BR112014008609B1 - Composição farmacêutica, recipiente vedado, inalador de dosagem medida, e, método para fabricação de uma composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, RECIPIENTE VEDADO, INALADOR DE DOSAGEM MEDIDA, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM PACIENTE QUE SOFRE OU PROVAVELMENTE SOFRE DE UM DISTÚRBIO RESPIRATÓRIO, E, MÉTODO PARA FABRICAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. Uma composição farmacêutica livre de tensoativo e descrita. A composição consiste essencialmente de: (a) um componente de droga que consiste de sulfato de salbutamol; e (b) um componente propelente que consiste essencialmente de 1,1-difluoroetano (R-152a). Um método para preparação da composição farmacêutica também e descrita. A composição farmacêutica pode ser dispensada usando um inalador de dosagem medida (MDI).

Description

[0001] A presente invenção refere-se a uma composição que é adequada para dispensação do sulfato de salbutamol, especialmente de um recipiente aerossol pressurizado usando um inalador de dosagem medida (MDI).

[0002] Os MDIs são os tipos mais significantes do sistema de dispensação da droga de inalação e são bem conhecidos pela pessoa habilitada na técnica. Estes são projetados para dispensar, em demanda, a quantidade exata e discreta de uma droga ao trato respiratório de um paciente usando um propelente liquefeito em que a droga é dissolvida, recolocado em suspensão ou dispersado. O projeto e a operação de MDIs são descritos em muitos textos-livros padrões e na literatura de Patente. Estes podem compreender um recipiente pressurizado que mantém a formulação de droga, um bico e uma montagem da válvula que é capaz de dispersar uma quantidade controlada da droga através do bico quando este é ativado. Todos destes componentes são tipicamente localizados em um alojamento que é equipado com uma peça bucal. A formulação de droga compreenderá um propelente, em que a droga é dissolvida, recolocada em suspensão ou dispersada e pode conter outros materiais tais como excipientes polares, tensoativos e conservantes.

[0003] A fim de um propelente funcionar satisfatoriamente em MDIs, necessário para ter um número das propriedades. Estas incluem um ponto de ebulição apropriado e pressão do vapor de modo que este possa ser liquefeito em um recipiente fechado em temperatura ambiente, mas desenvolve uma pressão suficientemente alta quando o MDI é ativado para dispensar a droga como uma formulação atomizada ainda nas temperaturas ambientes baixas. Ainda, o propelente deve ser da toxicidade crônica e aguda baixa e tem um limiar de sensibilização cardíaca alta. Deve ter um alto grau da estabilidade química em contato com a droga, o recipiente e os componentes metálicos ou não metálicos do dispositivo MDI e tem uma propensão baixa para extrair as substâncias de peso molecular baixo de quaisquer materiais elastoméricos no dispositivo MDI. O propelente também deve ser capaz de manter a droga em uma solução homogênea, em uma suspensão estável ou em uma dispersão estável por um tempo suficiente para permitir a dispensação reprodutível da droga em uso. Quando a droga está em suspensão no propelente, a densidade do propelente líquido é desejavelmente similar aquele da droga sólido a fim de evitar a imersão ou flutuação rápida das partículas de droga o líquido. Finalmente, o propelente não deve estar presente um risco de inflamabilidade significante ao paciente em uso. Em particular, deve formar um mistura de inflamabilidade baixa ou não inflamável quando misturado com ar no trato respiratório.

[0004] O diclorodifluorometano (R-12) possui uma combinação adequada das propriedades e foi por muitos anos o propelente MDI mais amplamente usado, frequentemente combinado com triclorofluorometano (R- 11). Devido ao interesse internacional que os clorofluorocarbonos totalmente ou parcialmente halogenados (CFCs), tal como Diclorodifluorometano e triclorofluorometano, foram prejudiciais a camada de ozônio protetora da terra, muitos países entram em um entendimento, o protocolo Montreal, estipulando que sua fabricação e uso deve ser gravemente restrito e, eventualmente, eliminados completamente. Diclorodifluorometano e triclorofluorometano foram eliminados pelo uso de refrigeração nos 1990, mas ainda são usados nas quantidades menores no setor MDI como um resultado de uma isenção de uso essencial no protocolo Montreal.

