BR112013013351B1 - composições tópicas para preservação ou restauração da integridade das mucosas - Google Patents

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Abstract

composições tópicas para preservação ou restauração da integridade das mucosas a presente invenção refere-se a composições tópicas que con-5 têm alfoscerato de colina para o uso na manutenção e na restauração da integridade das membranas das mucosas.

Description

ÇÕES TÓPICAS PARA PRESERVAÇÃO OU RESTAURAÇÃO DA INTEGRIDADE DAS MUCOSAS.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a composições tópicas que contenham alfoscerato de colina que são úteis para manter e restaurar a integridade de membranas das mucosas.
Estado da Técnica
O alfoscerato de colina é conhecido como uma substância noo10 trópica, a saber, uma substância que melhora o trofismo das células do cérebro (através da ativação do suprimento de sangue e do metabolismo das células), e por consequência, as funções intelectuais.
Como divulgado pela WO 93/19730, o alfoscerato de colina é praticamente isento de toxidez sistêmica, e tem uma capacidade de tolerân15 cia tópica marcante e uma baixa incidência de irritação da pele, irritação dos olhos e sensibilização da pele.
É conhecido no campo farmacêutico com relação ao seu uso em composições injetáveis e composições orais para o tratamento de alterações das funções cognitivas, e como um possível fator de secreção do hormônio 20 de crescimento.
O uso do mesmo em suplementos de dieta com relação às mesmas finalidades como descritas para a indústria farmacêutica também é conhecido.
No campo da dermatologia e da cosmética, por exemplo, na WO 25 93/19730 o uso do mesmo sobre a pele e o cabelo com uma ação umectante, emoliente, de restauração e de aumento de volume é divulgado.
A integridade das membranas mucosas pode ser afetada através de uma variedade de causas exógenas e endógenas, tais como deficiências de vitamina, dietas não corretas, higiene fraca, infecções bacteriais, 30 virais ou por fungos, disbiose intestinal, alterações da flora microbiana das mucosas, desequilíbrio endócrino, doenças debilitantes, fatores hereditários, fatores mecânicos, físicos, químicos e traumáticos, radiação, etc.
2/13
Há ainda a necessidade com relação a novas composições úteis para a manutenção e a restauração da integridade das membranas mucosas.
Descrição da Invenção
Foi descoberto de forma surpreendente que o uso tópico do alfoscerato de colina nas membranas mucosas auxilia o trofismo das células das mesmas, mantendo e restaurando dessa forma a integralidade do tecido das mucosas.
O termo trofismo significa o estado geral de nutrição de um or10 ganismo ou de parte do mesmo.
A presente invenção por esse motivo se refere a composições tópicas que contenham o alfoscerato de colina para uso na manutenção e na restauração da integridade das membranas das mucosas.
As membranas das mucosas são de preferência aquelas comu15 mente denominadas de membranas mucosas externas, tais como aquelas da boca e da cavidade oral em geral, a mucosa nasal, mucosa ocular, mucosa auricular, as mucosas genitais masculinas e femininas, e a mucosa anal e a retal.
De acordo com um aspecto preferido da invenção, as composi20 ções tópicas que contêm o alfoscerato de colina são úteis, por exemplo, na prevenção e no tratamento de distúrbios inflamatórios e/ou de lesões da mucosa oral, e na prevenção e/ou no tratamento de gengivas feridas e/ou inflamadas.
A inflamação e as lesões da mucosa oral significam, por exem25 pio, a gengivite, mucosite (úlceras na boca, incluindo úlceras recorrentes da boca), estomatites, glosites. Esses distúrbios podem ter etiologias diferentes; por exemplo, eles podem ter causas mecânicas, químicas ou patológicas (infecções, disbiose da cavidade oral ou disbiose intestinal).
Também foi descoberto que o uso tópico do alfoscerato de coli30 na é útil para a manutenção do valor de pH correto da mucosa oral.
