IT202000003934A1 - Formulazione a base naturale per l’uso nel trattamento di disturbi proctologici - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
Campo di applicazione
La presente invenzione si riferisce, in termini generali, al settore dell'industria farmaceutica. In particolare, l?invenzione si riferisce ad una formulazione per applicazione topica, a base naturale, per l?uso nel trattamento di disturbi pr? etologici.
Arte nota
? noto che la proctologia si occupa del trattamento medico e chirurgico dei disturbi del colon-retto e dell?ano, tra cui sono compresi emorroidi, proctiti e ragadi anali.
In particolare, ? noto che i disturbi proctologici emorroidali sono disturbi causati da un rigonfiamento e/o un?infiammazione delle emorroidi, (ovvero cuscinetti di tessuto vascolare e tessuto connettivo, situati nel canale anale) a causa di, ad esempio, un?anomala dilatazione e distorsione dei canali vascolari, trombosi vascolari, processi degenerativi delle fibre di collagene associati ad alterazioni del tessuto connettivo di supporto, perdita di funzionalit? del muscolo subepiteliale anale.
Le emorroidi possono svilupparsi all?esterno o all?interno del canale anale e, in quest?ultimo caso, ? possibile classificarle in base all?apparenza e al grado di prolasso.
I sintomi tipici delle emorroidi comprendono sanguinamento, prurito e bruciore durante la defecazione, dolore costante e persistente nelle fasi pi? avanzate.
? altres? noto che le ragadi anali si presentano come piccoli tagli che si formano tipicamente nel margine posteriore dell?ano, a causa di una eccessiva dilatazione dello stesso provocata generalmente dal passaggio di feci dure e voluminose, come accade spesso durante la stipsi cronica.
Se non si rimarginano spontaneamente, le ragadi possono dar luogo ad un?ulcera, la cui guarigione ? molto pi? lunga e difficile.
Tra le principali cause che rallentano la rimarginazione della ferita e portano al peggioramento della ragade, vi ? una persistente e intensa contrazione dello sfintere involontario, la quale ostacola il passaggio sanguigno provocando piccole ischemie locali con formazione di ulcere. Poich? la zona anale ? ricca di vasi e terminazioni nervose, le lesioni in tale zona risultano particolarmente dolorose, al punto da compromettere la normale vita quotidiana.
I sintomi delle ragadi comprendono: proctalgia durante e dopo la defecazione, proctorragia post-defecatoria, senso di peso perianale, prurito ed escoriazioni perianali (che rappresentano sintomi indicativi di cronicizzazione) .
? altres? noto che la mucosa rettale pu? essere soggetta anche ad infiammazioni, note come proctiti, che possono avere molteplici cause, tra cui infezioni batteriche, virali, parassitarle, traumi, uso di farmaci o come conseguenza di trattamenti medici o di altre patologie. Le proctiti si manifestano con intenso bruciore e dolore durante l?evacuazione, formazione di lesioni nell?area anale, emissione di sangue e pus.
Attualmente, il trattamento medico per i disturbi proctologici prevede la regolarizzazione dell?alvo, nei casi in cui questo non sia ottimale, attraverso un?adeguata idratazione, una dieta ricca di fibre (minimo 35 g di fibre/ die) e una buona attivit? fisica, nonch? un?adeguata igiene locale.
In particolare, tra i farmaci utilizzati per il trattamento dei disturbi proctologici emorroidali, sono noti i seguenti:
a) farmaci per via generale, tra cui la dio smina micronizzataesperidina e la vitamina P, che hanno un?azione protettiva dei capillari e antiedemigena, riducendo altres? il prurito perianale; e
b) farmaci ad azione locale formulati in supposte ed unguenti, tipicamente a base di eparina o sostanze ad azione eparinoide, cortisonici ed anestetici locali. I farmaci steroidei, somministrati cronicamente, possono portare ad ipotrofia della cute perianale e favorire l?insorgenza o accentuare un prurito perianale.
Alcuni anestetici locali (soprattutto i derivati della cocaina ed il mentolo) possono avere come effetto collaterale una sensibilizzazione allergica. Pertanto, se ne consiglia l?uso per brevi periodi, soprattutto nelle manifestazioni flogistiche o trombotiche. Tali prodotti esercitano inoltre un?azione di breve durata ed in genere ? difficile documentarne la reale efficacia clinica; inoltre, essi possono avere un?azione sui sintomi (sanguinamento, bruciore, prurito), ma non sul prolasso.
Sono altres? note da tempo varie metodiche per il trattamento ambulatoriale delle emorroidi, tra cui la terapia sclerosante, la fotocoagulazione ad infrarossi, la legatura elastica, la crioterapia e la legatura selettiva, doppler guidata, dei vasi rifornenti i gavoccioli emorroidari.
? altres? noto che, a seconda del grado delle emorroidi, del loro impatto sintomatologico ed in particolare della alterazione della qualit? di vita, delle condizioni e dell?et? del paziente, pu? essere necessario un intervento chirurgico, che tipicamente prevede la exeresi dei pacchetti emorroidali o la correzione del prolasso.
Per quanto riguarda la terapia delle ragadi anali, le cure primarie comprendono, innanzitutto, rottimizzazione delle condizioni igieniche locali con l?uso di detergenti specifici non irritanti, generalmente a basso pH, la pratica quotidiana di semicupi tiepidi {che contribuiscono ad abbassare il tono dello sfintere e a migliorare lo stile di vita con particolare riguardo all?attivit? fisica). Sono inoltre importanti altri fattori, come l?introduzione di fibre (compresa l?aggiunta di mucillagini alla dieta), l?aumento dei liquidi assunti soprattutto con bevande tiepide emollienti (malva, camomilla, tisane ai frutti di bosco) o succhi di frutta - pera, kiwi, albicocca - che aiutano la regolazione intestinale.
Come supporto alla terapia topica, ? noto utilizzare dilatatori anali che, usati correttamente e per un tempo opportuno, potrebbero abbassare il tono basale dello sfintere interno; tuttavia, un corretto utilizzo dei dilatatori, che pu? arrivare fino a diverse settimane, richiede una dimestichezza difficilmente ottenibile dal paziente, per cui spesso la cura non ? praticabile.
I prodotti medici pi? indicati per trattare le ragadi anali prevedono formulazioni in forma di crema da applicare ciclicamente per via topica contenenti antagonisti di ioni calcio o nitroglicerina.
Tra gli antagonisti di ioni calcio, ? noto utilizzare nifedipina, che per? pu? comportare diversi effetti collaterali indesiderati, tra cui cefalea e ?flushing?.
