BR112012029927A2

BR112012029927A2 - compostos de ciclo-hexil carbamatos como ingredientes anticelulite ativos

Info

Publication number: BR112012029927A2
Application number: BR112012029927-1A
Authority: BR
Inventors: Imke Meyer; Heiko Oertling; Nadine Hillebrand; Claudia Gömann; Rahim Brodhage
Original assignee: Symrise Ag
Priority date: 2010-05-25
Filing date: 2010-05-25
Publication date: 2021-05-18
Also published as: CN103002868B; WO2010097479A3; US9012497B2; EP2593078A2; KR101778547B1; JP2013533218A; WO2010097479A2; CN103002868A; EP2593078B1; JP5838497B2; US20130137710A1; BR112012029927B1; KR20130109982A

Abstract

"CARBAMATOS DE CICLO-HEXILA, SEU USO, E COMPOSIÇÃO COSMÉTICA OU FARMACÊUTICA PARA USO TÓPICO". A presente invenção refere-se ao uso cosmético, dermatológico ou terapêutico de certos composto carbamatos de ciclo-hexila da fórmula (I) fornecida abaixo, preferencialmente como ativos anticelulite. A invenção refere-se ainda a composições e produtos cosméticos, dermatológicos ou terapêuticos compreendendo tais compostos da fórmula (I), que são preferencialmente adequados para profilaxia (prevenção) e tratamento cosmético (combate) da celulite em seres humanos, métodos correspondentes e novos compostos da fórmula (I) em que A denota em X, Y e Z independentemente entre si denotam hidrogênio, alquila-C1-C4 ou alquenila-C2-C4, em que opcionalmente dois dos radicais X, Y e Z são covalentemente ligados entre si na formação de um sistema anelar bicíclico, em tal sistema anelar bicíclico dois dos radicais X, Y e Z em conjunto preferencialmente formam um radical tendo de 1 a 4 átomos de carbono, preferencialmente um hidrocarboneto tendo um radical de 1 a 3 átomos de carbono, B denota NR1R2, em que R1 denota hidrogênio ou tendo um radical orgânico de 1 a 14 átomos de carbono, R2 denota um radical orgânico tendo de 1 a 14 átomos de carbono, e em que opcionalmente R1 e R2 são covalentemente ligados entre si, preferencialmente para que B sejam um anel de 3 a 8 membros.

Description

D 1/158 Fo Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS DE CARBAMATOS DE CICLO-HEXILA COMO INGREDIENTES AN- TICELULITE ATIVOS". A presente invenção refere-se ao uso cosmético, dermatológico outerapêutico de certos compostos de carbamatos de ciclo-hexila da fórmu- la (1) fornecidos abaixo, preferencialmente como ativos anticelulite. A inven- ção refere-se ainda a composições e produtos cosméticos, dermatológicos ou terapêuticos que compreendem tais compostos da fórmula (1), que são preferencialmente adequados para profilaxia (prevenção) e tratamento cos- 2 10 mético (combate) da celulite em seres humanos, métodos correspondentes e > novos compostos da fórmula (1).

à A celulite também é conhecida sob os sinônimos protrusio cutis e coloquialmente como pele de casca de laranja. É um problema cosmético e estético que é acompanhado pela formação de ondulações e reentrâncias da pele e formação de nódulos do tecido adiposo subcutâneo. A celulite po- de ocorrer em qualquer parte do corpo humano, mas o lado externo e atrás das coxas bem como as nádegas são mais frequentemente afetadas. Ma- mas, embaixo do estômago, braços ou pescoço às vezes são também afe- tados pela celulite.

A celulite pode ser regularmente encontrada em partes do corpo humano com depósitos excessivos de gordura, mas o sobrepeso não é um pré-requisito para sua ocorrência. Mulheres magras cada vez mais também têm sintomas de celulite pronunciados. Entretanto, há provavelmente uma correlação entre a severidade da celulite e a porcentagem de gordura no tecido.

A estrutura anatômica específica para o gênero da pele de seres humanos (humanos) tem uma grande influência no desenvolvimento da celu- lite. Dessa forma, por exemplo, a celulite pode ser somente raramente ob- servada em homens, enquanto, por outro lado, aproximadamente 80% a 90% de todas as mulheres são afetadas, em particular mulheres caucasia- nas. A estrutura da derme, especialmente, tem um efeito sobre o relevo da pele. Dessa forma, as câmaras de gordura em homens, quando a pele é sã 2/158 . s E . CT pressionada em conjunto, são retidas pela intersecção de septos do tecido = conjuntivo e a delimitação similar à braçadeira das células adiposas unidas a estes. Por outro lado, em mulheres, as câmaras de gordura separaram-se entre si de uma forma tubular, que são delimitadas por extensão actinomórfi- cade septos de tecido conjuntivos, tornando-se salientes quando pressiona- das em conjunto.

Além disso, o modelo visível da celulite é baseado em um au- mento em coxins de gordura na subcútis e uma redução das condições de circulação em vasos linfáticos e sanguíneos. A causa é, por isso, em parte ns 10 um enfraquecimento predisposto do tecido conjuntivo com ocorrência simul- " & tânea de câmaras de células adiposas alargadas com estresse, atividade e esportiva, fumo, gravidezes e hormônios femininos (estrogênio e progeste- rona) desempenhando um papel, além de fatores genéticos.

A celulite infecciosa deve ser claramente separada e distinguida dofenômeno cosmético da celulite. A celulite infecciosa é uma infecção bac- teriana do tecido subcutâneo, que em muitos casos pode ser uma doença séria, e em contraste com a celulite, tem que ser tratado terapeuticamente.

Como acima mencionado, até mulheres saudáveis são afetadas pela celulite. Deve ser realiçado que a própria celulite não é uma doença e dessa forma seu tratamento não deve ser considerado como terapia. Celulite leve ou moderada, que é considerada como pele saudável, não é uma condi- ção ou deformidade que requer medicação e não é considerada como um estado patológico. Em contraste a isso, celulite intensa pode ser acompanha- da por efeitos colaterais ou posteriores como dor ou outros sintomas médicos.

Especialistas médicos podem distinguir claramente entre celulite leve ou mo- derada e celulite intensa e especialistas médicos também decidem se um tra- tamento de celulite no sentido médico é aconselhável ou necessário. No contexto da presente invenção, um uso cosmético ou um mé- todo cosmético não tem qualquer efeito terapêutico (colateral). | 30 No contexto da presente invenção, um uso ou método terapêuti- co ou farmacêutico é considerado como tratamento médico, opcionalmente e. com efeitos cosméticos (colaterais).

. 3/158 2 Os métodos de tratamento convencionais da celulite tentam es- timular a circulação sanguínea das partes da pele relevantes e influenciar positivamente na estrutura do tecido conjuntivo, por exemplo, por massa- gem, drenagem linfática, dieta, esporte, campos magnéticos ou lipoaspira- ção(remoção de gordura por sucção).

: Na literatura, o uso de vários produtos cosméticos é descrito pa- ra profilaxia e tratamento da celulite. Mas sua eficácia muitas vezes é muito limitada por causa do mecanismo muito complexo do metabolismo das célu- las adiposas. Não é suficiente concentrar-se em um mecanismo envolvido . 10 noarmazenamento de lipídios no tecido adiposo. = Metabolismo de gordura no tecido adiposo de seres humanos, a 7 fim de reduzir a quantidade de lipídios armazenada, pode ser em princípio - regulado por três Vias: Via (i): inibição da diferenciação de pré-adipócitos A diferenciação das células precursoras das células adiposas chamadas de pré-adipócitos para as verdadeiras células adiposas, chama- das de adipócitos, que podem armazenar triglicerídeos, pode ser inibida. Expresso de forma mais simples, uma inibição da Via (i) previne o acúmulo da celulite pelo fato de que o número de células adiposas não aumenta. Este processo de diferenciação de pré-adipócitos a adipócitos é chamado de adi- pogênese. | Via (ii): inibição da lipogênese em adipócitos O armazenamento de triglicerídeos nos adipócitos (também | chamado de lipogênese) pode ser evitado ou inibido. Expresso de forma maissimples, uma inibição da Via (ii) impede o armazenamento de triglicerí- deos adicionais (gorduras) na célula e as células adiposas existentes não armazenam nenhuma nova gordura. Devido ao metabolismo natural da gor- dura, quando a Via (ii) é inibida, o conteúdo de gordura na célula se reduz. Via (iii): estimulação de lipólise em adipócitos Uma hidrólise aumentada/aumentada de lipídios já armazenados nos adipócitos - também chamada de lipólise - é possível pela estimulação direcionada. Expresso de forma mais simples, a estimulação da Via (iii) au-

R z ? menta a quebra das gorduras já presentes na célula enquanto uma inibição, isto é, efeito antagônico com respeito à Via (iii) por outro lado inibe ou previ- ne a quebra das gorduras. A diferenciação de células é a modificação do controle da ativi- dade gênica de uma célula de forma que vários armazenamentos de proteí- nas sejam fornecidos nas células por meio de transcrição e biossíntese de proteínas e as células diferenciam-se de acordo com a aparência e função. Dessa forma, os adipócitos somente expressam enzimas que são necessá- rias para o armazenamento de gorduras, após a diferenciação. Nas suas " 10 células precursoras, os pré-adipócitos não diferenciados, estas enzimas não - são expressas ou somente em uma extensão muito pequena. : Preparações cosméticas que têm a profilaxia e tratamento da ce- lulite como uma meta já foram propostas na literatura. Influenciam na maior parte no tecido adiposo ou adipócitos por uma atividade específica. EP 1 234 572 descreve uma preparação cosmética de pelo me- nos uma isoflavona aglicona, em particular genisteíina e/ou daidzeína, para tratamento da celulite. A isoflavona aglicona é, neste caso, combinada com um extrato de algas. Genisteína é descrita como um ingrediente ativo, que inibe a multiplicação de células precursoras de gordura e além disso a enzi- ma fosfodiesterase. Uma preparação cosmética de certas bioquinonas e isoflavonoi- des, preferencialmente genisteina, é descrita para profilaxia da celulite em DE 10 2004 032 837. Afirma-se que o efeito desta preparação se realiza por meio de uma melhora no metabolismo celular. Não pode ser visto que me- canismo do metabolismo celular é melhorado. Também não pode ser inferi- do se o tecido adiposo está sob o efeito da preparação cosmética. | Preparações contendo certas isoflavonas também são descritas | em DE 100 09 423, isoflavonas que são descritas como materiais com um efeito anti-estrogênio e usadas por causa deste efeito. Daidzeina, genistei- na, gliciteina, formononetina e outras são isoflavonas preferenciais.

WO 2006/063714 ensina composições para administração tópi- ca, contendo um inibidor de PDE3 como ingrediente ativo, para o uso no tra-

| : 5/158 s º tamento da celulite e propõe composições farmacêuticas compreendendo fármacos como anagrelida, cilostazol, pimobendano, milrinona, amrinona, | olprinona, enoximona, cilostamida, vesnarinona e trequinsina.

| A eficácia das substâncias propostas no estado da técnica até agora é frequentemente muito limitada.

Celulite e metabolismo de adipócito são um mecanismo muito complexo que necessita da alteração de vias diferentes dentro do metabo- lismo de gorduras para ser eficaz. Influenciar somente em uma das vias dife- rentes geralmente não é eficaz em seres humanos porque influenciam em : 10 paralelo outras vias que por sua vez levam a um aumento da quantidade de ã | lipídio armazenada, levando a um efeito adverso. 2 Foi, por isso, o objeto da invenção descrever ingredientes ativos e preparações correspondentes que mostram atividade, preferencialmente melhorada, com respeito à profilaxia e tratamento da celulite.

Foi descoberto surpreendentemente que este objeto pode ser alcançado usando os compostos da fórmula (1) ou um sal cosmeticamente aceitável de um composto da fórmula (1) ou uma mistura contendo dois ou mais destes compostos ou sais dos mesmos (i) para prevenção, tratamento ou redução cosmética de celulite, elou (ii) para cosmética (não terapêutica) - redução da quantidade de lipídio contida no tecido adiposo subcutâneo, e/ou - estimulação de lipólise em adipócitos, e/ou | 25 - inibição da diferenciação de pré-adipócitos, e/ou - inibição da lipogênese em adipócitos, e/ou (iii) como ativo anticelulite cosmético,

O

AB | (1)

. 6/158 2 emque Denotar Xx 7 o em que X, Y e Z independentemente entre si denotam hidrogê- nio, alquila-C1-C4 ou alquenila-C2-C4, em que opcionalmente dois dos radicais X, Y e Z são covalen- temente ligados entre si na formação de um sistema anelar bicíclico, em tal : sistema anelar bicíclico dois dos radicais X, Y e Z em conjunto preferencial- " mente formam um radical tendo 1 a 4 átomos de carbono, preferencialmente um hidrocarboneto tendo um radical de 1 a 3 átomos de carbono, B denota NR'R?, em que R' denota hidrogênio ou um radical orgânico tendo de 1 a 14 á- tomos de carbono, R? denota um radical orgânico tendo de 1 a 14 átomos de car- bono, e em que opcionalmente R' e R? são covalentemente ligados entre si, preferencialmente para que B seja um anel de 3 a 8 membros. Os compostos da fórmula (1) dessa forma são carbamatos de ci- clo-hexila (Carb-l) x o E À 2º z ox

R (Carb-l) em que R', Re X, Y e Z têm o significado indicado anteriormen- te ou posteriormente. Como comum na técnica, no contexto da presente invenção, os substituintes X, Y, e Z podem em cada caso ocupar - como indicado nas

EP 7/158 fórmulas estruturais diferentes - qualquer posição no anel ciclo-hexila, isto é, na posição ipso, orto, meta ou para em relação ao átomo ciclo-hexil-carbono ligado ao oxigênio do grupo A. É evidente, dessa forma, que dois dos substituintes X, Y, e Z - com exceção da posição ipso - podem ser ligados com o mesmo átomo de carbono do anel ciclo-hexila do grupo A.

Os compostos da fórmula (1) mostram um efeito pronunciado no tratamento da celulite, reconhecíveis por meio da determinação ecográfica da espessura de camada da subcútis, em particular para prevenir a forma- ção aumentada de depósitos de gorduras na pele e/ou celulite, em que o j conteúdo de lipídios no tecido adiposo subcutâneo humano é reduzido. 2 A invenção, por isso, refere-se a preparações cosméticas (composições) contendo uma quantidade eficaz correspondente de um ou mais compostos da fórmula (1), em particular para o tratamento tópico e prevenção da forma- ção aumentada de depósitos de gorduras na pele e/ou celulite.

Os compostos da fórmula (1) estruturalmente pertencem ao gru- po de carbamatos de ciclo-hexila. Alguns destes compostos foram descritos na técnica anterior.

Como comum na técnica, no contexto da presente invenção, as abreviaturas de certos grupos químicos são usadas, por exemplo, Me = me- tila, E = etila, Pr = propila, Bu = butila, Ph = fenila.

Por uma questão de clareza, é enfatizado que a presente inven- ção não se refere a substâncias como tais ou misturas das substâncias co- mo tais que foram descritas ou reveladas na técnica anterior.

Os seguintes compostos da fórmula (|) e mais especificamente da fórmula (Carb-IIl-R1H) como definidos abaixo foram descritos na literatura.

WO 2007/016441, WO 2008/051514 e WO 2008/051475 men- cionam O COoH

IX Do H ; WO 2008/051514 descreve

. 8/158 6 O cCoH vs D H ' Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005), 15 (9), 2209- 2213 descreve Ô OQ COH Ô O COMe A Ao

H H Organic Preparations and Procedures International (2004), 36 Í (2), 141-149 descreve | "OL IO LO x x H , isto é. H

DADO ULIO ON os ú H US 5.892.100 menciona oO O

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H JPO06-072036-A descreve

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É Doklady - Akademiya Nauk Azerbaidzhanskoi SSR (1980), 36 (2), 63-66 descreve Ad Os

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H DE 20500 87 descreve ONT TOO" e s À,

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H Journal of Agricultural and Food Chemistry (1967), 15(6), 1022- 1029 descreve o

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H Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya (1966), | (5), 922-924 descreve o O COH | o Nox A h é | |

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H A coleção de Czechoslovak Chemical Communications (1965), 30(2), 585-598 e 599-604 descreve : o “O. o S o Neo, o Non

H H Annales Pharmaceutiques Francaises (1958), 16, 408-13 e Journalof Organic Chemistry (1958), 23, 1590-1591 descrevem

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H Annales Pharmaceutiques Francaises (1958), 16, 408-13 men- ciona

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H Azarbaycan Neft Tasarrufati (1933), (N. 3), 66-75 descreve Ao” À,

H Synthetic Communications 2001, 31 (24), 3759-3773 descrevem

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O NH E Me.

RS Y Journal of Medicinal Chemistry 1983, 26 (9), 1215-18 descreve Me OMe

H o N eg Me Oo Journal of Chromatography 1982, 239, 227-31 descreve $ Me o N Me Yr

RES Ecotoxicology and Environmental Safety 2008, 71 (3), 889-894 descrevem Me o N m Me Me v Chirality 2010, 22 (2), 267-274 descreve

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AAA (BA Synthesis 1989, (2), 131-132 descreve

H IDO O

: 12/158 f Vários mentil-carbamatos da fórmula (M-H) foram descritos na técnica anterior

O 2 a a x

H (M-H) em que R? tem respectivo significado indicado anteriormente ou . 5 posteriormente como definido para a fórmula (1) e mais especificamente co- ' mo definido para (Carb-II-R1H) dado abaixo. E Também, vários compostos de fórmulas (1), (Carb-ll) e (Carb-ll- R1H) no qual X, Y, e Z cada um denota H foram descritos na técnica ante-rior. Além disso, vários compostos de fórmulas (1), (Carb-ll) e mais especificamente da fórmula (Carb-Il-R1H) como definidos abaixo em que R? denota fenila ou naftila foram descritos na técnica anterior.

Adicionalmente, alguns carbamatos bicíclicos de fórmulas (Carb- 11) e (Carb-I|-R1H) como definido abaixo em que dois dos radicais X, Y e Z são covalentemente ligados entre si na formação de um sistema anelar bicí- clicono qual R? contém um grupo -COOH e/ou um =CH2 foram descritos na técnica anterior.

WO 2004/033422? refere-se a compostos que inibem amida de ácido graxo hidrolase (FAAH). Os métodos são descritos neste pedido para controlar o apetite e tratar os distúrbios de apetite pela administração de ini- —bidores de FAAH, por meio disso reduzindo a gordura corporal ou peso cor- poral. WO 2004/033422 descreve uma fórmula química genérica muito am- pla de carbamatos que também engloba um número vasto de cicloalquil car- bamatos substituídos ou não substituídos. Os únicos compostos específicos | descritos em WO 2004/033422 de relevância no contexto da presente inven- çãosãoos seguintes:

B 13/158 7

OS O OL O ox AA, or HW Í n International Journal of Obesity (22 de dezembro de 2009) doi: 10.1038/ijo.2009.262 investigou o efeito da deficiência de FAAH em ca- mundongos no armazenamento de energia e apetite. Foram mostrados que o apetite e a ingestão de alimentos não se modificaram com a deficiência de —FAAH. Os autores também mediram um peso corporal, conteúdo de gordura e resistência à insulina aumentados em camundongos deficientes de FAAH : em comparação com camundongos selvagens com a mesma ingestão caló- rica. Uma lipogênese aumentada em camundongos deficientes em FAAH é Í dada neste como razão desta observação.

WO 2004/033422 não se relaciona ao combate ou prevenção de celulite. Não há a conexão entre a inibição de FAAH e a redução do apetite descrito em WO 2004/033422 e a profilaxia e tratamento cosmético da celuli- te em seres humanos.

EP 1 284 145 descreve o uso de derivados de ácidos carbônicos N-2-(3,4-di-hidroxifenil)etil-substituídos como limpadores de radicais e antio- xidantes. EP 1 284 145 ainda descreve preparações cosméticas contendo os dito derivados de ácidos carbônicos. O efeito destes compostos no metabo- lismo de células adiposas ou peso corporal de seres humanos não foi inves- tigado. O composto único explicitamente mencionado em EP 1 284 145 de relevância em vista da fórmula (1) da presente invenção é N-[2-(3,4-di- hidroxifenil)etil-O-(1R, 3R, 4S)-mentil|carbamato. De acordo com EP 1 284 145, preparações para nutrição ou satisfação podem compreender adicio- nalmente substâncias amargas, tais como cafeína.

Em uma modalidade preferencial, uma preparação cosmética ou farmacêutica de acordo com a presente invenção é livre de N-[2-(3,4- di-hidroxifenil)etil-O-(1R,3R,4S)-mentil] carbamato. Em outra modalidade preferencial, os compostos da fórmula (|) de acordo com a presente in- venção, mais especificamente os compostos da fórmula (Carb-II-R1H),

: 14/158 ' são excluídos no qual R? denota o radical 2-(3,4-di-hidroxifenil)etila. Em outra modalidade preferencial, os compostos da fórmula (|) de acordo com a presente invenção, mais especificamente os compostos da fórmula (Carb-IIl-R1H), são excluídos no qual R? denota um radical contendo um grupo 3 4di-hidroxifenila. Em outra modalidade preferencial, preparações cosméticas ou farmacêuticas de acordo com a presente invenção são |i- vres dos compostos da fórmula (1) de acordo com a presente invenção, mais especificamente de compostos da fórmula (Carb-I|-R1H), no qual R? denota o radical 2-(3,4-di-hidroxifenil)etila. Em outra modalidade preferen- cial, preparações cosméticas ou farmacêuticas de acordo com a presente " invenção são livres dos compostos da fórmula (1) de acordo com a pre- 1 sente invenção, mais preferencialmente de compostos da fórmula (Carb- I-R1IH), no qual R? denota um radical contendo um grupo 3,4-di- hidroxifenila.

Não há nenhuma indicação até aqui que os compostos usados conforme a presente invenção sejam adequados para a profilaxia e trata- mento (preferencialmente cosmético) da celulite em seres humanos.