De acordo com um aspecto adicional da invenção, as composições são adequadas tanto para uso humano como veterinário.
3/13
O alfoscerato de colina é o sal interno da L-alfa-glicerilfosforilcolina; ele é o anfólito do mesmo, é altamente solúvel em água e etanol, e possui uma alta estabilidade química e micro biológica, e tem propriedades organolépticas especiais em que ele é praticamente sem sabor, sem odor e 5 sem cor.
Essas propriedades organolépticas facilitam o uso do mesmo nas composições tópicas às quais esta invenção está relacionada, que são úteis para o tratamento da mucosa da boca e da cavidade oral e da mucosa nasal, em particular.
O alfoscerato de colina está comercialmente disponível em ambas as formas anidra e hidratada; na medida em que o composto é marcadamente higroscópico, a forma preferida é a forma hidratada.
O hidrato de alfoscerato de colina de qualidade farmacêutica comercialmente disponível, com as características físico-químicas que se 15 seguem pode de preferência ser usado para a preparação de composições:
Aparência: um fluido altamente viscoso, transparente .
Titulação: 98,0 - 102,0% (em uma base anidra)
Água (Q.S.): 13,5% -16,5%
Rotação específica: entre 2,40° e 2,95° (em uma base anidra)
Solubilidade: (em água a 10% em peso/ volume): completa pH:
5,0-7,0.
A concentração do alfoscerato de colina nas composições tópicas de acordo com a presente invenção pode ser selecionada com base no tipo de membranas mucosas a serem tratadas e do tipo da composição; por 25 exemplo, ela pode ser entre 0,001% em peso/volume e 99% em peso/ volume.
A concentração do alfoscerato de colina é de preferência entre 0,010% em peso/volume e 50% em peso/volume.
De acordo com um aspecto adicional, as composições tópicas as quais a presente invenção se relaciona, também podem incluir outros constituintes ativos conhecidos para o tratamento tópico da mucosa, tais como aqueles descritos por Martindale, The Complete Drug Reference, 34a
4/13
Edição.
Os outros ingredientes ativos são de preferência mesalazina, alcaçuz e derivados dos mesmos, prata e os derivados da mesma, aloe vera, alantoína e os derivados da mesma, clorexidina e o cloreto de benzalcônio.
As composições tópicas na forma de um enema anorretal ou retal que contenham o alfoscerato de colina e a mesalazina podem, por exemplo, ser usados de forma vantajosa para a prevenção e o tratamento da colite ulcerativa e da doença de Crohn.
As composições de acordo com a invenção podem ser formuladas de uma maneira adequada para a administração tópica, e podem ser preparadas de acordo com os métodos convencionais bem conhecidos na técnica precedente, tais como aqueles descritos em Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition.
Os excipientes ou veículos conhecidos também podem ser adicionados para otimizar o uso especifico das composições, tais como aqueles descritos no Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th Edition, Pharmaceutical Press, incluindo, por exemplo, os agentes de formação de película.
Os exemplos de formulações preferidas de acordo com a presente invenção são os géis, as emulsões (óleo em água (o/a) ou água em óleo (a/o)), cremes, unguentos, sprays, pós, loções, musses e enxaguatórios bucais.
As composições de maior preferência tomam a forma de um gel aquoso.
O gel aquoso pode ser preparado com um polímero farmaceuticamente aceitável capaz de absorver uma quantidade considerável de água, e dessa forma se aderir às membranas mucosas (muco adesão).
A mucoadesão das composições de acordo com a invenção assegura um tempo de permanência adequado sobre as membranas mucosas, que são submetidas à ação de lixiviação de fatores físicos e mecânicos que podem reduzir o tempo de permanência do ingrediente ativo, por exemplo, no caso da mucosa oral.
De acordo com um outro aspecto da invenção, as composições
5/13 também podem conter o ácido hialurônico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, como um polímero muco adesivo.