I nitrati topici (gliceril-trinitrato GNT al 0,4%) riducono la pressione basale dello sfintere interno, aumentano la disponibilit? locale di ossido nitrico e hanno un effetto superiore al placebo (review Cochrane su 15 studi: efficacia 48,6% contro 37% del placebo, p = 0,004), soprattutto nella efficace e rapida diminuzione del dolore, e dovrebbero essere usati per circa 6 settimane.
Tuttavia, anche questi prodotti presentano importanti effetti collaterali, tra cui la cefalea che pu? portare alla sospensione del trattamento nel 25% dei casi.
Dallo stato dell?arte riguardante il trattamento farmacologico dei disturbi proctologici emerge la necessit? di prodotti coadiuvanti il trattamento sintomatologico di tali disturbi, che siano maneggevoli e tali da favorire anche il ripristino di un ambiente fisiologico, idratato, ed integro del tessuto interessato.
Infatti, la maggior parte dei prodotti farmacologici per uso topico contiene solamente i principi attivi dalla specifica azione anestetica e/o antidolorifica, senza alcun ingrediente che possa agire come protettivo della zona, ridurre lo sfregamento dovuto al passaggio delle feci o che agisca indirettamente anche sul processo di rigenerazione della cute perianale e della mucosa.
WO 2011/ 154418 descrive una preparazione per uso vaginale e rettale, che comprende acido ialuronico micronizzato, avente una dimensione particellare compresa tra 50?m e 200?m e un peso molecolare compreso tra 1,000,000 Da e 1,800,000 Da. La preparazione pu? inoltre comprendere una sostanza attiva naturale scelta tra Aloe Vera, Centella Asiatica, Calendula, olio essenziale di ?tea tree? e olio di mandorle dolci.
?CELEVIS GEL?, un prodotto realizzato e venduto da
? una formulazione per applicazione topica che include, in qualit? di principi attivi, acido ialuronico, estratto di Centella asiatica, estratto di Hamamelis virginiana e colostro di origine bovina. Tale formulazione ? particolarmente indicata per trattare i disturbi proctologici.
Il problema tecnico alla base della presente invenzione ? stato quello di mettere a disposizione una formulazione per il trattamento dei disturbi proctologici, tra cui emorroidi, proctiti e ragadi anali, contenente principi attivi di origine naturale, che presentasse un?ottima tollerabilit?, e che fosse sostanzialmente priva degli effetti collaterali delle formulazioni dell?arte nota e dotata di un?azione migliorata rispetto ad esse.
Sommario dell?invenzione
La presente invenzione risolve il problema tecnico succitato mettendo a disposizione una composizione per applicazione topica, comprendente acido ialuronico o un suo sale farmaceuticamente accettabile, miele, Centella asiatica e Hamamelis virginiana, per l?uso nel trattamento di disturbi proctologici.
Preferibilmente, l?acido ialuronico ha un peso molecolare compreso tra 1300 kDa e 2200 kDa, convenientemente compreso tra 1500 kDa e 2000 kDa.
Preferibilmente, la Hamamelis virginiana ? contenuta in forma di estratto idroglicerico contenente 1-5% in peso di estratto secco di Hamamelis virginiana sul peso totale deirestratto idroglicerico.
Preferibilmente, la Centella asiatica ? contenuta in forma di estratto secco.
Preferibilmente, il miele ? scelto dal gruppo comprendente miele di acacia, miele di agrumi, miele di arancio, miele millefiori, pi? preferibilmente miele di acacia.
La presente invenzione riguarda altres? una formulazione farmaceutica adatta per rapplicazione topica, comprendente una composizione per l?uso come sopra definita e almeno un eccipiente accettabile dal punto di vista farmaceutico, per l?uso nel trattamento di disturbi proctologici.
Preferibilmente, l?acido ialuronico o un suo sale farmaceuticamente accettabile, pi? preferibilmente sodio ialuronato, ? presente in ima quantit? compresa tra 0,1% e 2%, pi? preferibilmente tra 0,2% e 0,5%, in peso sul peso totale della formulazione.
Preferibilmente, l?estratto secco di Centella asiatica ? presente in una quantit? compresa tra 0,1% e 2%, pi? preferibilmente tra 0,2 % e 0,5%, in peso sul peso totale della formulazione.
Preferibilmente, il miele ? presente in una quantit? compresa tra 0,5% e 5%, pi? preferibilmente tra 1% e 3%, in peso sul peso totale della formulazione.
Preferibilmente, l?estratto idroglicerico di Hamamelis virginiana ? presente in una quantit? compresa tra 0,01% e 5%, convenientemente tra 0,5% e 3%, in peso sul peso totale della formulazione.
Preferibilmente, l?almeno un eccipiente accettabile dal punto di vista farmaceutico ? scelto dal gruppo comprendente olio mandorle dolci, glicerina, decil oleato, copolimero idrossietil acrilato /sodio aerilo ildimetil taurato, glicole caprilico, esano- 1,2-diolo, acido poliacrilico reticolato, etilesil glicerina, sorbitano isostearato, polisorbato 60, lecitina, acido lattico, acido f?tico, sodio idrossido, tocoferolo, ascorbil palmitato, acido citrico, disuccinato trisodico dell'etilenediammina 37%.
Preferibilmente, l?almeno un eccipiente accettabile dal punto di vista farmaceutico ? presente in una quantit? compresa tra 2% e 10%, pi? preferibilmente tra 5% e 8%, in peso sul peso totale della formulazione.
Preferibilmente, la suddetta formulazione farmaceutica ? in forma di gel o di emulsione O/A, pi? preferibilmente di gel idrofilo.
Vantaggiosamente, la composizione della presente invenzione contiene ingredienti naturali ad azione protettiva, idratante, lenitiva e lubrificante, che la rendono particolarmente adatta, a fianco delle terapie farmacologiche convenzionali, per il trattamento dei disturbi proctologici pi? frequenti, come ad esempio emorroidi, proctiti e ragadi anali, alleviando i sintomi di bruciore, prurito e dolore da sfregamento correlati a tali disturbi.
Vantaggiosamente, la presente composizione comprende acido ialuronico ad alto peso molecolare (preferibilmente 1500-2000 kDa), una molecola altamente igroscopica che favorisce il processo di riepitelizzazione e lubrifica l?epitelio anale.
Inoltre, l?acido ialuronico contribuisce anche alla cicatrizzazione delle ferite, nonch? alla riduzione del dolore e del bruciore associati ai disturbi della zona anale, grazie alle sue propriet? antiinfiammatorie.
L'estratto di Centella asiatica, vantaggiosamente, favorisce il mantenimento dell'integrit? della parete venosa ed il microcircolo in condizioni di compenso.