[0005] 1,1,1,2-tetrafluoroetano (R-134a) foi introduzido como um refrigerante de substituição e propelente MDI por R-12. 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropano (R-227ea) também foi introduzido como uma substituição por diclorotetrafluoroetano (R-114) no setor MDI e é algumas vezes combinadas com R-134a para esta aplicação.

[0006] Embora R-134a e R-227ea tem potenciais de esgotamento de ozônio baixo (ODPs), estes tem potenciais de aquecimento global (GWPs), 1430 e 3220 respectivamente, estes são agora considerados ser também alto por alguns dos corpos reguladores, especialmente pelos usos dispersivos quando estes são liberados na atmosfera.

[0007] Uma área industrial que tem atenção particular recebida recentemente foi o setor de condicionamento de ar automotivo onde o uso de R- 134a tem tornado sob controle regulador como um resultado da European F-Gas Regulations. A indústria é desenvolvida em um número de alternativas possíveis a R-134a em condicionamento de ar automotivo e outras aplicações que tem um potencial de aquecimento de estufa baixa (GWP) bem como um potencial de esgotamento de ozônio baixo (ODP). Muitas destas alternativas incluem hidrofluoropropenos, especialmente os tetrafluoropropenos, tal como 2,3,3,3- tetrafluoropropeno (R-1234yf) e 1,3,3,3-tetrafluoropropeno (R-1234ze).

[0008] Embora as alternativas propostas a R-134a tem um GWP baixo, o estado toxicológico de muitos dos componentes, tal como certo dos fluoropropenos, não é obscuro e estes são improváveis ser aceitáveis para o uso no setor MDI por muitos anos, se em todos.

[0009] Existem também outros problemas com R-134a e R-227ea. Ativos mais farmacêuticos para tratamentos dos distúrbios respiratórios, tal como asma, não tende a dissolver bem em R-134a ou R-227ea e tende a ser manuseada como suspensões no propelente. As suspensões de droga dão elevação a um número de problemas, tal como bloqueio de bico, aglomeração e sedimentação, o último problema faz essencial agitar o MDI completamente antes do uso para garantir que a droga é eventualmente distribuída no propelente. Além disso, se o ativo farmacêutico sedimentar rapidamente seguindo a ressuspensão no propelente, como é frequente o caso, então o propelente/composição de droga deve ser dispensado a partir de MDI curto após agitação a fim de garantir que a dosagem que é dispensada contém uma concentração efetiva do ativo farmacêutico.

[00010] O problema das drogas que dissolvem fracamente foi endereçado para incluir um excipiente polar na composição que ajuda a dissolver a droga para formar uma solução ou do contrário intensificando a umidificação das partículas de droga recolocadas em suspensão para produzir uma suspensão mais estável e melhor dispersada. Um excipiente polar preferido é etanol. Entretanto, o uso das quantidades maiores de etanol pode tender a resultar em uma pulverização comum tendo tamanhos de gotícula que são muito amplos pela penetração aceitável nas passagens de bronquíolo profundo do pulmão. Ainda, níveis altos de etanol podem ter irritação inaceitável a boca e garganta, especialmente com usuários mais jovens. Claramente deve ser vantajoso para reduzir a quantidade de etanol que é requerido para produzir uma formulação aceitável. Deve ser ainda maior se o uso de etanol deve ser evitado junto.

[00011] Os tensoativos também podem ser incluídos em algumas formulações que incluem drogas que são insolúveis ou apenas surpreendentemente solúveis no propelente, como estes também podem ajudar a produzir uma suspensão mais estável. Entretanto, tensoativos não são ligados e também devem ser benéficos para formar uma suspensão estável sem o uso de um tensoativo.

[00012] Existe uma necessidade pela formulação aerossol MDI que tem um GWP reduzido em comparação com R-134a e R-227ea, que tem a inflamabilidade aceitável e desempenho da toxicidade, que forma as suspensões estáveis com sulfato de salbutamol e que tem irritação reduzida.

[00013] De acordo com o primeiro aspecto da presente invenção, aqui é fornecido a composição farmacêutica livre de tensoativo que consiste essencialmente de: um componente de droga que consiste de sulfato de salbutamol; e um componente propelente que consiste essencialmente de 1,1-difluoroetano (R-152a).

[00014] A composição farmacêutica do primeiro aspecto da presente invenção consiste essencialmente de preferivelmente consiste totalmente do componente de droga e o componente propelente. Pelo termo “consiste essencialmente de”, significa que pelo menos 95 % em peso, mais preferivelmente pelo menos 98 % em peso e especialmente pelo menos 99 % em peso da composição farmacêutica consiste de dois componentes listados.