Os compostos da fórmula (Il) e preparações (composições) de acordo com a invenção, compreendendo um ou mais compostos da fórmula (1) influenciam a celulite quanto à quantidade de lipídios armazenada, já que o conteúdo de lipídio em seres humanos é reduzido.

Dessa forma, conforme a presente invenção, a celulite é preve- nida, tratada ou reduzida por uma preparação (composição) contendo um ou mais. compostos da fórmula (1) influenciando nas Vias descritas acima (i) e/ou (ii) e/ou (iii), ainda mais preferencialmente influenciando nas Vias des- critas acima (i) e (ii) e (ii).

Os compostos (preferenciais) da fórmula (1) estimulam lipólise (Via (ii). ' Os compostos preferenciais da fórmula (1) de acordo com a pre- sente invenção influenciam em pelo menos duas, preferencialmente todas as três Vias mencionadas (i), (ii) e (iii).

Dessa forma, compostos ativos anticelulite preferenciais da fór-

— TM OT ão Im OT rr . 15/158 $ SE mula (1) estimulam lipólise (Via (iii)) e adicionalmente exibem atividade na Via (i) e/ou (ii). Determinar se um composto exibe uma atividade no tocante à pre- sente invenção correspondente às Vias (i) e/ou (ii) e/ou (iii), preferencialmente testes são realizados conforme os Exemplos 2, 3.2, e 4.1 dados abaixo: Via (1): inibição da adipogênese (diferenciação de pré-adipócitos) é preferencialmente testada usando o ensaio como descrito no Exemplo 2, abaixo.

Via (ii): inibição da lipogênese em adipócitos é preferencialmente testada usando o ensaio como descrito no Exemplo 3.2, abaixo. ? Via (iii): estimulação da lipólise em adipócitos é preferencialmen- : te testada usando o ensaio como descrito no Exemplo 4.1, abaixo.

Mais pre- ferencialmente, adicionalmente, a estimulação da lipólise em adipócitos é testada usando o ensaio como descrito no Exemplo 4.2, abaixo.

Nas investigações, foi descoberto que os compostos da fórmula (1) no qual X, Y e Z cada um denota hidrogênio foram menos eficazes quan- to aos efeitos a serem alcançados no contexto da presente invenção.

Os compostos da fórmula (1) no qual X, Y e Z cada um denota hidrogênio inibem adipogênese (Via (i) e estimulam a lipólise (Via (ili)) mas não são inibidores ousão inibidores muito fracos da lipogênese (Via (ii)). Dessa forma, os com- postos da fórmula (|) em que um, dois ou todos os substituintes X, Y e Z não são hidrogênio, são preferenciais.

Um mecanismo de regulação de pré-adipócitos e adipócitos é in- ter alia a expressão de SIRT1 (sirtuína 1), uma histona deacetilase depen- dentede NAD'” (dinucleotídeo nicotinamida adenina) que regula a senescên- cia e o metabolismo bem como modula a expectativa de vida.

É geralmente | conhecido (ver Picard, F., M.

Kurtev, et al. "Sirt1 promotes fat mobilization in white adipocytes by repressing PPAR-gamma”", Nature 2004, 429, 771-6) que SIRT1 influencia no metabolismo de adipócito inibindo adipogênese, a Via(i)acimamencionada,e estimula a lipólise, a Via (iii) acima mencionada.

Dessa forma, estimulando expressão de SIRT1, a Via (i) e Via (iii) são influ- enciadas resultando em uma prevenção e redução da celulite.

: 16/158 2 Í Surpreendentemente foi descoberto que os compostos da fórmu- la (1) estimulam a expressão de SIRT1 que inter alia influenciam nas Via (i) e Via (iii) mencionadas acima. Vantajoso para ativos anticelulite também é uma inibição da pro- liferação. Pela inibição da proliferação de pré-adipócitos, o número de célu- las precursoras é reduzido e o processo da adipogênese (Via (i) é indireta- mente reduzida resultando em um número mais baixo de adipócitos). Sur- preendentemente foi descoberto que os compostos da fórmula (1) inibem a proliferação de pré-adipócitos.

Os compostos de acordo com a invenção da fórmula (1), depen- : dendo do significado de X, Y, Z, R' e R?º, podem existir em formas estereoi- : soméricas diferentes e podem ser usados no contexto da presente invenção como estereoisômeros, enantiômetros, diastereômeros, sin-/anti-isômeros, endo-/exo-isômeros, cis-/trans-isômeros ou epímeros.

Como comum na técnica, fórmula estrutural "plana", isto é, fór- mula estrutural que não transmite nenhuma informação. estereoquímica, in- clui e engloba todos os estereoisômeros da dita fórmula estrutural.

Os compostos da fórmula (1) podem ser usados no contexto da presente invenção na forma de cis- ou trans-, sin-ou anti-diastereômero puro ou na forma de qualquer mistura de diastereômeros. Os compostos da fór- mula (I) também podem ser usados no contexto da presente invenção na forma de enantiômetros puros ou na forma de qualquer mistura de enantiô- metros, neste último caso, racematos sendo preferenciais.

No caso em que R' não denota hidrogênio, R' e R? independen- temente entre si preferencialmente denotam um radical opcionalmente subs- tituído selecionado a partir do grupo consistindo em alquila, heteroalquila, | cicloalquila, cicloalquilalquita, alquenila, cicloalquenila, cicloalquenilalquila, | alquinila, cicloalquilaiquinila, arila, heteroarila, arilalquila, cicloalquilarila, ci- | cloalquenilarila, cicloalquil-heteroarila, heterocicloalquilarila, heterocicloal- quenilarila, heterocicloalquenil-heteroarila e heteroarilalquila.

| . No caso em que R' não denota hidrogênio, R' e R? independen- temente entre si mais preferencialmente denotam um radical alquila-C1-Ci14

& É opcionalmente substituído, heteroalquila-C1-C4, cicloalquila-C3-C14, cicloalqui- lalquila-C4-C14, alquenila-C2-C14, cicloalquenila-C3-C 14, cicloalquenilalquila-C,- Ci14, alquinila-C2-Ci4, cicloalquilalquinila-C5-C14, arila-C3a-C14, heteroarila-C2- Ci14, arilalquila-C4-C14, cicloalquilarila-Cg-C14, cicloalquenilarila-Cg-C14, cicloal- quil-heteroarila-Cs-Ci4, heterocicloalquilarila-Ca-C14, heterocicloalquenilarila- Cg-C14, heterocicloalquenil-heteroarila-Cg-C1,4 e heteroarilalquila-C3-C 14. Radicais heteroalquila, heteroarila, cicloalquil-heteroarila, hete- rocicloalquilarila, heterocicloalquenilarita, heterocicloalquenil-heteroarila e heteroarilalquila no contexto da presente invenção preferencialmente contêm pelomenos um heteroátomo, opcionalmente até quatro heteroátomos, sele- ? cionados independentemente a partir do grupo consistindo em O, S e/ou N. : Radicais preferenciais são heteroalquila, heteroarila, cicloalquil-heteroarila, heterocicloalquilarila, heterocicloalquenilarila, heterocicloalquenil-heteroarila e heteroarilalquila contendo um, dois ou três heteroátomos, selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em O, S e/ou N. Preferencialmente, os substituintes X, Y, e Z em cada caso ocu- pam qualquer posição desejada no anel ciclo-hexila na posição orto, meta ou para em relação ao átomo ciclo-hexil-carbono ligado ao oxigênio do grupo carbamato. Dessa forma, preferencialmente A denota x “E Vá H 9 Os compostos preferenciais correspondentes da fórmula (1) são carbamatos de ciclo-hexila da fórmula (Carb-ll): XxX o dd Zn

R | (Carb-ll) em que R', Re X, Y e Z têm o significado indicado anteriormen- te ou posteriormente.

: 18/158 É Em compostos preferenciais da fórmula (1), (Carb-l) e (Carb-ll), R' denota hidrogênio. Em nossas investigações, encontrava-se geralmente que estes compostos tinham uma atividade e eficácia mais altas quanto à profilaxia e tratamento da celulite em comparação com compostos da fórmu- la(l) em que R' denotou tendo um radical de 1 a 14 átomos de carbono. Dessa forma, os compostos mais preferenciais da fórmula (1) são carbamatos de ciclo-hexila da fórmula (Carb-IIl-R1H): x dd

A

Í H í (Carb-Il-R1H) em que X, Y e Z têm o significado indicado anteriormente ou — posteriormente.

Os substituintes X, Y e Z independentemente entre si preferen- cialmente denotam hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, etenila, prop-2-en-1-ila, prop-1-en-1-ila, prop- 1-en-2-ila, but-1-en-1-ila, but-1-en-2-ila, but-1-en-3-ila, but-2-en-1-ila, but-3- en-1-ila, but-2-en-2-ita, 2-metilprop-1-en-1-ila ou 2-metilprop-2-en-1-ila.

Em uma modalidade preferencial, os substituintes X, Y e Z inde- pendentemente entre si denotam hidrogênio ou alquila-C1-C4. Em outra mo- dalidade preferencial, pelo menos um dos substituintes X, Y e Z denota al- quila-C1-CA4, isto é, pelo menos um dos substituintes X, Y e Z não denota hidrogênio. | Em outra modalidade preferencial, dois dos substituintes X, Y e Z independentemente entre si denotam hidrogênio ou alquila-C1-C4 e pelo menos um dos substituintes X, Y e Z denota alquila-C1-C4.

Em compostos preferenciais da fórmula (1), (Carb-l), (Carb-ll) e (CarbII-RIH), R? denota um radicál orgânico tendo de 1 a 12 átomos de carbono, preferencialmente tendo um radical orgânico de 1 a 10 átomos de carbono, mais preferencialmente tendo um radical orgânico de 1 a 8 átomos de carbono.

: 19/158 : Em compostos mais preferenciais da fórmula (1), (Carb-l), (Carb- 11) e (Carb-I-R1H), R? denota um radical alquila-C1-C19 opcionalmente subs- tituído, heteroalquila-C1-C109, cicloalquila-C3-C10, cicloalquilalquila-C4-C10, al- quenila-C2-C106, cicloalquenita-C3-C109, cicloalquenilalquila-Ca4-C10, alquinila- C2Cio, cicloalquilalquinila-Cs-C19, arila-C3a-C10, heteroarila-C2-C1o, arilalquila- C4-C10, cCicloalquilarila-Cg-C1o, cicloalquenilarila-Cg-C10, cicloalquil-hetero- arila-Cs5-C109, heterocicloalquilarila-Cg-C19, heterocicloalquenilarila-Ca-C10, he- terocicloalquenil-heteroarila-Cg-C1,9 e heteroarilalquila-C3-C10. Nos compostos mais preferenciais da fórmula (1), (Carb-l), (Carb- 11) e (Carb-I-R1IH), R? denota um radical opcionalmente substituído escolhi- : do a partir do grupo consistindo em alquila-C,-Cg, cicloalquila-C3-Csg, cicloal- : quilalquila-C4-C12, alquenila-C2-Cg, cicloalquenila-C3-Ca, cicloalquenilal-quila- | l Ca4-Cg, arila-C3-Cg, heteroarila-C>-Czg, arilalquila-C4-Cg, cicloalquil-heteroarila- Cs-Cg e heteroarilalquila-C4-Cg-. Se os radicais R' e/ou R? forem substituídos, R' e/ou R? cada um pode conter um ou mais heteroátomos, preferencialmente independen- | temente selecionados a partir do grupo consistindo em O, S, N, Sie F.

Se os heteroátomos forem selecionados a partir do grupo consistindo em O, Se N, os radicais R' e/ou R? cada um preferencialmente contêm um, dois ou três —heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em O, S e/ou N.

Se os radicais R' e/ou R? forem substituídos, os seguintes subs- tituintes são preferenciais: hidroxila, fluoreto, alquila-C1-Cg, preferencialmente metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, iso-butila, terc-butila, cicloalquila-C3-C;12, preferencialmente ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclooctila, ciclododecila, alquinila-C2-C-, preferencialmente etinila, propinila, perfluoroalquila-C,-Cs, preferencialmente trifluorometila, nonaflu- orobutila,

- 20/158 : alcóxi-C1-Cg, preferencialmente metóxi, etóxi, n-propóxi, iso- propóxi, n-butóxi, iso-butóxi, terc-butóxi, Cicloalcóxi-C3-Cg, preferencialmente cicloalcóxi-C3, cicloalcóxi- Cs, cicloalcóxi-Ce, cicloalcóxi-Cs, alcoxialquila-C1-C1o, no qual 1 a 3 grupos CH> são substituídos por oxigênio, preferencialmente -[-O0-CH2-CH>7-]y-Q ou -[-0-CH2z-CHMe-]y-Q, em que Q é OH ou CH;3 e em que v denota um número inteiro de 1 a 3, Acila-C1-Ca, preferencialmente acetila, Acetal-C,-C-, preferencialmente dimetilacetal, dietilacetal ou um grupo metilenodióxi-O-CH7-O-.

: carboxila-C1-C,, preferencialmente COxMe, CO2Et, CO»xiso-Pr, : CO»zterc-Bu, acilóxi-C1-Ca, preferencialmente acetilóxi, silila-Si1-Si1o, e Silóxi-Si1-Siazo ou polisilóxi.

Sais preferenciais cosmeticamente ou farmaceuticamente acei- táveis de compostos da fórmula (1) são aqueles nos quais um ou mais con- traíons (cátion de neutralização) é selecionado a partir do grupo consistindo em Na”, K*, NH, trialquilamônio NHRi3”, Ca?*, M9?”, Zn? e AIº*.

Em trialquilamônio NHR3*, preferencialmente cada R' indepen- dentemente de outros radicais R' denota um grupo alquila tendo de 1 a 30 átomos de C, preferencialmente tendo 4 a 22 átomos de C.

Contraíons preferenciais particulares são Na”, K*, Ca** e/ou mo”.

No caso em que dois compostos diferentes da fórmula (1) são usados como uma mistura, geralmente a proporção em peso dos dois com- postos é escolhida na faixa de 10:1 a 1:10, preferencialmente na faixa de 5:1 a 1:5, mais preferencialmente na faixa de 3:1 a 1:3, o contraíon, se presente, não estando incluído em caso de sais.

No contexto da presente invenção, uma linha ondulada nas fór- mulas estruturais significa que a ligação dupla pode estar na configuração (E) ou (2).

: 21/158 : Os compostos preferenciais da fórmula (1), (Carb-l), (Carb-ll) e (Carb-I|-R1H) são aqueles nos quais A denota um radical escolhido da se- guinte lista "CyO": o) “SE oal o o o Ca TE a am | an | ao | ar |

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EPeESESSS TWT | ng A Os compostos preferenciais da fórmula (1), (Carb-l), (Carb-ll) e (Carb-Il-R1H) são aqueles nos quais B denota NR'R?, em que preferencial- mente R' denota hidrogênio, e em que NR? é radical escolhido da seguinte lista "N": x A DNA aa Pg [e N Pg Og |

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NO N as ag asa | O código CyO-N- como definido e usado a seguir específica um composto individual único da fórmula (Carb-Il-R1H) conforme a presente invenção. Um composto específico é definido pelo código CyO-N- por sele- ção de um radical da lista "CyO" como substituinte A na fórmula (1) e seleção no substituinte B de um radical da lista "N” como grupo NR?, pelo qual R* do substituinte B denota hidrogênio. Por meio do exemplo, o dito código CyO-N- é ilustrado pelos se- " guintes compostos: o O LOL, k dio, H > H o | código CyO-N-: CA114 ' código CyO-N-: HQ108 a vs a o ;“

DR COLO o ox

H H código CyO-N-: BJ146 código CyO-N-: NJ69 Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 1 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO" acima. é Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 2 da lista "N”, acima, e A da fórmula (|) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”, acima. Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 3 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima. Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 4 da lista 'N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima. Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 5 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima. Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 6 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima. Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 7 da lista "Nº", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima. |

| % . 56/158 E ; * F Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NRº corresponde ao radical 8 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um. radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 9 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 10 da lista ' "N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista . "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 11 da lista "N” acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”, acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 12 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO” acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 13 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (|) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”, acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 14 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 15 da lista 'N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima.

Vo 57/158 a Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 16 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 17 da lista 'N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 18 da lista Í "N”, acima, e A da fórmula (|) denota um radical selecionado a partir da lista . "CyO”, acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 19 da lista "'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 20 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO” acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 21 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 22 da lista '"N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”, acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 23 da lista "N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima. | pa 58/158 Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 24 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 25 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 26 da lista ' "N"”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista : "CyO”", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 27 da lista 'N” acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 28 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO" acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 29 da lista 'N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”, acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 30 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”, acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 31 da lista "N”", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima.

o 59/158 Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 32 da lista "N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 33 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 34 da lista Í "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista : "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 35 da lista 'N” acima, e Ada fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”, acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 36 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 37 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima. . Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 38 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima. 39Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 39 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

Do 60/158 í Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 40 da lista '"N”, acima, e A da fórmula (|) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 41 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 42 da lista í 'N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista . "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 43 da lista 'N” acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”, acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 44 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1!) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO" acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 45 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 46 da lista 'N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista | "CyO”, acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 47 da lista '"N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”, acima.

Do 61/158 Í Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 48 da lista "N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 49 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 50 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista . "CyO”", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 51 da lista 'N” acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 52 da lista "N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO" acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 53 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima. ã 25 Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 54 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”, acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 55 da lista "N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima.

: . Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 56 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 57 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 58 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista : "CyO”, acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 59 da lista 'N”,acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 60 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO" acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles t nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 61 da lista =. "N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista O "CyO”", acima. ' 25 Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles | nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 62 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 63 da lista "N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

a 63/158 ' Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 64 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (|) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima. Compostos preferenciais adicionais da fórmula (|) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 65 da lista "N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima. Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 66 da lista Í "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista . "CyO”", acima. Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 67 da lista 'N" acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima. Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 68 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO” acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles ss nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 69 da lista ; "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista | Fr "CyO", acima. Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 70 da lista 'N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima. Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 71 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima.

Z Fes O Ro o o É ESTE Diego —— ——. - FPA r— | . 64/158 | É Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 72 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 73 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 74 da lista ' "N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista . "CyO”, acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 75 da lista 'N” acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”, acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 76 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO"”, acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 77 da lista ts 'N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista : "CyO”, acima. : 25 Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 78 da lista 'N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 79 da lista "N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

| Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 80 da lista "N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista

"CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles | nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 81 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista

"CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 82 da lista Í "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista

. "CyO”", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 83 da lista "N” acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista

"CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 84 da lista 'N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista

'"CyO" acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles s“ nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 85 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista

* "CyO”", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 86 da lista "N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista

"CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 87 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista

"CyO", acima.

ds 66/158 Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 88 da lista "N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”, acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 89 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 90 da lista $ "N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista ' "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 91 da lista 'N” acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”, acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 92 da lista 'N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 93 da lista EE 'N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista *% "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 94 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 95 da lista | "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

2. 67/158 Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles , nos quais B denota NHR?, em que NRº corresponde ao radical 96 da lista "N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 97 da lista | "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 98 da lista 3 "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista : "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 99 da lista "Nº acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 100 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO” acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (|) são aqueles o nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 101 da lista Ã "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "+ "CyO”", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (|) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 102 da lista | 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista | "CyO”", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 103 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima.

| 2 68/158 | Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles | nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 104 da lista | "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista | "CyO", acima. Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 105 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima. Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NRº corresponde ao radical 106 da lista í "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista : "CyO", acima. Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NRº corresponde ao radical! 107 da lista 'N” acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima. Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 108 da lista "N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO” acima. Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles

2. nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 109 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista E "CyO”", acima. Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 110 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”, acima. Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 111 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima.

- 69/158 Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 112 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (|) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NRº corresponde ao radical 113 da lista "N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 114 da lista R "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista —— É "CyO", acima. a Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 115 da lista 'N” acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 116 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO" acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles a. nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 117 da lista : "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista Es "CyO”", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical! 118 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 119 da lista 'N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”, acima.

+ 70/158

. %

' Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles | nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 120 da lista "N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista

"CyO”, acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (I) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 121 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”, acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 122 da lista e 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista e "CyO", acima. « Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 123 da lista 'N” acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”, acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (|) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 124 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO” acima. ; Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles » nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 125 da lista 'N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista E "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 126 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”, acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 127 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima.

+ 71/158 | * Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 128 da lista | "N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”, acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 129 da lista "N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 130 da lista ” "N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima. ç Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 131 da lista 'N” acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”, acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 132 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO” acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (|) são aqueles 2 nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 133 da lista Í "N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista E "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 134 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (Il) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 135 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

” 72/158 Compostos preferenciais adicionais da fórmula (|) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 136 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima. | 5 Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles | nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 137 da lista "N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (|) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 138 da lista V "N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima. € Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 139 da lista 'N” acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”, acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 140 da lista "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO” acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles 2 nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 141 da lista : 'N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista a "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 142 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 143 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1!) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima.

É 73/158 ? Á Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 144 da lista "N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 145 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 146 da lista v 'N”, acima, e A da fórmula (I) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima. a Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 147 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 148 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO” acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles . nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 149 da lista Ú "N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista Pa "CyO", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 150 da lista 'N", acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima.

Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 151 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”, acima.

HÁ 74/158 q ' Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 152 da lista 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”", acima. Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 153 da lista | 'N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”, acima. Compostos preferenciais adicionais da fórmula (1) são aqueles nos quais B denota NHR?, em que NR? corresponde ao radical 154 da lista CG "N”, acima, e A da fórmula (1) denota um radical selecionado a partir da lista "CyO”, acima. a Entretanto, no contexto da presente invenção, e dependendo das circunstâncias, cada composto individual dos compostos da fórmula (Carb-I-R1H), em particular os definidos pelo código CyO-N-, pode por ra- zões técnicas ou não técnicas, conforme for, em algumas modalidades ser mais preferencial ou menos preferencial do que outros compostos da fórmu- la (Carb-I|l-R1H), em particular os definidos pelo código CyO-N-. Dessa for- ma, em alguns casos, os compostos da fórmula (Carb-ll-R1H) como defini- dos pelo código CyO-N- não necessariamente compartilham o mesmo nível de preferência.