Tali propriet? contrastano i fenomeni di debolezza localizzata della parete venosa e dellorganizzazione della mucosa in cuscinetti di tessuto altamente vascolarizzato, tipici dei disturbi proctologici emorroidari (infatti, le sollecitazioni meccaniche di masse fecali indurite hanno indubbiamente un ruolo nella sollecitazione del plesso vascolare emorroidario) .
Vantaggiosamente, la presente composizione comprende altres? Hamamelis virginiana, in particolare in forma di estratto idroglicerico, le cui propriet?, nell?ambito del trattamento dei disturbi proctologici, comprendono l?azione di impermeabilizzazione degli strati pi? superficiali della cute e delle mucose, favorendo la rigenerazione dei tessuti lesionati, nonch? l?azione vasocostrittrice sui vasi superficiali della cute.
L?estratto di Hamamelis virginiana ha inoltre una potente azione antiossidante, protegge l?acido ialuronico cellulare dalla depolimerizzazione delle ialuronidasi, e protegge le cellule endoteliali e l?acido ialuronico dall?azione dei radicali liberi. Inoltre, l?applicazione topica di tale estratto permette di ridurre sensibilmente i processi irritativi e flogistici della cute.
La composizione della presente invenzione comprende vantaggiosamente anche miele di acacia.
Infatti, grazie alle sue propriet? idratanti, con elevata azione osmotica (dovuta al contenuto zuccherino pari a 80%) e alla capacit? di modulazione del pH, il miele favorisce una rapida formazione di un?interfaccia umida sulla ferita, proteggendola dall'ambiente esterno.
Inoltre, il miele presenta vantaggiosamente propriet? antibatteriche, antifungine, antivirali e antiossidanti, ed ? anche in grado di migliorare la produzione di ossido nitrico, che favorisce la cicatrizzazione e la circolazione capillare.
Un ulteriore vantaggio della presente invenzione ? rappresentato dal fatto che la composizione qui divulgata presenta un?ottima tollerabilit? sulla pelle e non provoca effetti collaterali, per cui ? possibile utilizzarla al bisogno o in modo prolungato nel tempo senza controindicazioni, fino alla normalizzazione dei sintomi associati ai disturbi proctotici.
La composizione secondo l?invenzione pu? essere applicata per via topica sia esternamente, nella zona perianale e/o anale, con un lieve massaggio direttamente nella zona interessata, oppure internamente (retto), utilizzando un applicatore rettale.
La presente invenzione riguarda altres? una formulazione per applicazione topica comprendente la suddetta composizione e almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile, per l?uso nel trattamento di disturbi proctologici.
Breve descrizione delle figure
La Figura 1A mostra un grafico a barre riguardante la vitalit? di cellule HaCaT in presenza della Formulazione A (1,5% miele e 0,2% acido ialuronico) e della Formulazione B (1,5% colostro bovino e 0,2% acido ialuronico), testate a concentrazioni di 10 mg/ ml, 100 mg/ml e 1000 mg/ml, in condizioni basali.
La Figura 1B mostra un grafico a barre riguardante la vitalit? di cellule HaCaT in presenza della Formulazione A (1,5% miele e 0,2% acido ialuronico) e della Formulazione B (1,5% colostro bovino e 0,2% acido ialuronico) testate a concentrazioni di 10 mg/ mi, 100 mg/ml e 1000 mg/ mi, dopo trattamento con 3mM di metilprednisolone.
La Figura 2 mostra un grafico a barre riguardante la concentrazione di Acquaporina 3 (AQP3) nell'omogenato dell?epitelio intestinale (colon) del campione di controllo positivo (Ctr , epitelio non trattato con miele e sottoposto a disidratazione), del controllo negativo (Ctr-, epitelio non trattato con miele e non sottoposto a disidratazione) e del campione sottoposto a disidratazione e trattato con miele di acacia al 1,5%. Le analisi statistiche sono state eseguite secondo il t-test: le variazioni rispetto a CTR- sono considerate significative per *p<0.05, le variazioni rispetto a CTR+ sono considerate significative per ?p<0.05.
La Figura 3 mostra un grafico a barre riguardante la vitalit? cellulare di cellule dell'epitelio intestinale (colon) ricostruito in vitro in presenza di SDS 1%. I dati ottenuti per il controllo negativo (Ctr-, epitelio intestinale non esposto a SDS e non trattato con miele), il controllo positivo (Ctr+, epitelio intestinale esposto a SDS e non trattato con miele) e il campione esposto a SDS e trattato con miele di acacia al 1,5%, sono stati analizzati statisticamente mediante t-test. Le variazioni rispetto a CTR- sono considerate significative per *p<0.05, le variazioni rispetto a CTR+ sono considerate significative per ?p<0.05.
Descrizione dettagliata
La presente invenzione riguarda una composizione per applicazione topica che comprende, in qualit? di principi attivi, acido ialuronico, miele di acacia, Hamamelis virginiana e Centella asiatica, per l?uso nel trattamento di disturbi proctologici.
Con l?espressione ?disturbi proctologici?, come qui utilizzata, si intende l?insieme delle malattie e dei disturbi che interessano l?ultimo tratto dell?apparato digerente, cio? retto ed ano, e vengono compresi in tale espressione: emorroidi, ragadi anali, fistole anali e perianali, ascessi e proctiti.
Tale associazione di componenti permette l?utilizzo della composizione come agente cicatrizzante, lubrificante e antinfiammatorio, contrastando cos? i principali sintomi associati a tali disturbi, tra cui prurito, infiammazione, bruciore e dolore da sfregamento, e favorendo il ripristino di un ambiente fisiologico, idratato, elastico ed integro.
La presente composizione ? adatta per l?applicazione topica in quanto pu? essere formulata in modo da consentirne l?applicazione cutanea, ad esempio in forma di gel o di crema, permettendone l?applicazione locale in modo semplice e funzionale.
L?espressione ?applicazione topica?, come qui utilizzata, indica una somministrazione mediante contatto diretto della presente composizione con il sito di azione a cui ? destinata, tipicamente la cute e/o le mucose, esplicando in questo modo un?azione locale.
La composizione dell?invenzione, inoltre, permette di ottenere un?azione combinata e sinergica degli ingredienti che la compongono, esplicando, in particolare, una funzione cicatrizzante e una funzione immunomodulatoria aumentate ed efficaci anche a basse concentrazioni.
La composizione dell?invenzione comprende acido ialuronico, o un suo sale farmaceuticamente accettabile, preferibilmente ad alto peso molecolare, inteso come avente un peso molecolare di almeno 1300 kDa, preferibilmente compreso tra 1500 kDa e 2000 kDa.