O ácido hialurônico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, com um peso molecular entre 800.000 e 4.000.000 Da, pode de preferência ser usado.
Ainda de mais preferência, o sal farmaceuticamente aceitável do ácido hialurônico é o sal de sódio.
O ácido hialurônico está extensivamente presente em diversos tecidos do corpo humano e do corpo animal; além do mais, ele é capaz de reter até 1000 vezes o seu peso em água, e tem um elevado nível de viscoelasticidade.
Foi descoberto de forma surpreendente que o alfoscerato de colina melhora de forma marcante a propriedade de mucoadesão do gel aquoso do ácido hialurônico, executando o papel de um potencializador da adesão à mucosa do ácido hialurônico, especificamente do sal de sódio do ácido hialurônico, e mesmo de forma mais especifica aquele com o peso molecular entre 800.000 e 4.000.000 Da, e vive versa.
Essa ação sinérgica especifica dos dois compostos leva a uma maior eficácia terapêutica em ambos, o alfoscerato de colina e o ácido hialurônico.
Em vista dos resultados obtidos com as composições de acordo com a invenção, pode ser presumido, a título de exemplo, ,porém não de limitação, que os ingredientes das composições de acordo com a invenção atuam através de um mecanismo de sinergia recíproca; por exemplo, devido ao alto nível da capacidade higroscópica dos mesmos, o alfoscerato de colina pode estabilizar a composição que contém o ácido hialurônico, por exemplo, na forma de um gel, e isso permite que o ácido hialurônico execute a sua propriedade de adesão à mucosa o tanto quanto possível, e que o alfoscerato de colina seja terapeuticamente mais eficaz.
Além disso, em sistemas aquosos, pode ocorrer uma interação entre a função aniônica do ácido hialurônico e a função catiônica do alfoscerato de colina, que pode auxiliar também para melhorar a adesão à mucosa
6/13 do ácido hialurônico e promover a permanência do alfoscerato de colina e do ácido hialurônico nas membranas das mucosas.
Os exemplos dados abaixo também ilustram a invenção.
As percentagens são expressas em partes em peso do volume total da composição.
Exemplo 1 - Composição líquida para a mucosa oral.
Alfoscerato de colina 10,00%
Conservante qs.
Aromatizante q.s.
Água purificada q.s. para 100%
Exemplo 2 - Composição líquida mucoadesiva para a mucosa oral
Alfoscerato de colina 1,000%
Hialuronano de sódio (média MW 1.500,000 Da) Conservante 0,200% q.s.
Aromatizante q.s.
Água purificada q.s. para 100%
Exemplo 3 - Composição de gel para o tratamento de úlceras da boca
Alfoscerato de colina 5,000%
Alginato de sódio Sorbitol 0,700% 7,000%
Conservante q.s.
Aromatizante q.s.
Água purificada q.s. para 100%
Exemplo 4 - Composição de gel mucoadesiva para o tratamento de úl ceras da boca
Alfoscerato de colina 0,500%
Hialuronano de sódio (média MW 1.500,000 Da) Alginato de sódio Sorbitol 0,100% 0,600% 5,000%
Conservante q.s.
Aromatizante Água purificada q.s. q.s. para 100%
7/13
Exemplo 5 - Composição líquida em forma de gotas para o uso na mu-
cosa nasal.
Alfoscerato de colina 0.100%
Água destilada de Camomila 10.000%
Cloreto de sódio 0,800%
Dodeca-hidrato de fosfato de sódio dibásico 0,300%
Mono-hidrato de fosfato de sódio monobásico 0,030%
Conservante q.s.
Água purificada q.s. para 100%
Exemplo 6 - Composição líquida em forma de qel mucoadesivo para o
uso na mucosa nasal
Alfoscerato de colina 0,050%
Hialuronano de sódio (média MW 1.500,000 Da) 0,200%
Água destilada de Euphrasia 10,000%
Cloreto de sódio 0,800%
Dodeca-hidrato de fosfato de sódio dibásico 0,300%
Mono-hidrato de fosfato de sódio monobásico 0,030%
Conservante q.s.
