KR102006612B1

KR102006612B1 - 헤테로사이클릭 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제, 이의 용도, 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR102006612B1
Application number: KR1020147012186A
Authority: KR
Inventors: 아르민 헤켈; 사라 프라티니; 디터 햄프리히트; 외르크 클레이
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2011-11-02
Filing date: 2012-10-29
Publication date: 2019-08-02
Also published as: ME02905B; CN104024244A; JP6091513B2; NZ622469A; PL2773633T3; IL232035A; EA025158B1; IL232035A0; AP2014007670A0; ECSP14001929A; ES2645744T3; CO6940429A2; UA115868C2; CY1120974T1; CN106279110A; CA2854217A1; NO2773633T3; US20140228374A1; WO2013064450A1; US8759349B2

Abstract

본 발명은, 가치 있는 약리학적 특성들, 특히 상피 나트륨 채널(epithelial sodium channel)들의 억제 효과를 갖는, 화학식 I의 화합물 및 이의 호변이성체 및 이의 염, 특히, 무기 또는 유기 산 및 염기와의 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이고, 질환들, 특히 폐와 기도의 질환들의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I

Description

헤테로사이클릭 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제, 이의 용도, 및 이의 제조 방법 {HETEROCYCLIC COMPOUNDS, MEDICAMENTS CONTAINING SAID COMPOUNDS, USE THEREOF AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF}

1. 기술분야

본 발명은, 가치 있는 약리학적 특성들, 특히 상피 나트륨 채널(epithelial sodium channel)들의 억제 효과를 갖는, 화학식 I의 화합물 및 이의 호변이성체 및 이의 염, 특히, 무기 또는 유기 산 및 염기와의 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이고, 질환들, 특히 폐와 기도의 질환들의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.

화학식 I

2. 배경기술

아밀로라이드(amiloride)형 화합물들은 예들 들면 폐와 기도의 질환들의 치료를 위한 활성 물질로서 당해 분야에 알려져 있다[참조: J. Med . Chem . 49 (2006) 4098-4115]. WO 제08135557호에는 ENaC(상피 나트륨 채널) 억제제 활성을 나타내는 유사한 구조의 화합물들이 기재되어 있다.

본 발명의 과제는, 상피 나트륨 채널의 차단에 의한 병리생리학 프로세스들의 치료를 위해, 특히 폐와 기도의 치료를 위해 치료적으로 사용될 수 있는 신규한 화합물들을 제조하는 것이다.

3. 발명의 상세한 설명

놀랍게도, 위에 언급된 과제는 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 화학식 IC의 화합물에 의해 해결되는 것으로 밝혀졌다.

따라서, 본 발명은, 임의로 호변이성체, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 혼합물의 형태, 임의로 수화물, 용매화물 및 프로드럭의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가 염의 형태인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

A는 결합을 나타내거나 O, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂-O-, -CH₂-NR^A1- 및 -NR^A1-, 바람직하게는 결합, -CH₂- 및 -CH₂CH₂-로 이루어진 그룹(여기서, R^A1은 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-2-알킬을 나타낸다)으로부터 선택되고,

B는 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂-, 바람직하게는 -CH₂-를 나타내거나,

A가 O 또는 -NR^A1이 아닌 경우, B는 결합을 나타내고,

D, E는 서로 독립적으로 결합 또는 -CH₂-, 바람직하게는 -CH₂-를 나타내고,

F는 임의로 치환된 아릴, 바람직하게는 페닐(이는 바람직하게는 R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R^2a, R^3a, R^4a, R^6a 또는 R^7a에 의해 치환된다)을 나타내거나, 또는, 임의로 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는, 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 피리도닐(이는 바람직하게는 R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R^2a, R^3a, R^4a, R^6a 또는 R^7a에 의해 치환된다)을 나타내고, F는 가장 바람직하게는 페닐, 4-할로-페닐, 특히 바람직하게는 페닐을 나타내고,

G는 화학식 g.1, g.2 또는 g.3의 그룹을 나타내고:

화학식 g.1

화학식 g.2

화학식 g.3

{위의 화학식 g.1, g.2 및 g.3에서,

R¹은 수소, C₁ _-6-알킬, 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클릴-CO-, 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클릴-NH-CO-, R¹ ^.1-SO₂-, R¹ ^.2-C₂ _-4-알킬-NH-CO-, H₃C-NH-CO-, R¹ ^.2.4-O-CO-CH₂-NH-CO-, R¹ ^.2-C₂ _-4-알킬-N(C₁ _-4-알킬)-CO-, H₃C-N(C₁ _-4-알킬)-CO-, R¹ ^.2.4-O-CO-CH₂-N(C₁ _-4-알킬)-CO-, R¹ ^.3-C₁ _-6-알킬-CO-, R¹ ^.4-C₂ _-6-알킬-, 임의로 치환된 페닐-CH₂-, R¹ ^.4.3-O-CO-CH₂-, HO-CO-CH₂- 및 HOSO₂-CH₂-, R¹ ^.5-C₁ _-6-알킬-CO- 및 R¹ ^.6-C(NH)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

여기서,

R¹ ^.1은 C₁ _-4-알킬-, H₂NC(NH)NH-C₁ _-6-알킬-, R¹ ^.2.1R¹ ^.2.2N-C₁ _-4-알킬-, R^1.2.1R^1.2.2R^1.2.3N⁺-C_1-4-알킬, HOCO-C₁ _-4-알킬- 및 C₁ _-3-알킬-OCO-C₁ _-4-알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R¹ ^.2는 수소, H₂NC(NH)NH-, R¹ ^.2.1R¹ ^.2.2N-, R¹ ^.2.1R¹ ^.2.2R¹ ^.2.3N⁺-, R¹ ^.2.3-HN-C(NR¹ ^.2.3)-NH-, R¹ ^.2.4-O-CO-, R¹ ^.2.5-O-CO-NH- 및 HO-CO-, HOSO₂-, 바람직하게는 R¹ ^.2.1R¹ ^.2.2N-, R^1.2.1R^1.2.2R^1.2.3N⁺- 및 R¹ ^.2.3-HN-C(NR¹ ^.2.3)-NH-로 이루어진 그룹(여기서, R¹ ^.2.1은 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 가장 바람직하게는 C₁ _-4-알킬을 나타내고, R¹ ^.2.2는 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 가장 바람직하게는 C₁ _-4-알킬을 나타내고, 또는 R¹ ^.2.1 및 R¹ ^.2.2는 함께, 하나의 N-원자를 갖는 4 내지 7원 헤테르사이클릭 환을 형성하고, 바람직하게는 6 또는 5원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, R¹ ^.2.3은 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 C₁ _-4-알킬을 나타내고, R¹ ^.2.4는 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬을 나타내고, R¹ ^.2.5는 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬을 나타낸다)으로부터 선택되고,

R¹ ^.3은 수소, C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알킬-O-, 임의로 치환된 페닐, R¹ ^.3.1R¹ ^.3.2N-, R^1.2.1R^1.2.2R^1.2.3N⁺-, R¹ ^.2.3-HN-C(NR¹ ^.2.3)-NH-, H₂NC(NH)NH-, R¹ ^.2.4-O-CO, HO-CO- 및 HOSO₂-로 이루어진 그룹(여기서, R¹ ^.3.1은 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬을 나타내고, R¹ ^.3.2는 수소 또는 C₁ _-4-알킬을 나타내고, 또는 R¹ ^.3.1 및 R^1.3.2는함께, 하나의 N-원자를 갖는 4 내지 7원 헤테르사이클릭 환을 형성하고, 바람직하게는, 하나의 N-원자를 함유하는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬이다)으로부터 선택되고,

R¹ ^.4는 수소, R¹ ^.4.1R¹ ^.4.2N-, R¹ ^.4.1R¹ ^.4.2R¹ ^.4.3N⁺-, H₂N-C(NH)-NH-, R¹ ^.4.3-HN-C(NR^1.4.4)-NH, 임의로 치환된 페닐, R¹ ^.4.3-O-CO-, R¹ ^.4.4-O-CO-NH-, HO-CO- 및 HOSO₂-로 이루어진 그룹(여기서, R¹ ^.4.1은 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬을 나타내고, R¹ ^.4.2는 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬을 나타내고, R¹ ^.4.3은 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 가장 바람직하게는 C₁ _-4-알킬을 나타내고, R¹ ^.4.4는 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C_1-4-알킬, 가장 바람직하게는 C₁ _-4-알킬을 나타낸다)으로부터 선택되고,

R¹ ^.5는 수소, C₁ _-6-알킬-O-, R¹ ^.5.1R¹ ^.5.2N-, R¹ ^.5.1R¹ ^.5.2R¹ ^.5.3N⁺-, H₂N-C(NH)-NH-, 임의로 치환된 페닐, R¹ ^.5.3-O-CO-, R¹ ^.5.4-O-CO-NH-, HO-CO-, HOSO₂-로 이루어진 그룹(여기서, R¹ ^.5.1은 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬을 나타내고, R¹ ^.5.2는 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 가장 바람직하게는 C₁ _-4-알킬을 나타내고, R¹ ^.5.3은 수소 또는 C₁ _-6-알킬 바람직하게는 수소 또는 C_1-4-알킬, 가장 바람직하게는 C₁ _-4-알킬을 나타내고, R¹ ^.5.4는 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬을 나타낸다)으로부터 선택되고,

R¹ ^.6은 R¹ ^.6.1R¹ ^.6.2N-(여기서, R¹ ^.6.1은 수소 또는 C₁ _-6-알킬; 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타내고, R¹ ^.6.2는 수소 또는 C₁ _-6-알킬; 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타낸다)를 나타내고,

R^1b는 C₁ _-4-알킬, R¹ ^.4-C₂ _-6-알킬-, 임의로 치환된 페닐-CH₂-, R¹ ^.4.3-O-CO-CH₂- 및 HO-CO-CH₂-, 바람직하게는 C₁ _-4-알킬, 특히 바람직하게는 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

여기서,

R¹ ^.4는 수소, R¹ ^.4.1R¹ ^.4.2N-, R¹ ^.4.1R¹ ^.4.2R¹ ^.4.3N⁺-, H₂N-C(NH)-NH-, R¹ ^.4.3-HN-C(NR^1.4.4)-NH, 임의로 치환된 페닐, R¹ ^.4.3-O-CO-, R¹ ^.4.4-O-CO-NH-, HO-CO- 및 HOSO₂-로 이루어진 그룹(여기서, R¹ ^.4.1은 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬을 나타내고, R¹ ^.4.2는 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬을 나타내고, R¹ ^.4.3은 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 가장 바람직하게는 C₁ _-4-알킬을 나타내고, R¹ ^.4.4는 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 가장 바람직하게는 C₁ _-4-알킬을 나타낸다)으로부터 선택되고,

R^1s는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고,

X^-는, 바람직하게는 CF₃-COO^-, Cl^-, I^-, Br^-, HCOO^- 및 CH₃-COO^-, 가장 바람직하게는 Cl^- 및 CF₃-COO^-로부터 선택되는, 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 임의의 음이온을 나타내고,

L은, 화학식 IC의 화합물을 형성하게 하는 브릿징(bridging) 그룹 -CO-NH-C_2-6-알킬-NH-CO-, -COC₁ _-6-알킬-CO-, 또는 -C₂ _-6-알킬-을 나타내고, 이에 따라, L에 의해 연결되는 화학식 IC의 분자 개체들(molecular entities)은 동일하거나 상이할 수 있다:

화학식 IC

},

R⁵는 Cl 또는 Br, 바람직하게는 Cl을 나타낸다.

임의로 호변이성체, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 혼합물의 형태, 임의로 수화물, 용매화물 및 프로드럭의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가 염의 형태인 화학식 IA, IB 또는 IC.1의 바람직한 화합물은 다음의 화학식들의 화합물이다.

화학식 IA

화학식 IB

위의 화학식 IA 및 IB에서,

A는 결합, -CH₂-, -CH₂CH₂- 또는 CH₂-O-, 바람직하게는 -CH₂CH₂-를 나타내고,

R¹은 수소, C₁ _-6-알킬, 임의로 치환된 피페라지닐-CO-, 임의로 치환된 피페리디닐-NH-CO-, R¹ ^.1-SO₂-, R¹ ^.2-C₂ _-4-알킬-NH-CO-, H₃C-NH-CO-, R¹ ^.2.4-O-CO-CH₂-NH-CO-, R^1.2-C_2-4-알킬-N(C₁ _-4-알킬)-CO-, H₃C-N(C₁ _-4-알킬)-CO-, R¹ ^.2.4-O-CO-CH₂-N(C₁ _-4-알킬)-CO-, R¹ ^.3-C₁ _-6-알킬-CO-, R¹ ^.4-C₂ _-6-알킬-, 임의로 치환된 페닐-CH₂-, R¹ ^.4.3-O-CO-CH₂-, HO-CO-CH₂- 및 HOSO₂-CH₂-, R¹ ^.5-C₁ _-6-알킬-CO- 및 R¹ ^.6-C(NH)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

여기서,

R¹ ^.1은 C₁ _-4-알킬-을 나타내고;

R¹ ^.2는 수소, R¹ ^.2.1R¹ ^.2.2N-, R¹ ^.2.1R¹ ^.2.2R¹ ^.2.3N⁺-, R¹ ^.2.4-O-CO-, HO-CO- 및 R¹ ^.2.5-O-CO-NH-로 이루어진 그룹(여기서, R¹ ^.2.1은 수소 또는 C₁ _-6-알킬; 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬을 나타내고, R¹ ^.2.2는 수소 또는C₁ _-6-알킬; 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬을 나타내고, R¹ ^.2.3은 수소 또는C₁ _-6-알킬; 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬 알킬을 나타내고, R¹ ^.2.4는 C₁ _-6-알킬; 바람직하게는 C₁ _-4-알킬을 나타내고, R¹ ^.2.5는 C₁ _-6-알킬; 바람직하게는 C₁ _-4- 알킬을 나타낸다)으로부터 선택되고,

R¹ ^.3은 수소, C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알킬-O-, 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R¹ ^.4는 수소, R¹ ^.4.1R¹ ^.4.2N-, R¹ ^.4.1R¹ ^.4.2R¹ ^.4.3N⁺-, H₂N-C(NH)-NH-, R¹ ^.4.3-HN-C(NR^1.4.4)-NH-, 임의로 치환된 페닐, R¹ ^.4.3-O-CO-, R¹ ^.4.4-O-CO-NH-, HO-CO- 및 HOSO₂-로 이루어진 그룹(여기서, R¹ ^.4.1은 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬을 나타내고, R¹ ^.4.2는 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬을 나타내고, R¹ ^.4.3은 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 가장 바람직하게는 C₁ _-4-알킬을 나타내고, R¹ ^.4.4는 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 가장 바람직하게는 C₁ _-4-알킬을 나타낸다)으로부터 선택되고,

R¹ ^.5는 수소, C₁ _-6-알킬-O-, R¹ ^.5.1R¹ ^.5.2N-, R¹ ^.2.1R¹ ^.2.2R¹ ^.2.3N⁺-, H₂N-C(NH)-NH-, R^1.5.3-O-CO-, R¹ ^.5.4-O-CO-NH-, 임의로 치환된 페닐로 이루어진 그룹(여기서, R¹ ^.5.1은 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬을 나타내고, R¹ ^.5.2는 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 가장 바람직하게는 C₁ _-4-알킬을 나타내고, R¹ ^.5.3은 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C_1-4-알킬, 가장 바람직하게는 C₁ _-4-알킬을 나타내고, R¹ ^.5.4는 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬을 나타낸다)으로부터 선택되고,

R^1b는 C₁ _-4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고,

R^1s는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고,

X^-는, 바람직하게는 CF₃-COO^-, Cl^-, I^-, Br^-, HCOO^- 및 CH₃-COO^-, 가장 바람직하게는 Cl^- 및 CF₃-COO^-로부터 선택된, 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 임의의 음이온을 나타내고,

L은, 화학식 IC.1의 화합물을 형성하게 하는 브릿징 그룹 -CO-NH-C₂ _-6-알킬-NH-CO-, -COC_1-6-알킬-CO- 또는 -C₂ _-6-알킬-을 나타내고, 이에 따라, L에 의해 연결되는 화학식 IC.1의 분자 개체들은 동일하거나 상이할 수 있다:

화학식 IC.1

위의 화학식 IC.1에서,

R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ R^2a, R^3a, R^4a, R^6a, R^7a는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, CN, C₁ _-4-알킬, C₁ _-3-알킬-O-, C₁ _-3-알킬-OCO-, -COOR⁴ ^.1, -CONR^4.2R^4.3 및 -OR⁴ ^.1로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이고,

여기서,

R⁴ ^.1은 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-2-알킬, 특히 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타내고

R⁴ ^.2는 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-2-알킬, 특히 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타내고

R⁴ ^.3은 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-2-알킬, 특히 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타내고,

또는

R³과 R⁴ 또는 R^3a와 R^4a는 함께 -O-C₁ _-3-알킬-O-; 바람직하게는 -O-C₁ _-2-알킬-O-을 나타낸다.