L?acido ialuronico ? in grado di legare diverse tipologie di molecole biologiche, tra cui l?acqua, sostanze di natura lipidica come i fosfolipidi di membrana, sostanze cariche positivamente (ammonio terziario), proteine con cui si formano i proteoglicani, nonch? componenti della matrice extracellulare.
In particolare, l?elevata igroscopicit? dell?acido ialuronico ad alto peso molecolare ? fondamentale per svolgere la sua azione di idratazione tissutale e il mantenimento dello spazio extracellulare, facilitando il trasporto dei nutrienti e degli ioni in soluzione.
Sulla pelle, l?acido ialuronico svolge un ruolo importante come scavenger dei radicali liberi e come antiossidante; in particolare, l?acido ialuronico ad alto peso molecolare forma vantaggiosamente uno strato viscoso attorno sulle cellule in modo dose-dipendente, rallentando il movimento delle specie reattive dell?ossigeno (ROS).
Durante le fasi di cicatrizzazione, l?acido ialuronico ? coinvolto in varie risposte cellulari attivate dal legame con i recettori: nella prima fase infiammatoria, esso ? accumulato nel tessuto leso, inducendo il rilascio di citochine infiammatorie grazie all?interazione con CD44, e migliora l?infiltrazione delle cellule che migrano nel sito del danno; durante la fase di granulazione, gli elevati livelli acido ialuronico promuovono la proliferazione e la migrazione cellulare ad es. di cheratinociti e l?angiogenesi.
Inoltre, l?acido ialuronico ? in grado di richiamare f?broblasti al sito della ferita, favorendo la sintesi di nuovo collagene, svolgendo la cosiddetta funzione di ?gap -filler?.
L?acido ialuronico ? direttamente coinvolto anche nella formazione della cicatrice e nel rimodellamento stesso del tessuto; in particolare, l?acido ialuronico ad alto peso molecolare svolge una funzione strutturale.
Grazie alle suddette propriet?, l?acido ialuronico ? particolarmente adatto al trattamento dei sintomi correlati con disturbi proctotici.
In particolare, tale composto contribuisce alla cicatrizzazione delle ferite, alla riduzione dolore associato alle ferite di difficile guarigione, e alla riduzione del prurito o del bruciore associati ai disturbi della zona anale.
Un altro ingrediente attivo di origine naturale contenuto nella presente composizione ? la Centella asiatica, utilizzata in forma di estratto secco, che contiene diverse sostanze attive, tra le quali le pi? importanti sono l?asiaticoside, il madecassoside la centelloside che rientrano nella classe chimica dei composti triterpenici.
Secondo la Farmacopea Europea, per avere un effetto terapeutico, l?estratto deve contenere almeno il 6% di derivati triterpenici totali, espressi come asiaticoside; vantaggiosamente, l?estratto secco di Centella asiatica utilizzato nella composizione secondo la presente invenzione ? titolato al 10% di triterpeni.
L?estratto di Centella asiatica stimola la produzione di collagene da parte di libroblasti umani, migliorando l?impalcatura connettivale della parete vasale. Infatti, la frazione triterpenica della Centella induce un aumento della produzione di fibronectina, una proteina strutturale importante per la tenuta della parete dei vasi venosi, in colture di fibroblasti umani.
Un ulteriore effetto dell?estratto di Centella asiatica ? il miglioramento dei processi di cicatrizzazione, fondamentale per alleviare i sintomi associati alle ragadi anali.
L?asiaticoside favorisce la proliferazione dei iibroblasti e la sintesi di nuova matrice extracellulare, partecipando alla progressione del ciclo cellulare, alla sintesi di matrice extracellulare e alla proliferazione cellulare, con aumento delle proteine coinvolte nella neosintesi della matrice extracellulare stessa nei fibroblasti.
Inoltre, l?asiaticoside presenta una propriet? antiinfiammatoria, probabilmente dovuta all?inibizione della sintesi di monossido di azoto (NO), facilitando la cicatrizzazione delle ulcere, nonch? un?attivit? antipruriginosa e anti-infiammatoria.
La presente composizione comprende anche Hamamelis virginiana, in particolare in forma di estratto idroglicerico.
I costituenti chimici principali dell?estratto secco di Hamamelis virginiana sono tannini, gallotannini e amamelitannini (dal 2% al 10%), e sono presenti anche triterpeni, diterpeni e i flavonoidi (quercetina e kaempferolo).
Le propriet? sono principalmente astringenti, ma anche flebotoniche e analgesiche, il che rende tale estratto particolarmente indicato per il trattamento delle emorroidi.
Gli effetti biologici dei tannini sono legati alle loro capacit? di formare dei complessi con le macromolecole, in particolare le proteine, grazie allaffinit? dei tannini per i residui amminoacidici di prolina.
Applicati topicamente, i tannini contenuti nell?estratto di Hamamelis virginiana impermeabilizzano gli strati pi? superficiali della cute e delle mucose, favorendo la rigenerazione dei tessuti lesionati, e presentano una importante l?azione vasocostrittrice sui vasi superficiali della cute.
Le propriet? astringenti e antiflogistiche dell?estratto di Hamamelis virginiana sono dovute all?inibizione degli enzimi responsabili alla degradazione del tessuto connettivo; infatti, l?integrit? vascolare ? compromessa dall?aumento dell?attivit? di questi enzimi. L?azione antiflogistica, in particolare, ? dovuta alle proantocianidine, come la catechina e l?epicatechina.
Inoltre, i composti attivi di tale estratto inibiscono l?autoossidazione dell?acido ascorbico, aumentano la resistenza capillare, ne diminuiscono la permeabilit?, aumentano il tono veno-linfatico e stabilizzano il collagene.
La presente composizione comprende altres? miele, preferibilmente miele di acacia.
Questo ingrediente presenta una molteplicit? di attivit? biologiche estremamente utili per il trattamento dei disturbi proctologici, tra cui ad esempio un?importante azione di idratazione tissutale, nonch? un?azione di barriera a protezione di una ferita superficiale (ad esempio, ragadi), come mostrato in dettaglio negli Esempi.
Inoltre, il miele ? in grado di modulare il pH, aumentare la produzione di ossido nitrico, esercitare un?azione antiossidante, nonch? contrastare l?instaur azione e la diffusione di microorganismi estranei (ad esempio, batteri, funghi, muffe e virus), favorendo e velocizzando cos? il processo di cicatrizzazione della lesione.
La presente invenzione riguarda altres? una formulazione adatta per l?applicazione topica, comprendente la suddetta composizione ed un eccipiente accettabile dal punto di vista farmaceutico, per il trattamento dei disturbi proctologici come sopra definite.