Água purificada q.s. para 100%
Exemplo 7 - Composição líquida para o uso na mucosa ocular
Alfoscerato de colina 0,010%
Água destilada Witch hazel 10,000%
Água de Camomile 10,000%
Cloreto de sódio 0,800%
Dodeca-hidrato de fosfato de sódio dibásico 0,300%
Mono-hidrato de fosfato de sódiomonobásico 0,030%
EDTA 0,050%
Água purificada q.s. para 100%
Exemplo 8 - Composição líquida mucoadesiva para o uso na mucosa
ocular
Alfoscerato de colina 0,010%
Hialuronano de sódio (média MW 1.500,000 Da) 0,050%
8/13
Água destilada de Witch hazel Água destilada de Camomile 10000% 10,000%
Cloreto de sódio 0,800%
Dodeca-hidrato de fosfato de sódio dibásico 0,300%
Mono-hidrato de fosfato de sódio monobásico 0,030%
EDTA 0,050%
Água purificada q.s. para 100%
Exemplo 9 - Composição líquida para o uso na mucosa auricular
Alfoscerato de colina 0,100%
Glicerol 50,000%
Água purificada q.s. para 100%
Exemplo 10 - Composição líquida mucoadesiva para o uso na mucosa auricular
Alfoscerato de colina 0,100%
Hialuronano de sódio (média MW 1,500,000 Da) 0,100%
Glicerol 50,000%
Água purificada q.s. para 100%
Exemplo 11 - Composição líquida para o uso na mucosa vaqinal e vulvar
Alfoscerato de colina 0,100%
Cloreto de sódio 0,800%
Conservante q.s.
Perfume q.s.
Água purificada q.s. para 100%
Exemplo 12 - Composição líquida mucoadesiva para o uso na mucosa vaqinal e vulvar
Alfoscerato de colina 0,050%
Hialuronano de sódio (média MW 1.500,000 Da) 0,200%
Cloreto de sódio 0,800%
Conservante q.s.
Perfume q.s.
Água purificada q.s. para 100%
9/13
Exemplo 13 - Composição de gel mucoadesiva para o uso na mucosa
vaginal ou vulvar Alfoscerato de colina 0,025%
Hialuronano de sódio (média MW 1.500,000 Da) Sal de sódio da carboximetil celulose 0,150% 4.500%
Cloreto de sódio 0,800%
Conservante q.s.
Perfume Água purificada q.s. q.s. para 100%
Exemplo 14 - Composição de gel mucoadesiva para o uso na mucosa
dos qenitais masculinos Alfoscerato de colina 0,500%
Hialuronano de sódio (média MW 1.500.000 Da) Sal de sódio da carboximetil celulose 0,250% 4.500%
Cloreto de sódio 0,800%
Conservante Água purificada q.s. q.s. para 100%
Exemplo 15 - Composição de gel mucoadesiva para uso anorretal
Alfoscerato de colina 0,500%
Hialuronano de sódio (média MW 1.500,000 Da) Sal de sódio da carboximetil celulose 0,250% 4.500%
Água destilada White thyme Água destilada Lavender Água destilada Cornflower Cloreto de sódio 10,000% 10,000% 10,000% 0,800%
Conservante Água purificada q.s. q.s. para 100%
Exemplo 16 - Composição de gel mucoadesiva para o tratamento de
gengivas inflamadas. Alfoscerato de colina 1.000%
Hialuronano de sódio (média MW 1.500.000 Da) Xilitol 0,200% 3.500%
10/13
Sal de sódio da carboximetil celulose 3.500%
Álcool de polivinila 0,300%
Policarbofila 0,300%
Conservante q.s.
Aromatizante q.s.
Corante q.s.