1. Vários compostos da fórmula (l), em particular os compostos Ú preferenciais de acordo com a presente invenção, são identificados e referi- ta dos usando um sistema interno arbitrário de numeração-referência tipo '"Bl- O” seguido por um número de quatro dígitos. Em uma modalidade, os compostos da fórmula (1), (Carb-l), (Carb-ll) e Carb-Il-R1H) são aqueles em que X, Y e Z cada um denota hi- drogênio (correspondente a CyO - radical AA). Tais carbamatos de ciclo-hexila são derivados de ciclo-hexanóis — não substituídos, dessa forma, para compostos da fórmula (1) no qual A de- nota:

+ 75/158 z : O Um carbamato de ciclo-hexila particularmente preferencial, deri- vado de ciclo-hexano! não substituído é: BIO1741: ciclo-hexil éster de ácido fenil-carbâmico (correspon- dente a código CyO-N- AA35)

ALVO NEN » z 5 Nas investigações foi descoberto que os compostos da fórmula (1) no qual X, Y e Z cada um denota hidrogênio (isto é, aqueles em que o radical CyO - denota AA) foram menos eficazes quanto aos efeitos a serem alcançados no contexto da presente invenção em comparação com compos- tos da fórmula (1) derivado de ciclo-hexanóis mono-, di- ou trissubstituídos como descrito a seguir. Dessa forma, os compostos da fórmula (1) em que um, dois ou todos os substituintes X, Y e Z não são hidrogênio, são prefe- renciais. Em uma modalidade preferencial, os compostos preferenciais da : fórmula (1), (Carb-l), (Carb-ll) e (Carb-II-R1H), são aqueles nos quais X de- | É 15 nota alquila-C1-C4 ou alquenila-C2-C4 e Y e Z ambos denotam hidrogênio. | rt, Tais carbamatos de ciclo-hexila são derivados de ciclo-hexanóis | monosubstituídos, dessa forma para compostos da fórmula (1) no qual A de- nota | mo | ' | | em que X tem o significado dado acima. | 20 Preferencialmente, X denota alquila-C1-C4, mais preferencial mente X denota metila, isopropita ou terc-butila.

2 | 76/158 cof 8 Nas próprias investigações encontrou-se que os compostos da fórmula (1) no qual A denota | o o genro em que Rº*º é metila foram menos eficazes do que aqueles on- de Rº* foi alquila-C2-C4, em particular menos ativo do que aqueles compos- tosda fórmula (1) onde Rº* foi iso-propila ou terc-butila. Consequentemente, os compostos da fórmula (1) no qual Rº*º* denota iso-propila ou terc-butila, É são preferenciais neste contexto. é Ainda mais preferencialmente A denota O o “o o, ou o Os carbamatos de ciclo-hexila particularmente preferenciais da fórmula (Carb-Il-R1H), derivado de ciclo-hexanóis monossubstituído, são os seguintes: Nome químico Código CyO-N t referência 3-metil-ciclo-hexil éster OQ o ACS5 * À : BIO1821 de ácido butil- o NO carbâmico 3-metil-ciclo-hexil éster BIO1825 de ácido — ptolil OQ x Ie PP o N carbâmico H 2-metil-ciclo-hexil éster

À BIO1828 de ácid butil- cido uti O. NO carbâmico "

Ê 77/158 um» g fear referência ao ETES) oo fe | BIO1747 éster de ácido ciclo- o v O hexil-carbâmico 2-isopropil-ciclo-hexil o BIO1841 éster de ácido butil- AA carbâmico

EE A 2-isopropil-ciclo-hexi! o O - éster 2-isopropil-ciclo-hexil o O É BIO1824 éster de ácido p-tolil- A, carbâmico 2-isopropil-ciclo-hexil o BIO1851 éster de ácido hexil- Pd AK1I3 carbâmico 2-isopropil-ciclo-hexil o BIO1744 éster de ácido (2- AZ AK73 metóxi-fenil)-carbâmico im 2-isopropil-ciclo-hexil d AA éster de ácido etil e NO | carbâmico Os compostos (preferenciais) da fórmula (1) derivado de ciclo- hexanóis monossubstituídos, em particular os explicitamente listados acima, foram particularmente ativos quanto aos efeitos a serem alcançados no con- texto da presente invenção.

Em outra modalidade preferencial, compostos preferenciais da fórmula (1), (Carb-l), (Carb-ll) e Carb-Il-R1H), são aqueles nos quais X e Y independentemente entre si denotam alquila-C1-C4 ou alquenila-C2-C4 e Z denota hidrogênio.

V 78/158 ob 4 * Tais carbamatos de ciclo-hexila são derivados de ciclo-hexanóis dissubstituídos, dessa forma para compostos da fórmula (1) no qual A denota XxX | À O

Y H em que X e Y têm o significado dado acima. Preferencialmente, X e Y independentemente entre si denotam ' 5 alquila-C1-C4, mais preferencialmente metila, isopropil ou terc-butila. Em uma modalidade preferencial, X ou Y denota metila. : Mais preferencialmente, X e Y independentemente entre si deno- tam metila ou isopropil, o mais preferencialmente A denota Oo o fã á Ô P o ou . Os carbamatos de ciclo-hexila particularmente preferenciais da fórmula (Carb-II-R1H), derivados de ciclo-hexanóis dissubstituídos, são os seguintes:

to Número de ' Ono VD referência 3,5-dimetil-ciclo-hexil o BIO1743 éster de ácido ciclo- A O

ON hexil- carbâmico H | 3,5-dimetil-ciclo-hexil Ô " BIO1745 éster de ácido benzil- OO

H carbâmico j 3,5-dimetil-ciclo-hexil o BIO1823 éster de ácido (4-etil- o A OD ; N ? fenil)-carbâmico 9 3,5-dimetil-ciclo-hexil Ç[ D o BIO1561 éster de ácido etil-

TAS carbâmico 3,5-dimetil-ciclo-hexil o BIO1822 éster de p-toli-ácido dd e BH38

ON carbâmico " 3,5-dimetil-ciclo-hexil : o o BIO1840 éster de ácido butil- LD. ÁrA carbâmico bo es 3,5-dimetil-ciclo-hexil o BIO1685 éster de ácido fenil- A O o carbâmico N 3,4-dimetil-ciclo-hexil DÁ D o BIO1582 éster de ácido etil-

AA carbâmico

7 80/158 | sos ; a %- Número de Nome químico Código CyO-N referência 3,4-dimetil-ciclo-hexil o BIO1827 éster de ácido butil- (1 o AO carbâmico 2,3-dimetil-ciclo-hexil o BIO1845 éster de ácido sec-butil- AZT7 CX Ao carbâmico 2,3-dimetil-ciclo-hexil o F BIO1842 éster de ácido butil- PAO carbâmico 2,3-dimetil-ciclo-hexil ( Í o BIO1581 éster de ácido etil-

ANTAS carbâmico 2,3-dimetil-ciclo-hexil o BIO1643 éster de ácido (2- AO

H hidróxi-fenil)-carbâmico OH 4-isopropil-3-metil-ciclo- O o BIO1560 hexil éster de ácido etil- DJ2 : AA E) carbâmico 2-isopropenil-S-metil- o BIO1615 Ciclo-hexil éster ácido PA butil-carbâmico 2-isopropenil-5-metil- o ciclo-hexil éster de AN

H ácido etil-carbâmico

E ' ão Os compostos (preferenciais) da fórmula (1) derivados de ciclo- hexanóis dissubstituídos, em particular os explicitamente listados acima, fo- ram particularmente ativos quanto aos efeitos a serem alcançados no con- texto da presente invenção. Em outra modalidade preferencial, os compostos preferenciais da fórmula (!), (Carb-l), (Carb-ll) e Carb-Il-R1H) são aqueles nos quais X, Y e Z independentemente entre si denotam alquila-C1-C4 ou alquenila-C2-C4. Tais carbamatos de ciclo-hexila são derivados de ciclo-hexanóis trissubstituídos, dessa forma para compostos da fórmula (1) no qual A denota x so em que X, Y e Z têm o significado dado acima. Preferencialmente, X, Y e Z independentemente entre si deno- tam alquila-C1-C4, mais preferencialmente metila, isopropila ou terc-butila. Em uma modalidade preferencial, pelo menos um substituinte de X, Y ou Z denota metila.

Mais preferencialmente, X, Y e Z independentemente entre si denotam metila ou isopropil, o mais preferencialmente X, Y e Z cada um de- nota que metila, em particular A denota ' o | o ou . Também os carbamatos de ciclo-hexila preferenciais são deriva- dos de ciclo-hexanóis trissubstituídos são aqueles em que X denota metila e YezZem conjunto formam um radical (uma ponte) com 3 átomos de carbo- no.

Entre os compostos da fórmula (1) derivado de ciclo-hexanóis bi- cíclicos, encontrou-se que aqueles em que A denota

' 82/158 e * ã. )

O (isto é borneil ou isoborneil) foram particularmente ativos, em particular aqueles da fórmula (Carb-II-R1H). Os carbamatos de ciclo-hexila particularmente preferenciais da fórmula (Carb-II-R1H), derivados de ciclo-hexanóis trissubstituídos, são os seguintes: Número . Código de re- | Nome químico CyO-N NR ferência 2,3,6-trimetil-ciclo-hexil o BIO1701 jéster de ácido (2- o. BM73

H metóxi-fenil)- carbâmico “% 2,3,6-trimetil-cicio-hexil BIO1617 éster de ácido butil A carbâmico 3,3,5-trimetil-ciclo-hexil o o BIO1850 Jjéster de ácido hexil- AAA Á carbâmico Es. 3,3,5-trimetil-ciclo-hexil o BIO1703 jéster de ácido (2- AO BU73

H metóxi-fenil)-carbâmico %% 3,3,5-trimetil-ciclo-hexil o BIO1616 Jjéster d ido — butil- ster de ácido butil J Lhe carbâmico 3,3,5-trimetil-ciclo-hexil o BIO1844 éster de ácid -butil- ido sec-buti J NO BU7 carbâmico à Número Código “e INS ee | CyO-N ferência 3,3,5-trimetil-ciclo-hexil o éster de ácido etil > 1 & xs PP carbâmico 1,7,7-trimetil-

H biciclo(2.2.1]hept-2-il 0 —N BIO1573 dy TX TQ2 éster de ácido etil º carbâmico Os compostos (preferenciais) da fórmula (1) derivados de ciclo- + hexanóis trissubstituídos, em particular os explicitamente listados acima, fo- ram particularmente ativos quanto aos efeitos a serem alcançados no con- texto da presente invenção. Os seguintes compostos da fórmula (Carb-Il-R1H) são particu- larmente preferenciais uma vez que estes estiveram entre os compostos mais ativos e eficazes testados nas três Vias (i), (ii) e (il): BIO1617, BIO1851, BIO1823, BIO1581, BIO1841, BIO 1745, BI- O1844, BIO1748, BIO1845, BIO1616, BIO1743, BIO1747, BIO1842, BI- O1840,BIO1615,BIO1573. . Os compostos da fórmula (1) da presente invenção podem ser geralmente obtidos por procedimentos bem conhecidos na síntese química. R. Por exemplo, reação de o R' - H-Hal

A ÇA, + PN — O) ou o - H-Hal —pR? Rs * — 0) em que A, R e R? denotam um radical! (preferencial) como definido mais

| 84/158 | * í à acima, preferencialmente R' denota H, e Hal denota um haleto, preferenci- almente cloreto ou brometo.

A fim de facilitar a etapa de desidro-halogenação e a formação de um composto da fórmula (1) é preferencial para realizar a dita reação na presença de uma base, preferencialmente uma amina terciária.

Os compostos preferenciais da fórmula (I) em que R' denota H podem ser preferencialmente obtidos por reação de um ciclo-hexanol da fórmula A-H com um isocianato correspondente O=C=N-R?, como ilustrado no seguinte esquema de reação: A-H + O=C=N-R? > (1) . em que A e R? denotam um radical (preferencial) como definido mais acima. A reação do isocianato e o ciclo-hexanol da fórmula A-H pode s ser conduzida na ausência (ver o exemplo 1.1.1, abaixo) ou na presença de um solvente inerte (ver o exemplo 1.3.2, abaixo).

A presente invenção também se refere a um produto cosmético ou farmacêutico, preferencialmente tópico, composição para prevenção, tra- tamento ou redução de celulite, compreendendo (a) uma quantidade eficaz de um, dois ou mais compostos, pre- ferencialmente dos compostos preferenciais, de fórmula (1) como definido neste pedido e/ou um sal cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitável dos mesmos, o - para reduzir a quantidade de lipídio contida no tecido adiposo subcutâneo, e/ou E) - para estimular a lipólise em adipócitos, e/ou - para inibir a diferenciação de pré-adipócitos, e/ou - para inibir a lipogênese em adipócitos, e um ou mais compostos selecionados dos seguintes grupos (b) e/ou (c): (b) um ou mais estimulantes de lipólise, preferencialmente sele- cionados a partirdo (bi) grupo de inibidores de fosfodiesterase, e/ou

: t (b-ii) grupo de agonistas de receptores beta-adrenérgicos, e/ou (c) um ou mais estimulantes do transporte ou oxidação de ácidos graxos livres, preferencialmente selecionados a partir do (c-i) grupo de promotores do transporte de ácidos graxos livres na mitocôndria, preferencialmente coenzima A, e/ou (c-ii) grupo de estimulantes de beta-oxidação, preferencialmente L-carnitina.

No contexto da presente invenção uma quantidade eficaz de R compostos da fórmula (1), preferencialmente dos compostos preferenciais da fórmula (l), refere-se a uma soma total de um, dois ou mais compostos, pre- . ferencialmente dos compostos preferenciais, da fórmula (1) suficiente para exibir uma atividade nas Vias descritas acima (i) e/ou (ii) e/ou (iii), isto é, pa- rainfluenciar em uma ou mais das ditas Vias do modo desejado no tocante à presente invenção.

Preferencialmente, uma quantidade eficaz dos compostos (pre- ferenciais) da fórmula (1) refere-se a uma soma total de um, dois ou mais compostos, preferencialmente dos compostos preferenciais, da fórmula (1) suficiente para estimular a lipólise (Via (iii)), mais preferencialmente exibir uma atividade em pelo menos dois, preferencialmente todas as três Vias ”. acima mencionadas (i), (ii) e (iii).

Uma composição (preparação), preferencialmente uma compo- ma sição tópica, de acordo com a presente invenção preferencialmente contém um ou mais compostos da fórmula (1) (incluindo todos os estereoisômeros, enantiômetros, diastereômeros, cis/trans-isômeros e epímeros, sem conside- rar contraíons possíveis) em uma quantidade total de 0,001 - 10% em peso, preferencialmente 0,005 - 5% em peso e particularmente preferencialmente 0,01 - 2% em peso e ainda mais preferencialmente 0,05 - 1% em peso, em —cadacaso baseado no peso total da preparação (composição).

Os compostos da fórmula (1) podem ser facilmente incorporados nestas concentrações em formulações cosméticas ou dermatológicas co-

tos : 3 muns, tais como sprays de bomba, sprays de aerossol, cremes, pomadas, tintura, loções e similares. Os compostos (preferenciais) da fórmula (1) tam- bém estimulam a lipólise (Via (iii)). No entanto é também possível e em mui- tos casos, vantajoso, combinar os compostos da fórmula (1) com ingredien- tes ativos adicionais para aumentar a estimulação de lipólise (Via (iii).

A invenção em um aspecto da presente invenção refere-se, pre- ferencialmente, a preparações (composições) cosméticas (melhoradas) con- tendo: (a) um ou mais compostos de fórmula (1), e i (b) um ou mais estimulantes de lipólise. | Os estimulantes de lipólise são ingredientes ativos que estimu- * lam a lipólise (Via (iii)) e são preferencialmente selecionados a partir do grupo (b-i) de inibidores de fosfodiesterase, e/ou grupo (b-ii) de agonistas de receptores beta-adrenérgicos, Preferencialmente, o estimulante de lipólise está presente em uma quantidade suficiente para estimular a lipólise.

A invenção em outro aspecto da presente invenção refere-se a preparações (composições) cosméticas (melhoradas) contendo: (a) um ou mais compostos de fórmula (1), 1 e (c) um ou mais estimulantes do transporte ou oxidação de ácidos Rs graxos livres. Os estimulantes do transporte ou oxidação de ácidos graxos |i- vres são preferencialmente selecionados a partir do grupo (c-i) de promotores do transporte de ácidos graxos livres na mitocôndria, preferencialmente coenzima A, elou grupo (c-ii) de estimulantes de beta-oxidação, preferencialmente L-carnitina. Preferencialmente, um ou mais estimulantes do transporte ou o-

| to ” xidação de ácidos graxos livres estão presentes em uma quantidade sufici- ente para estimular o transporte ou oxidação de ácidos graxos livres.

Uma preparação vantajosa de acordo com a invenção adicio- nalmente contém ingredientes ativos anticelulite do grupo (b-i) de inibidores de fosfodiesterase selecionados a partir do grupo de xantinas, preferencial- mente selecionadas do grupo de 3,7- ou 3,9-di-hidro-1H-purin-2,6-dionas opcionalmente substituídas da fórmula (Xa): o R1 Rx, A 2 JL? ; il SA ' R10 . (Xa) em que R9, R10 e R11, independentemente entre si, significam hidrogênio ou metila.

As xantinas, em particular aquelas da fórmula (Xa), podem ser preferencialmente usadas como materiais puros ou na forma de extratos ve- getais.

As metil xantinas são preferencialmente cafeina (R9 = R10 = R11=CH;3), teobromina (R9 = H, RI0 = R11 = CH;3) e teofiliha (R9 = R10 = CH3, R11 = H); a xantina mais preferencial no tocante à presente invenção é ao cafeina. Também preferencial é o derivado de teofilina aminofilina. i Particularmente preferencialmente, uma preparação cosmética Ea preferencialmente tópica de acordo com a invenção contém um ou mais compostos da fórmula (Xa), por sua vez cafeina é preferencial neste pedido, preferencialmente em uma quantidade total de 0,005 - 10% em peso, prefe- rencialmente 0,05 - 5% em peso, particularmente preferencialmente 0,5 - 2,5% em peso, em cada caso baseado no peso total da preparação, contraí- ons dos compostos da fórmula (Xa) não estando incluídos.

As proporções em peso preferenciais da quantidade total do composto da fórmula (1) para a quantidade total de xantinas da fórmula (Xa), cafeina sendo preferencial neste pedido, nas preparações de acordo com a

| | 88/158 toa : À invenção são preferencialmente de 20:1 a 1:500, mais preferencialmente de 1:1 a 1:50, também sem considerar os possíveis contraíons. Também preparações preferenciais contêm combinações do composto da fórmula (1) com um agonista de receptores beta-adrenérgicos de adipócitos. Os agonistas preferenciais de receptores beta-adrenérgicos são B-feniletilaminas da fórmula (PhEA): | R14 a R13 R17Ó Se 6 : (PhEA) em que i R12 e R13, independentemente entre si, significam hidrogênio, hidróxiou metóxi, R14 significa hidrogênio, hidróxi ou metila, R15 significa hidrogênio ou metila R16 e R17, independentemente entre si, significam hidrogênio ou alquila-C1-C4.

As B-feniletilaminas da fórmula (PREA) podem ser preferencial- mente usadas como substâncias puras, na forma dos seus respectivos hi- drocloretos ou na forma de extratos vegetais.

a Os agonistas preferenciais de receptores beta-adrenérgicos são é adrenalina, noradrenalina, metanefrina, macromerina, normacromerina, hor- denina, N-metiltiramina, dopamina, octopamina, tiramina, 2-feniletilamina, feniletanolamina, epinina (N-metildopamina), sinefrina, efedrina, pseudo- efedrina, norefedrina e isoprenalina.

Alguns destes compostos já tinham sido investigados na literatu- ra da sua atividade quanto ao receptor beta-3-adrenérgico em células adipo- sas humanas e mamíferos (Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmaco- logy 1999, 359, 310-321).

Os compostos da fórmula (PhEA) no qual R17 = H e R16 signifi- ca hidrogênio ou alquila-C1-C4, preferencialmente hidrogênio, metila ou iso-

fa propil são preferenciais. Mais preferenciais são os compostos da fórmula (PhEA), em que adicionalmente R15 = H. - Em uma configuração preferencial adicional, os agonistas de re- ceptores beta-adrenérgicos são aqueles compostos em que R12 e R1I7 = H. Agonistas particularmente preferenciais de receptores beta- adrenérgicos correspondem à fórmula (PhEA-i), e por sua vez preferencial aqui são tiramina, N-metiltiramina, octopamina e sinefrina. . R14 . Ro “Ri6 (PREA-i) em que os resíduos R14 e R16 têm a significância acima men- cionada (preferencial).

O agonista mais preferencial de um receptor beta-adrenérgico é sinefrina (R14 = OH, R16 = CH3 na fórmula (PhEA-i)), preferencialmente ra- cêmico ou enantiômetro puro, neste caso por sua vez preferencial é a forma (-). Do mesmo modo particularmente preferencial são extratos contendo si- nefrina, tal como, por exemplo, extrato de flor de laranja.

Uma preparação cosmética preferencialmente tópica (composi- ção) de acordo com a invenção particularmente preferencialmente contém tas um agonista de um receptor adrenérgico pela beta, neste caso preferencial- e mente sinefrina, preferencialmente em uma quantidade total de 0,0001 - : 20 0,10% em peso, preferencialmente 0,001 - 0,05% em peso, mais preferenci- almente 0,002 - 0,02% em peso, em cada caso baseado no peso total da preparação, o contraíon do agonista que não está incluído no caso de sais.