[00015] Em uma forma de realização particularmente preferida, a composição farmacêutica do primeiro aspecto da presente invenção também é livre dos excipientes polares tal como etanol. Os excipientes polares são rotineiramente usados nas composições farmacêuticas para tratamentos dos distúrbios respiratórios que são dispensados usando inalador de dosagem medida (MDIs). Estes também são referidos como solventes, cossolventes, solventes carreadores e adjuvantes. Sua inclusão pode servir para solubilizar o tensoativo ou a droga no propelente e/ou inibir a deposição das partículas de droga nas superfícies do inalador de dosagem medida que são contatados pela composição farmacêutica como este passa a partir do recipiente em que este é armazenado a passagem de bico. Estes também são usados como agentes volumosos nos processos de enchimento de dois estágios onde a droga é misturada com um excipiente polar adequado. O excipiente polar mais comumente usado é etanol.

[00016] Foi recuperado o sulfato de salbutamol, o uso de R-152a como o propelente alivia a necessidade pelos tensoativos e excipientes polares e permitem as composições que são livres tanto de tensoativos quanto excipientes polares a serem preparados que ainda dispensam o bom desempenho quando dispensado a partir do dispositivo de dispensação de medicação, tal como um inalador de dosagem medida (MDI).

[00017] A maioria da droga será dispersada ou recolocada em suspensão no propelente. As partículas de droga recolocadas em suspensão preferivelmente tem um diâmetro de menos do que 100 mícrons.

[00018] A composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção tipicamente compreende de 99,0 a 99,99 % em peso do propelente contendo R-152a e de 0,01 a 1,0 % em peso do sulfato de salbutamol. As composições preferidas compreendem de 99,5 a 99,95 % em peso do propelente contendo R-152a e de 0,05 a 0,5 % em peso do sulfato de salbutamol. As composições particularmente preferidas compreendem de 99,8 a 99,93 % em peso do propelente contendo R-152a e de 0,07 a 0,2 % em peso do sulfato de salbutamol. Todas as porcentagens são baseadas no peso total da composição farmacêutica.

[00019] O componente de droga em uma composição farmacêutica da invenção consiste de sulfato de salbutamol. Pelos termos “consiste de” e “que consiste de” como usado neste, são pretendidos excluir a presença dos componentes adicionais. Deste modo, o componente de droga em uma composição farmacêutica da presente invenção consiste totalmente do sulfato de salbutamol, de modo que apenas a droga em uma composição farmacêutica é sulfato de salbutamol.

[00020] O componente propelente em uma composição farmacêutica da presente invenção consiste essencialmente de 1,1-difluoroetano (R-152a). Deste modo, não exclui a possibilidade que o componente propelente pode incluir quantidades menores dos compostos propelentes em adição ao R-152a. Por exemplo, o componente propelente pode adicionalmente compreender um ou mais compostos propelentes hidrofluorocarbono ou hidrocarboneto adicionais, por exemplo, selecionados de R-227ea, R-134a, difluorometano (R-32), propano, butano, isobutano e dimetil éter. Se um composto propelente adicional é incluído, o R-152a constituirá pelo menos 90 % em peso, por exemplo, de 90 a 99 % em peso do componente propelente. Preferivelmente, o R-152a constituirá pelo menos 95 % em peso, por exemplo, de 95 a 99 % em peso e mais preferivelmente pelo menos 99 % em peso do componente propelente. Em uma forma de realização especialmente preferida, o componente propelente é totalmente R-152a, de modo que a composição farmacêutica da invenção compreende R-152a como o propelente único.

[00021] Será aparente a partir do debate acima, que em uma forma de realização preferida da presente invenção, aqui é fornecido uma composição farmacêutica que consiste de: um componente de droga que consiste de sulfato de salbutamol; e um componente propelente que consiste de 1,1-difluoroetano (R-152a). 5

[00022] A composição farmacêutica da invenção observa a utilidade particular na dispensação do sulfato de salbutamol de um recipiente aerossol pressurizado, por exemplo, usando um inalador de dosagem medida (MDI). Para esta aplicação, a composição farmacêutica é contida no recipiente aerossol pressurizado e as funções do propelente R-152a para dispensar a droga como um pulverizador aerossol fino.