Água purificada q.s. para 100%
Exemplo 17 - Composição de gel mucoadesiva para o tratamento de gengivas feridas
Alfoscerato de colina 0,500%
Hialuronano de sódio (média MW 1.500,000 Da) Xilitol 0,240% 3.500%
Sal de sódio da carboximetil celulose 3.700%
óleo de mamona hidrogenado PEG40 Álcool de polivinila 0,500% 0,100%
Policarbofila 0,100%
Propileno glicol 7.000%
Benzoato de sódio 1.000%
Conservante q.s.
Aromatizante q.s.
Corante q.s.
Água purificada q.s. para 100
Exemplo -18 Composição mucoadesiva na forma de um pessário vaginal
Alfoscerato de colina 0,100%
Hialuronano de sódio (média MW 1.500,000 Da) 0,200%
Gelatina 20,000%
Glicerol 70,000%
Água purificada q.s. para 100%
Exemplo 19 - Composição mucoadesiva de enema anorretal
Alfoscerato de colina 0,300%
Hialuronano de sódio (média MW 1.500,000 Da) 0,300%
11/13
Dióxido de sílica coloidal 1.700%
Polivinil pirrolidona 0,840%
Metilcelulose 0,840%
Benzoato de sódio 0,400%
Metabissulfito de potássio 0,250%
Ácido fosfórico 0,100%
Água purificada q.s. para 100%
Exemplo 20 - Composição de enema retal (colite ulcerativa/doença de
Crohn)
Alfoscerato de colina 0,050%
Mesalazina 4.000%
Mono-hidrato de fosfato de sódio monobásico 0,045%
Dodeca-hidrato de fosfato de sódio dibásico 0,620%
Cloreto de sódio 0,900%
Goma tragacanto 0,400%
Conservante q.s.
Água purificada q.s. para 100%.
Exemplo 21 - Medições reolóqicas viscométricas das soluções aquo-
sas do ácido hialurônico
Relação das amostras analisadas:
1. Solução B1: 1,0 % de ácido hialurônico (HA), 0,3% de alfoscerato de colina (Co): G7933
2. Solução B2: 1,0 % de ácido hialurônico (HA): G7934
Instrumentação.
Instrumento: Paar Physica, mod. RHEOLAB MC 1
Geometria: Z1DIN intervalo duplo, volume da amostra ~20ml
Taxa de cisalhamento: 1-150$^ (escala de log)
Número de pontos: 20 (duração de cada ponto 30s)
Temperatura: 25°C
O experimento foi executado através do aumento da taxa de cisalhamento (curva para cima) e a redução daquele parâmetro (curva para baixo) de uma tal forma para a verificação da estabilidade da solução sob
12/13 esforço.
Preparação da amostra.
As soluções para teste foram colocadas diretamente no rotor de medição, e deixadas durante o tempo necessário para o termostato da amostra.
A viscosidade dos fluidos Newtonianos é constante, enquanto que a viscosidade dos fluidos não Newtonianos é uma função do gradiente de velocidade. Em sistemas macro moleculares tais como o do ácido hialurônico, o comportamento pseudoplástico e quase sempre observado por meio do qual a viscosidade declina na medida em que a velocidade do gradiente aumenta; isso significa que esses fluidos são altamente viscosos em velocidades de baixa deformação, e se tornam moveis em altas velocidades.
Resultados.
A Figura 1 mostra o experimento realizado em solução G7933 que continha 1% de HA e 0,3% de alfoscerato de colina, em que a taxa de deformação foi variada e o esforço e a viscosidade foram medidos.
Como esperado para um fluido pseudoplástico, a viscosidade da solução declina na medida em que a velocidade da deformação aumenta, caindo a partir de um valor de aproximadamente 2,7 Pa's para 0,3 Pa's.
O mesmo experimento foi realizado em uma solução G7934 que continha 1% de HA: os resultados são mostrados na figura 2.