A는 결합, -CH₂- 또는 -CH₂CH₂-를 나타내고,

R¹은 수소, 임의로 치환된 피페라지닐-CO-, 임의로 치환된 피페리디닐-NH-CO-, C₁ _-6-알킬, C₁ _-4-알킬-SO₂-, C₁ _-4-알킬-NH-CO-, H₂N-CO-, H₂N-C₁ _-4-알킬-, H₂N-C₁ _-4-알킬-CO-, H₂N-C₁ _-4-알킬-NH-CO-, 페닐-CO-, 페닐-CH₂-CO-, 페닐-CH₂-, C₁ _-6-알킬-CO-, C_1-6-알킬-O-C₁ _-4-알킬-CO-, (CH₃)₂N-C₁ _-4-알킬-, (CH₃)₂N-C₁ _-4-알킬-NH-CO-, (CH₃)₃N⁺-C₁ _-4-알킬-NH-CO-, (CH₃)₃N⁺-C₁ _-4-알킬-CO-, (CH₃)₃N⁺-C₂ _-4-알킬-, (CH₃)N⁺-C₁ _-4-알킬-N(C₁ _-4-알킬)-CO-, H₂N-C(NH)-NH-C₁ _-6-NH-CO-, C₁ _-6-알킬-O-CO-, C₁ _-6-알킬-O-CO-C₁ _-4-알킬-, C_1-6-알킬-O-CO-C₁-₄-알킬-CO-, C₁ _-6-알킬-O-CO-C₁ _-4-알킬-NH-CO-, C₁ _-6-알킬-O-CO-NH-C₁ _-4-알킬-, C_1-6-알킬-O-CO-NH-C₁ _-4-알킬-CO-, C₁ _-6-알킬-O-CO-NH-C₁ _-4-알킬-NH-CO-, HOCO-C₁ _-4-알킬-, HOCO-C₁ _-4-알킬-CO-, HOCO-C₁ _-4-알킬-NH-CO-, H₂N-CNH- 및 H₂NC(NH)NH-C₁ _-6-알킬-CO-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R²는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, CN, C₁ _-4-알킬 및 C₁-알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R⁶은 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, CN, C₁ _-4-알킬 및 C₁-알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R³은 수소, 할로겐, CN 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R⁴는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, CN, C₁ _-4-알킬, C₁ _-4-알킬-OCO-, -COOR^4.1 및 -CONR⁴ ^.2R⁴ ^.3으로 이루어진 그룹(여기서, R⁴ ^.1은 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타내고; R⁴ ^.2는 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타내고; R⁴ ^.3은 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타낸다)으로부터 선택되고,

또는

R³과 R⁴는 함께 -O-C₁ _-3-알킬-O-; 바람직하게는 -O-C₁ _-2-알킬-O-을 나타내는,

화학식 IA의 화합물, 임의로 이의 호변이성체, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 혼합물의 형태, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염이 특히 바람직하다.

A는 결합, -CH₂- 또는 -CH₂CH₂-를 나타내고,

L은, 화학식 IC 또는 IC.1의 화합물을 형성하게 하는 브릿징 그룹 -CO-NH-C_2-6-알킬-NH-CO-를 나타내고,

R², R^2a는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, CN, C₁ _-4-알킬 및 C₁-알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R⁶, R^6a는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, CN, C₁ _-4-알킬 및 C₁-알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R³, R^3a는 수소, 할로겐, CN 및 C₁ _-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R⁴, R^4a는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, CN, C₁ _-4-알킬, C₁ _-4-알킬-OCO-, -COOR^4.1 및 -CONR⁴ ^.2R⁴ ^.3으로 이루어진 그룹(여기서, R⁴ ^.1은 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타내고; R⁴ ^.2는 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타내고; R⁴ ^.3은 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타낸다)으로부터 선택되고,

또는

R³과 R⁴ 또는 R^3a와 R^4a는 함께 -O-C₁ _-3-알킬-O-; 바람직하게는 O-C₁ _-2-알킬-O-를 나타내는,

화학식 IC.1의 화합물, 임의로 이의 호변이성체, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 혼합물의 형태, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염 또한 특히 바람직하다.

R^1b는 C₁ _-4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고, R^1s는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내는, 화학식 IB의 화합물, 임의로 이의 호변이성체, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 혼합물의 형태, 임의로 이의 수화물, 용매화물 및 프로드럭의 형태 및 임의로 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 또한 특히 바람직하다.

L은, 화학식 IC 또는 IC.1의 화합물을 형성하게 하는 브릿징 그룹 -CO-NH-C_2-6-알킬-NH-CO-를 나타내는, 화학식 IC의 화합물, 임의로 이의 호변이성체, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 혼합물의 형태, 임의로 이의 수화물, 용매화물 및 프로드럭의 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염 또한 특히 바람직하다.

R², R³, R⁴, R⁶ 및 R⁷은 수소를 나타내는, 화학식 IA, IB 또는 IC.1의 화합물이 특히 바람직하다.

R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R^2a, R^3a, R^4a, R^6a 및 R^7a는 수소를 나타내는 화학식 IA, IB 또는 IC.1의 화합물 또한 특히 바람직하다.

A는 -CH₂CH₂-를 나타내고, E, D는 -CH₂-를 나타내는, 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물 또한 특히 바람직하다.

본 발명의 추가의 양태는, 약제로서의 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물이다.

본 발명의 추가의 양태는, 호흡기 질환 또는 호소증상, 및 기도의 알레르기 질환의 치료를 위한 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물, 바람직하게는 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

만성 기관지염, 급성 기관지염, 박테리아 또는 바이러스 감염 또는 진균류 또는 연충류에 의한 기관지염, 알레르기성 기관지염, 독성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염(COPD), 천식(내인성 또는 알레르기성), 소아 천식, 기관지확장증, 알레르기성 폐포염, 알레르기성 또는 알레르기성이 아닌 비염, 만성 부비동염, 낭포성 섬유증 또는 점액성점착증, 알파-1-항트립신 결핍, 기침, 폐기종, 간질성 폐 질환, 폐포염, 과민성 기도, 비용종, 폐 부종, 상이한 기원들의 폐렴, 예를 들면, 방사선에 의해 유발된 또는 흡인에 의한 폐렴 또는 전염성 폐렴, 바람직하게는 만성 기관지염, 급성 기관지염, 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염(COPD), 천식(내인성 또는 알레르기성), 낭포성 섬유증 및 소아 천식, 바람직하게는 만성 기관지염, COPD 및 낭포성 섬유증으로부터 선택된 질환의 치료를 위한 화학식 I 또는 IC의 화합물, 바람직하게는 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다.

본 발명에 따르는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.

본 발명의 추가의 양태는, 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물들 이외에도, 추가의 활성 물질들로서, 추가의 ENaC 억제제, 베타미메틱, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, 도파민 작용제, H1-항히스타민제, PAF-길항제, MAP-키나아제 억제제, MPR4-억제제, iNOS-억제제, SYK-억제제, 및 낭포성 섬유증 막 횡단 전도 조절자(CFTR) 및 CFTR 강화제, 바람직하게는 VX-770 및 VX-809, 또는 이들 중 2개 또는 3개 병용물의 카테고리로부터 선택된 하나 이상의 화합물들을 포함하는, 약제 병용물이다.

4. 사용된 용어 및 정의

본 명세서에 명확하게 정의되지 않은 용어들은, 기재사항 및 내용을 고려하여 당업자에 의해 제공될 의미들이 제공될 것이다. 그러나, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 별도의 언급이 없는 한, 다음의 용어들은 지칭된 의미를 가지며 다음의 정의들이 첨부된다.

아래에 정의된 그룹, 라디칼, 또는 모이어티(moiety)에서, 탄소 원자들의 개수는 해당 그룹에 선행하여 종종 명시되며, 예를 들면, C₁ _-6-알킬은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다.

일반적으로, HO, H₂N, OS, O₂S, NC(시아노), HOOC, F₃C 등과 같은 단일 그룹들에서, 당업자는 상기 그룹 자체의 자유 원자가로부터 분자에 대한 라디칼 부착 지점(들)을 알 수 있다. 2개 이상의 서브그룹들을 포함하는 조합된 그룹들에 있어서, 말단에 하이픈 표시된 마지막 또는 최초의 명명된 서브그룹은 라디칼 부착 지점이며, 예를 들면, 치환체 "아릴-C₁ _-3-알킬-"은 C₁ _-3-알킬-그룹에 결합된 아릴 그룹을 의미하며, 이의 마지막 부분은 코어에 결합되거나 또는 치환체가 부착된 그룹에 결합된다.

본 발명의 화합물이 화학명의 형태로 그리고 화학식으로서 묘사되는 경우, 임의의 불일치의 경우, 상기 화학식이 우선시될 것이다. 서브-화학식에 별표가 사용되어, 정의된 바와 같이 코어 분자에 연결된 결합을 나타낼 수 있다.

예를 들면, 용어 "3-카복시프로필-그룹" 다음의 치환체를 나타내며:

여기서, 카복시 그룹은 프로필 그룹의 제3 탄소 원자에 부착된다. 용어 "1-메틸프로필-", "2,2-디메틸프로필-" 또는 "사이클로프로필메틸-" 그룹은 다음의 그룹들을 나타낸다:

정의된 바와 같은 코어 분자에 연결된 결합을 지칭하기 위해, 별표가 서브-화학식들에 사용될 수 있다.

다음의 용어들 중의 다수는 화학식 또는 그룹의 정의에서 반복적으로 사용될 수 있으며, 각각의 경우, 서로 독립적으로, 위에 제공된 의미들 중의 하나를 갖는다.

명확히 지칭되지 않는 한, 본 발명에 따라, 제공된 화학식 또는 화학명은, 이의 호변이성체 및 이의 모든 입체이성체, 광학이성체 및 기하이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체, E/Z 이성체 등) 및 이의 라세미체; 및 상이한 비율들의 별도의 에난티오머들의 혼합물, 부분입체이성체의 혼합물, 또는 이러한 이성체와 에난티오머가 존재하는 상기한 형태들 중의 임의의 것의 혼합물; 및 유리 화합물의 용매화물 또는 상기 화합물의 염의 용매화물을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 용매화물(예를 들면, 수화물)을 포함하는 염을 포함할 것이다.

본 명세서에 사용된 용어 "치환된"은, 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 지정된 그룹으로부터 선택된 것으로 대체되어(단, 상기 지정된 원자의 정상 원자가는 과도하지 않다) 상기 치환이 안정한 화합물을 생성시킴을 의미한다.

용어 "임의로 치환된"은, 본 발명의 범주에서, 저분자량 그룹에 의해 임의로 치환된, 위에서 언급된 그룹을 의미한다. 화학적으로 의미있는 것으로 간주되는 저분자량 그룹의 예는 1 내지 200개의 원자로 이루어진 그룹이다. 바람직하게는 이러한 그룹은 상기 화합물의 약리학적 효능에 부정적 효과를 갖지 않는다. 예를 들면 상기 그룹은 다음을 포함할 수 있다:

ㆍ 헤테로원자에 의해 임의로 차단된, 환, 헤테로원자 또는 기타 일반적인 관능 그룹에 의해 임의로 치환된, 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄.

ㆍ 탄소 원자 및 임의로 헤테로원자로 이루어진 다수의 방향족 또는 비방향족 환 시스템(이어서 이는 관능 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다).

ㆍ 탄소 원자 및 임의로 헤테로원자로 이루어진 다수의 방향족 또는 비방향족 환 시스템(이는 하나 이상의 탄소 쇄들에 의해 연결될 수 있고, 헤테로원자에 의해 임의로 차단될 수 있고, 헤테로원자 또는 기타 일반적인 관능 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다).

용어 "치료" 또는 "치료요법"은, 상기 상태들 중의 하나 이상이 분명한 급성 또는 만성 형태로 이미 발병된 환자의 치료적 처치를 의미하며, 증상 및 이의 중증도에 따라, 상기 특정 증세(indication)의 증상을 완화시키기 위한 대증 치료, 또는 증상을 역전 또는 부분 역전시키기 위한 또는 상기 증세의 진행을 가능한 한 멀리 지연시키기 위한 원인 치료를 포함한다. 따라서, 본 명세서에 사용된 용어 "질환의 치료"는 상기 질환, 상태 또는 장애가 발병된 환자의 관리 및 보살핌을 의미한다. 치료의 목적은 상기 질환, 상태 또는 장애를 퇴치하는 것이다. 치료는, 활성 화합물을 투여하여 상기 질환, 상태 또는 장애를 제거 또는 제어하는 것, 그리고 상기 질환, 상태 또는 장애와 관련된 증상 또는 합병증을 완화시키는 것이다.

용어 "약제학적으로 허용되는"은, 적절한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 사람과 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합하며 타당한 이익/위험 비에 비례하는 이의 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형을 나타내기 위해, 본 명세서에서 사용된다.

본 명세서에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 기재된 화합물들의 유도체를 의미하며, 여기서, 모 화합물은 이의 산 또는 염기 염의 제조에 의해 변형될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기 산 염, 예를 들면, 아민; 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염, 예를 들면, 카복실산; 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 이러한 염들은 암모니아, L-알기닌, 베타인, 베네타민(benethamine), 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 디아놀(deanol), 디에탄올아민(2,2'-이미노비스(에탄올)), 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 2-아미노에탄올, 에틸렌디아민, N-에틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 리신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 수산화나트륨, 트리에탄올아민(2,2',2"-니트릴로트리스(에탄올)), 트로메타민, 수산화아연, 아세트산, 2.2-디클로로-아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 2,5-디하이드록시벤조산, 4-아세트아미도-벤조산, (+)-캄포르산, (+)-캄포르-10-설폰산, 카본산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 데칸산, 도데실설포르산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, D-글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리신, 글루콘산, 헥산산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이소부티르산, DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 리신, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, DL-만델산, 메탄설폰산, 갈락타르산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 옥탄산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산(에본산), 인산, 프로피온산, (-)-L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산으로부터 선택된 염을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등과 같은 금속으로부터의 양이온에 의해 형성될 수 있다[참조: Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19]. 아민과 같은 염기성 잔기가 존재하지 않고 4급 암모늄 화합물이 존재하는 경우, 예를 들면 위에 열거된 산에 상응하는 음이온은 약제학적으로 허용되는 카운터 이온을 제공할 수 있다. 추가의 예는 탄산수소염, 탄산염 및 탄산염 ×0.5이다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 잠재적 다가 이온들은, 상기 다가 이온이 단일 또는 다중 하전된 형태로 존재하는지에 따라, 상이한 화학양론 비들로 존재할 수 있다. 예를 들면, 다가 산의 충전 상태(charge state)는 이의 탈양성자화의 정도에 좌우될 것이다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은, 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 통상의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은, 이들 화합물의 자유 산 또는 염기 형태가, 물 중에서 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 희석액 중에서 충분한 양이 적절한 염기 또는 산과 반응함으로써 제조될 수 있다.

예를 들면 본 발명의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 위에 언급된 기타 산들의 염(예를 들면, 트리플루오로 아세테이트 염)은 또한 본 발명의 일부를 구성한다.

본 명세서에 사용된 용어 "프로드럭"은 (i) 체내 대사 과정 후에 효과를 발휘하는 약물의 비활성 형태, 또는 (ii) 그 자체로는 활성이 아님에도 약리학적 활성 대사산물을 발생시키는 물질(즉, 비활성 전구체)을 의미한다.

용어 "프로드럭" 또는 "프로드럭 유도체"는, 이의 약리학적 효과(들)을 나타내기 전에 적어도 일부가 생체변환(biotransformation)되는, 본 발명의 화합물 또는 활성 약물 물질의 공유 결합된 유도체, 담체 또는 전구체를 의미한다. 이러한 프로드럭은 대사작용에 의해 개열(cleavage) 가능한 그룹 또는 전환 가능한 그룹을 가지며, 예를 들면, 혈액내 가수분해에 의해 또는 티오에테르 그룹의 경우에서와 같이 산화를 통한 활성화에 의해 급속히 체내 변환되어 모 화합물을 수득한다. 가장 일반적인 프로드럭은 상기 모 화합물의 에스테르 및 아미드 유사체를 포함한다. 상기 프로드럭은, 개선된 화학적 안정성, 개선된 환자 수용성(acceptance) 및 순응도, 개선된 생체이용률, 지연된 활성 기간, 개선된 기관 선택성, 개선된 제형(예를 들면, 증가된 수용해도) 및/또는 감소된 부작용(예를 들면, 독성)의 목적을 갖고 제형화된다. 일반적으로, 프로드럭 자체는 생물학적 활성이 약하거나 없으며 보통의 조건하에 안정하다. 프로드럭은, 전체 내용이 본 명세서에 인용되어 포함된 문헌[참조: A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, 특히 Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al . (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, 특히 pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, 특히 Vol. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987]에 기재된 바와 같이 당해 분야에 공지된 방법들을 사용하여 상기 모 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은, 적절한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람과 하등 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합하며 타당한 이익/위험 비에 비례하고 이의 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드럭, 및 가능한 경우 쯔비터이온 형태를 의미한다.

단독의 또는 또 다른 라디칼과 조합된 본 명세서에 사용된 용어 "아릴"은 탄소수 6의 카보사이클릭 방향족 모노사이클릭 그룹을 지칭하며, 이는, 방향족이거나 포화되거나 불포화될 수 있는 제2의 5 또는 6원 카보사이클릭 그룹으로 추가로 용융(fuse)될 수 있다. 아릴은 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 테트라하이드로나프틸 및 디하이드로나프틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 환"은, N, O 또는 S(O)_r(여기서, r은 0, 1 또는 2이다)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자들을 함유하며 3 내지 14개의 환 원자들로 이루어진, 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 용어 "헤테로사이클"은 모든 가능한 이성체 형태들을 포함하도록 의도된다.

