CH691030A5

CH691030A5 - Formulazioni per uso topico contenenti carragenina ed un sale dell'acido ialuronico.

Info

Publication number: CH691030A5
Application number: CH02728/95A
Authority: CH
Inventors: Alberto Reiner; Giorgio Reiner
Original assignee: Apr Applied Pharma Res Sa
Priority date: 1995-09-26
Filing date: 1995-09-26
Publication date: 2001-04-12

Description


  



  La presente invenzione riguarda una particolare formulazione di gel acquoso a base di carragenina avente di per sè capacità emollienti e lenitive degli stati dolorifici e delle infiammazioni caratteristiche delle mucose e dell'epidermide; questa formulazione può essere utilizzata sia come tale che come veicolante di altri principi attivi per uso topico. 



  Nella tecnica antecedente era già noto l'uso della carragenina per la preparazione di gel destinati ad applicazioni farmaceutiche o cosmetiche, come descritto nel brevetto statunitense n. 5 246 702 che insegna un procedimento per la purificazione di carragenine commerciali da utilizzarsi come gelificanti in preparazioni farmaceutiche, cosmetiche o dietetiche. I gel così prodotti sono però caratterizzati da una bassa viscosità, da una compattezza irregolare e da un aspetto non sempre limpido ed incolore; elementi questi che ne pregiudicano spesso l'utilizzo, in particolare, appunto, in campo cosmetico e farmaceutico. 



  Scopo principale della presente invenzione è quello di ottenere gel, privi dei sopracitati inconvenienti, utilizzabili come veicolanti di principi attivi per uso topico. Questo risultato viene raggiunto appunto con l'utilizzo contemporaneo, vale a dire in una stessa formulazione ad uso topico, di una carragenina a basso peso molecolare ed elevato grado di purezza e di un sale dell'acido ialuronico. 



  E' stato infatti sorprendentemente trovato che viscosità, irregolarità di compattezza, trasparenza e colore dei gel a base di sola carragenina si modificano in modo ragguardevole con l'aggiunta di una soluzione di acido ialuronico svariatamente salificato; operando in questo modo, infatti, aumenta la viscosità della soluzione acquosa e si passa ad un gel altamente scorrevole, compatto, filamentoso, perfettamente limpido, trasparente ed incolore. Tale fenomeno sembrerebbe plausibilmente giustificabile con la formazione di un nuovo complesso chimico, solubile in acqua, attribuibile alla formazione di legami a ponte idrogeno, tra le frazioni polisaccaridiche dei due prodotti. Le caratteristiche fisico-chimiche di tale nuova associazione sono totalmente differenti da quelle ottenibili in medesime soluzioni acquose con i due componenti presi singolarmente.

   In particolare, per la viscosità del nuovo gel a base di carragenina e di un sale dell'acido ialuronico, in questo caso sodio ialuronato, è stato trovato un valore di 2000 cps ad una temperatura variabile tra 20 e 25 DEG C; la determinazione è stata effettuata con un VISCOTESTER-02 della HAAKE. Le misure di viscosità sui gel a base di sola carragenina non sono invece praticamente possibili, proprio per la loro struttura irregolare, caratterizzata da viscosità e compattezza variabili e non facilmente riproducibili. 



  Il sale dell'acido ialuronico e la carragenina devono essere presenti singolarmente in una quantità variabile tra lo 0.2% e l'1.5% in peso; è inoltre preferibile che la carragenina sia presente con un eccesso del 20% rispetto al sale dell'acido ialuronico. Per la formazione del sale dell'acido ialuronico, possono essere utilizzati i metalli alcalini o alcalino terrosi, oppure quelle basi organiche che permettono di ottenere comunque sali perfettamente solubili in acqua o in una soluzione acquosa di glicoli, in particolare glicol etilenico e/o propilenico o glicerina; il sale preferito per la presente invenzione è il sodio ialuronato. Per quello che riguarda il peso molecolare della carragenina, invece, questo può variare tra 1000 e 1 000 000. 



  Per il particolare equilibrio dei suoi componenti fondamentali, questo gel fornisce una contemporanea azione lubrificante ed idratante delle mucose e dell'epidermide stessa, caratterizzata da una lunga durata e da un'ottima tollerabilità, anche dopo un numero considerevole di applicazioni. I principi attivi che eventualmente possono essere utilizzati e veicolati devono essere solubili in acqua o in una soluzione acquosa di glicoli, in particolare glicol propilenico e/o etilenico, o glicerina. 