Ao contrário da solução precedente, a viscosidade da amostra aumenta em baixas velocidades de deformação e em seguida permanece quase constante, ou declina de forma muito lenta na medida que γ aumenta. Além disso, os valores da viscosidade são consideravelmente mais baixos do que G7934, não excedendo ao valor de 0,1 Pa's, sem levar em conta o gradiente de velocidade aplicado.
A adição do alfoscerato de colina por esse motivo modifica as propriedades reológicas da solução de ácido hialurônico, aumentando de modo considerável a viscosidade do fluido.
Em vista dessas descobertas, os testes reológicos foram realizados de novo, com um viscometro rotativo, para determinar a variação na
13/13 viscosidade (expressa em Pa's) de uma mistura que continha as duas soluções G7934 e G7933 e mucina, comparadas com a soma das contribuições únicas devido às soluções e ã mucina. Essa variação, denominada de sinergia reológica, é calculada de acordo com a fórmula que se segue:
Aq(mistura)-[q(solução) + q(mucina)]
Na medida em que os valores da viscosidade das soluções apresentam ordens diferentes de magnitude, a sinergia reológica normalizada é usada para tornar os dados comparáveis:
em que Δη/η sinergia reológica normalizada.
Na presença de interações entre a solução e a mucina, o parâmetro adquire valores positivos, e é um indicador da bio adesão (S. Rossi, F. Ferrari, M. C. Bonferoni and C. Caramella - Characterízation of chitosan hydrochloride-mucin interaction by means of viscosimetríc and turbidimetric measurements. - EurJ Pharm Sei. 2000,10(4):251-7).
A viscosidade dos sistemas formados por uma mistura de volumes iguais das duas soluções em teste e das soluções de mucina com três percentagens diferentes (1%, 2% e 3% em p/v) foi medida (figura 3).
Como será observado a partir do gráfico acima, a concentração do bipolímero de HA sendo igual, a adição do alfoscerato de colina leva a um aumento proporcional na sinergia reológica e por essa razão aumenta a capacidade de adesão biológica da mistura.

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composições tópicas, caracterizadas pelo fato de que contêm alfoscerato de colina e ácido hialurônico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e pelo menos um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em terapia, em que as composições melhoram a mucoadesão de ácido hialurônico e promovem a permanência de alfoscerato de colina e ácido hialurônico nas membranas mucosas.
  2. 2. Composições tópicas de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que a concentração de alfoscerato de colina está entre 0,001 % em p/v e 99% em p/v.
  3. 3. Composições tópicas de acordo com a reivindicação 2, caracterizadas pelo fato de que a concentração de alfoscerato de colina está entre 0,010% em p/v e 50% em p/v.
  4. 4. Composições tópicas de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que o ácido hialurônico está na forma de sal de sódio.
  5. 5. Composições tópicas de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracterizadas pelo fato de que o ácido hialurônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem um peso molecular entre 800.000 e 4.000.000 Da.
  6. 6. Composições tópicas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadas pelo fato de que contêm pelo menos um outro ingrediente aditivo selecionado do grupo que consiste em mesalazina, alcaçuz, prata, aloe vera, alantoína, clorexidina e cloreto de benzalcônio.
  7. 7. Composições tópicas de acordo com a reivindicação 6, caracterizadas pelo fato de que o constituinte ativo é mesalazina.
  8. 8. Composições tópicas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizadas pelo fato de que estão na forma de um gel aquoso.
  9. 9. Composições tópicas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizadas pelo fato de ser para uso humano ou veterinário.
    Petição 870190025217, de 15/03/2019, pág. 4/8
    2/2
  10. 10. Composições tópicas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizadas pelo fato de que as membranas mucosas são as membranas mucosas externas da boca e cavidade oral, mucosa nasal, mucosa ocular, mucosa auricular, mucosas genitais masculina e feminina, 5 mucosa anal e retal.
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