CN103313716A - 用于保持或恢复粘膜完整性的局部组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于维持和恢复粘膜完整性的含有甘磷酸胆碱的局部组合物。
Description
发明领域
本发明涉及用于维持和恢复粘膜完整性的含有甘磷酸胆碱的局部组合物。
背景技术
已知甘磷酸胆碱是一种促智物质,即一种改善脑细胞的营养作用(通过激活血液供给和细胞代谢)并且因此改善智力功能的物质。
如WO93/19730中所公开的那样,甘磷酸胆碱几乎没有系统毒性,并且具有显著的局部耐受性和低发生率的皮肤刺激、眼刺激和皮肤敏化作用。
它在可注射的组合物和口服组合物中用于治疗认知功能改变的用途以及作为可能的生长激素分泌因子的用途在药学领域中是已知的。
它在饮食补充中用于针对药学工业所述的同样目的的用途也是已知的。
在皮肤病学和化妆品领域中,例如在WO93/19730中,公开了其对皮肤和毛发的湿润作用、柔化(emollient)作用、增强弹性作用、修复作用和增加体积(volume-enhancing)作用的用途。
粘膜的完整性可以受到各种外源性和内源性原因的影响,例如维生素缺乏、不正确的饮食、卫生保健差、细菌、病毒或真菌感染、肠道生态失调、粘膜微生物菌群的改变、内分泌失衡、使人虚弱的疾病、遗传因素、机械的、物理的、化学的和创伤性的因素、辐射等。
对用于维持和恢复粘膜完整性的新组合物仍然存在需求。
发明详述
已经令人惊奇地发现,在粘膜上局部使用甘磷酸胆碱有助于其细胞营养作用,从而维持和恢复粘膜组织的完整。
术语“营养作用”意指生物体或其部分的总体营养状态。
因此,本发明涉及用于维持和恢复粘膜完整性的含有甘磷酸胆碱的局部组合物。
所述粘膜优选是通常被称为外部粘膜的那些粘膜,例如总体的口和口腔的那些粘膜、鼻粘膜、眼粘膜、耳粘膜、男性和女性生殖器粘膜以及肛门和直肠粘膜。
根据本发明的一个优选的方面,含有甘磷酸胆碱的局部组合物例如在预防和治疗口腔粘膜的炎性障碍和/或损伤中以及在预防和/或治疗受损的和/或发炎的牙龈中是有用的。
口腔粘膜的炎症和损伤意指例如龈炎、粘膜炎(口腔溃疡,包括复发性口腔溃疡)、口炎、舌炎等。这些障碍可以具有不同的病因;例如,它们可以具有机械的、化学的或病理学的原因(感染、口腔生态失调或肠生态失调)。
还已经发现,甘磷酸胆碱的局部使用对于维持口腔粘膜的正确pH值是有用的。
根据本发明的另一个方面,所述组合物适合用于人或兽医用途。
甘磷酸胆碱是L-α-甘油磷酰胆碱的内盐;它是一种两性电解质,高度溶于水和乙醇,具有高的化学和微生物学稳定性,并且具有特殊的感官性质,所述特殊的感官性质在于它几乎是无味道的(flavourless)、无气味的(odourless)且无色的。
这些感官性质推进了其在本发明所涉及的局部组合物中的应用,所述局部组合物特别是可用于治疗口和口腔的粘膜以及鼻粘膜。
甘磷酸胆碱可以以无水形式和水合形式商购获得;由于该化合物是明显吸湿性的,因此优选的形式是水合形式。
可商购获得的具有下列化学-物理特性的药用级甘磷酸胆碱水合物可优选用于制备所述组合物:
外观:澄清的高粘性流体
滴定度:98.0-102.0%(基于无水基础)
水(K.F.):13.5%-16.5%
比旋光度:2.40°—2.95°(基于无水基础)
溶解度(在水中,10%w/v):完全溶解
pH:5.0-7.0。
甘磷酸胆碱在本发明的局部组合物中的浓度可以根据被治疗的粘膜的类型和组合物的类型来选择;例如,它可以在0.001%w/v至99%w/v之间。
甘磷酸胆碱的浓度优选在0.010%w/v至50%w/v之间。
根据另一个方面,本发明所涉及的局部组合物还可以包含已知用于粘膜局部治疗的另外的活性成分,例如Martindale,The Complete DrugReference,第34版中所述的那些。
所述的另外的活性成分优选是美沙拉秦、甘草及其衍生物、银及其衍生物、芦荟(aloe vera)、尿囊素及其衍生物、氯己定和苯扎氯铵。
含有甘磷酸胆碱和美沙拉秦的肛门直肠灌肠剂或直肠灌肠剂形式的局部组合物可以例如有利地用于预防和治疗溃疡性结肠炎和局限性回肠炎。