  Un ulteriore oggetto della presente invenzione è costituito da una particolare formulazione di gel acquoso caratterizzata dall'utilizzo della frazione triterpenica di Centella Asiatica in combinazione con sodio ialuronato e carragenina, in cui la frazione triterpenica di Centella Asiatica è presente in una quantità pari al 20% in peso rispetto al sodio ialuronato; il sodio ialuronato e la carragenina sono invece presenti nelle quantità e nei rapporti in peso precedentemente descritti. Oltre ai sopracitati componenti principali, la formulazione può contenere eccipienti, veicolanti e conservanti standard, quali, per esempio, l'essenza di magnolia, Metilparaben, Propilparaben, clorexidina digluconato, Euxil K400, glicol propilenico o glicerina, glicol etilenico, glicole dietilenico monoetiletere o altri glicoli e acqua. 



  La formulazione oggetto della presente invenzione è stata sperimentata in clinica dermatologica e ginecologica sia su donne sane, che su pazienti affette da svariate e particolari patologie e disfunzioni dell'apparato vaginale, con particolare attenzione ai casi di dispareunia e craurosi vulvare. Il prodotto ha mostrato un'ottima efficacia terapeutica unita ad un'eccellente tollerabilità; dai dati clinici si evidenzia che il sodio ialuronato e la frazione triterpenica di Centella Asiatica partecipano alla risoluzione delle lesioni mucoso-epiteliali, in quanto rigenerano il tessuto riducendo nel contempo la formazione di cicatrici.

   Ciò viene anche supportato da premesse farmacologiche, per cui si può ritenere che, immettendo nel gel principi attivi quali, appunto, la Centella Asiatica, si ottiene un completamento di attività degli stessi, talvolta anche in modo sinergico, sfruttando il potere veicolante della carragenina. L'uso di questo gel è risultato essere notevolmente efficace anche nei casi di patologie caratterizzati da componente algica, portando sempre ad un miglioramento, anche se a volte parziale, della sintomatologia. 



  ll prodotto ha mostrato un'eccellente compliance per tutte le pazienti; giudizi particolarmente buoni e soddisfacenti sono stati infatti espressi per quello che riguarda la sua efficacia terapeutica. I risultati appaiono quindi doppiamente interessanti, se si considera che la preparazione ha mostrato anche un gradevole comportamento idratante ed umettante, proprio come un prodotto cosmetico, sia nelle donne sane, che in quelle affette da patologie. 



  La formulazione in forma di gel oggetto della presente invenzione si presenta pertanto gradevole sia alla vista che al tatto; produce una sensazione piacevole al momento dell'applicazione e può condurre ad una rilevante azione terapeutica, lenitiva e cicatrizzante, a seconda dei principi attivi che vengono di volta in volta utilizzati. Variando il rapporto quantitativo dei componenti della formulazione, è infatti possibile associare alla stessa principi attivi differenti, scelti in base alla loro attività specifica e variabili in quantità a seconda dell'indirizzo clinico a cui possono venire preposti. Il principio attivo della formulazione, cioè la Centella Asiatica, può essere integralmente sostituito da altri principi attivi, oppure essere utilizzato in combinazione con gli stessi, a seconda delle possibili azioni terapeutiche desiderate. 



  I principi attivi qui sotto elencati possono essere immessi, in alternativa, o in combinazione con la Centella Asiatica, nella formulazione in forma di gel contenente un sale dell'acido ialuronico e carragenina; il seguente elenco ha unicamente scopo esemplificativo e non limitativo, per tutti quei principi attivi che possono essere utilizzati nella formulazione in forma di gel, oggetto della presente invenzione. 



  1. Benzidamina. La benzidamina può essere immessa nel gel quando lo stesso viene utilizzato direttamente, o in garze medicate, per la cura di mialgie, tendiniti, contusioni e distorsioni muscolari; in questo caso la quantità di benzidamina contenuta nella formulazione può variare tra l'1 ed il 10% in peso, con un valore preferito del 5%. Se invece la formulazione contenente benzidamina viene utilizzata in campo ginecologico, la quantità di benzidamina deve essere compresa tra lo 0.5 ed il 6% in peso. In questi casi è preferibile abbinare all'attività antinfiammatoria e leggermente anestetica, propria appunto del gel contenente benzidamina, un'attività antibatterica, facendo per esempio ricorso all'utilizzo di sali quaternari, come il paratoluensolfonato di trimetilcetilammonio, in quantità variabile tra lo 0.1 ed il 3% in peso, con valore preferenziale dell'1%. 