In una forma di realizzazione, la formulazione dell?invenzione comprende, in percentuale in peso rispetto al peso della composizione totale, i seguenti principi attivi:
Acido ialuronico 0,1-2%
Estratto secco di Centella asiatica 0,1-2%
Estratto idroglicerico di Hamamelis virginiana 0,01-5%
Miele di acacia 0,5-5%
In un?ulteriore forma di realizzazione, la formulazione dell?invenzione comprende, in percentuale in peso rispetto al peso della composizione totale, i seguenti principi attivi:
Acido ialuronico 0,2%
Estratto secco di Centella asiatica 0,5%
Estratto idroglicerico di Hamamelis virginiana 2%
Miele di acacia 1,5%
Se non altrimenti specificato, le percentuali indicate nella presente invenzione devono essere intese come percentuali in peso sul peso totale della formulazione dell?invenzione.
Gli eccipienti farmaceuticamente accettabili funzionali utilizzabili nella formulazione secondo la presente invenzione comprendono: olio di mandorle dolci (prunus dulcis), glicerina, decil oleato, copolimero idrossietil acrilato/ sodio aerilo ildimetil taurato, glicole caprilico, esano-1,2-diolo, acido poliacrilico reticolato, etilesil glicerina, sorbitano isostearato, polisorbato 60, lecitina, acido lattico, acido litico, sodio idrossido, tocoferolo, ascorbil palmitato, acido citrico, disuccinato trisodico dell'etilenediammina 37%.
I suddetti eccipienti sono presenti nella formulazione in una quantit? complessiva compresa tra circa 2% e 10% p/p, preferibilmente tra 5% e 8%, sul peso della formulazione, il resto essendo costituito da acqua.
Preferibilmente, la presente formulazione per applicazione topica ? in forma di gel o di emulsione O/A, pi? preferibilmente in forma di gel idrofilo, avente ancora pi? preferibilmente un pH compreso tra 7 e 8.
Vantaggiosamente, la formulazione in gel idrofilo non solo permette di avere un prodotto facilmente applicabile a livello cutaneo, in quanto viene assorbita rapidamente, ma consente, inoltre, un?applicazione che non unge, poich? ? una formulazione a base acquosa.
La presente formulazione pu? essere altres? vantaggiosamente formulata come una crema per applicazione topica.
Grazie alla presenza dei suddetti principi attivi naturali in essa contenuti, la formulazione dell'invenzione ? in grado di coadiuvare il trattamento dei sintomi associati ai disturbi proctologici, tra cui emorroidi, proctiti e ragadi anali, riducendo sensibilmente il bruciore, la secchezza, il dolore da sfregamento, migliorando l?elasticit? e il tono dei tessuti e favorendo il ripristino di un ambiente equilibrato e lubrificato.
Oltre ad esplicare azioni rigenerative della cute, la formulazione dell?invenzione permette anche di esplicare un?azione lenitiva ed antiinfiammatoria migliorata, associata ad una ridottissima citotossicit?, grazie alla combinazione dei principi attivi di origine naturali, come sopra descritti nel dettaglio e come riportato nella qui acclusa parte sperimentale.
Va notato che, oltre ad esplicare le azioni rigenerative della cute, la formulazione dell?invenzione permette anche di esplicare un?azione lenitiva ed anti-infiammatoria migliorata, associata ad una ridotta citotossicit?, grazie alla combinazione dei suoi principi attivi di origine naturale, come discusso sopra.
Oltre a ci?, la presente formulazione risulta conveniente anche per quanto riguarda la facilit? di preparazione.
A tale proposito, costituisce un ulteriore aspetto dell?invenzione un procedimento per la preparazione della suddetta formulazione per uso topico come sopra descritta nel dettaglio, detto procedimento comprendendo la preparazione di una fase acquosa comprendente acido ialuronico, miele di acacia ed estratto di Centella asiatica, seguita dalla successiva aggiunta dell?estratto idroglicerico di Hamamelis virginiana a detta fase acquosa.
L?invenzione verr? ora descritta con la seguente parte sperimentale, intesa per meglio comprenderne i contenuti, senza tuttavia limitarne la portata.
ESEMPIO 1
Viene di seguito fornito un esempio dettagliato di una formulazione secondo la presente invenzione:
ESEMPIO 2 - Test comparativo sull?effetto della migrazione di f?broblasti umani (?scratch test?) tra una composizione secondo la presente invenzione e il prodotto ?CELEVIS GEL?.
Il test ? stato condotto in vitro, utilizzando una coltura primaria di fibroblasti umani da derma, coltivati in terreno DMEM (supplementato con 10% siero fetale bovino (FBS), glutammina 2mM, penicillina (100 IU/ml) e streptomicina (100 ?g/ml)) in un incubatore a 37?C e in atmosfera 5% di CO2.
Materiali e metodi
Sono stati preparati i seguenti campioni:
- L1: prodotto commerciale ?CELEVIS GEL?, contenente, in qualit? di principi attivi, acido ialuronico (0,2%), colostro (1,5%), estratto di Centella asiatica (0,5%), estratto di Hamamelis virginiana (2%);
- L2: composizione secondo l?invenzione, costituita da acido ialuronico (0,2%), miele di acacia (1,5%), estratto amamelide (2%), ed estratto secco di centella asiatica (0,5%);
- L3: composizione costituita dai seguenti eccipienti, come definiti nell'Esempio 1: SEPINOV EMT10 (3 %), glicerina 99,8% PF (2%), SENSIVA (0,3%), SYMDIOL68 (1%), NATRLQUEST E30 (0,4%), acido lattico (0,01%), acqua depurata (q.b. a 100).
- L4: combinazione acido ialuronico (0,2%) e miele di acacia (1,5%) in soluzione acquosa di acido lattico (100 mM);
- Controllo: terreno di crescita DMEM come sopra definito. Le percentuali dei singoli ingredienti sopra riportate sono da intendersi in peso sul peso totale dei rispettivi campioni.
I suddetti campioni cos? composti rappresentano i campioni di partenza da cui sono state ottenute le diluizioni utilizzate per effettuare il presente test.
In particolare, per ottenere tali diluizioni, sono stati pesati 5 g di ciascun campione di partenza, che sono stati successivamente disciolti in 10 mi di PBS a 4?C sotto agitazione (nel campione di partenza di L2 ? stata aggiunta altres? una soluzione acquosa basica (NaOH 10 mM) per favorire la solubilizzazione del campione), ottenendo le corrispettive soluzioni madri.
In particolare, le soluzioni cos? ottenute di LI, L2 e L4 contenevano una concentrazione finale di 1 mg/ml di acido ialuronico.