本发明的组合物可以以适合于局部施用的方法配制,并且可以根据现有技术中公知的常规方法、例如Remington,The Science and Practiceof Pharmacy,第20版中所述的方法制备。
还可以加入已知的赋形剂或载体以优化所述组合物的特定用途,例如Handbook of Pharmaceutical Excipients,第6版,PharmaceuticalPress中所述的那些,包括例如成膜剂。
本发明的优选的制剂的实例是凝胶、乳剂(水包油型(o/w)或油包水型(w/o))、乳膏剂、软膏剂、喷雾剂、散剂、洗剂、泡沫剂(mousse)和漱口剂。
所述组合物更优选采用含水凝胶的形式。
所述含水凝胶可以用能吸收大量水的药学上可接受的聚合物制备,因此可粘着于粘膜(粘膜粘着)。
本发明的组合物的粘膜粘着确保了在经受可减少活性成分的停留时间的物理和机械因素的浸滤作用的粘膜上的足够的停留时间,例如在口腔粘膜的情况下。
根据本发明的另一个方面,所述组合物还可以含有透明质酸或其药学上可接受的盐作为粘膜粘着聚合物。
可优选使用具有800.000至4,000.000Da的分子量的透明质酸或其药学上可接受的盐。
甚至更优选地,透明质酸的药学上可接受的盐是钠盐。
透明质酸广泛存在于人和动物体的各种组织中;此外,它能保留高达其重量1000倍的水,并具有高的粘弹性水平。
已经令人惊奇地发现,甘磷酸胆碱明显改善透明质酸的含水凝胶的粘膜粘着,从而发挥透明质酸、尤其是透明质酸钠盐、甚至更特别是分子量在800.000至4,000.000Da之间的那些的粘膜粘着增强剂的作用,反之亦然。
这两种化合物的特定的协同作用导致甘磷酸胆碱和透明质酸这二者的更大的治疗效果。
鉴于用本发明的组合物获得的结果,可以通过举例而非限定性的方式认为本发明的组合物的成分通过相互协同作用机制发挥作用;例如,由于其高水平的吸湿性,甘磷酸胆碱能使含有透明质酸的组合物(例如凝胶形式的含有透明质酸的组合物)稳定,这使得透明质酸尽可能好地发挥其粘膜粘着性质,并且使得甘磷酸胆碱在治疗上更有效。
此外,在含水体系中,透明质酸的阴离子功能与甘磷酸胆碱的阳离子功能之间可发生相互作用,这可以有助于进一步改善透明质酸的粘膜粘着并增加甘磷酸胆碱和透明质酸在粘膜上的停留。
下面给出的实施例进一步举例说明了本发明。
百分比是以组合物的总体积中的重量份表示的。
实施例1—用于口腔粘膜的液体组合物
甘磷酸胆碱 10.00%
防腐剂 适量
矫味剂 适量
纯化水 适量至100%
实施例2—用于口腔粘膜的粘膜粘着性液体组合物
实施例3—用于治疗口腔溃疡的凝胶组合物
实施例4—用于治疗口腔溃疡的粘膜粘着性凝胶组合物
实施例5—用于鼻粘膜上的滴剂形式的液体组合物
实施例6—用于鼻粘膜上的粘膜粘着性凝胶形式的液体组合物
实施例7—用于眼粘膜上的液体组合物
实施例8—用于眼粘膜上的粘膜粘着性液体组合物
实施例9—用于耳粘膜上的液体组合物
甘磷酸胆碱 0.100%
甘油 50.000%
纯化水 适量至100%
实施例10—用于耳粘膜上的粘膜粘着性液体组合物
甘磷酸胆碱 0.100%
透明质酸钠(平均MW为1,500.000Da) 0.100%
甘油 50.000%
纯化水 适量至100%
实施例11—用于阴道和外阴粘膜上的液体组合物
实施例12—用于阴道和外阴粘膜上的粘膜粘着性液体组合物
实施例13—用于阴道和外阴粘膜上的粘膜粘着性凝胶组合物
实施例14—用于男性生殖器的粘膜上的粘膜粘着性凝胶组合物
实施例15—用于肛门直肠用途的粘膜粘着性凝胶组合物
实施例16—用于治疗发炎的牙龈的粘膜粘着性凝胶组合物
实施例17—用于治疗受损的牙龈的粘膜粘着性凝胶组合物
实施例18—阴道栓形式的粘膜粘着性组合物
实施例19—粘膜粘着性肛门直肠灌肠剂组合物
实施例20—直肠灌肠剂组合物(溃疡性结肠炎/局限性回肠炎)
实施例21—透明质酸的水溶液的粘度测定的流变学测量 被分析的样品列表:
1.溶液B1:1.0%透明质酸(HA)、0.3%甘磷酸胆碱(Co):G7933
2.溶液B2:1.0%透明质酸(HA):G7934
仪器设备
仪器:Paar Physica,mod.RHEOLAB MC 1
几何学:Z1DIN双缝(double gap),样品体积~20ml