  2. Paraisobutilfenilpropionato di lisina. Il paraisobutilfenilpropionato di lisina può essere immesso nel gel, in quantità variabile tra l'1 ed il 10% in peso, per la cura degli stati infiammatori dell'epidermide; il gel così ottenuto può essere usato direttamente oppure in garze da applicare sulla parte lesa. Nel caso in cui il gel dovesse essere destinato ad un uso ginecologico, il paraisobutilfenilpropionato di lisina può variare tra lo 0.5 ed il 5% in peso, con valore preferenziale dell'1%. 



  3. Le stesse considerazioni fatte per il paraisobutilfenilpropionato di lisina valgono anche per il Naproxen se impiegato sotto forma di sale sodico o di altri sali solubili e, ugualmente, per tutti gli altri antinfiammatori non steroidei salificabili, sia con ioni inorganici, sia con basi organiche e che portano comunque a sali stabili e solubili in acqua. 



  4. Nonoxinolo. Il nonoxinolo può essere immesso nel gel in quantità variabile tra lo 0.1 ed il 15% in peso, preferibilmente all' 8.5%, ed utilizzato sotto questa forma per la cura delle vaginiti da Trichomonas o da altri batteri. Per questo tipo di applicazione il nonoxinolo può essere impiegato solo od in associazione con composti ad attività antibatterica, come l'alcool fenossietilico o similari. 



  5. Sali quaternari. Questi sali possono essere utilizzati come "alcoli che non bruciano" e sono particolarmente indicati per ferite, abrasioni, ustioni, punture di insetti e disinfezioni della cute e delle mani. Il sale quaternario più indicato per questo scopo è il cloruro di benzalconio, che può essere immesso nel gel in quantità variabile tra lo 0.1 ed il 5% in peso, con valore preferenziale intorno all'1%. Il cloruro di benzalconio può anche essere usato a questo proposito in combinazione con altri composti, come ad esempio con lo stesso nonoxinolo; nella composizione preferita sono presenti benzalconio cloruro allo 0.2% e nonoxinolo 30 all'1.5%.

   Di notevole interesse è anche l'utilizzo del cloruro di dodecilbenzilammonio-N-dietil alcool da utilizzare come antibatterico ed antimicotico in concentrazione variabile tra lo 0.1 ed il 5% in peso, preferibilmente allo 0.2%. 



  6. Metronidazolo. Può essere utilizzato come trichomonacida topico in concentrazione variabile tra lo 0.5 ed il 10% in peso, preferibilmente al 2%. 



  7. Miconazolo. Può essere impiegato in alternativa ad altri antifungini solubili in concentrazione variabile tra lo 0.5 ed il 10% in peso, preferibilmente al 2%. 



  Possono inoltre essere utilizzati gli antibiotici solubili e stabili in soluzione acquosa, nella composizione base gelificata, purchè rimangano stabili nel tempo in queste condizioni, e, in generale, i composti di origine estrattiva sia animale che vegetale, come per esempio i glicosaminoglicani o i fosfolipidi deacetilati, purchè anch'essi solubili e stabili nel tempo. Più in generale, sono così utilizzabili tutti i principi attivi comunemente impiegati in campo farmaceutico, cosmetico, veterinario, parafarmaceutico e nel settore della strumentazione medica. 



  La formulazione oggetto della presente invenzione può anche essere utilizzata per la preparazione di garze, bende, bendaggi e cerotti pretrattati, da utilizzarsi localmente in campo farmaceutico, cosmetico, veterinario e dietetico. Può essere utilizzata per la disinfezione e la pulizia dei denti e del cavo orale, come un comune dentifricio, oppure utilizzata per la preparazione di soluzioni opportunamente diluite, destinate ad eventuali sciacqui sempre per la disinfezione e la pulizia dei denti e del cavo orale. Soluzioni diluite della formulazione in oggetto, possono anche essere impiegate per la disinfezione di attrezzi, pareti, pavimenti e di strumenti utilizzati in campo medico-chirurgico. 