Preparazione del terreno di incubazione
Per ciascuna soluzione di LI, L2, L3 ed L4 sono stati allestiti 6 pozzetti (volume di 2 mi ciascuno) necessari alla realizzazione di due serie distinte di esperimenti, che differiscono per la percentuale di acido ialuronico (HA) con cui si arricchisce il terreno di coltura.
In particolare, nelle piastre di coltura cellulare da trattare con i campioni LI, L2, L4, al terreno di coltura convenzionale sono stati aggiunti, separatamente, due volumi noti della soluzione madre di ciascun campione, effettuando una diluizione 1 : 100 e una diluizione 1: 10 di tali soluzioni, ottenendo cos? le seguenti due serie di terreni d?incubazione:
(a) Prima serie: terreno d?incubazione a 10 ?g/ml di acido ialuronico (corrispondente a 5 mg/ml di campione di partenza, e a 10 mg di campione di partenza per pozzetto);
(b) Seconda serie: terreno d?incubazione a 100 ?g/ml di acido ialuronico (corrispondente a 50 mg/ml di campione di partenza e 100 mg di campione di partenza per pozzetto).
Nelle piastre di coltura cellulare da trattare con L3, al terreno di coltura convenzionale sono stati aggiunti, separatamente, due volumi noti della soluzione madre di L3, effettuando una diluizione 1:10 e una diluzione 1:100 di tale soluzione.
?Scratch test?
? stata effettuata una lesione (?scratch?) con un puntale sterile sul monostrato di fibroblasti confluenti (tempo T0), dopodich? sono stati allestiti:
- un primo esperimento, in cui le cellule in coltura sono state trattate con la prima serie di terreni di incubazione come sopra definita, per ciascun campione rispettivamente (L1, L2, L3, L4 e controllo);
- un secondo esperimento, in cui le cellule in coltura sono state trattate con la seconda serie di terreni di incubazione come sopra definita, per ciascun campione (L1, L2, L3, L4 e controllo).
Dopo 24 ore (T24), le cellule sono state fotografate, calcolando la percentuale di cicatrizzazione del taglio sul tappeto cellulare mediante il software ImageJ. Il livello di chiusura della lesione del tappeto cellulare ? espresso in percentuale rispetto al T0 della stessa coltura.
La rielaborazione statistica dei dati ? stata effettuata con il programma GraphPad.
Risultati e commenti
I risultati sono espressi nella seguente tabella:
Generalmente, in presenza di una lesione, i fibroblasti vanno incontro a migrazione cellulare fino a confluire gli uni vicini agli altri, per chiudere la lesione formata sullo strato cellulare, simulando cos? il processo di cicatrizzazione dell'epitelio.
Il campione di controllo ? stato quindi considerato come un parametro di riferimento ideale, perch? essendo composto solo da terreno di coltura e siero fetale al 10%, esso stimolava la crescita delle cellule (e quindi favoriva la cicatrizzazione della lesione), senza mai causare inibizione delle stesse.
Dai risultati riportati nella suddetta tabella, ? stato possibile osservare quanto segue.
Il campione L2 non ha dimostrato in vitro alcun comportamento citotossico ad entrambi i dosaggi testati (10 mg/ pozzetto e 100 mg/ pozzetto) nelle due serie di esperimenti.
Al contrario, il campione L1 e il campione L3 hanno dimostrato, all'aumentare del dosaggio, un?azione inibitoria sulla migrazione cellulare; in particolare, questo comportamento ? pi? evidente per il campione LI, probabilmente a causa dell?azione iper- stimolante del colostro, ricchissimo in fattori di crescita, che diventa un effetto simil citotossico sulle cellule.
Questo risultato indica che la composizione della presente invenzione, che contiene i medesimi principi attivi nelle medesime quantit? del campione L2, presenta un effetto cicatrizzante sensibilmente superiore a quello della composizione contenuta nel prodotto commerciale noto ?CELEVIS GEL?,
Inoltre, ? stato possibile constatare un effetto superiore del campione L4 rispetto al campione L1, indicando che la combinazione di acido ialuronico e miele ? pi? stabile e pi? efficace della combinazione di acido ialuronico e colostro contenuta nel campione L1.
Infine, ? stato possibile osservare che l?efficacia della combinazione di acido ialuronico e miele ? potenziata in presenza dell?estratto di Centella asiatica e dell?estratto di Hamamelis virginiana, come si evince dal confronto dei risultati ottenuti dai campioni L2 e L4.
ESEMPIO 3 - Test comparativi tra la combinazione di acido ialuronico e miele rispetto alla combinazione tra acido ialuronico e colostro.
Alla luce dei suddetto miglior effetto cicatrizzante della combinazione di acido ialuronico e miele rispetto alla combinazione di acido ialuronico e colostro, alla base del prodotto commerciale ?CELEVIS GEL?, la Richiedente ha svolto una serie di test comparativi per stabilire se la combinazione di acido ialuronico e miele presentasse ulteriori migliori propriet? terapeutiche rispetto al prodotto noto suddetto.
I test comparativi eseguiti sono stati i seguenti:
- Test di vitalit? di cheratinociti umani, e
Test di attivit? antiossidante.
Per entrambi i test, sono stati saggiati i seguenti campioni: a) Formula A contenente miele (1,5%), acido ialuronico (0,2%) b) Formula B contenente colostro (1,5%), acido ialuronico (0,2%).
Test di vitalit? di cheratinociti umani
Il test ? stato eseguito su una linea cellulare immortalizzata di cheratinociti umani (HaCaT), in due diverse condizioni: una condizione basale e una condizione di stress, in cui i cheratinociti sono stati esposti a 3mM di metilprednisolone (MET), un agente antiproliferativo.
Il metilprednisolone ? in grado di inibire la proliferazione cellulare e pu? quindi creare una condizione in cui il ricambio cellulare ? compromesso, mimando una condizione di ferita di difficile guarigione.
Il test ? stato effettuato in tre tempi diversi (3 ore, 6 ore e 24 ore), utilizzando differenti concentrazioni dei campioni studiati comprese tra 0,1 mg/ mi e 100 mg/ml.
Metodo
Per valutare la vitalit? cellulare, ? stato usato il prodotto ?Cell Counting Kit-8?
Brevemente, le cellule sono state incubate in presenza di WST-8 ([2-(2-metossi-4-nitrofenil)-3-(4-nitrofenil)-5-(2,4-disulfofenil)-2H? tetrazolio, sale monosodico), che era stato ridotto da deidrogenasi cellulare al prodotto formazano di colore arancione, che ? solubile nel mezzo di colture del tessuto. La quantit? di formazano prodotta ? direttamente proporzionale al numero di cellule vive.