따라서, 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 환"은 다음의 예시적인 구조들을 포함하며, 이들 구조는, 적절한 원자가들이 유지되는 한 각각의 형태가 공유 결합을 통해 임의의 원자에 부착될 수 있기 때문에, 라디칼들로서 묘사되지 않는다:

용어 "헤테로아릴"은, N, O 또는 S(O)_r(여기서, r은 0, 1 또는 2이다)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자들을 함유하며 5 내지 14개의 환 원자들로 이루어진, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 상기 헤테로원자들 중의 적어도 하나는 방향족 환의 일부이다. 용어 "헤테로아릴"은 모든 가능한 이성체 형태들을 포함하도록 의도된다.

따라서, 용어 "헤테로아릴"은 다음의 예시적인 구조들을 포함하며, 이들 구조는, 적절한 원자가들이 유지되는 한 각각의 형태가 공유 결합을 통해 임의의 원자에 부착될 수 있기 때문에, 라디칼들로서 묘사되지 않는다:

용어 "모노사이클릭 C₅ _-7-헤테로사이클릴"은, N, O 또는 S(O)_r(여기서, r은 0, 1 또는 2이다)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자들을 함유하며 5 내지 7개의 환 원자들로 이루어진, 포화 또는 불포화 비방향족 모노사이클릭 환 시스템을 의미한다. 용어 "모노사이클릭 C₅ _-7-헤테로사이클릴"은 모든 가능한 이성체 형태들을 포함하도록 의도된다.

따라서, 용어 "모노사이클릭 C₅ _-7-헤테로사이클릴"은 다음의 예시적인 구조들을 포함하며, 이들 구조는, 적절한 원자가들이 유지되는 한 각각의 형태가 공유 결합을 통해 임의의 원자에 부착될 수 있기 때문에, 라디칼들로서 묘사되지 않는다:

용어 "모노사이클릭 C₅ _-6-헤테로아릴"은, N, O 또는 S(O)_r(여기서, r은 0, 1 또는 2이다)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자들을 함유하며 5 내지 6개의 환 원자들로 이루어진, 모노사이클릭 환 시스템(여기서, 상기 헤테로원자들 중의 적어도 하나는 방향족 환의 일부이다)을 의미한다. 용어 "모노사이클릭 C₅ _-6-헤테로아릴"은 모든 가능한 이성체 형태들을 포함하도록 의도된다.

따라서, 용어 "모노사이클릭 C₅ _-6-헤테로아릴"은 다음의 예시적인 구조들을 포함하며, 이들 구조는, 적절한 원자가들이 유지되는 한 각각의 형태가 공유 결합을 통해 임의의 원자에 부착될 수 있기 때문에, 라디칼들로서 묘사되지 않는다:

용어 "바이사이클릭 C₈ _-10-헤테로사이클릴"은, N, O 또는 S(O)_r(여기서, r은 0, 1 또는 2이다)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자들을 함유하며 8 내지 10개의 환 원자들로 이루어진, 방향족 환 시스템을 포함하는 포화 또는 불포화 바이사이클릭 환 시스템(여기서, 상기 헤테로원자들은 임의로 방향족 환의 일부이다)을 의미한다. 용어 "바이사이클릭 C₈ _-10-헤테로사이클릴"은 모든 가능한 이성체 형태들을 포함하도록 의도된다.

따라서, 용어 "바이사이클릭 C₈ _-10-헤테로사이클릴"은 다음의 예시적인 구조들을 포함하며, 이들 구조는, 적절한 원자가들이 유지되는 한 각각의 형태가 공유 결합을 통해 임의의 원자에 부착될 수 있기 때문에, 라디칼들로서 묘사되지 않는다:

본 명세서에 사용된, 단독의 또는 또 다른 치환체와 조합된 용어 "아릴 또는 헤테로사이클릴의 융합환화된 화학종(annelated species)"(여기서, 상기 융합환화된 화학종은 아릴-het(a), het-아릴(b) 또는 het-het(c) 융합환으로서 존재한다)은, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자들 및 탄소 원자들을 함유하는 5원, 6원, 또는 7원 포화 또는 불포화(방향족 포함함) 헤테로사이클에 대해 융합환화된, 탄소 원자들을 함유하는, 방향족 모노사이클릭 시스템 또는 방향족 멀티사이클릭 시스템, 또는 탄소 원자들을 함유하는 방향족 모노사이클릭 시스템 또는 방향족 멀티사이클릭 시스템에 대해 융합환화된, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자들 및 탄소 원자들을 함유하는 5원, 6원, 또는 7원 포화 또는 불포화(방향족 포함함) 헤테로사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자들 및 탄소 원자들을 함유하는 5원, 6원, 또는 7원 포화 또는 불포화(방향족 포함함) 헤테로사이클에 대해 융합환화된, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자들 및 탄소 원자들을 함유하는 5원, 6원, 또는 7원 포화 또는 불포화(방향족 포함함) 헤테로사이클로부터 하나의 수소를 제거함으로써 유도되는 1가 치환체를 의미한다.

아릴 또는 het의 융합환화된 화학종의 적합한 예는 퀴놀리닐, 1-인돌릴, 3-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다질 또는 푸리닐을 포함한다.

본 명세서에 사용된 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로부터 선택된 할로겐 치환체를 의미한다.

단독의 또는 또 다른 라디칼과 조합된 용어 "C_1-n-알킬"(여기서, n은 2 내지 n의 정수이다)은 1 내지 n개의 C 원자들을 갖는 비환식, 포화된, 분지된 또는 직쇄의 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들면 용어 C₁ _-5-알킬은 라디칼 H₃C-, H₃C-CH₂-, H₃C-CH₂-CH₂-, H₃C-CH(CH₃)-, H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-, H₃C-CH₂-CH(CH₃)-, H₃C-CH(CH₃)-CH₂-, H₃C-C(CH₃)₂-, H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, H₃C-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-, H₃C-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-, H₃C-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-, H₃C-CH₂-C(CH₃)₂-, H₃C-C(CH₃)₂-CH₂-, H₃C-CH(CH₃)-CH(CH₃)- 및 H₃C-CH₂-CH(CH₂CH₃)-를 포함한다.

단독의 또는 또 다른 라디칼과 조합된 용어 "C_3-n-사이클로알킬"(여기서, n은 4 내지 n의 정수이다)은 3 내지 n개의 C 원자들을 갖는 환식, 포화된, 분지되지 않은 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들면 용어 C₃ _-7-사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.

구조 및 이의 명명된 구조 사이의 모순들의 모든 경우는 우선할 것이다.

5. 바람직한 양태들

기호 A는 결합을 나타내거나 O, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂-O-, -CH₂-NR^A1- 및 -NR^A1-, 바람직하게는 결합, -CH₂- 및 -CH₂CH₂-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R^A1은 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-2-알킬을 나타낸다.

기호 B는 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂-, 바람직하게는 -CH₂-를 나타내거나, A가 O 또는 -NR^A1이 아닌 경우, 결합을 나타낸다.

기호 D는 결합 또는 -CH₂-, 바람직하게는 -CH₂-를 나타낸다.

기호 E는 결합 또는 -CH₂-, 바람직하게는 -CH₂-를 나타낸다.

기호 F는 임의로 치환된 아릴, 바람직하게는 페닐(이는 바람직하게는 R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R^2a, R^3a, R^4a, R^6a 또는 R^7a에 의해 치환된다)을 나타내거나, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 티오페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 피리도닐, 가장 바람직하게는 페닐, 4-할로-페닐 또는 피리딜, 특히 바람직하게는 페닐을 나타낸다.

기호 G는 화학식 g.1, g.2 또는 g.3의 그룹을 나타낸다.

화학식 g.1

화학식 g.2

화학식 g.3

치환체 R¹은 수소, C₁ _-6-알킬, 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클릴-CO-(여기서, 바람직하게는 상기 헤테로사이클릴 환은 1 또는 2개의 N 원자들을 함유한다), 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클릴-NH-CO-(여기서, 바람직하게는 상기 헤테로사이클릴 환은 1 또는 2개의 N 원자들을 함유한다), R¹ ^.1-SO₂-, R¹ ^.2-C₂ _-4-알킬-NH-CO-, H₃C-NH-CO-, R¹ ^.2.4-O-CO-CH₂-NH-CO-, R¹ ^.2-C₂ _-4-알킬-N(C₁ _-4-알킬)-CO-, H₃C-N(C_1-4-알킬)-CO-, R¹ ^.2.4-O-CO-CH₂-N(C₁ _-4-알킬)-CO-, R¹ ^.3-C₁ _-6-알킬-CO-, R¹ ^.4-C₂ _-6-알킬-, 임의로 치환된 페닐-CH₂-, R¹ ^.4.3-O-CO-CH₂-, HO-CO-CH₂- 및 HOSO₂-CH₂-, R¹ ^.5-C₁ _-6-알킬-CO- 및 R¹ ^.6-C(NH)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,

R¹ ^.2는 수소, H₂NC(NH)NH-, R¹ ^.2.1R¹ ^.2.2N-, R¹ ^.2.1R¹ ^.2.2R¹ ^.2.3N⁺-, R¹ ^.2.3-HN-C(NR¹ ^.2.3)-NH-, R¹ ^.2.4-O-CO-, R¹ ^.2.5-O-CO-NH- 및 HO-CO-, HOSO₂-, 바람직하게는 R¹ ^.2.1R¹ ^.2.2N-, R^1.2.1R^1.2.2R^1.2.3N⁺-, R¹ ^.2.3-HN-C(NR¹ ^.2.3)-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

여기서,

R¹ ^.2.1은 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 더욱 바람직하게는 C₁ _-4-알킬, 가장 바람직하게는 메틸을 나타내고,

R¹ ^.2.2는 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 더욱 바람직하게는 C₁ _-4-알킬, 가장 바람직하게는 메틸을 나타내고,

또는

R¹ ^.2.1 및 R¹ ^.2.2는함께, 하나의 N-원자를 갖는 4 내지 7원 헤테르사이클릭 환, 바람직하게는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고,

R¹ ^.2.3은 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 C₁ _-4-알킬, 가장 바람직하게는 메틸을 나타내고,

R¹ ^.2.4는 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬을 나타내고,

R¹ ^.2.5는 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬을 나타내고,

R¹ ^.3은 수소, C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알킬-O-, 임의로 치환된 페닐, R¹ ^.3.1R¹ ^.3.2N-, R^1.2.1R^1.2.2R^1.2.3N⁺-, R¹ ^.2.3-HN-C(NR¹ ^.2.3)-NH, H₂NC(NH)NH-, R¹ ^.2.4-O-CO, HO-CO- 및 HOSO₂-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,

R¹ ^.3.1은 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬을 나타내고,

R¹ ^.3.2는 수소 또는 C₁ _-6-알킬을 나타내고,

또는

R¹ ^.3.1 및 R¹ ^.3.2는 함께, 하나의 N-원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 바람직하게는 하나의 N-원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬을 형성하고,

R¹ ^.4는 수소, R¹ ^.4.1R¹ ^.4.2N-, R¹ ^.4.1R¹ ^.4.2R¹ ^.4.3N⁺-, H₂N-C(NH)-NH-, R¹ ^.4.3-HN-C(NR^1.4.4)-NH-, 임의로 치환된 페닐, R¹ ^.4.3-O-CO-, R¹ ^.4.4-O-CO-NH-, HO-CO- 및 HOSO₂-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

여기서,

R¹ ^.4.1은 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬을 나타내고,

R¹ ^.4.2는 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬을 나타내고,

R¹ ^.4.3은 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 가장 바람직하게는 C₁ _-4-알킬을 나타내고,

R¹ ^.4.4는 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 가장 바람직하게는 C₁ _-4-알킬을 나타내고,

R¹ ^.5는 수소, C₁ _-6-알킬-O-, R¹ ^.5.1R¹ ^.5.2N-, R¹ ^.5.1R¹ ^.5.2R¹ ^.5.3N⁺-, H₂N-C(NH)-NH-, 임의로 치환된 페닐, R¹ ^.5.3-O-CO-, R¹ ^.5.4-O-CO-NH-, HO-CO-, HOSO₂-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

여기서,

R¹ ^.5.1은 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬을 나타내고,

R¹ ^.5.2는 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 가장 바람직하게는 C₁ _-4-알킬을 나타내고,

R¹ ^.5.3은 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 가장 바람직하게는 C₁ _-4-알킬을 나타내고,

R¹ ^.5.4는 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬을 나타내고,

R¹ ^.6은 R¹ ^.6. R¹ ^.6.2N-를 나타내고,

여기서,

R¹ ^.6.1은 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타내고,

R¹ ^.6.2는 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타낸다.

바람직하게는, R¹은 수소, C₁ _-6-알킬, C₁ _-4-알킬-SO₂-, C₁ _-4-알킬-NH-CO-, H₂N-CO-, H₂N-C₁ _-4-알킬-, H₂N-C₁ _-4-알킬-CO-, H₂N-C₁ _-4-알킬-NH-CO-, 페닐-CO-, 페닐-CH₂-CO-, 페닐-CH₂-, C₁ _-6-알킬-CO-, C₁ _-6-알킬-O-C₁ _-4-알킬-CO-, (CH₃)₂N-C₁ _-4-알킬-, (CH₃)₂N-C_1-4-알킬-NH-CO-, (CH₃)₃N⁺-C₁ _-4-알킬-NH-CO-, (CH₃)N⁺-C₁ _-4-알킬-N(C₁ _-4-알킬)-CO-, (CH₃)₃N⁺-C₂ _-4-알킬-, (CH₃)₃N⁺-C₁ _-4-알킬-CO-, H₂N-C(NH)-NH-C₁ _-6-NH-CO-, C₁ _-6-알킬-O-CO-, C_1-6-알킬-O-CO-C₁ _-4-알킬-, C₁ _-6-알킬-O-CO-C₁-₄-알킬-CO-, C₁ _-6-알킬-O-CO-C₁ _-4-알킬-NH-CO-, C₁ _-6-알킬-O-CO-NH-C₁ _-4-알킬-, C₁ _-6-알킬-O-CO-NH-C₁ _-4-알킬-CO-, C₁ _-6-알킬-O-CO-NH-C₁ _-4-알킬-NH-CO-, HOCO-C_1-4-알킬-, HOCO-C₁ _-4-알킬-CO-, HOCO-C₁ _-4-알킬-NH-CO-, H₂N-CNH- 및 H₂NC(NH)NH-C₁ _-6-알킬-CO-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

또는

또한 바람직한 R¹은 아래 열거된 화학식 c1 내지 c5의 그룹으로부터 선택된다:

화학식 c1

화학식 c2

화학식 c3

화학식 c4

화학식 c5

특히 바람직한 R¹은 수소를 나타내거나, 또는 C_1-6-알킬, C₁ _-4-알킬-SO₂-, C₁ _-4-알킬-NH-CO-, H₂N-CO-, H₂N-C₁ _-4-알킬-, H₂N-C₁ _-4-알킬-CO-, H₂N-C₁ _-4-알킬-NH-CO-, 페닐-CO-, 페닐-CH₂-CO-, 페닐-CH₂-, C₁ _-6-알킬-CO-, C₁ _-6-알킬-O-C₁ _-4-알킬-CO-, (CH₃)₂N-C_1-4-알킬-, (CH₃)₂N-C₁ _-4-알킬-NH-CO-, (CH₃)₃N⁺-C₁ _-4-알킬-NH-CO-, (CH₃)₃N⁺-C₂ _-4-알킬-, (CH₃)₃N⁺-C₁ _-4-알킬-CO-, H₂N-C(NH)-NH-C₁ _-6-NH-CO-, C₁ _-6-알킬-O-CO-, C₁ _-6-알킬-O-CO-C₁ _-4-알킬-, C₁ _-6-알킬-O-CO-C₁-₄-알킬-CO-, C₁ _-6-알킬-O-CO-C₁ _-4-알킬-NH-CO-, C₁ _-6-알킬-O-CO-NH-C₁ _-4-알킬-, C₁ _-6-알킬-O-CO-NH-C₁ _-4-알킬-CO-, C₁ _-6-알킬-O-CO-NH-C₁ _-4-알킬-NH-CO-, HOCO-C₁ _-4-알킬-, HOCO-C₁ _-4-알킬-CO-, HOCO-C₁ _-4-알킬-NH-CO- 및 H₂N-CNH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

치환체 R^1s는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타낸다.

X^-는, 바람직하게는 CF₃-COO^-, Cl^-, I^-, Br^-, HCOO^- 및 CH₃-COO^-, 가장 바람직하게는 Cl^- 및 CF₃-COO^-로부터 선택된, 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 임의의 음이온을 나타낸다.

치환체 R^1b는 C₁ _-4-알킬, R¹ ^.4-C₂ _-6-알킬-, 임의로 치환된 페닐-CH₂-, R¹ ^.4.3-O-CO-CH₂- 및 HO-CO-CH₂-, 바람직하게는 C₁ _-4-알킬, 특히 바람직한 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

여기서,

R¹ ^.4는 수소, R¹ ^.4.1R¹ ^.4.2N-, R¹ ^.4.1R¹ ^.4.2R¹ ^.4.3N⁺-, H₂N-C(NH)-NH-, R¹ ^.4.3-HN-C(NR^1.4.4)-NH, 임의로 치환된 페닐, R¹ ^.4.3-O-CO-, R¹ ^.4.4-O-CO-NH-, HO-CO- 및 HOSO₂-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

여기서,

R¹ ^.4.4는 수소 또는 C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 가장 바람직하게는 C₁ _-4-알킬을 나타낸다.

