BR112013000802B1 - Forma de dispersão sólida de rifaximina, microgrânulo compreendendo a referida forma, composição farmacêutica compreendendo o referido microgrânulo e processos para a 5 produção de uma dispersão sólida de rifaximina - Google Patents

Forma de dispersão sólida de rifaximina, microgrânulo compreendendo a referida forma, composição farmacêutica compreendendo o referido microgrânulo e processos para a 5 produção de uma dispersão sólida de rifaximina Download PDF

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Abstract

FORMULAÇÕES DE RIFAXIMINA E SEU USO. A presente invenção refere-se às novas formas de rifaximina compreendendo dispersões sólidas de rifaximina, métodos da sua produção e ao seu uso em preparações medicinais e métodos terapêuticos.

Description

Aplicações Relacionadas
Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. N° 61/363.609 depositado em 12 de julho de 2010, e do Pedido Provisório U.S. N° 61/419.056, depositado em 02 de dezembro de 2010, cujos conteúdos inteiros de cada um são aqui incorporados por referência.
Antecedentes
A presente invenção refere-se arifaximina (INN; Ver The Merck Index, XIII Ed., 8304) que é um antibiótico que pertence à classe rifamicina de antibióticos, por exemplo, uma rifamicina de pirido-imidazo. A rifaximina exerce a sua atividade antibacteriana ampla, por exemplo, no trato gastrointestinal contra as bactérias gastrointestinais localizadas que causam diarréia infecciosa, síndrome do intestino irritável, supercrescimento bacteriano no intestino delgado, doença de Crohn, e insuficiência pancreática entre outras doenças. Foi relatado que a rifaximina é caracterizada por uma absorção sistêmica insignificante, devido às suas características químicas e físicas (Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2), 51-56, (1994)).
A rifaximina é descrita na Patente Italiana IT 1154655 e EP 0161534, ambas das quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade para todos os fins. A EP 0161534 divulga um processo para a produçãode rifamicina usando rifaximina O como o material de partida (The Merck Index, XIII Ed., 8301). A Patente US No 7.045.620 B1 e a Publicação PCT WO 2006/094662 A1 divulgam as formas polimórficas de rifaximina. Existe uma necessidade na técnica para formulações de rifaximina para melhor tratar doenças gastrointestinais e outras.
Sumário
Aqui fornecidas são as formas de dispersão sólidas de rifaximina com uma variedade de polímeros e concentrações poliméricas.
Em um aspecto, aqui fornecidas são as formas de dispersão sólida de rifaximina.
Em uma modalidade, a dispersão de forma sólida de rifaximina é caracterizada por um XRPD substancialmente semelhante a um ou mais dos XRPDs das Figuras 2, 7, 12, 17, 22, 31 e 36.
Em uma modalidade, a dispersão de forma sólida de rifaximina é caracterizada por um termograma substancialmente semelhante às Figuras 3-6, 8-11, 13-16, 18-21, 23-26, 27-30 e 32.
Em uma modalidade, a forma tem a aparência de uma única temperatura de transição vítrea (Tg).
Em uma modalidade, uma Tg de uma forma aumenta com uma concentração de rifaximina aumentada.
Em uma modalidade, uma forma submetida à tensão a 70°C/75% RH durante uma semana, os sólidos são ainda amorfos ao raio-X de acordo com XRPD.
Em uma modalidade, uma forma submetida à tensão a 70°C/75% RH durante 3 semanas, os sólidos são ainda amorfos ao raio-X de acordo com XRPD.
Em uma modalidade, uma forma submetida à tensão a 70°C/75% RH durante 6 semanas, os sólidos são ainda amorfos ao raio-X de acordo com XRPD.
Em uma modalidade, uma forma submetida à tensão a 70°C/75% RH durante 12 semanas, os sólidos são ainda amorfos ao raio-X de acordo com XRPD.
Em um aspecto, aqui fornecidos são microgrânulos compreendendo uma ou mais das formas de dispersão sólidas de rifaximina aqui descrita.
Em uma modalidade, os microgrânulos compreendem ainda um polímero.
Em uma modalidade, o polímero compreende um ou mais de polivinilpirrolidona (PVP) grau K-90, metilcelulose ftalato de hidroxipropila (HPMC-P) grau 55, metilcelulose acetato succinato de hidroxipropila (HPMC-AS) graus HG e MG, ou um polimetacrilato (Eudragit® L100-55).
Nas modalidades específicas, os microgrânulos compreendem de 25 a 75% de polímero, 40 a 60% de polímero, ou 40 a 50% de polímero. Em uma modalidade exemplar, os microgrânulos compreendem de 42 a 44% de polímero.
Em uma modalidade, os microgrânulos compreendem quantidades iguais de rifaximina e polímero.
Em outra modalidade, os microgrânulos compreendendo ainda um agente de controle de liberação intragranular. Nas modalidades exemplares, o agente de controle de liberação intragranular compreende um exci- piente farmaceuticamente aceitável, desintegrante, crosprovidona, amido glicolato de sódio, amido de milho, celulose microcristalina, derivados celulósicos, bicarbonato de sódio e alginato de sódio.
Em uma modalidade, o agente de controle de liberação intragranular compreende entre cerca de 2% em peso a cerca de 40% em peso do microgrânulo, de cerca de 5% em peso a cerca de 20% em peso do mi- crogrânulo, ou ao redor de 10% em peso do microgrânulo.
Em outra modalidade, o agente de controle de liberação intragranular compreende um desintegrante farmaceuticamente aceitável, por exemplo, aquele selecionado do grupo que consiste de crosprovidona, amido glicolato de sódio, amido de milho, celulose microcristalina, derivados de celulose, bicarbonato de sódio e alginato de sódio.
Em outra modalidade, os microgrânulos ainda compreendem um agente umectante ou tensoativo, por exemplo, um tensoativo não iônico.
Em uma modalidade, o tensoativo não-iônico compreende entre cerca de 2% em peso a cerca de 10% em peso do microgrânulo, entre cerca de 4% em peso a cerca de 8% em peso do microgrânulo, ou ao redor de 5,0% em peso do microgrânulo.
Em uma modalidade, o tensoativo não iônico compreende um poloxâmero, por exemplo, poloxâmero 407, também conhecido como Pluro- nic F-127.
Em outra modalidade, os microgrânulos ainda compreendem um antioxidante.
Nas modalidades exemplares, o antioxidante é hidroxianisol bu- tilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT) ou gaiato de propila (GP).
Em outra modalidade, o antioxidante compreende entre cerca de 0,1% em peso a cerca de 3% em peso do microgrânulo ou entre cerca de 0,5% em peso a cerca de 1% em peso do microgrânulo.
Em outro aspecto, aqui fornecidas são as composições farmacêuticas compreendendo os microgrânulos aqui descritos.
Em uma modalidade, as composições farmacêuticas compreendem ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma modalidade, as composições farmacêuticas são tabletes ou cápsulas.
Em uma modalidade, as composições farmacêuticas compreendem um desintegrante.
Em uma modalidade, o polímero compreende um ou mais de polivinilpirrolidona (PVP) grau K-90, metilcelulose ftalato de hidroxipropila (HPMC-P) grau 55, metilcelulose acetato succinato de hidroxipropila (HPMC-AS) graus HG e MG, ou um polimetacrilato (Eudragit® L100-55).
Em um aspecto, são aqui fornecidas as formulações farmacêuticas de dispersão sólida compreendendo: rifaximina, HPMC-AS, em uma relação de rifaximina para polímero de 50:50, um poliol não iônico tensoati- vo, e um agente de controle de liberação intragranular.
Em uma modalidade, o agente de controle de liberação intragranular compreende cerca de 10% em peso da formulação.
Em um aspecto, são aqui fornecidos os processos para a produção de uma dispersão sólida de rifaximina que compreende: preparar uma pasta fluida de metanol, rifaximina, um polímero e um tensoativo; secar por pulverização a pasta fluida; e misturar a pasta fluida secada por pulverização com um agente de controle de liberação intragranular.
Em um aspecto, são aqui fornecidos os processos para a produção de uma dispersão sólida de rifaximina que compreende: preparar uma pasta fluida de metanol, rifaximina, HPMC-AS MG e Pluronic F-127; secar por pulverização a pasta fluida, e misturar a pasta fluida secada por pulverização com um agente de controle de liberação intragranular.
Em uma modalidade, o agente de controle de liberação intragranular compreende croscarmelose sódico.
Um processo para a produção da dispersão de forma sólida de 5.
Em uma modalidade, as composições farmacêuticas compreendendo SD rifaximina, um polímero, um tensoativo, e um agente de controle da liberação são fornecidas. Em uma modalidade, são fornecidas as composições farmacêuticas compreendendo SD rifaximina, HPMC-AS, Pluronic F127, e croscarmelose Na (CS). Em uma modalidade, as composições farmacêuticas são tabletes ou pílulas.
Nas modalidades adicionais, as composições farmacêuticas compreendem ainda cargas, deslizantes ou lubrificantes.
Nas modalidades específicas, as composições farmacêuticas compreendem as relações dos componentes apresentados na Tabela 37.
Outra modalidade e aspectos são descritos infra.
Breve Descrição dos Desenhos
Figura 1. Estrutura química de rifaximina.
Figura 2. Sobreposição de padrões de XRPD para dispersões de rifaximina/PVP K-90 obtidas de metanol através da secagem por pulverização.
Figura 3. termograma mDSC para 25:75 (p/p) dispersão de rifaximina/PVP K-90 obtida de metanol através da secagem por pulverização.
Figura 4. termograma mDSC para 50:50 (p/p) dispersão de rifaximina/PVP K-90 obtida de metanol através da secagem por pulverização.
Figura 5. termograma mDSC para 75:25 (p/p) dispersão de rifaximina/PVP K-90 obtida de metanol através da secagem por pulverização.
Figura 6. Sobreposição de termograma mDSC de dispersões de rifaximina/PVP K-90 obtidas de metanol através da secagem por pulverização.
Figura 7. Sobreposição de padrões de XRPD para dispersões de rifaximina/HPMC-P obtidas de metanol através da secagem por pulverização.
Figura 8. termograma mDSC para 25:75 (p/p) dispersão de rifa-ximina/HPMC-P obtida de metanol através da secagem por pulverização.
Figura 9. termograma mDSC para 50:50 (p/p) dispersão de rifa-ximina/HPMC-P obtida de metanol através da secagem por pulverização.
Figura 10. termograma mDSC para 75:25 (p/p) dispersão de ri-faximina/HPMC-P obtida de metanol através da secagem por pulverização.
Figura 11. Sobreposição de termograma MDSC para dispersões de rifaximina/HPMC-P obtidas de metanol através da secagem por pulverização.
Figura 12. Sobreposição de padrões de XRPD para dispersões de rifaximina/HPMC-AS HG obtidas de metanol através da secagem por pulverização.
Figura 13. termograma mDSC para 25:75 (p/p) dispersão de ri-faximina/HPMC-AS HG obtida de metanol através da secagem por pulverização.
Figura 14. termograma mDSC para 50:50 (p/p) dispersão de ri- faximina/HPMC-AS HG obtida de metanol através da secagem por pulverização.
Figura 15. termograma mDSC para 75:25 (p/p) dispersão de ri-faximina/HPMC-AS HG obtida de metanol através da secagem por pulverização.
Figura 16. Sobreposição de termograma mDSC para dispersões de rifaximina/HPMC-AS HG obtidas de metanol através da secagem por pulverização.
Figura 17. Sobreposição de padrões de XRPD para dispersões de rifaximina/HPMC-AS MG obtidas de metanol através da secagem por pulverização.
Figura 18. termograma mDSC para 25:75 (p/p) dispersão de ri- faximina/HPMC-AS MG obtida de metanol através da secagem por pulverização.
Figura 19. termograma mDSC para 50:50 (p/p) dispersão de ri- faximina/HPMC-AS MG obtida de metanol através da secagem por pulverização.
Figura 20. termograma mDSC para 75:25 (p/p) dispersão de ri- faximina/HPMC-AS MG obtida de metanol através da secagem por pulverização.
Figura 21. Sobreposição de termograma MDSC para dispersões de rifaximina/HPMC-AS MG obtidas de metanol através da secagem por pulverização.
Figura 22. Sobreposição de padrões de XRPD para as dispersões de rifaximina/Eudragit L100-55 obtidas de metanol através da secagem por pulverização.
Figura 23. termograma mDSC para 25:75 (p/p) dispersão de ri-faximina/Eudragit L100-55 obtida de metanol através da secagem por pulverização.
Figura 24. termograma mDSC para 50:50 (p/p) dispersão de ri-faximina/Eudragit L100-55 obtida de metanol através da secagem por pulverização.
Figura 25. termograma mDSC para 75:25 (p/p) dispersão de ri-faximina/Eudragit L100-55 obtida de metanol através da secagem por pulverização.
Figura 26. Sobreposição de termograma MDSC para dispersões de rifaximina/Eudragit L100-55 obtidas de metanol através da secagem por pulverização.
Figura 27. termograma mDSC para 25:75 (p/p) dispersão de ri- faximina/HPMC-P submetida à tensão a 40°C/75% RH durante 7 d.
Figura 28. termograma mDSC para 75:25 (p/p) dispersão de ri-faximina/HPMC-AS HG submetida à tensão a 40°C/75% RH durante 7 d.
Figura 29. termograma mDSC para 75:25 (p/p) dispersão de ri- faximina/HPMC-AS MG submetida à tensão a 40°C/75% RH durante 7 d.
Figura 30. termograma mDSC para 25:75 (p/p) dispersão de ri- faximina/Eudragit L100-55 submetida à tensão a 40°C/75% RH durante 7 d.
Figura 31. Padrão de XRPD para 50:50 (p/p) dispersão de rifa- ximina/HPMC-AS MG.
Figura 32. Termogramas modulares de DSC para 50:50 (p/p) dispersão de rifaximina/HPMC-AS MG.
Figura 33. análise TG-IR para 50:50 (p/p) dispersão de rifaximi- na/HPMC-AS MG - dados TGA.
Figura 34. análise TG-IR para 50:50 (p/p) dispersão de rifaximina/HPMC-AS MG - gráfico de Gram-Schmidt e gráfico de cascata.
Figura 35. análise TG-IR para 50:50 (p/p) dispersão de rifaximina/HPMC-AS MG.
Figura 36. Padrão de XRPD para 25:75 (p/p) dispersão de rifa- ximina/HPMC-P.
Figura 37. Termogramas modulares de DSC para 25:75 (p/p) dispersão de rifaximina/HPMC-P.
Figura 38. análise TG-IR para 25:75 (p/p) dispersão de rifaximina/HPMC-P - dados de TGA.
Figura 39. análise TG-IR para 25:75 (p/p) dispersão de rifaximi- na/HPMC-P - gráfico Gram-Schmidt e gráfico de cascata.
Figura 40. análise TG-IR para 25:75 (p/p) dispersão de rifaximi- na/HPMC-P.
Figura 41. Sobreposição de padrões de XRPD pré-processados na análise de mistura multivariada.
Figura 42. Concentrações estimadas de Rifaximina (azul) e HPMC-AS MG (vermelho) usando análise Unscrambler MCR.
Figura 43. Padrões de XRPD estimados da rifaximina (azul) e HPMC-AS MG (vermelho) utilizando a análise Unscrambler MCR.