Risultati
I risultati a 24 ore in condizione basale (Figura 1A) mostrano che la Formulazione A, alla concentrazione di 1000 mg/ml, migliora sensibilmente la vitalit? cellulare di circa il 50% rispetto al controllo (p<0,01 vs controllo), mentre la Formulazione B non ha dato luogo a risultati statisticamente significativi rispetto al controllo.
I risultati a 24 ore in condizione di stress (Figura 1B) mostrano che la Formulazione A ? sorprendentemente efficace nel contrastare la disregolazione metabolica cellulare, risultando migliore della Formulazione B alle concentrazioni di 10 mg/ml, 100 mg/ml e 1000 mg/ ml.
I risultati hanno mostrato quindi che la Formulazione A, a base di miele e acido ialuronico, come la composizione della presente invenzione, ha mostrato la capacit? di migliorare la vitalit? cellulare in un periodo di tempo di 24 ore, e ha mostrato anche di poter contrastare gli effetti anti- proliferativi indotti dal metilprednisolone, dando prova di una capacit? immunomodulatoria anche a basse concentrazioni migliore di quella dimostrata dalla Formulazione B, a base di colostro e acido ialuronico, come il prodotto ?CELEVIS GEL?.
Test di attivit? antiossidante
Il test di attivit? antiossidante che utilizza il radicale DPPH ? una delle tecniche pi? veloci per la valutazione dell?attivit? antiossidante di una sostanza e consente di misurare l'attivit? riducente di molecole antiossidanti nei confronti del DPPH, caratterizzato da un colore rosso porpora che, in presenza di un agente antiossidante, decolora.
Metodo
La formulazione A e la formulazione B sono state testate in sette diluizioni seriali 1:2 in acqua, utilizzando acido ascorbico (concentrazioni scalari tra 25 e 0,78 ?g/ml), noto agente antiossidante, come controllo positivo.
Tutti i campioni sono stati miscelati con una soluzione di DPPH (1,1-difenil-2-picril-idrazile) (1:19), trasferiti in cuvette (cammino ottico 1 cm) e incubate per 30 minuti a temperatura ambiente al buio.
L?inibizione di DPPH ? stata calcolata secondo la seguente formula:
% inibizione = [(Absc-Abse)/ Absc] x 100
dove:
- Absc ? l?assorbanza del controllo positivo determinata a 517 nm
- Abse ? l?assorbanza dei campioni testati, determinata a 517 nm
Risultati
Entrambe le formulazioni A e B hanno mostrato la massima attivit? antiossidante alla concentrazione di 10 mg/ ml, secondo i valori riportati nella Tabella sottostante.
La formulazione A ha dimostrato di avere un'attivit? antiossidante superiore alla Formulazione B; ci? ? probabilmente dovuto al fatto che il miele contenuto nella Formulazione A contiene polifenoli e altri metaboliti antiossidanti secondari.
I test comparativi illustrati in questo Esempio dimostrano che la combinazione di miele ed acido ialuronico, alla base della composizione della presente invenzione, ? pi? efficace della combinazione di colostro e acido ialuronico, alla base del prodotto ?CELEVIS GEL? nel favorire la vitalit? cellulare nel tempo, contrastando altres? pi? efficacemente la riduzione della vitalit? cellulare nei cheratinociti trattati con metilprednisolone.
Inoltre, la combinazione di acido ialuronico e miele ha dimostrato migliori propriet? antiossidanti rispetto alla combinazione di colostro e acido ialuronico.
Alla luce di ci?, la combinazione di acido ialuronico e miele, alla base della composizione secondo la presente invenzione, si dimostra altamente efficace nel trattamento di ferite di difficile guarigione, dove il ricambio cellulare e l?immunit? locale sono compromessi, che sono condizioni tipiche dei disturbi proctologici.
ESEMPIO 4 - Propriet? idratanti del miele
Lo studio di seguito descritto ha valutato la capacit? del miele di acacia di favorire e preservare l?idratazione dei tessuti.
Il miele d?acacia testato ? stato acquistato dalla ditta Apicoltura Vangelisti s.r.l. (Miele Vangelisti).
Il modello sperimentale era un epitelio intestinale (colon) ricostruito in vitro, a partire da cellule umane, sottoposte sperimentalmente a una condizione di disidratazione esponendo le cellule a flusso laminare d?aria (sotto cappa) per 6 ore.
Il marker relativo allo stato di idratazione era la proteina Acquaporina 3 (AQP3), una proteina canale che facilita il flusso veloce delle molecole d?acqua nei tessuti. Nelle condizioni sperimentali, l?espressione di tale proteina era indotta da una condizione di stress di disidratazione per facilitare il flusso di acqua tra i compartimenti intraed extra- cellulari e contrastare l?idratazione dei tessuti.
Le prove biochimiche relative alle valutazioni di disidratazione dei tessuti sono state accompagnate dall?analisi istologica al termine del trattamento con il miele.
Lo studio (eseguito in triplo) ha preso in considerazione:
- tessuti di controllo negativo (CTR-, ovvero epitelio intestinale non alterato)
-tessuti di controllo positivo (CTR+, ovvero epitelio intestinale sperimentalmente disidratato)
- tessuti trattati (ovvero epitelio intestinale contestualmente trattato con 1,5% di miele di acacia e sottoposto a disidratazione).
I risultati ottenuti sono stati sottoposti ad analisi statistica secondo il t-test: le variazioni rispetto a CTR- sono considerate significative per *p<0.05, le variazioni rispetto a CTR+ sono considerate significative per ?p<0.05.
I risultati, mostrati in Figura 2, sono relativi alla concentrazione di Acquaporina 3 determinata nell?omogenato dell?epitelio del controllo positivo, del controllo negativo e del campione trattato con miele di acacia. L?analisi statistica ha evidenziato un incremento significativo dell?espressione di AQP3 rispetto a CTR- in tutte le condizioni sperimentali, eccetto che nelle cellule trattate precedentemente con 1,5% di miele di acacia (t=3 ore).
Ci? indica che il trattamento con miele di acacia dell?epitelio intestinale (colon) umano ricostruito in vitro ha preservato il tessuto dalla disidratazione indotta e dalla degenerazione cellulare associata per 3 ore; inoltre, tale trattamento ha limitato gli effetti della disidratazione indotta per 6 ore.
ESEMPIO 5 - Propriet? protettive del miele
Lo studio di seguito descritto ha valutato l?effetto barriera del miele utilizzato nell?Esempio 4 mediante la valutazione della sua capacit? di proteggere l?epitelio intestinale ricostruito in vitro dall?azione di un agente irritante, in particolare una soluzione di SDS 1% (sodio dodecil solfato) .