기호 L은, 화학식 IC의 화합물을 형성하게 하는 브릿징 그룹 -CO-NH-C₂ _-6-알킬-NH-CO-, -COC₁ _-6-알킬-CO- 또는 -C₂ _-6-알킬-을 나타내고, 이에 따라, L에 의해 연결되는 화학식 IC의 분자 개체들은 동일하거나 상이할 수 있으며:

화학식 IC

기호 L은, 바람직하게는 화학식 IC.1의 화합물을 형성하게 하는 브릿징 그룹 -CO-NH-C_2-6-알킬-NH-CO-, -COC₁ _-6-알킬-CO- 또는 -C₂ _-6-알킬-을 나타내고, 이에 따라, L에 의해 연결되는 화학식 IC.1의 분자 개체들은 동일하거나 상이할 수 있다:

화학식 IC.1

치환체 R² 및 R^2a는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, CN, C_1-6-알킬, C₁ _-3-알킬-O-, C₁ _-3-알킬-OCO-, -COOR⁴ ^.1, -CONR⁴ ^.2R⁴ ^.3 및 -OR^4.1로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이고,

여기서,

R⁴ ^.1은 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-2-알킬, 특히 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타내고,

R⁴ ^.2는 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-2-알킬, 특히 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타내고,

R⁴ ^.3은 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-2-알킬, 특히 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타낸다.

치환체 R³ 및 R^3a는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, CN, C_1-4-알킬, C₁ _-3-알킬-O-, C₁ _-3-알킬-OCO-, -COOR⁴ ^.1, -CONR⁴ ^.2R⁴ ^.3 및 -OR^4.1로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이고,

여기서,

R⁴ ^.3은 수소 또는 C₁ _-4-알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-2-알킬. 특히 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타낸다.

치환체 R⁴ 및 R^4a는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, CN, C_1-3-알킬-O-C₁ _-3-알킬-OCO-, -COOR⁴ ^.1, -CONR⁴ ^.2R⁴ ^.3 및 -OR⁴ ^.1로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이고,

여기서,

또는

R³과 R⁴ 또는 R^3a와 R^4a는 함께, -O-C₁ _-3-알킬-O-; 바람직하게는 -O-C₁ _-2-알킬-O-을 나타낸다.

치환체 R⁵는 Cl 또는 Br, 바람직하게는 Cl을 나타낸다.

치환체 R⁶ 및 R^6a는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, CN, C_1-4-알킬, C₁ _-3-알킬-O-, C₁ _-3-알킬-OCO-, -COOR⁴ ^.1, -CONR⁴ ^.2R⁴ ^.3 및 -OR^4.1로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이고,

여기서,

치환체 R⁷ 및 R^7a는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, C₁ _-4-알킬, CN, C₁ _-3-알킬-O-, C₁ _-3-알킬-OCO-, -COOR⁴ ^.1, -CONR⁴ ^.2R⁴ ^.3 및 -OR⁴ ^.1로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이고,

여기서,

위에 기재된 R¹ 내지 R⁷의 정의들 중의 임의의 것은, 본 발명의 양태를 형성하기 위해 각각 조합될 수 있다.

6. 제조

다음의 방법들은 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물의 제조에 적합하다.

본 발명에 따르는 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 알려져 있고 유기 합성의 문헌에 기재되어 있는 합성 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 관능 그룹 보호 및 탈보호 단계의 일반적 방법들은, 예를 들면, 문헌[참조: Greene , T.W. and Wuts , P.G.M. ( eds .): Protective Groups in Organic Synthesis , third edition 1999; John Wiley and Sons , inc]에 기재되어 있다. 바람직하게는, 상기 화합물들은 아래에 더욱 상세하게 설명된, 특히 실험 섹션에 기재된 제조 방법과 유사하게 수득된다.

화학식 I의 화합물은 THF, 아세토니트릴 또는 DMF와 같은 용매 중에서 또는 용매 혼합물 중에서, 화학식 III의 1급 아민이 산 부가 염으로써 적용되는 경우 바람직하게는 염기의 존재하에, 바람직하게는 18℃ 내지 90℃에서, 화학식 II의 S-메틸이소티오우레아를 화학식 III의 1급 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물은, 염기, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재하에, 예를 들면 THF와 같은 용매 중에서 BOC₂O와 반응시킴으로써 화학식 Ia의 화합물로 전환될 수 있다.

화학식 I 및 Ia의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 알려져 있고 유기 합성의 문헌에 기재되어 있는 합성 방법을 사용하여, 바람직하게는 관능 그룹 보호 및 탈보호 단계, 또는 수소화에 의해 개질될 수 있다. 또한, 화학식 Ia의 화합물의 그룹 R¹은, 화학식 I의 화합물에 존재하는 아실구아니딘 그룹과 상용성이지 않는 조건하에, 바람직하게는 3급 아미노 그룹의 알킬화에 의해 개질되어 4급 암모늄을 수득할 수 있다.

화학식 Ia의 화합물은, 표준 산성 탈보호 조건하에 BOC 모이어티를 제거함으로써 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

반응식 1:

반응식 1의 바람직한 실현은 반응식 1.1이다.

반응식 1.1:

화학식 II의 화합물은 S-메틸이소티오우레아(이는, 동일 반응계에서, 염기의 첨가에 의해, 이의 염으로부터 생성될 수 있다)를 DCM, THF와 같은 용매 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 바람직하게는 -10℃ 내지 25℃에서 화학식 IV의 1-(3급-부틸카바모일)프로프1-엔-2-일 카복실레이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 IV의 화합물은 각각의 화학식 V의 카복실산 및 화학식 VI의 2-3급-부틸-5-메틸-이속사졸리움 염으로부터 제조될 수 있으며, 이는, 단리된 염(예를 들면, 헥사플루오로포스페이트 염; X = PF₆)으로서 적용될 수 있거나 동일 반응계에서 3급-부탄올, 5-메틸이속사졸 및 트리플루오로메탄설폰산으로부터 생성될 수 있다. 후자의 반응은 바람직하게는, DMF와 같은 용매에서 또는 용매 혼합물에서 트리에틸아민 또는 또 다른 염기의 첨가와 함께, 바람직하게는 0 내지 10℃로 냉각시키면서 수행된다.

반응식 2:

화학식 III의 화합물은, 니트릴 그룹의 환원에 의해, 바람직하게는 촉매로서의 라니-니켈과의 수소화에 의해, 수소압하에 과량의 암모니아의 존재하에, 예를 들면 메탄올과 같은 용매 중에서, 화학식 XV의 화합물로부터 수득될 수 있다. 화학식 XV의 화합물의 그룹 R^c는 당해 분야의 숙련가에게 알려져 있고 유기 합성의 문헌에 기재되어 있는 합성 방법을 사용하여, 바람직하게는 관능 그룹 보호 또는 탈보호 단계들, 에스테르화, 아미드화, 또는 수소화에 의해 개질될 수 있다. R^c의 성질에 따라, 당해 모이어티는 당해 분야의 숙련가에게 알려져 있고 유기 합성의 문헌에 기재되어 있는 합성 방법을, 특히 보호 그룹 제거 방법을 사용하여 제거되어, 화학식 XVI의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 XVI의 화합물은, 당해 분야의 숙련가에게 알려져 있고 유기 합성의 문헌에 기재되어 있는 합성 방법을 사용하여, 특히 아실화, 알킬화 또는 환원 아민화에 의해, 화학식 XV의 화합물로 전환될 수 있다.

D가 -CH₂- 또는 -CH₂-CH₂-인 화학식 XV의 화합물은, THF와 같은 용매 중에서 화학식 VI의 알킬화제를 화학식 VII의 4-시아노피페리딘과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 여기서, 화학식 VII의 화합물은 염기, 바람직하게는 LDA, n-BuLi 또는 NaH에 의해, 바람직하게는 -80℃ 내지 0℃의 온도에서 탈양성자화되며(deprotonated), 여기서, LG는 이탈 그룹, 바람직하게는 Cl, Br, I, 메실레이트 또는 토실레이트이고, G는 아실 모이어티, 바람직하게는 BOC 그룹이다.

A가 결합인 화학식 XV의 화합물은 용매, 바람직하게는 DMF 중에서 염기, 바람직하게는 NaH를 첨가하면서 화학식 IX의 페닐아세토니트릴과 화학식 VIII의 비스-클로로에틸아민을 2중 알킬화시킴으로써 제조될 수 있으며, 여기서, R^c는 아실 모이어티, 바람직하게는 BOC 그룹이다.

반응식 3:

화학식 X

화학식 XI

L이 적어도 2개의 탄소 원자들을 갖는 쇄인 화학식 X의 화합물은, THF, 디옥산, 디클로로메탄, DMF 또는 물과 같은 용매 중에서 바람직하게는 10℃ 내지 50℃의 온도에서, 화학식 XI를 산, 바람직하게는 TFA 또는 HCl과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 XII

화학식 XIII

L이 적어도 2개의 탄소 원자들을 갖는 쇄인 화학식 XII의 화합물은, 아세톤, THF, 디옥산 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 바람직하게는 10℃ 내지 50℃의 온도에서, 화학식 XIII의 화합물을 BOC 무수물에 의해 보호하고, 알킬할로게나이드 바람직하게는 알킬요오다이드에 의해 4급화시키고, 이어서 산으로 탈보호시키는, 화학식 XIII의 화합물로 출발하는 반응 시퀀스에 의해 제조될 수 있다.

화학식 XIV

L이 적어도 2개의 탄소 원자들을 갖는 쇄인 화학식 XIV의 화합물은, DMF 중에서 바람직하게는 50℃ 내지 90℃의 온도에서 화학식 X의 화합물을 1H-1,2,4-트리아졸-1-카복사미딘 또는 S-메틸이소티오우레아와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

7. 실시예

7.1 중간체의 합성

중간체 A.61

3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카복실산

메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카복실레이트(100g; 494mmol), 메탄올(1ℓ) 및 NaOH(물 중의 6mol/ℓ; 240mL; 1.44mol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 염산(물 중의 6mol/ℓ; 대략 240mL)을 첨가하여 중화사킨다. 물(200mL)을 첨가한다. 생성된 침전을 흡인에 의해 여과 제거하고, 물로 세척하고 60℃에서 건조시킨다.

수율: 99.6g (이론치의 107%)

C₅H₅ClN₄O₂ ESI 질량 스펙트럼: m/z = 189 [M+H]⁺; m/z = 187 [M-H]^-

중간체 A.62

3,5-디아미노-6-브로모피라진-2-카복실산을, 중간체 A.61의 합성에 대해 기재된 방법과 유사하게 메틸 3,5-디아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트(이는, 문헌[참조: J.Med.Chem. 10 (1967) 66-75]에 기재된 바와 같이 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카복실레이트로부터 제조된다)로부터 제조한다.

중간체 B.61

1-(3급-부틸카바모일)프로프-1-엔-2-일 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카복실레이트

단계 1:

3급-부탄올 (21.0mL; 226mmol) 및 5-메틸이속사졸(18.0mL; 221mmol)의 혼합물을 빙욕에 의해 냉각시킨다. 냉각을 계속하면서 트리플루오로메탄설폰산(20.0mL; 221mmol)을 적가한다. 생성된 혼합물을 추가의 냉각 없이 1시간 동안 교반한다.

단계 2:

DMF(100mL) 중의 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카복실산(중간체 A.61; 14.0g; 74.2mmol) 및 트리에틸아민(31.0mL; 222mmol)의 용액 또는 현탁액에, 단계 1에서 제조된 상기 혼합물을 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 얼음물을 교반하에 첨가한다. 생성된 침전을 흡인에 의해 여과 제거하고, 물로 세척하고 65℃에서 건조시켜 상기 표제 화합물을 수득한다.

수율: 18.2g (이론치의 75%)

C₁₃H₁₈ClN₅O₃ ESI 질량 스펙트럼: m/z = 328 [M+H]⁺; m/z = 326 [M-H]^-

TLC (실리카; DCM/MeOH 9:1): R_f = 0.4

중간체 B.62

1-(2-메틸-2-부틸-카바모일)프로프-1-엔-2-일 3,5-디아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트

단계 1:

2-메틸-2-부탄올(5.75mL; 51mmol) 및 5-메틸이속사졸(4.42mL; 51mmol)의 혼합물을 빙욕에 의해 냉각시킨다. 냉각을 계속하면서 트리플루오로메탄설폰산(4.84mL; 54mmol)을 적가한다. 생성된 혼합물을 추가의 냉각 없이 밤새 교반한다.

단계 2:

빙욕에 의해 냉각된 DMF(50mL) 중의 3,5-디아미노-6-브로모피라진-2-카복실산(중간체 A.62; 5.00g; 21.5mmol) 및 트리에틸아민(7.48mL; 54mmol)의 용액 또는 현탁액에 단계 1에서 제조된 상기 혼합물을 적가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 얼음물에 붓는다. 생성된 침전을 흡인에 의해 여과 제거하고, 물로 세척하고 50℃에서 건조시켜 상기 표제 화합물을 수득한다.

수율: 7.53g (이론치의 91%)

C₁₄H₂₀BrN₅O₃ ESI 질량 스펙트럼: m/z = 386 [M+H]⁺; m/z = 384 [M-H]^-

중간체 C.61

3,5-디아미노-6-클로로-N-[(메틸설파닐)메탄이미돌릴]피라진-2-카복스아미드

NaOH(물 중의 1mol/ℓ; 9.2mL; 9.2mmol)에 S-메틸이소티오우레아 설페이트(1.78g; 6.1mmol)를 첨가한다. 완전해(complete solution)가 달성될 때까지 상기 혼합물을 교반한다. TBME/THF(1:1; 30mL)를 첨가하고 이어서 1-(3급-부틸카바모일)프로프-1-엔-2-일 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카복실레이트(중간체 B.61; 2.00g; 6.10mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물(6mL)을 첨가한다. 생성된 침전을 흡인에 의해 여과 제거하고, 물, 메탄올 및 이어서 디에틸 에테르로 연속으로 세척하고, 50℃에서 건조시켜 상기 표제 화합물을 수득한다.

수율: 1.33g (이론치의 84%)

C₇H₉ClN₆OS ESI 질량 스펙트럼: m/z = 261 [M+H]⁺; m/z = 259 [M-H]^-

중간체 C.62

3,5-디아미노-6-브로모-N-[(메틸설파닐)메탄이미돌릴]피라진-2-카복스아미드

NaOH(물 중의 1mol/ℓ; 30mL; 30mmol)에 S-메틸이소티오우레아 설페이트(5.42g; 19.5mmol)를 첨가한다. 완전해가 달성될 때까지 상기 혼합물을 교반한다. TBME/THF(1:1; 100mL)를 첨가하고 이어서 1-(2-메틸-2-부틸-카바모일)프로프-1-엔-2-일 3,5-디아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트(중간체 B.62; 7.52g; 19.5mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물(100mL)을 첨가한다. 생성된 침전을 흡인에 의해 여과 제거하고, THF/물(1:2)로 세척하고 이어서 50℃에서 건조시켜 상기 표제 화합물을 수득한다.

수율: 5.44g (이론치의 92%)

C₇H₉BrN₆OS ESI 질량 스펙트럼: m/z = 305 [M+H]⁺

D.2

무수 THF 300mL 중의 디-이소프로필아민 21.10g의 용액에, THF 중의 2.5M n-부틸 리튬 용액 83.7mL를 -78℃에서 적가한다. 생성된 용액을 해당 온도에서 30분 동안 교반한다. 이어서 THF 300mL 중의 1-N-BOC-4-시아노피페리딘 40.00g의 용액을 적가한다. 1시간 동안 교반한 후에 (2-브로모-에틸)-벤젠 51.99ml를 적가한다. 당해 첨가 후에 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 밤새 교반한다. 물 100mL를 첨가하여 당해 반응을 퀀칭(quenching)시킨다. THF를 제거하여 슬러리를 배출시키고 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시킨다. 분리 후에 상기 유기 층을 포화 수성 NH₄Cl과 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 D.2 57.23g을 수득한다. TLC (EA/PE 1/8) R_f: 0.4.

D.8

중간체 D.8은, 중간체 D.2에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 벤질 브로마이드를 알킬화제로서 사용하여 수득한다. TLC (에틸아세테이트(EA)/석유 에테르(PE)) 1/9) R_f: 0.3.

C.17

중간체 C.17은, 중간체 D.2에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-(2-브로모에틸)벤조산을 알킬화제로서 사용하여 수득한다. TLC (MeOH/디클로로메탄 (DCM) 5/95) R_f: 0.4.

C.18

중간체 C.18은, C.17을 디클로로메탄 중에서 암모니아와 TBTU로 처리하여 수득한다.

B.17

무수 DMF 40ml 중의 중간체 C.17 4.00g의 용액에 K₂CO₃ 5.40g을 첨가하고 메틸요오다이드 2.40ml를 적가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 이어서 물을 참가하고 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 상기 유기 상들을 모으고, Na₂SO₄로 건조시키고 증발시킨다. 조악한 생성물을 FC로 정제하여 중간체 B.17 3.40g을 수득한다. TLC (EA/PE 2/3) R_f: 0.6.

D.45

THF 15ml 및 DMF 5ml 중의 N-BOC-N,N-비스(2-클로로에틸)아민 2.00g 및 (2-메톡시페닐)-아세토니트릴 1.10g의 용액에 NaH 0.78g을 실온에서 분획씩 첨가하고 상기 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반한다. 냉수를 첨가하여 상기 반응을 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 유기 층을 염수와 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 상기 조악한 고형물을 CHCl₃ 및 에테르의 혼합물로 분쇄하고(triturated) 여과하고 건조시켜 중간체 D.45 1.0g을 수득한다. TLC (EA:PE 3/7) R_f: 0.6.

