiente de acetonitrila e água + ácido trifluoroacético 0,2%, 25 O). As frações que continham o composto d o título foram concentradas sob pressão reduzida e finalmente evaporadas conjun

92/139 tamente com ácido clorídrico metanólico.

[00343] Rendimento: 820 mg.

[00344] Espectro de massa por ESI: [M]⁺ = 559 [00345] HPLC - tempo de retenção: 0,97 minuto (Método M7) [00346] Os compostos a seguir foram preparados dessa maneira a partir dos materiais de partida indicados:

Tabela 5:

Exemplo	A	R1	R2	R3	R4	Material de partida	IC50 [μΜ]	ESI+ (M+H)+	Ret. [min]	Método de HPLC
5.1	-ch2- ch2-	XN+ /| Cl	H	H	H	1.39	0,027	573 (M+)	1,013	M7
5.2	-ch2- ch2-	* HN^O Cl“	H	H	COO- Me	1.51	0,074	617	1,01	M7
5.3	-ch2- ch2-	* HN^O Cl’	H	H	CO- NH2	1.52	0,12	301 (M++)	0,80	M7

93/139

5.4	-ch2- ch2-	--NÍ J Cl	H	H	H	1.53	0,051	571	2,80	M9
5.5	-ch2- ch2-	—N. J Ir	H	H	H	1.54	0,052	585	3,47	M11
5.6	-	I H I HCOO	H	H	H	1.56	n.a.	531	4,88	M11

Exemplo 6 ο

[00347] Uma mistura com 115 mg de A.48 e 104 mg de 1-(3,5diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-2-metil-isotioureia (0,3 mmol) em 25 mL THF são agitados a 70 í por 80 horas. Depois, a mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia (Silica, diclorometano/metanol mais amônia 10% 9:1 para 6/4). As frações que continham o composto do título foram concentradas sob pressão reduzida.

[00348] Rendimento: 27 mg.

[00349] Espectro de massa por ESI: [M+H]⁺ = 1001 [00350] HPLC - tempo de retenção: 1,41 minutos (Método M2).

[00351] Os compostos a seguir foram preparados dessa maneira a partir dos materiais de partida indicados:

94/139

Tabela 6

Exemplo 7 [00352] N-(3,5-Diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-N'-(4-fenetil-1fenilacetil-piperidin-4-ilmetil)-guanidina

Exemplo	Estrutura	Material de partida	IC50 [μΜ]	ESI+ (M+H)+	Ret. [min]	Método de HPLC
	h2n P 1 h2n r I Nx\ y—nh2 HN >>
6.1	\—N ,—N / H H J N—	A.49	0,097	(M+H)/2 + 515	1,52	M2
	Ν’—k \H N \—-NH, 1/ N \=O H2N Γ N J h/ Cl

o

[00353] A uma mistura com 70 mg de N-(3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonil)-N'-(4-fenetil-piperidin-4-ilmetil)-guanidina (0,14

95/139 mmol) (Exemplo 2) e 118 μΙ_ de base de Hunig em 5 mL de diclorometano 27 μΜ (0,21 mmol), fenacetilcloreto é adicionado gota a gota e agitado à temperatura ambiente durante a noite. Depois, a mistura é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por HPLC preparativa de fase reversa (gradiente de acetonitrila e água + ácido trifluoroacético 0,2%, 25 Ό). As frações que conti nham o composto do título foram concentradas sob pressão reduzida.

[00354] Rendimento: 9 mg.

[00355] Espectro de massa por ESI: [M+H]⁺ = 549 [00356] HPLC - tempo de retenção: 1,42 minuto (Método M2)

Exemplo 8 [00357] Propilamida do ácido 4-[N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2carbonil)-guanidinometil]-4-fenetil-piperidina-1-carboxílico [00358] A uma mistura com 100 mg de N-(3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonil)-N'-(4-fenetil-piperidin-4-ilmetil)-guanidina (0,198 mmol) (Exemplo 2) e 29 pL de DBU em 5 mL de THF 12 μΜ (0,2 mmol), N-propilisocianato é adicionado gota a gota e agitado à temperatura ambiente por 2 horas. Depois, a mistura é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por HPLC preparativa de fase reversa (gradiente de acetonitrila e água + ácido trifluoroacético 0,2%, 25 Ό). As frações que continham o composto do títu Io foram concentradas sob pressão reduzida.

[00359] Rendimento: 10 mg.

[00360] Espectro de massa por ESI: [M+H]⁺ = 516 [00361] HPLC - tempo de retenção: 2,2 minutos (Método M1)

96/139

Exemplo 9 [00362] N-[1-(2-Amino-acetil)-4-fenetil-piperidin-4-ilmetil-N'-(3,5diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidina]

NH [00363] Uma mistura com 130 mg de éter terc-butílico do ácido [2(4-aminometil-4-fenetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-carbâmico (0,35 mmol) (A.50) e 80 mg de 1-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-2-metilisotioureia (0,3 mmol) em 5 mL de tetra-hidrofurano é agitada a 70 Ό durante a noite. Depois, a mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por HPLC preparativa de fase reversa (gradiente de acetonitrila e água + ácido trifluoroacético 0,2%, 25 Ό). As frações que continham o composto do títu Io foram concentradas sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo é evaporado conjuntamente com ácido clorídrico metanólico para remover o grupo de proteção.

[00364] Rendimento: 37 mg.

[00365] Espectro de massa por ESI: [M+H]⁺ = 488 [00366] HPLC - tempo de retenção: 1,08 minuto (Método M7).

Exemplo 10 [00367] Éster metílico do ácido 4-{4-[N'-(3,5-diamino-6-bromopirazina-2-carbonil)-guanidinometil]-4-fenetil-piperidin-1-il}-4-oxo butírico

97/139

[00368] O composto é preparado conforme descrito para o Exemplo 1.14, aplicando 3,5-diamino-6-bromo-A/[(metilsulfanil)metanimidoil]pirazina-2-carboxamida (intermediário C.62) em vez do intermediário C.61.

[00369] Espectro de massa por ESI: [M+H]⁺ = 589 [00370] HPLC - tempo de retenção: 0,72 minuto (Método M12) [00371] IC50 [μΜ] = 0,032

Exemplo 11 [00372] Ácido 4-{4-[N'-(3,5-diamino-6-bromo-pirazina-2-carbonil)guanidinometil]-4-fenetil-piperidin-1-il}-4-oxo-butírico

[00373] O composto é preparado de modo análogo ao procedimento descrito para a síntese do Exemplo 3, aplicando o Exemplo 10 como material de partida.

[00374] Espectro de massa por ESI: [M+H]⁺ = 575 [00375] HPLC - tempo de retenção: 0,49 minuto (Método M13) [00376] IC50 [μΜ] = 0,502

8· MÉTODOS ANALÍTICOS

MÉTODOS DE HPLC/MS

Método: M1 [00377] Waters ZQ2000; bomba Waters 1515, detector Waters PDA

98/139

996, injetor Waters 2747 [00378] Fase móvel: A: Água + ácido fórmico 0,1% [00379] B: Acetonitrila + ácido fórmico 0,1% [00380] Gradiente:

Tempo em minutos	% de A	% de B	Vazão em mL/minuto
0,00	95,0	5,0	1,00
0,10	95,0	5,0	1,00
3,10	2,00	98,00	1,00
4,50	2,00	98,00	1,00
5,00	95,0	5,0	1,00

[00381] Fase estacionária: X-terra™ MS C18 2,5 μηη 4,6 mm x 30 mm [00382] Temperatura da coluna: aproximadamente 25 °C [00383] Faixa de detecção de comprimentos de onda de detecção do arranjo de diodos: 210 - 420 nm [00384] Faixa de massa: m/z 80 a 800 [00385] lonização: ESI positivo

Método: M2 [00386] Waters ZQ2000; bomba Waters 1515, detector Waters PDA

996, injetor Waters 2747 [00387] Fase móvel: A: água + ácido fórmico a 0,1% [00388] B: Acetonitrila + ácido fórmico a 0,1% [00389] Gradiente:

Tempo em minutos	% de A	% de B	Vazão em mL/minuto
0,00	95,0	5,0	1,5
2,00	0,0	100	1,5
2,50	0,0	100	1,5
2,60	95,0	5,0	1,5

[00390] Fase estacionária: X-Terra™ MS 018 2,5 μηη 4,6 mm x 30 mm

99/139 [00391] Temperatura da coluna: aproximadamente 25Ό [00392] Faixa de detecção do arranjo de diodos: 210 - 420 nm [00393] Faixa de massa: m/z 80 a 800 [00394] lonização: ESI positivo/negativo

Método: M3 [00395] Coluna analítica: XBridge C18 (Waters technologies), XBridge C18, 4,6 x 30 mm, 2,5 μηη [00396] Temperatura da coluna: 60 Ό [00397] Fase móvel A: H2O: ácido trifluoroacético 99,9:0,1 [00398] Fase móvel B: Metanol: ácido trifluoroacético 99,9:0,1 [00399] Gradiente:

Tempo em minutos	% de A	% de B	Vazão em mL/minuto
0,0	95	5	4
0,05	95	5	3
2,05	0	100	3
2,10	0	100	4
2,35	0	100	4

Método: M4 [00400] Coluna analítica: XBridge C18 (Waters technologies), XBridge C18, 4,6 x 30 mm, 2,5 μηη [00401] Temperatura da coluna: 60 Ό [00402] Fase móvel A: H2O: ácido trifluoroacético 99,9:0,1 [00403] Fase móvel B: Metanol: 100 [00404] Gradiente:

Tempo em minutos	% de A	% de B	Vazão em mL/minuto
0,0	95	5	4
0,05	95	5	3
2,05	0	100	3
2,10	0	100	4,5
2,40	0	100	4,5

100/139

Método: M5 [00405] Coluna analítica: Sunfire C18 (Waters technologies), Sunfire C18, 4,6 x 30 mm, 2,5 pm [00406] Temperatura da coluna: 60 Ό [00407] Fase móvel A: H2O: ácido trifluoroacético 99,9:0,1 [00408] Fase móvel B: Metanol: 100 [00409] Gradiente:

Tempo em minutos	% de A	% de B	Vazão em mL/minuto
0,0	95	5	4
0,05	95	5	3
2,05	0	100	3
2,10	0	100	4,5
2,40	0	100	4,5

Método: M6 [00410] Coluna analítica: XBridge C18 (Waters technologies), XBridge C18, 3,Ox 30 mm, 2,5 pm [00411] Temperatura da coluna: 60 Ό [00412] Fase móvel A: H2O: ácido trifluoroacético 99,9:0,1 [00413] Fase móvel B: Metanol: 100 [00414] Gradiente:

Tempo em minutos	% de A	% de B	Vazão em mL/minuto
0,0	95	5	2,2
0,30	95	5	2,2
1,50	0	100	2,2
1,55	0	100	2,9
1,65	0	100	2,9

Método: M7 [00415] Coluna analítica: Sunfire C18 (Waters technologies), Sunfire C18, 3,0 x 30 mm, 2,5 pm [00416] Temperatura da coluna: 60 Ό

101/139 [00417] Fase móvel A: H2O: ácido trifluoroacético 99,9:0,1 [00418] Fase móvel B: Metanol: 100 [00419] Gradiente:

Tempo em minutos	% de A	% de B	Vazão em mL/minuto
0,0	95	5	1,8
0,25	95	5	1,8
1,70	0	100	1,8
1,75	0	100	2,5
1,90	0	100	2,5