 Esempio 1 
 



  La formulazione in forma di gel qui di seguito riportata è stata oggetto di test farmacologici effettuati su 150 pazienti di sesso femminile, al fine di valutarne l'efficienza, la tollerabilità e anche l'aspetto estetico: 
<tb><TABLE> Columns=2 
<tb><SEP>sodio ialuronato<SEP>0.500 g
<tb><SEP>frazione triterpenica di Centella Asiatica<SEP>0.100 g
<tb><CEL AL=L>carragenina<SEP>0.600 g
<tb><SEP>essenza di magnolia<SEP>0.500 ml
<tb><SEP>Metilparaben<SEP>0.064 g
<tb><SEP>Propilparaben<SEP>0.036 g
<tb><SEP>clorexidina digluconato<SEP>0.038 g
<tb><SEP>Euxil K400<CEL AL=L>0.020 g
<tb><SEP>glicol propilenico<SEP>40 ml
<tb><SEP>glicol dietilenico monoetiletere<SEP>20 ml
<tb><CEL AL=L>acqua purificata q.b.<SEP>100 ml 
<tb></TABLE> 



  La carragenina utilizzata in questa formulazione è stata purificata seguendo gli insegnamenti del già citato Brevetto Statunitense n. 5 246 702. Sono state ammesse al test sia donne in perfette condizioni di salute, che donne affette da disfunzioni e patologie dell'apparato vaginale; i dati esatti sono riportati nella seguente tabella insieme alle relative diagnosi: 
<tb><TABLE> Columns=3 TABELLA 1 
<tb>Head Col 1: Diagnosi 
<tb>Head Col 2:  Numero di casi 
<tb>Head Col 3: Percentuale
<tb><SEP>"Volontaria sana"<SEP>34<SEP>22.67% 
<tb><SEP>Condilectomia<SEP>12<SEP>8.00%
<tb><SEP>Craurosi vulvare<SEP>12<SEP>8.00%
<tb><CEL AL=L>Dispareunia<SEP>74<SEP>49.33%
<tb><SEP>Eritema vulvare<SEP>6<SEP>4.00%
<tb><SEP>Prurito vulvare<SEP>7<SEP>4.67%
<tb><SEP>Leucorrea<SEP>3 <SEP>2.00%
<tb><SEP>Vaginismo<SEP>2<CEL AL=L>1.33%
<tb><SEP>Totale<SEP>150<SEP>100% 
<tb></TABLE> 



  L'età delle pazienti era compresa tra i 17 ed i 50 anni con una media 31.68 +/- 8.19 anni. 



  Tutte le pazienti sono state sottoposte a 2 applicazioni giornaliere per un periodo di 30 giorni consecutivi. Dopo 15 e 30 giorni dall'inizio del trattamento le pazienti sono state sottoposte a visita ginecologica e/o dermatologica; inoltre, per tutta la durata del test, le pazienti sono state tenute sotto osservazione, con una particolare attenzione verso i seguenti sintomi: prurito, eritema, edema, vescicazione e dispareunia. 



  L'efficacia terapeutica del trattamento è stata quindi valutata in base ad una scala a 5 livelli; i risultati sono riportati in tabella 2, su base percentuale e limitatamente ai casi di dispareunia, condilectomia e craurosi vulvare, essendo poco significativi da un punto di vista statistico, i dati relativi alle altre patologie. 
<tb><TABLE> Columns=4 TABELLA 2 
<tb>Head Col 1: Efficacia terapeutica 
<tb>Head Col 2: Condilectomia 
<tb>Head Col 3: Craurosi vulvare 
<tb>Head Col 4: Dispareunia
<tb><SEP>Eccellente<SEP>8.33%<SEP>0.00%<SEP>15.94%
<tb><SEP>Buona<CEL AL=L>66.60%<CEL AL=L>45.55%<SEP>33.33% 
<tb><SEP>Discreta<SEP>8.33%<SEP>27.27%<SEP>15.94%
<tb><SEP>Scarsa<SEP>8.33%<SEP>9.09%<CEL AL=L>11.59%
<tb><SEP>Nessuna<SEP>8.33%<SEP>18.18%<SEP>23.19% 
<tb></TABLE> 