D.43 및 D.44

D.43 및 D.44는 중간체 D.45에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 상응하는 벤질 시아나이드를 사용하여 수득한다.

C.2

디클로로메탄 중의 피페리딘 D.2 2.50g 및 25% TFA 40ml의 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반한다. 상기 용매를 증발시키고, 메탄올계 염산을 첨가하고 상기 용매를 다시 증발시켜, 중간체 C.2 2.53g을 수득한다.

ESI-MS m/z: 215. 개질제로서 TFA를 갖는 제조용 역상 HPLC에 의해 상기 조악한 생성물을 정제하여, C.2의 상응하는 TFA 염을 수득한다.

C.8, C.43, C.44 및 C.45

다음의 중간체들은, 중간체 C.2에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 개질된 후처리(workup)에 의해 수득한다: 수성 후처리 이후의, 상기 반응 혼합물의 NaHCO₃ 포화용액에 의한 중화

B.2

피페리딘 하이드로클로라이드 C.2 2.30g, 2-이소시아네이토-프로판 1.08ml, 트리에틸아민 1.99ml 및 THF 50ml의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 물을 첨가하고 최종적으로 디클로로메탄으로 추출한다. 상기 합한 유기 상들을 MgSO₄로 건조시키고 증발시켜 중간체 B.2 1.65g을 수득한다.

ESI-MS m/z: 300, 344

B.4, B.8, B.12, B.18, B.19, B.43, B.44, B.45, B.48 및 B.49

다음의 중간체들은, 중간체 B.2에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 수득한다. 또 다른 용매로서 DCM을 사용할 수 있다.

B.10

트리에틸아민 0.22ml를 피페리딘 트리플루오로아세테이트 C.2 0.34g, 트리포스겐 0.32g 및 디클로로메탄 5ml의 혼합물에 천천히 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 N,N-디메틸-에틸렌디아민 0.17ml를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, DMF, 메탄올 및 TFA의 혼합물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하고 제조용 역상 HPLC로 정제한다. 생성물 함유 분획들을 모으고 증발시킨다. 생성된 잔류물은 디클로로메탄으로 취하고 4N NaOH 용액을 첨가한다. 상기 유기 상은 상 분리기 카트리지에 의해 분리한다. 증발시켜, 중간체 B.10 0.22g을 수득한다. ESI-MS m/z: 329.

B.33, B.34, B.39, B.35, B.36, B.38, B.40, B.51, B.52, B.53, B.54, B.55 및 B.56

다음의 중간체들은, 중간체 B.10에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 상응하는 아민을 사용하여 수득한다.

B.53

THF 5ml 중의 1,1'-카보닐디(1,2,4-트리아졸) 0.75g의 현탁액에, THF 5ml에 용해된 1-메틸피페라진 0.5ml의 용액을 적가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하고, THF 5ml 중의 중간체 C.2(유리 염기로서) 0.5g의 용액을 적가하고, 상기 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한다. 상기 용매를 증발시키고, 조악한 생성물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고 상기 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: AcOEt/MeOH = 80/20)로 정제하고 제조용 LC-MS(역상; NH₄COOH)로 재정제하여 중간체 B.53 150mg을 수득한다.

B.54 및 B.55

다음의 중간체들은, 중간체 B.53에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 상응하는 아민을 사용하여 수득한다.

B.56

B.56은, B.53의 제조와 유사한 방법에 따라, 시판중인 4-시아노-4-페닐피페리딘 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 출발하여 제조한다.

B.3

중간체 B.3은, 중간체 C.2를 THF 중의 포름알데히드 및 NaCNBH₃에 의해 환원 아민화시켜 제조한다.

B.7 및 B.21

다음의 중간체들은, 중간체 B.3에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 상응하는 카보닐 화합물을 사용하여 수득한다.

B.5

중간체 B.5는, 중간체 C.2를 디클로로메탄 중의 벤조일 클로라이드 및 트리에틸아민에 의해 아실화시켜 제조한다.

B.1, B.11, B.13, B.14, B.9, B.20 및 B.47

다음의 중간체들은, 중간체 B.5에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 상응하는 산 클로라이드를 사용하여 수득한다.

B.22

무수 THF 50ml 중의 중간체 C.2 1.07g, N-BOC-베타 아날린 1.42g, EDCI 2.5g의 혼합물에 트리에틸아민 4.90ml 및 DMAP 0.1g을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 합한 유기 상들을 포화 수성 NH₄Cl과 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 농축시킨다. 조악한 잔류 생성물을 FC로 정제하여 중간체 B.22를 수득한다.

B.23, B.25, B.24, B.26, B.27, B.46 및 B.42

다음의 중간체들은, 중간체 B.22에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 상응하는 산을 사용하여 수득한다.

B.6

중간체 B.6는, 중간체 C.2를 아세토니트릴 중의 벤질 브로마이드 및 Cs₂CO₃로 알킬화시켜 제조한다.

B.15

중간체 B.15는 다음의 과정을 사용하여 제조하였다.

C.2 0.1g을 아세톤 5ml와 K₂CO₃ 0.1g에 용해시키고, 실온에서 메틸 요오다이드를 적가하였다. 상기 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고 이어서 염수로 세척하였다. 상기 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조악한 생성물을, 실리카겔 컬럼 상의 18% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하였다

B.50

다음의 중간체는, 중간체 B.15에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 메틸 요오다이드를 사용하여 수득한다.

B.16, B.28, B.29, B.30, B.31, B.32 및 B.37

다음의 중간체들은, 중간체 B.6에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 상응하는 아민 및 알킬화제로서의 상응하는 알킬 할라이드, K₂CO₃ 및 아세톤을 사용하여 수득한다.

A.2

니트릴 B.2 1.83g, 라니-니켈 0.40g 및 암모니아의 메탄올 용액 40ml의 현탁액을 실온에서 그리고 3bar H₂에서 23시간 동안 수소화시킨다. 불완전한 전환의 경우 추가의 촉매 및 용매를 첨가하고 50℃에서 5시간 동안 수소화를 계속한다. 여과하여 촉매를 제거하고 상기 여액을 증발시켜 중간체 A.2 1.95g을 수득한다. ESI-MS m/z: 304

A.1, A.3, A.4, A.5, A.6, A.7, A.10, A.11, A.12, A.13, A.14, A.15, A.16, A.17, A.18, A.19, A.22, A.23, A.25, A.28, A.29, A.32, A.33, A.34, A.39, A.48, A.51, A.52, A.53, A.54, A.55, A.56 및 A.57

다음의 중간체들은, 중간체 A.2에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 상응하는 니트릴로부터 수득한다.

A.59

THF 3ml 중의 중간체 B.55 50mg의 용액에, 보란 테트라하이드로푸란 착물 0.1ml를 적가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 40℃에서 3시간 동안 교반한다. 다시 보란 테트라하이드로푸란 착물 0.1ml를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 상기 유기 상은 NaHCO₃ 물 포화용액으로 세척하고, 상 분리기에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 중간체 A.59 42mg을 제공한다.

A.60

-78℃에서 교반된 THF 20ml 중의 중간체 B.56 1g의 용액에, THF 중의 수소화알루미늄리튬의 2M 용액 1.2ml를 적가한다. 상기 혼합물을 실온에 도달하도록 하고 밤새 교반한다. 상기 용매를 농축시키고, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고 유기 상을 상 분리기에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 조악한 생성물 500mg을 제공한다. 당해 조악한 생성물 200mg을 제조용 LC-MS(역상; NH₄COOH)로 정제한다. 순수한 중간체 A.60 60mg을 수득한다.

7.2 합성 실시예

실시예 1

4-[N'-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-구아니디노메틸]-4-페네틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르

아세토니트릴 2ml 중의 4-아미노메틸-4-페네틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(A.55) 80mg(0.3mmol) 및 1-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-2-메틸-이소티오우레아(중간체 C.61) 104mg(0.3mmol)의 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 교반한다. 이어서 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 상기 잔기를 제조용 역상 HPLC(아세토니트릴과 물 + 0.2% 트리플루오로아세트산의 구배, 25℃)로 정제한다. 상기 표제 화합물을 함유하는 분획들을 감압하에 농축한다.

수율: 116mg.

ESI 질량 스펙트럼: [M+H]⁺ = 531

체류 시간 HPLC: 2.51분 (방법 M1).

따라서 다음의 화합물들은, 지시된 바와 같이 출발 물질들로부터 제조한다:

[표 1]

실시예 1.53

DMF 2.5ml 중의 중간체 A.57 140mg(0.36mmol)의 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민 0.13ml을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 1-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-2-메틸-이소티오우레아 85mg(0.33mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열한다.

상기 용매를 제거하고 수득된 조악한 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(제1 용리액: AcOEt/MeOH = 90/10, 불순물을 제거하기 위한 것임; 제2 용리액 디클로로메탄/MeOH/NH3 90/10/0.1로부터 50/50/0.1까지, 목적하는 생성물을 제공하기 위한 것임)로 정제한다.

수율: 55mg.

IC50[μM] = 0.014

ESI 질량 스펙트럼: [M+H]⁺ = 557

체류 시간 HPLC: 5.60분 (방법 M9).

[표 1.1]

실시예 2

N-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-N'-(4-페네틸-피페리딘-4-일메틸-구아니딘

디클로로메탄 1ml 중의 4-[N'-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-구아니디노메틸]-4-페네틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 1) 50mg(0.3mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 트리플루오로아세트산 250㎕와 교반한다. 이어서 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다.

수율: 40mg.

ESI 질량 스펙트럼: [M+H]⁺ = 431

체류 시간 HPLC: 1.78분 (방법 M1).

[표 2]

실시예 3

(4-(N'-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-구아니디노메틸]4-페네틸-피페리딘-1-일) 아세트산

메탄올 5ml와 4N NaOH 235㎕ 중의 {4-[N'-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-구아니디노메틸]-4-페네틸-피페리딘-1-일}-아세트산 메틸 에스테르(실시예 1.16) 145mg(0.23mmol)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 상기 용액을 4N HCl 470㎕로 산성화시키고 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 제조용 역상 HPLC(아세토니트릴과 물 + 0.2% 트리플루오로아세트산의 구배, 25℃)로 정제한다. 상기 표제 화합물을 함유하는 분획들을 감압하에 농축하였다.

수율: 35mg.

ESI 질량 스펙트럼: [M+H]⁺ = 489

체류 시간 HPLC: 1.33분 (방법 M2)

[표 3]

실시예 4

4-[N'-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-구아니디노메틸]-4-페네틸-피페리딘-1-카복사미딘

DMF 5ml 중의 N-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-N'-(4-페네틸-피페리딘-4-일메틸-구아니딘(실시예 2) 70mg(0.15mmol), 트리에틸아민 124㎕ 및 1H-1,2,4-트리아졸-1-카복사미딘 모노하이드로클로라이드 28mg(0.19mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 메탄올 1ml를 첨가하고 상기 혼합물을 제조용 역상 HPLC(아세토니트릴과 물 + 0.2% 트리플루오로아세트산의 구배, 25℃)로 정제한다. 상기 표제 화합물을 함유하는 분획들을 감압하에 농축하였다.

수율: 15mg.

ESI 질량 스펙트럼: [M+H]⁺ = 473

체류 시간 HPLC: 0.93분 (방법 M7)

[표 4]

실시예 5

(2-((4-[N'-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-구아니디노메틸]-4-페네틸-피페리딘-1-카보닐)-아미노)-에틸]-트리메틸-암모늄 클로라이드

4-[N'-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-구아니디노메틸]-4-페네틸-피페리딘-1-카복실산(2-디메틸아미노-에틸)-아미드(실시예 1.40) 1.55g, 트리에틸아민 0.9ml 및 BOC 무수물 1.1g을 THF 50ml에 용해시키고 밤새 교반한다. 상기 유기 층을 분리하고 감압하에 농축시킨다.

수율: 1.3g

아세톤 10ml 중의 실시예 5.A 1.3g 및 메틸 요오다이드 200㎕의 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 이어서 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산의 50% 용액 5ml를 첨가하고 2시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 메탄올계 염산과 공증발시킨다. 상기 잔류물을 제조용 역상 HPLC(아세토니트릴과 물 + 0.2% 트리플루오로아세트산의 구배, 25℃)로 정제한다. 상기 표제 화합물을 함유하는 분획들을 감압하에 농축하고 최종적으로 메탄올계 염산과 공증발시킨다.

수율: 820mg.

ESI 질량 스펙트럼: [M]⁺ = 559

체류 시간 HPLC: 0.97분 (방법 M7)

[표 5]

실시예 6

THF 25ml 중의 A.48 115mg 및 1-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-2-메틸-이소티오우레아 104mg(0.3mmol)의 혼합물을 70℃에서 80시간 동안 교반한다. 이어서 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 상기 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄/메탄올 + 10% 암모니아 9:1 내지 6/4)로 정제한다. 상기 표제 화합물을 함유하는 분획들을 감압하에 농축하였다.

수율: 27mg.

ESI 질량 스펙트럼: [M+H]⁺ = 1001

체류 시간 HPLC: 1.41분 (방법 M2).

[표 6]

실시예 7

N-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-N'-(4-페네틸-1-페닐아세틸-피페리딘-4-일메틸)-구아니딘

디클로로메탄 5ml 중의 N-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-N'-(4-페네틸-피페리딘-4-일메틸)-구아니딘(실시예 2) 70mg(0.14mmol) 및 후니그 염기(Hunig's base) 118㎕의 혼합물에, 펜아세틸클로라이드 27μM(0.21mmol)을 적가하고 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 제조용 역상 HPLC(아세토니트릴과 물 + 0.2% 트리플루오로아세트산의 구배, 25℃)로 정제한다. 상기 표제 화합물을 함유하는 분획들을 감압하에 농축하였다.

수율: 9mg.

ESI 질량 스펙트럼: [M+H]⁺ = 549

체류 시간 HPLC: 1.42분 (방법 M2)

실시예 8

4-[N'-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-구아니디노메틸]-4-페네틸-피페리딘-1-카복실산 프로필아미드

THF 5ml 중의 N-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-N'-(4-페네틸-피페리딘-4-일메틸)-구아니딘(실시예 2) 100mg(0.198mmol) 및 DBU 29㎕의 용액에 N-프로필이소시아네이트 12μM(0.2mmol)을 적가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 상기 잔류물을 제조용 역상 HPLC(아세토니트릴과 물 + 0.2% 트리플루오로아세트산의 구배, 25℃)로 정제한다. 상기 표제 화합물을 함유하는 분획들을 감압하에 농축하였다.

수율: 10mg.

ESI 질량 스펙트럼: [M+H]⁺ = 516

체류 시간 HPLC: 2,2분 (방법 M1)

실시예 9

N-[1-(2-아미노-아세틸)-4-페네틸-피페리딘-4-일메틸-N'-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-구아니딘

테트라하이드로푸란 5ml 중의 [2-(4-아미노메틸-4-페네틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(A.50) 130mg(0.35mmol) 및 1-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-2-메틸-이소티오우레아 80mg(0.3mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반한다. 이어서 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 상기 잔류물을 제조용 역상 HPLC(아세토니트릴과 물 + 0.2% 트리플루오로아세트산의 구배, 25℃)로 정제한다. 상기 표제 화합물을 함유하는 분획들을 감압하에 농축하였다. 이어서 상기 잔류물을 메탄올계 염산과 공증발시켜 상기 보호 그룹을 제거한다.

수율: 37mg.

ESI 질량 스펙트럼: [M+H]⁺ = 488

체류 시간 HPLC: 1.08분 (방법 M7).

실시예 10

4-{4-[N'-(3,5-디아미노-6-브로모-피라진-2-카보닐)-구아니디노메틸]-4-페네틸-피페리딘-1-일}-4-옥소-부티르산 메틸 에스테르

상기 화합물은, 실시예 1.14에 대해 기재된 바와 같이, 중간체 C.61 대신 3,5-디아미노-6-브로모-N-[(메틸설파닐)메탄이미돌릴]피라진-2-카복스아미드(중간체 C.62)를 적용하여 제조한다.

ESI 질량 스펙트럼: [M+H]⁺ = 589

체류 시간 HPLC: 0.72분 (방법 M12)

IC50[μM] = 0.032

실시예 11

4-{4-[N'-(3,5-디아미노-6-브로모-피라진-2-카보닐)-구아니디노메틸]-4-페네틸-피페리딘-1-일}-4-옥소-부티르산

상기 화합물은, 출발 물질로서 실시예 10을 적용하여, 실시예 3의 합성에 대해 기재된 방법과 유사하게 제조한다.