[00023] A composição farmacêutica da invenção pode compreender um ou mais outros aditivos do tipo que são convencionalmente usados na formulação de droga pelos MDIs pressurizados, tal como lubrificantes da válvula. Onde outros aditivos são incluídos em uma composição farmacêutica, estes são normalmente usados nas quantidades que são convencionais na técnica.

[00024] A composição farmacêutica da invenção é normalmente armazenada em um recipiente pressurizado ou lata que é usado em associação com um dispositivo de dispensação de medicação. Quando deste modo armazenado, a composição farmacêutica é normalmente um líquido. Em uma forma de realização preferida, o recipiente pressurizado é indicado para uso em um inalador de dosagem medida (MDI).

[00025] Consequentemente, um segundo aspecto da presente invenção fornece um recipiente pressurizado manter a composição farmacêutica do primeiro aspecto da presente invenção. Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um dispositivo de dispensação de medicação, especialmente um inalador de dosagem medida, tendo um recipiente pressurizado mantendo a composição farmacêutica do primeiro aspecto da presente invenção.

[00026] Em uma forma de realização especialmente preferida, a presente invenção fornece um recipiente pressurizado mantendo uma composição farmacêutica que consiste de: um componente de droga que consiste de sulfato de salbutamol; e um componente propelente que consiste de 1,1-difluoroetano (R-152a).

[00027] Em outra forma de realização especialmente preferida, a presente invenção fornece um dispositivo de dispensação de medicação, especialmente um inalador de dosagem medida, tendo um recipiente pressurizado mantendo uma composição farmacêutica que consiste de: um componente de droga que consiste de sulfato de salbutamol; e um componente propelente que consiste de 1,1-difluoroetano (R-152a).

[00028] Nas formas de realização acima especialmente preferidas, as proporções preferidas e típicas da droga e componentes propelentes são como debatidos acima.

[00029] A composição farmacêutica da presente invenção é para uso na medicina para tratamento de um paciente que sofre ou provavelmente sofre de um distúrbio respiratório e especialmente asma.

[00030] Consequentemente, a presente invenção também fornece um método para o tratamento de um paciente que sofre ou provavelmente sofre de um distúrbio respiratório, especialmente asma, que compreende administrar ao paciente a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente efetiva de uma composição farmacêutica como debatida acima. A composição farmacêutica é preferivelmente dispensada ao paciente usando um MDI.

[00031] A composição farmacêutica da invenção pode ser preparada por uma operação da combinação simples em que o sulfato de salbutamol e o propelente contendo R-152a são misturados juntos nas proporções requeridos em um recipiente de mistura adequado. A mistura pode ser promovida pela agitação como é comum na técnica. Convenientemente, o propelente contendo R-152a é liquefeito para ajudar a mistura. Se a composição farmacêutica é feita em um recipiente de mistura separada, pode ser então transferida aos recipientes pressurizados para armazenagem, tal como recipientes pressurizados que são usados como parte do dispositivo de dispensação de medicações e especialmente MDIs.

[00032] Em uma forma de realização preferida, a composição farmacêutica da invenção é preparada dentro dos limites do recipiente pressurizado, tal como uma lata aerossol ou frasco, de que uma composição é ultimamente liberada como um pulverizador aerossol usando um dispositivo de dispensação de medicação, tal como um MDI. Neste método, uma quantidade pesada do sulfato de salbutamol é introduzida no recipiente aberto. Uma válvula é então crimpada no recipiente e o propelente, na forma líquida, introduzida através da válvula no recipiente sob pressão, opcionalmente após primeira evacuação do recipiente através da válvula.

[00033] Uma vez que os componentes desejados estão no recipiente, a mistura total pode então ser tratada para dispersar a droga no propelente, por exemplo, pela agitação vigorosa ou usando um banho ultrassônico. As latas adequadas podem ser feitos de plásticos, metais ou vidro.

[00034] Consequentemente, em um quarto aspecto, a presente invenção fornece um método para fabricar uma composição farmacêutica, dita composição que consiste essencialmente de: um componente de droga que consiste de sulfato de salbutamol; e um componente propelente que consiste essencialmente de 1,1-difluoroetano (R-152a), o dito método que compreende as etapas de: introduzir uma quantidade pesada do componente de droga em um recipiente aberto do qual o componente de droga ultimamente será liberado como um pulverizador aerossol usando um dispositivo de dispensação de medicação; ajustar um dispositivo de válvula no recipiente; e introduzir o componente propelente, na forma líquida, através da válvula no recipiente sob pressão.