As proporções de peso da quantidade total do composto da fór- mula (Il) para a quantidade total de agonistas de um receptor beta- adrenérgico, em particular sinefrina, em preparações de acordo com a in- venção são preferencialmente selecionadas a partir de 1000:1 a 1:5, mais preferencialmente de 500:1 a 1:1.

Como a ocorrência da celulite, além de um armazenamento au-

' 92/158 » tos de soja e isoflavonas de soja, tais como genisteína e daidzeína, rutina, | crisina, morina, alcaloides de noz bétel, forscolina, ácido betulínico, extratos de espécies Plantago, TGF-beta, extratos de Ginkgo biloba, glutamina e áci- do glicólico também são usados como estimulantes de síntese de colágeno. | 5 Particularmente preferencial neste pedido é a adição de uma combinação do extrato de Aloe vera, extrato de framboesa e ascorbil fosfato de magnésio.

Dessa forma, preparações cosméticas ou farmacêuticas mais preferenciais, preferencialmente tópicas, de acordo com a invenção conten- do um ou mais compostos da fórmula (1) ainda adicionalmente compreen- dem ' - um ou mais inibidores de matriz de metaloproteinase, e/ou ” . - um ou mais estimulantes de síntese de colágeno.

Outras preparações cosméticas ou farmacêuticas preferenciais, W preferencialmente tópicas, de acordo com a invenção contendo um ou mais compostos da fórmula (1) ainda adicionalmente compreendem - um ou mais agentes que estimulam e/ou depolarizam fibras de nervo C, preferencialmente selecionadas do grupo consistindo em capsaici- na, vanili-nonilamida e derivados das mesmas ou extratos contendo uma ou — mais destas substâncias como extratos obteníveis de várias espécies do gênero Capsicum (tais como Capsicum annum), 2 elou : Á - um ou mais agentes que estimulam a microcirculação ou dre- fa nagem, preferencialmente selecionada a partir do grupo consistindo em ex- trato de gilbarbeira ou seu componente ativo ruscogenina, extrato de casta- nha da índia ou seu componente ativo escina, extrato de hera e/ou extrato de abacaxi.

Tais preparações são particularmente eficazes na profilaxia e tratamento cosmético da celulite.

A presente invenção ainda se refere a novos compostos da fór- mula (Carb-ll-R1H) ou um sal cosmeticamente aceitável dos mesmos

| | 94/158 4 É (v) compostos conhecidos da técnica anterior das fórmulas da- das acima. p Por uma questão de clareza, observa-se que mentil-carbamatos da fórmula (M-H) incluem todas as formas estereoisoméricas dos carbama- tos da fórmula (M-H), isto é mentil-, neomentil-, isomentil- e neoisomentil- carbamatos, incluindo suas respectivas formas enantioméricas. Preferencialmente, os compostos da fórmula (1), em particular os novos compostos da fórmula (Carb-ll-R1H), são ativos anticelulite (conforme a definição e modalidades preferenciais dadas acima). Preferencialmente, dos novos compostos os seguintes compos- . tos são excluídos: . os compostos da fórmula (Carb-Il-R1H) no qual X, Y e Z cada s um denota hidrogênio, os compostos da fórmula (Carb-lIl-R1IH) no qual R? é fenila, 3- Me-fenil, naftila, bifenila, p-hidroxifenila, p-carboxifenila, metila, e os compostos da fórmula (Carb-II-R1H) no qual R? contém um, vários ou todos dos seguintes grupos: -COOH na posição alfa de N, =CH2, : ligação tripla carbono-carbono, ao -COOR na posição alfa- ou beta de N, em que R é uma alquila- í C1-C4-radical, *. -O(CO)-Ph na posição alfa de N.

Os novos compostos anticelulite preferenciais ou um sal cosme- ticamente aceitável dos mesmos exibem uma atividade anticelulite em pelo menos duas das seguintes Vias, preferencialmente exibindo uma atividade na Via (iii), mais preferencialmente exibindo uma atividade em todas as três das seguintes Vias - Via (i) - inibição da diferenciação de pré-adipócitos, - Via (ii) - inibição da lipogênese em adipócitos, - Via (iii) - estimulação de lipólise em adipócitos.

“a - para a preparação uma composição farmacêutica, preferenci- almente tópica, para prevenção, tratamento ou redução de celulite.

A presente invenção ainda refere-se a um composto da fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (1) ou uma mistura contendo dois ou mais destes compostos ou sais dos mesmos como definido neste pedido como um fármaco, em particular (i) como ativo para prevenção, tratamento ou redução de celulite, e/ou (ii) - para redução da quantidade de lipídio contida no tecido adipo- D so subcutâneo, e/ou í ' - para estimulação de lipólise em adipócitos, e/ou . - para inibição da diferenciação de pré-adipócitos, e/ou - para inibição da lipogênese em adipócitos.

A presente invenção ainda se refere a uma composição farma- cêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente ativa de um ou mais compostos da fórmula (1) como definido neste pedido, preferencialmen- te para prevenção, tratamento ou redução de celulite.

Além disso, a presente invenção também se relaciona a um mé- todoparao tratamento da celulite, compreendendo a seguinte etapa: í - aplicação, aplicação preferencialmente tópica, de uma quanti- PER dade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (1!) ou uma mistura Es contendo dois ou mais destes compostos ou sais dos mesmos como definido neste pedido ou de uma composição farmacêutica como definido neste pe- dido.

As substâncias e auxiliares que podem conter adicionalmente uma preparação de acordo com a invenção contendo um ou mais compostos da fórmula (1) são, por exemplo: conservantes, em particular os descritos em US 2006/0089413, agentes antimicrobianos, tal como por exemplo, agentes antibacterianos ou agentes para tratar leveduras e fungos, em particular os descritos em WO a 2005/123101, antiacne e agentes de redução de sebo, em particular os des- critos em WO 2008/046791, compostos contra o envelhecimento da pele, em particular os descritos em WO 2005/123101, agentes anticelulite adicionais, em particular os descritos em WO 2007/077541, agentes anticaspa, em par- ticularos descritos em WO 2008/046795, substâncias anti-irritantes (agentes anti-inflamatórios, agentes de prevenção à irritação, agentes de inibição da irritação), em particular os descritos em WO 2007/042472 e US 2006/0089413, antioxidantes, em particular os descritos em WO 2005/123101, materiais de veículo, em particular os descritos em WO 2005/123101, agentes quelantes, em particular os descritos em WO | Ú 2005/123101, agentes desodorizantes e antiperspirantes, em particular os | i descritos em WO 2005/123101, reguladores de umidade (agentes doadores | É de umidade, substância hidratante, substâncias retentoras de umidade), em particular os descritos em WO 2005/123101, osmólitos, em particular os descritos em WO 2005/123101, solutos compatíveis, em particular os descri- tos em WO 01/76572 e WO 02/15868, proteínas e hidrolisados proteicos, em particular os descritos em WO 2005/123101 e WO 2008/46676, agentes cla- readores da pele, em particular os descritos em WO 2007/110415, agentes de bronzeamento da pele, em particular os descritos em WO 2006/045760, agentes de refrigeração, em particular os descritos em WO 2005/123101, agentes de refrigeração da pele, em particular os descritos em WO 2 2005/123101, agentes de aquecimento de pele, em particular os descritos Í em WO 2005/123101, agentes de absorção de UV, em particular os descri- És tos em WO 2005/123101, filtros de UV, em particular os descritos em WO 2005/123101, o composto benzilideno-beta-dicarbonil conforme WO 2005/107692 e ácido alfa-benzoil-cinâmico nitrilas conforme WO 2006/015954, repelentes de insetos, em particular os descritos em WO 2005/123101, partes vegetais, extratos vegetais, em particular os descritos em WO 2005/123101, vitaminas, em particular as descritas em WO 2005/123101, emulsificantes, em particular os descritos em WO 2005/123101, agentes coagulantes, em particular os descritos em WO 2005/123101, óleos em particular os descritos em WO 2005/123101, ceras

|

- 2 - 98/158

" em particular as descritas em WO 2005/123101, gorduras em particular as descritas em WO 2005/123101, fosfolipídeos, em particular os descritos em WO 2005/123101, ácidos graxos saturados e ácidos graxos mono- ou polin- saturados e a-hidróxi-ácidos e poli-hidróxi-ácidos-graxos e ésteres de alcano ramíificado e/ou não ramíficado saturado e/ou insaturado de ácidos carboxíli- cos, em particular os descritos em WO 2005/123101, substâncias de super- fície ativa (tensoativos) em particular as descritas em WO 2005/123101, a- gentes de reparo de pele que compreendem colesterol e/ou ácidos graxos e/ou ceramidas e/ou pseudoceramidas, em particular os descritos em WO 2006/053912, corantes e colorantes e pigmentos, em particular os descritos . em WO 2005/123101, produtos químicos de aroma e sabores e fragrâncias, em particular os descritos em S.

Arctander, Perfume and Flavor Chemicals, * casa de publicação privada, Montclair, N.J. 1969 e Surburg, Panten, Com- mon Fragrance and Flavor Materials, 5a Edição, Wiley-VCH, Weinheim 2006, preferencialmente os explicitamente mencionados em US 2008/0070825, álcoóis e polióis, em particular os descritos em WO 2005/123101, solventes orgânicos, em particular os descritos em WO 2005/123101, silicone e óleos de silicone e derivados de silicone em particu- lar os descritos em WO 2008/046676, virucidas, abrasivos, adstringentes, agentes antissépticos, antiestáticos, ligantes, tampões, estimulantes celula- res, agentes limpadores, agentes de assistência, agentes depilatórios, cal- 2 mantes, enzimas, óleos essenciais, em particular os descritos em US Á 2008/0070825, fibras, agentes formadores de filme, fixadores, agentes for- ta madores de espuma, estabilizantes de espuma, substâncias para prevenir espumas, reforços auxiliares de espuma, agentes formadores de gel, ativa- dores de crescimento de cabelo, inibidores de crescimento capilar, agentes de assistência capilar, agentes de ajuste capilar, agentes de fixação capilar, alisantes capilares, agentes branqueadores, agentes de fortalecimento, a- gentes removedores de mancha, agentes clareadores óticos, agentes de impregnação, agentes repelentes de sujeira, agentes redutores de fricção, lubrificantes, agentes opacificantes, agentes plasticizantes, agentes de re- vestimento, brilho, agentes de brilho, polímeros em particular os descritos as “a vegetais, em particular dos gêneros dente-de-leão (Leontodon ou Taraxa- cum), Orthosiphon, Vitex, Coffea, Paullinia, Theobroma, Asiasarum, Cucurbi- ta ou Styphnolobium, Serenoa repens (saw palmetto), Sophora flavescens, Pygeum africanum, Panicum miliaceum, Cimicifuga racemosa, Glycine max, Eugenia caryophyllata, Cotinus coggygria, Hibiscus rosa-sinensis, Camelia sinensis, llex paraguariensis, alcaçuz, uva, maçã, cevada e lúpulo. | Em outra modalidade preferencial, uma preparação de acordo S com a presente invenção compreende um ou mais compostos da fórmula (1) e um ou mais agentes para inibir o crescimento de cabelo.

Agentes preferenciais para inibir o crescimento de cabelo são . selecionados a partir do grupo consistindo em activina, derivados de activina ou agonistas de activina, inibidores de ornitina decarboxilase, em particular s alfa-difluorometilomítina ou triterpenos pentacíclicos, em particular ácido ur- sólico, betulina, ácido betulínico, ácido oleanólico e derivados dos mesmos, inibidores de Salfa-redutase, antagonistas de receptor de andrógeno, inibido- res de S-adenosilmetionina decarboxilase, inibidores de gama-glutamil transpeptidase, inibidores de transglutaminase, inibidores de serina protease derivados da soja, e extratos de micro-organismos, algas, microalgas ou plantas e partes vegetais, em particular das famílias Leguminosae, Solana- ceae, Graminae, Asclepiadaceae ou Cucurbitaceae, gêneros Chondrus, Gloiopeltis, Ceramium, Durvillea, Glycine max, Sanguisorba officinalis, Cale- 2, dula officinalis, Hamamelis virginiana, Amica montana, Salix alba, Hypericum perforatum e Gymnema sylvestre. o Também são vantajosas preparações de acordo com a invenção que são administradas oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos (por exemplo, comprimidos com filme), comprimidos recobertos, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina), granulados, sucos, emulsões de solu- ções, microemulsões, sprays ou produtos que podem ser consumidos oral- mente em outra forma, ou na forma de alimentos, que, por causa do com- —posto(s) contido neste pedido da fórmula (1) ocasionam "beleza interna”. Osmólitos mais preferenciais, que podem ser um componente de uma preparação de acordo com a invenção, é o fosfato diglicerol ou ectoína.

o Materiais de veículo de cosméticos preferenciais, que podem ser um componente de uma preparação de acordo com a invenção, são sólidos ou líquidos a 25ºC e 1013 mbar (incluindo substâncias altamente viscosas). Substâncias de veículo líquido preferenciais, que podem ser um componente de uma preparação de acordo com a invenção são seleciona- das a partir do grupo consistindo em glicerol, 1,2-propilenoglicol, 1,2 butile- noglicol, 1,3-butilenoglicol, 1,2-pentanodiol, 1,2-hexanodiol, 1,2-octanodiol, 1,2-decanodiol, etanol, água e misturas de dois ou mais dos ditos materiais de veículo líquidos com a água. Opcionalmente, estas preparações de acor- docoma invenção podem ser produzidas usando conservantes, solubilizan- .: tes ou antioxidantes. Materiais de veículo sólido preferenciais, que podem ser um s componente de uma preparação de acordo com a invenção são hidrocoloi- des, tais como amidos, amidos degradados, amidos quimicamente ou fisi- camente modificados, dextrinas, maltodextrinas (pulverulentas) (preferenci- almente com um valor equivalente de dextrose de 5 a 25, preferencialmente de 10 a 20), lactose, dióxido de silício, glicose, celuloses modificadas, goma arábica, goma ghatti, tragacanta, karaya, carragena, pululana, curdlana, go- ma xantana, goma gelana, goma guar, farinha de alfarroba, alginatos, ágar, pectina e inulina e misturas de dois ou mais destes sólidos, em particular maltodextrinas (preferencialmente com um valor equivalente de dextrose de *a. 15 - 20), lactose, dióxido de silício e/ou glicose.

i Além disso, preparações de acordo com a invenção podem estar a presentes na forma encapsulada, estas que preferencialmente são encapsu- ladas com um material de cobertura sólida, que é preferencial-mente sele- cionado a partir de amidos, amidos quimicamente ou fisicamente degrada- dos ou modificados (em particular dextrinas e maltodextrinas), gelatina, go- ma arábica, ágar, goma ghatti, goma gelana, celuloses modificadas e não modificadas, pululana, curdlana, carragenas, ácido algínico, alginatos, pecti- na, inulina, goma xantana e misturas de duas ou mais das ditas substâncias. O material de cobertura sólido é preferencialmente selecionado a partir da gelatina (preferencial são gelatinas de porco, vaca, frango e/ou

“a peixe e misturas das mesmas, preferencialmente compreendendo pelo me- nos uma gelatina com um valor bloom maior ou igual a 200, preferencial- mente com um valor bloom maior ou igual a 240), maltodextrina (preferenci- almente obtido do milho (milho), trigo, tapioca ou batata, maltodextrinas pre- ferenciais têm um valor de DE de 10 - 20), celulose modificada (por exemplo, éter de celulose), alginatos (por exemplo, Na-alginato), carragena (beta - iota - lambda - e/ou kappa carragena), goma arábica, curdlana e/ou ágar.

Gelati- na é preferencialmente usada, especialmente, por causa da sua boa dispo- nibilidade em valores bloom diferentes.

Particularmente preferencial, especi- almente para o uso oral são gelatina sem costura ou cápsulas de alginato, a N cobertura do qual se dissolve muito rapidamente na boca ou estoura masti- à gando.

A produção pode realizar-se, por exemplo, como descrito em EP O

+ 389700, US 4.251.195, US 6.214.376, WO 03/055587 ou WO 2004/050069. As áreas importantes da aplicação das preparações de acordo coma invenção são cosméticas, em particular preparações dermatológicas, que são compostas como convencionais (à parte do composto(s) da fórmula (1)) e são usadas para cosméticos, em particular proteção dermatológica contra luz, para tratamento, cuidado e limpeza da pele e/ou cabelo ou como um produto de maquilagem em cosméticos decorativos.

Consequente- mente, as preparações deste tipo, dependendo da sua estrutura, podem ser usadas, por exemplo, como creme de proteção diurno, creme diurno ou no- ". turno, creme para os olhos, proteção solar ou loção pós-sol, creme nutritivos, É uma máscara de tratamento, almofadas de gel, tratamento tônico, úmido ta facial e tecidos de limpeza, leite de limpeza, sabão de limpeza, espuma ou banho, desodorante, antiperspirante, xampu de cabelo, agente de tratamen- to de cabelo, condicionador de cabelo, tonalizante de cabelo, agente de esti- lização de cabelo e neste caso preferencialmente está presente como uma emulsão, loção, leite, fluido, creme, hidrogel de dispersão, bálsamo, spray, solução alcoólica ou aquosa/alcoólica, espuma, pó, sabão líquido, peça de — sabão, xampu, roll-on, bastão ou maquilagem.

Nos agentes de tratamento de cabelo, o uso é preferencialmente dirigido à base do cabelo ou ao couro cabeludo.

| o Uma ou mais substâncias com um efeito de resfriamento fisio- lógico (agentes de refrigeração), que pode ser usado na combinação com um ou mais compostos da fórmula (1) de acordo com a invenção, são prefe- rencialmente selecionadas neste pedido da seguinte lista: mentol e deriva- dosde mentol (por exemplo, L-mentol, D-mentol, mentol racêmico, isomen- tol, neoisomentol, neomentol) mentiléteres (por exemplo, (I-mentóxi)-1,2- propandiol, (I-mentóxi)-2-metil-1,2-propandiol, I-mentil-metiléter), mentilés- teres (por exemplo, mentilformiato, mentilacetato, mentilisobutirato, menti- lactatos, L-mentil-L-lactato, L-mentil-D-lactato, mentil-(2-metóxi)acetato, mentil-(2-metoxietóxi)acetato, mentilpiroglutamato), mentilcarbonatos (por : exemplo, mentilpropilenoglicolcarbonato, mentiletilenoglicolcarbonato, men- tilglicerolcarbonato ou misturas dos mesmos), semi-ésteres de mentol com + um ácido dicarboxílico ou derivados dos mesmos (por exemplo, mono- mentilsuccinato, mono-mentilglutarato, mono-mentilmalonato, éster de NN- (dimeti)amida de ácido O-mentil succínico, O-mentil amida de éster de áci- do succínico), amidas de ácido mentanocarboxílico (neste caso preferenci- almente N-etilamida de ácido mentanocarboxílico [WS3] ou Nº (mentanocarbonil) glicinetiléster [|WS5], como descrito em US 4.150.052, (4-cianofeni)amida de ácido mentanocarboxílico ou (4-cianometilfe- nilamida de ácido mentanocarboxílico como descrito em WO 2005/049553, (alcoxialquila)>amidas de ácido metanocarboxílico), mentona e derivados de %., mentona (por exemplo, glicerol L-mentona cetal), derivados de ácido 2,3- dimetil-2-(2-propil)-butírico (por exemplo, N-metilamida de ácido 2,3-dimetil- $a 2-(2-propil)butírico [WS23]), isopulegol ou seus ésteres (I(-)-isopulegol, | (- )-isopulegolacetato), derivados de mentano (por exemplo, p-mentano-3,8- diol), cubebol ou misturas sintéticas ou naturais, contendo cubebol, deriva- dos de pirrolidona de derivados de cicloalquildiona (por exemplo, 3-metil-2 (1-pirrolidinil)-2-ciclopenteno-1-ona) ou tetra-hidropirimidina-2-ona (por e- xemplo, iciliha ou compostos relacionados, como descrito em WO 2004/026840), ainda carboxamidas (por exemplo, N-(2-(piridin-2-il)etil)-3-p- mentanocarboxamida ou compostos relacionados), oxamatos (preferenci-

almente os descritos em EP 2033688 A2).

o Uma ou pluralidade de substâncias com um efeito de resfriamen- to fisiológico, que pode ser usado em combinação com um ou mais compos- tos da fórmula (1) de acordo com a invenção, em particular são preferencial- mente substâncias, que pelo menos substancialmente causam um efeito de resfriamento fisiológico. Tais substâncias preferenciais são: mentiléteres (por exemplo, — (Ilmentóxi)-1,2-propandiol, — (l-mentóxi)-2-metil-1,2-propandiol), mentilésteres polares (por exemplo, mentillacetatos, L-mentil-L-lactato, L-mentil-D-lactato, mentil-(2-metóxi)acetato, mentil-(2-metoxietó-xi)acetato, mentilpiroglutamato), mentilcarbonatos (por exemplo, mentil-propilenogli- | 10 —colcarbonato, mentiletilenoglicolcarbonato, mentilglicerolcarbo-nato), semi- . ésteres de mentol com um ácido dicarboxílico ou derivados dos mesmos (por exemplo, mono-mentilsuccinato, mono-mentilglutarato, mono-mentilma- s lonato, O-mentil éster de ácido N-succínico, N-(dimetil)amida, O-mentil ácido succínico esteramida), não de acordo com a invenção, mentano amidas de ácido carboxílico (por exemplo, mentano N-etilamida de ácido carboxílico [WS3], Nº-(mentanocarbonil) glicinetiléster [WS5], mentano (4-cianofe- nil)amida de ácido carboxílico, mentano(alcoxialquila) amidas de ácido car- boxílico), derivados de mentona (por exemplo, glicerol L-mentona cetal), de- rivados de ácido 2,3-dimetil-2-(2-propil)-butírico (por exemplo, N-metilamida de ácido 2,3-dimetil-2-(2-propil)butírico), derivados de pirrolidona de deriva- dos cicloalquildiona (por exemplo, 3-metil-2(1-pirrolidinil)-2-ciclopenteno-1- e. ona) ou tetra-hidropirimidina-2-onas (por exemplo, icilina ou compostos rela- cionados, que são descritos em WO 2004/026840).