剪切速率:1-150s-1(对数标度)
点数量:20个(每个点的持续时间为30秒)
温度:25℃
该实验通过增加剪切速率(上升曲线)和减少该参数(下降曲线)以证实该溶液在应力下的稳定性的方式进行。
样品的制备
将测试溶液直接置于测量转子中,停留使样品恒温所需的时间。
牛顿流体的粘度是恒定的,而非牛顿流体的粘度是速度梯度的函数。在大分子体系例如透明质酸中,常观察到假塑性行为,其中粘度随速度梯度增加而下降;这意味着这些流体在低形变速度下是高粘性的,而在高速度下变成流动的。
结果
图1显示了对溶液G7933(含有1%HA和0.3%甘磷酸胆碱)进行的实验,其中形变速率进行变化,测量了应力和粘度。
正如对假塑性流体所预期的那样,随着形变速率增加,溶液的粘度下降,其值从约2.7Pa·s降至约0.3Pa·s。
对溶液G7934(含有1%HA)进行了相同的实验:结果如图2所示。
与前一个溶液不同,在低形变速率下该样品的粘度增加,然后几乎保持恒定,或者随着γ增加非常缓慢地下降。此外,粘度值大大低于G7934,不论应用的速度梯度如何,其值不超过0.1Pa·s。
因此,甘磷酸胆碱的加入调整了透明质酸溶液的流变学性质,大大增加了流体的粘度。
鉴于这些发现,再次用旋转粘度计进行了流变学检测,以确定含有G7934和G7933两种溶液以及粘蛋白的混合物的粘度(以Pa.s表示)与所述溶液和粘蛋白的单一贡献的总和相比的改变。这种改变(称为流变学协同作用)根据以下公式计算:
Δη(混合物)-[η(溶液)+η(粘蛋白)]
由于溶液的粘度值呈现出不同的数量级,利用标准化的流变学协同作用使数据具有可比性:
其中Δη/η=标准化的流变学协同作用。
在存在溶液与粘蛋白之间的相互作用的情况下,参数得到了阳性值,并且是生物粘着的指示物(S.Rossi,F.Ferrari,M.C.Bonferoni和C.Caramella-“通过粘度测量和浊度测量表征脱乙酰壳多糖盐酸盐-粘蛋白相互作用(Characterization of chitosan hydrochloride-mucininteraction by means of viscosimetric and turbidimetric measurements)”.-Eur J Pharm Sci.2000;10(4):251-7)。
测量了由等体积的两种测试溶液和不同百分比(1%、2%和3%w/v)的粘蛋白溶液的混合物所形成的体系的粘度(图3)。
如上述图中可见的那样,当HA二聚体的浓度相等时,甘磷酸胆碱的加入导致流变学协同作用成比例的增加,并且因此增加了该混合物的生物粘着性。
Claims (12)
1.用于维持和恢复粘膜完整性的局部组合物,其含有甘磷酸胆碱和透明质酸或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。
2.权利要求1中所要求保护的局部组合物,其中甘磷酸胆碱的浓度在0.001%w/v至99%w/v之间。
3.权利要求2中所要求保护的局部组合物,其中甘磷酸胆碱的浓度在0.010%w/v至50%w/v之间。
4.权利要求1中所要求保护的局部组合物,其中透明质酸是钠盐的形式。
5.权利要求1或4中所要求保护的局部组合物,其中透明质酸或其药学上可接受的盐具有在800.000至4,000.000Da之间的分子量。
6.权利要求1-5中所要求保护的局部组合物,其含有至少一种另外的活性成分,所述另外的活性成分选自美沙拉秦、甘草及其衍生物、银及其衍生物、芦荟、尿囊素及其衍生物、氯己定和苯扎氯铵。
7.权利要求6中所要求保护的局部组合物,其中所述活性成分是美沙拉秦。
8.权利要求1-7中所要求保护的局部组合物,其是含水凝胶的形式。
9.权利要求1-8中所要求保护的局部组合物,其用于人或兽医用途。
10.权利要求1-9中所要求保护的局部组合物,其用于预防和治疗口腔粘膜的炎性障碍和/或损伤。
11.权利要求1-9中所要求保护的局部组合物,其用于预防和治疗受损的和/或发炎的牙龈。
12.权利要求9中所要求保护的局部组合物,其用于预防和治疗溃疡性结肠炎和局限性回肠炎。
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