Figura 44. Sobreposição de padrão de XRPD estimado de rifaximina pura usando MCR e padrão de XRPD medido de rifaximina a 100%.
Figura 45. Sobreposição de padrão de XRPD estimado de HPMC-AS MG puro utilizando MCR e padrão de XRPD medido de HPMC-AS MG a 100%.
Figura 46. Um padrão de XRPD exemplar para sólidos combinados de dispersão ternária de Rifaximina/HPMC-AS MG/Pluronic.
Figura 47. m termograma DSC modular para sólidos combinados de dispersão ternária de Rifaximina/HPMC-AS MG/Pluronic.
Figura 48. Uma análise TG-IR para sólidos combinados de dispersão ternária de rifaximina/HPMC-AS MG/Pluronic - termograma TGA.
Figura 49. Uma análise TG-IR exemplar para sólidos combinados da dispersão ternária de rifaximina/HPMC-AS MG/Pluronic.
Figura 50. Uma sobreposição exemplar de espectros de IR para Rifaximina amorfa ao raio-X e sólidos combinados de dispersão ternária de rifaximina/HPMC-AS MG/Pluronic.
Figura 51. Uma sobreposição exemplar de espectros Ramam para Rifaximina amorfa ao raio-X e sólidos combinados de dispersão ternária de rifaximina/HPMC-AS MG/Pluronic.
Figura 52. Um relatório de análise de tamanho de partículas para os sólidos combinados de dispersão ternária de rifaximina/HPMC-AS MG/Pluronic.
Figura 53. Uma análise de sorção de vapor dinâmica exemplar (DVS) para os sólidos combinados da dispersão ternária de rifaximina/HPMC-AS MG/Pluronic.
Figura 54. Uma sobreposição exemplar de padrões XRPD para a dispersão ternária de Rifaximina/HPMC-AS MG/Pluronic de sólidos pós-DVS e sólidos como preparados.
Figura 55. Uma sobreposição exemplar de padrões de XRPD para dispersão de rifaximina de amostras submetidas a pós-tensão e amostra como preparada.
Figura 56. Um termograma mDSC exemplar para Rifaximina dispersão ternário após uma semana a 70°C/75% RH.
Figura 57. Um termograma mDSC exemplar para dispersão ternária de rifaximina após 3 semanas a 70°C/75% RH.
Figura 58. Um termograma mDSC exemplar para dispersão ternária de rifaximina após 6 semanas a 40°C/75% RH.
Figura 59. Um termograma mDSC exemplar para dispersão ternária de rifaximina após 12 semanas a 40°C/75% RH.
Figura 60. Dados farmacocinéticos de dispersão sólida em cães.
Figura 61. Dissolução de cápsulas de rifaximina SD; fase ácida: HCI 0,1 N, com tempo de exposição variável. Fase tampão: pH 6.8 com 0,45% SDS.
Figura 62. Dissolução de cápsulas de rifaximina SD; fase ácida: 2 horas; fase tampão: pH 6,8.
Figura 63. Dissolução de cápsulas de rifaximina; tampão de fosfato pH 6,8 com 0,45% SDS.
Figura 64. Dissolução de cápsula da dispersão secada por pulverização de rifaximina (SDD). (a) fase ácida 2 horas, fase tampão: tampão P., pH 7.4. (b) fase ácida: HCI 0,1 N, com vários tempos de exposição, fase tampão: tampão P., pH 7,4 com 0,45% SDS.
Figura 65. Rifamixina SDD com 10% formulação de CS. (a) grânulos de Rifamixina SD de solubilidade cinética. 10% em peso de CS sódico FaSSIF, 10% em peso de CS sódico FeSSIF. (b) perfis de dissolução de tablete SDD 10% CS. 0,2% SLS, pH 4,5; 0,2% SLS, pH 5,5; 0,2% SLS, pH 7,4; FaSSIF.
Figura 66. Rifaximina SDD com formulação de CS 10%. dissolução de cápsulas de rifaxamina SDD: (a) fase ácida duas horas, fase tampão: tampão P., pH. 7.4. Com 0,45% SDS, sem SDS. (b) a fase ácida: HCI 0,1 N, com tempos de exposição variáveis, fase tampão: tampão P., pH 7,4 com 0,45% SDS.
Figura 67. Efeitos do pH do meio sobre a dissolução, (a) dissolução de tablete de rifaxamina SDD. Fase ácida: duas horas, pH 2,0, (b) perfis de dissolução 0,2% SDS em pH 4,5, dissolução de tablete SDD em vários níveis de CS: 0%, 2,5%, 5%, e 10% CS.
Figura 68. Efeitos do pH do meio sobre a dissolução, (a) dissolução de tablete de rifaxamina SDD em vários níveis de CS: 0%, 2,5%, 5%, e 10% CS, 0,2% SDS em pH 5,5 (b) Perfis de dissolução. Dissolução de tablete SDD em vários níveis de CS: 0%, 2,5%, 5%, e 10% CS, 0,2% SDS em pH 7,4.
Figura 69. Efeitos do pH do meio sobre a dissolução, (a) Dissolução de tablete de rifaxamina SDD 2,5% CS, 0,2% SLS, pH 4,5, 0,2% SLS, pH 5,5, 0,2% SLS, pH 7,4. (b) Dissolução de tablete de rifaxamina SDD 0% CS, 0,2% SLS, pH 4,5, 0,2% SLS, pH 5,5, 0,2% SLS, pH 7,4.
Figura 70. Efeitos do pH do meio sobre a dissolução, (a) dissolução de tablete de rifaxamina SDD 10% CS, 0,2% SLS, pH 4,5, 0,2% SLS, pH 5,5, 0,2% SLS, pH 7,4. (b) Dissolução de tablete de rifaxamina SDD 5% CS, 0,2% SLS, pH 4,5, 0,2% SLS, pH 5,5, 0,2% SLS, pH 7,4.
Figura 71. Mecanismo de liberação de CS. (a) solubilidade cinética em meio FaSSIF, pH 6,5, (b) ponto de inclinação vs. tempo.
A Figura 72 representa uma sobreposição dos padrões de XRPD de amostras quaternárias de rifaximina secadas por pulverização de metanol. A primeira é uma amostra de rifaximina quaternária contendo 0,063% em peso de BHA. A segunda é a amostra quaternária de rifaximina contendo 0,063% em peso de BHT. A terceira é a amostra quaternária de rifaximina contendo 0,094% em peso de PG, e a última é uma dispersão ternária de rifaximina secada por pulverização.
A Figura 73 representa um termograma de mDSC de amostra quaternária de rifaximina contendo 0,063% em peso de BHA.
A Figura 74 representa um termograma de mDSC de amostra quaternária de rifaximina contendo 0,063% em peso de BHT.
A Figura 75 representa um termograma de mDSC de amostra quaternária de rifaximina contendo 0,094% em peso de PG.
A Figura 76 representa uma comparação de padrão de XRPD da dispersão sólida de rifaximina em pó 42,48% p/p com o material compactado por rolo de mistura de rifaximina. Parte superior: dispersão sólida de rifaximina em pó 42,48% p/p; Parte inferior: mistura de rifaximina compactada por rolo.
A Figura 77 representa os farmacocinéticos de rifaximina após a administração de formas e formulações variáveis seguindo uma dose oral única de 2200 mg em cães.
A Figura 78 representa rifaximina SDD em cães.
A Figura 79 representa o desenho de estudo quociente.
A Figura 80 resume o estudo de aumento da dose/absorção regional, parte A aumento de dose/seleção de dose.
A Figura 81 representa os dados suscetíveis representativos de um estudo de escalonamento de dose.
A Figura 82 representa os dados suscetíveis representativos de um estudo de escalonamento de dose.
A Figura 83 representa os dados de escalonamento de dose média, em uma escala linear.
A Figura 84 representa os dados de escalonamento de dose média, em uma escala log.
A Figura 85 representa um resumo dos estudos de escalonamento de dose de rifaximina SDD.
A Figura 86 é uma Tabela da comparação de dose/forma de dosagem.
A Figura 87 é uma Tabela de comparação de dose/forma de dosagem. Esta tabela compara SDD em doses crescentes para a formulação cristalina atual em termos de PK sistêmico.
Descrição Detalhada
As modalidades aqui descritas referem-se à descoberta de novas formas de dispersão sólidas de rifaximina com uma variedade de polímeros e concentrações poliméricas. Em uma modalidade o uso de uma ou mais das novas formas de dispersão sólida do antibiótico conhecido como rifaximina (INN), na fabricação de preparações medicinais para a via oral ou tópica é contemplado. Por exemplo, as formas de dispersão sólidas de rifaximina são usadas para criar composições farmacêuticas, por exemplo, ta-bletes ou cápsulas, ou microgrânulos compreendendo as formas de dispersão sólidas da rifaximina. Os métodos exemplares para a produção de microgrânulos de rifaximina são apresentados nos exemplos. Os microgrânulos de rifaximina podem ser formulados em composições farmacêuticas como aqui descrito.
As modalidades aqui descritas também se referem à administração de tais preparações medicinais a um indivíduo que necessita de tratamento com antibióticos. Aqui fornecidas são as formas de dispersão sólidas de rifaximina com uma variedade de polímeros e as concentrações po- liméricas.
Como aqui usado, o termo "agente de controle de liberação intragranular" inclui os agentes que causam uma composição farmacêutica, por exemplo, um microgrânulo, para interromper desse modo a liberação do ingrediente ativo, por exemplo, a rifaximina. O agente de controle de liberação intragranular exemplar inclui desintegrantes tais como crosprovidona, amido glicolato de sódio, amido de milho, celulose microcristalina, derivados de celulose, bicarbonato de sódio e alginato de sódio.
Em uma modalidade, o agente de controle de liberação intragranular compreende entre cerca de 2% em peso a cerca de 40% em peso do microgrânulo, de cerca de 5% em peso a cerca de 20% em peso do microgrânulo, cerca de 8 a 15% em peso ou cerca de 10% em peso do microgrânulo.
Em outra modalidade, o microgrânulo compreende um tensoativo, por exemplo, um tensoativo não iônico. Em uma modalidade, o tensoativo não-iônico compreende entre cerca de 2% em peso a cerca de 10% em peso do microgrânulo, entre cerca de 4% em peso a cerca de 8% em peso do microgrânulo, de cerca de 6 a cerca de 7% em peso do microgrânulo, ou cerca de 5,0% em peso do microgrânulo.
Em outra modalidade, o microgrânulo compreende um antioxi- dante. Em uma modalidade, o antioxidante compreende entre cerca de 0,1% em peso a cerca de 3% em peso do microgrânulo, entre 0,3% em peso a cerca de 2% em peso ou entre cerca de 0,5% em peso a cerca de 1% em peso do microgrânulo.
Como aqui utilizado, o termo "intragranular" refere-se aos componentes que residem dentro do microgrânulo. Como aqui utilizado, o termo "extragranular" refere-se aos componentes da composição farmacêutica que não estão contidos dentro do microgrânulo.
Como aqui utilizado, o termo polimorfo é ocasionalmente utilizado como um termo geral em referência às formas de rifaximina e inclui dentro do contexto, sal, hidrato, cocristal polimorfo e as formas amorfas de rifaximina. Este uso depende do contexto e será evidente para uma pessoa de habilidade técnica.
Como aqui utilizado, o termo "cerca de" quando utilizado em referência às posições máximas do padrão de difração em pó de raio-x refere-se à variabilidade inerente dos picos dependendo, por exemplo, da cali- bração do equipamento usado, do processo usado para produzir o polimorfo, da idade do material cristalizado e assim por diante, dependendo da instrumentação usada. Neste caso, a variabilidade medida do instrumento foi de cerca de ±0,2 graus 2-0. Uma pessoa versada na técnica, tendo o benefício desta divulgação, deve compreender a utilização de "cerca de" neste contexto. O termo "cerca de" em referência a outros parâmetros definidos, por exemplo, teor de água, Cmax, tmax, AUC, taxas de dissolução intrínsecas, temperatura e tempo, indica a variabilidade inerente, por exemplo, na medição do parâmetro ou na obtenção do parâmetro. Uma pessoa versada na técnica, tendo o benefício desta divulgação, deve compreender a variabilidade de um parâmetro como implicado pelo uso da palavra cerca de.
Como usado aqui, "semelhante" em referência a uma forma que apresenta características semelhantes, por exemplo, a um XRPD, um IR, um espectro de Raman, um DSC, TGA, NMR, SSNMR, etc., indica que o polimorfo ou cocristal é identificável pelo método e pode variar de semelhante a substancialmente semelhante, contanto que o material seja identificado pelo método com as variações esperadas por um pessoa de habilidade na técnica de acordo com as variações experimentais, incluindo, por exemplo, os instrumentos utilizados, hora do dia, umidade, momento propício, pressão, temperatura ambiente, etc.
Como aqui utilizado, a "dispersão sólida de rifaximina", "dispersão ternária de rifaximina", "dispersão sólida de rifaximina", "dispersão sóli- da", "formas de dispersão sólidas de rifaximina", "SD", "SDD", e "dispersão de forma sólida de rifaximina" destinam-se a ter os significados equivalentes e incluem a composição de dispersão polimérica de rifaximina. Estas composições são XRPD amorfo, mas distinguíveis dos XRPD de rifaximina a- morfa. Como mostrado nos Exemplos e Figuras, as composições de dispersão polimérica de rifaximina são física e quimicamente distinguíveis da rifaximina amorfa, incluindo diferentes Tg, diferentes perfis de XRPD e diferentes perfis de dissolução.
Polimorfismo, como aqui utilizado, refere-se à ocorrência de diferentes formas cristalinas de um único composto em estado hidratado distinto, por exemplo, uma propriedade de alguns compostos e complexos. Assim, os polimorfos são sólidos distintos que partilham a mesma fórmula molecular, mas cada polimorfo pode ter propriedades físicas distintas. Portanto, um composto individual pode dar origem a uma variedade de formas poli- mórficas onde cada forma possui diferentes e distintas propriedades físicas, tais como perfis de solubilidade, temperaturas de ponto de fusão, capacidade higroscópica, forma das partículas, densidade, fluidez, compactabilidade e/ou picos de difração de raio-X. A solubilidade de cada polimorfo pode variar, assim, a identificação da existência de polimorfos farmacêuticos é essencial para fornecer produtos farmacêuticos com perfis de solubilidade previsíveis. É desejável investigar todas as formas no estado sólido de um medicamento, incluindo todas as formas polimórficas, e determinar a estabilidade, dissolução e propriedades de fluxo de cada forma polimórfica. As formas polimórficas de um composto podem ser distinguidas em um laboratório por espectroscopia de difração de raio X e por outros métodos tais como, espec- trometria de infravermelho. Para uma revisão geral de polimorfos e as aplicações farmacêuticas de polimorfos ver G. M. Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986); J. K. Haleblian and W. McCrone, J Pharm. Sei., 58, 911 (1969); e J. K. Haleblian, J. Pharm. Sei., 64, 1269 (1975), todas as quais são aqui incorporadas por referência.