Método: M8 [00420] Coluna analítica: XBridge C18 (Waters technologies), XBridge C18, 3,0 x 30 mm, 2,5 pm [00421] Temperatura da coluna: 60 Ό [00422] Fase móvel A: H2O: Amônia 99,9:0,1 [00423] Fase móvel B: Metanol: 100 [00424] Gradiente:

Tempo em minutos	% de A	% de B	Vazão em mL/minuto
0,0	95	5	2,2
0,30	95	5	2,2
1,50	0	100	2,2
1,55	0	100	2,9
1,70	0	100	2,9

Método: M9 [00425] Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, MSQ quadrupolo único [00426] Coluna: Synergi Hidro RP100A, 2,5 pm, 3 x 50 mm [00427] Fase móvel: A = H2O 90% + CH3CN 10% + NH4COOH 5 mM [00428] B = CH3CN 90% + H2O 10% [00429] Gradiente:

102/139

Tempo em minutos	% de A	% de B	Vazão em mL/minuto
0,0	100	0	1,2
4,00	0	100	1,2
5,30	0	100	1,2
5,50	100	0	1,2
6,00	100	0	1,2

Ό0430] Detecção: UV 254 nm [00431] Detecção: Finnigan MSQ, quadrupolo único [00432] Fonte de ions: APCI+/APCI[00433] Faixa de varredura: 100-900 amu

Método: M10 [00434] Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD,

MSQ quadrupolo único [00435] Coluna: Synergi Hidro RP100A, 2,5 pm, 3 x 50 mm [00436] Fase móvel: A = H2O 90% + CH3CN 10% + NH4COOH 5 mM [00437] B = CH3CN 90% + H2O 10% [00438] Gradiente:

Tempo em minutos	% de A	% de B	Vazão em mL/minuto
0,0	100	0	1,2
1,5	100	0	1,2
9,00	0	100	1,2
10,50	0	100	1,2
11,00	100	0	1,2
12,00	100	0	1,2

Ό0439] Detecção: UV 254 nm [00440] Detecção: Finnigan MSQ, quadrupolo único [00441 ] Fonte de ions: APCI+/APCI[00442] Faixa de varredura: 100-900 amu

Método: M11 [00443] Instrumento: LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System

103/139

DAD, Quattro Micro triplo quadrupolo [00444] Coluna: Atlantis dC18 5 pm 4,6 x 50 mm, temperatura: 35 Ό [00445] Fase móvel: A = H₂O 90% + CH₃CN 10% + CF₃COOH 0,05% [00446] B = CH₃CN 90% + H₂O 10% [00447] Gradiente:

Tempo em minutos	% de A	% de B	Vazão em mL/minuto
0,0	100	0	1,3
0,70	100	0	1,3
4,5	0	100	1,3
5,8	0	100	1,3
6,00	100	0	1,3

Ό0448] Detecção: UV 254 nm [00449] Detecção: Quattro Micro, triplo quadrupolo [00450] Fonte de ions: ES+ [00451 ] Faixa de varredura: 90-1000 amu [00452] Método: M12

Coluna: Sunfire, 3 x 30 mm, 2,5 μηη (Waters)
Gradiente de tempo [minuto]	% Sol [H2O, TFA 0,1 %]	% Sol [Acetonitrila]	Vazão [mL/minuto]	Temperatura [<C]
0,00	97	3	2,2	60
0,20	97	3	2,2	60
1,20	0	100	2,2	60
1,25	0	100	3	60
1,40	0	100	3	60

104/139

Método: M13

_ , Sunfire C18, 2,1 x 30 mm, 2,5 um Coluna: .... x . Waters)
Gradiente de tempo [minuto]	% Sol [H2O,0,1%TFA]	% Sol [Acetonitrila]	Vazão [mL/minuto]	Temperatura [O]
0,0	99	1	1,5	60
0,02	99	1	1,5	60
1,00	0	100	1,5	60
1,10	0	100	1,5	60

9. MÉTODO DE TESTE FARMACOLÓGICO [00453] Câmara de Ussing: Células renais M-1 de camundongos foram cultivadas em DMEM contendo FCS 5% e dexametasona 5 μΜ durante 10 a 12 dias em filtros Transwell de poliéster. Os filtros foram inseridos em uma placa de poços revestida com teflon que foi ajustada em um sistema interno de câmara de Ussing. Antes da mensuração, o meio das células M-1 foi resposto com tampão de transporte Caco-2 (Invitrogen, Alemanha). Durante as mensurações, a temperatura da câmara de Ussing foi mantida a 37 Ό. As correntes de curto circuito (l_sc) foram medidas no modo voltage-clamp utilizando um amplificador independente interno (Boehringer Ingelheim, Biberach) com o pacote de software Lab View para a aquisição e análise de dados. A resistência elétrica transepitelial (TEER) foi determinada pela aplicação de etapas de voltagem de ± 5mV a cada 5 segundos. Os compostos foram administrados a uma concentração final de 3 μΜ ou em concentrações crescentes (1-3-10 μΜ) à solução apical. No final de cada experimento, a l_SC sensível à amilorida foi media adicionando amilorida 3 μΜ ao compartimento apical. Os resultados são expressos em percentual de inibição do efeito da amilorida ou em IC50. Os resultados estão listados nas Tabelas 1 a 5 e ainda nos exemplos listados acima.

105/139

10. INDICAÇÕES [00454] Tal como foi constatado, os compostos da Fórmula (I) são caracterizados por sua ampla faixa de aplicações no campo terapêutico. Deve ser feita menção especial às aplicações para as quais os compostos de acordo com a invenção da Fórmula (I) são preferivelmente adequados por conta de sua eficácia farmacêutica como inibidores de ENaC. Os exemplos incluem doenças ou queixas respiratórias ou doenças alérgicas das vias aéreas.

[00455] Deve ser feita menção especial à prevenção e ao tratamento de doenças das vias aéreas e do pulmão que são acompanhadas por produção aumentada de muco, inflamações e/ou doenças obstrutivas das vias aéreas. Os exemplos incluem bronquite alérgica aguda ou crônica, bronquite obstrutiva crônica (COPD), tosse, enfisema pulmonar, rinite ou sinusite alérgica ou não, rinite ou sinusite crônica, asma, alveolite, doença do fazendeiro, vias aéreas hiper-reativas, bronquite ou pneumonite infecciosa, asma pediátrica, bronquiectasia, fibrose pulmonar, ARDS (síndrome da angústia respiratória do adulto), edema brônquico, edema pulmonar, bronquite, pneumonia ou pneumonia intersticial desencadeada por várias causas, tais como aspiração, inalação de gases tóxicos, ou bronquite, pneumonia ou pneumonia intersticial resultante de insuficiência cardíaca, irradiação, quimioterapia, fibrose cística ou mucoviscidose, ou deficiência de alfa-1-antitripsina.

[00456] A presente invenção diz respeito preferivelmente em particular ao uso de compostos da Fórmula (I) em preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas do trato respiratório superior e inferior, incluindo os pulmões, tais como, por exemplo, rinite alérgica, rinite crônica, bronquiectasia, fibrose cística, COPD, bronquite crônica, sinusite crônica, asma, especialmente COPD, bronquite crônica, fibrose cística e asma.

[00457] O mais preferível é usar os compostos da Fórmula (I) para

106/139 o tratamento de doenças inflamatórias e obstrutivas, tais como COPD, bronquite crônica, sinusite crônica, asma, fibrose cística, especialmente COPD, bronquite crônica e fibrose cística.

[00458] A quantidade real farmaceuticamente eficaz ou a dose terapêutica dependerá evidentemente de fatores conhecidos pelos técnicos no assunto, como idade e peso do paciente, via de administração e gravidade da doença. Em qualquer caso, a combinação será administrada a doses e em uma maneira que permita ser liberada uma quantidade farmaceuticamente eficaz de acordo com a condição única do paciente.

11· COMBINAÇÕES [00459] Os compostos da Fórmula (I) podem ser usados exclusivamente ou em conjunto com outras substâncias ativas de (I) de acordo com a invenção. Se desejado, os compostos da Fórmula (I) podem também ser usados em combinação com outras substâncias farmacologicamente ativas.

[00460] Por conseguinte, a invenção diz respeito ainda a combinações medicamentosas que contêm preferivelmente, além de um ou mais compostos da Fórmula (I), como substâncias ativas adicionais, um ou mais compostos selecionados entre as categorias de outros inibidores de ENaC, beta-miméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR, agonistas da dopamina, anti-histamínicos H1, antagonistas de PAF, inibidores de MAP quinases, inibidores de MPR4, inibidores de iNOS, inibidores de SYK, correções do regulador transmembrana da fibrose cística (CFTR) e potenciadores de CFTR, ou combinações duplas ou triplas destes.

[00461] Exemplos de beta-miméticos preferidos que podem ser citados incluem albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clembuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol,

107/139 isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, milveterol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmefamol, salmeterol, soterenol, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tolubuterol, zinterol, nolomirol e [00462] 1 -(2-cloro-4-hidroxifenil)-t-butilaminoetanol, [00463] cloridrato de (-)-2-[7(S)-[2(R)-hidróxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino]-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftilóxi]-N,N-dimetilacetamida monohidratado, [00464] 3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]hexilóxi}-butil)-benzil-sulfonamida, [00465] 5-[2-(5,6-d ieti l-i ndan-2-i lami no)-1 - hid róxi-eti l]-8-hid róxi-1Hquinolina-2-ona, [00466] 4-Hidróxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletóxi)propil]sulfonil}etil]amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, [00467] 1 -(2-f I uoro-4-hid roxifeni l)-2-[4-( 1 -benzimidazolil)-2-metil-2butilamino]etanol, [00468] 1 -[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1 benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, [00469] 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,Ndimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, [00470] 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, [00471 ] 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-nbutiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, [00472] 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, [00473] 5-hid róxi-8-( 1 -hid róxi-2-isopropi lam i nobuti l)-2H-1,4benzoxazin-3-(4H)-ona, [00474] 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetilfenil)-2-terc-butilaminoetanol,

108/139 [00475] 6-hid róxi-8-{ 1 -hid róxi-2-[2-(4-metóxi-feni 1)-1,1 -dimetiletilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, [00476] 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(etil éster do ácido 4fenoxiacético)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, [00477] 6-hid róxi-8-{ 1 -hidróxi-2-[2-(ácido 4-fenoxiacético)-1,1 dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, [00478] 8-{2-[1,1 -d i meti 1-2-(2,4,6-tri meti Ifeni l)-eti lam i no]-1 -hidróxietil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, [00479] 6-hid róxi-8-{ 1 -hid róxi-2-[2-(4-hid róxi-feni 1)-1,1 -dimetiletilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, [00480] 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1 dimetiletilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, [00481] 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, [00482] 8-{2-[2-(4-etóxi-fe ni I)-1,1 -di meti l-eti lami no]-1 -hid róxi-eti l}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, [00483] ácido 4-(4-{2-[2-hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)-butírico, [00484] 8-{2-[2-(3,4-d if I uoro-fe ni I)-1,1 -d i meti l-eti lam i no]-1 -hidróxietil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, [00485] 1-(4-etóxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(tercbutilamino)etanol [00486] N-[2-hidróxi-5-(1 -hidróxi-2-{2-[4-(2-hidróxi-2-fenil-etilamino)fenil]-etilamino}-etil)-fenil]-formamida, [00487] 8-hidróxi-5-(1 -hidróxi-2-{2-[4-(6-metóxi-bifenil-3-ilamino)fenil]-etilamino}-etil)-1 H-quinolin-2-ona, [00488] 8-hid róxi-5-[1 -hidróxi-2-(6-fenetilamino-hexilamino)-etil]-1 Hquinolin-2-ona, [00489] 5-[2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil}etilamino)-1 - hid róxi-eti l]-8-hid róxi-1 H-quinolin-2-ona,