Es A quantidade total de substâncias que têm um efeito de resfria- —mentofisiológico (um ou mais compostos) nas preparações de acordo com a invenção preferencialmente está na faixa de 0,05 - 5% em peso, mais prefe- rencialmente na faixa de 0,1 - 3% em peso, em particular na faixa de 0,25 - 1,5% em peso, em cada caso baseado no peso total da preparação. Os componentes que causam uma sensação quente, sutil, late- jante ou espinhosa na pele ou nas membranas mucosas, em particular sabo- res com um efeito que produz calor e/ou compostos de degustação sutil (substâncias sutis) que, à parte de um ou mais compostos da fórmula (1),

í | “a pode ser um componente de uma preparação de acordo com a invenção, são mencionados em WO 2005/123101. Além disso, combinações com compostos que reduzem a hiper- sensibilidade de nervos da pele baseados na sua ação como antagonistas de TRPVI1, por exemplo, trans-4-terc-butil ciclo-hexanol (como descrito em WO 2009/087242), ou moduladores indiretos de TRPV1 por uma ativação do u-receptor, por exemplo, acetil tetrapeptídeo-15, são preferenciais.

Para uso na maneira convencional de cosméticos e farmacêuti- cos, os compostos da fórmula (1) são aplicados à pele e/ou o cabelo em uma quantidade adequada.

As vantagens particulares são oferecidas neste pedi- . do por preparações cosméticas e dermatológicas contendo um ou mais compostos da fórmula (1) e adicionalmente atuam como um meio de prote- z ção solar.

Vantajosamente, estas preparações contêm pelo menos um filtro UVA e/ou pelo menos um filtro UVB e/ou pelo menos um pigmento inorgâni- co.

As preparações podem estar presentes neste pedido em várias formas tais que são convencionalmente usadas para preparações de proteção solar.

Dessa forma, podem estar na forma de uma solução, uma emulsão tipo á- gua em óleo (W/O) ou tipo óleo em água (O/W) ou múltipla emulsão, por e- xemplo, tipo “água em óleo em água" (W/O/W), um gel, uma hidrodispersão, um bastão sólido ou um aerossol.

As preparações de acordo com a invenção na área de farmacêu- é ticos e cosméticos, contendo um ou mais compostos da fórmula (1), são par- ticularmente vantajosamente combinadas com substâncias que absorvem ou ts refletem a radiação UV, especialmente para fins cosméticos ou de proteção dapele(em outras palavras não para fins de higiene oral), a quantidade total das substâncias do filtro UV que são de 0,01% em peso a 40% em peso, preferencialmente 0,1% a 10% em peso, em particular 1,0 a 5,0% em peso, em cada caso baseado no peso total das preparações, a fim de fornecer preparações cosméticas, que protegem o cabelo ou a pele da radiação ultra- violeta.

Estas preparações vantajosamente contêm pelo menos um filtro UVA e/ou pelo menos um filtro UVB e/ou pelo menos um pigmento inorgâni- co, portanto um fator de proteção leve (fator de proteção solar, SPF) de 2 ou

“a mais alto (preferencialmente de 5 ou mais alto) é alcançado.

Estas prepara- ções de acordo com a invenção podem, neste caso, estar presentes em vá- rias formas tais como, por exemplo, são convencionalmente usados para preparações de proteção solar.

Podem ser dessa forma, por exemplo, uma — solução, uma emulsão tipo água em óleo (W/O) ou tipo óleo em água (OW) ou emulsão múltipla, por exemplo, de tipo "água em óleo em água” (W/OMW), um gel, uma hidrodispersão, um pau sólido ou um aerossol.

Filtros de UV vantajosos e os pigmentos inorgânicos de proteção | de luz são mencionados em WO 2005/123101. Absorventes de UV particu- larmente adequados para a combinação também são mencionados em WO : 2005/123101. Os pigmentos de proteção de luz inorgânicos vantajosos são ó- | s xidos metálicos e sais metálicos finamente dispersados que também são mencionados em WO 2005/123101. A quantidade total de pigmentos inorgã- nicos, em particular micropigmentos inorgânicos hidrofóbicos na preparação cosmética terminada de acordo com a presente invenção é vantajosamente de 0,1 a 30% em peso, preferencialmente 0,5 a 10,0, em cada caso baseado no peso total da preparação.

Uma combinação com (metal)-agentes quelantes também pode ser vantajosa em algumas preparações. (Metal)-agentes quelantes a serem preferencialmente usados são os compostos mencionados em WO : 2005/123101. : Além disso, é vantajoso combinar compostos da fórmula (1) com a ingredientes ativos que penetram na pele e protegem as células da pele do interior contra o dano induzido por luz solar, tais como envelhecimento da pele, inflamação da pele e câncer de pele.

Os respectivos ingredientes, por- | tanto chamados antagonistas de receptor de hidrocarboneto de arila, são descritos em WO 2007/128723. É preferencial 2-benzilideno-5,6-dimetóxi- 3,3-dimetilindan-1-ona.

As preparações cosméticas preferenciais de acordo com a in- venção também podem conter anti-inflamatórios e/ou ingredientes ativos que melhoram vermelhidão e/ou coceira.

Os compostos mencionados em WO a 2005/123101 são vantajosamente usados como anti-inflamatórios ou ingre- dientes ativos que melhoram vermelhidão e/ou coceira. A quantidade total de substâncias anti-irritantes (um ou mais compostos) nas preparações de acordo com a invenção preferencialmente estána faixa de 0,0001 - 20% em peso, mais preferencialmente na faixa de 0,0001 - 10% em peso, em particular na faixa de 0,001 - 5% em peso, em cada caso baseado no peso total da preparação. Um ou mais compostos da fórmula (1) podem ser vantajosamen- te usados, especialmente, em preparações cosméticas e dermatológicas em combinação com repelentes de insetos tal como, por exemplo, DEET, IR . 3225, Dragorepel"" (Symrise GmbH & Co. KG).

i Um composto ou mais compostos da fórmula (1) podem ser van- > tajosamente usados em particular em preparações cosméticas e dermatoló- | gicas em combinação com agentes de tratamento de cabelo e ingredientes | 15 ativos anticcaspa (por exemplo, climbazol, cetoconazol, piroctona oleamina, | zinco-piritiona). | Os compostos da fórmula (1) também podem ser vantajosamente | usados em numerosos casos em combinação com um ou mais conservantes em preparações de acordo com a invenção. Os conservantes mencionados | 20 emWoO2005/123101 são preferencialmente selecionados neste pedido. As preparações de acordo com a invenção, à parte de um ou o mais compostos da fórmula (1), também podem conter extratos vegetais que i podem ser usados para fins cosméticos. Os extratos vegetais são preferen- AE cialmente selecionados da tabela de substâncias listadas que começa na página 44 da terceira edição do manual na declaração de conteúdos de a- gentes cosméticos, publicados pelo Industrieverband Kôrperpflegemittel und | Waschmittel e. V. (IKW), Frankfurt. Os extratos mencionados em WO 2005/123101 são também particularmente vantajosos. As preparações cosméticas contendo um ou mais compostos da fórmula (Il) podem, em particular se corpos sólidos cristalinos ou microcrista- linos tais como, por exemplo, micropigmentos inorgânicos deverem ser in- corporados nas preparações, de acordo com a invenção também contêm

| s

EA : tensoativos aniônicos, catiônicos, não iônicos e/ou anfotéricos mencionados em WO 2005/123101. A substância de superfície ativa pode estar presente em uma concentração entre 1 e 98% em peso nas preparações de acordo com a in- venção, baseada no peso total das preparações. A fase óleo de preparações de acordo com a invenção, contendo um ou mais compostos da fórmula (1) pode ser vantajosamente selecionada a partir dos grupos de substância mencionados em WO 2005/123101. Em modalidades preferenciais, composição de acordo com a presente invenção, compreende um ou mais veículos cosmeticamente acei- y táveis selecionados a partir do grupo consistindo em (i) (alcano)dióis tendo 3 a 10 átomos de carbono, preferencial- : mente selecionados a partir do grupo consistindo em 1,2 propilenoglicol, 2- metilpropano-1,3-diol, 1,2 butilenoglicol, 1,3-butanodiol, 1,2-pentanodiol, 1,3- —pentanodiol, 1,5-pentanodiol, 2,4-pentanodiol, 2-metil-pentano-2,4-diol, 1,2- hexanodiol, 1,6-hexanodiol, 1,2-octanodiol, dipropilenoglicol, preferencial- mente de 1,2-butilenoglicol, 1,2-pentanodiol glicol e/ou dipropileno, e/ou (1-1) ésteres tendo 6 a 36 átomos de carbono, preferencialmente monoésteres, diésteres ou triésteres, preferencialmente selecionado a partir do grupo consistindo em dietil ftalato, dietil-hexil 2,6-naftalato, isopropil miris- tato, isopropil palmitato, isopropil estearato, isopropil oleato, n-butil esteara- t. to, n-hexil laurato, n-decil oleato, isooctil estearato, isononil estearato, isono- nil isononanoato, 3,5,5-trimetil-hexil 3,5,5-trimetil-hexanoato, 2-etil-hexil iso- ta nonanoato, 2-etil-hexil 3,5,5-trimetil-hexanoato, 2-etil-hexil 2-etil-hexanoato, 2-eti-hexil paimitato, 2-etil-hexil laurato, 2-hexildecil estearato, cetearil etil- hexanoato, estearil heptanoato, estearil caprilato, 2-octildodecil palmitato, oleil oleato, oleil erucato, erucil oleato, erucil erucato, 2-etil-hexil isoesteara- to, isotridecil isononanoato, 2-etil-hexil cocoato, alquil C12.15 benzoato, cetil palmitato, trietil citrato, triacetina (triacetil citrato), benzil benzoato, benzil a- cetato, óleos vegetais (preferencialmente óleo de oliva, óleo de girassol, óleo de soja, óleo de amendoim, óleo de colza, óleo de amêndoa, óleo de palma, óleo de coco, óleo central de palma) e triglicerídeos, em particular estearato

“a gliceril, gliceril triisononanoato, gliceril laurato ou triglicerídeos com radicais de ácidos graxos idênticos ou diferentes C6 a C10 (assim chamados triglice- rídeos de cadeia média, em particular triglicerídeo caprílico/cáprico, como gliceril tricaprilato, gliceril tricaprato), e/ou (1-2) alguila ramificada e não ramíficada ou alcoóis alquenílicos, preferencialmente selecionados a partir do grupo consistindo em decanol, de- cenol, octanol, octenol, dodecanol, dodecenol, octadienol, decadienol, dodeca- dienol, álcool oleílico, álcool! ricinoleílico, álcool erucílico, álcool estearílico, álco- ol isostearílico, álcool cetílico, álcool laurílico, álcool miristílico, álcool araquidíli- co, álcoollinoleítico, álcool linolenílico, hexildecanol, octildodecano!l (em particu- D lar 2-octil-1-dodecanol) e álcool cetearílico e álcool behenílico, e/ou (ii-3) hidrocarbonetos ramificados e não ramificados e ceras, ó- : leos de silicone cíclicos ou lineares e éteres dialquila tendo 6 a 24 átomos de carbono, preferencialmente selecionados a partir do grupo consistindo em óleodejojoba, isoeicosano, dicaprilil éter, óleo mineral, petrolato, esqualano, esqualeno, ciclometicona, decametilciclopentasiloxano, undecametilciclotrisi- loxano, polidimetilsiloxano e poli(metil-fenil)siloxano.

Em outras modalidades preferenciais, composição de acordo com a presente invenção, compreende um ou mais ativos fornecendo um benefício para a pele, em particular outros agentes de redução de irritação da pele ou calmantes para pele, preferencialmente selecionados a partir do : grupo consistindo em agentes anti-inflamatórios, compostos que aliviam co- É ceira e/ou compostos que aliviam a vermelhidão que são adequados para ta aplicações cosméticas e/ou dermatológicas, em que um ou mais ativos são preferencialmente selecionados dos grupos consistindo em: - substâncias anti-inflamatórias esteroidais tipo corticosteroide, em particular hidrocortisona, derivados de hidrocortisona, tais como hidrocor- tisona 17 butirato, dexametasona, fosfato de dexametasona, metilpredniso- lona ou cortisona; e/ou - substâncias anti-inflamatórias naturais ou de ocorrência natural ou substâncias que aliviam a vermelhidão e/ou coceira, em particular extra- tos ou frações da camomila, Aloe vera, espécies Commiphora, espécies Ru-

, 110/158 a bia, salgueiro, erva do salgueiro, aveia, calêndula, arnica, mosto de Santo John, madressilva, Rosemary, Passiflora incamata, aveleira, gengibre ou Echinacea; preferencialmente selecionadas a partir do grupo consistindo em extratos ou frações da camomila, Aloe vera, aveia, calêndula, arnica, ma-

dressilva, Rosemary, aveleira, gengibre ou Echinacea, e/ou

- substâncias puras, preferencialmente alfa-bisabolol, apigenina, apigenina-7-glicosídeo, gingeróis, shogaóis, gingerdióis, desidrogingerdio- nas, paradolares, avenantramidas natural, avenantramidas não natural, pre- ferencialmente di-hidroavenanthramida D, ácido boswéllico, fitoesteróis, gli- cirrizina, glabridina e licochalcona A; preferencialmente selecionadas a partir . do grupo consistindo em alfa-bisabolol, gingeróis, shogaóis, gingerdióis, de- sidrogingerdionas, paradóis, avenantramidas naturais, avenantramidas não * naturais, preferencialmente di-hidroavenantramida D, ácido boswéllico, fito-

esteróis, glicirrizina, e licochalcona A; e/ou - agentes de tratamento de pele, preferencialmente reguladores | de retenção de umidade de pele ou agentes de reparo de pele, preferencial mente selecionados a partir do grupo consistindo em lactato de sódio, ureia e derivados, glicerol, 1,2-pentanodiol, colágeno, elastina ou ácido hialurônico, diacil adipatos, petrolato, ácido urocânico, lecitina, alantoína, pantenol, fitantri- ol licopeno, (pseudo-)ceramidas [preferencialmente Ceramida 2, hidroxipropil bispalmitamida MEA, cetiloxipropil gliceril metoxipropil miristamida, N-(1- ; hexadecanoil)-4-hidróxi-L-prolina éster (1-hexadecil), hidroxietil palmitil oxihi- : droxipropil palmitamida], glicoesfingolipídeos, colesterol, fitoesteróis, quitosa- a na, sulfato de condroiítina, lanolina, ésteres de lanolina, aminoácidos, vitamina Ee derivados (preferencialmente tocoferol, tocoferil acetato), alfa-hidróxi áci- dos (preferencialmente ácido cítrico, ácido lático, ácido málico) e derivados dos mesmos, mono-, di- e oligossacarídeos, preferencialmente glicose, galac- tose, frutose, manose, laevulose e lactose, poliaçúcares, tais como B-glicanos, | em particular 1,3-1,4-B-glicano de aveia, alfa-hidróxi-ácidos graxos, ácidos | 30 triterpênicos, tais como ácido betulico ou ácido ursólico, e extratos de algas, preferencialmente selecionados a partir do grupo consistindo em glicerol, 1,2- pentanodiol, ureia, ácido hialurônico, alantoína, pantenol, lanolina, alfa-hidróxi

| , 111/158 ' " ácidos (preferencialmente ácido cítrico, ácido lático), vitamina E e derivados (preferencialmente tocoferol, tocoferil acetato). As modalidades preferenciais e aspectos adicionais da presente invenção emergem das reivindicações das patentes ligadas e os seguintes exemplos.

Os exemplos descrevem a invenção em mais detalhes, sem limi- tar a área de proteção das reivindicações.

A menos que afirmado de outra maneira, todos os dados, em quantidades e porcentagens particulares, refe- | rem-se ao peso. | 10 Exemplos 1: Síntese de compostos de fórmula (1) | . Exemplos 1.1: Carbamatos de ciclo-hexila di-substituídos Exemplo 1.1.1: 2,3-dimetil-ciclo-hexil éster de ácido sec-butil-carbâmico (Bl- * 01845) 50,7 g (0,5 mol) de sec-butil isocianato foram colocados em um vaso de 500 ml à temperatura ambiente e 64,1 g (0,5 mol) de 2,3- | dimetilciclo-hexano! foram adicionados.

A mistura de reação foi aquecida por 5 h a 150 ºC, resfriada e posteriormente 100 ml de água foram adicionados.

Após refluxar por uma hora, a solução foi resfriada, as fases separadas e extraídas uma vez com MTBE (metil terc-butil éter). O produto bruto foi puri- ficado por destilação para produzir 60,2 g de produto como uma mistura de isômeros com uma pureza de 99,6%. to, o ' DA Ta sinais principais da mistura de isômeros: | !H-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 4,66 (m, H), 4,41 (m, H), | 3,62 (m, H), 2,06 (m, H), 1,68 (m, H), 1,44 (m, 2 H), 1,12 (d, 6,6 Hz, 3 H), 0,91(t7,3Hz 3H), 0,89 (d,6,9Hz,3H), 0,80 (d,7,0 Hz, 3 H) pom. *SC-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 156,2 (s), 76,2 (d), 48,2 | (d), 37,8 (d), 34,2 (d), 30,0 (t), 20,8 (q), 19,1 (a), 10,3 (q), 6,1 (a) pom.

MS (EI, isômero principal): m/z = 227 (não detectado), 198 (27), 111 (71), 95 (20), 81 (18), 69 (100), 55 (37), 44 (94), 41 (31).

; 112/158 r a ? Os seguintes carbamatos de ciclo-hexila foram produzidos ana- logamente à metodologia de BIO1845 tão descrito no exemplo 1.1.1 ou BI- 01824 como descrito no exemplo 1.3.2., abaixo. Os carbamatos de ciclo- hexila foram obtidos em rendimentos e pureza comparáveis (geralmente> 99%, dependendo da estrutura como uma mistura de estereoisômeros): Exemplo 1.1.2: 2,3-dimetil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico (Bl- 01842) o | DA . sinais principais da mistura de isômeros: TH-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 4,66 (m, 2 H), 3,17 (q, 6,3 : 10 Hz,2H) 2,05 (m, H), 1,24-1,80 (m, 11 H), 0,92 (t 7,3 Hz, 3 H), 0,89 (d, 6,6 Hz, 3 H), 0,79 (d, 6,9 Hz, 3 H) pom. 1PC-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 156,8 (s), 76,3 (d), 40,6 (t), 37,4 (d), 34,8 (t), 34,2 (d), 32,2 (t), 27,4 (t), 25,6 (t), 20,0 (t), 19,1 (q), 13,8 (a), 6,1 (q) pom. MS (EI, isômero principal): m/z = 227 (<1), 118 (100), 111 (49), 110 (88), 95 (53), 81 (55), 69 (83), 57 (35), 55 (54), 41 (35). Exemplo 1.1.3: 2,3-dimetil-ciclo-hexil éster de ácido etil-carbâmico (BIO1581) Le! o AA

H . 2 sinais principais da mistura de isômeros: 'H-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 4,604,72 (m, 2 H), 3,21 (d,q 5,3Hz 7,2Hz, 2H) 2,05 (m,H),1,25-1,81 (m, 7H), 1,14 (t 7,2 H2,3 H), 0,89 (d, 6,7 Hz, 3 H), 0,79 (d, 7,2 Hz, 3 H) pom. *SC-RMN (400 MHz, CDCl3, TMS): 5 = 156,2 (s), 76,3 (d), 37,5 (d), 35,7 (t), 34,8 (t), 34,2 (d), 27,4 (t), 25,6 (t), 19,1 (q), 15,3 (q), 6,2 (a) pom. MS (El, isômero principal): m/z = 200 (<1), 199 (<1), 127 (3), 110 (100), 95(62), 90 (74),81(67),69(65), 55 (37), 41 (24).

:

NL “o Exemplo 1.1.4: 2,3-dimetil-ciclo-hexil éster de ácido (2-hidróxi-fenil)- carbâmico (BIO1643)

LAO o

H OH sinais principais da mistura de isômeros: | ?H-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 7,93 (m, H), 7,15 (d, 7,5 Hz H) 7,05 (d,d,7,7Hz,8,1Hz, H), 6,97 (d, 8,1 Hz, H), 6,87 (d, d, 7,3 Hz, 7,7 Hz, H), 6.7 (m, H), 4,81 (t, d, 4,5 Hz, 11,6 Hz, H), 1,10-2,18 (m, 8 H), 0,92 | . (d, 6,9 Hz, 3 H), 0,86 (d, 7,1 Hz, 3 H) pom. 1?C-RMN (400 MHz, CDCI3; TMS): 5 = 155,4 (s), 147,2 (s), 125,6 ; (d), 125,4 (s), 121,2 (d), 120,9 (d), 118,6 (d), 78,6 (d), 37,3 (d), 34,6 (t), 34,2 (d) 27,2(t), 25,4 (t), 19,1 (9), 6,2 (q) ppm. MS (El): m/z = 263 (15), 153 (100), 135 (15), 110 (21), 109 (64), 95 (9), 81 (9), 69 (51), 55 (27), 41 (11). Exemplo 1.1.5: 3,5-dimetil-ciclo-hexil éster de ácido (4-etil-fenil)-carbâmico (BIO01823)

QD ox :s 15 aaa, sinais principais da mistura de isômeros: a. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 7,27 (m, 2 H), 7,13 (m, 2 H), 6,46 (s, H), 4,17 (t t 4,3 Hz, 11,4 Hz, H), 2,60 (q, 7,6 Hz, 2 H), 2,03 (d, 12,1 Hz, 2 H), 1,62 (d, 14,4 Hz, H), 1,55 (m, 2 H), 1,21 (t, 7,6 Hz, 3 H), 0,94 (d, 6,5 Hz, 6 H), 0,94 (q, 11,9 Hz, 2 H), 0,56 (q, 12,0 Hz, H) ppm. 1*C-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 153,4 (s), 137,8 (s), 137,2 | (s), 128,0 (d), 128,0 (d), 118,5 (d), 118,5 (d), 72,7 (d), 42,9 (t), 40,4 (t), 40,4 | (1), 30,4 (d), 30,4 (d), 27,9 (t), 22,1 (q), 22,1 (q), 15,9 (q) ppm. MS (EI, isômero menor): m/z = 275 (22), 165 (100), 150 (26), 132 (21), 121 (41), 111 (11), 106 (42), 69 (52), 55 (22), 41 (13).