  Nelle tabella 3, sono invece riportate le valutazioni relative alla tollerabilità del prodotto: 
<tb><TABLE> Columns=2 TABELLA 3 
<tb>Head Col 1: Tollerabilità 
<tb>Head Col 2: Percentuale
<tb><SEP>Eccellente<SEP>48.98%
<tb><SEP>Buona <SEP>44.22%
<tb><CEL AL=L>Discreta<CEL AL=L>1.36%
<tb><SEP>Scarsa<SEP>1.36%
<tb><SEP>Intolleranza<SEP>4.08% 
<tb></TABLE> 



  La seguente tabella fornisce una valutazione globale dell'efficacia della formulazione in oggetto, comprendente sia la tollerabilità che l'efficacia terapeutica: 
<tb><TABLE> Columns=2 TABELLA 4 
<tb>Head Col 1: Efficacia 
<tb>Head Col 2:  Percentuale
<tb><SEP>Eccellente<SEP> 11.82%
<tb><SEP>Buona<SEP> 40.91%
<tb><CEL AL=L>Discreta<CEL AL=L> 19.09%
<tb><SEP>Scarsa<SEP> 9.09%
<tb><SEP>Intolleranza<SEP> 19.09% 
<tb></TABLE> 



  In tabella 5, vengono invece riportati, su di una scala a 3 livelli, i giudizi soggettivi delle pazienti relativamente all'aspetto estetico e cosmetico del prodotto. 
<tb><TABLE> Columns=2 TABELLA 5 
<tb>Head Col 1: Aspetto estetico e cosmetico 
<tb>Head Col 2:  Percentuale
<tb><SEP>Eccellente<SEP> 71.14%
<tb><SEP>Discreto<SEP> 16.78%
<tb><CEL AL=L>Sgradevole<SEP> 12.08% 
<tb></TABLE>

Claims

1. Formulazione in forma di gel per uso topico, caratterizzata dal fatto che contiene, quali componenti essenziali, carragenina ed un sale dell'acido ialuronico, oltre ai normali eccipienti e veicolanti.

2. Formulazione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che i sali dell'acido ialuronico sono quelli ottenuti con i metalli alcalini o alcalino-terrosi o con quelle basi organiche che permettono di ottenere sali perfettamente solubili in acqua o in una soluzione acqua-glicol.

3. Formulazione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che il sale dell'acido ialuronico e la carragenina devono essere presenti ciascuno in una quantità variabile tra lo 0.2% e l'1.5% in peso.

4.

Formulazione secondo la rivendicazione 2, caratterizzata dal fatto che la carragenina può essere presente fino ad un eccesso del 20% in peso rispetto al sale dell'acido ialuronico.

5. Formulazione secondo la rivendicazione 2, caratterizzata dal fatto che la soluzione acqua-glicol è formata da acqua e glicol etilenico e/o propilenico, glicole dietilenico monoetiletere, glicerina e glicoli in generale.

6. Formulazione secondo la rivendicazione 2, caratterizzata dal fatto che il sale dall'acido ialuronico è sodio ialuronato.

7. Formulazione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che la carragenina ha un peso molecolare variabile tra 1000 e 1 000 000.

8. Formulazione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che contiene almeno un principio attivo.

9.

Formulazione secondo la rivendicazione 8, caratterizzata dal fatto che detto principio attivo deve essere solubile in acqua o in una soluzione acquaglicol.

10. Formulazione secondo la rivendicazione 9, caratterizzata dal fatto che la soluzione acqua-glicol è formata da acqua e glicol etilenico e/o propilenico, glicole dietilenico monoetiletere, glicerina e glicoli in generale.

11. Formulazione secondo la rivendicazione 8, caratterizzata dal fatto che almeno uno dei principi attivi è una sostanza terapeuticamente attiva.

12. Formulazione secondo la rivendicazione 8, caratterizzata dal fatto che almeno uno dei principi attivi è una sostanza ad azione cosmetica.

13. Formulazione secondo la rivendicazione 11, caratterizzata dal fatto che detto principio attivo è la Centella Asiatica.

14.

Formulazione secondo la rivendicazione 11, caratterizzata dal fatto che detto principio attivo è la benzidamina.

15. Formulazione secondo la rivendicazione 11, caratterizzata dal fatto che detto principio attivo è il paraisobutilfenilpropionato di lisina.