109/139 [00490] [3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)etilamino]-hexilóxi}-butil)-5-metil-fenil]-ureia, [00491 ] 4-(2-{6-[2-(2,6-dicloro-benzilóxi)-etóxi]-hexilamino}-1 hidróxi-etil)-2-hidroximetil-fenol, [00492] 3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]hexilóxi}-butil)-benzenossulfonamida, [00493] 3-(3-{7-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]heptilóxi}-propil)-benzenossulfonamida, [00494] 4-(2-{6-[4-(3-ciclopentanossulfonil-fenil)-butóxi]-hexilamino}1 -hidróxi-etil)-2-hidroximetil-fenol, [00495] N-adamantan-2-il-2-(3-{2-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida, [00496] (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-4-fenilbutóxi)hexil]amino}-1hidróxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol, [00497] (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)hexil]amino}-1hidróxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol, [00498] (R,S)-4-(2-{[4,4-difluoro-6-(4-fenilbutóxi)hexil]amino}-1hidróxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol, [00499] (R,S)-4-(2-{[6-(4,4-difluoro-4-fenilbutóxi)hexil]amino}-1hidróxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol, [00500] (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)hexil]amino}-1hidróxi-etil)-8-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona, [00501 ] (R, S)-[2-({6-[2,2-d ifl uo ro-2-(3-meti Ife ni I )etóxi] hexi I }am i no)-1 hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol, [00502] 4-(1 R)-2-{[6-(2,2-d if I uoro-2-fe ni letóxi) hexi l]am i no}-1 hidroxietil-2-(hidroximetil)fenol, [00503] (R,S)-2-(hidroximetil)-4-(1-hidróxi-2-{[4,4,5l5-tetrafluoro-6(3-fenilpropóxi)hexil]amino}etil)fenol, [00504] (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)hexil]amino}-1hidróxi-etil)-2-hidroxifenil]formamida,

110/139 [00505] (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-bromofenil)-2,2difluoroetóxi]hexil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol, [00506] (R,S)-N-[3-(1,1 -d if I uoro-2-{[6-({2-hid róxi-2-[4-hid róxi-3(hidroximetil)-fenil]etil}amino)hexil]óxi}etil)fenil]ureia, [00507] 3-[3-(1,1 -d if I uoro-2-{[6-({2-hid róxi-2-[4-hid róxi-3(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]óxi}etil)fenil]imidazolidina-2,4-diona, [00508] (R,S)-4-[2-({6-[2,2-difluoro-2-(3metoxifenil)etóxi]hexil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol, [00509] 5-((1 R)-2-{[6-(2,2-d if I uoro-2-fe ni letóxi) hexi l]am i no}-1 hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona, [00510] 4-((1 R)-2-{[4,4-d if I uoro-6-(4-fe ni I butóxi) hexi l]ami no}-1 hidróxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol, [00511 ] (R,S)-4-(2-{[6-(3,3-difluoro-3-fenilpropóxi)hexil]amino}-1 hidróxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol, [00512] (R,S)-(2-{[6-(2,2-dif luoro-2-feni letóxi)-4,4difluorohexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol, [00513] (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-3-fenilpropóxi)hexil]amino}-1 hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol, [00514] 3-[2-(3-dloro-fenil)-etóxi]-N-(2-dietilamino-etil)-N-{2-[2-(4hidróxi-2-oxo-2,3-di-hidro-benzotiazol-7-il)-etilamino]-etil}propionamida, [00515] N-(2-dietilamino-etil)-N-{2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-di-hidrobenzotiazol-7-il)-etilamino]-etil}-3-(2-naftalen-1-il-etóxi)-propionamida, [00516] 7-[2-(2-{3-[2-(2-cloro-fenil)-etilamino]-propilsulfanil}etilamino)-1-hidróxi-etil]-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona e 7-[(1 R)-2-(2{3-[2-(2-Cloro-fenil)-etilamino]-propilsulfanil}-etilamino)-1 -hidróxi-etil]-4hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona, [00517] opcionalmente em forma racêmica, como enantiômeros, diastereoisômeros ou como sais, solvatos ou hidratos farmacologicamente aceitáveis. São preferidos sais selecionados a partir do grupo

111/139 constituído por cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.

[00518] Exemplos que podem ser citados de anticolinérgicos preferidos incluem sais de tiotrópio, sendo preferido o sal de brometo, sais de oxitrópio, sendo preferido o sal de brometo, sais de flutrópio, sendo preferido o sal de brometo, sais de ipatrópio, sendo preferido o sal de brometo, sais de aclidínio, sendo preferido o sal de brometo, sais de glicopirrônio, sendo preferido o sal de brometo, sais de tróspio, sendo preferido o sal de cloreto, Tolterodina. Entre os sais citados acima, a parte farmacologicamente ativa é o cátion, em que os possíveis ânions são cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato ou p-toluenossulfonato. Exemplos adicionais de anticolinérgicos preferidos são selecionados entre:

[00519] Meto brometo do éster de tropenol do ácido 2,2difenilpropiônico [00520] Metobrometo do éster de escopina do ácido 2,2difenilpropiônico [00521] Metobrometo do éster de escopina do ácido 2-flúor-2,2difenilacético [00522] Metobrometo do éster de tropenol do ácido 2-flúor-2,2difenilacético [00523] Metobrometo do éster de tropenol do ácido 3,3',4,4'tetrafluorbenzílico [00524] Metobrometo do éster de escopina do ácido 3,3',4,4'tetrafluorbenzilíco [00525] Metobrometo do éster de tropenol do ácido 4,4'difluorbenzilíco

112/139

[00526] Metobrometo	do	éster	de	escopina	do	ácido	4,4'-
difluorbenzilílico
[00527] Metobrometo	do	éster	de	tropenol	do	ácido	3,3'-
difluorbenzilílico
[00528] Metobrometo	do	éster	de	escopina	do	ácido	3,3'-

difluorbenzilílico [00529] Metobrometo do éster de tropenol do ácido 9-hidróxifluoreno-9-carbônico [00530] Metobrometo do éster de tropenol do ácido 9-flúor-fluoreno9-carbônico [00531] Metobrometo do éster de escopina do ácido 9-hidróxi fluoreno-9-carbônico [00532] Metobrometo do éster de escopina do ácido 9-flúor fluoreno-9-carbonônico [00533] Metobrometo do éster de tropenol do ácido 9-metil-fluoreno

9-carbonônico [00534] Metobrometo do éster de escopina do ácido 9-metil fluoreno-9-carbônico [00535]

Metobrometo do éster de ciclopropil tropina do ácido benzílico [00536]

Metobrometo do éster de ciclopropil tropina do ácido 2,2difenilpropiônico [00537] Metobrometo do éster de ciclopropil tropina do ácido

9hidróxi-xanteno-9-carbônico [00538] Metobrometo do éster de ciclopropil tropina do ácido

9metil-fluoreno-9-carbônico [00539] Metobrometo do éster de ciclopropil tropina do ácido

9metil-xanteno-9-carbônico [00540] Metobrometo do éster de ciclopropil tropina do ácido

9hidróxi-fluoreno-9-carbônico

113/139 [00541] Metobrometo do éster de ciclopropil tropina do ácido 4,4'difluorbenzililico [00542] Metobrometo do éster de tropenol do ácido 9-hidróxixanteno-9-carbônico [00543] Metobrometo do éster de escopina do ácido 9-hidróxixanteno-9-carbônico [00544] Metobrometo do éster de tropenol do ácido 9-metil-xanteno9-carbônico [00545] Metobrometo do éster de escopina do ácido 9-metilxanteno-9-carbônico [00546] Metobrometo do éster de tropenol do ácido 9-etil-xanteno-9carbônico [00547] Metobrometo do éster de tropenol do ácido 9-difluormetilxanteno-9-carbônico [00548] Metobrometo do éster de escopina do ácido 9-hidroximetilxanteno-9-carbônico.

[00549] Exemplos que podem ser citados de corticosteroides preferidos incluem beclometasona, betametasona, budesonida, butixocorte, ciclesonida, deflazacorte, dexametasona, etiprednol, flunisolida, fluticasona, loteprednol, mometasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, triancinolona, tipredano e [00550] {20 R-16-alfa, 17-alfa-[buti I idenobis(óxi)]-6-alfa,9-alfadifluoro-11 -beta- hid róxi-17-beta-(metiltio)androsta-4-en-3-ona}, [00551] 21-ciclo-hexanocarboxilato 17-ciclopropanocarboxilato de 9fluoro-11 -beta,17,21 -tri hid róxi-16-alfa-metilpregna-1,4-dieno-3,20diona, [00552] 16,17-buti I idenod ióxi-6,9-d ifl uoro-11 - hid róxi-17(metiltio)androst-4-en-3-ona [00553] Flunisolida-21 -[4'-(nitro-oximetil) benzoate] [00554] (S)-fluorometil éster do ácido 6,9-difluoro-17-[(2

114/139 f urani Icarboni l)óxi]-11 -hidróxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-d ie n-17carbotiônico, [00555] (S)-(2-oxo-tetra-hidro-furan-3S-il) éster do ácido 6,9difluoro-11 -hidróxi-16-metil-3-oxo-17-propionilóxi-androsta-1,4-d ien-17carbotiônico e [00556] cianometil éster do ácido 6-alfa,9-alfa-difluoro-11betahidróxi-16-alfa-metil-3-oxo-17-alfa-(2,2,3,3tetrametilciclopropilcarbonil)óxi-androsta-1,4-dieno-17beta-carboxilico, [00557] opcionalmente em forma racêmica, como enantiômeros, diastereoisômeros ou como sais, solvatos ou hidratos farmacologicamente aceitáveis. Exemplos para sais e derivados preferidos são sais de metais alcalinos, ou seja, sais de sódio ou potássio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, dicloroacetatos, propionatos, dihidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos ou furoatos.