:

E oa Exemplo 1.1.6: 3,5-dimetil-ciclo-hexil éster de ácido ciclo-hexil-carbâmico (BIO1743)

OO ox sinais principais da mistura de isômeros: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): ô = 4,59 (m, H), 4,47 (m, H), 3,47 (m,H),1,94(m, 2H),1,69(d,13,5 Hz, H), 1,52 (m, 2 H), 1,00-1,40 (m, H), 0,92 (d, 6,5 Hz, 6 H), 0,86 (m, 2 H), 0,52 (q, 11,9 Hz, H) pom. 1SC-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 156,8 (s), 73,0 (d), 49,1 f (d), 43,1 (t), 40,5 (t), 40,5 (t), 33,5 (t), 33,5 (t), 30,6 (d), 30,6 (d), 25,5 (t), 25,5 (t), 24,8 (t), 22,2 (q), 22,2 (q) pom. i 10 MS (EI, isômero menor): m/z = 253 (2), 144 (100), 111 (26), 110 (33), 95 (61), 82 (32), 69 (96), 56 (59), 55 (71), 41 (50). MS (EI, isômero principal): m/z = 253 (3), 144 (91), 111 (47), 110 (11), 95 (32), 82 (31), 69 (100), 56 (66), 55 (60), 41 (42). Exemplo 1.1.7: 3,5-dimetil-ciclo-hexil éster de ácido benzil-carbâmico (BI- O1745) N

OA o O a sinais principais da mistura de isômeros: fa TH-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 7,34 (m, 2 H), 7,28 (m, 2 H), 7,27 (m, H), 4,92 (m, H), 4,65 (t, t 4,3 Hz, 11,4 Hz, H), 4,36 (d, 5,5 Hz, 2 H), 1,98 (d, 12,1 Hz, 2H), 1,60 (d, 14,5 Hz, H), 1,52 (m, 2 H), 0,92 (d, 6,5 Hz, 6H) 0,86(m, 2H),0,53(g, 11,9 Hz, H) pom. **C-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): ô = 156,3 (s), 138,7 (s), 128,6 (d), 128,6 (d), 127,5 (d), 127,4 (d), 127,4 (d), 73,6 (d), 45,0 (t), 43,0 (t), 40,4 (1), 40,4 (t), 30,6 (d), 30,6 (d), 22,2 (q), 22,2 (q) ppm. MS (EI, isômero menor): m/z = 261 (2), 151 (100), 150 (93), 106 (29) 95(72),91(59),69(55), 55 (43), 41 (31).

o MS (EI, isômero principal): m/z = 261 (2), 151 (78), 150 (100), 106 (24), 95 (38), 91 (55), 69 (63), 55 (37), 41 (26). Exemplo 1.1.8: 3,5-dimetil-ciclo-hexil éster de ácido etil-carbâmico (BIO1561)

O CANAS

H sinais principais da mistura de isômeros: !H-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 4,61 (m, 2 H), 3,20 (m, 2 H), 1,96 (d, 11,9 Hz, 2 H), 1,60 (d, 14,4 Hz, H), 1,52 (m, 2 H), 1,13 (t, 7,2 Hz, , 3 H), 0,92 (d, 6,6 Hz, 6 H), 0,80-1,05 (m, 2 H), 0,53 (q, 11,9 Hz, H) pom. 13C-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): ô = 156,3 (s), 73,1 (d), 43,1 í (t), 40,5 (t), 40,5 (t), 38,4 (t), 30,6 (d), 30,6 (d), 22,2 (q), 22,2 (q), 15,3 (a) ppm. MS (EI, isômero principal): m/z = 199 (não detectado), 127 (4), 95 (41), 90 (100), 69 (65), 55 (39), 41 (62), 29 (26). Exemplo 1.1.9: ácido p-tolil-carbâmico 3,5-dimetil-ciclo-hexil éster (BIO1822)

OS o ., H sinais principais da mistura de isômeros: 5 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 7,25 (d, 8,1 Hz, 2 H), 7,10 8d, 8,3 Hz, 2 H), 6,45 (m, H), 4,71 (t, t, 4,4 Hz, 11,3 Hz, H), 2,30 (s, 3 H), 2,03 (d, 12,0 Hz, 2 H), 1,62 (d, 14,1 Hz, H), 1,55 (m, 2 H), 0,97 (q, 11,3 Hz, 2 H), 0,94 (d, 6,6 Hz, 6 H), 0,56 (d, t, 11,5 Hz, 12,6 Hz, H) pom. *3C-RMN (400 MHz, CDCI;3, TMS): 5 = 153,4 (s), 135,5 (s), 132,8 (s) 129,5 (d), 129,5 (d), 118,7 (d), 118,7 (d), 73,9 (d), 43,0 (t), 40,3 (t), 40,3 (1), 30,6 (d), 30,6 (d), 22,2 (q), 22,2 (q), 20,7 (q) pom. MS (EI): m/z = 262 (5), 261 (24), 151 (100), 107 (72), 106 (20), 69 (45), 55 (20), 41 (11).

| 2 116/158 | o Exemplo 1.1.10: 3,5-dimetil-ciclo-hexil éster de ácido n-butil-carbâmico (Bl- | 01840) | Os

IA sinais principais da mistura de isômeros: ?H-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): õ = 4,58 (m, 2 H), 3,14 (q, 6,3 Hz,2H) 1,94(d,11,7Hz,2H), 1,58 (d, 12,6 Hz, H), 1,40-1,54 (m, 4 H), 1,32 (m, 2 H), 0,90 (d, 6,5 Hz, 6 H), 0,90 (t, 7,2 Hz, 3 H), 0,89 (q, 11,8 Hz, 2H), 0,50 (q, 12,0 Hz, H) pom. ' *3C-RMN (400 MHz, CDC, TMS): 5 = 156,4 (s), 73,1 (d), 43,1 . (t), 40,6 (t), 40,5 (t), 40,5 (t), 32,1 (t), 30,6 (d), 30,6 (d), 22,2 (q), 22,2 (q), 19,9(t))13,7(g)ppm. MS (El): m/z = 227 (1), 184 (1), 118 (100), 111 (43), 95 (28), 69 (77), 55 (28), 41 (29), 30 (19). Exemplo 1.1.11: 3,5-dimetil-ciclo-hexil éster de ácido fenil-carbâmico (Bl- 01685)

OO o

H e 15 sinais principais da mistura de isômeros: o. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 7,37 (d, 7,9 Hz, 2 H), 7,30 (m, 2 H), 7,05 (m, H), 6,53 (m, H), 4,72 (t, t 4,3 Hz, 11,4 Hz, H), 2,04 (d, 11,7 Hz, 2 H), 1,63 (d, 12,5 Hz, H), 1,55 (m, 2 H), 0,94 (q, 11,7 Hz, 2 H), 0,94 (d, 6,5 Hz, 6 H), 0,56 (d, t, 11,6 Hz, 12,6 Hz, H) pom. *C-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 153,2 (s), 138,1 (s), 129,0 (d), 129,0 (d), 123,2 (d), 118,6 (d), 118,6 (d), 74,0 (d), 43,0 (t), 40,3 (t), 40,3 (t), 30,6 (d), 30,6 (d), 22,1 (q), 22,1 (q) pom. MS (El): m/z = 248 (3), 247 (15), 137 (29), 111 (29), 95 (34), 93 (84), 69 (100), 55 (47), 41 (35).

“o Exemplo 1.1.12: 3 ,4-dimetil-ciclo-hexil éster de ácido etil-carbâmico (BI- 01582) os

NO

H sinais principais da mistura de isômeros: TH-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 4,60 (m, 2 H), 3,20 (d, q, 5,2Hz 7,2Hz,2H),0,95-2,10 (m, 8H), 1,14 (t 7,2 Hz, 3 H), 0,83 (d, 6,9 Hz, 3 H), 0,88 (d, 6,4 Hz, 3 H) pom. : 1C-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 156,2 (s), 73,7 (d), 35,7 (t), 34,5 (t), 33,3 (d), 31,9 (d), 30,7 (t), 26,3 (t), 19,2 (q), 15,3 (a), 11,9 (q) á ppm. MS (EI, isômero principal): m/z = 200 (<1), 127 (4), 110 (20), 95 (21), 90 (100), 81 (20), 69 (49), 55 (22), 41 (16). Exemplo 1.1.13: 4-isopropil-3-metil-ciclo-hexil éster de ácido etil-carbâmico (BIO1560)

DS

NO *. sinais principais da mistura de isômeros: o. 15 TH-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 4,78 (t, t, 4,2 Hz, 11,2 Hz, Á H), 4,61 (m, H), 0,81-2,20 (m, 9 H), 1,12 (t, 7,2 Hz, 3 H), 0,89 (d, 7,0 Hz, 6 H), 0,87 (d, 6,6 Hz, 3 H) pom. *?C-RMN (400 MHz, CDCl3, TMS): 5 = 156,4 (s), 70,0 (d), 46,8 (d), 39,6 (t), 35,7 (t), 32,8 (t), 30,1 (d), 26,7 (d), 23,2 (t), 21,6 (q), 21,6 (q), 15,1(9), 12,6 (gq) pom. MS (El): m/z = 227 (não detectado), 123 (9), 109 (4), 95 (55), 90 (100), 83 (19), 69 (16), 55 (21), 41 (15).

: 118/158

É | . Exemplo 1.1.14: 2-isopropenil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido butil- | carbâmico (BIO1615) | o | | sinais principais da mistura de isômeros: ?H-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): ô = 4,73 (m, 2 H), 4,65 (d, t, 4,3Hz,10,9 Hz, H), 4,54 (m, H), 3,13 (d, t 6,0 Hz, 6,0 Hz, 2 H), 2,07 (m, 2 H), 1,63-1,73 (m, 2 H), 1,69 (t, 1,2 Hz, 3 H), 1,56 (m, H), 1,26-1,49 (m, 5 H), | O 0,87-1,02 (m, 2 H), 0,92 (d, 6,5 Hz, 3 H), 0,91 (t, 7,2 Hz, 3 H) ppm. | 13C-RMN (400 MHz, CDC, TMS): 5 = 156,4 (s), 146,8 (s), 111,5 É (t), 73,8 (d), 51,0 (d), 41,0 (t), 40,6 (t), 34,2 (t), 32,1 (t), 31,4 (d), 30,7 (t), 22,0 (q) 19,9(t),19,5(q9), 13,7 (q) ppm. MS (EI, isômero principal): m/z = 254 (1), 253 (4), 136 (100), 118 (87), 107 (35), 93 (40), 81 (56), 67 (20), 57 (20), 41 (32), 29 (10). Exemplos 1.2: carbamatos de ciclo-hexila não substituídos Exemplo 1.2.1: ciclo-hexil éster de ácido fenil-carbâmico (BIO1741)

AA O + a 1 H a 15 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 7,38 (m, 2 H), 7,30 (m, 3 H), 7,05 (m, H), 6,51 (m, H), 4,76 (t, t, 3,9 Hz, 9,0 Hz, H), 1,94 (m, 2 H), 1,75 (m, 2 H), 1,56 (m, H), 1,42 (m, 4 H), 1,27 (m, H) pom. | *SC-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 153,2 (s), 138,1 (s), 129,0 | (d), 129,0 (d), 123,2 (d), 118,5 (d), 118,5 (d), 73,7 (d), 31,9 (t), 31,9 (t), 25,4 | 20 (1,)23,8(t),23,8(t)ppm. MS (El): m/z = 220 (4), 219 (25), 137 (59), 132 (15), 119 (30), 93 (100), 83 (54), 67 (24), 55 (83), 41 (40).

z 119/158 S ? Exemplos 1.3: carbamatos de ciclo-hexila mono-substituídos Exemplo 1.3.1: 3-metil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico (BIO1821)

DA

ND sinais principais da mistura de isômeros: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 4,57 (m, 2 H), 3,16 (m, 2 H) 1,98(d,11,4Hz, H),1,75(d,13,5 Hz, H), 1,61 (d, 13,0 Hz, H), 1,47 (mM, 2 H), 1,34 (m, 2 H), 1,25-1,56 (m, 3 H), 1,46 (m, H), 0,93 (m, H), 0,92 (t, 7,3 Hz, 3 H), 0,92 (d, 7,0 Hz, 3 H), 0,80 (q, 12,6 Hz, H) pom. : !3C-RMN (400 MHz, CDCl3, TMS): 5 = 156,3 (s), 73,4 (d), 41,0 | (t), 40,6 (t), 34,1 8t), 32,1 (t), 32,0 (t), 31,4 (d9, 24,0 (t), 22,3 (a), 19,9 (t), 13,7 | - 10 (qppm MS (EI, isômero menor): m/z = 214 (1), 213 (1), 170 (2), 126 (2), 118 (100), 97 (32), 81 (14), 55 (31), 41 (10), 30 (14). | MS (El, isômero principal): m/z = 214 (1), 213 (2), 170 (3), 126 | (9), 118 (100), 97 (45), 81 (11), 55 (36), 41 (11), 30 (12). Exemplo 1.3.2: 2-isopropil-ciclo-hexil éster de ácido p-tolil-carbâmico (Bl- 01824) 75,6 g (0,56 mol) de para-tolilisocianato foram colocados com 500 ml de tolueno em um vaso de um litro e posteriormente 73,4 g (0,51 mol) . de 2-isopropilciclo-hexanol foram adicionados. A mistura de reação foi aque- cidaem refluxo por 6 horas. Após resfriar à temperatura ambiente 50 g de :,. água foram adicionados e a mistura foi refluxada por uma mais hora. Após | separação de fases, o solvente foi evaporado e o produto bruto recristalizado de 235 g de n-heptano. O produto (79,8 g) foi obtido na forma de cristais es- branquiçados em pureza de 99,2%. Isto corresponde ao um rendimento teó- | 25 ricode 56%. o es ? o sinais principais da mistura de isômeros:

z 120/158 7 ; “. ?H-RMN (400 MHz, CDCl3, TMS): 5 = 7,28 (m, 2 H), 7,10 (m, 2 H), 6,50 (m, H), 5,19 (m, H); 2,30 (s, 3 H), 2,07 (m, H), 1,70-1,81 (m, 2 H), 1,22-1,55 (m, 6 H), 1,07 (m, H), 0,92 (d, 6,7 Hz, 3 H), 0,90 (d, 6,7 Hz, 3 H) ppm. 13C-RMN (400 MHz, CDCI;3, TMS): 5 = 153,4 (s), 135,6 (s), 132,7 (s), 129,5 (d), 129,5 (d), 118,6 (d), 118,6 (d), 71,7 (d), 47,2 (d), 30,9 (t), 29,5 (d), 26,0 (t), 25,1 (t), 20,8 (q), 20,7 (q), 20,7 (q), 20,4 (t) ppm. MS (El): m/z = 276 (5), 275 (30), 151 (89), 125 (17), 107 (100), 83 (32), 69 (74), 57 (21), 41 (18). Exemplo 1.33: 2-isopropil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico (Bl- : 01841) o | Do sinais principais da mistura de isômeros: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 5,06 (m, H), 4,65 (m, H), 3,17 (q, 6,4 Hz, 2 H), 2,01 (t, 13,8 Hz, H), 1,74 (m, H), 1,68 (d, 10,3 Hz, H), 1,41-1,53 (m, 3 H), 1,35 (m, 2H), 1,26 (m, H), 1,24 (m, H), 1,02 (m, H), 0,93 (t, 7,3 Hz, 3 H), 0,90 (d, 6,5 Hz, 6 Hz) pom. 1SC-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 156,5 (s), 70,8 (d), 47,2 (d), 40,7 (t), 32,2 (t), 31,1 (t), 29,5 (d), 26,1 (t), 25,0 (t), 20,8 (q), 20,7 (qa), r 20,5 (t), 19,9 (t), 13,8 (q) pom. . 20 MS (EI, isômero principal): m/z = 241 (<1), 198 (2), 124 (84), 118 e. (100), 109 (36), 99 (26), 81 (64), 69 (71), 57 (61), 41 (37). MS (El, isômero menor): m/z = 241 (<1), 198 (1), 124 (100), 118 (97), 109 (41), 99 (12), 81 (65), 69 (71), 57 (61), 41 (41). Exemplo 1.3.4: 2-isopropil-ciclo-hexil éster de ácido n-hexil-carbâmico (Bl- 01851)

O Pd a 121/158 r É 7 . b sinais principais da mistura de isômeros: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 5,06 (m, H), 461 8 m, H), 3,15 (m, 2 H), 1,99 (d, 13,5 Hz, H), 1,64-1,78 (m, 2 H), 1,47 (m, 4 H), 1,19- 1,40 (m, 10 H), 1,02 (m, H), 0,90 (d, 7,0 Hz, 6 H), 0,89 (t, 6,6 Hz, 3 H) pom. 13C-RMN (400 MHz, CDCI;, TMS): 5 = 156,6 (s), 70,7 (d), 47,3 (d), 41,0 (t), 31,6 (t), 31,1 (t), 31,0 (t), 29,5 (d), 26,5 (t), 26,1 (t), 25,0 (t), 22,6 (t), 20,8 (q), 20,8 (q), 20,5 (t), 14,0 (q) pom. MS (EI, isômero principal): m/z = 269 (<1), 146 (95), 124 (86), 109 (34), 81 (59), 69 (100), 57 (45), 43 (52), 41 (40). MS (EI, isômero menor): m/z = 269 (<1), 146 (90), 124 (97), 109 (38), 81 (54), 69 (100), 57 (44), 43 (52), 41 (44). Exemplo 1.3.5: 2-isopropil-ciclo-hexil éster de ácido benzil-carbâmico (Bl- : 01748) . | “O

H sinais principais da mistura de isômeros: ?H-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): ô = 7,34 (m, 2 H), 7,28 (m, 2 H), 7,27 (m, H), 5,412 (m, H), 4,93 (m, H), 4,38 (m, 2 H), 2,03 (m, H), 1,64- 1,76 (m, 2 H), 0,99-1,52 (m, 7 H), 0,89 (d, 6,3 Hz, 6 H) pom. Ms *3C-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 156,5 (s), 138,8 (s), 128,6 .. (d), 18,6 (d), 127,5 (d), 127,5 (d), 127,4 (d), 71,3 (d), 47,2 (d), 45,0 (t), 31,0 e. 20 (t))29,5(t) 26,0 (d),25,0 (t), 20,8 (q), 20,8 (q), 20,4 (t) ppm. MS (El, isômero principal): m/z = 275 (<1), 151 (59), 150 (44), 124 (44), 109 (34), 106 (35), 91 (53), 81 (100), 69 (56), 55 (26), 41 (31). MS (El, isômero menor): m/z = 275 (<1), 151 (64), 150 (65), 124 (50), 109 (39), 106 (30), 91 (69), 81 (100), 69 (60), 55 (30), 41 (42).

| 122/158 at * Exemplo 1.3.6: 2-isopropil-ciclo-hexil éster de ácido (2-metóxi-fenil)- carbâmico (BIO01744) | o

AO

O sinais principais da mistura de isômeros: ?H-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 8,12 (m, H), 7,18 (d, 7,4 Hz H) 6,98(m,H),6,95(m,H), 6,85 (m, H), 5,21 (m, H), 3,88 (s, 3 H), 2,04- 2,15 (m, 2 H), 1,45-1,82 (m, 7 H), 1,08 (m, H), 0,92 (d, 6,9 Hz, 3 H), 0,92 (d, « 7,0 Hz, 3 H) pom. *3C-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): ô = 153,3 (s), 147,4 (s), 128,0 : (s), 122,5 (d), 121,1 (d), 118,0 (d), 109,9 (d), 71,6 (d), 55,6 (q), 47,2 (d), 30,9 (1))29,4(d), 26,0 (t), 25,1 (1), 20,8 (a), 20,8 (q), 20,4 (t) ppm. MS (EI, isômero principal): m/z = 292 (3), 291 (21), 167 (45), 123 (100), 108 (46), 81 (46), 69 (87), 55 (29), 41 (36). MS (EI, isômero menor): m/z = 292 (3), 291 (21), 167 (43), 123 (100), 108 (38), 81 (35), 69 (76), 55 (25), 41 (32). Exemplo 1.3.7: 4-terc-butil-ciclo-hexil éster de ácido ciclo-hexil-carbâmico (BIO1747)

PALO o x sinais principais da mistura de isômeros: ?H-RMN (400 MHz, CDCl3, TMS): 5 = 4,44-4,54 (m, 2 H), 347 | (m, H), 2,05 (d, 12,3 Hz, 2 H), 1,92 (d, 12,3 Hz, 2 H), 1,79 (d, 13,2 Hz, 2H), 1,69(d,13,2 Hz, 2H),1,59 (d, 12,8 Hz, H), 0,95-1,46 (m, 9 H), 0,97 (d, 11,7 Hz, H), 0,85 (s, 9 H) pom. 13C-RMN (400 MHz, CDCI;3, TMS): 5 = 155,5 (s), 73,7 (d), 49,6 (d), 47,2 (d), 33,5 (t), 33,5 (t), 32,6 8t), 32,6 (t), 32,3 (s), 27,6 (q), 27,6 (q), 27,6 (q), 25,5 (1), 25,5 (), 25,5 (1), 24,8 (() pom.