Como aqui usado, "indivíduo" inclui os organismos que são capazes de sofrer de um distúrbio intestinal ou outro distúrbio tratável por rifa- ximina ou que pode outra maneira se beneficiar da administração de composições de dispersão sólida de rifaximina como aqui descrito, tal como os animais humanos e não humanos. O termo "animais não humanos" inclui todos os vertebrados, por exemplo, mamíferos, por exemplo, roedores, por exemplo, camundongos, e não mamíferos, tais como primatas não humanos, por exemplo, ovelhas, cães, vacas, galinhas, anfíbios, répteis, etc. Susceptível a um distúrbio intestinal significa incluir indivíduos em risco de desenvolver uma infecção de transtorno intestinal, por exemplo, indivíduos que sofrem de uma ou mais de uma supressão imunitária, indivíduos que foram expostos a outros indivíduos com uma infecção bacteriana, médicos, enfermeiros, indivíduos que viajam para áreas remotas conhecidas de abrigar bactérias que causam diarréia dos viajantes, indivíduos que bebem quantidades de álcool que danificam o fígado, indivíduos com uma história de disfunção hepática, etc.
A linguagem "uma quantidade profilaticamente eficaz" de uma composição refere-se a uma quantidade de uma formulação de dispersão sólida de rifaximina ou de outra forma aqui descrita que seja eficaz, após a administração de uma dose única ou múltiplas doses ao indivíduo, na prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana.
A linguagem "quantidade terapeuticamente eficaz" de uma composição refere-se a uma quantidade de uma dispersão sólida de rifaximina eficaz, após a administração de uma dose única ou múltiplas doses ao indivíduo para fornecer um benefício terapêutico ao indivíduo. Em uma modalidade, o benefício terapêutico é ferir ou matar uma bactéria, ou no prolongamento da capacidade de sobrevivência de um indivíduo com um tal distúrbio intestinal ou da pele. Em outra modalidade, o benefício terapêutico é a inibição de uma infecção bacteriana ou prolongamento da sobrevivência de um indivíduo com uma tal infecção bacteriana para além do esperado na ausência de tal tratamento.
A rifaximina exerce uma atividade antibacteriana ampla no trato gastrointestinal contra as bactérias gastrointestinais localizadas que causam diarréia infecciosa, incluindo as cepas anaeróbicas. Tem sido relatado que a rifaximina é caracterizada por uma absorção sistêmica insignificante, devido às suas características químicas e físicas (Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2), 51-56, (1994)).
No que diz respeito aos possíveis efeitos adversos acoplados ao uso terapêutico de rifaximina, a indução da resistência bacteriana aos antibióticos é de relevância particular.
A partir deste ponto de vista, todas as diferenças encontradas na absorção sistêmica das formas de rifaximina aqui divulgadas podem ser significativas, porque a concentração sub-inibidora de rifaximina, tal como na faixa de 0,1 a 1 μg/ml, a seleção de mutantes resistentes foi demonstrada ser possível (Marchese A. et al. In vitro activity of rifaximin, metronidazole and vancomycin against Clostridium difficile and the rate of selection of spontaneously resistant mutants against representative anaerobic and aerobic bacteria, including ammonia-producing species. Chemotherapy, 46(4), 253-266,(2000)).
As formas, formulações e composições de rifaximina foram observadas de ter diferentes propriedades de biodisponibilidade in vivo.Assim, os polimorfos aqui descritos seriam úteis na preparação de produtos farmacêuticos com diferentes características para o tratamento de infecções. Isto permitiría a geração de preparações de rifaximina que possuem níveis significativamente diferentes de adsorção com valores de Cmax de cerca de 0,0 ng/ml a 5,0 μg/ml. Isto leva à preparação de composições de rifaximina que são de insignificante a significativamente adsorvidas por indivíduos submetidos a tratamento. Uma modalidade aqui descrita é a modulação da ação terapêutica de rifaximina mediante a seleção da forma, formulação e/ou composição apropriada, ou mistura destas, para o tratamento de um indivíduo. Por exemplo, no caso das bactérias invasoras, a forma, formulação e/ou composição mais biodisponível pode ser selecionada daquelas aqui divulgadas, enquanto que no caso de patógenos não invasivos menos formas, formulações e/ou composições adsorvidas de rifaximina podem ser selecionadas, visto que elas podem ser mais seguras para o indivíduo que passa por tratamento. Uma forma, formulação e/ou composição de rifaximina pode determinar a solubilidade, o que também pode determinar a biodispo- nibilidade.
Para a análise de XRPD, a exatidão e precisão associadas com as terceiras medições sobre as amostras independentemente preparadas em diferentes instrumentos podem levar à variabilidade que é maior do que ±0,1° 29. Para as listagens d-espaciais, o comprimento de onda utilizado para calcular os d-espaçamentos foi 1,541874 A, uma média ponderada dos comprimentos de onda Cu-Ka1 e Cu-Ka2. A variabilidade associada com as estimativas de d-espaçamento foi calculada a partir da recomendação USP, em cada d-espaçamento, e fornecida nas respectivas tabelas de dados e listas de máximas.
Métodos de Tratamento
São aqui fornecidos métodos de tratamento, prevenção, ou alívio dos distúrbios intestinais relacionados, compreendendo a administração a um sujeito com sua necessidade de uma quantidade eficaz de uma ou mais das composições de dispersão sólida de rifaximina. Os distúrbios intestinais relacionados incluem um ou mais de síndrome do intestino irritável, diarréia, diarréia associada com micróbio, diarréia associada com Clostridium difficile, diarréia do viajante, supercrescimento bacteriano do intestino delgado, doença de Crohn, doença do divertículo, pancreatite crônica, insuficiência pan- creática, enterite, colite, encefalopatia hepática, encefalopatia hepática mínima ou bolsite.
A duração do tratamento para um distúrbio intestinal em particular dependerá em parte do distúrbio. Por exemplo, a diarréia do viajante pode requerer apenas a duração de tratamento de 12 a cerca de 72 horas, enquanto que a doença de Crohn pode requerer durações de tratamento de cerca de 2 dias a 3 meses. As dosagens de rifaximina também irão variar dependendo do estado doentio. As faixas de dosagem apropriadas são aqui fornecidas infra. Os polimorfos e cocristais aqui descritos também podem ser utilizados para tratar ou prevenir uma patologia em um indivíduo suspeito de estar exposto a um agente de guerra biológica.
A identificação desses indivíduos que necessitam de tratamento profilático para o distúrbio intestinal está bem dentro da capacidade e do conhecimento de uma pessoa versada na técnica. Alguns dos métodos para a identificação de indivíduos que estão em risco de desenvolver um distúrbio intestinal que pode ser tratado pelo método em questão são observados nas artes médicas, tais como história familiar, história de viagens e planos de viagens esperados, a presença de fatores de risco associados com o de-senvolvimento desse estado doentio no indivíduo. Um médico versado na técnica pode facilmente identificar tais indivíduos candidatos, através do uso de, por exemplo, testes clínicos, exame físico e história médica/familiar/de viagem.
As infecções da pele tópicas e infecções vaginais também podem ser tratadas com as composições de rifaximina aqui descritas. Assim, são aqui descritos os métodos de uso de uma composição de dispersão sólida da rifaximina (composições de rifaximina de SD) para tratar infecções vaginais, infecções do ouvido, infecções pulmonares, condições periodon- tais, rosácea, e outras infecções da pele e/ou outras condições relacionadas. São fornecidas aqui composições farmacêuticas vaginais para o tratamento de infecção vaginal, particularmente a vaginose bacteriana, para serem administradas por via tópica, incluindo espumas e cremes vaginais, contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de composições de rifaximina de SD, de preferência entre cerca de 50 mg e 2500 mg. As composições farmacêuticas conhecidas daqueles de habilidade na técnica para o tratamento de condições patológicas vaginais pela via tópica podem ser vantajosamente utilizados com as composições de rifaximina de SD. Por exemplo, as espumas vaginais, pomadas, cremes, géis, óvulos, cápsulas, comprimidos e comprimidos efervescentes podem ser eficazmente utilizados como composições farmacêuticas contendo composições de rifaximina de SD, que podem ser administradas por via tópica para o tratamento de infecções vaginais, incluindo a vaginose bacteriana. Também aqui fornecidos são os métodos de uso de composições de rifaximina de SD para tratar dispepsia gástrica, incluindo a gastrite, gastroduodenite, gastrite antral, erosões antrais, duodenite erosiva e úlceras pépticas. Estas condições podem ser causadas pela Helicobacter pylori. As formulações farmacêuticas conhecidas por a- queles de habilidade na técnica com o benefício desta divulgação a serem utilizadas para a administração oral de um medicamento podem ser usadas. Aqui são fornecidos os métodos de tratamento de infecções do ouvido com as composições de rifaximina de SD. As infecções de ouvido incluem infecção do ouvido externo, ou uma infecção do ouvido médio e interno. Também aqui fornecidos são os métodos de uso de composições de rifaximina de SD para tratar ou prevenir a pneumonia de aspiração e/ou sépsis, incluindo a prevenção da pneumonia por aspiração e/ou sépsis em pacientes submetidos à supressão de ácido ou que passaram por alimentações enterais artificiais através de uma gastrostomia/jejunostomia ou tubo naso/oro gástrico; a prevenção de pneumonia de aspiração em pacientes com comprometimento do estado mental, por exemplo, por qualquer motivo, para indivíduos que são submetidos à anestesia ou ventilação mecânica que estão em alto risco de pneumonia por aspiração. São aqui fornecidos os métodos para tratar ou prevenir as condições periodontais, incluindo placa, cáries e gengivite. Fornecidos aqui são os métodos de tratamento de rosácea, que é uma condição crônica da pele que envolve a inflamação das bochechas, nariz, queixo, tes-ta, ou pálpebras.
Preparações Farmacêuticas
As modalidades também fornecem composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de uma ou mais composições de rifaximina de SD, ou microgrânulos compreendendo formas de SD de rifaximina aqui descritas (por exemplo, aqui descritas e um portador farmaceuti- camente aceitável). Em uma outra modalidade, a quantidade eficaz é eficaz para tratar uma infecção bacteriana, por exemplo, o crescimento excessivo de bactérias no intestino delgado, doença de Crohn, a encefalopatia hepática, colite associada a antibióticos, e/ou doença do divertículo. As modalidades também fornecem composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de composições de rifaximina de SD.
Para exemplos do uso de rifaximina para tratar a diarréia dos viajantes, ver Infante RM, Ericsson CD, Zhi-Dong J, Ke S, Steffen R, Riopel L, Sack DA, DuPont, HL, Enteroaggregative Escherichia coliDiarrhea in Travelers: Response to Rifaximin Therapy. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2004;2:135-138; and Steffen R, M.D., Sack DA, M.D., Riopel L, Ph.D., Zhi-Dong J, Ph.D., Sturchler M, M.D., Ericsson CD, M.D., Lowe B, M.Phil., Waiyaki P, Ph D., White M, Ph D., DuPont HL, M.D. Therapy of Tra-velers’ Diarrhea With Rifaximin on Various Continents. The American Journal of Gastroenterology. May 2003, Volume 98, Number 5, todos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade. Exemplos de tratamento de encefalopatia hepática com rifaximina ver, por exemplo, N. Engl J Med. 2010-362-1071-1081.
As modalidades também fornecem composições farmacêuticas que compreendem composições de rifaximina de SD e um portador farma- ceuticamente aceitável. As modalidades da composição farmacêutica ainda compreende excipientes, por exemplo, um ou mais de um agente de diluição, o agente de ligação, agente lubrificante, agente de controle de liberação intragranular, por exemplo, um agente desintegrante, agente corante, agente flavorizante ou edulcorante. Uma composição pode ser formulada para comprimidos revestidos e não revestidos selecionados, cápsulas de gelatina sólidas e macias, pílulas revestidas com açúcar, pastilhas, folha de pastilhas, grânulos, e pós em pacotes selados. Por exemplo, as composições podem ser formuladas para uso tópico, por exemplo, ungüentos, pomadas, cremes, géis e loções.
Em uma modalidade, a composição de rifaximina de SD é administrada ao indivíduo utilizando uma formulação farmaceuticamente aceitável, por exemplo, uma formulação farmaceuticamente aceitável que fornece a liberação sustentada ou retardada da composição de rifaximina de SD em um indivíduo durante pelo menos 2, 4, 6, 8, 10, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, uma semana, duas semanas, três semanas ou quatro semanas após a formulação farmaceuticamente aceitável ter sido administrada ao in-divíduo. As formulações farmaceuticamente aceitáveis podem conter microgrânulos compreendendo rifaximina como aqui descrito.
Em certas modalidades, estas composições farmacêuticas são adequadas para a administração tópica ou oral a um indivíduo. Em outras modalidades, como descritos com detalhes abaixo, as composições farmacêuticas aqui descritas podem ser especialmente formuladas para a administração na forma sólida ou líquida, incluindo aquelas adaptadas para o seguinte: (1) administração oral, por exemplo, remédios líquidos (soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas), comprimidos, pílulas grandes, pós, grânulos, pastas; (2) administração parenteral, por exemplo, por injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril; (3) aplicação tópica, por exemplo, como um creme, pomada ou pulverização aplicada na pele; (4) por via intravaginal ou intrar- retal, por exemplo, como um supositório vaginal, creme ou espuma; ou (5) aerossol, por exemplo, como um aerossol aquoso, preparação de liposso- mas ou partículas sólidas contendo o composto.
A frase "farmaceuticamente aceitável"refere-se àquelas composições de rifaximina de SD e cocristais aqui apresentados, as composições contendo tais compostos, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico seguro, adequadas para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, compatíveis com uma relação benefício/risco razoável.
A frase "portador farmaceuticamente aceitável" inclui o material farmaceuticamente aceitável, composição ou veículo, tal como uma carga líquida ou sólida, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulamento, envolvido em carregar ou transportar o produto químico em questão a partir de um órgão, ou parte do corpo, para outro órgão, ou parte do corpo. Cada portador é de preferência "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial para o indivíduo. Al-guns exemplos de materiais que podem servir como portadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose, (2) amidos, tais como amido de milho e amido de batata; (3) celulose, e seus derivados, tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco, (8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras para supositório; (9) óleos, tal como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tais como propileno glicol; (11) polióis, tais como glicerina, glicol, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, tais como oleato de etila e lau- rato de etila; (13) ágar; (14) agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de pi- rógenos; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções de tampão de fosfato; e (21) outras substâncias compatíveis não tóxicas utilizadas em formulações farmacêuticas.
Os agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, edulcorantes, aromati- zantes e agentes perfumantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes nas composições.
Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridreto de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e outros mais, (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como palmitato de as- corbila, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, propil gaiato, alfa-tocoferol, e outros mais; e (3) agentes quelantes de metal, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiamina tetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, e outros mais.
Os métodos de preparação destas composições incluem a etapa de levar em associação uma composição de rifaximina de SD ou microgrâ- nulos contendo as composições de rifaximina de SD com o portador e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas por uniforme e intimamente colocar em associação uma composição de rifaximina de SD com portadores líquidos, ou portadores sólidos finamente divididos, ou ambos, e depois, se necessário, moldagem do produto.
As composições adequadas para a administração oral podem estar na forma de cápsulas, selos, pílulas, comprimidos, pastilhas (usando uma base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou á- gua-em-óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (utilizando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como antissépticos bucais e outros mais, cada um contendo uma quantidade predeterminada de uma composição de rifaximina de SD como um ingrediente ativo. Um composto também pode ser administrado como um bolo, e- letuário ou pasta.