ESI 질량 스펙트럼: [M+H]⁺ = 575

체류 시간 HPLC: 0.49분 (방법 M13)

IC50[μM] = 0.502

8. 분석 방법

HPLC / MS 방법

방법: M1

워터스(Waters) ZQ2000; 워터스 1515 펌프, 워터스 PDA 996 검출기, 워터스 2747 인젝터

이동상: A: 물 + 0.1% 포름산

B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산

구배:

정지상: X-terra™ MS C18 2.5㎛ 4.6mm×30mm

컬럼 온도 약 25℃

다이오드 어레이 검출 파장 범위 210 내지 420nm

질량 범위 m/z 80 내지 800

이온화:　ESI 포지티브

방법: M2

워터스 ZQ2000; 워터스 1515 펌프, 워터스 PDA 996 검출기, 워터스 2747 인젝터

이동상: A: 물 + 0.1% 포름산

B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산

구배:

정지상: X-terra™ MS C18 2.5㎛ 4.6mm×30mm

컬럼 온도 약 25℃

다이오드 어레이 검출 범위 210 내지 420nm

질량 범위 m/z 80 내지 800

이온화:　ESI 포지티브/네거티브

방법: M3

분석 컬럼: XBridge C18 (워터스 테크놀로지스(Waters technologies))

XBridge C18, 4.6×30mm, 2.5㎛ 컬럼 온도 60℃

이동상 A: H2O: 트리플루오로아세트산 99.9:0.1

이동상 B: 메탄올: 트리플루오로아세트산 99.9:0.1

구배:

방법: M4

분석 컬럼: XBridge C18 (워터스 테크놀로지스)

XBridge C18, 4.6×30mm, 2.5㎛ 컬럼 온도 60℃

이동상 A: H2O: 트리플루오로아세트산 99.9:0.1

이동상 B: 메탄올: 100

구배:

방법: M5

분석 컬럼: Sunfire C18 (워터스 테크놀로지스)

Sunfire C18, 4.6×30mm, 2.5㎛ 컬럼 온도 60℃

이동상 A: H2O: 트리플루오로아세트산 99.9:0.1

이동상 B: 메탄올: 100

구배:

방법: M6

분석 컬럼: XBridge C18 (워터스 테크놀로지스)

XBridge C18, 3.0×30mm, 2.5㎛ 컬럼 온도 60℃

이동상 A: H2O: 트리플루오로아세트산 99.9:0.1

이동상 B: 메탄올: 100

구배:

방법: M7

분석 컬럼: Sunfire C18 (워터스 테크놀로지스)

Sunfire C18, 3.0×30mm, 2.5㎛ 컬럼 온도 60℃

이동상 A: H2O: 트리플루오로아세트산 99.9:0.1

이동상 B: 메탄올: 100

구배:

방법: M8

분석 컬럼: XBridge C18 (워터스 테크놀로지스)

XBridge C18, 3.0×30mm, 2.5㎛ 컬럼 온도 60℃

이동상 A: H2O: 암모니아 99.9:0.1

이동상 B: 메탄올: 100

구배:

방법: M9

기기: LC/MS 써모피니건 HPLC 서베이어(ThermoFinnigan HPLC Surveyor) DAD, MSQ 단일 사극자(quadrupole)

컬럼: Synergi Hydro RP100A, 2.5㎛, 3×50mm

이동상: A = H2O 90% + 10% CH3CN + NH4COOH 5mM

B = CH3CN 90% + H2O 10%

구배:

검출: UV 254nm

검출: 피니건(Finnigan) MSQ, 단일 사극자

이온 공급원: APCI+/APCI-

스캔 범위: 100 내지 900amu

방법: M10

기기: LC/MS 써모피니건 HPLC 서베이어 DAD, MSQ 단일 사극자

컬럼: Synergi Hydro RP100A, 2.5㎛, 3×50mm

이동상: A = H2O 90% + 10% CH3CN + NH4COOH 5 mM

B = CH3CN 90% + H2O 10%

구배:

검출: UV 254nm

검출: 피니건 MSQ, 단일 사극자

이온 공급원: APCI+/APCI-

스캔 범위: 100 내지 900amu

방법: M11

기기: LC/MS 워터스 얼라이언스(Waters Alliance) 2695 HPLC 시스템 DAD, Quattro Micro Triple quadrupole

컬럼: Atlantis dC18 5□m 4.6×50mm, 온도 35℃

이동상: A = H₂O 90% + 10% CH₃CN + CF₃COOH 0,05%

B = CH₃CN 90% + 10% H₂O

구배:

검출: UV 254nm

검출: Quattro Micro, triple quadrupole

이온 공급원: ES+

스캔 범위: 90 내지 1000amu

방법: M12

방법: M13

9. 약리학적 시험 방법

유싱 챔버(ussing chamber): 마우스 신장 M-1 세포들을, 5% FCS와 5μM 덱사메타손을 함유하는 DMEM 중에서 폴리에스테르 트렌스웰(transwell) 필터들 상에서 10 내지 12일 동안 배양하였다. 필터들은, 상기 인-하우스(in-house) 유싱 챔버 시스템 내에 고정되어 있는 테플론 피복된 웰-플레이트로 삽입되었다. 측정 전에, M-1 세포들의 배지는 Caco-2 운반 버퍼(transport buffer)(독일에 소재한 인비트로겐(Invitrogen))로 대체되었다. 측정 동안, 상기 유싱 챔버 온도를 37℃로 유지하였다. 데이터 취득 및 분석용 소프트웨어 패키지 랩 뷰(Lab View)를 갖는 인-하우스로 제조된 증폭기(in-house built amplifier)(독일 비베라흐에 소재한 베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim))를 사용하여, 단락 전류(I_sc)를 전압-고정(voltage-clamp) 모드에서 측정하였다. 5초마다 ±5mV의 전압 단계(voltage step)들을 인가함으로써, 상피 전기 저항(TEER: transepithelial electrical resistance)을 측정하였다. 화합물들을 3μM의 최종 농도에서 투여하거나 또는 정점 솔루션(apical solution)까지 증가되는 농도들(1μM - 3μM - 10μM)에서 투여하였다. 각각의 실험의 종점에서, 상기 정점 구획에 3μM 아밀로라이드를 첨가함으로써, 상기 아밀로라이드 민감성 I_SC를 측정하였다. 결과들은 아밀로라이드 효과의 억제율(%)로서 또는 IC50으로서 나타낸다. 결과들은 위에 열거된 표 1 내지 5 및 추가의 실시예들에 열거된다.

10. 적응증

밝혀진 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 치료 분야에서의 이의 광범위한 용도에 의해 특징지워진다. 상기 용도에서, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이, ENaC 억제제로서의 이의 약제학적 효능으로 인해, 바람직하게는 적합하다는 것이 특히 언급되어야 한다. 이의 예는 호흡기 질환 또는 호소증상, 또는 기도의 알레르기 질환을 포함한다.

증가된 점액 생성, 기도의 염증들 및/또는 폐쇄성 질환들이 동반되는 기도 및 폐의 질환의 예방 및 치료가 특히 언급되어야 한다. 이의 예는 급성, 알레르기성 또는 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염(COPD), 기침, 폐기종, 알레르기성 또는 알레르기성이 아닌 비염 또는 부비동염, 만성 비염 또는 부비동염, 천식, 폐포염, 농부병(Farmer's disease), 과민성 기도, 전염성 기관지염 또는 폐렴, 소아 천식, 기관지확장증, 폐 섬유증, ARDS(급성 성인 호흡 곤란 증후군), 기관지 부종, 폐 부종, 기관지염; 독성 기체의 호흡, 흡입과 같은 각종 원인들에 의해 촉발된 폐렴 또는 간질성 폐렴, 또는 기관지염; 심부전증, 방사선조사, 화학요법, 낭포성 섬유증 또는 점액성점착증의 결과로서의 폐렴 또는 간질성 폐렴; 또는 알파1-항트립신 결핍을 포함한다.

특히 바람직하게는, 본 발명은, 폐를 포함하는 상기도 및 하기도의 염증성 또는 폐쇄성 질환들, 예를 들면 알레르기성 비염, 만성 비염, 기관지확장증, 낭포성 섬유증, COPD, 만성 기관지염, 만성 부비동염, 천식, 특히 COPD, 만성 기관지염, 낭포성 섬유증 및 천식의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

염증성 및 폐쇄성 질환들, 예를 들면 COPD, 만성 기관지염, 만성 부비동염, 천식, 낭포성 섬유증, 특히 COPD, 만성 기관지염 및 낭포성 섬유증의 치료를 위해 화학식 I의 화합물을 사용하는 것이 가장 바람직하다.

물론, 실제로 약제학적으로 효과적인 양 또는 치료적 투여량은 당업자에 의해 알려진 인자들, 예를 들면, 환자의 연령 및 체중, 투여 경로 및 질환의 중증도에 좌우될 것이다. 어느 경우에도, 상기 병용물은, 약제학적으로 효과적인 양이 환자의 고유한 상태를 기반으로 하여 전달되도록 허용하는 투여량 및 방식으로 투여될 것이다.

11. 병용물

화학식 I의 화합물은 그 자체로 사용될 수 있거나 또는 본 발명에 따르는 화학식 I의 기타 활성 물질들과 함께 사용될 수 있다. 목적하는 경우, 화학식 I의 화합물은 기타 약리학적 활성 물질들과 병용될 수 있다.

따라서, 본 발명은, 추가로, 바람직하게는, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 이외에도, 추가의 ENaC 억제제, 베타미메틱, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, 도파민 작용제, H1-항히스타민제, PAF-길항제, MAP-키나아제 억제제, MPR4-억제제, iNOS-억제제, SYK-억제제, 낭포성 섬유증 막 횡단 전도 조절자(CFTR) 및 CFTR 강화제의 교정물, 또는 이들 중 2개 또는 3개 병용물들의 카테고리들로부터 선택되는 하나 이상의 화합물들을 추가의 활성 물질들로서 함유하는 약제 병용물들에 관한 것이다.

언급될 수 있는 바람직한 베타미메틱의 예는, 알부테롤, 알포르모테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테레놀, 밀베테롤, 올시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살메파몰, 살메테롤, 소테레놀, 설폰테롤, 터부탈린, 티아라미드, 톨루부테롤, 진테롤, 놀로미롤, 및

ㆍ 1-(2-클로로-4-하이드록시페닐)-t-부틸아미노에탄올,

ㆍ (-)-2-[7(S)-[2(R)-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-에틸아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸옥시]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드 일수화물,

ㆍ 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤질-설폰아미드

ㆍ 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온

ㆍ 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론

ㆍ 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올

ㆍ 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올

ㆍ 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올

ㆍ 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올

ㆍ 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올

ㆍ 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올

ㆍ 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온

ㆍ 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오르메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올

ㆍ 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온

ㆍ 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산 에틸에스테르)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온

ㆍ 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온

ㆍ 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온

ㆍ 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온

ㆍ 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온

ㆍ 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온

ㆍ 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온

ㆍ 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산

ㆍ 8-{2-[2-(3,4-디플루오르-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온

ㆍ 1-(4-에톡시-카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올

ㆍ N-[2-하이드록시-5-(1-하이드록시-2-{2-[4-(2-하이드록시-2-페닐-에틸아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-페닐]-포름아미드

ㆍ 8-하이드록시-5-(1-하이드록시-2-{2-[4-(6-메톡시-비페닐-3-일아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-1H-퀴놀린-2-온

ㆍ 8-하이드록시-5-[1-하이드록시-2-(6-페네틸아미노-헥실아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온

ㆍ 5-[2-(2-{4-[4-(2-아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-페닐}-에틸아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온

ㆍ [3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-5-메틸-페닐]-우레아

ㆍ 4-(2-{6-[2-(2,6-디클로로-벤질옥시)-에톡시]-헥실아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시메틸-페놀

ㆍ 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드

ㆍ 3-(3-{7-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헵틸옥시}-프로필)-벤젠설폰아미드

ㆍ 4-(2-{6-[4-(3-사이클로펜탄설포닐-페닐)-부톡시]-헥실아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시메틸-페놀

ㆍ N-아다만탄-2-일-2-(3-{2-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드

ㆍ (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀

ㆍ (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀

ㆍ (R,S)-4-(2-{[4,4-디플루오로-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2- (하이드록시메틸)페놀

ㆍ (R,S)-4-(2-{[6-(4,4-디플루오로-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀

ㆍ (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-8-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온

ㆍ (R,S)-[2-({6-[2,2-디플루오로-2-(3-메틸페닐)에톡시]헥실}아미노)-1- 하이드록시에틸]-2-(하이드록시메틸)페놀

ㆍ 4-(1R)-2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀

ㆍ (R,S)-2-(하이드록시메틸)-4-(1-하이드록시-2-{[4,4,5I5-테트라플루오로-6-(3-페닐프로폭시)-헥실]아미노}에틸)페놀

ㆍ (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시페닐]포름아미드

ㆍ (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-브로모페닐)-2,2-디플루오로에톡시]헥실}아미노)-1-하이드록시에틸]-2-(하이드록시메틸)페놀

ㆍ (R,S)-N-[3-(1,1-디플루오로-2-{[6-({2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-페닐]-에틸}아미노)헥실]옥시}에틸)페닐]우레아

ㆍ 3-[3-(1,1-디플루오로-2-{[6-({2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)페닐]에틸}-아미노)헥실]옥시}에틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온

ㆍ (R,S)-4-[2-({6-[2,2-디플루오로-2-(3-메톡시페닐)에톡시]헥실}아미노)-1-하이드록시에틸]-2-(하이드록시메틸)페놀

ㆍ 5-((1R)-2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-8-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온

ㆍ 4-((1R)-2-{[4,4-디플루오로-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀

ㆍ (R,S)-4-(2-{[6-(3,3-디플루오로-3-페닐프로폭시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀

ㆍ (R,S)-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-4,4-디플루오로헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀

ㆍ (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-3-페닐프로폭시)헥실]아미노}-1-하이드록시 에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀

ㆍ 3-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-N-(2-디에틸아미노-에틸)-N-{2-[2-(4-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-7-일)-에틸아미노]-에틸}-프로피온아미드

ㆍ N-(2-디에틸아미노-에틸)-N-{2-[2-(4-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-7-일)-에틸아미노]-에틸}-3-(2-나프탈렌-1-일-에톡시)-프로피온아미드

ㆍ 7-[2-(2-{3-[2-(2-클로로-페닐)-에틸아미노]-프로필설파닐}-에틸아미노)-1-하이드록시-에틸]-4-하이드록시-3H-벤조티아졸-2-온 및 7-[(1R)-2-(2-{3-[2-(2-클로로-페닐)-에틸아미노]-프로필설파닐}-에틸아미노)-1-하이드록시-에틸]-4-하이드록시-3H-벤조티아졸-2-온을

임의로 라세미 형태로, 에난티오머, 부분입체이성체로서, 또는 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로서 포함한다. 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말리에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염들이 바람직하다.

언급될 수 있는 바람직한 항콜린제의 예는 티오트로피움 염, 바람직하게는 상기 브로마이드 염, 옥시트로피움 염, 바람직하게는 상기 브로마이드 염, 플루트로피움 염, 바람직하게는 상기 브로마이드 염, 이프라트로피움 염, 바람직하게는 상기 브로마이드 염, 아크리디늄 염, 바람직하게는 상기 브로마이드 염, 글리코피로늄 염, 바람직하게는 상기 브로마이드 염, 트로스피움 염, 바람직하게는 상기 클로라이드 염, 톨테리딘을 포함한다. 위에 언급된 염들로부터, 약리학적 활성 부분은 양이온이고, 가능한 음이온은 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 인산염, 메탄설포네이트, 질산염, 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 또는 p-톨루엔설포네이트이다. 바람직한 항콜린제의 추가의 예는

ㆍ 2,2-디페닐프로피온산 트로페놀(tropenole) 에스테르-메토브로마이드

ㆍ 2,2-디페닐프로피온산 스코핀(scopine) 에스테르-메토브로마이드

ㆍ 2-플루오르-2,2-디페닐아세트산 스코핀 에스테르-메토브로마이드

ㆍ 2-플루오르-2,2-디페닐아세트산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드

ㆍ 3,3',4,4'-테트라플루오르벤질산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드

ㆍ 3,3',4,4'-테트라플루오르벤질산 스코핀 에스테르-메토브로마이드

ㆍ 4,4'-디플루오르벤질산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드

ㆍ 4,4'-디플루오르벤질산 스코핀 에스테르-메토브로마이드

ㆍ 3,3'-디플루오르벤질산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드

ㆍ 3,3'-디플루오르벤질산 스코핀 에스테르-메토브로마이드

ㆍ 9-하이드록시-플루오렌-9-카본산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드

ㆍ 9-플루오르-플루오렌-9-카본산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드

ㆍ 9-하이드록시-플루오렌-9-카본산 스코핀 에스테르-메토브로마이드

ㆍ 9-플루오르-플루오렌-9-카본산 스코핀 에스테르 메토브로마이드

ㆍ 9-메틸-플루오렌-9-카본산 트로페놀 에스테르메토브로마이드

ㆍ 9-메틸-플루오렌-9-카본산 스코핀 에스테르메토브로마이드

ㆍ 벤질산 사이클로프로필 트로핀(tropine) 에스테르-메토브로마이드

ㆍ 2,2-디페닐프로피온산 사이클로프로필 트로핀 에스테르-메토브로마이드

ㆍ 9-하이드록시-크산텐-9-카본산 사이클로프로필 트로핀 에스테르-메토브로마이드

ㆍ 9-메틸-플루오렌-9-카본산 사이클로프로필 트로핀 에스테르-메토브로마이드

ㆍ 9-메틸-크산텐-9-카본산 사이클로프로필 트로핀 에스테르-메토브로마이드

ㆍ 9-하이드록시-플루오렌-9-카본산 사이클로프로필 트로핀 에스테르-메토브로마이드

ㆍ 4,4'-디플루오르벤질산 메틸에스테르 사이클로프로필 트로핀 에스테르-메토브로마이드

ㆍ 9-하이드록시-크산텐-9-카본산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드

ㆍ 9-하이드록시-크산텐-9-카본산 스코핀 에스테르 메토브로마이드

ㆍ 9-메틸-크산텐-9-카본산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드

ㆍ 9-메틸-크산텐-9-카본산 스코핀 에스테르메토브로마이드

ㆍ 9-에틸-크산텐-9-카본산 트로페놀 에스테르 메토브로마이드

ㆍ 9-디플루오르메틸-크산텐-9-카본산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드

ㆍ 9-하이드록시메틸-크산텐-9-카본산 스코핀 에스테르-메토브로마이드

로부터 선택된다.