? MS (EI, isômero menor): m/z = 281 (não detectado), 144 (84), 83 (25), 82 (36), 67 (31), 57 (100), 56 (24), 41 (32). MS (EI, isômero principal): m/z = 281 (<1), 144 (93), 83 (33), 82 (32), 67 (33), 57 (100), 56 (36), 41 (31). Exemplos 1.4: carbamatos de ciclo-hexila tri-substituídos Exemplo 1.4.1: 2,3 6-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido n-butil-carbâmico (Bl- 01617) o

A ' sinais principais da mistura de isômeros: !H-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 4,72 (m, H), 4,15 (t, 10,2 Hz, H) 3,18(m,2H),1,92(m,H), 1,49 (m,2H),1,35 (m, 2 H), 0,92-1,78 (m, | 6 H), 0,85-0,95 (m, 12 H) ppm. 1SC-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 157,4 (s), 82,7 (d), 40,7 | (t), 40,6 (d), 36,6 (d), 34,6 (t), 32,9 (t), 32,2 (t), 20,0 (q), 19,9 (d), 19,9 (1), | 18,6 (q), 15,1 (q), 13,8 (a) pom. MS (El, principal): m/z = 241 (8), 198 (5), 124 (73), 118 (100), | 109 (39), 95 (31), 82 (31), 69 (65), 55 (23), 41 (22). Exemplo 1.4.2: 2,36-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido (2-metóxi-fenil)- carbâmico (BIO1701)

CO z A o N S | sinais principais da mistura de isômeros: ?H-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 8,13 (m, H), 7,24 (m, H), 6,92-7,00 (m, 2 H), 6,85 (m, H), 4,29 (t, 10,0 Hz, H), 3,86 (s, 3 H), 0,99-1,76 (m, 7 H), 0,94 (d, 6,4 Hz, 6 H), 0,94 (d, 6,6 Hz, 3 H) pom. *3C-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 154,0 (s), 147,5 (s), 128,1 | (s), 122,4 (d), 121,1 (d), 118,0 (d), 109,9 (d), 83,4 (d), 55,6 (q), 44,4 (d), 38,1 (d) 37,8(d) 34,6 (t), 32,9 (t), 20,0 (q), 18,6 (q), 15,2 (a) pom.

| 124/158 ? MS (EI, isômero principal): m/z = 291 (50), 190 (5), 167 (55), 150 (12), 123 (100), 108 (25), 83 (19), 69 (57), 55 (21), 41 (14). Exemplo 1.4.3: 3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido sec-butil-carbâmico (BIO1844) o

LIL sinais principais da mistura de isômeros: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 4,75 (t, t 4,1 Hz, 11,5 Hz, H), 4,38 (m, H), 3,60 (m, H), 2,00 (d, 11,4 Hz, H), 1,70 (d, 12,3 Hz, H), 1,66 - (m, H), 1,43 (m, 2 H), 1,31 (d, 13,2 Hz, H), 1,10 (d, 6,8 Hz, 3 H), 1,04 (m, H), 0,93 (s, 6 H), 0,89 (t, 7,5 Hz, 3 H), 0,89 (d, 6,5 Hz, 3 H), 0,80 (m, H), 0,76 (t, ' 10 12,5HZ,H)ppm. 1SC-RMN (400 MHz, CDCl3, TMS): 5 = 155,8 (s), 71,1 (d), 48,2 (d), 47,6 (t), 44,4 (t), 41,0 (t), 33,1 (q), 32,2 (s), 30,0 (t), 27,1 (d), 25,6 (q), 22,3 (a), 20,7 (q), 10,3 (a) ppm. MS (EI, isômero principal): m/z = 241 (não detectado), 226 (<1), 212(38), 168 (28), 125 (35), 109 (23), 83 (39), 69 (100), 57 (31), 44 (86), 41 (32). Exemplo 1.4.4: n-3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico (Bl- 01616) o OQ o sinais principais da mistura de isômeros: TH-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): ô = 4,77 (t, t, 4,1 Hz, 11,6 Hz, H), 4,64 (m, H), 3,16 (q, 6,3 Hz, 2 H), 2,01 (d, 11,6 Hz, H), 1,63-1,75 (m, 3 H), 1,47 (m, 2 H), 1,29-1,39 (m, 3 H), 1,03 (m, H), 0,94 (s, 6 H), 0,92 (t, 7,3 Hz, 3 H), 0,90 (d, 6,5 Hz, 3 H), 0,71-0,85 (m, 2 H) ppm. 1 C-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 156,4 (s), 71,2 (d), 47,6 (1, 44,4 (t)) 40,9 (t), 40,6 (t), 33,1 (q), 32,2 (t), 32,1 (s), 27,1 (d), 25,5 (q), 22,3 (q), 19,9 (t), 13,7 (q) ppm.

| 125/158 ? MS (El): m/z = 242 (<1), 241 (<1), 125 (17), 118 (100), 109 (36), 83 (29), 69 (57), 57 (18), 55 (17), 41 (21). Exemplo 1.4.5: 3,3 5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido (2-metóxi-fenil)- carbâmico (BIO1703)

OI AO

SN sinais principais da mistura de isômeros: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 8,09 (m, H), 7,17 (m, H), | 6,96 (m, 2 H), 6,84 (m, H), 4,89 (t, t, 4,4 Hz, 11,6 Hz, H), 3,85 (s, 3 H), 2,08 : (d, 12,0 Hz, H), 1,78 (d, 12,1 Hz, H), 1,73 (m, H), 1,35 (d, 13,2 Hz, H), 1,14 . (t, 12,0 Hz, H), 0,97 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H), 0,92 (d, 6,5 Hz, 3 H), 0,90 (m, H), 0,80(t12,7Hz, H)ppm. 1C-RMN (400 MHz, CDCl3, TMS): 3 = 153,2 (s), 147,5 (s), 127,9 (s), 122,5 (d), 121,1 (d), 118,1 (d), 109,9 (d), 71,9 (d), 55,6 (q), 47,6 (1), 44,3 (t), 40,8 (t), 33,1 (q), 32,3 (s), 27,1 (d), 25,5 (q), 22,3 (q) pom. MS (El): m/z = 292 (12), 291 (62), 167 (53), 123 (100), 108 (31), 83(18),69(52), 55 (17), 41 (19). Exemplo 1.4.6: 3,3, 5-trimetil-ciclo-hexil éster de n-ácido hexil-carbâmico (Bl- 01850)

LJ o ADIADA sinais principais da mistura de isômeros: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 4,77 (t, 11,5 Hz, H), 4,62 (m,H),3,15(g,6,5Hz,2H),2,00 (d, 11,4 Hz, H), 1,62-1,75 (m, 2 H), 1,47 (m, 2 H), 1,24-1,35 (m, 8 H), 1,04 (m, H), 0,94 (s, 6 H), 0,90 (d, 6,4 Hz, 3 H), 0,88 (t, 6,9 Hz, 3 H), 0,76 (m, H) ppm. !*C-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 156,4 (s), 71,2 (d), 47,6 (1), 44,5 (t), 41,0 (1), 41,0 (1), 33,1 (a), 32,2 (s), 31,5 (1), 30,0 (1), 27,1 (d), 26,4 (N,25,6(9) 22,6 (t), 22,3 (q), 14,0 (q) pom.

| 126/158 * : MS (EI, isômero menor): m/z = 270 (<1), 269 (1), 146 (100), 125 | (16), 109 (35), 83 (36), 69 (82), 55 (23), 41 (32), 30 (24). MS (EI, isômero principal): m/z = 270 (<1), 269 (1), 146 (100), 125 (28), 109 (34), 83 (39), 69 (89), 55 (23), 41 (28), 30 (24). Exemplo 1.4.7: ácido etil-carbâmico 1,7,7-trimetil-biciclo [2.2.1] éster hept-2-il (BIO1573) ( do o sinais principais da mistura de isômeros: . 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, TMS): 5 = 4,83 (d, d, d, 10,0 Hz, 3,4 | Hz, 2,0 Hz, H), 4,63 (m, H), 3,22 (d, q, 5,9 Hz, 7,2 Hz, 20), 2,33 (m, H), 1,88 + 10 (m,H), 1,73 (m,H), 1,66 (m, H), 1,17-1,382 (m, 2 H), 1,45 (t 7,2 Hz, 3 H), 1,01 (m, H), 0,90 (s, 3 H), 0,86 (s, 3 H), 0,84 (s, 3 H) pom. | *SC-RMN (400 MHz, CDCk, TMS): 5 = 157,0 (s), 79,9 (d), 48,7 (s), 47,8 (s), 44,9 (d), 36,9 (t), 35,8 (t), 28,1 (t), 27,1 (t), 19,8 (q), 18,8 (q), 15,3 (q), 13,5 (q) pom.

MS (El): m/z = 226 (2), 225 (12), 136 (49), 121 (34), 108 (21), 95 | (100), 55 (12), 41 (19), 29 (13). Exemplo 2: Ensaio de adipogênese (in vitro) Células 3T3-L1 (linhagem celular de adipócito similar a fibroblasto " embrionário de camundongo) são semeadas em uma placa de 48 poços com Ú 20 revestimento de colágeno | em uma concentração de 3 x 10º células/poço.

Após to, cultivo de 72 horas a 37ºC e CO; 5% em DMEM (Meio Eagle Modificado por Dulbecco), enriquecido com soro de bezerro 10%, várias concentrações das substâncias teste em DMEM, enriquecido com soro fetal de bezerro 10% e ao | qual são adicionados insulina 1 ug/ml, dexametasona 0,25 uM e IBMX 0,5 mM — (3isobuti-I-metilxantina), são adicionados e incubados para mais 48 horas.

Uma modificação de meios realiza-se, em que DMEM, enriquecido com soro fetal de bezerro 10% e por insulina 1 pg/ml adicionada, são aplicados.

Após cultivo reno- vado por 48 horas, uma modificação de meios adicional é realizada, no qual DMEM, enriquecido com soro fetal de bezerro 10%, é aplicado.

| 127158 ! : Após uma incubação adicional de 72 horas, os lipídios intracelu- larmente armazenados são quantificados como uma medida da diferencia- ção das células por medida da fluorescência após marcação dos lipídios com o corante fluorescente Red Nile. | 5 A inibição da adipogênese na presença das substâncias teste é | calculada de acordo com a seguinte equação: Inibição da adipogênese [100%]=100 — [(RFU substância teste — RFU controle sem célutas/( RFU controie — RFU controle sem cétulas)] X 100 em que RFU substância teste = unidades fluorescentes relativas dos poços . com a substância teste e com células RFU controie = unidades fluorescentes relativas dos poços sem , substância teste, mas com células RFU controle sem células = unidades fluorescentes relativas dos poços sem substância teste e sem células A IC5o é calculada da inibição de adipogênese [%] em uma série de diluições de amostras testadas.

Isto é a concentração na qual a adipogê- nese é 50% inibida.

Tabela 2: Inibição de adipogênese das substâncias individuais (significam valoresde pelomenos 2? testes independentes es E Substância Teste : mM] | d EEE DLL seguinte mistura de isômeros: BIO1841 (1R*,2R*)-2-isopropil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico 79% 1R*,28*)-2-isopropil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico 20% [8101747 | 4-tero-buti-ciclo-nexi éster de ácido cido-exiccarâmico — lota — | [8101748 |2-isopropi-cicto-hexi éster de ácido penzicamamieo — — > Joosa | o ee Substância Teste mM] EEE LO de | a seguinte mistura de isômeros: BIO1824 0,092 (18*,28*)-2-(1-metiletil)ciclo-hexil — (4-metilfenil)carbamato — 92% 18*,2R*)-2-(1-metiletil)ciclo-hexil (4-metilfenil)carbamato 8% 3,5-dimetil-ciclio-hexil éster de ácido (4-etil-fenil)-carbâmico testado como a seguinte mistura de isômeros: (1alfa 3alfa,Salfa)-3,5-dimetil-ciclo-hexiléster de ácido (4-etil-fenil)- BIO1823 | carbâmico + (1alfa*,3alfa*,5beta*)-3,5-dimetil-ciclo-hexil éster de 0,062 Í ácido (4-etil-fenil)-carbâmico | 76,7% (1alfa,3beta,5beta)-3,5-dimetil-ciclo-hexil éster de ácido (4- etil-fenil)-carbâmico 23,1% [101842 | 2.3cimeticico-nexi éster de ácido buticcamamico — lors | lero 1581 |2.3-cimeticcicio-nexi éster de ácido eticiamâmieo — jota | 3,5-dimetil-ciclo-hexil éster de ácido fenil-carbâmico testado como a é seguinte mistura de isômeros: (1alfa 3alfa Salfa)-3,5-dimetil-ciclo-hexil éster de ácido fenil a BIO1685 | carbâmico 94% + (1alfa*,3alfa*, Sbeta*)-3,5-dimetil-ciclo-hexil éster | 0,34 de ácido fenil-carbâmico 5% (1alfa,3beta,5beta)-3,5-dimetil-ciclo-hexil éster de ácido fenil- carbâmico

| 129/158 2 *% I1C50 Substância Teste mM)

BIO1643 |2,3-dimetil-ciclo-hexil éster de ácido (2-hidróxi-fenil)-carbâmico 0,014 3,5-dimetil-ciclo-hexil éster de ácido p-tolil-carbâmico testado como a | | seguinte mistura de isômeros:

(1alfa,3alfa 5alfa)-3,5-dimetil-ciclo-hexil éster de ácido p-tolil- BIO1822 | carbâmico + (1alfa*,3alfa*,5beta*)-3,5-dimetil-ciclo-hexil éster de áci- | 0,17 : do p-tolil-carbâmico 81% (1alfa,3beta, 5beta)-3,5-dimetil-ciclo-hexil éster de ácido p-tolil- | carbâmico 19% . BIO1615 | 2-isopropenil-S-metil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico | BIO1617 |2,3,6-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico 0,079 s 3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido —sec-butil-carbâmico testado como a seguinte mistura de isômeros: (1R*,5R*)-3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido sec-butil-carbâmico BIO1844 0,089 91% (1R*,58*)-3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido sec-butil-carbâmico | 7% 3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico testado como a | seguinte mistura de isômeros:

BIO1616 0,12 (1R*,5R*)-3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico 92% 1R*,58*)-3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico 7%

a BIO1701 |2,3 6-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido (2-metóxi-fenil)-carbâmico 3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido hexil-carbâmico 2, testado como a seguinte mistura de isômeros:

7 BIO1850 0,36 (1R*,5R*)-3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido hexil-carbâmico 90% 1R*,58*)-3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido hexil-carbâmico 7%

3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido (2-metóxi-fenil)-carbâmico testado como a seguinte mistura de isômeros: (1R*,5R*)-3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido (2-metóxi-fenil)- BIO1703 0,051 carbâmico 92% (1R*,58*)-3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido (2-metóxi-fenil)- | carbâmico 7%

i 130/158 , + Exemplo 3: Ensaio de lipogênese (in vitro)

A lipogênese é percebida como o armazenamento de trigliceríi- deos em adipócitos.

A inibição deste armazenamento pode ser realizado por meio da inibição da atividade da lipase de lipoproteína extracelular (LPL) em quea hidrólise de triglicerídeos extracelulares e por isso a absorção de áci- dos graxos livres por adipócitos são reduzidas.

Como um teste preliminar, a inibição da lipase pancreática (PL) é investigada.

Exemplo 3.1: Inibição de PL PL (Sigma-Aldrich), na presença de substâncias teste em con- centrações de uso diferentes tem oleato de metilumbetiferila (oleato de MUF) d adicionado como um substrato.

Metilumbeliferona fluorescente (MUF), é , produzida pela hidrólise do oleato de MUF por PL e é quantificada.

A inibição ' da hidrólise de oleato de MUF é uma medida da inibição da atividade de PL.

Inibição da PL [100%]=100 — [(MUF substância teste — MUF controle sem PL)/( MUF | 15. — controie— MUF controle sem PL)] x 100 | em que

MUF substância teste = concentração de MUF dos poços com a subs- tância teste e com PL

MUF controie = concentração de MUF dos poços sem substância teste, mas com PL MUF controle sem PL = concentração de MUF dos poços sem subs- e tância teste e sem PL : A IC59 é calculada da inibição de PL [%] em uma série de dilui- *, ções de amostras testadas.

Isto é, a concentração, na qual a atividade de PL é50%inibida. | |

| ? Tabela 3.1: Inibição de PL por substâncias individuais (significam valores de pelo menos 2 testes independentes Em Substância teste 1 2-isopropil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico testado como a seguinte mistura de isômeros: (1R*,2R*)-2-isopropil-ciclo-hexil éster de ácido butil- BIO1841 0,78 carbâmico 79% (1R*,28*)-2-isopropil-ciclo-hexil éster de ácido butil- carbâmico 20% R BIO1851 | 2-isopropil-ciclo-hexil éster de ácido hexil-carbâmico BIO1748 | 2-isopropil-ciclo-hexil éster de ácido benzil-carbâmico » BIO1821 | 3-metil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico 2-isopropil-ciclo-hexil éster de ácido (2-metóxi-fenil)- BIO1744 a 0,23 carbâmico 2,3-dimetil-ciclo-hexil éster de ácido sec-butil- BIO1845 a 0,72 carbâmico BIO 1842 | 2,3-dimetil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico BIO1581 |2,3-dimetil-ciclo-hexil éster de etil-carbâmico ácido BIO1745 | 3,5-dimetil-ciclo-hexil éster de ácido benzil-carbâmico 4-isopropil-3-metil-ciclo-hexil éster de ácido etil- BIO1560 0,56 + carbâmico 7 BIO1582 | 3,4-dimetil-ciclo-hexil éster de ácido etil-carbâmico *a BIO1840 | 3,5-dimetil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico loss | 3,5-dimetil-ciclo-hexil éster de ácido etil-carbâmico testado como a seguinte mistura de isômeros: (1alfa,3alfa,5alfa)-3,5-dimetil-ciclo-hexiléster de ácido etil-carbâmico 61,8% BIO1561 0,40 (1alfa,3beta ,5beta)-3,5-dimetil-ciclo-hexiléster de ácido etil-carbâmico 27,6% | (1aífa*”,3alfa*, 5beta*)-3,5-dimetil-ciclo-hexiléster de ácido etil-carbâmico 9,9%

| + : IC5o Substância teste m 2,3-dimetil-ciclo-hexil éster de ácido (2-hidróxi-fenil)- BIO 1643 . 0,42 carbâmico | 2-isopropenil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido butil- BIO1615 e 0,34 carbâmico BIO1617 |2,3,6-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico 3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido sec-butil- carbâmico testado como a seguinte mistura de isômeros: . BIO 1844 | (1R*, 5R*)-3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido sec-|0,35 butil-carbâmico 91% . (1R*,58*)-3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido sec- butil-carbâmico 7% 3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico testado como a seguinte mistura de isômeros: (1R*,5R*)-3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido butil- BIO1616 carbâmico 92% (1R*,58*)-3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido butil- carbâmico 7% 2,3, 6-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido (2-metóxi-fenil)- BIO1701 o 0,47 . carbâmico - 3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido hexil-carbâmico ta testado como a seguinte mistura de isômeros: (1R*,5R*)-3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido hexil- BIO1850 . 0,52 carbâmico 90% (1R*,58*)-3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido hexil- carbâmico 7%

O ses Substância teste mM 3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido (2-metóxi-fenil)- ' carbâmico testado como a seguinte mistura de isômeros: | BIO1703 |(1R*,5R*)-3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido (2-/1,86 metóxi-fenil)-carbâmico 92% (1R*,58*)-3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido (2- metóxi-fenil)-carbâmico 7% | ! Exemplo 3.2: Inibição de LPL i Os resultados da inibição de PL são usados como um teste pre- | . liminar e são confirmados em LPL.

Para obter LPL, células 3T3-L1 (linhagem celular de adipócitos similar a fibroblasto embrionário de camundongo) são semeadas em uma placa de 6 poços com revestimento de colágeno | em | uma concentração de 3 x 10º células / poço.

O cultivo e a diferenciação das | células são realizados analogamente aos detalhes no Exemplo 2 (ensaio de | adipogênese). Durante a diferenciação, LPL é cada vez mais expressa.

À LPL está presente em um estado ligado à membrana e é liberada por incu- bação de uma hora com solução de heparina em 2 - 8ºC ao sobrenadante | das células. | : A LPL obtida dessa forma, na presença de substâncias teste em - concentrações de uso diferentes, tem oleato de metilumbeliferila (oleato de . MUF) adicionado como o substrato.

Metilumbeliferila fluorescente (MUF) é produzida pela hidrólise do oleato de MUF por LPL e é quantificada.

A inibi- ção da hidrólise do oleato de MUF é uma medida da inibição da atividade de | LPL e por isso a lipogênese.

Inibição da LPL [100%]=100 — [(MUF substância teste — MUF controle sem .PL)/( MUF controie — MUF controle sem L.PL)] x 100 em que | MUF substância teste = Concentração de MUF dos poços com a subs- tância teste e com LPL

| , MUF controie = concentração de MUF dos poços sem a substância teste, mas com LPL MUF controle sem LP = concentração de MUF dos poços sem a substância teste e sem LPL | 5 A IC59 é calculada da inibição de LPL [%] em uma série de dilui- ções de amostras testadas.

Isto é, a concentração na qual a atividade de LPL e por isso a lipogênese é 50% inibida.

Tabela 3.2: Inibição de LPL pelas substâncias individuais (significam valores de pelo menos 2 testes independentes. [| Tsunstâneiateste hesmem | . 2-isopropil-ciclo-hexil éster de ácido —butil-carbâmico Ú testado como a seguinte mistura de isômeros: z BIO1841 |(1R*,2R*)-2-isopropil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico | 1,20 79% (1R*,28*)-2-isopropil-ciclo-hexil éster de ácido butil- carbâmico 20% 3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido sec-butil-carbâmico testado como a seguinte mistura de isômeros: (1R*,5R*)-3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido sec-butil- BIO1844 0,72 é carbâmico - 291% « (1R*,58*)-3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido sec-butil- ss carbâmico 7% 3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico testado como a seguinte mistira de isômeros: (1R*,5R*)-3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido butil- BIO1616 1,02 carbâmico 92% | (1R*,58*)-3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido butil- carbâmico 7%

' 3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido hexil-carbâmico testado como a seguinte mistira de isômeros: (1R*,5R*)-3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido hexil (1R*,58*)-3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido hexil carbâmico 7% Exemplo 4: Ensaio de lipólise Exemplo 4.1: Experimento in vitro com células 3T3-L1 Células 3T3-L1 (linhagem celular de adipócito similar a fibroblas- : to embrionário de camundongo) são semeadas em uma placa de 48 poços | 5 com revestimento de colágeno | em uma concentração de 3 x 10º célu- las/poço.