[00558] Exemplos que podem ser citados de inibidores preferidos de PDE4 incluem emprofilina, teofilina, roflumilaste, ariflo (Cilomilaste), tofimilaste, pumafentrina, lirimilaste, apremilaste, arofilina, atizorame, oglemilast, tetomilaste e [00559] 5-[N-(2,5-dicloro-3-piridinil)-carboxamida]-8-metóxiquinolina [00560] 5-[N-(3,5-dicloro-1-oxido-4-piridinil)-carboxamida]-8-metóxi2-(trifluorometil)-quinolina [00561 ] N-(3,5-d i cl o ropi rid-4-i l)-[1 -(4-f I uorobe nzi I )-5-h id róxi-i ndol-3il]glioxil amida ácida, 9-[(2-fluorofenil)metil]-N-metil-2-(trifluorometil)9H-purina-6-amina 4-[(2R)-2-[3-(ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-2feniletil]-piridina, [00562] N-[(3R)-3,4,6,7-tetra-hidro-9-metil-4-oxo-1 -feni I pi rrol [3,2,1 jk][1,4]benzodiazepin-3-il]-4-piridina-carboxamida, [00563] 4-[6,7-d ietóxi-2,3-bis(hid roxi meti I)-1 -naftaleni l]-1 -(2metoxietil)-2(1 H)-pi ridi nona,

115/139 [00564] 2-[4-[6,7-dietóxi-2,3-bis(hidroximetil)-1 -naftalenil]-2-piridinil]4-(3-piridinil)-1 (2H)-ftalazinona, [00565] 3-(3-ciclopentilóxi-4-metoxibenzil)-6-etilamino-8-isopropil3H-purina, [00566] beta-[3-(ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-1,3-di-hidro-1,3-dioxo2H-isoindol-2-propanamida, [00567] 9-etil-2-metóxi-7-metil-5-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2e]pirazin-6(5H)-ona, [00568] 5-[3-(ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-3-[(3-metilfenil)metil](3S,5S)-2-piperidinona, [00569] 4-[1 -[3,4-bis(d if I uorometóxi)feni l]-2-(3-meti I-1 -oxido-4piridinil)etil]-alfa,alfa-bis(trifluorometil)-benzenometanol, [00570] N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridina-4-il)-4-difluorometóxi-3ciclopropilmetoxibenzamida, [00571] (-)p-[(4aR*,10òS*)-9-etóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8metóxi-2-metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida, [00572] (R)-(+)-1-(4-bromobenzil)-4-[(3-ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]2-pirrolidona, [00573] 3-(ciclopentilóxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metilisotioureído]benzil)-2-pirrolidona, [00574] Ácido cis[4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carbônico], [00575] 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1-ona, [00576] cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol], [00577] (R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidina-2iliden]acetato, [00578] (S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidina-2iliden]acetato,

116/139 [00579] 9-ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(2-tienil)-9/-/-pirazol[3,4-c]1,2,4-triazol[4,3-a]pi ridi na, [00580] 9-Ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazol[3,4c]-1,2,4-triazol[4,3-a]piridina, [00581] opcionalmente em forma racêmica, como enantiômeros, diastereoisômeros ou como sais, solvatos ou hidratos farmacologicamente aceitáveis. São preferidos sais selecionados a partir do grupo constituído por cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.

[00582] Exemplos que podem ser citados de antagonistas preferidos de LTD4 incluem montelukast, pranlukast, zafirlukast, masikulast, L-733321 (ver o composto 2ab de D. Guay et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1998) 453-458) e (E)-8-[2-[4-[4-(4-fluorofenil)butóxi]fenil]etenil]2-(1 H-tetrazol-5-il)-4H-1 -benzopiran-4-ona (MEN-91507), [00583] ácido 4-[6-acetil-3-[3-(4-acetil-3-hidróxi-2propiIfeniltio)propóxi]-2-propilfenóxi]-butírico (MN-001), [00584] ácido 1 -((R)-(3-(2-(6,7-dif luoro-2-qui nol i ni l)eteni l)fenil)-3-(2(2-hidróxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropano-acético, [00585] ácido 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-d iclorotieno[3,2-b]pid i n-5-i l)-(E)etenil)fenil)-3-(2-(1 -hidróxi-1 -metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropano acético, [00586] ácido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5benzofuranil]oximetil]fenil]acético, [00587] opcionalmente em forma racêmica, como enantiômeros, diastereoisômeros ou como sais, solvatos ou hidratos farmacologicamente aceitáveis. São preferidos sais selecionados a partir do grupo constituído por cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato,

117/139 hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato. Exemplos adicionais de sais e derivados opcionalmente preferidos são sais de metais alcalinos, ou seja, sais de sódio ou potássio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetates, propionates, di-hidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos ou furoatos.

[00588] Exemplos que podem ser citados de inibidores preferidos de EGFR incluem cetuximabe, trastuzumabe, panitumumabe, gefitinibe, canertinibe, erlotinibe, Mab ICR-62 e [00589] 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolina-4-il)-1-oxo-2buteno-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina [00590] 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2buteno-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina [00591 ] 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo2-buteno-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina [00592] 4-[(R)-(1 -Fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolina-4-il)-1 -oxo-2buteno-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina [00593] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxomorfolina-4-il)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxiquinazolina [00594] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxomorfolina-4-il)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-3il)óxi]-quinazolina [00595] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxomorfolina-4-il)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxiquinazolina [00596] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxomorfolina-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina [00597] 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metilamino]-1-oxo-2-buteno-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina

118/139 [00598] 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo2-buteno-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina [00599] 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metóxi-etil)amino)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina [00600] 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-etilamino]-1-oxo-2-buteno-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina [00601 ] 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metilamino]-1-oxo-2-buteno-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina [00602] 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetra-hidropiran-4-il)-Nmetil-amino]-1 -oxo-2-buteno-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxiquinazolina [00603] 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo2-buteno-1-il]amino}-7-((R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina [00604] 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo2-buteno-1-il]amino}-7-((S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina [00605] 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metilamino]-1-oxo-2-buteno-1-il}amino)-7-ciclopentilóxi-quinazolina [00606] 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metilamino)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina [00607] 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo2-buteno-1-il]amino}-7-[(R)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina [00608] 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo2-buteno-1-il]amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina [00609] 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina [00610] 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-7-[3-(morfolina-4-il)-propilóxi]6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina [00611 ] 4-[(R)-(1 -fe n i I-eti l)am i no]-6-(4-h id róxi-fe ni l)-7H-pi rro I [2,3d]pimidina [00612] 3-ciano-4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,Ndimetilamino)-1 -oxo-2-buteno-1 -il]amino}-7-etóxi-quinolina

119/139 [00613] 4-{[3-clor-4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2metanissulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina [00614] 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolina4-i I)-1 -oxo-2-buteno-1 -il]amino}-7-metóxi-quinazolina [00615] 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolina-4-il)-1 -oxo-2buteno-1-il]amino}-7-[(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina [00616] 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metóxi-etil)amino]-1-oxo-2-buteno-1-il}amino)-7-[(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]quinazolina [00617] 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolina-4il)-1 -oxo-2-buteno-1 -il]amino}-quinazolina [00618] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxomorfolina-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina [00619] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxomorfolina-4-il)-etóxi]-7-[(R)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina [00620] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxomorfolina-4-il)-etóxi]-6-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina [00621] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolina-4-il)piperidin-1 -il]-etóxi}-7-metóxi-quinazolina [00622] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(tert.-butiloxicarbonil)piperidina-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina [00623] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclo-hexano1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina [00624] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4metanossulfonilamino-ciclo-hexano-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina [00625] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-3-ilóxi)-7metóxi-quinazolina [00626] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidina-4-ilóxi)-7metóxi-quinazolina [00627] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolina-4-il)carbonil]

120/139 piperidina-4-ilóxi}-7-metóxi-qui nazolina [00628] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]piperidina-4-ilóxi}-7-metóxi-qui nazolina [00629] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(piperidina-3-ilóxi)-7-metóxiquinazolina [00630] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)piperidina-4-ilóxi]-7-metóxi-qui nazolina [00631] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7etóxi-quinazolina [00632] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-((S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)7-hidróxi-quinazolina [00633] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7(2-metóxi-etóxi)-quinazolina [00634] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclo-hexano-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina [00635] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolina-4il)carbonilamino]-ciclo-hexano-1-ilóxi}-7-nnetóxi-quinazolina [00636] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolina-4il)sulfonilamino]-ciclo-hexano-1-ilóxi}-7-nnetóxi-quinazolina [00637] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7(2-acetilamino-etóxi)-quinazolina [00638] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7(2-metanossulfonilamino-etóxi)-quinazolina [00639] 4-[(3-clor-4-f I úor-fe ni l)ami no]-6-{ 1 -[(pi peridi na-1 -il)carbonil]piperidina-4-ilóxi}-7-metóxi-qui nazolina [00640] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetilpiperidina-4-ilóxi)-7-metóxi-qui nazolina [00641] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetra-hidropiran-4il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexano-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina [00642] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolina-4

121/139 il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexano-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina [00643] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolina-4il)sulfonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexano-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina [00644] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4etanossulfonilamino-ciclo-hexano-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina [00645] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(1 -metanossulfonilpiperidina-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina [00646] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(1 -metanossulfonilpiperidina-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina [00647] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)piperidina-4-ilóxi]-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina [00648] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclohexano-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina [00649] 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1 -(terc-butiloxicarbonil)-piperidina4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina [00650] 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[tetra-hidropiran-4-ilóxi]-7-metóxiquinazolina [00651 ] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidina-1 il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexano-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina [00652] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metilpiperazina-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexano-1-ilóxi)-7-metóxiquinazolina [00653] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolina-4il)carbonilamino]-ciclo-hexano-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina [00654] 4-[(3-clor-4-f I úor-fe ni l)ami no]-6-{ 1 -[2-(2-oxopirrolidina-1 il)etil]-piperidina-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina [00655] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolina-4-il)carbonil]piperidina-4-ilóxi}-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina [00656] 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidina-4-ilóxi)-7metóxi-quinazolina

122/139 [00657] 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidina-4-ilóxi)-7metóxi-quinazolina [00658] 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidina-4ilóxi)-7-metóxi-quinazolina [00659] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(1 -metil-piperidina-4-ilóxi)7(2-metóxi-etóxi)-quinazolina [00660] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonilpiperidina-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina [00661] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclohexano-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina [00662] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metóxi-acetil)-Nmetil-amino]-ciclo-hexano-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina [00663] 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidina-4-ilóxi)-7-metóxiquinazolina [00664] 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidina-4ilóxi]-7-metóxi-quinazolina [00665] 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolina-4-il)carbonil]piperidina-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina [00666] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolina4-il)carbonil]-piperidina-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina [00667] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolina-4il)carbonil]-piperidina-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina [00668] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)carbonil]-piperidina-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina [00669] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietilamino)carbonil]-piperidina-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina [00670] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidina-4-ilóxi)-7metóxi-quinazolina [00671 ] 4-[(3-cl o r-4-f I úor-fe n i I )am i no]-6-{ 1 -[(2-metoxietil)carbonil]piperidina-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina

123/139 [00672] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[(3-metoxipropil-amino)carbonil]-piperidina-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina [00673] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-Nmetil-amino)-ciclo-hexano-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina [00674] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metilamino)-ciclo-hexano-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina [00675] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexano-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina [00676] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonilN-metil-amino)-ciclo-hexano-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina [00677] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexano-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina [00678] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolina-4il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexano-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina [00679] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxomorfolina-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina [00680] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(1 -metanossulfonilpiperidina-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina [00681 ] 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(1 -ciano-pi peridi na-4-i lóxi )-7metóxi-quinazolina, [00682] opcionalmente em forma racêmica, como enantiômeros, diastereoisômeros ou como sais, solvates ou hidratos farmacologicamente aceitáveis. São preferidos sais selecionados a partir do grupo constituído por cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.

[00683] Exemplos que podem ser citados de antagonistas preferidos da dopamina incluem bromocriptina, cabergolina, alfa-dihidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol,

124/139 talipexol, tergurida e viozano, opcionalmente em forma racêmica, como enantiômeros, diastereoisômeros ou como sais, solvatos ou hidrates farmacologicamente aceitáveis.

[00684] São preferidos sais selecionados a partir do grupo constituído por cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.

[00685] Exemplos que podem ser citados de agentes antialérgicos preferidos incluem epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorfeniramina, feniramina, doxilamina, clorfenoxamina, dimenidrinato, difenidramina, prometazina, ebastina, olopatadina, desloratidina e meclozina, opcionalmente em forma racêmica, como enantiômeros, diastereoisômeros ou em sais, solvatos ou hidratos farmacologicamente aceitáveis.