16. Formulazione secondo la rivendicazione 11, caratterizzata dal fatto che detto principio attivo è un antinfiammatorio non steroideo salificabile con basi organiche e inorganiche.

17. Formulazione secondo la rivendicazione 16, caratterizzata dal fatto che detto principio attivo è un sale solubile del Naproxen.

18. Formulazione secondo la rivendicazione 17, caratterizzata dal fatto che detto principio attivo è Naproxen sodico.

19. Formulazione secondo la rivendicazione 11, caratterizzata dal fatto che detto principio attivo è il nonoxinolo.

20.

Formulazione secondo la rivendicazione 11, caratterizzata dal fatto che detto principio attivo è un sale quaternario.

21. Formulazione secondo la rivendicazione 20 caratterizzata dal fatto che detto principio attivo è il cloruro di benzalconio.

22. Formulazione secondo la rivendicazione 20, caratterizzata dal fatto che detto principio attivo è il cloruro di dodecilbenzilammonio-N-dietil alcool.

23. Formulazione secondo la rivendicazione 11, caratterizzata dal fatto che detto principio attivo è il metronidazolo.

24. Formulazione secondo la rivendicazione 11, caratterizzata dal fatto che detto principio attivo è il miconazolo.

25. Formulazione secondo la rivendicazione 11, caratterizzata dal fatto che detto principio attivo è un composto di origine estrattiva sia animale che vegetale.

26.

Formulazione secondo la rivendicazione 25, caratterizzata dal fatto che detto principio attivo è un glicosaminoglicano.

27. Formulazione secondo la rivendicazione 25, caratterizzata dal fatto che detto principio attivo è un fosfolipide deacetilato.

28. Formulazione secondo la rivendicazione 11, caratterizzata dal fatto che detto principio attivo è una sostanza avente azione antibiotica.

29. Utilizzazione topico della formulazione secondo la rivendicazione 8, in campo farmaceutico, cosmetico, dietetico, veterinario.

30. Utilizzazione della formulazione secondo la rivendicazione 8, per la preparazione di garze, bende, cerotti, ed altri mezzi specifici destinati ad applicazioni topiche in campo farmaceutico, cosmetico, dietetico, veterinario.

31.

Utilizzazione della formulazione secondo la rivendicazione 8, per la preparazione di soluzioni utilizzabili per sciacqui del cavo orale.

32. Utilizzazione della formulazione secondo la rivendicazione 8, per la preparazione di soluzioni utilizzabili per la disinfezione e pulizia dei denti e del cavo orale.

33. Utilizzazione della formulazione secondo la rivendicazione 8, per la disinfezione e pulizia dei denti e del cavo orale.

34. Utilizzazione della formulazione secondo la rivendicazione 8, per la preparazione di soluzioni utilizzabili per la disinfezione di attrezzi, pareti e pavimenti.

35. Utilizzazione della formulazione secondo la rivendicazione 8, per la preparazione di soluzioni utilizzabili per la disinfezione strumenti utilizzati in campo medico-chirurgico.

36.

Formulazione secondo la rivendicazione 1 in forma di gel per uso topico, caratterizzata dal fatto che contiene, quali componenti essenziali, Centella Asiatica, carragenina ed un sale dell'acido ialuronico, oltre ai normali eccipienti e veicolanti.

37. Formulazione secondo la rivendicazione 1 in forma di gel per uso topico, caratterizzata dall'avere la seguente composizione:

<tb><TABLE> Columns=2 <tb><SEP>sodio ialuronato <SEP>0.500 g <tb><SEP>frazione triterpenica di Centella Asiatica<CEL AL=L>0.100 <tb><CEL AL=L>carragenina<SEP>0.600 g <tb><SEP>essenza di magnolia<SEP>0.500 ml <tb><SEP>Metilparaben <SEP>0.064 g <tb><SEP>Propilparaben<SEP>0.036 g <tb><SEP>clorexadina digluconato<SEP>0.038 g <tb><SEP>Euxil K400<SEP>0.020 g <tb><SEP>glicol propilenico o glicerina <SEP>40 ml <tb><SEP>glicol dietilenico monoetiletere <SEP>20 ml <tb><SEP>acqua purificata q.b.<CEL AL=L>100 ml <tb></TABLE>