[00035] Após a etapa de introdução, uma etapa de mistura é preferivelmente conduzida para misturar o componente de droga no componente propelente. A etapa de mistura ajuda para dispersar propriamente o componente de droga em uma composição farmacêutica.

[00036] As composições farmacêuticas preferidas para o uso no método acima são como descritos acima.

[00037] O recipiente pode ser enchido com composição farmacêutica suficiente para fornecer pela pluralidade das dosagens. As latas de aerossol pressurizado que são usadas em MDIs, tipicamente contém 50 a 150 dosagens individuais.

[00038] Para as composições farmacêuticas que compreendem uma droga na suspensão em um propelente, o problema pode elevar que as partículas de droga recolocadas em suspensão depositam nas superfícies interiores da lata e a válvula do dispositivo de dispensação de medicação. Este problema pode necessitar fornecer a lata interior com um forro ou revestimento especial, tal como um revestimento de fluoropolímero e faz as válvulas de materiais de polímero especialistas. Entretanto, pelo uso de R- 152a como o propelente, este problema pode ser evitado pelo sulfato de salbutamol.

[00039] A presente invenção agora é ilustrada, mas não limitada pelos seguintes exemplos.

Exemplo 1

[00040] Diversos experimentos foram conduzidos para investigar o desempenho de aerossolização in vitro do sulfato de salbutamol nos inaladores de dosagem medidos (MDIs) contendo R-134a ou R-152a.

[00041] As formulações apenas a droga contendo sulfato de salbutamol foram preparadas tanto em R-134a quanto R-152a. A dosagem nominal do sulfato de salbutamol foi 100 μg. A droga foi diretamente pesado nas latas de 19 mL de alumínio padrão (C128, Presspart, Blackburn, UK). As latas foram então crimpadas com uma válvula 50 μL (Bespak, Kings Lynn, UK). Finalmente, o propelente foi cheio nas latas através da válvula usando um crimpador/enchedor manual Pamasol (Pamasol, Suíça).

[00042] A cromatografia líquida de desempenho alto (HPLC) foi usada para determinar o teor de droga seguindo estudos do aerossolização (ver abaixo). A máquina HPLC consiste de uma bomba, forno de coluna, coluna ligada a um detector UV (todos Agilent 1200, Wokingham, Berkshire, UK). Uma coluna Hypersil BDS C18 (Fisher, Loughborough, UK, 5 μm, 250 x 4,6 mm i.d.) foi usado pela análise de produção alta das amostras. As condições cromatográficas são mostradas na Tabela 1 abaixo.Tabela 1

[00043] O desempenho de aerossolização in vitro das formulações foi estudado usando um Next Generation Impactor (NGI, Copley Scientific, Nottingham UK), que foi conectado a uma bomba de vácuo (GE Motors, NJ, USA). Antes do teste, os copos do sistema NGI foram revestidos com 1 % de óleo de silicone v/v em hexano para eliminar elasticidade da partícula. Para cada experimento, três atuações da lata foram descarregadas no NGI a 30 L.min-1 como as orientações de farmacopeia. Seguindo a aerossolização, o mecanismo NGI foi desmantelado e o atuador e cada parte de NGI foi lavado nos volumes conhecidos da fase móvel HPLC. A massa da droga depositada em cada parte do NGI foi determinada por HPLC. Este protocolo foi repetido três vezes para a lata, seguindo que, a dosagem de partícula fina (FPD) e fração da partícula fina de uma dosagem emitida (FPFED) foram determinadas.

[00044] O desempenho de aerossolização in vitro do sulfato de salbutamol seguindo aerossolização de MDIs usando propelente R-134a ou R- 152a é resumido na Tabela 2 e mostrado na Figura 1. Estes dados mostram que a dosagem emitida do sulfato de salbutamol foi significantemente maior (p<0,05) quando formulado com R-152a antes do que R-134a. Além disso, o diâmetro aerodinâmico médio em massa (MMAD) da formulação do sulfato de salbutamol/R-152a foi menor do que a formulação da droga com R-134a. Estes dados mostram que a eficiência da dispersão da droga foi menor em R- 152a do que R-134a.Tabela 2

Exemplo 2

[00045] A estabilidade da suspensão de sulfato de salbutamol em propelente R-152a e propelente R-134a foi investigada foi usando um Turbiscan MA 2000 (Formulaction SA, France).