[00686] São preferidos sais selecionados a partir do grupo constituído por cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.

[00687] Exemplos que podem ser citados de antagonistas preferidos de PAF incluem lexipafante e [00688] 4-(2-clorfenil)-9-metil-2-[3(4-morfolinil)-3-propanona-1-il]6H-tieno-[3,2-f]-[1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepina [00689] 6-(2-clorfenil)-8,9-di-hidro-1 -metil-8-[(4-morfolinil)carbonil]4H,7H-ciclo-penta-[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepina [00690] opcionalmente em forma racêmica, como enantiômeros, diastereoisômeros ou em sais, solvatos ou hidratos farmacologicamente aceitáveis. São preferidos sais selecionados a partir do grupo cons

125/139 tituído por cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.

[00691] Exemplos que podem ser citados de inibidores preferidos de MAP quinases incluem:

[00692] Bentamapimode (AS-602801), [00693] Doramapimode (BIRB-796), [00694] 5-Carbamoilindol (SD-169), [00695] 6-[(aminocarbonil)(2,6-difluorofenil)amino]-2-(2,4difluorofenil)-3-pidina carboxamida (VX-702), [00696] alfa-[2-[[2-(3-piridinil)etil]amino]-4-pimidinil]-2-benzotiazol acetonitrila (AS-601245), [00697] ácido 9,12-epóxi-1 H-dii ndol[1,2,3-fg :3',2’, 1 '-kl]pi rrol[3,4i][1,6]benzodiazocina-10-carboxílico (CEP-1347), [00698] 4-[3-(4-clorofeni 1)-5-( 1 -meti l-4-pi peridi ni I)-1 H-pi razol-4-i I]pimidina (SC-409), [00699] opcionalmente em forma racêmica, como enantiômeros, diastereoisômeros ou em sais, solvatos ou hidratos farmacologicamente aceitáveis. São preferidos sais selecionados a partir do grupo constituído por cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.

[00700] Exemplos que podem ser citados de inibidores preferidos de MRP4 incluem A/-acetil-dinitrofenil-cisteína, cGMP, colato, diclofenaco, dehidroepiandrosterona 3-glucuronida, 3-sulfato de dehidroepiandrosterona, dilazep, dinitrofenil-S-glutationa, estradiol 17-betaglucuronida, 3,17-dissulfato de estradiol, estradiol 3-glucuronida, 3sulfato de estradiol, 3-sulfato de estrona, flurbiprofeno, folato, N5

126/139 formil-tetra-hidrofolato, glicocolato, sulfato do ácido glicolitocólico, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, cetoprofeno, sulfato do ácido litocólico, metotrexato, ácido (E)-3-[[[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil][[3-dimetilamino-3-oxopropil]tio]metil]tio]-propanoico, alfa-naftil-beta-Dglucuronida, nitrobenzil mercaptopurina ribosideo, probenecida, valspodar, sildenafil, sulfinpirazona, tauroquenodesoxicolato, taurocolato, taurodesoxicolato, taurolitocolato, sulfato do ácido taurolitocólico, topotecano, trequinsina, zaprinast e dipidamol, opcionalmente em forma racêmica, como enantiômeros, diastereoisômeros ou em sais, solvatos ou hidratos farmacologicamente aceitáveis.

[00701] São preferidos sais selecionados a partir do grupo constituído por cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.

[00702] Exemplos que podem ser citados de inibidores preferidos de iNOS incluem S-(2-aminoetil)isotio-ureia, aminoguanidina, 2Aminometilpidina, 5,6-di-hidro-6-metil-4H-1,3-tiazina-2-amina (AMT), Lcanavanina, 2-iminopiperidina, S-isopropil-isotioureia, S-metilisotioureia, S-etil-isotioureia, S-metiltiocitrulina, S-etiltiocitrulina, L-NA (N^w-nitro-L-arginina), L-NAME (N^w-nitro-L-arginina metil éster), LNMMA (IsT-monometil-L-arginina), L-NIO (IsT-iminoetil-L-omitina), LNIL (N^w-iminoetil-lisina), ácido (S)-6-acetimidoilamino-2-aminohexanoico, (1 H-tetrazole-5-il)-amida, N-[[3-(aminometil)fenil]metil]etanimidamida, ácido (S)-4-(2-acetimidoilamino-etilsulfanil)-2-aminobutírico, 2-[2-(4-metóxi-pidina-2-il)-etil]-3/-/-imidazo[4,5-b]pidina, 2-((R)-

3- amino-1 -fenil-propóxi)-4-clor-5-fIuorbenzonitrila, 2-((1 R,3S)-3-amino-

4- hidróxi-1-tiazol-5-il-butilsulfanil)-6-trifluorometil-nicotinonitrila, 2- ((1 R,3S)-3-amino-4-hidróxi-1-tiazol-5-il-butilsulfanil)-4-clor-benzonitrila, 2-((1 R,3S)-3-amino-4-hidróxi-1-tiazol-5-il-butilsulfanil)-5-clor127/139 benzonitrila, (2S,4R)-2-amino-4-(2-clor-5-trifluorometil-fenilsulfanil)-4tiazol-5-i l-butano-1 -ol, 2-((1 R,3S)-3-amino-4-hidróxi-1 -tiazol-5-i Ibutilsulfanil)-5-clor-nicotinonitrila, 4-((S)-3-amino-4-hidróxi-1-fenilbuti Isulfani l)-6-metóxi-nicoti nonitri la e 3-feni I-3,4-d i-hid ro-1 isoquinolinamina substituído como, por exemplo, (1S,5S,6R)-7-clor-5metil-2-aza-biciclo[4.1.0]hept-2-eno-3-ilamina, (4R,5R)-5-Etil-4-metiltiazolidina-2-ilideneamina, (1 S,5S,6R)-7-clor-5-metil-2-azabiciclo[4.1.0]hept-2-eno-3-ilamina, (4R,5R)-5-etil-4-metil-tiazolidina-2ilideneamina, (4R,5R)-5-etil-4-metil-selenazolidina-2-ilideneamina, 4aminotetra-hidro-biopterina, (E)-3-(4-clor-fenil)-A/-(1-{2-oxo-2-[4-(6trifluormetil-pimidina-4-ilóxi)-piperidina-1 -il]-etilcarbamoil}-2-pidina-2-iletil)-acrilamida, 3-(2,4-diflúor-fenil)-6-[2-(4-imidazol-1 -ilmetil-fenóxi)etóxi]-2-fenil-pidina, éster metílico do ácido 3-{[(benzo[1,3]dioxol-5ilmetil)-carbamoil]-metil}-4-(2-imidazol-1 -il-pimidina-4-il)-piperazina-1 carbônico, (2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-amida do ácido (R)-1-(2imidazol-1 -il-6-metil-pimidina-4-il)-pirrolidina-2-carbônico, opcionalmente em forma racêmica, como enantiômeros, diastereoisômeros ou em sais, solvatos ou hidratos farmacologicamente aceitáveis. São preferidos sais selecionados a partir do grupo constituído por cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-ptoluenossulfonato.

[00703] Exemplos adicionais que podem ser citados de inibidores preferidos de iNOS incluem oligonucleotídeo antisense, especialmente aqueles oligonucleotídeos antisense que se ligam a ácidos nucleicos codificadores de iNOS, cujos exemplos estão descritos em WO 01/52902.

[00704] Exemplos que podem ser citados de inibidores preferidos de SYK incluem:

128/139 [00705] 2-[(2-aminoetil)amino]-4-[(3-bromofenil)amino]-5pimidinacarboxamida;

[00706] 2-[[7-(3,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-c]pimidina-5-il]amino]-3pidinacarboxamida;

[00707] 6-[[5-fluoro-2-[3,4,5-trimetoxifenil)amino]-4-pimidinil]amino]-

2,2-dimetil-2H-pido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona;

[00708] N-[3-bromo-7-(4-metoxifenil)-1,6-nafti ridi na-5-il]-1,3propanodiamina;

[00709] 7-(4-metoxifenil)-N-metil-1,6-naftiridina-5-amina;

[00710] N-[7-(4-metoxifenil)-1,6-nafti ridi na-5-i l]-1,3-propanodiamina;

[00711 ] N-[7-(2-tien i I)-1,6-nafti ridi na-5-i I-1,3-propanodiamina;

[00712] N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-nafti ridi na-5-i I]-1,2etanodiamina;

[00713] N-[7-(4-metoxifenil)-2-(trifluorometil)-1,6-nafti ridi na-5-i I]-1,3propanodiamina;

[00714] N-[7-(4-metoxifenil)-3-fenil-1,6-nafti ridi na-5-i I]-1,3propanodiamina;

[00715] N-(7-fe ni I-1,6-nafti ridi na-5-il)-1,3-propanodiamina;

[00716] N-[7-(3-f I uorofe ni I)-1,6-nafti ridi na-5-i l]-1,3-propanodiamina;

[00717] N-[7-(3-clorofenil)-1,6-nafti ridi na-5-i l]-1,3-propanodiamina;

[00718] N-[7-[3-(trif I uorometóxi)feni I]-1,6-nafti ridi na-5-i I]-1,3propanodiamina;

[00719] N-[7-(4-f I uorofe ni I)-1,6-nafti ridi na-5-i l]-1,3-propanodiamina;

[00720] N-[7-(4-f luorofeni 1)-1,6-naftiridi na-5-i l]-1,3-propanodiamina;

[00721 ] N-[7-(4-clorofenil)-1,6-nafti ridi na-5-i I]-1,3-propanodiamina; [00722] N-[7-(4'-metil[1,1 '-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridi na-1,3propanodiamina;

[00723] N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-nafti ridi na-5-il]-1,3propanodiamina;

[00724] N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-1,6-nafti ridi na-5-il]-1,3

129/139 propanodiamina;

[00725] N-[7-[4-(4-morfol i nil)feni l]-1,6-nafti ridi na-5-il]-1,3propanodiamina;

[00726] N-[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridina-

5-il]-1,3-propanodiamina;

[00727] N-[7-(4-bromofenil)-1,6-naftiridi na-5-i l]-1,3-propanodiamina;

[00728] N-[7-(4-meti lfenil)-1,6-naftiridi na-5-i l]-1,3-propanodiamina;

[00729] N-[7-[4-(metiltio)fenil]-1,6-nafti ridi na-5-il]-1,3propanodiamina;

[00730] N-[7-[4-(1 -meti leti l)feni I]-1,6-nafti ridi na-5-i I]-1,3propanodiamina;

[00731 ] 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-metil-1,6-naftiridina-5-amina;

[00732] 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N,N-dimetil-1,6-naftiridina-5-amina;

[00733] N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-nafti ridi na-5-il]-1,4butanodiamina;

[00734] N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-nafti ridi na-5-il]-1,5pentanodiamina;

[00735] 3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-nafti ridi na-5-i l]óxi]-1 propanol;

[00736] 4-[5-(4-aminobutóxi)-1,6-naftiridina-7-il]-N,N-dimetilbenzenamina;

[00737] 4-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-nafti ridi na-5-i l]am i no]-1 butanol;

[00738] N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-nafti ridi na-5-il]-N-metil-1,3propanodiamina;

[00739] N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-nafti ridi na-5-il]-N'-metil-1,3propanodiamina;

[00740] N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-N,N'-dimetil-

1,3-propanodiamina;

[00741 ] 1 -amino-3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-nafti rid i na-5

130/139 il]amino]-2-propanol;

[00742] N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-2,2-dimetil-

1,3-propanodiamina;

[00743] 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(3-piridinilmetil)-1,6-naftiridina-5amina;