As composições de SD de rifaximina aqui divulgadas podem ser vantajosamente utilizadas na produção de preparações medicinais tendo atividade antibiótica, contendo rifaximina, para uso tanto oral quanto tópico. As preparações medicinais para uso oral conterão uma composição de SD de rifaximina juntamente com os excipientes habituais, por exemplo, agentes de diluição tais como manitol, lactose e sorbitol; agentes ligantes tais como amidos, gelatinas, açúcares, derivados de celulose, gomas naturais e polivi- nilpirrolidona; agentes lubrificantes tais como talco, estearatos, óleos vege-tais hidrogenados, polietileno glicol e dióxido de silício coloidal; agentes de- sintegrantes tais como amidos, celuloses, alginatos, gomas e polímeros reticulados; corantes, flavorizantes, desintegrantes, e agentes adoçantes.
As modalidades aqui descritas incluem composições de rifaximina de SD administráveis por via oral, por exemplo, tabletes revestidos e não revestidos, cápsulas de gelatina macias e sólidas, pílulas revestidas com açúcar, pastilhas, folhas de pastilhas, grânulos, e pós em pacotes fechados ou outros recipientes.
As composições farmacêuticas para administração retal ou vaginal podem ser apresentadas como um supositório, que pode ser preparado pela mistura de uma ou mais composições de rifaximina de macias SD com um ou mais excipientes ou portadores não irritantes adequados que compreendem, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato, e que é sólido na temperatura ambiente, mas líquido na temperatura do corpo e, portanto, irá derreter no reto ou na cavidade vaginal e liberar o agente ativo. As composições que são adequadas para administração vaginal também incluem supositórios vaginais, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações para pulverização contendo tais portadores como são conhecidos na técnica de ser apropriados.
As formas de dosagem para a administração tópica ou trans- dérmica de uma composição de rifaximina de SD incluem pós, pulverizações, ungüentos, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e ina- lantes. A composição de rifaximina de SD ativa pode ser misturada sob condições estéreis com um portador farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões, ou propulsores que possam ser necessários.
As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além das composições de rifaximina de SD, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou suas misturas.
Os pós e pulverizações podem conter, além de uma composição de rifaximina de SD, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. As pulverizações podem adicionalmente conter propulsores habituais, tais como clorofluoro-hidrocarbonetos e hid roca rbonetos não substituídos voláteis, tais como butano e propano.
As composições de rifaximina de SD podem ser alternativamente administradas por aerossol. Isto é executado através da preparação de um aerossol aquoso, preparação de lipossomas ou partículas sólidas contendo o composto. A suspensão não aquosa (por exemplo, propulsor de flu- orocarboneto) pode ser utilizada. Os nebulizadores sônicos são preferidos porque minimizam a exposição do agente ao cisalhamento, o que pode resultar na degradação do composto.
Um aerossol aquoso é produzido, por exemplo, através da for- mulação de uma solução ou suspensão aquosa do agente juntamente com portadores e estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis convencionais. Os portadores e estabilizantes variam com os requisitos do composto particular, mas tipicamente incluem tensoativos não iônicos (Tweens, Pluronics ou poli- etileno glicol), proteínas inócuas como albumina do soro, ésteres de sorbi- tano, ácido oléico, lecitina, aminoácidos tais como glicina, tampões, sais, açúcares ou álcoois de açúcar. Os aerossóis são geralmente preparados de soluções isotônicas.
Os emplastros transdérmicos têm a vantagem adicional de fornecer a liberação controlada de uma composição de rifaximina de SD no corpo. Tais formas de dosagem podem ser preparadas através da dissolução ou dispersão do agente no meio apropriado. Os intensificadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do ingrediente ativo através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada por fornecer uma membrana de controla da taxa ou por dispersar o ingrediente ativo em uma matriz polimérica ou gel.
As formulações oftálmicas, pomadas para os olhos, pós, soluções e semelhantes, são também contempladas como estando dentro do escopo da invenção. As composições farmacêuticas adequadas para a administração parenteral podem compreender um ou mais composições de rifaximina de SD em combinação com um ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões estéreis injetáveis imediatamente antes do uso, que podem conter antioxidantes, tampões, agentes bacteriostáticos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido ou agentes de suspensão ou espessantes.
Exemplos de portadores aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas incluem água, eta- nol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e outros mais), e suas misturas adequadas, óleos vegetais, tais como óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tais como de etil oleato. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, através do uso de materiais de revestimento, tais como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso das dispersões, e pelo uso de tensoativos.
Quando a composição de rifaximina de SD for administrada como produtos farmacêuticos, para seres humanos e animais, ela pode ser fornecida per se ou como uma composição farmacêutica contendo, por e- xemplo, de 0,1 a 99,5% (mais preferivelmente, de 0,5 a 90%) de ingrediente ativo em combinação com um portador farmaceuticamente aceitável.
Independente da via de administração selecionada, as composições de rifaximina de SD são formuladas em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis através de métodos conhecidos daqueles de habilidade na técnica.
Os níveis de dosagem reais e decurso de tempo de administração dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que seja eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada com relação a um indivíduo particular, composição e modo de administração, sem ser tóxico para o indivíduo. Uma faixa de dose exemplar é de 25 a 3000 mg por dia. Outras doses incluem, por exemplo, 600 mg/dia, 1100 mg/dia e 1650 mg/dia. Outras doses exemplares incluem, por exemplo, 1000 mg/dia, 1500 mg/dia, entre 500 mg a cerca de 1800 mg/dia ou qualquer valor entre estes.
Uma dose preferida da composição de rifaximina de SD aqui divulgada é o máximo que um indivíduo pode tolerar sem desenvolver efeitos colaterais graves. De preferência, a composição de rifaximina de SD é administrada em uma concentração de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg por quilograma de peso corporal, cerca de 10 a cerca de 100 mg/kg ou cerca de 40 mg a cerca de 80 mg/kg de peso corporal. As faixas intermediárias para os valores acima recitados também se destinam a ser parte. Por exemplo, as doses podem variar de 50 mg a cerca de 2000 mg/dia.
No tratamento de terapia da combinação, os outros agentes medicamentosos são administrados aos mamíferos (por exemplo, seres humanos, homens ou mulheres) por métodos convencionais. Os agentes podem ser administrados em uma forma de dosagem única ou em formas de dosagem separadas. As quantidades eficazes dos outros agentes terapêuticos são bem conhecidas daqueles versados na técnica. No entanto, está bem dentro do campo de ação do artífice versado determinar a faixa de quantidade eficaz ideal do outro agente terapêutico. Em uma modalidade em que outro agente terapêutico é administrado a um animal, a quantidade eficaz da composição de rifaximina de SD é menor do que a sua quantidade eficaz no caso em que o outro agente terapêutico não for administrado. Em outra modalidade, a quantidade eficaz do agente convencional é menor do que a sua quantidade eficaz no caso em que a composição de rifaximina de SD não for administrada. Deste modo, os efeitos colaterais indesejados associados com as doses elevadas de cada agente podem ser minimizados. Outras vantagens potenciais (incluindo sem limitação os regimes de dosagem melhorados e/ou o custo reduzido do medicamento) serão evidentes para aqueles versados na técnica.
Em várias modalidades, as terapias (por exemplo, agentes profilácticos ou terapêuticos) são administradas menos do que 5 minutos de intervalo, menos do que 30 minutos de intervalo, 1 hora de intervalo, ao redor de 1 hora de intervalo, de cerca de 1 a cerca de 2 horas de intervalo, de cerca de 2 horas a cerca de 3 horas de intervalo, de cerca de 3 horas a cerca de 4 horas de intervalo, de cerca de 4 horas a cerca de 5 horas de inter-valo, de cerca de 5 horas a cerca de 6 horas de intervalo, de cerca de 6 horas a cerca de 7 horas de intervalo, de cerca de 7 horas a cerca de 8 horas de intervalo, de cerca de 8 horas a cerca de 9 horas de intervalo, de cerca de 9 horas a cerca de 10 horas de intervalo, de cerca de 10 horas a cerca de 11 horas de intervalo, de cerca de 11 horas a cerca de 12 horas de intervalo, ao redor de 12 horas a 18 horas de intervalo, de 18 horas a 24 horas de intervalo, de 24 horas a 36 horas de intervalo, de 36 horas a 48 horas de intervalo, de 48 horas a 52 horas de intervalo, de 52 horas a 60 horas de intervalo, de 60 horas a 72 horas de intervalo, de 72 horas a 84 horas de intervalo, de 84 horas a 96 horas de intervalo, ou de 96 horas a 120 horas de intervalo. Nas modalidades preferidas, duas ou mais terapias são adminis- tradas dentro da mesma visita do indivíduo.
Em certas modalidades, um ou mais compostos e uma ou mais de outras terapias (por exemplo, agentes profiláticos ou terapêuticos) são administrados ciclicamente. A terapia cíclica envolve a administração de uma primeira terapia (por exemplo, um primeiro agente profilático ou terapêutico) durante um período de tempo, seguindo pela administração de uma segunda terapia (por exemplo, um segundo agente profilático ou terapêutico) durante um período de tempo, opcionalmente, seguido pela administração de uma terceira terapia (por exemplo, agente profilático ou terapêutico) durante um período de tempo e assim por diante, e repetindo esta administração seqüencial, isto é, o ciclo de modo a reduzir o desenvolvimento de resistência à uma das terapias, para evitar ou reduzir os efeitos colaterais de uma das terapias, e/ou para melhorar a eficácia das terapias.
Em certas modalidades, a administração dos mesmos compostos pode ser repetida e as administrações podem ser separadas em pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 15 dias, 30 dias, 45 dias, 2 meses, 75 dias, 3 meses, ou pelo menos 6 meses. Em outras modalidades, a administração da mesma terapia (por exemplo, agente profilático ou terapêutico) diferente de uma composição de rifaximina de SD pode ser repetida e a administração pode ser separada em pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 15 dias, 30 dias, 45 dias, 2 meses, 75 dias, 3 meses, ou pelo menos, 6 meses.
Certas indicações podem requerer tempos de tratamento mais longos. Por exemplo, o tratamento da diarréia de viajantes pode durar apenas entre cerca de 12 horas a cerca de 72 horas, enquanto que um tratamento para a doença de Crohn pode ser entre cerca de 1 dia a cerca de 3 meses. Um tratamento para a encefalopatia hepática pode ser, por exemplo, para o resto do período de vida do indivíduo. Um tratamento para IBS pode ser intermitente durante semanas ou meses em um momento ou durante o resto da vida do indivíduo.
Composições e Formulações
As dispersões sólidas de rifaximina, composições farmacêuticas compreendendo SD de rifaximina ou microgrânulos compreendendo as dis-persões sólidas de rifaxmin, podem ser preparadas de, por exemplo, polímeros incluindo polivinilpirrolidona (PVP) grau K-90, metilcelulose ftalato de hidroxipropila (HPMC-P) grau 55, metilcelulose acetato succinato de hidroxi-propila (HPMC-AS) graus HG e MG, e um polimetacrilato (Eudragit® L100-55). As composições de dispersão sólida de rifaximina são compreendidas de, por exemplo, 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70, 40:60, 50:50, 60:40, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15 e 90:10 (rifaximina/polímero, em peso). As dispersões sólidas preferidas são compreendidas de 25:75, 50:50 e 75:25 (rifaximina/polímero, em peso). Além da rifaximina e polímero, as dispersões sólidas também podem compreender tensoativos, por exemplo, polióis ten- soativos não iónicos.
Um exemplo de uma formulação compreende cerca de 50:50 (p/p) rifaximina:HPMC-AS MG com entre cerca de 2% em peso a cerca de 10% em peso de um poliol tensoativo não-iônico, por exemplo, Pluronic F-127.
Um exemplo de uma formulação compreende 50:50 (p/p) rifaxi- mina:HPMC-AS MG com cerca de 5,9% em peso de um poliol tensoativo não iônico, por exemplo, Pluronic F-127. A dispersão ternária de rifaximina secada por pulverização (50:50 (p/p) rifaximina:HPMC-AS MG com 5,9% em peso de Pluronic F-127) foi misturada com 10% em peso de croscarmelose sódica e depos carregada em cápsulas de gelatina. Cada cápsula contém 275 mg de rifaximina e a formulação de mistura é 85:5:10 de 50:50 (p/p) rifa- ximina:HPMC-AS MG : Pluronic : croscarmelose sódica (calculado no total de sólidos). Outros exemplos de microgrânulos e composições farmacêuticas compreendendo rifaximina SD são descritos nos exemplos.
Para formar a dispersão sólida de rifaximina, os componentes, por exemplo, rifaximina, polímero e metanol são misturados e depois secados por pulverização. As condições exemplares são resumidas na Tabela 9 e o procedimento delineado abaixo e nos Exemplos 3 e 4.
Os parâmetros do processo de secagem por pulverização e- xemplares, incluem, por exemplo: • Secador de Pulverização - por exemplo, PSD 1; • Bico de fluido único ou múltiplos: por exemplo, um Bico Niro de Fluido duplo; • Orifício de bico - 0,1 a 10 mm; • Temperatura do gás de entrada - 75 a 150 ± 5 °C; • fluxo de gás do processo (mmH20) - 20 a 70, preferível 44; • Pressão do gás de atomização - 0,7 a 1 bar; • Taxa de alimentação - 2 a 7 kg/h; • Temperatura de saída - 30 a 70 ± 3°C; • Temperatura da solução - 20 a 50°C, e • Secar a vácuo após a secagem por pulverização em 20 a 60 ° C, durante entre cerca de 2 e 72 horas.
Artigo de Fabricação
Outra modalidade inclui artigos de fabricação que compreen- dem, por exemplo, um recipiente que mantém uma composição farmacêutica de SD de rifaximina adequada para administração oral ou tópica de rifaximina em combinação com instruções de rotulagem impressas que fornecem uma argumentação de quando uma forma de dosagem particular deve ser administrada com alimentos e quando ela deve ser tomada com o estômago vazio. As formas de dosagem e protocolos de administração exemplares são descritos infra. A composição estará contida em qualquer recipiente adequado capaz de manter e dispensar a forma de dosagem e que não interage significativamente com a composição e ainda estará em relação física com a rotulagem apropriada. As instruções de rotulagem se- rão consistentes com os métodos de tratamento como mais acima descritos. A rotulagem pode ser associada com o recipiente por qualquer meio que mantenha uma proximidade física dos dois, por meio de exemplo não limitativo, eles podem estar contidos em um material de embalagem tais como uma caixa ou invólucro de contração de plástico ou podem estar as- sociados com as instruções que estão ligadas ao recipiente, tais como com a cola que não obscurece as instruções de rotulagem ou outros meios de ligação ou retenção.
Outro aspecto é um artigo de fabricação que compreende um recipiente contendo uma composição farmacêutica compreendendo a composição ou formulação de SD de rifaximina em que o recipiente mantém preferivelmente a composição de rifaximina na forma de dosagem unitária, e 5 está associado com as instruções de rotulagem impressas que recomenda a absorção diferente quando a composição farmacêutica é tomada com e sem alimentos.
As composições acondicionadas também são fornecidas, e podem compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de rifaximina.