[00046] O instrumento Turbiscan consiste de uma cabeça de detecção, que move para cima e para baixo junto com uma célula cilíndrica de fundo plano (Fig. 2). A cabeça de detecção é composta de uma fonte de luz infravermelha pulsada (L=850 nm) e dois detectores sincronizados. O detector de transmissão recebe a luz, que cruza a amostra (a 180° a partir do suporte de incidência), enquanto o detector de retrodispersão recebe a luz dispersada oposta pela amostra (a 45° de um suporte incidente). A cabeça de detecção avalia o comprimento total da amostra (cerca de 65 mm), adquirindo a transmissão e dados de retrodispersão cada 40 mm (1625 transmissão e aquisições de retrodispersão por varredura). O software microprocessador integrado manuseia a aquisição dos dados, conversão análogo para digital, armazenagem de dados, controle motor e diálogo de computador.

[00047] As quantidades pesadas do sulfato de salbutamol foram introduzidas nas garrafas aerossol de vidro claro, resistente a pressão 14 mL. As garrafas foram então crimpadas com uma válvula contínua (Bespak, Kings Lynn, UK), seguindo que R-152a ou R-134a foi enchido nas garrafas de vidro através da válvula usando um crimpador/enchedor manual Pamasol (Pamasol, Suíça). O peso total de cada formulação preparado foi 10 g e a quantidade do sulfato de salbutamol e propelente nas formulações é mostrado na Tabela 3 abaixo. Finalmente, cada garrafa foi sonificada por 20 minutos para ajudar a dispersão da droga na suspensão.Tabela 3

[00048] Antes da análise usando o instrumento Turbiscan, as garrafas de vidro claro contendo as formulações de sulfato de salbutamol/propelente foram vigorosamente agitadas a fim de dispersar completamente a droga nas formulações. As garrafas de vidro foram então carregadas na cabeça Turbiscan. A análise das amostras foi realizada em um período de 5 minutos para determinar em que a sedimentação do ponto do sulfato de salbutamol ocorrido.

[00049] Quando R-152a foi usado como o propelente, este levou 2 minutos com sulfato de salbutamol para sedimentar. Em contraste, o sulfato de salbutamol levou menos do que 30 segundos para sedimentar quando R- 134a foi usado como o propelente. O tempo de sedimentação mais longo com o propelente R-152a é altamente vantajoso, porque este permite que a droga para permanecer particularmente dispersar em toda parte do propelente seguindo a agitação por um período mais longo de tempo. Este, por sua vez, fornece a maior certeza que a droga é particularmente dispersada no propelente quando o MDI é operado para expelir a formulação de droga e visto que a certamente a droga é particularmente dispensado no pulmão.

[00050] O melhor desempenho da suspensão do sulfato de salbutamol em R-152a também é completamente inesperado dando que R-152a, que tem uma densidade de 0,9 g/cm3, é muito menos denso do que R-134a, que tem uma densidade de 1,22 g/cm3.

Claims (9)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que é livre de tensoativo e 95% a 100% em peso da composição consiste de: (a) um componente de droga que consiste de sulfato de salbutamol; e (b) um componente propelente, em que 95% a 100% em peso do componente propelente consiste de 1,1-difluoroetano (R-152a).

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é livre dos excipientes polares.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é livre de etanol.

4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o componente propelente consiste totalmente do R-152a.

5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que consiste totalmente de componentes (a) e (b).

6. Recipiente vedado, caracterizado pelo fato de que contém uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.

7. Recipiente vedado de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é um recipiente pressurizado para o uso com um inalador de dosagem medida (MDI).

8. Inalador de dosagem medida (MDI), caracterizado pelo fato de que é ajustado com um recipiente pressurizado como definido na reivindicação 7.

9. Método para fabricação de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: introduzir uma quantidade pesada do componente de droga em um recipiente aberto do qual o componente de droga ultimamente será liberado como um pulverizador aerossol usando um dispositivo de dispensação de medicação; ajustar um dispositivo de válvula no recipiente; e introduzir o componente propelente, na forma líquida, através da válvula no recipiente sob pressão.

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