[00744] N-[(2-aminofenil)metil]-7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6naftiridina-5-amina;

[00745] N-[7-[6-(dimetilamino)[1,1 '-bifeni l]-3-il]-1,6-naftiridina-5-il]-

1,3-propanodiamina;

[00746] N-[7-[3-cloro-4-(dietilamino)fenil]-1,6-nafti ridi na-5-i l]-1,3propanodiamina;

[00747] N-[7-[4-(dimetilamino)-3-metoxifenil]-1,6-nafti ridi na-5-i l]-1,3propanodiamina;

[00748] N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-3-metil-1,6-nafti ridi na-5-i l]-1,3propanodiamina;

[00749] N-[7-(3'-fluoro[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,6-naftiridina-5-il]-1,2etanodiamina;

[00750] N-[7-(4-metoxifenil)-1,6-nafti ridi na-5-i l]-1,6-nafti ridi na-1,3propanodiamina;

[00751] N,N'-bis(3-aminopropil)-7-(4-metoxifenil)-2,5-diamina;

[00752] N-[7-(4-metoxifenil)-2-(fenilmetóxi)-1,6-nafti ridi na-5-i l]-1,6nafti ridi na-1,3-propanodiamina;

[00753] N5-(3-aminopropil)-7-(4-metoxifenil)-N2-(fenilmetil)-2,5diamina;

[00754] N-[7-(2-naftalenil)-1,6-naftiridi na-5-i l]-1,3-propanodiamina;

[00755] N-[7-(2'-fluoro[1,1 '-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridina-5-il]-1,3propanodiamina;

[00756] N-[7-(3,4,5-tri metoxifeni 1)-1,6-nafti ridi na-5-il]-1,3propanodiamina;

[00757] N-[7-(3,4-di metilfeni 1)-1,6-nafti ridi na-5-il]-1,3131/139 propanodiamina;

[00758] 1 -amino-3-[[7-(2-naftalenil)-1,6-nafti ridi na-5-i l]am i no]-2propanol;

[00759] 1 -amino-3-[[7-(2'-fluoro[1,1 '-bifeni l]-4-i I)-1,6-nafti rid i na-5il]amino]-2-propanol;

[00760] 1 -amino-3-[[7-(4'-metoxi[1,1 '-bifeni l]-4-i I)-1,6-nafti rid i na-5il]amino]-2-propanol;

[00761 ] 1 -amino-3-[[7-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,6-nafti rid i na-5il]amino]-2-propanol;

[00762] 1 -amino-3-[[7-(4-bromofenil)-1,6-nafti ridi na-5-i l]am i no]-2propanol;

[00763] N-[7-(4'-metóxi[1,1 '-bifeni l]-4-il)-1,6-nafti ridi na-5-i l]-2,2di metil-1,3-propanodiamina;

[00764] 1 -[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-nafti ridi na-5-i l]am i no]-2propanol;

[00765] 2-[[2-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-nafti ridina-5il]amino]etil]tio]-etanol;

[00766] 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(3-metil-5-isoxazolil)-1,6naftiridina-5-amina;

[00767] 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-4-pimidinil-1,6-naftiridina-5amina;

[00768] N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-nafti ridi na-5-il]-1,3-ciclohexanodiamina;

[00769] N,N-dimetil-4-[5-(1 -pi perazi ni I)-1,6-nafti ridina-7-i I]benzenamina;

[00770] 4-[5-(2-metoxietóxi)-1,6-naftiridina-7-il]-N,N-dimetilbenzenamina;

[00771] 1 -[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-4-piperidinol; [00772] 1 -[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-3-pirrolidinol;

[00773] 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(2-furanilmetil)-1,6-naftiridina-5

132/139 amina;

[00774] 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-[3-(1 H-imidazol-1 -il)propil]-1,6naftiridina-5-amina;

[00775] 1 -[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-nafti ridi na-5-i l]-4-pi peridi na carboxamida;

[00776] 1 -[3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-nafti ridi na-5il]amino]propil]-2-pirrolidinona;

[00777] N-[3'-[5-[(3-aminopropil)amino]-1,6-nafti ridina-7-i l][1 ,Tbifenil]-3-il]-acetamida;

[00778] N-[7-(4'-fluoro[1,1 '-bifeni l]-4-il)-1,6-naftiridina-5-il]-1,3propanodiamina;

[00779] N-[4'-[5-[(3-aminopropil)amino]-1,6-nafti ridina-7-i l][1 ,Tbifenil]-3-il]-acetamida;

[00780] N-[7-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil]-1,6-naftiridi na-5-i l]-1,3propanodiamina;

[00781 ] N-[7-[4-(2-tieni l)feni I]-1,6-nafti rid i na-5-i I]-1,3propanodiamina;

[00782] N-[7-[4-f luoro-3-(trif luorometi l)feni l]-1,6-nafti ridi na-5-i l]-1,3propanodiamina;

[00783] N-[7-[4-(3-pi ridi nil)feni l]-1,6-nafti ridi na-5-il]-1,3propanodiamina;

[00784] N-[7-(1,3-benzodioxol-5-il)-1,6-nafti ridi na-5-il]-1,3propanodiamina;

[00785] N-[7-(6-metóxi-2-naftalenil)-1,6-naftiridi na-5-il]-1,3propanodiamina;

[00786] 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(4-piridinilmetil)-1,6-naftiridina-5amina;

[00787] 3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]metilamino]propanonitrila;

[00788] 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-[1 -(feni I meti l)-4-pi perid i ni I]-1,6

133/139 naftiridina-5-amina;

[00789] N-[7-[4-(di metilami no)feni l]-1,6-nafti ridi na-5-il]-1,2-ciclohexanodiamina;

[00790] N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-nafti ridi na-5-il]-1,2-ciclohexanodiamina, (1 R,2S)-rel-;

[00791 ] N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-nafti ridi na-5-i I]-1,2-benzeno dimetanamina;

[00792] N-[7-[4-(dietilami no)feni l]-1,6-nafti ridi na-5-il]-1,4butanodiamina;

[00793] N-[7-[3',5'-bis(trifluorometi l)[1,1 '-bifeni l]-4-il]-1,6-nafti ridi na-5il]-,3-propanodiamina;

[00794] N-[7-(3'-metóxi[1,1 '-bifeni l]-4-il)-1,6-nafti ridi na-5-i l]-1,3propanodiamina;

[00795] N-[7-(3'-fluoro[1,1 '-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridina-5-il]-1,3propanodiamina;

[00796] 4-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-nafti ridi na-5-i l]óxi]-1 butanole;

[00797] N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridi na-5-il]- 1,4-ciclohexanodiamina;

[00798] 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)1,6-naftiridina-5-amina;

[00799] N-[7-[3-bromo-4-(dimetilamino)fenil]-1,6-nafti ridi na-5-i l]-1,3propanodiamina;

[00800] N-[7-(1 -metil-1 H-i ndol-5-il)-1,6-nafti ridi na-5-il]-1,3propanodiamina;

[00801 ] N-[7-[3-(trif I uorometi l)fe ni I]-1,6-nafti ridi na-5-i I]-1,3propanodiamina;

[00802] N-[7-[4-(trif luorometi l)fenil]-1,6-nafti ridi na-5-il]-1,3propanodiamina;

[00803] N-[7-(3-bromo-4-metoxifenil)-1,6-nafti ridi na-5-il]-1,3

134/139 propanodiamina;

[00804] N-[7-[4-[[3-(dimetilamino)propil]metilamino]fenil]-1,6naftiridina-5-il]-1,4-ciclo-hexanodiamina;

[00805] N-[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridina-

5-il]-1,4-ciclo-hexanodiamina;

[00806] N-[7-[4-(dimetilamino)-3-metoxifenil]-1,6-nafti ridi na-5-i l]-1,4ciclo-hexanodiamina;

[00807] N-[7-[4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-nafti ridi na-5-il]-1,4-ciclohexanodiamina;

[00808] N-[7-[3-bromo-4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-nafti ridi na-5-i l]-1,4ciclo-hexanodiamina;

[00809] 4-[[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6naftiridina-5-il]óxi]-ciclo-hexanol;

[00810] N-[7-[3-bromo-4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-nafti ridi na-5-i I]-1,3propanodiamina;

[00811] N,N-dimetil-4-[5-(4-metil-1-piperazinil)-1,6-naftiridina-7-il]benzenamina;

[00812] 4-[[7-[4-[[3-(dimetilamino)propil]metilamino]fenil]-1,6naftiridina-5-il]óxi]-ciclo-hexanol;

[00813] N-[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-nafti ridi na-

5-il]-1,4-butanodiamina;

[00814] éster 1,1-dimetiletilico do ácido [3-[[5-[(3aminopropil)amino]-7-(4-metoxifenil)-1,6-naftiridina-2-il]amino]propil]carbâmico, [00815] opcionalmente em forma racêmica, como enantiômeros, diastereoisómeros ou em sais, solvatos ou hidratos farmacologicamente aceitáveis. São preferidos sais selecionados a partir do grupo constituído por cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato, hidrossuccinato,

135/139 hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.

[00816] Exemplos que podem ser citados de reguladores transmembranas da fibrose cística (CFTR) e de potenciadores de CFTR preferidos incluem de preferência VX-770 e VX-809 [00817] 12· FORMULAÇÕES [00818] Formas adequadas para administração são, por exemplo, pós ou aerossóis para inalação. O teor do(s) composto(s) farmaceuticamente eficaz(es) em cada caso deve estar na faixa de 0,2 a 50% em peso, de preferência 5 a 25% em peso da composição total, ou seja, em quantidades que sejam suficientes para atingir a faixa de dose especificada abaixo.

[00819] Quando administrada por inalação, a combinação de substâncias ativas pode ser fornecida em forma de pó, em forma de solução aquosa ou aquosa-etanólica ou usando uma formulação com gás propelente.

[00820] De preferência, portanto, as formulações farmacêuticas são caracterizadas pelo fato de que contêm um ou mais compostos de (I) de acordo com as concretizações preferidas acima.

[00821] É também preferido que os compostos da Fórmula (I) sejam administrados por inalação, em que é especialmente preferido que sejam administradas uma ou duas vezes ao dia. Para tanto, os compostos da Fórmula (I) precisam ser disponibilizados em formas adequadas para inalação. Preparados para inalação incluem pós, aerossóis dosimetrados contendo propelente ou soluções para inalação isentas de propelentes, as quais estão opcionalmente presentes em mistura com excipientes convencionais fisiologicamente aceitáveis.

[00822] No âmbito da presente invenção, o termo soluções sem propelentes para inalação também incluem concentrados ou soluções estéreis de uso imediato para inalação. Os preparados que podem ser utilizados de acordo com a invenção estão descritos mais detalhada

136/139 mente na parte seguinte do relatório descritivo.

PÓS PARA INALAÇÃO [00823] Se as substâncias ativas da Fórmula (I) estiverem presentes em mistura com excipientes fisiologicamente aceitáveis, os excipientes fisiologicamente aceitáveis a seguir podem ser usados para preparar os pós para inalação de acordo com a invenção: monossacarídeos (por exemplo, glicose ou arabinose), dissacarídeos (por exemplo, lactose, sacarose, maltose), oligo e polissacarídeos (por exemplo, dextrano), poliálcoois (por exemplo, sorbitol, manitol, xilitol), sais (por exemplo, cloreto de sódio, carbonato de cálcio) ou misturas destes excipientes com outro diferente. De preferência, mono ou dissacarídeos são usados, embora o uso de lactose ou glicose seja preferido, especialmente, mas não exclusivamente, na forma de seus hidrates. Para fins da invenção, lactose é o excipiente especialmente preferido, embora lactose mono-hidratada seja mais especialmente preferida. Métodos para preparar os pós para inalação de acordo com a invenção por trituração e micronização e, finalmente, por mistura dos componentes juntos são conhecidos da técnica anterior.