A composição de SD de rifaximina e um portador ou diluente farmaceutica- mente aceitável, em que a composição é formulada para tratar um indivíduo que sofre ou está suscetível a um distúrbio intestinal, e acondicionada com instruções para tratar um indivíduo que sofre ou está suscetível a um distúrbio intestinal.
Kits também são aqui fornecidos, por exemplo, kits para o tra tamento de um distúrbio intestinal em um indivíduo. Os kits podem conter, por exemplo, uma ou mais das formas de dispersão sólida de rifaximina e instruções para uso. As instruções para uso podem conter informações proscritas, informação de dosagem, informação de armazenamento, e outra 20 mais.
Composições acondicionadas também são fornecidas, e podem compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição de rifaximina de SD e um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável, em que a composição é formulada para o tratamento de um indivíduo que 25 sofre ou é suscetível a um distúrbio intestinal, e acondicionada com instruções para tratar um indivíduo que sofre ou é suscetível a um distúrbio intestinal.
A presente invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos, que não devem ser interpretados como outra limitação. Os conteúdos de 30 todas as figuras e todas as referências, patentes e pedidos de patentes publicados citados ao longo deste pedido, assim como as Figuras, são aqui expressamente incorporados por referência na sua totalidade.
Exemplos
A estrutura química da rifaximina é mostrada abaixo na Figura 1.
Exemplo 1. Dispersões Sólidas de Rifaximina
Vários polímeros foram formulados com rifaximina em sólidos preparados por metanol e secagem por pulverização em uma pequena escala (~ 1 g). Os polímeros, incluindo polivinilpirrolidona (PVP) grau K-90, metilcelulose ftalato de hidroxipropila (HPMC-P) grau 55, metilcelulose acetato succinato de hidroxipropila (HPMC-AS) graus HG e MG, e um polimetacrilato (Eudragit® L100-55), foram utilizados. Os sólidos têm composições de 25:75, 50:50 e 75:25 (rifaximina/polímero, em peso).
As amostras geradas foram observadas ao microscópio ótico polarizado após a preparação e foram caracterizadas por XRPD. Os resultados são incluídos na Tabela 1 até a Tabela 5. Birrefringência de extinção (B/E) não foi observada para qualquer uma das amostras, o que indica que sólidos sem ordem cristalina foram obtidos. Nenhum máximo acentuado foi evidente por inspeção visual dos padrões de XRPD destas amostras, de a- cordo com os materiais não cristalinos, como mostrado na Figura 2 (com PVP K-90), Figura 7 (com HPMC-P), a Figura 12 (com HMPC-AS HG), Figura 12 (com HMPC-AS MG), e na Figura 17 (com Eudragit L100-55).
Os materiais foram caracterizados por mDSC onde a aparência de uma única temperatura de transição vítrea (Tg), fornece suporte para uma dispersão não cristalina totalmente miscível. Todas as dispersões preparadas com PVP K-90 apresentam uma única Tg aparente de aproximadamente 185°C (Figura 3, 25:75 p/p), 193°C (Figura 4, 50:50 p/p), e 197°C (Figura 5, 75:25), respectivamente. A mudança na capacidade térmica (ΔCp) na Tg é de aproximadamente 0,3 J/g*°C para cada dispersão. A endotermia não reversível, que é provavelmente devido ao solvente residual nos materiais, foi observada em cada uma das dispersões de rifaximina/PVP K-90 centradas em aproximadamente 78°C, 59°C e 61 °C.
A partir da Figura 6, a Tg das disperões de rifaximina/PVP K-90 aumenta com a concentração aumentada de rifaximina, que é devido à Tg mais elevada de rifaximina (199°C) do que PVP K-90 (174°C). A evidência de uma Tg única pode sugerir que os componentes da dispersão sejam in- timamente misturados, ou miscíveis.
As dispersões preparadas com outros polímeros também apresentam uma única Tg aparente, como uma mudança de etapa na reversão do sinal de fluxo de calor por mDSC. As dispersões preparadas com HPMC-P apresentam Tg a 153°C (figura 8, 25:75 p/p), 161 °C (Figura 9, 50:50 p/p) e 174°C (Figura 10, 75:25 p/p) respectivamente, com ΔCp na a Tg de aproximadamente 0,4 J/g*°C.
Com HPMC-AS HG, as dispersões apresentam Tg de 137°C (Figura 13, 25:75 p/p), 154°C (Figura 14, 50:50 p/p) e 177°C (Figura 15, 75:25 p/p ), respectivamente; ΔCp na Tg é de aproximadamente 0,4 ou 0,3 J/g-°c.
Com HPMC-AS MG, as dispersões apresenam Tg de 140°C (Figura 18, 25:75 p/p), 159 °C (Figura 19, 50:50 p/p) e 177°C (Figura 10, 75:25 p/p ), respectivamente; ΔCp na Tg é de aproximadamente 0,4 ou 0,3 J/g-°c.
As dispersões preparadas com Eudragit L100-55 apresentam Tg de 141°C com ΔCp de aproximadamente 0,5 J/g*°C (Figura 23, 25:75 p/p), 159°C, com ΔCp de aproximadamente 0,3 J/g*°C (Figura 24, 50:50 p/p), e de 176°C com ΔCp na Tg de aproximadamente 0,2 J/g*°C (Figura 25, 75:25 p/p), respectivamente.
Similarmente, como mostrado na Figura 11 (com HPMC-P), Figura 16 (com HPMC-AS HG), Figura 21 (com HPMC-AS MG), e Figura 26 (com Eudragit L100-55), a Tg do material em cada conjunto de dispersões de rifaximina/polímero aumenta com a concentração de rifaximina aumentada devido à Tg mais elevada de rifaximina.
Avaliação da Estabilidade Física
Uma avaliação da estabilidade física das dispersões de rifaximi-na/polímero foi conduzida sob condições de tensão de soluções aquosas em diferentes condições biologicamente relevantes, incluindo a solução de 0,1 N HCI a 37°C e pH 6,5 tampão FASSIF a 37°C, temperatura/umidade relativa elevada (40°C/75% RH), e temperatura/secagem elevada (60°C). A rifaxi- mina amorfa ao raio x - apenas a amostra preparada de metanol através da secagem por pulverização também foi submetida a tensão sob as mesmas condições para comparação.
Tensão em Solução de HCI 0,1 N a 37°C
Para a avaliação da estabilidade física para as amostras em uma solução de HCI 0,1 N mantida a 37°C, observações foram feitas e imagens de microscopia foram adquiridas utilizando a luz polarizada em diferentes momentos, incluindo 0, 6 e 24 horas, como resumido na Tabela 6. Com base na ausência de partículas birrefringentes quando as amostras foram observadas por PLM, as dispersões preparadas com HPMC-AS HG e HPMC-AS MG apersentam a maior estabilidade física sob esta condição de tensão particular. Os resultados deste estudo para cada uma das amostras são debatidos abaixo.
A rifaximina amorfa ao raio x submetida a tensão em 0,1 N HCI a 37°C em 0, 6 e 24 horas mostraram evidência de birrefringência/extinções foi observado a 6 horas, o que indica a ocorrência de desvitrificação do material.
As amostras nas composições de 25:75 e 50:50 (p/p) cristalizaram em 6 horas; as amostras de 75:25 (p/p) a composição cristalizou dentro de 24 horas, enquanto que nenhuma evidência de cristalização foi observada em 6 horas, ou mais cedo. A estabilidade reduzida das dispersões de rifaximina/PVP K-90 na solução de HCI 0,1 N com concentração de PVP K-90 aumentada pode devido à elevada solubilidade do PVP K-90 na solução.
Os agregados irregulares sem birrefringência/extinções foram observados com relação a dispersão preparada com HPMC-P em t = 0 h, o momento inicial quando a solução de HCI 0,1 N foi adicionada apenas em sólidos. Após 24 horas, as amostras nas composições de 25:75 e 50:50 (p/p) permaneceram como agregados não birrefringentes, o que indica que não houve nenhuma ocorrência de desvitrificação sob as condições examinadas. Evidência de cristalização foi observada para a amostra de composição 75:25 (p/p) em 6 horas. Nenhuma birrefringência/extinção foi observada para todas as dispersões preparadas com HPMC-AS HG e HPMC-AS MG após 24 horas, sugerindo que estas amostras são resistentes à desvitrificação após a exposição à solução de HCI 0,1 N durante 24 horas.
Para dispersões preparadas com Eudragit L100-55, após a exposição à solução de HCI 0,1 N durante 24 horas, as partículas birrefringen- tes com extinções foram observadas apenas na amostra de composição 50:50 (p/p). Considerado que nenhuma evidência de cristalização foi observada para as dispersões das composições em 25:75 e 75:25 (p/p), desconhece-se se tal birrefringência foi causada por alguns materiais estranhos ou por sólidos cristalinos o que indica a ocorrência de desvitrificação.
Tensão com pH 6,5 tampão FASSIF a 37°C
Uma avaliação da estabilidade física das dispersões preparadas também foi executada em pH 6,5 tampão FASSIF mantido a 37°C. O material de Rifaximina amorfo ao raio x também foi submetido a tensão sob a mesma condição para comparação. As observações de PLM indicaram que as dispersões preparadas a partir de HPMC-AS HG e HPMC-AS MG apresentam a maior estabilidade física sob essa condição de tensão. O material unicamente de rifaximina amorfo ao raio x cristalizou dentro de 6 horas, assim como todas as dispersões de rifaximina/PVP K-90. Para as dispersões preparadas com HPMC-P, as partículas birre- fringentes com extinções foram observadas nas amostras em composições 50:50 e 75:25 (p/p) dentro de 6 horas, o que indica a ocorrência de desvitrificação nos materiais. Nenhuma evidência de qualquer birrefrin- gência/extinções foi observada no material de dispersão 25:75 (p/p) rifaximina/HPMC-P após 24 horas. Nenhuma birrefringência/extinção foi observada para todas as dispersões preparadas com HPMC-AS HG e HPMC-AS MG após 24 horas, sugerindo que estas amostras são resistentes à desvitrificação após a exposição ao pH 6,5 tampão FASSIF durante 24 horas. As dispersões de Rifaximina/Eudragit L100-55 em composições 50:50 e 75:25 (p/p) cristalizaram com 6 horas, enquanto que nenhuma evidência de cristalização foi observada na amostra de composição 25:75 (p/p) após 24 horas.
Tensão na condição de 40°C/75% RH
As amostras incluindo todas as dispersões e material unicamente de rifaximina amorfo ao raio x foram avaliadas com relação a evidência de cristalização com base nas observações por microscopia com luz polarizada. Cada uma das amostras permaneceu como agregados irregulares sem bir- refringência/extinções depois de submetida à tensão na condição de 40°C/75% HR durante 7 dias.
As análises de DSC moduladas foram realizadas nas amostras selecionadas incluindo 25:75 (p/p) rifaximina/HPMC-P, 75:25 (p/p) rifaximi- na/HPMC-AS HG, 75:25 (p/p) rifaximina/HPMC-AS MG, e 25:75 (p/p) rifaxi-mina/Eudragit L100-55 para inspecionar quanto a evidência de separação de fase após a exposição a 40°C/75% RH durante 7 dias. Todas as amostras apresentam uma única Tg aparente de aproximadamente 148°C (Figura 27, 25:75 (p/p) de HPMC-P), 177°C (Figura 28, 75:25 (p/p) HPMC-AS HG) 152°C (Figura 29, 75:25 (p/p) de HPMC-AS MG) e 140°C (Figura 30, 25:75 (p/p) Eudragit L100-55) respectivamente, indicando que os componentes de cada dispersão permaneceram intimamente miscível após a tensão. Embora fixado com furo de pino manual a autoclave de DSC foi usada, a liberação de umidade da amostra após aquecimento pode ainda ser observada a partir dos sinais de fluxo de calor não reversíveis.
Tensão na condição de 60°C/secaqem
Todas as dispersões e material unicamente de rifaximina amorfo ao raio x também foram submetidos a tensão na condição de 60°C/secagem durante 7 dias e foram avaliados com relação a evidência de cristalização com base nas observações por microscopia usando luz polarizada. Cada uma das amostras permaneceu como agregados irregulares sem birrefringência/extinções depois de ser submetida a tensão nesta condição durante 7 dias.
Dispersões Sólidas de Rifaximina através da Secagem por Pulverização
Com base nos resultados experimentais de triagem, HPMC-AS MG e HPMC-P foram usadas para preparar quantidades adicionais de dispersões sólidas em gram- escala através da secagem por pulverização. Os parâmetros operacionais utilizados para o processamento são apresentados na Tabela 9. Com base na inspeção visual, ambas as dispersões foram a- morfas ao raio-x por XRPD (Figura 31 e Figura 36).
Caracterização da Dispersão de 50:50 (p/p) Rifaximina/HPMC-AS MG
A caracterização e os resultados para o API de 50% que carrega HPMC-AS MG são resumidos na Tabela 10. A amostra foi amorfa ao raio-x com base na XRPD de alta resolução. A única Tg em aproximadamente 154°C foi observada a partir da mudança de etapa aparente na inversão do sinal de fluxo de calor em mDSC com a mudança da capacidade calorífica 0,4 J/g °C. A endotermia não reversível foi observada em aproximadamente 39 °C que é provavelmente devido ao solvente residual nos materiais (Figura 32). A análise TG-IR foi realizada a fim de determinar o teor de voláteis no aquecimento. Os dados de TGA para este material são mostrados na Figura 34. Houve uma perda de peso de 0,5% até ~ 100°C. O gráfico de Gram-Schmidt correspondente à intensidade global de IR associada com voláteis liberados pelos sólidos após o aquecimento a 20°C/min é mostrado na Figura 33. Houve um aumento dramático da intensidade de voláteis libe-rados após ~8 minutos, com um máximo de -11,5 minutos. O gráfico de cascata (Figura 34) e o espectro de IR ligado (Figura 35) são indicativos da perda de água até -8 minutos, depois metanol e alguns voláteis desconhecidos depois disso. Isto é consistente com a mudança dramática na inclinação da TGA e pode indicar a decomposição do material.
Caracterização da Dispersão de 25:75 (p/p) rifaximina/HPMC-P
A caracterização e os resultados para a API de 25% que carrega a dispersão de HPMC-P são resumidos na Tabela 11. Os sólidos eram a- morfos ao raio x com base na alta resolução XRPD (Figura 36). Por mDSC, existe uma única Tg de aproximadamente 152°C, a partir da mudança de etapa aparente na inversão do sinal de fluxo de calor. A alteração da capacidade térmica é de 0,4 J/g °C (Figura 37). A endotermia não reversível, que é provavelmente devido ao solvente residual nos materiais, foi observada em aproximadamente 46°C. Os voláteis gerados no aquecimento foram analisados por TG-IR. A perda de peso total da amostra foi de aproximadamente 1,5% em peso em 100°C e a mudança dramática na inclinação ocorre em aproximadamente 178°C (Figura 38). O gráfico de Gram-Schmidt (Figura 39) mostra um pequeno aumento de intensidade após aquecimento depois de ~2 minutos, seguido pela mudança insignificante de intensidade até ~9 minutos. Depois a mudança dramática de intensidade pode ser observada com um máximo de -11 minutos, seguido de um aumento final de intensidade acima de ~12 minutos. Como visto no gráfico de cascata (Figura 39), alguns voláteis foram liberados durante o período de aquecimento inteiro (os dados são mostrados na Figura 40 utilizando o espectro de IR ligado em momentos diferentes como um exemplo). A amostra liberou água durante o período de aquecimento inteiro e metanol depois de ~9 minutos.