Tale soluzione ? infatti in grado di indurre un danno significativo al tessuto, inducendo un?alta mortalit? cellulare.
Lo studio (eseguito in triplo) ha preso in considerazione:
- tessuto di controllo negativo (CTR-, ovvero tessuto non esposto a SDS)
- tessuto di controllo positivo (CTR+, ovvero tessuto esposto a SDS 1%)
- tessuto trattato (ovvero tessuto trattato con SDS 1% e precedentemente trattato con 1,5% di miele di acacia).
I risultati ottenuti sono stati sottoposti ad analisi statistica secondo il t-test: le variazioni rispetto a CTR- sono considerate significative per *p<0.05, le variazioni rispetto a CTR+ sono considerate significative per ?p<0.05.
I risultati mostrati in Figura 3 mostravano una riduzione significativa della vitalit? del controllo positivo, cio? il tessuto esposto all?agente irritante e non trattato con il miele di acacia.
invece, il tessuto su cui ? stato distribuito uno strato omogeneo di miele ha evidenziato una migliore vitalit? cellulare rispetto al controllo positivo, indicando che il miele presenta un?importante attivit? di protezione dei tessuti nei confronti di agenti irritanti, evidenziando un significativo effetto barriera.
ESEMPIO 6 - Metodo di produzione della formulazione secondo l?invenzione
In un turboemulsore, dotato di un sistema di pale esterne ed interne, sono stati scaldati 81 g di acqua depurata fino alla temperatura di 75?C.
Dopo aver azionato le pale esterne ad una velocit? di 20 rpm, le pale interne ad una velocit? di 40 rpm, impostando una velocit? di miscelazione a 1400 rpm, sono stati aggiunti 2 g di glicerina vegetale, 1,5 g di miele di acacia, 10 g di Sepinov EMT10 e 0,2 g di acido ialuronico sale sodico.
Raggiunta l?omogeneit?, la fase acquosa cos? ottenuta ? stata raffreddata ad una temperatura di 25?C.
Separatamente, in un altro turboemulsore, 8 g di acqua sono stati riscaldati fino alla temperatura di 40?C.
Dopo aver azionato le pale esterne del turboemulsore ad una velocit? di 20 rpm, le pale interne ad una velocit? di 40 rpm, impostando una velocit? di miscelazione a 1400 rpm, sono stati aggiunti 0,5 g di estratto secco di Centella asiatica. Dopo 40 minuti di miscelazione, raggiunta l?omogeneit?, la fase acquosa cos? ottenuta ? stata raffreddata ad una temperatura di 25?C.
La fase acquosa contenente l?estratto di Centella asiatica ? stata aggiunta alla suddetta fase acquosa contenente acido ialuronico e miele di acacia, miscelando per 30 minuti fino all?omogeneit?.
Successivamente, sono stati aggiunti 1 g di SYMDIOL, 0,3 g di SENSIVA SC 50, 0,4 g di NATRLQUEST E30 e 2 g di estratto idroglicerico di Hamamelis virginiana.
Per controllare che il valore del pH della formulazione cos? ottenuta fosse compreso tra 7 e 7,8, ? stato prelevato un campione ed ? stato determinato il suo pH mediante un pH-metro. In caso necessit? di correzione del pH, ? stata aggiunta una soluzione di acido lattico (80 %) alla formulazione fino al valore di pH desiderato.
Claims (13)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione per applicazione topica, comprendente acido ialuronico o un suo sale farmaceuticamente accettabile, miele, Centella asiatica e Hamamelis virginiana, per l?uso nel trattamento di disturbi pr? etologici.
- 2. Composizione per l?uso secondo la rivendicazione 1, in cui detto acido ialuronico ha un peso molecolare compreso tra 1300 kDa e 2200 kDa, preferibilmente compreso tra 1500 kDa e 2000 kDa.
- 3. Composizione per l?uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detta Hamamelis virginiana ? contenuta in forma di estratto idroglicerico contenente 1-5% in peso di estratto secco di Hamamelis virginiana sul peso totale di detto estratto idroglicerico.
- 4. Composizione per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui detta Centella asiatica ? contenuta in forma di estratto secco.
- 5. Composizione per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui detto miele ? scelto dal gruppo comprendente miele di acacia, miele di agrumi, miele di arancio, miele millefiori, preferibilmente miele di acacia.
- 6. Formulazione farmaceutica adatta per l?applicazione topica, comprendente una composizione per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 e almeno un eccipiente accettabile dal punto di vista farmaceutico, per l?uso nel trattamento di disturbi proctologici.
- 7. Formulazione farmaceutica per l?uso secondo la rivendicazione 6, in detto acido ialuronico o un suo sale farmaceuticamente accettabile ? presente in una quantit? compresa tra 0,1% e 2%, preferibilmente tra 0,2% e 0,5%, in peso sul peso totale della formulazione.
- 8. Formulazione farmaceutica per Fuso secondo la rivendicazione 6 o 7, in cui detto estratto secco di Centella asiatica ? presente in una quantit? compresa tra 0,1% e 2%, preferibilmente tra 0,2% e 0,5%, in peso sul peso totale della formulazione.
- 9. Formulazione farmaceutica per luso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 6 a 8, in cui detto miele ? presente in una quantit? compresa tra 0,5% e 5%, preferibilmente tra 1% e 3%, in peso sul peso totale della formulazione.
- 10. Formulazione farmaceutica per luso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 6 a 9, in cui detto estratto idroglicerico di Hamamelis virginiana ? presente in una quantit? compresa tra 0,01% e 5%, preferibilmente tra 0,5% e 3%, in peso sul peso totale della formulazione.
- 11. Formulazione farmaceutica per luso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 6 a 10, in cui detto almeno un eccipiente accettabile dal punto di vista farmaceutico ? scelto dal gruppo comprendente olio mandorle dolci, glicerina, decil oleato, copolimero idrossietil acrilato / sodio acriloildimetil taurato, glicole caprilico, esano-1,2-diolo, acido poliacrilico reticolato, etilesil glicerina, sorbitano isostearato, polisorbato 60, lecitina, acido lattico, acido fitico, sodio idrossido, tocoferolo, ascorbil palmitato, acido citrico, disuccinato trisodico dell'etilenediammina 37%.
- 12. Formulazione farmaceutica per l?uso secondo la rivendicazione 1 1, in cui detto almeno un eccipiente accettabile dal punto di vista farmaceutico ? presente in una quantit? compresa tra 2% e 10%, preferibilmente tra 5% e 8%, in peso sul peso totale della formulazione.
- 13. Formulazione farmaceutica per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 6 a 12, caratterizzata dal fatto di essere in forma di gel o di emulsione O/A, preferibilmente di gel idrofilo.
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