AEROSSÓIS CONTENDO PROPELENTES PARA INALAÇÃO [00824] Os aerossóis contendo propelentes para inalação que podem ser utilizados de acordo com a invenção podem conter um composto da Fórmula (I) dissolvido no gás propelente ou em forma dispersa. Os gases propelentes que podem ser utilizados para preparar os aerossóis para inalação de acordo com a invenção são conhecidos da técnica anterior. Gases propelentes adequados são selecionados entre hidrocarbonetos, tais como n-propano, n-butano ou isobutano, e halohidrocarbonetos tais como preferivelmente derivados fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano ou ciclobutano. Os gases propelentes citados acima podem ser utilizados exclusivamente ou em misturas destes. Os gases propelentes especialmente preferidos são

137/139 derivados fluorados de alcanos, selecionados a partir de TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) e suas misturas. Os aerossóis impulsionados pelos propelentes para inalação, abrangidos pelo âmbito de uso de acordo com a invenção podem também conter outros ingredientes como cossolventes, estabilzantes, surfactantes, antioxidantes, lubrificantes e ajustadores do pH. Todos estes ingredientes são conhecidos na técnica.

SOLUÇÕES SEM PROPELENTES PARA INALAÇÃO [00825] Os compostos da Fórmula (I) de acordo com a invenção são preferivelmente usados para preparar soluções sem propelentes e suspensões para inalação. Os solventes utilizados para essa finalidade incluem soluções aquosas ou alcoólicas, de preferência soluções etanólicas. O solvente pode ser exclusivamente água ou uma mistura de água e etanol. As soluções ou suspensões são ajustadas para pH de 2 a 7, de preferência 2 a 5, utilizando ácidos adequados. O pH pode ser ajustado com ácidos selecionados a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos inorgânicos especialmente adequados incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e/ou ácido fosfórico. Exemplos e ácidos orgânicos especialmente adequados incluem ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico e/ou ácido propiônico, etc. Os ácidos inorgânicos preferidos são ácido clorídrico e ácido sulfúrico. É possível também usar os ácidos que já formaram um sal de adição de ácido com uma das substâncias ativas. Dos ácidos orgânicos, ácido ascórbico, ácido fumárico e ácido cítrico são preferidos. Se desejado, misturas dos ácidos acima podem também ser utilizadas, especialmente no caso de ácidos que possuem outras propriedades além de suas qualidades de acidificação, por exemplo, como aromatizantes, antioxidantes ou agentes de complexação, tais como ácido cítrico ou ácido ascórbi

138/139 co, por exemplo. De acordo com a invenção, é especialmente preferido usar ácido clorídrico para ajustar o pH.

[00826] Cossolventes e/ou outros excipientes podem ser adicionados às soluções sem propelentes para inalação, usadas para a finalidade de acordo com a invenção. Cossolventes preferidos são aqueles que contêm grupos hidroxila ou outros grupos polares, por exemplo, álcoois - especialmente, álcool isopropílico - glicóis - especialmente propilenoglicol, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, glicoéter, glicerol álcoois de polioxietileno e ésteres de ácidos graxos de polioxietileno. Os termos excipientes e aditivos neste contexto indicam qualquer substância farmacologicamente aceitável que não seja uma substância ativa, mas que possa ser formulado com a substância ou as substâncias ativas no solvente farmacologicamente aceitável a fim de melhorar as propriedades qualitativas da formulação contendo a(s) substância^) ativa(s). De preferência, estas substâncias não possuem efeito farmacológico ou, em conjunto com a terapia desejada, nenhum efeito farmacológico reconhecível ou pelo menos não desejável. Os excipientes e aditivos incluem, por exemplo, surfactantes como lecitina de soja, ácido oleico, ésteres do sorbitano, como polissorbatos, polivinilpirrolidona, outros estabilizantes, agentes de complexação, antioxidantes e/ou conservantes que garantem ou prologam o prazo de validade da formulação farmacêutica acabada, aromatizantes, vitaminas e/ou outros aditivos conhecidos na técnica. Os aditivos também incluem sais farmacologicamente aceitáveis como cloreto de sódio como agentes isotônicos. Os excipientes preferidos incluem antioxidantes como ácido ascórbico, por exemplo, contanto que este já não tenha sido usado para ajustar o pH, vitamina A, vitamina E, tocoferóis e vitaminas similares ou pró-vitaminas que ocorrem no corpo humano. Conservantes podem ser usados para proteger a formulação da contaminação por patógenos. Os conservantes adequados são aqueles conhecidos na

139/139 técnica, especialmente, cloreto de cetilpiridínio, cloreto de benzalcônio, ou ácido benzoico ou benzoatos, como benzoato de sódio, na concentração conhecida da técnica anterior.

[00827] Para as formas de tratamento descritas acima, são providas embalagens de uso imediato de um medicamento para o tratamento de queixas respiratórias, contendo uma descrição anexada que inclui, por exemplo, os termos doença respiratória, doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma, um composto de acordo com a invenção e um ou mais parceiros de combinação selecionados a partir daqueles descritos acima.

[00828] O exemplo a seguir ilustra a presente invenção sem restringir seu âmbito:

CÁPSULA DE PÓ PARA INALAÇÃO cápsula contém:

Substância ativa 0,5 mg

Lactose para inalação 5,0 mg

5,5 mg

PREPARO:

[00829] A substância ativa é misturada com lactose para inalação. A mistura é acondicionada em cápsulas em uma máquina que confecciona cápsulas (peso da cápsula vazia: aproximadamente 50 mg).

Claims (16)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmu- la (I):

   

   na qual:

   A representa uma ligação ou é selecionado a partir do grupo constituído por O, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂-O-, -CH₂-NR^A1- e NR^A1-, em que R^A1 representa hidrogênio ou Ci_6-alquila,

   B representa -CH₂- ou -CH₂CH₂- ou, desde que A não seja O ou -NR^A1, B representa uma ligação,

   D, E representam independentemente um do outro uma ligação ou -CH₂-,

   F representa arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída,

   G representa um grupo da Fórmula (g.1), (g.2) ou (g.3):

   

   nas quais,

   R¹ é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio,
2. 2/12

   Ci-6-alquila, heterociclil-CO- opcionalmente substituído de 5 a 7 membros, heterociclil-NH-CO- opcionalmente substituído de 5 a 7 membros, R^1/I-SO2-, R¹'²-C24-alquil-NH-CO-, H₃C-NH-CO-, R¹-²⁴-O-CO-CH2-NH-CO-, R¹-²-C2.₄alquil-N(Ci.₄-alquil)-CO-, H₃C -N(Ci_₄-alquil)-CO-, R¹-²-⁴-O-CO-CH2-N(Ci4alquil)-CO-, R¹³-Ci-6-alquil-CO-, R¹‘⁴-C2-6-alquil-, fenil-CH₂- opcionalmente substituído, R^1A3-O-CO- CH2-, HO-CO-CH2- e HOSO2-CH2-, R¹⁵-Ci.6-alquilCO- e R¹⁶-C(NH)-, em que:

   R¹·¹ é selecionado a partir do grupo constituído por Ci_4-alquil-, H2NC(NH)NH-Ci-6-alquil-, R¹’²’¹ R¹-²'²N-Ci.4-alquil-, R¹’²’¹ R¹’²’² R¹-²'³N⁺-Ci.₄alquila, HOCO-Ci_4-alquil- e Ci.₃-alquil-OCO-Ci 4-alquil-,

   R¹·² é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, h2nc(nh)nh r¹·²·¹ r¹-²-²n-, r¹·²·¹ r¹·²·² r¹-²-³n⁺-, R¹-²-³-HN-C(NR^{1 23})-NH-, R¹-²-⁴-O-CO-, R¹-^{2 5}-O-CO-NH- e HO-CO-, HOSO2-, em que:

   R¹·²·¹ representa hidrogênio ou Ci_6-alquila, R¹·²·² representa hidrogênio ou Ci_6-alquila ou

   R¹·²·¹ e R¹·²’² formam em conjunto um anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo um átomo de N,

   R¹·²·³ representa hidrogênio ou Ci_6-alquila,

   R¹·²·⁴ representa hidrogênio ou Ci_6-alquila,

   R¹·²·⁵ representa hidrogênio ou Ci_6-alquila,

   R¹·³ é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, Ci-6-alquila, Ci_6-alquil-O-, fenila opcionalmente substituída, R¹’³¹ R^1X2N-, _R1.2.1 _r1.2.2 _R1.2.3_N+_ r1-2-3__HN__C(NR1 .2.3)__ΝΗ_, R^.q.qq.

   HO-CO- e HOSO₂-, em que:

   R¹·³·¹ representa hidrogênio ou Ci_6-alquila,

   R¹·³·² representa hidrogênio ou Ci_6-alquila ou r-i.s.1 θ _ri.3.2 f_{ormam em} conjunto um anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo um átomo de N,

   R¹·⁴ é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, R1.4.1 r1.4.2n_, r1.4.1 r1.4.2 rI-4.3^., h2N-C(NH)-NH-, R¹⁴-³-HN-C(NR^{1 4 4})-NH-, fenila opcionalmente substituída, R^1A3-O-CO-, R¹‘⁴‘⁴-O-CO-NH-, HO-CO- e HOSO2-, em que:
3. 3/12 ri.4.i _rep_resent_a hidrogênio ou Ci_6-alquila,

   R¹·⁴·² representa hidrogênio ou Ci_6-alquila,

   R¹·⁴·³ representa hidrogênio ou Ci_6-alquila,

   R¹·⁴·⁴ representa hidrogênio ou Ci_6-alquila.

   R¹·⁵ é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio,

   Ci-6-alquil-O-, R¹’⁵’¹ R¹-⁵²N-, R¹’⁵’¹ R¹’⁵’² R¹-⁵³N⁺-, H2N-C(NH)-NH-, fenila opcionalmente substituída, R^1-5-3-O-CO-, R¹‘⁵‘⁴-O-CO-NH-, HO-CO- e HOSO2-, nos quais:

   ri.5.1 _rep_resent_a hidrogênio ou Ci_6-alquila,

   R¹·⁵·² representa hidrogênio ou Ci_6-alquila,

   R¹·⁵·³ representa hidrogênio ou Ci_6-alquila,

   R¹·⁵·⁴ representa hidrogênio ou Ci_6-alquila,

   R¹·⁶ representa R¹⁶¹ R¹‘⁶‘²N-, em que:

   Ri.e.i _rep_resenta hidrogênio ou Ci_6-alquila;

   R¹·⁶·² representa hidrogênio ou Ci_6-alquila;

   R^1b é selecionado a partir do grupo constituído por Ci-4-alquila, R¹⁴-C2-6-alquil-, fenil-CH2- opcionalmente substituído, R^1A3-O-CO- CH2- e HO-CO-CH₂-,

   R^1s representa Ci_6-alquila,

   X representa qualquer ânion que forma um sal farmaceuticamente aceitável,

   L representa um grupo ponte -CO-NH-C₂_6-alquil-NH-CO-, COCi-6-alquil-CO-, -C₂_6-alquil-, formando um composto da Fórmula (IC), pelo qual as entidades moleculares da Fórmula (IC) conectadas por L po-

   
4. 4/12

   R⁵ representa Cl ou Br, e seus sais farmacologicamente aceitáveis de adição de ácido.