Estudo da Miscibilidade das Dispersões através da Análise de Mistura Mul- tivariada
Para as dispersões de rifaximina/HPMC-AS MG preparadas a- través da secagem por pulverização, uma análise de mistura multivariada foi executada utilizando os dados XRPD para examinar o estado físico dos componentes e inspecionar quanto a evidência de miscibilidade. A análise foi feita com MATLAB (v7.6.0) e Unscrambler (v 9.8) e não foi executada sob as orientações cGMP. Os padrões de XRPD de todas as amostras foram truncados com a sua linha de base corrigida, e unidade de área normalizada antes da análise. Os padrões de XRPD pré-dominados são mostrados na Figura 41.
Na análise, rifaximina e HPMC-AS MG foram assumidas de serem fases separadas (nenhuma miscibilidade) e as composições de rifaximina e HPMC-AS MG em cada amostra foram estimadas com base neste pressuposto. Como mostrado na Figura 42, as relações estimadas de rifaximina para HPMC-AS MG com base nas fases separadas puras não combinam com as composições reais das amostras, especialmente para as amostras com composições superiores de HPMC-AS MG (carga de rifaximina baixa). Da mesma forma, os padrões de XRPD calculados para rifaximina e HMPC-AS MG com base na suposição de fases separadas (Figura 43) em comparação com os padrões de XRPD experimentais reais para rifaximina (Figura 44) e HPMC-AS MG (Figura 45) foram gerados. Embora o padrão de rifaximina calculado seja semelhante ao seu padrão experimental, o padrão de HMPC-AS MG calculado é muito diferente de seu padrão experimental. Ambos os resultados sugerem que a rifaximina e a HPMC-AS MG não são fases separadas, mas miscíveis nas dispersões. As diferenças nas composições estimadas e reais são provavelmente devido à interação entre rifaximina e HPMC-AS MG. Tabela 1. Tentativas de Dispersão Sólida para Rifaximina/PVP K-90 através da Secagem por Pulverização
Figure img0001
(a): relação aproximada de Rifaximina para polímero, em peso; (b): amostras armazenadas no refrigerador com dessecativo depois de preparadas. Tabela 2. Tentativas de Dispersão Sólida para Rifaximina/HPMC-P através da Secagem por Pulverização
Figure img0002
(a): relação aproximada de Rifaximina para polímero, em peso; (b): amostras armazenadas no refrigerador com dessecativo depois de pre- paradas. Tabela 3. Tentativas de Dispersão Sólida para Rifaximina/HPMC-AS HG através da Secagem por Pulverização
Figure img0003
(a): relação aproximada de Rifaximina para polímero, em peso; (b): amostras armazenadas no refrigerador com dessecativo depois de pre- Tabela 4. Tentativas de Dispersão Sólida para Rifaximina/HPMC-AS MG através da Secagem por Pulverização
Figure img0004
(a): relação aproximada de Rifaximina para polímero, em peso; (b): amostras armazenadas no refrigerador com dessecativo depois de pre- paradas. Tabela 5. Tentativas de Dispersão Sólida para Rifaximina/Eudragit L100-55 através da Secagem por Pulverização
Figure img0005
(a): relação aproximada de Rifaximina para polímero, em peso; (b): amostras armazenadas no refrigerador com dessecativo depois de pre- Tabela 6.
Avaliação da Estabilidade Física em 0,1N HCI a 37°C para Rifa- spersões de Rifaximina Preparadas em Metanol através da Se- Pulverização
Figure img0006
ximina e Di caqem por (a): relação aproximada de Rifaximina para polímero, em peso. (b): tempo é cumulativo e aproximado; 100 μL de solução de HCI 0,1 N adicionada nas amostras em t = 0. (c): 100 μL de solução de HCI 0,1 N adicionados na amostra após a análise de PLM em 6 h. Tabela 6 (cont'd) Avaliação da Estabilidade Física em 0,1 N HCI a 37°C para Rifaximina e Dispersões de Rifaximina Preparadas em Metanol através da Secagem por Pulverização
Figure img0007
Figure img0008
Tabela 6 (cont'd) Avaliação da Estabilidade Física em 0,1 N HCI a 37°C para Rifaximina e Dispersões de Rifaximina Preparadas em Metanol através da Secagem por Pulverização
Figure img0009
Tabela 6 (cont'd) Avaliação da Estabilidade Física em 0,1N HCI a 37°C para Rifaximina e Dispersões de Rifaximina Preparadas em Metanol através da Secagem por Pulverização
Figure img0010
Tabela 7 Avaliação da Estabilidade Física a 40°C/75% RH/7 d Condição para Rifaximina e Dispersões de Rifaximina Preparadas em Metanol através da Secagem por Pulverização
Figure img0011
(a): relação aproximada de Rifaximina para polímero, em peso. (b): análise tratada como sem cGMP. Tabela 8, Avaliação da Estabilidade Física a 60°C/Seco/7 d Condição para Rifaximina e Dispersões de Rifaximina Preparadas em Metanol através da Secagem por Pulverização
Figure img0012
(a): relação aproximada de Rifaximina para polímero, em peso. Tabela 9. Parâi Secagem por Pu retros para Dispersões Sólidas de Rifaximina através da verização
Figure img0013
(a): relação aproximada de Rifaximina para polímero, em peso. (b): as taxas de fluxo são estimadas em 30% na bomba. Tabela 10. Caracterizações de 50:50 (p/p) Dispersão de Rifaximi- na/HPMC-AS MG através da Secagem por Pulverização
Figure img0014
Tabela 11 Caracterizações de 25:75 (p/p) Dispersão de Rifaximi- na/HPMC-P através da Secagem por Pulverização
Figure img0015
Tabela 12. Informação de Amostra de Dispersões de Rifaximina para o Tes- te de Dissolui pão em pH 3,52 Tampão FASSIF a 37°C
Figure img0016
(a): relação aproximada de Rifaximina para polímero, em peso. Tabela 13. Concentrações de Rifaximina de 50:50 (p/p) Dispersão de Rifaximina/HPMC-AS MG em pH 6,52 Tampão FASSIF a 37°C
Figure img0017
(c): certas amostras foram diluídas antes de analisadas para evitar a possibilidade de cair fora da faixa de linearidade do instrumento. (d): os dados de absorvência menores do que 0,05 estão abaixo do limite de detecção instrumental e, portanto, a concentração calculada de tal absorvência é um valor aproximado. Tabela 14. Concentrações de Rifaximina de 25:75 (p/p) Dispersão de Rifa- ximina/HPMC-P em pH 6,52 Tampão FASS F a 37°C
Figure img0018
(c): certas amostras foram diluídas antes de analisadas para evitar a possibilidade de cair fora da faixa de linearidade do instrumento. (d): os dados de absorvência menores do que 0,05 estão abaixo do limite de detecção instrumental e, portanto, a concentração calculada de tal absorvência é um valor aproximado. Tabela 15. Concentraçõ na/HPMC-AS MGs em ph es Médias de 50.50 (p/p) Dispersão de Rifaximi- 6,52 Tampão FASSIF a 37°C
Figure img0019
(a): relação aproximada de Rifaximina para polímero, em peso. (b): dados de absorvência menores do que 0,05 estão abaixo do limite de 5 detecção instrumental e, portanto, a concentração calculada de tal absorvência é um valor aproximado. Tabela 16. Concentraçõí na/HPMC-Ps em pH 6,52 n ís Médias de 25:75 (p/p) Dispersão de Rifaximi- fampão FASSIF a 37°C
Figure img0020
(a): relação aproximada de Rifaximina para polímero, em peso. (b): dados de absorvência menores do que 0,05 estão abaixo do limite de 5 detecção instrumental e, portanto, a concentração calculada de tal absor vência é um valor aproximado. Tabela 17. Análise de Dispersões de Rifaximina após o Teste de Dissolu ção em pH 6,52 Tampão FASSIF a 37°C
Figure img0021
(a): relação aproximada de Rifaximina para polímero, em peso. Abreviações
Figure img0022
Exemplo 2. Dispersão ternária de 50:50 (p/p) rifaximina: HPMC-AS MG
Uma dispersão ternário de 50:50 (p/p) rifaximina:HPMC-AS MG com 5,9% em peso de Pluronic F-127 foi preparada em grande quantidade (contendo aproximadamente 110 g de rifaximina) através da secagem por pulverização. Aqui divulgadas são as caracterizações analíticas para as amostras como preparadas e pós-tensão da dispersão ternária de rifaximina em 70°C/75% RH, durante uma semana e 3 semanas, e amostra pós-tensão em 40°C/75% RH durante 6 semanas e 12 semanas.
Caracterização da Dispersão Ternária de Rifaximina
As caracterizações da dispersão ternária de rifaximina secada por pulverização (50:50 (p/p) rifaximina:HPMC-AS MG com 5,9% em peso de Pluronic F-127) são descritas na Tabela 18. Tabela 18. Caracterizações de Sólidos Combinados da Dispersão Ternária de Rifaximina
Figure img0023
(b): as temperaturas são arredondadas para o grau mais próximo; ΔCp é arredondado para uma casa decimal e a % em peso é arredondada para uma casa decimal.
Um padrão de XRPD de alta resolução foi adquirido e o material é amorfo ao raio-x (Figura 46). Por mDSC (Figura 47), uma única Tg aparente é observada a partir da mudança de etapa na inversão do sinal de fluxo de calor em aproximadamente 136°C com uma alteração da capacidade térmica na Tg de cerca de 0,4 J/g*°C.
A análise termogravimétrica acoplada com espectroscopia de infravermelho (TG-IR) foi executada para analisar os voláteis gerados após o aquecimento. A perda de peso total da amostra foi de aproximadamente 0,7% em peso a 100°C e a mudança dramática na inclinação ocorre em a- proximadamente 202°C (Figura 48). O gráfico de Gram-Schmidt corresponde à intensidade total de IR associada com os voláteis liberados por uma amostra após o aquecimento em 20°C/min. Por Gram-Schmidt, um aumento insignificante de intensidade após o aquecimento é observado antes de -7 minutos, seguido de um aumento dramático de intensidade com o máximo ema -11,8 min. O gráfico de cascata (dados não mostrados) desta amostra indica que os voláteis são liberados após o aquecimento depois de -7 min. (os dados são mostrados na Figura 49 utilizando o espectro IR ligado em momentos diferentes como um exemplo) e os voláteis foram identificados como o metanol residual do processamento de solvente na secagem por pulverização e possível ácido acético da HPMC-AS MG.
As técnicas de espectroscopia vibracional, incluindo IR e Raman foram empregadas para caracterizar ainda mais esta dispersão ternária. A sobreposição dos espectros de IR para a dispersão e rifaximina amorfa ao raio-x é mostrada na Figura 50. Com base na inspeção visual, dois espectros são muito semelhantes. Observações semelhantes podem ser tiradas a partir da comparação da análise de Raman (Figura 51). A amostra é composta de aglomerados de esferas em colapso. Os tamanhos de partículas de esferas não são uniformes, que variam de ligeiramente maior a muito menor do que 10 μm.
As imagens de PLM (dados não mostrados) de sólidos dispersos em óleo mineral foram coletadas, as quais indicam que a amostra é principalmente composta de partículas equantes de forma irregular de aproxima- damente 5 a 15 μm de comprimento com alguns aglomerados de 20 a 50 μm de comprimento. A análise do tamanho de partícula (Figura 52) indica que 50% das partículas possuem o tamanho menor do que 8,233 μm e 90% das partículas possuem um tamanho menor do que 17,530 μm. Os dados foram adquiridos em 2% (p/v) de Lecithin em Isopar G.
O isotérmico DVS de sólidos é mostrado na Figura 53. O material apresenta uma perda de 0,13% em peso após o equilíbrio em 5% HR. Os sólidos depois ganham 11,14% em peso entre 5% e 95% HR e apresentam um pouco de histerese com 10,80% em peso de perda após a dessorção 95% a 5% HR. A análise de XRPD dos sólidos recuperados após a conclusão da etapa de dessorção não apresentou nenhuma evidência de picos acentuados indicativos de um sólido cristalino (Figura 54).
Avaliação da Estabilidade Física sobre a Dispersão Ternária de Rifaximina
Uma avaliação da estabilidade física desta dispersão ternária de rifaximina está atualmente em curso, mediante a exposição de sólidos a variadas condições de temperatura elevada/umidade relativa, incluindo 25°C/60% RH, 40°C/75% RH e 70°C/75% HR durante um período de tempo prolongado. Nos intervalos de tempo designados, tais como a uma semana, 3 semanas, 6 semanas e 12 semanas, as amostras selecionadas foram removidas das condições de tensão para a caracterização.
A Tabela 19 resume os resultados de caracterização para as amostras que foram submetias a tensão na condição de 70°C/75% HR uma semana e 3 semanas, e a amostra que foi submetida a tensão na condição de 40°C/75% HR 6 semanas. Tabela 19. Avaliação da Estabilidade Física sobre a Dispersão Ternária de Rifaximina
Figure img0024
(a): as temperaturas são arredondadas para o grau mais próximo; ΔCp é arredondado para uma casa decimal. Para uma amostra que foi submetida a tensão a 70°C/75% RH durante uma semana, os sólidos são ainda amorfos ao raio-X de acordo com XRPD (Figura 55). Uma única Tg em aproximadamente 134°C foi observada a partir da mudança de etapa aparente na inversão do sinal de fluxo de calor em mDSC com a mudança da capacidade térmica 0,4 J/g °C, indicando que os componentes de cada dispersão permaneceram intimamente miscíveis após tensão (Figura 56). O endotérmico não reversível foi observado em aproximadamente 54°C que é provavelmente devido ao solvente residual da secagem por pulverização e umidade que os materiais absorveram durante a tensão, o que é confirmado pela análise KF cuja amostra contém 3,80% em peso de água (análise KF para a dispersão ternária de rifaximina após 70°C/75% RH 1 semana; 1,2855 g - R1 = 3,72 e 0,988 g - R1 = 3,87%). A amostra é composta de aglomerados de esferas em colapso e os tamanhos de partículas das esferas não são uniformes, o que é semelhante ao material como preparado.
Para a amostra que foi submetida a tensão a 70°C/75% RH durante 3 semanas, embora a cor do material pareça ser mais escura do que a amostra de 1 semana, os resultados da caracterização para a amostra de 3 semanas são similares àqueles para a amostra de uma semana. Os sólidos também são amorfos ao raio-x por XRPD (Figura 55) e apresentam uma ú- nica Tg em aproximadamente 134°C por mDSC (Figura 57). A análise KF indica que contém 3,19% em peso de água (análise KF para a dispersão ternária de rifaximina após 70°C/75% RH de 3 semanas; 1,2254 g - R1 = 3,45 e 1,1313 g - R1 = 2,93). Por SEM (dados não mostrados), o material tem morfologia semelhante à dispersão como preparada e amostra sob tensão de 1 semana, que é composta de aglomerados de esferas em colapso e tamanhos de partículas das esferas não são uniformes.