언급될 수 있는 바람직한 코르티코스테로이드의 예는 벨코메타손, 베타메타손, 부데소니드, 부틱소코르트, 시클레소니드, 데플라자코르트, 덱사메타손, 에티프레드놀, 플루니솔리드, 플루티카손, 로테프레드놀, 모네타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 로플레포니드, 트리암시놀론, 티프레단, 및

ㆍ {20R-16알파,17알파-[부틸리덴비스(옥시)]-6알파,9알파-디플루오로-11베타-하이드록시-17베타-(메틸티오)안드로스타-4-엔-3-온},

ㆍ 9-플루오로-11베타,17,21-트리하이드록시-16알파-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-사이클로헥산카복실레이트 17-사이클로프로판카복실레이트,

ㆍ 16,17-부틸리덴 디옥시-6,9-디플루오로-11-하이드록시-17-(메틸티오)안드로스트-4-엔-3-온

ㆍ 플루니솔리드-21-[4'-(니트로옥시메틸)벤조에이트]

ㆍ 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티온산(S)-플루오로메틸에스테르,

ㆍ 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티온산 (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일)에스테르, 및

ㆍ 6알파,9알파-디플루오로-11베타-하이드록시-16알파-메틸-3-옥소-17알파-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필카보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17베타-카복실산 시아노메틸 에스테르를

임의로 라세미 형태로, 에난티오머, 부분입체이성체로서, 또는 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로서 포함한다. 바람직한 염 및 유도체의 예는 알칼리 염, 즉, 나트륨 또는 칼륨 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸마레이트이다.

언급될 수 있는 바람직한 PDE4-억제제의 예는 앤프로필린, 테오필린, 로플루밀라스트, 아리플로(클리오밀라스트), 토플리밀라스트, 푸마펜트린, 리리밀라스트, 아프레밀라스트, 아로플린, 아티조람, 오글레밀라스툼, 테토밀라스트 및

ㆍ 5-[(N-(2,5-디클로로-3-피리디닐)-카복스아미드]-8-메톡시-퀴놀린

ㆍ 5-[N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리디닐)-카복스아미드]-8-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-퀴놀린

ㆍ N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-인돌-3-일]글리옥실산 아미드), 9-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)-9H-푸린-6-아민 4-[(2R)-2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-페닐에틸]-피리딘,

ㆍ N-[(3R)-3,4,6,7-테트라하이드로-9-메틸-4-옥소-1-페닐피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀-3-일]-4-피리딘카복스아미드,

ㆍ 4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(하이드록시메틸)-1-나프탈레닐]-1-(2-메톡시에틸)-2(1H)-피리딘온,

ㆍ 2-[4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(하이드록시메틸)-1-나프탈레닐]-2-피리디닐]-4-(3-피리디닐)-1(2H)-프탈라지논,

ㆍ (3-(3-사이클로페닐옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-8-이소프로필-3H-푸린,

ㆍ 베타-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-프로판아미드,

ㆍ 9-에틸-2-메톡시-7-메틸-5-프로필-이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라진-6(5H)-온

ㆍ 5-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-[(3-메틸페닐)메틸] (3S,5S)-2-피페리딘온,

ㆍ 4-[1-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-메틸-1-옥시도-4-피리디닐)에틸]-알파,알파-비스(트리플루오로메틸)-벤젠메탄올

ㆍ N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시벤즈아미드

ㆍ (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸벤조[s][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드

ㆍ (R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈

ㆍ 3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]벤질)-2-피롤리돈

ㆍ 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카본산]

ㆍ 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온

ㆍ 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올]

ㆍ (R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트

ㆍ (S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트

ㆍ 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘

ㆍ 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘을

언급될 수 있는 바람직한 LTD4-길항제의 예는 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, 마시쿠라스트, L-733321(문헌[참조: D. Guay et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1998) 453-458]의 화합물 2ab 참조) 및 (E)-8-[2-[4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]페닐]에테닐]-2-(1H-테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란-4-온 (MEN-91507)

ㆍ 4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐티오)프로폭시]-2-프로필페녹시]-부티르산 (MN-001)

ㆍ 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)메틸사이클로프로판-아세트산,

ㆍ 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판 아세트산

ㆍ [2-[[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸라닐]옥시메틸]페닐]아세트산을

임의로 라세미 형태로, 에난티오머, 부분입체이성체로서, 또는 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로서 포함한다. 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말리에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염들이 바람직하다. 임의로 바람직한 염 및 유도체의 추가의 예는 알칼리 염, 즉, 나트륨 또는 칼륨 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸마레이트이다.

언급될 수 있는 바람직한 EGFR-억제제의 예는 세툭시마브, 트라스투주마브, 파니투무마브 게피티니브, 에롤로티니브, Mab ICR-62 및

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린

ㆍ 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘

ㆍ 3-시아노-4-[(3-클로르-4-플루오르페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린

ㆍ 4-{[3-클로르-4-(3-플루오르-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린

ㆍ 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시 퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-키나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-{1-[(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린

ㆍ 4-[(3-클로르-4-플루오르-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린을

언급될 수 있는 바람직한 도파민 길항제의 예는 브로모크립틴, 카베골린, 알파-디하이드로에르고크립틴, 리수라이드, 페르골라이드, 프라미펙솔, 록신돌, 로피니롤, 탈리펙솔, 테르구라이드 및 비오잔을, 임의로 라세미 형태로, 에난티오머, 부분입체이성체로서, 또는 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로서 포함한다.

하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말리에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염들이 바람직하다.

언급될 수 있는 바람직한 항알레르기제의 예는 에피나스틴, 세티리진, 아젤라스틴, 펙소페나딘, 레보카바스틴, 로라타딘, 미졸라스틴, 케토티펜, 에메다스틴, 디메틴덴, 클레마스틴, 바미핀, 섹클로르페니라민, 페니라민, 독실라민, 클로르페녹사민, 디멘하이드리네이트, 디펜하이드라민, 프로메타진, 에바스틴, 올로파타딘, 데솔라티딘 및 메클로진을, 임의로 라세미 형태로, 에난티오머, 부분입체이성체로서, 또는 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로서 포함한다.

언급될 수 있는 바람직한 PAF 길항제의 예는 렉시파판트(Lexipafante) 및

ㆍ 4-(2-클로르페닐)-9-메틸-2-[3(4-모르폴리닐)-3-프로판온-1-일]-6H-티에노-[3,2-f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀

ㆍ 6-(2-클로르페닐)-8,9-디하이드로-1-메틸-8-[(4-모르폴리닐)카보닐]-4H,7H-사이클로-펜타-[4,5]티에노-[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀을

언급될 수 있는 바람직한 MAP 키나아제 억제제의 예는

ㆍ 벤타마피모드(Bentamapimod) (AS-602801)

ㆍ 도라마피모드(Doramapimod) (BIRB-796),

ㆍ 5-카바모일인돌 (SD-169),

ㆍ 6-[(아미노카보닐)(2,6-디플루오로페닐)아미노]-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-피리딘 카복스아미드 (VX-702),

ㆍ 알파-[2-[[2-(3-피리디닐)에틸]아미노]-4-피리미디닐]-2-벤조티아졸 아세토니트릴 (AS-601245),

ㆍ 12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조신-10-카복실산 (CEP-1347),

ㆍ 4-[3-(4-클로로페닐)-5-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘 (SC-409)을

언급될 수 있는 바람직한 MRP4 억제제의 예는 N-아세틸-디니트로페닐-시스테인, cGMP, 콜레이트, 디클로페낙, 데하이드로에피안드로스테론 3-글루쿠로니드, 데하이드로에피안드로스테론 3-설페이트, 딜라제프, 디니트로페닐-S-글루타티온, 에스트라디올 17-베타-글루쿠로니드, 에스트라디올 3,17-디설페이트, 에스트라디올 3-글루쿠로니드, 에스트라디올 3-설페이트, 에스트론 3-설페이트, 플루비프로펜, 폴레이트, N5-포밀-테트라하이드로폴레이트, 글리코콜레이트, 글리콜리토콜산 설페이트, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 케토프로펜, 리토콜산 설페이트, 메토트렉세이트, (E)-3-[[[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-[[3-디메틸아미노)-3-옥소프로필]티오]메틸]티오]-프로판산 알파-나프틸-베타-D-글루쿠로니드, 니트로벤질 머캅토푸린 리보시드, 프로베네시드, 발스포다르, 실데나필, 설핀피라존, 타우로케노데옥시콜레이트, 타우로콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 타우로리토콜레이트, 타우로리토콜산 설페이트, 토포테칸, 트레퀸신, 자프리네이트 및 디피리다민을, 임의로 라세미 형태로, 에난티오머, 부분입체이성체로서, 또는 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로서 포함한다.

언급될 수 있는 바람직한 iNOS-억제제의 예는 S-(2-아미노에틸)이소티오-우레아, 아미노구아니딘, 2-아미노메틸피리딘, 5,6-디하이드로-6-메틸-4H-1,3-티아진-2-아민(AMT), L-카나바닌, 2-이미노피페리딘, S-이소프로필이소티오우레아, S-메틸이소티오우레아, S-에틸이소티오우레아, S-메틸티오시트룰린, S-에틸티오시트룰린, L-NA (N^ω-니트로-L-아르기닌), L-NAME (N^ω-니트로-L-아르기닌메틸에스테르), L-NMMA (N^ω-모노메틸-L-아르기닌), L-NIO (N^ω-이미노에틸-L-오르니틴), L-NIL (N^ω-이미노에틸-리신), (S)-6-아세트이미도일아미노-2-아미노-헥산산 (1H-테트라졸-5-일)-아미드 N-[[3-(아미노메틸)페닐]메틸]-에탄이미드아미드, (S)-4-(2-아세트이미도일아미노-에틸설파닐)-2-아미노-부티르산, 2-[2-(4-메톡시-피리딘-2-일)-에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 2-((R)-3-아미노-1-페닐-프로폭시)-4-클로르-5-플루오르벤조니트릴, 2-((1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-6-트리플루오로메틸-니코티노니트릴, 2-((1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-4-클로르-벤조니트릴, 2-((1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-5-클로르-벤조니트릴, (2S,4R)-2-아미노-4-(2-클로르-5-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-4-티아졸-5-일-부탄-1-올, 2-((1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-5-클로르-니코티노니트릴, 4-((S)-3-아미노-4-하이드록시-1-페닐-부틸설파닐)-6-메톡시-니코티노니트릴 및 치환된 3-페닐-3,4-디하이드로-1-이소퀴놀린아민 예를 들면 (1S,5S,6R)-7-클로르-5-메틸-2-아자-바이사이클로[4.1.0]헵트-2-엔-3-일아민 (4R,5R)-5-에틸-4-메틸-티아졸리딘-2-일리덴아민, (1S,5S,6R)-7-클로르-5-메틸-2-아자-바이사이클로[4.1.0]헵트-2-엔-3-일아민, (4R,5R)-5-에틸-4-메틸-티아졸리딘-2-일리덴아민, (4R,5R)-5-에틸-4-메틸-셀레나졸리딘-2-일리덴아민, 4-아미노테트라하이드로비옵테린, (E)-3-(4-클로르-페닐)-N-(1-{2-옥소-2-[4-(6-트리플루오르메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-일]-에틸카바모일}-2-피리딘-2-일-에틸)-아크릴아미드, 3-(2,4-디플루오르-페닐)-6-[2-(4-이미다졸-1-일메틸-페녹시)-에톡시]-2-페닐-피리딘, 3-{[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-카바모일]-메틸}-4-(2-이미다졸-1-일-피리미딘-4-일)-피페라진-1-카본산 메틸에스테르, (R)-1-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-2-카본산 (2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-아미드를 임의로 라세미 형태로, 에난티오머, 부분입체이성체로서, 또는 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로서 포함한다. 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말리에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염들이 바람직하다.

언급될 수 있는 바람직한 iNOS-억제제의 추가의 예는 안티센스-올리고뉴클레오티드, 특히 이들 안티센스-올리고뉴클레오티드 결합 iNOS-코딩(coding) 뉴클레인산을 포함하며, 따라서 예들은 WO 01/52902에 기재되어 있다.

언급될 수 있는 바람직한 SYK-억제제의 예는

ㆍ 2-[(2-아미노에틸)아미노]-4-[(3-브로모페닐)아미노]-5-피리미딘카복스아미드;

ㆍ 2-[[7-(3,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]아미노]-3-피리딘카복스아미드;

ㆍ 6-[[5-플루오로-2-[3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온;

ㆍ N-[3-브로모-7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ 7-(4-메톡시페닐)-N-메틸-1,6-나프티리딘-5-아민;

ㆍ N-[7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-(2-티에닐)-1,6-나프티리딘-5-일-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-에탄디아민;

ㆍ N-[7-(4-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-(4-메톡시페닐)-3-페닐-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-(7-페닐-1,6-나프티리딘-5-일)-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-(3-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-(3-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,6-나프티리딘-5일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-(4-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-(4'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-[4-(디에틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-(4-브로모페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-(4-메틸페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-[4-(메틸티오)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-[4-(1-메틸에틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-메틸-1,6-나프티리딘-5-아민;

ㆍ 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N,N-디메틸-1,6-나프티리딘-5-아민;

ㆍ N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-부탄디아민;

ㆍ N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,5-펜탄디아민;

ㆍ 3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-1-프로판올;

ㆍ 4-[5-(4-아미노부톡시)-1,6-나프티리딘-7-일]-N,N-디메틸-벤젠아민;

ㆍ 4-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-1-부탄올;

ㆍ N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-N-메틸-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-N'-메틸-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민;

ㆍ 1-아미노-3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;

ㆍ N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-2,2-디메틸-1,3-프로판디아민;

ㆍ 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(3-피리디닐메틸)-1,6-나프티리딘-5-아민;

ㆍ N-[(2-아미노페닐)메틸]-7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-아민;

ㆍ N-[7-[6-(디메틸아미노)[1,1'-비페닐]-3-일]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-[3-클로로-4-(디에틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-[4-(디메틸아미노)-3-메톡시페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-[4-(디에틸아미노)페닐]-3-메틸-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-(3'-플루오로[1,1'-비페닐]-3-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-에탄디아민,

ㆍ N-[7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,6-나프티리딘-1,3-프로판디아민;

ㆍ N,N'-비스(3-아미노프로필)-7-(4-메톡시페닐)-2,5-디아민;

ㆍ N-[7-(4-메톡시페닐)-2-(페닐메톡시)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,6-나프티리딘-1,3-프로판디아민;

ㆍ N5-(3-아미노프로필)-7-(4-메톡시페닐)-N2-(페닐메틸)-2,5-디아민;

ㆍ N-[7-(2-나프탈레닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-(3,4-디메틸페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ 1-아미노-3-[[7-(2-나프탈레닐)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;

ㆍ 1-아미노-3-[[7-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;

ㆍ 1-아미노-3-[[7-(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;

ㆍ 1-아미노-3-[[7-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;

ㆍ 1-아미노-3-[[7-(4-브로모페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;

ㆍ N-[7-(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-2,2-디메틸-1,3-프로판디아민;

ㆍ 1-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;

ㆍ 2-[[2-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]에틸]티오]-에탄올;

ㆍ 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-1,6-나프티리딘-5-아민;

ㆍ 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-4-피리미디닐-1,6-나프티리딘-5-아민;

ㆍ N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-사이클로헥산 디아민;

ㆍ N,N-디메틸-4-[5-(1-피페라지닐)-1,6-나프티리딘-7-일]-벤젠아민;

ㆍ 4-[5-(2-메톡시에톡시)-1,6-나프티리딘-7-일]-N,N-디메틸-벤젠아민;

ㆍ 1-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-4-피페리디놀;

ㆍ 1-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-3-피롤리디놀;

ㆍ 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(2-푸라닐메틸)-1,6-나프티리딘-5-아민;

ㆍ 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-1,6-나프티리딘-5-아민;

ㆍ 1-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-4-피페리딘 카복스아미드;

ㆍ 1-[3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]프로필]-2-피롤리디논;

ㆍ N-[3'-[5-[(3-아미노프로필)아미노]-1,6-나프티리딘-7-일][1,1'-비페닐]-3-일]-아세트아미드;

ㆍ N-[7-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[4'-[5-[(3-아미노프로필)아미노]-1,6-나프티리딘-7-일][1,1'-비페닐]-3-일]-아세트아미드;

ㆍ N-[7-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-[4-(2-티에닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-[4-(3-피리디닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-(6-메톡시-2-나프탈레닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(4-피리디닐메틸)-1,6-나프티리딘-5-아민;

ㆍ 3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]메틸아미노]-프로판니트릴;

ㆍ 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1,6-나프티리딘-5-아민;

ㆍ N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-사이클로헥산디아민,

ㆍ N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-사이클로헥산디아민, (1R,2S)-rel-.