   2. Composto da Fórmula (IA), (IB) ou (IC.1), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:

   R²

   

   (IA)

   

   A representa uma ligação, -CH₂- ou -CH₂CH₂-, -CH₂-O-,

   R¹ é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, Ci_

   6-alquila, piperidinil-CO- opcionalmente substituído, piperazinil-CO- opcionalmente substituído, piperidinil-NH-CO- opcionalmente substituído, R¹¹SO2-, R¹'²-C24-alquil-NH-CO-, H₃C-NH-CO-, R¹-²'⁴-O-CO-CH2-NH-CO-, R¹²C2-₄-alquil-N(Ci.₄-alquil)-CO-, H₃C -N(Ci_₄-alquil)-CO-, R¹-²-⁴-O-CO-CH2-N(Ci_ 4-alquil)-CO-, R¹‘³-Ci-6-alquil-CO-, R¹‘⁴-C2-6-alquil-, fenil-CH₂- opcionalmente substituído, R¹-⁴'³-O-CO-CH2-, HO-CO-CH2- e HOSO2-CH2-, R¹-⁵-Ci_6-alquilCO- e R¹⁶-C(NH)-, em que:

   R¹·¹ representa Ci_₄-alquil-;

   R¹·² é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, _R1.2.1 _R1.2.2_n_, _r1.2.1 _r1.2.2 ^-2.3^., r1-2.4_q.qq_ _HQ._CQ. θ R¹-²-⁵-O-CO-NH-, nos quais:

   R¹·²·¹ representa hidrogênio ou Ci_6-alquila,
5. 5/12

   R¹·²·² representa hidrogênio ou Ci_6-alquila,

   R¹·²·³ representa hidrogênio ou Ci_6-alquila,

   R¹·²·⁴ representa Ci_6-alquila,

   R¹·²·⁵ representa Ci_6-alquila,

   R¹·³ é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, Ci_6-alquila, Ci_6-alquil-O- e fenila opcionalmente substituída,

   R¹·⁴ é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, R1.4.1 ri.4.2n_, R1.4.1 R1.4.2 ri.4.3n+_, h2N-C(NH)-NH-, R¹⁴-³-HN-C(NR^{1 4 4})-NH-, fenila opcionalmente substituída, R^1A3-O-CO-, R¹‘⁴‘⁴-O-CO-NH-, HO-CO- e HOSO2-, nos quais:

   R¹·⁴·¹ representa hidrogênio ou Ci_6-alquila,

   R¹·⁴·² representa hidrogênio ou Ci_6-alquila,

   R¹·⁴·³ representa hidrogênio ou Ci_6-alquila,

   R¹·⁴·⁴ representa hidrogênio ou Ci_6-alquila,

   R¹·⁵ é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, Ci-6-alquil-O-, R¹’⁵’¹ R¹⁵-²N-, R^1-2-1 R^1-2-2 R¹²-³N⁺-, H₂N-C(NH)-NH-, R¹-⁵³-OCO-, R¹‘⁵‘⁴-O-CO-NH-, fenila opcionalmente substituída, nos quais:

   ri.5.1 _rep_resent_a hidrogênio ou Ci_6-alquila,

   R¹·⁵·² representa hidrogênio ou Ci_6-alquila,

   R¹·⁵·³ representa hidrogênio ou Ci_6-alquila,

   R¹·⁵·⁴ representa hidrogênio ou Ci_6-alquila,

   R¹·⁶ representa R¹⁶¹ R¹‘⁶‘²N-, em que:

   Ri.e.i _rep_resent_a hidrogênio ou Ci_6-alquila;

   R¹·⁶·² representa hidrogênio ou Ci_6-alquila,

   R^1bé selecionado a partir do grupo constituído por Ci_4-alquila,

   R^1s representa Ci_6-alquila,

   X representa qualquer ânion que forma um sal farmaceuticamente aceitável,

   L representa um grupo em ponte -CO-NH-C₂_6-alquil-NH-CO-, COCi_6-alquil-CO- ou -C₂_6-alquil-, formando um composto da Fórmula (IC.1), pelo qual as entidades moleculares da Fórmula (IC.1) conectadas por L podem ser idênticas ou diferentes
6. 6/12

   

   I l·

   

   R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R^2a, R^3a, R^4a, R^6a, R^7a independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo constituído por hidrogênio, halogênio, CN, Ci_₄-alquila, Ci_3-alquil-O-, Ci_3-alquil-OCO-, -COOR⁴’¹, CONR^{4 2}R⁴·³ e -OR⁴’¹, nos quais:

   R⁴¹ representa hidrogênio ou Ci_4-alquila,

   R⁴² representa hidrogênio ou Ci_4-alquila,

   R⁴³ representa hidrogênio ou Ci_4-alquila ou

   R³ e R⁴ ou R^3a e R^4a representam em conjunto -O-Ci_3-alquil-O-; e seus sais farmacologicamente aceitáveis de adição de ácido.

   3. Composto da Fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que:

   A representa uma ligação, -CH₂- ou -CH₂CH₂-,

   R¹ é selecionado a partir do grupo constituído por hidrogênio, piperazinil-CO- opcionalmente substituído, piperidinil-NH-CO- opcionalmente substituído, Ci-6-alquila, Ci_4-alquil-SO2-, Ci-4-alquil-NH-CO-, H2N-CO-, H2NCi-4-alquil-, H2N-Ci.4-alquil-CO-, H2N-Ci 4-alquil-NH-CO-, fenil-CO-, fenilCH2-CO-, fenil-CH2-, Ci_6-alquil-CO-, Ci_6-alquil-O-, Ci_4-alquil-CO-, (CH3)2NCi_4-alquil-, (CH^N-C^-alquil-NH-CO-, (CH3)3N⁺-Ci.4-alquil-NH-CO-, (CH3)3N⁺-Ci-4-alquil-CO-, (CH3)3N⁺-C2-4-alquil-, (CH₃)N⁺-Ci-4-alquil-N(Ci-4alquil)-CO-, H₂N-C(NH)-NH-C₁.₆-NH-CO-, Ci_₆-alquil-O-CO-, Ci_₆-alquil-OCO-Ci-4-alquil-, Ci_6-alquil-O-CO-Ci-4-alquil-CO-, Ci-6-alquil-O-CO-Ci-4-alquilNH-CO-, Ci-6-alquil-O-CO-NH-Ci-4-alquil-, Ci-6-alquil-O-CO-NH-Ci-₄-alquilCO-, Ci-6-alquil-O-CO-NH-Ci-₄-alquil-NH-CO-, HOCO-Ci_₄-alquil·, HOCO-C1. 4-alquil-CO-, HOCO-Ci-₄-alquil-NH-CO- e H₂N-CNH-, H₂NC(NH)NH-Ci-₆
7. 7/12 alquil-CO-,

   R² independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo constituído por hidrogênio, halogênio, CN, Ci_4-alquila e Ci-alquil-O-,

   R⁶ independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo constituído por hidrogênio, halogênio, CN, Ci_4-alquila e Ci-alquil-O-,

   R³são selecionados a partir do grupo constituído por hidrogênio halogênio, CN e Ci_4-alquila,

   R⁴ independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo constituído por hidrogênio halogênio, CN, Ci_4-alquila, C-i-4-alquilOCO-, -COOR⁴¹ e -CONR⁴²R⁴³, nos quais:

   R⁴¹ representa hidrogênio ou Ci_4-alquila,

   R⁴² representa hidrogênio ou Ci_4-alquila,

   R⁴³ representa hidrogênio ou Ci_4-alquila ou

   R³ e R⁴ representam em conjunto -O-Ci_3-alquil-O-;

   e seus sais farmacologicamente aceitáveis de adição de ácido.

   4. Composto da Fórmula (IC.1) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que:

   A representa uma ligação, -CH₂- ou -CH₂CH₂-,

   L representa um grupo em ponte -CO-NH-C₂_6-alquil-NH-CO-, formando um composto da Fórmula IC ou IC.1,

   R², R^2a independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo constituído por hidrogênio, halogênio, CN, Ci-4-alquila e Cr alquil-O-,

   R⁶, R^6a independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo constituído por hidrogênio, halogênio, CN, Ci_4-alquila e Cr alquil-O-, r3 _R3a são selecionados a partir do grupo constituído por hidrogênio halogênio, CN e Ci_4-alquila,

   R⁴, R^4a independentemente um do outro são selecionados a partir do grupo constituído por hidrogênio halogênio, CN, Ci_4-alquila, C-i-4-alquilOCO-, -COOR⁴¹ e -CONR⁴²R⁴³, nos quais:

   R⁴¹ representa hidrogênio ou Ci_4-alquila,
8. 8/12

   R⁴² representa hidrogênio ou Ci_4-alquila,

   R⁴³ representa hidrogênio ou Ci_4-alquila ou

   R³ e R⁴ ou R^3a e R^4a representam em conjunto -O-Ci_3-alquil-O-; e seus sais farmacologicamente aceitáveis de adição de ácido.

   5. Composto da Fórmula (IB), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que:

   R^1b representa Ci-4-alquila e

   R^1s representa Ci_6-alquila, e seus sais farmacologicamente aceitáveis de adição de ácido.

   6. Composto da Fórmula (IC) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1,2 ou 4, caracterizado pelo fato de que

   L representa um grupo em ponte -CO-NH-C₂-₆-alquil-NH-CO-, formando um composto da Fórmula (IC) ou (IC.1), e seus sais farmacologicamente aceitáveis de adição de ácido.

   7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, caracterizado pelo fato de que R², R³, R⁴, R⁶ e R⁷ representam hidrogênio.

   8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que

   A representa -CH2CH2-, e

   E e D representam -CH₂-.
9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo constituído pelos compostos (1) a (12):

   O N

   Cl· (1)

   9/12

   

   (7)
10. 10/12

    

    

    ο

    

    

    

    10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que é como um medicamento.
11. 11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de uma doença selecionada entre doenças

    11/12 ou queixas respiratórias e doenças alérgicas das vias aéreas.
12. 12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações

    1 a 9, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de uma doença selecionada entre bronquite crônica, bronquite aguda, bronquite causada por infecção bacteriana ou viral ou por fungos ou helmintos, bronquite alérgica, bronquite tóxica, bronquite obstrutiva crônica (COPD), asma (intrínseca ou alérgica), asma pediátrica, bronquiectasia, alveolite alérgica, rinite alérgica ou não, sinusite crônica, fibrose cística ou mucoviscidose, deficiência de alfa-1-antitripsina, tosse, enfisema pulmonar, doenças pulmonares intersticiais, alveolite, vias aéreas hiper-reativas, pólipos nasais, edema pulmonar, pneumonite de diferentes origens.
13. 13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende ao menos um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
14. 14. Combinações medicamentosas, caracterizadas pelo fato de que contêm, além de um ou mais compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, como substâncias ativas adicionais, um ou mais compostos selecionados das categorias de outros inibidores de ENaC, beta-miméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR, agonistas da dopamina, antihistamínicos H1, antagonistas de PAF, inibidores de MAP quinases, inibidores de MPR4, inibidores de iNOS, inibidores de SYK, correções do regulador transmembrana da fibrose cística (CFTR) e potenciadores de CFTR ou combinações duplas ou triplas destes.
15. 15. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas do trato respiratório superior e inferior, incluindo os pulmões.
16. 16. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretiza

    12/12 ções ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.