Para a amostra que foi submetida a tensão em 40°C/75% RH durante 6 semanas, os sólidos são ainda amorfos ao raio-X de acordo com XRPD (Figura 55). Ela possui uma Tg única de aproximadamente 133°C por mDSC com a mudança da capacidade térmica 0,4 J/g °C (Figura 58). Ela contém 4,05% em peso de água por KF (análise KF para a dispersão ternária de rifaximina depois de 40°C/75% RH 6 semanas; 1,0947 g - R1 = 3,47 e 1,2030 - R1 = 4,63). Por SEM (dados não mostrados), a amostra é composta de aglomerados de esferas em colapso e os tamanhos de partículas das esferas não são uniformes, o que é semelhante ao material como preparado.
Para a amostra que foi submetida a tensão em 40°C/75% RH durante 12 semanas, os sólidos são amorfos ao raio-x (Figura 55) e apresentam uma única Tg de aproximadamente 132°C com a mudança da capacidade térmica 0,5 J/g °C (Figura 59). Ela contém 3,37% em peso de água por KF (análise KF para a dispersão ternária de rifaximina depois de 40°C/75% RH 12 semanas; 1,3687 g - R1 = 3,06 e 1,1630 g - R1 = 3,67). A análise SEM (dados não apresentados) indica que a amostra é composta de aglomerados de esferas em colapso e os tamanhos de partículas das esferas não são uniformes, o que é semelhante ao material como preparado.
Exemplo 3. Composição de Dispersão de Sólidos de Rifaximina e Procedimentos
Ingredientes da Dispersão Ternária de Rifaximina:
As dispersões ternárias de rifaximina (50:50 p/p rifaximi- na:HPMC-AS MG com 5,9% em peso de Pluronic F-127) foram preparadas a partir do metanol utilizando a secagem por pulverização no modo fechado adequado para o processamento de solventes orgânicos. Os ingredientes são listados abaixo na Tabela 20: Tabela 20. Componentes da Dispersão Sólida de Rifaximina
Figure img0025
Procedimentos de Secagem por Pulverização:
As dispersões ternárias de rifaximina foram preparadas através da secagem por pulverização tanto em pequena escala (~1 g API) quanto em grande escala (> 34 g API em uma única batelada).
Para a amostra de pequena escala, rifaximina e depois o metanol foram adicionados a um frasco. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante ~5 min para fornecer uma solução transparente. HPMC-AS MG e Pluronic F-127 foram adicionados em sucessão e a amostra foi agitada durante ~1 h. Uma solução cor de laranja foi obtida.
Para as amostras em grande escala, uma solução foi preparada em ~40°C. Rifaximina e depois metanol foram adicionados a um frasco e a mistura foi agitada em ~40°C durante ~5 min até ficar transparente. HPMC-AS MG e depois Pluronic F-127 foram adicionados na solução de rifaximina sob agitação a ~40°C. A amostra continuou a se agitar durante —1,5 h a duas horas nesta temperatura. Uma solução vermelha escura foi obtida. A amostra foi removida da placa quente e deixada no ambiente para esfriar.
As condições experimentais para a preparação de soluções ter nárias de rifaximina são resumidas na Tabela 21 abaixo: Tabela 21. Condições Experimentais para a Preparação de Soluções Ter- nárias de Rifaximina
Figure img0026
Durante o processo de secagem por pulverização, as soluções ternárias de rifaximina tanto em pequena quanto em grande escala foram mantidas na temperatura ambiente. A % de bomba foi reduzida durante o processo em uma tentativa de controlar a temperatura de saída acima de 40°C. Os parâmetros operacionais utilizados para o processamento são a- presentados na Tabela 22 abaixo. Tabela 22. Parâmetros Operacionais Usados Para o Processamento de Rifaximina SD
Figure img0027
(a): 50:50 é a relação aproximada de rifaximina para polímero, em peso, 5,9% em peso de Pluronic é a fração de peso para a dispersão 50:50 rifaxi- mina:HPMC-AS MG. (b): As taxas de fluxo são estimadas. A taxa de fluxo para 4103-41-01 foi medida na bomba a 35%; para 4103-56-01 foi medida na bomba a 65%, enquanto que para outras foram medidas na bomba a 50%.
Os sólidos recuperados após a secagem por pulverização foram secados a 40°C sob vácuo durante 24 horas e depois armazenados em temperaturas sub-ambientes sobre dessecante.
Parâmetros do Processo de Secagem por Pulverização: • Secador de Pulverização - PSD 1 • Dois Bicos Niro de Fluido • Orifício do bico - 1 mm • Temperatura de entrada do gás - 125 ± 5°C • Fluxo de gás de processo (mmH20) - 44 • Pressão do gás de atomização - 0,7 a 1 bar • Taxa de Alimentação - 4,7 kg/h • Temperatura de saída - 55 ± 3°C • Temperatura da solução - 36°C • Secagem a vácuo após a secagem por pulverização a 40°C durante 48 h
Exemplo 4.
As formulações exemplares para a dispersão micronizada, API, amorfa, sólida e cápsulas micronizadas estão abaixo na Tabela 23. Estas cápsulas foram utilizadas no estudo de cães do Exemplo 5. Tabela 23. Composição da Formulação de Cápsula (Cápsulas de Disper são Sólida (SD))
Figure img0028
Tabela 24. Fabricação de Cápsulas de 275 mg de Rifaximina/HPMC-AS /Pluronic
Figure img0029
Procedimento de Mistura/Encapsulamento:
Para formar as cápsulas croscarmelose sódica foi adicionada ao 5 saco de dispersão de SD rifaximina e o saco misturado durante 1 minuto, e depois o material foi adicionado ao misturador V e misturado durante 10 minutos em 24 rpm.
O material foi então descarregado em uma autoclave de aço i- noxidável e registrado a altura do material na autoclave. As cápsulas vazias 10 foram marcadas o peso utilizando uma balança analítica, depois as cápsulas foram carregadas empurrando para baixo no leito de material. O peso é a- justado dentro de + ou - 5% do peso de cheio alvo de 647,5 mg (faixa de carga aceitável 615,13 a 679,88 mg).
As Figuras de 61 a 63 mostram as cápsulas de dispersão sólida 15 de rifaximina (SD) em vários tampões; com e sem SDS; e em comparação com a rifaximina amorfa. A Figura 61 mostra os resultados dos estudos de dissolução de cápsulas de rifaximina SD em fase ácida: HCI 0,1 N com tempos de exposição variáveis em um tampão contendo 0,45% SDS em pH 6,8. A Figura 62 mostra os resultados dos estudos de dissolução de cápsulas de rifaximina SD na fase ácida durante 2 horas tamponadas em pH 6,8 com e sem SDS. A Figura 63 mostra os resultados dos estudos de dissolução de cápsulas de rifaximina SD na fase ácida em um tampão de fosfato em pH 6,8 com 0,45% de SDS em comparação com a rifaximina amorfa. Como mostrado nas Figuras 61 a 63 a rifaximina SD perto de 100% de dissolução é obtida em 0,45% SDS e a formulação de SD dissolve-se mais lentamente do que a rifaximina amorfa.
Exemplo 5. Estudos de farmacocinética (PK) da dispersão sólida em cápsulas
São aqui apresentados os estudos farmacocinéticos (PK) em cães que compara as várias formas de rifaximina. A PK após a administração de rifaximina API na cápsula, API micronizado na cápsula, nanocristal API na cápsula (contendo tensoativo), amorfa na cápsula, e dispersão sólida (SD) na cápsula foram testadas.
Na forma de dosagem SD, o polímero usado foi HPMC-AS em uma relação de medicamento para polímero de 50:50. A formulação também compreende pluronic F127 e croscarmelose sódica (ver Exemplo 4).
Um breve plano de estudo: cães da raça beagle machos (N = 6, aproximadamente 10 kg) receberam 2200 mg de rifaximina nas formas de dosagem descritas acima como uma dose única (cápsulas, 275 mg, 8 cápsulas administradas em rápida sucessão), em um esquema cruzado com uma remoção por lavagem semanal entre as fases. O sangue foi coletado em intervalos de tempo durante 24 horas após a administração da dosagem, e o plasma foi colhido para análise de LC-MS/MS. As concentrações médias são mostradas na Figura 60.
A Tabela 25 mostra os parâmetros PK. A partir da tabela pode ser observado que a exposição sistêmica da formulação de dispersão sólida é maior do que aquela da forma amorfa ou cristalina (API) de rifaximina. Tabela 25. Parâmetros PK da Dispersão API, Amorfa e Sólida em Cães
Figure img0030
As exposições de API foram baixas, de acordo com o que foi anteriormente observado para rifaximina. Ao contrário, as exposições médias (AllCinf) seguindo a administração de rifaximina amorfa e SD foram substancialmente mais elevadas, com exposição maior que ~40 e ~100 vezes, respectivamente, em comparação com API. A variabilidade foi alta em todos os três grupos de dose. Em geral, as formas de todos os três perfis foram similares, sugerindo efeitos das formas de dosagem sobre a biodispo- nibilidade sem efeitos sobre a liberação ou volume de distribuição.
Exemplo 6. Estudos Clínicos Humanos
A Rifaximina SDD com formulação de 10% CS foi usada em estudos clínicos humanos. A Figura 65 mostra a solubilidade cinética de grânulos de rifaximina SD 10% em peso CS FaSSIF ou 10% em peso CS FeS- SIF (a) e os perfis de dissolução do tablete SDD 10% CS em 0,2% SLS em pH 4,5, 5,5 e 7,4. Como mostrado na Figura 65, rifaximina SDD 100% ou quase 100%, a dissolução é alcançada em 0,2% SLS, pH 4,5, 5,5 e 7,4. A Figura 66 mostra que a liberação pode ser retardada até duas horas e prolongada até três horas.
Exemplo 7. Efeitos do pH mediano sobre a dissolução
As Figuras 67 a 70 mostram os efeitos do pH mediano sobre a dissolução do tablete de rifaximina SDD em vários níveis de CS: 0%, 2,5%, 5% e 10% CS. As Figuras 67 e 68 mostram os perfis de dissolução do tablete de SDD com 0%, 2,5%, 5% ou 10% CS, com 0,2% SDS em duas horas pH 2,0, pH 4,5, 0,2% SDS, pH 5,5, ou 0,2% SDS, pH 7,4. As Figuras 69 e 70 mostram os perfis de dissolução do tablete de SDD 2,5% CS, 0% CS, 10% CS e 5% CS em 0,2% SLS, pH 4,5, 0,2% SLS, pH 5,5 e 0,2% SLS, pH 7,4. A Figura 71 mostra mecanismo de liberação de CS.
Exemplo 8.
São aqui descritas a preparação e a caracterização de dispersões quaternárias de rifaximina com antioxidantes. Os antioxidantes utilizados foram hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT) e propil gaiato (PG).
Preparação e Caracterização de Amostras
Três amostras quaternárias de rifaximina foram preparadas a- través da secagem por pulverização de metanol. Os parâmetros de secagem por pulverização são resumidos na Tabela 26. A Tabela 2 Parâmetros para 5 Amostras Preparadas através da Secagem por Pulverização. Tabela 26
Figure img0031
(a): as taxas de fluxo são calculadas com base na % de bomba inicial de 45%. Tabela 27 Caracterização de Amostras Quaternárias de Rifaximina
Figure img0032
Um pequeno sub-lote de cada um dos materiais secos por pul verização foi visualmente inspecionado por PLM e caracterizado por XRPD e mDSC. Os resultados da caracterização são resumidos na Tabela 27.
Os materiais preparados são amorfos ao raio-x, como mostrado na Figura 72 a sobreposição dos padrões de XRPD, os quais combinam com as suas observações de PLM.
Na mDSC, cada um dos materiais apresenta uma Tg aparente única na reversão do sinal de fluxo de calor em aproximadamente 133°C (Figura 73, com 0,063% em peso de BHA), 133°C (Figura 74, com 0,063% em peso de BHT) e 134°C (Figura 75, com 0,094% em peso de PG), o que é consistente com a Tg da dispersão ternária de rifaximina secada por pulverização 47,2:47,2:5,6 p/p/p/rifaximina/HPMC-AS MG/Pluronic F-127 (135 ou 136°C).
Exemplo 9: Dispersões Sólidas de Rifaximina
Este exemplo apresenta microgrânulos exemplares de rifaximina e composições farmacêuticas compreendendo-os.
A dispersão seca por pulverização (SDD), a dispersão sólida, dispersão sólida amorfa são usadas aqui de modo trocável para se referir às formulações de rifaximina.
O relatório completo dos componentes e da composição quantitativa da Formulação de Dispersão Sólida de Rifaximina (Intermediária) é fornecido na Tabela 28 Tabela 28: Composição da Formulação de Dispersão Sólida de Rifaximina
Figure img0033
Composição de cápsula IR de dispersão sólida de rifaximina. Tabela 29: Composição de cápsula IR de dispersão sólida de Rifaximina
Figure img0034
Tabela 30
Figure img0035
Processo de Fabricação para as cápsulas IR de dispersão sólida de rifaximina
O processo de fabricação das cápsulas IR de dispersão sólida de rifaximina é fornecido na Tabela 31. Tabela 31: Fabricação de microgrânulos de dispersão sólida de rifaximina em cápsulas IR Componente Processo
Figure img0036
Os processos de secagem por pulverização exemplares são apresentados na Tabela 32. Tabela 32: Processo de Secagem por Pulverização: • Secador de Pulverização - PSD 1 • Dois Bicos Niro de Fluido • Orifício do bico - 1 mm • Temperatura de entrada do gás - 125 ± 3°C • Fluxo de gás de processo (mmH20) - 44 • Pressão do gás de atomização - 1 bar • Taxa de Alimentação - 4,7 kg/h • Temperatura de saída - 55 ± 3°C • Temperatura da solução - 36°C • Secagem a vácuo após a secagem por pulverização a 40°C durante 48 h
Figure img0037
Exemplo 10: Caracterização de Amostras de Produto Medicamento contendo Dispersão Sólida de Rifaximina
Aqui descritos são os dados de dissolução para os materiais compactos com rolo de rifaximina de dispersão sólida com níveis variáveis 5 (0, 2,5%, 5% e 10%) de croscarmelose de sódica.
Três materiais compactados com rolos de rifaximina de dispersão sólida amorfa com níveis variáveis (0, 2,5%, 5%) de croscarmelose sódica foram testados quanto a dissolução. Os resultados são comparados com a dissolução dos grânulos de rifaximina com croscarmelose sódica a 10 10%.
Estudos de Dissolução com o Método USP Paddle
Os testes de dissolução foram executados em materiais com- pactados com rolo como recebidos de rifaximina de dispersão sólida com 0, 2,5% em peso, e 5% em peso de croscarmelose sódica. Pós de sólidos foram diretamente adicionados em pH 6,5 tampão FaSSIF com agitação suave dos meios (agitador de pá em 50 rpm) a 37°C durante 24 horas.
Nos momentos designados de 5, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 240 e 1440 minutos, alíquotas foram removidas de cada uma das amostras. A análise dos dados indica que um aumento na concentração de rifaximina é evidente com a elevação do nível de croscarmelose sódica nos materiais, particularmente no estágio inicial da dissolução. Após 24 horas, a concentração de rifaximina dos grânulos que contêm 5% em peso de croscarmelose sódica é semelhante aos grânulos com 10% em peso de croscarmelose sódica. Exemplo 11: Caracterização do Pó de Dispersão Sólida de Rifaximina 42,48% p/p
Aqui descrita é a caracterização de Pó de Dispersão Sólida de Rifaximina 42,48% p/p. O teste de dissolução também foi executado sobre o material em pH de 6,5 com FaSSIF a 37°C.