ㆍ N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-벤젠 디메탄아민;

ㆍ N-[7-[4-(디에틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-부탄디아민;

ㆍ N-[7-[3',5'-비스(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]-1,6-나프티리딘-5-일]-,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-(3'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-(3'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ 4-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-1-부탄올;

ㆍ N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;

ㆍ 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)-1,6-나프티리딘-5-아민;

ㆍ N-[7-[3-브로모-4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N-[7-[4-[[3-(디메틸아미노)프로필]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;

ㆍ N-[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;

ㆍ N-[7-[4-(디메틸아미노)-3-메톡시페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;

ㆍ N-[7-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;

ㆍ N-[7-[3-브로모-4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;

ㆍ 4-[[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-사이클로헥사놀;

ㆍ N-[7-[3-브로모-4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;

ㆍ N,N-디메틸-4-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,6-나프티리딘-7-일]-벤젠아민;

ㆍ 4-[[7-[4-[[3-(디메틸아미노)프로필]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-사이클로헥사놀;

ㆍ N-[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-부탄디아민;

ㆍ [3-[[5-[(3-아미노프로필)아미노]-7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]프로필]-카밤산-1,1-디메틸에틸 에스테르를

언급될 수 있는 바람직한 낭포성 섬유증 막 횡단 전도 조절자(CFTR) 및 CFTR 강화제의 예는, 바람직하게는 VX-770 및 VX-809를 포함한다.

12. 제형

투여를 위한 적합한 형태는 예를 들면 흡입 가능한 산제 또는 에어로졸이다. 각각의 경우 약제학적으로 효과적인 화합물(들)의 함량은 상기 조성물 전체의 0.2 내지 50중량%, 바람직하게는 5 내지 25중량%, 즉, 아래에 명시된 투여 범위를 달성하기에 충분한 양일 것이다.

활성 물질 병용물의 흡입에 의해 투여되는 것은, 산제로서, 수성 또는 수성-에탄올성 액제로서 또는 분사제 기체 제형을 사용하여 제공될 수 있다.

따라서, 바람직하게는, 약제학적 제형들은, 이들이 상기 바람직한 양태들에 따른 화학식 I의 하나 이상의 화합물들을 함유하는 것을 특징으로 한다.

화학식 I의 화합물이 흡입에 의해 투여되는 경우, 특히 바람직하게는 화학식 I의 화합물이 1일 1회 또는 2회 투여되는 경우 또한 바람직하다. 당해 목적을 위해, 화학식 I의 화합물은 흡입에 적합한 형태로 제조되어야 한다. 흡입 가능한 제제는 흡입 가능한 산제, 분사제-함유 계량되는 용량 에어로졸 또는 분사제-비함유 흡입 가능한 액제를 포함하며, 이는 임의로, 통상의 생리학적으로 허용되는 부형제들과의 혼합물로 존재한다.

본 발명의 범주 내에서, 용어 분사제-비함유 흡입 가능한 액제는 농축물 또는 즉시 사용 가능한 무균 흡입액을 포함할 수도 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 제제는 본 명세서의 다음 단락에 더욱 자세하게 기재된다.

흡입 가능한 산제

화학식 I의 활성 물질이 생리학적으로 허용되는 부형제들과 혼합되어 사용되는 경우, 다음의 생리학적으로 허용되는 부형제들이 본 발명에 따르는 흡입 가능한 산제의 제조에 사용될 수 있다: 단당류(예를 들면, 글루코스 또는 아라비노스), 이당류(예를 들면, 락토스, 수크로스, 말토스), 올리고당류 및 다당류(예를 들면, 덱스트란), 다가알코올(예를 들면, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨), 염(예를 들면, 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들 부형제들간의 혼합물. 바람직하게는, 단당류 또는 이당류가 사용되며, 락토스 또는 글루코스를, 특히, 그러나 배타적이지 않게, 이들의 수화물 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적상, 락토스가 특히 바람직한 부형제이고, 락토스 일수화물이 가장 특히 바람직하다. 분쇄(grinding) 및 미립자화(micronising)에 의한 그리고 마지막으로 상기 성분들의 혼합에 의한, 본 발명에 따르는 흡입 가능한 산제의 제조 방법이 당업계에 알려져 있다.

분사제-함유 흡입 가능한 에어로졸

본 발명에 따라 사용될 수 있는 분사제-함유 흡입 가능한 에어로졸은 분사제 기체에 용해된 또는 분산된 형태의 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있다. 본 발명에 따르는 흡입 에어로졸의 제조에 사용될 수 있는 상기 분사제 기체는 당업계에 알려져 있다. 적합한 분사제 기체는 탄화수소, 예를 들면 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄, 및 할로탄화수소(halohydrocarbon), 예를 들면 바람직하게는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 플루오르화된 유도체들로부터 선택된다. 위에 언급된 분사제 기체는 그 자체로 사용될 수 있거나 이들의 혼합물로 사용될 수 있다. 특히 바람직한 분사제 기체는 TG134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄), TG227(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 플루오르화된 알칸 유도체이다. 본 발명에 따르는 용도의 범주내에서 사용되는 분사제에 의해 구동된 흡입 에어로졸은 또한 기타 재료들, 예를 들면, 공용매(co-solvent), 안정제, 계면활성제, 산화방지제, 윤활제 및 pH 조절제를 함유할 수 있다. 이들 재료는 모두 당업계에 알려져 있다.

분사제-비함유 흡입 가능한 액제

본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 분사제-비함유 흡입 가능한 액제 및 흡입 가능한 현탁제를 제조하기 위해 바람직하게 사용된다. 당해 목적을 위해 사용되는 용매는 수성 또는 알코올성, 바람직하게는 에탄올성 용액을 포함한다. 상기 용매는 물 그 자체일 수 있거나 물과 에탄올의 혼합물일 수 있다. 상기 액제 또는 현탁제는 적합한 산을 사용하여 pH 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5로 조절된다. pH는 무기산 또는 유기산으로부터 선택된 산을 사용하여 조절될 수 있다. 특히 적합한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산을 포함한다. 특히 적합한 유기산의 예는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등을 포함한다. 염산 및 황산이 바람직한 무기산이다. 상기 활성 물질들 중의 하나를 갖는 산 부가 염을 이미 형성한 산을 사용하는 것도 가능하다. 상기 유기산들 중에서, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 목적하는 경우, 특히, 예를 들면, 향료, 산화방지제 또는 착화제로서, 이들의 산성화 품질들 이외에도 기타 특성들을 갖는 산, 예를 들면, 시트르산 또는 아스코르브산의 경우, 상기 산들의 혼합물이 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, pH의 조절을 위해 염산을 사용하는 것이 특히 바람직하다.

공용매 및/또는 기타 부형제들이 본 발명에 따른 목적을 위해 사용되는 상기 분사제-비함유 흡입 가능한 액제에 첨가될 수 있다. 바람직한 공용매는, 하이드록실 그룹들 또는 기타 극성 그룹들을 함유하는 공용매, 예를 들면, 알코올, 특히 이소프로필 알코올, 글리콜, 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알코올 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르이다. 본 명세서에서, 용어 부형제 및 첨가제는, 활성 물질은 아니지만, 상기 활성 물질 제형의 정성적 특성들을 개선시키기 위해, 약리학적으로 적합한 용매 중에서 활성 물질 또는 물질들과 제형화될 수 있는 임의의 약리학적으로 허용되는 물질을 의미한다. 바람직하게는, 이들 물질은 약리학적 효과가 없거나, 목적하는 치료요법과 관련하여, 약리학적 효과가 인지되지 않거나 적어도 바람직하지 않은 약리학적 효과가 없다. 상기 부형제 및 첨가제는, 예를 들면, 계면활성제, 예를 들면, 소야 레시틴, 올레산, 소르비탄 에스테르, 예를 들면, 폴리소르베이트, 폴리비닐피롤리돈, 기타 안정제, 착화제, 산화방지제 및/또는 보존제(이는 상기 완성된 약제학적 제형의 저장 수명을 보증하거나 연장시킨다), 향료, 비타민 및/또는 당업계에 알려진 기타 첨가제들을 포함한다. 또한 상기 첨가제는 약리학적으로 허용되는 염, 예를 들면 염화나트륨을 등장제로서 포함한다. 바람직한 부형제는 예를 들면 아스코르브산과 같은 산화방지제(단, 이는 pH 조절에 이미 사용되지는 않았다), 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 인체에서 발생하는 유사한 비타민 또는 프로비타민을 포함한다. 병원균을 갖는 오염물로부터 상기 제형을 보호하기 위해, 보존제가 사용될 수 있다. 적합한 보존제는, 당업계에 알려진 농도의, 당업계에 알려진 보존제들, 특히 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조에이트, 예를 들면 나트륨 벤조에이트이다.

위에 기재된 치료 형태들을 위해, 호흡기 호소증상들의 치료를 위한 약제의 즉시 사용 가능한 팩(pack)들이 제공되며, 이는, 예를 들면 호흡기 질환, COPD 또는 천식, 본 발명에 따르는 하나의 화합물 및 위에 기재된 것들로부터 선택된 하나 이상의 병용 파트너들의 단어들을 포함하는 동봉된 설명서를 함유한다.

다음의 실시예는 본 발명의 범주에 한정되지 않으면서 본 발명을 예시한다:

산제 흡입용 캡슐제

캡슐 1개는 다음을 함유한다:

활성 물질 0.5mg

흡입용 락토스 5.0 mg

5.5mg

제조:

상기 활성 물질을 흡입용 락토스와 혼합한다. 상기 혼합물을 캡슐제 제조기에서 캡슐 속으로 충전시킨다(비어 있는 캡슐의 중량은 대략　50mg이다).

캡슐 중량: 55.5mg

캡슐 크기 = 3

Claims

화학식 IA, 화학식 IB 또는 화학식 IC.1의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염.
화학식 IA

화학식 IB

화학식 IC.1

위의 화학식 IA, 화학식 IB 및 화학식 IC.1에서,
A는 결합, -CH₂-, -CH₂CH₂- 또는 -CH₂-O-를 나타내고,
R¹은 수소, C_1-6-알킬, C_1-4-알킬-SO₂-, C_1-4-알킬-NH-CO-, H₂N-CO-, H₂N-C_1-4-알킬-, H₂N-C_1-4-알킬-CO-, H₂N-C_1-4-알킬-NH-CO-, 페닐-CO-, 페닐-CH₂-CO-, 페닐-CH₂-, C_1-6-알킬-CO-, C_1-6-알킬-O-C_1-4-알킬-CO-, (CH₃)₂N-C_1-4-알킬-, (CH₃)₂N-C_1-4-알킬-NH-CO-, (CH₃)₃N⁺-C_1-4-알킬-NH-CO-, (CH₃)N⁺-C_1-4-알킬-N(C_1-4-알킬)-CO-, (CH₃)₃N⁺-C_2-4-알킬-, (CH₃)₃N⁺-C_1-4-알킬-CO-, H₂N-C(NH)-NH-C_1-6-알킬-NH-CO-, C_1-6-알킬-O-CO-, C_1-6-알킬-O-CO-C_1-4-알킬-, C_1-6-알킬-O-CO-C_1-4-알킬-CO-, C_1-6-알킬-O-CO-C_1-4-알킬-NH-CO-, C_1-6-알킬-O-CO-NH-C_1-4-알킬-, C_1-6-알킬-O-CO-NH-C_1-4-알킬-CO-, C_1-6-알킬-O-CO-NH-C_1-4-알킬-NH-CO-, HOCO-C_1-4-알킬-, HOCO-C_1-4-알킬-CO-, HOCO-C_1-4-알킬-NH-CO-, H₂N-CNH- 및 H₂NC(NH)NH-C_1-6-알킬-CO-로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는
R¹은 아래 열거된 화학식 c1 내지 c5의 그룹으로부터 선택되고:
화학식 c1

화학식 c2

화학식 c3

화학식 c4

화학식 c5

,
R^1b는 C_1-4-알킬-을 나타내고,
R^1s는 C_1-6-알킬-을 나타내고,
X^-는 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 음이온을 나타내고,
L은, 화학식 IC.1의 화합물을 형성하게 하는 브릿징(bridging) 그룹 -CO-NH-C_2-6-알킬-NH-CO-, -COC_1-6-알킬-CO- 또는 -C_2-6-알킬-을 나타내고, 이에 따라, L에 의해 연결되는 화학식 IC.1의 분자 개체들(molecular entities)은 동일하거나 상이할 수 있고,
R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R^2a, R^3a, R^4a, R^6a 및 R^7a는 수소를 나타낸다.
제1항에 있어서,
A는 결합, -CH₂- 또는 -CH₂CH₂-를 나타내고,
R¹은 수소, C_1-6-알킬, C_1-4-알킬-SO₂-, C_1-4-알킬-NH-CO-, H₂N-CO-, H₂N-C_1-4-알킬-, H₂N-C_1-4-알킬-CO-, H₂N-C_1-4-알킬-NH-CO-, 페닐-CO-, 페닐-CH₂-CO-, 페닐-CH₂-, C_1-6-알킬-CO-, C_1-6-알킬-O-C_1-4-알킬-CO-, (CH₃)₂N-C_1-4-알킬-, (CH₃)₂N-C_1-4-알킬-NH-CO-, (CH₃)₃N⁺-C_1-4-알킬-NH-CO-, (CH₃)N⁺-C_1-4-알킬-N(C_1-4-알킬)-CO-, (CH₃)₃N⁺-C_2-4-알킬-, (CH₃)₃N⁺-C_1-4-알킬-CO-, H₂N-C(NH)-NH-C_1-6-알킬-NH-CO-, C_1-6-알킬-O-CO-, C_1-6-알킬-O-CO-C_1-4-알킬-, C_1-6-알킬-O-CO-C_1-4-알킬-CO-, C_1-6-알킬-O-CO-C_1-4-알킬-NH-CO-, C_1-6-알킬-O-CO-NH-C_1-4-알킬-, C_1-6-알킬-O-CO-NH-C_1-4-알킬-CO-, C_1-6-알킬-O-CO-NH-C_1-4-알킬-NH-CO-, HOCO-C_1-4-알킬-, HOCO-C_1-4-알킬-CO-, HOCO-C_1-4-알킬-NH-CO-, H₂N-CNH- 및 H₂NC(NH)NH-C_1-6-알킬-CO-로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는
R¹은 아래 열거된 화학식 c1 내지 c5의 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염:
화학식 c1

화학식 c2

화학식 c3

화학식 c4

화학식 c5

.
제1항에 있어서,
A는 결합, -CH₂- 또는 -CH₂CH₂-를 나타내고,
L은 브릿징 그룹 -CO-NH-C_2-6-알킬-NH-CO-를 나타냄을 특징으로 하는, 화학식 IC.1의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염.
제1항에 있어서,
R^1b는 C_1-4-알킬을 나타내고,
R^1s는 C_1-6-알킬을 나타냄을 특징으로 하는, 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
A는 -CH₂CH₂-를 나타냄을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 (1) 내지 (6), (8), (9), (11) 및 (12)로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 화합물:

.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화합물(1) 또는 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화합물(2) 또는 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화합물(3) 또는 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화합물(4) 또는 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염.
제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 화합물이 화합물(5) 또는 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화합물(6) 또는 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화합물(8) 또는 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화합물(9) 또는 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화합물(11) 또는 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화합물(12) 또는 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염.
약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 및 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
삭제
만성 기관지염, 급성 기관지염, 박테리아 또는 바이러스 감염 또는 진균류 또는 연충류에 의한 기관지염, 알레르기성 기관지염, 독성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염(COPD), 내인성 천식, 알레르기성 천식, 소아 천식, 기관지확장증, 알레르기성 폐포염, 알레르기성 또는 알레르기성이 아닌 비염, 만성 부비동염, 낭포성 섬유증 또는 점액성점착증, 알파-1-항트립신 결핍, 기침, 폐기종, 간질성 폐 질환, 폐포염, 과민성 기도, 비용종, 폐 부종 및 상이한 기원들의 폐렴으로부터 선택된 질환의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 및 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
적어도 하나의 제1항 내지 제4항 및 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 만성 기관지염, 급성 기관지염, 박테리아 또는 바이러스 감염 또는 진균류 또는 연충류에 의한 기관지염, 알레르기성 기관지염, 독성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염(COPD), 내인성 천식, 알레르기성 천식, 소아 천식, 기관지확장증, 알레르기성 폐포염, 알레르기성 또는 알레르기성이 아닌 비염, 만성 부비동염, 낭포성 섬유증 또는 점액성점착증, 알파-1-항트립신 결핍, 기침, 폐기종, 간질성 폐 질환, 폐포염, 과민성 기도, 비용종, 폐 부종 및 상이한 기원들의 폐렴으로부터 선택된 질환의 치료를 위한, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제4항 및 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물들 중의 하나 이상의 화합물들 이외에도, 추가의 활성 물질들로서, 추가의 ENaC 억제제, 베타미메틱, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, 도파민 작용제, H1-항히스타민제, PAF-길항제, MAP-키나아제 억제제, MPR4-억제제, iNOS-억제제, SYK-억제제, 낭포성 섬유증 막 횡단 전도 조절자(CFTR) 및 CFTR 강화제, 또는 이들 중 2개 또는 3개 병용물의 카테고리들로부터 선택된 하나 이상의 화합물들을 포함하고, 만성 기관지염, 급성 기관지염, 박테리아 또는 바이러스 감염 또는 진균류 또는 연충류에 의한 기관지염, 알레르기성 기관지염, 독성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염(COPD), 내인성 천식, 알레르기성 천식, 소아 천식, 기관지확장증, 알레르기성 폐포염, 알레르기성 또는 알레르기성이 아닌 비염, 만성 부비동염, 낭포성 섬유증 또는 점액성점착증, 알파-1-항트립신 결핍, 기침, 폐기종, 간질성 폐 질환, 폐포염, 과민성 기도, 비용종, 폐 부종 및 상이한 기원들의 폐렴으로부터 선택된 질환의 치료를 위한, 약제학적 조성물.