Uma amostra de dispersão ternária de rifaximina foi caracterizada por XRPD, mDSC, TG-IR, SEM e KF.
A análise de difração em pó de raio-x (XRPD) utilizando um método para o Pó de Dispersão Sólida de Rifaximina 42,48% p/p foi conduzida. O padrão de XRPD por inspeção visual é amorfo ao raio x sem picos acentuados (Figura 76). Por mDSC uma única Tg aparente é observada a partir da mudança de etapa na inversão do sinal de fluxo de calor em aproximadamente 134°C, com uma troca da capacidade térmica na Tg de aproximadamente 0,36 J/g*°C.
A análise termogravimétrica acoplada com a espectroscopia de infravermelho (TG-IR) foi executada para analisar os voláteis gerados após o aquecimento. A perda de peso total da amostra foi de aproximadamente 0,4% em peso em 100°C, e uma mudança dramática na inclinação ocorre em aproximadamente 190°C, o que é provavelmente devido à decomposição. O gráfico de Gram-Schmidt corresponde à intensidade global IR associada com os voláteis liberados por uma amostra após o aquecimento a °C/min. Gram-Schmidt indica que os voláteis são liberados quando do aquecimento após ~8 mm, e os voláteis foram identificados como metanol residual do solvente de processamento na secagem por pulverização e possível ácido acético de HPMC-AS MG.
A análise KF indica que o material contém 1,07% em peso de água [(1,00 + 1,13)/2 = 1,07%].
Exemplo 12: Método para a dispersão ternária de rifaximina através da se-cagem por pulverização (50:50 p/p rifaximina:HPMC-AS MG com 5,9% em peso de Pluronic F-127).
São aqui fornecidos os procedimentos para secar por pulverização a dispersão ternária de rifaximina (50:50 p/p rifaximina:HPMC-AS MG com 5,9% em peso de Pluronic F-127).
As dispersões ternárias de rifaximina (50:50 p/p rifaximi- na:HPMC-AS MG com 5,9% em peso de Pluronic F-127) foram preparadas a partir do metanol utilizando Büchi B-290 Mini Spray Dryer no modo fechado adequado para o processamento de solventes orgânicos. Os ingredientes são listados na Tabela 33 abaixo: Tabela 33
Figure img0038
As dispersões ternárias de rifaximina foram preparadas através da secagem por pulverização tanto em pequena escala (~ 1 g API) quanto em grande escala (> 34 g API em uma batelada única).
Para uma amostra em pequena escala, a rifaximina e depois o metanol foram adicionados dentro de um frasco limpo. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante ~5 min para dar uma solução transparente. HPMC-AS MC e Pluronic F-127 foram adicionados em sucessão e a a- mostra foi agitada durante ~1 h. Uma solução laranja foi obtida.
Para uma amostra em grande escala, a solução foi preparada a ~40°C. Rifaximina e depois metanol foram adicionados a um frasco limpo e a mistura foi agitada em ~40°C durante ~5 minutos até ficar transparente. HPMC-AS MG, e depois Pluronic F-127 foram adicionados na solução de rifaximina sob agitação ~40°C. A amostra continuou a agitar durante —1,5 h a 2 h nesta temperatura. A solução vermelha escura foi obtida. A amostra foi removida da placa quente e deixada na temperatura ambiente para esfriar.
As condições experimentais para a preparação de soluções ter nárias de rifaximina são resumidas na Tabela 34 abaixo: Tabela 34
Figure img0039
Durante o processo de secagem por pulverização, as soluções ternárias de rifaximina tanto em pequena quanto em grande escala foram mantidas na temperatura ambiente. A % de bomba foi reduzida durante o processo na tentativa de controlar a temperatura de saída acima de 40°C. Os parâmetros operacionais utilizados para o processamento são apresentados na Tabela 35 abaixo. Tabela 35:
Figure img0040
(a): 50:50 é a relação aproximada de rifaximina para o polímero, em peso, 5,9% em peso de Pluronic é a fracção em peso de 50:50 rifaximi- na:dispersão de HPMC-AS MG. (b): as taxas de fluxo são estimadas. A taxa de fluxo para 4103-41-01 foi medida na bomba a 35%; para 4103-56-01 foi medida na bomba a 65%, enquanto que para outros foram medidas na bomba a 50%.
Os sólidos recuperados após a secagem por pulverização foram secados a 40°C sob vácuo durante 24 horas e depois armazenados na 10 sub-ambiente (refrigerador) com dessecante.
Exemplo 13. Dados não clínicos - comparação da forma/formulação e doses variáveis em cães.
Aqui descritos são os dados não clínicos, a comparação da for-ma/formulação em cães e dose SDD variáveis em cães. A Figura 77 indica 15 os resultados de dois estudos conduzidos para caracterizar os farmacociné- ticos de rifaximina seguinte à administração de formas e formulações variáveis após uma dose oral única. Amostras de sangue foram coletadas em intervalos de tempo durante as 24 h após a administração da dose única (dose total de 2200 mg em cada caso) e processadas no plasma para análi- 20 se das concentrações de rifaximina. Os parâmetros PK foram estimados por métodos não compartimentais. Os resultados são mostrados na Figura 77. Das formas/formulações apresentadas, a dispersão secada por pulverização mostrou que a exposição mais elevada, e, portanto, a maior biodisponibili- dade, resultou da administração da formulação SDD (administrada em doses como pó de SDD em cápsulas de gelatina). A fim de diminuir a exposição entre as formas dosadas na formulação de cápsula de gelatina, SDD > a- morfo >iota > micronizado >eta >API cristalina corrente. A mais baixa na exposição sistêmica do que todos estes estão a formulação de suspensão micronizada (pó reconstituído para suspensão oral), e o tablete Xifaxan de 550 mg corrente. A Tabela 36, abaixo, mostra os parâmetros PK para formas de cão. Tabela 36
Figure img0041
A Figura 78 mostra os resultados do escalonamento de dose para cão, em que os cães receberam doses únicas da formulação SDD em cápsulas, em doses de 150 mg a 2200 mg. Os resultados indicam um escalonamento de dose essencialmente linear (aumentos na exposição que são aproximadamente proporcionais ao aumento na dose) de até 550 mg, seguido por um aumento maior do que o proporcional em 1100 mg e 2200 mg. Isto é bastante incomum na faixa linear em que a forma cristalina corrente de rifaximina não aumenta a dose, geralmente a exposição não aumenta substancialmente em doses crescentes. O aumento maior do que a dose proporcional sobre a dose crescente também é notável e sugere que, nas doses mais elevadas, a rifaximina esteja saturando o transporte de P-glicoproteína intestinal que, de outra maneira, deve limitar a absorção sistêmica, permitindo assim a absorção aumentada.
Exemplo 14. Estudos em Humanos
São aqui descritos os estudos clínicos realizados em dez indivíduos humanos do sexo masculino. A Figura 79 apresenta o projeto de estudo quociente para o escalonamento de dose SDD de rifaximina. A Figura 80 descreve o estudo de escalonamento/absorção regional, seleção de escalonamento de dose/dose. As Figuras 81 e 82 mostram os dados representativos do indivíduo a partir de um estudo de escalonamento de dose exemplar. Os dados médios (escala linear e escala log) são mostrados nas Figuras 83 e 84, respectivamente. Os perfis médios, escala log. As fases terminais são paralelas, nos mecanismos de liberação. Um resumo do escalonamento de dose de rifaximina SDD é mostrado indicando que é provável que não exista saturação metabólica ou sistêmica Figura 85. Para resumir, existem aumentos aproximadamente proporcionais de dose em exposição (Cmax e AUC) com aumentos na dose, como mostrado por múliplas colunas Cmax e múltiplas colunas AUC. O Tmax não é atrasado pelos aumentos de dose, indicando ainda uma janela de absorção precoce (corroborada pelos dados de absorção regional). A porcentagem da dose na urina é notável pelo fato de que fica baixa, aproximadamente 0,2% ou menos da dose excretada durante 24 h. Este resultado é surpreendente na medida em que esta é muito baixa a despeito dos aumentos significativos na exposição sistêmica em comparação com a formulação cristalina. Tomados em conjunto, os resultados indi-cam uma solubilidade consideravelmente aumentada que presumivelmente leva a um aumento da rifaximina solúvel local Zlumenal, com aumentos a- companhantes na exposição sistêmica, mas sem aumentos significativos na excreção de urinária que são reflexos da porcentagem de dose absorvida de rifaximina.
As comparações de dose/forma de dosagem são mostradas nas Figuras 86 e 87. As tabelas comparam SDD em doses crescentes para a formulação cristalina atual em termos de PK sistêmico. Como observado na Figura 87, em comparação com o PK de rifaximina a partir da formulação atual, a formulação de SDD na mesma dose mostra um aumento aproximado de 6,4 vezes na Cmax θ um aumento aproximado de 8,9 vezes na AUC. No entanto, estas exposições são menores do que aquelas observadas em qualquer indivíduo com insuficiência hepática com a formulação de tablete 5 corrente.
Exemplo 15. Formulações de Tablete Exemplares
De acordo com certas modalidades exemplares, microgrânulos, misturas e tabletes são formulados como apresentado na Tabela 37, abaixo. Tabela 37 Grânulos de rifaximina SDD
Figure img0042
Mistura de Grânulos mg/Tab mg/Tab mg/Tab mg/Tab
Figure img0043
Composição de Tablete de Rifaximina
Figure img0044

Claims (41)

1. Forma de dispersão sólida de rifaximina, caracterizada pelo fato de que compreende rifazimina e um ou mais polímeros selecionados de ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HPMC-P), succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose (HPMC-AS) e um polimetaacrilato (Eudragit® L100-55), em que a proporção em peso de rifaximina: polímero está na faixa de 10:90 a 90:10.
2. Forma de dispersão sólida de rifaximina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o HPMC-AS compreende um ou mais graus de HG ou MG.
3. Forma de dispersão sólida de rifaximina, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o HPMC-P compreende grau 55.
4. Forma de dispersão sólida de rifaximina, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um poloxâmero.
5. Forma de dispersão sólida de rifaximina de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o poloxâmero compreende poloxâmero 407 ou Pluronic F-127.
6. Forma de dispersão sólida de rifaximina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ainda compreende polivinilpirrolidona (PVP) grau K-90.
7. Forma de dispersão sólida de rifaximina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a proporção em peso de rifaximina:polímero está na faixa de 15:85 a 85:15.
8. Forma de dispersão sólida de rifaximina de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a proporção em peso de rifaximina:polímero está na faixa de 25:75 a 75:25.
9. Forma de dispersão sólida de rifaximina de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a proporção em peso de rifaximina:polímero está na faixa de 40:60 a 60:40.
10. Forma de dispersão sólida de rifaximina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a proporção em peso de rifaximina:polímero é de 50:50.
11. Forma de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma possui a aparência de uma temperatura de transição vítrea (Tg) única.
12. Forma de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que uma Tg de uma forma aumenta com uma concentração aumenetada de rifaximina.
13. Forma de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dispersão sólida é submetida a tensão em 70°C/75% RH durante 1 semana, os sólidos são ainda amorfos ao raio-x de acordo com a XRPD.
14. Forma de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dispersão sólida é submetida a tensão em 70°C/75% RH durante 3 semanas, os sólidos são ainda amorfos ao raio-x de acordo com a XRPD.
15. Forma de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dispersão sólida é submetida a tensão em 70°C/75% RH durante 6 semanas, os sólidos são ainda amorfos ao raio-x de acordo com a XRPD.
16. Forma de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dispersão sólida é submetida a tensão em 70°C/75% RH durante 12 semanas, os sólidos são ainda amorfos ao raio-x de acordo com a XRPD.
17. Microgrânulo, caracterizado pelo fato de que compreende uma dispersão sólida de rifaximina como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16.
18. Microgrânulo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que ainda compreende um agente de controle de liberação intragranular.
19. Microgrânulo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o agente de controle de liberação itnragranular compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e/ou desintegrante.
20. Microgrânulo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o desintegrante farmaceuticamente aceitável é um selecionado do grupo que consiste em crosprovidona, amido glicolato de sódio, amido de milho, celulose microcristalina, derivados celulósicos, bicarbonato de sódio e alginato de sódio.
21. Microgrânulo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que ainda compreende um tensoativo.
22. Microgrânulo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que ainda compreende um antioxidante.
23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o microgrânulo como definido em qualquer uma das reivindicações 17 a 22.
24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma de um comprimido ou de uma cápsula.
26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que compreende um desintegrante.
27. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a dispersão sólida de rifaximina como definida na reivindicação 1 e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que compreende uma dispersão sólida de rifaximina, um polímero, um tensoativos, e um agente de controle de liberação.
29. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que compreende uma dispersão sólida de rifaximina, HPMC-AS, poloxâmero e croscarmelose Na (CS).
30. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que as composições farmacêuticas são comprimidos ou pílulas.
31. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que ainda compreende agentes de preenchimento, deslizantes e lubrificantes.
32. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 31, caracterizada pelo fato de que compreende a proporção dos componentes de acordo com a tabela abaixo:
Figure img0045
33. Processo para a produção de uma dispersão sólida de rifaximina, caracterizado pelo fato de que compreende: a produção de uma pasta fluida de metanol, rifaximina, HPMC-AS MG e poloxâmero 407; secagem por pulverização da pasta fluida.
34. Processo para a produção de uma dispersão sólida de rifaximina, caracterizado pelo fato de que compreende secagem por pulverização de rifaximina e Eudragit L100-55 em uma proporção em peso de 25:75, 50:50 ou 75:25.
35. Processo para a produção de uma dispersão sólida de rifaximina, caracterizado pelo fato de que compreende secagem por pulverização de rifaximina e HPMC-ASS MG em uma proporção em peso de 50:50 ou secagem por pulverização de rifaximina e HPMC-P em uma proporção em peso de 25:75.
36. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que é para uso na prevenção ou tratamento de infecção bacteriana.
37. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que é para uso na prevenção ou tratamento de distúrbios relacionados ao intestino.
38. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de que o distúrbio relacionado ao intestino inclui síndrome do intestino irritável, diarreia, diarreia associada a micróbios, diarreia associada a Clostridium difficile, diarreia de viajantes, crescimento bacteriano no intestino delgado, doença de Crohn, doença diverticular, pancreatite crônica, insuficiência pancreática, enterite, colite, encefalopatia hepática, encefalopatia hepática mínima ou bolsite.
39. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de que o distúrbio relacionado com o intestino é encefalopatia hepática.
40. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de que o distúrbio relacionado com o intestino é síndrome do intestino irritável.
41. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de que o distúrbio relacionado com o intestino é doença de Crohn.
BR112013000802-4A 2010-07-12 2011-07-12 Forma de dispersão sólida de rifaximina, microgrânulo compreendendo a referida forma, composição farmacêutica compreendendo o referido microgrânulo e processos para a 5 produção de uma dispersão sólida de rifaximina BR112013000802B1 (pt)

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