O cultivo e a diferenciação das células são realizados analogamen- te aos detalhes no Exemplo 2 (ensaio de adipogênese). Várias concentrações das substâncias teste são aplicadas às cé- lulas em DMEM, com o albúmen de soro bovino adicionado.

Após aproxima- damente 20 horas de incubação, a quantificação do glicerol livre no sobre- nadante das células é realizada, que é liberado pelas células após hidrólise de triglicerídeos nas células e é uma medida da lipólise das células.

A quan- tificação do glicerol livre é realizada baseada em um método enzimático com um reagente de glicerol livre. r 15 A estimulação da lipólise na presença de substâncias teste é ? calculada de acordo com a seguinte equação: o Estimulação da lipólise [100%]= ([(A substância teste — À substância teste sem céluias)/( À controle — À controle sem célutas)] x 100) — 100 em que A substância teste = absorção dos poços com substância teste e com células | A substância teste sem células = absorção dos poços com substância tes- | te sem células (controle absorvente) A controie = absorção dos poços sem substância teste, mas com células

? A controle sem células = absorção dos poços sem substância teste e sem células A ECrs,9 é calculada da estimulação de lipólise [9%] em uma série de diluições de amostras testadas. Isto é, a concentração na qual a lipólise é 50% estimulada. Tabela 4.1: Estimulação da lipólise pelas substâncias individuais (significam valores de pelo menos 2 testes independentes). eee E substância teste mM) seguinte mistura de isômeros: (1R*,2R*)-2-isopropil-ciclo-hexil éster de BIO1841 0,23 * ácido butil-carbâmico 79% 1R*,28*)-2-isopropil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico 20%

EEE seguinte mistura de isômeros: (1S8*,2S*)-2-(1-metiletil)ciclo-hexil (4- BIO1824 metilfenil)carbamato 92% 18*,2R*)-2- 1-metiletil)ciclo-hexil (A-metilfenil)carbamato 8% . 3,5-dimetil-ciclo-hexil éster —- de ácido (4-etil-fenil)-carbâmico s testado como a seguinte mistura de isômeros: ? (1alfa,3aifa,Salfa)-3,5-dimetil-ciclo-hexiléster de ácido (4-etil-fenil) BIO1823 | carbâmico + (1alfa*,3alfa*,5beta*)-3,5-dimetil-ciclo-hexiléster de ácido (4- | 0,46 etil-fenil)-carbâmico . 76,7% (1alfa,3beta,5beta)-3,5-dimetil-ciclo-hexiléster de ácido (4-etil-fenil)- : carbâmico 23,1% | |

) 139/158 º * A estimulação da lipólise na presença de substâncias teste é calculada de acordo com a seguinte equação: Estimulação da lipólise [%]= ([(A substância teste/( À pracebo)] x 100) — 100 em que A substância teste = absorção dos poços com meio de modelos de pele ex vivo, nos quais a formulação que contém a substância teste foi apli- cada A placeto = absorção dos poços com meio de modelos de pele ex vivo, nos quais o placebo sem substância teste foi aplicado | 10 A tabela 4.2 mostra os resultados de estimulação individual de . BIO1617, BIO1823, BIO1841 e BIO1845 quando usados separadamente na Ú preparação cosmética de teste especificada acima. | , Tabela 4.2: Estimulação de lipólise pelas substâncias individuais Conc.

NaN EE oo a NENNENN CC Tr 2-isopropil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico testado como a seguinte mistura de isômeros: (1R*,2R*)-2-isopropil-ciclo-hexil éster de ácido butil- BIO1841 0,1% 25% carbâmico 79% (1R*,28*)-2-isopropil-ciclo-hexil éster de ácido butil- carbâmico 20% 2 3,5-dimetil-ciclo-hexil éster “ácido —(4-etil-fenil)- , carbâmico testado como a seguinte mistura de isômeros: (alfa 3alfa,Salfa)-3,5-dimetil-ciclo-hexiléster de ácido BIO1823 0,1% 28% (4-etil-fenil)-carbâmico = + (1alfa*3alfa*,5beta*)-3,5- dimetil-ciclo-hexiléster de ácido (4-etil-fenil)-carbâmico 76,7% (lalfa,3beta,Sbeta)-3,5-dimetil-ciclo-hexiléster de ácido (4-etil-fenil)-carbâmico 23,1% a Et isa do BIO1845 0,1% 29% carbâmico

, Exemplo 5: ensaio de SIRT1 Células NHDF (fibroblastos dérmicos humanos normais) foram semeadas em placas de 96 poços.

Após cultivo de 24 horas a 37ºC e CO, | 5% em DMEM (Meio Eagle Modificado por Dulbecco), as células foram tra- tadas com substâncias teste por outras 48 horas.

Após lavar as células com | PBS (salina tamponada em fosfato), as células foram fixadas com parafor- maldeído e permeabiíilizadas.

Então foram lavadas novamente e bloqueadas | com BSA (albúmen de soro bovino), seguidos pela incubação com o anticor- po secundário.

Após lavagem extensa, a fluorescência é medida em um lei- tor de microplaca e as imagens de fluorescência foram registradas em um . microscópio de fluorescência com uma câmera de exposição em circuito fe- Ú chado ligada. : A estimulação da expressão de SIRT1 foi calculada por: Estimulação da expressão de SIRT1 [%]= ([(RFU supstância teste — RFU referen- cia/(RFU controle = RFU referência)] x 100) — 100 RFU substância teste = unidades fluorescentes relativas dos poços com a substância teste, marcadas completamente RFU controe = unidades fluorescentes relativas dos poços sem substância teste, marcadas completamente RFU referência = unidades fluorescentes relativas dos poços sem substância teste, marcadas somente com anticorpo secundário. | |

+ Tabela 5.1: Estimulação da expressão de SIRT1 pelas substâncias individu- ais (significam valores de pelo menos 2 testes independentes: [ Isunstansiateste — Ícone rum | Estimuação — | 2-isopropil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico testado como a seguinte mistura de isômeros: (1R*,2R*)-2-isopropil-ciclo- BIO1841 30 14% | hexil éster de ácido butil- carbâmico 79% . (1R*,28*)-2-isopropil-ciclo- hexil éster de ácido butil- - carbâmico 20% (4-Etil-fenil)-carbâmico ácido 3,5-dimetil-ciclo-hexil ester testado como a seguinte mistura de isômeros: (1alfa,3alfa,Salfa)- 3,5-dimetil-ciclo-hexiléster de ácido — (4-etil-fenil) BIO1823 | carbâmico +|30 66% . (1alfa*,3alfa* 5beta*)-3,5- dimetil-ciclo-hexiléster — de ácido (4-etil-fenil)-carbâmico 76,7% (1lalfa,3beta,5beta)- 3,5-dimetil-ciclo-hexiléster de ácido (4-etil-fenil)- carbâmico 23,1% ácido sec-butil-carbâmico ter de ácido butil-carbâmico

+ Exemplo 6: ensaio de ATP Células 3T3 (fibroblastos de melanoma de camundongo) foram semeadas em placas de 96 poços.

Após cultura de 24 horas a 37ºC e CO, | 5% em DMEM (Meio Eagle Modificado por Dulbecco), as células foram tra- | 5 tadas com substâncias teste por outras 48 horas.

A observação microscópi- ca é realizada por 24 horas e 48 horas após aplicação de substâncias teste | para discriminar entre citotoxicidade e inibição da proliferação.

O conteúdo de ATP nas células é medido por | A inibição da proliferação foi calculada por: Inibição da proliferação [%]= 100 — (I(RLU substância teste — RLU controte sem célutas)/( D , RLU controie — RLU controle sem cétutas)] x 100% i Em que : RLU substância teste = unidades luminescentes relativas dos poços com substância teste e com células RLU controe = unidades luminescentes relativas dos poços sem substância teste, mas com células RLU controle sem céluias = unidades luminescentes relativas dos po- ços sem substância teste e sem células A ICs5o é calculada da inibição de proliferação [%] em uma série de diluições não citotóxicas de amostras testadas.

Isto é, a concentração na qual a proliferação é 50% inibida.

t : Tabela 6.1: Inibição da proliferação pelas substâncias individuais (significam valores de pelo menos 2 testes independentes; eee Substância Teste

M 2-isopropil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico testado como a | seguinte mistura de isômeros: (1R*,2R*)-2-isopropil-ciclo-hexil éster | pI 1844 de ácido butil-carbâmico 79% (1R*,28S*)-2-isopropil-ciclo-hexil éster oa | de ácido butil-carbâmico 20% 3,5-dimetil-ciclo-hexil éster ácido de (4-etil-fenil)-carbâmico testado como a seguinte mistura de isômeros: : (1alfa,3alfa Salfa)-3,5-dimetil-ciclo-hexiléster de ácido (4-etil-fenil)- BIO1823 |carbâmico + (1alfa*”,3alfa*,5beta*)-3,5-dimetil-ciclo-hexiléster de | 1389,0 + ácido (4-etil-fenil)-carbâmico 76,7% (1alfa,3beta, 5beta)-3,5-dimetil-ciclo-hexiléster de ácido (4-etil-fenil)- carbâmico 23,1% 3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido sec-butil-carbâmico testado como a seguinte mistura de isômeros: (1R*,5R*)-3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido sec-butil-carbâmico BIO1844 478,1 291% (1R*,58*)-3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido sec-butil-carbâmico 7% 3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico testado como a seguinte mistura de isômeros: BIO1616 | (1R*,5R*)-3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico | 219,8 92% 1R*,58*)-3,3,5-trimetil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico 7% | Exemplo 7: Cada uma das quatro substâncias BIO1617, BIO1823, BIO1841 | e BIO1845 foi usada separadamente na seguinte preparação cosmética. À | t efetividade de cada uma de quatro preparações diferentes de acordo com a invenção contendo BIO1617, BIO1823, BIO1841 ou BIO1845 em uma con- centração final de 0,5% em peso foi testada por um painel de 30 mulheres saudáveis (tipo caucasiano). Cada um dos indivíduos teste tratou uma perna durante dois | meses com uma preparação de acordo com a invenção como fornecida a- | baixo e tratou outra perna com uma preparação controle sem carbamatos de ciclo-hexila de acordo com a fórmula (1). Após dois meses um painel de teste de 3 examinadores treinados avaliou a melhora na aparência de celulite u- sando uma escala de 1 (melhora somente perceptível) a 5 (eliminação com- pleta do modelo de celulite). Em média, uma melhora de aproximadamente 2 foi alcançada. : || Ingrediente Nome INCI | A | Dracorin GOC Gliceril Oleato Citrato, Triglice- | 2,0 rídeo Caprílico/Cáprico | | Óleo de parafina Parafina líquida | | PClI-Liquid 100 Cetearil Etil-hexanoato | | Dragoxat 89 Etil-hexil Isononanoato Fluido Dow Corning | Ciclometicona 345 | | Dragosantol 100 Bisabolol [efa — [aneiaao || Pemulen TR2 Acrilatos/Polímero Cruzado | 0,2 Alquita C10-30 Acrilato Hydrolite-5 Pentileno Glicol BIO1617, BIO1823, 0,5 BIO1841 or BIO1845 | Solução de Hidróxido | Hidróxido de Sódio de Sódio 10% |

+ Produção: Permitir Pemulen TR2 avolumar-se em água e pré-dissolver Bl- 01617, BIO1823, BIO1841 ou BIO1845 em Hydrolite-5 (1,2-pentanodiol). Misturar a Fase A. Adicionar a fase C à fase A então adicionar a fase B à fase A/C e emulsionar com Homorex. Continuar agitando a emulsão OW com o misturador de pás e adicionar a fase D. Exemplos de formulação: "Composto da lista A" A menos que indicado de outra maneira no respectivo exemplo de formulação, cada composto da seguinte Lista A foi formulado separada- mente em cada formulação única do Exemplo de Formulação 1 - 10e F1 - , F10 dado abaixo. Lista A: . BIO1617, BIO1851, BIO1823, BIO1581, BIO1841, BIO1745, BIO1844, BI- 01748, BIO1845, BIO1616, BIO1743, BIO1747, BIO1842, BIO1840, BI- O1615,BIO01573.

Adicionalmente, várias formulações foram produzidas incluindo misturas de dois, três de quatro compostos diferentes selecionados da lista A. Em tal caso, a quantidade usada no exemplo de formulação refere-se à soma dos compostos selecionados da lista um usado nisso.

No caso em que dois compostos diferentes da lista A forem usa- dos como uma mistura nos exemplos de formulação fornecidos neste pedi- do, geralmente a proporção em peso dos dois compostos foi escolhida na faixa de 10:1 a 1:10, preferencialmente na faixa de 5:1 a 1:5, mais preferen- cialmente na faixa de 3:1 a 1:3.

Formulação Exemplo Nº. Forma do Produto E Banho BR jÓleo corporal anticelulite BO [Spray corporal O/A E [CremeO/A BB ILoção corporal OW BON TGelanticelulite Esfoliante corporal 8 — JBálsamoanticelulite BR Bastão umidificante [Spray gel anticelulite

| 146/158 * Nos Exemplos de Formulação 1 - 5, 7, 8 e 10, os dois óleos de perfume seguintes PFO1 e PFO2 foram cada um usados como fragrância (DPG = dipropilenoglicol). perfume PFO1 com aroma de rosas lacetofenona, 10% em DPGU úúÚGhrw ""ú"úÚj| lAldeído C14, assim chamado (aldeido de pêssego) 15600 “==> latitamil glicolato, 10% em DPG |

NNE ld-Limeneno Bo | Ibifenitóxido Bo | |

3 Óleo de perfume PFO2 com aroma de flor branca e almíscar | Eee buten-1-ona, 10% em DPG frenipropiaeido sw t o fine fa ee |

NS ANANDA Composto da lista À 02 |o2 A-C Polietileno 9 A Polietileno 5 Água (Aqua), Glicerina, Extrato de Semente de Coffea Arabica (Café), Café Preto | Extrato de Semente de Actipone GW Cofíea Robusta 1 Actipone Lami- | Glicerina, Água (Aqua), naria Sac- | Extrato de Laminaria . charina Saccharina Acdipone — Nut- | Água (Aqua), Glicerina, grass (Motha)| Extrato de Raiz de * Root GW Cyperus Rotundus Copolimero Acriloildime- Aristofex AVC | tiltaurato/VP de Amônio o7 Óleo de Persea Gratis . Óleo de Abacate | sima (Abacate) 2 Sesquihidrato de — Esculha Bioativo 038 (-)-atfa-Bisabolol natural Bisabolol 01 Butileno Glicol- | 18 Butileno Glicol 1434 |5 | Carbopol Ultrez- | 10 Carbômero 03 Polímero reticulado Carbopol Ultrez |. Acrilatos/Acrilato de | 21 Alquila C10-30 02 [coma Teams ag los Butyrospermum — Parkii Cetiol SB 45 (Shea Butter) 2 Solução — de Ácido — Cítrico 10% Ácido Cítrico 03 02 Manteig de | Manteiga de semente de | Cacau, pulveri- | Theobroma Cacao zada (Cacau) 07 [ssa fas TT IT II TI Tete]

MCNINNNNSSISSSE Fluido de Sil- cone Dow Coming | Fluido Dow

ENCPENNNNTESNNNE : Fluido Dow (Emas Jam | | ||| ' Dracoin —100 |Estearato de giceria, | Eb NNNNNENEN Citrato de Estearato de PAPDSSNNNSSSS9NSE | Citrato de Oleato de Glicerla, — Triglicerídeo Água (Aqua), Butileno | Glicol, Extrato de Se mente de Avena Sativa Drago-Oat-Ativo | (Aveia) Fenoxietanol, Metilpara- beno, Etilparabeno, Dragocid Butilparabeno, Propilpa- Líquido rabeno, Isobutilparabeno Glicerina, Glúten de Dragoderm Água (Aqua) 1 | | Drgesarta 100 Rise a ar a [oeeesma feamea a |Deooctoo — Jemmodisonmenadto [o as [sss Temas | | TT TT TRETA [esmero Tenma Dado far [ensgner — feseerao Cetil Fosfato de Potás- sio, Glicerídeos de Emulsiphos Palma Hidrogenados NNNSSNNENNE

' to Jet Ji en LL | Pr EFE EE Er pe e) ssa fis | era faso o 6 Glicerina, Água (Aqua), Extrapone Pentileno Glicol, Extrato Butchers broom [de Raiz de Ruscus GWP Aculeatus Propileno Glicol, Água (Aqua), Extrato de folha Extrapone de Ginkgo Biloba, Glico- Ginkgo Biloba — | se, Ácido Lático 1 Extrapone Chá | Água (Aqua), Glicerina, Verde (Orgâni- | Camelia Extrato de . co) GW Folha de Sinensis 1 Água (Aqua), Propileno Glcol, Extrato de Se ? Extrapone mente de Paulinia Guaraná Cupana, Álcool 1 Propileno Glicol, Água (Aqua) Extrato de Semente de Aesculus Hippocastanum (Casta Extrapone nha da Índia), Glicose, Horse Chestnut | Ácido Lático Propileno Glicol, Água (Aqua) Extrato —de | FolhaíCaule de Hedera Helix (Hera), Glicose, Extraponelvyy — | Ácido Lático 1 Água (Aqua), Propileno Glicol, Extrato de Flor de Extrapone Flor | Citus Aurantium Amara de Laranjeira (Laranja Amarga) os Água (Aqua), Propileno Extrapone Glicol, Álcool, Extrato da Casca de | Casaca de Citrus Auran- Laranja tum Dulcis (Laranja) 1 Água (Aqua), Butileno Extrapone Alga | Glicol, Extrato de Fucus Marinha Vesiculosus 25 Fragrância | PFO1 ou PFO2 | Perfume (Fragrância) os 05 02 083 03 02 Fate o | O ss fo IT TI TS TA

| 151/158 2 LL | rp pe EEEF E pre e) | Genapol LRO

ENPPINNINSNSSSE | [ea fama a [us Ta TT STA Te E Água (Aqua), Glicerina, Lactato de Sódio, Ácido lático — TEALactato, Serina, Urea, Sorbitol, Cloreto de Sódio, Alanto- [ss Ts TIT IT IO Palmitato — de o e Tee | Óleo de Jojoba , Etoxilado (Oxy- | Ácido de Jojoba Peg-26, | prize | Aescide cria Peg ão Ti o) peter aa [asa fame — | TT E TT TT [ass fassa TT E EF [ao Ts TI TI ETITIIA Óleo de Semen- te NS Óleo de semente de mia Macadamia Temifoia os 3 pa far AO (omtes João | fm mes eee White Tea Camelia Sinensis 1 Neo —Heliopan ms | Trigicerideo Jomteeo io | Extrato de flor de — laranjeira | Extrato de Flor de Citrus (conteido — de | Aurantium Amara (Laraja sinefrina 0,08%) | Amarga) PEG+B, Tocoferol, Ascor- Oqnex — Klbi Pamítato, Ácido i Pellíquido —fEmhexamato — de | | EN “ Ll |

. o e TOO e Heptanoato de Estearali- la, Capritato de Estearali- PCL-Sólido la Polímero reticulado Acrilatos/Acrilato de Pemulen TR-2º | Alquila C10-30 02 Óleo de Glicine Soja Fitoconcentrol! — | (Soja), Butyrospermum Shea Butter Parkii (Shea Butter) Sorbato de Potássio Sorbato de Potássio 02 Propileno Glicol- . 12 Propileno Glicol 2 RonaCare Nicotinamida Niacinamida o ' Poliacriltamida, C 13-14 ' Sepigel 305 Isoparafina, Laureth-7 2 Bezoato — de Sódio Bezoato de Sódio amas aee 11 | Soução — de Hidróxido — de Sódio 10% Hidróxido de Sódio Estearato — de Sódio Estearato de Sódio | PEG40 —Hidrogenado Óleo de rícino, Tridece- Solubizante th-9, Água (Aqua) Polímero reticulado PVM Stabileze QM 1 Ma Decadieno 0,25 Butleno Gficol, Pentileno Glicol, Ácido Hidroxifenil SymCalmin Propamidobenzoico

1.2-Hexanodiol, = Caprilil SymbDiol 68 Glicol Água (Aqua), Glicerina, SymGlucan Beta-Glicano 1 Maltodextrina, Extrato de Folha de Rubus Frutico- SymMatrix sus (Blackberry) 05 Di-isononanoato SymMolientL. — | Neopentil Glico! 7

PL | hp EE EE Er EE o) grds fivassaes | | e | TT] | Trideceth-9, PEG-5 SymMoliient Isononanoato, — Água wWs (Aqua) 1 Glicerina, Água (Aqua), SymPeptide 222 | Miristoil Pentapeptídeo-8 Bisabolol, Extrato de Raiz de Zingiber Offici- SymRelief nale (Gengibre) Hexildecanol, Bisabolol, Cetilhidroxiprolina Palmi- tamida, Ácido Esteárico, . Esterois de Brassica Campestris (Óleo de SymRepair Canola) ; Penfleno Glicol, 4t SymsSitive 1609 | Butilcicio-hexano!l 1 Caprifil = Glicol, 1,2 Hexanodiol, Álcool SymTriol Metilbenzílico Suco em pó da folha de | Aloe Barbadensis, Fosfa- to Ascorbil Magnésio, Extrato de Folha de | Rubus Idaeus (Framboe- Symvital sa) 05 e a Tego Betain L7 não preservado | Cocamidopropil Betaína Palmitato — de Vitamina À Retinil Palmitato Acetato de Vitamina E Tocoferil Acetato Ad Ad Ad Ad Ad Ad Ad Ad Ad Água Água (Aqua) 100 100 [100 j100 [100 i100 1100 [100 [100

| : | | 3 Exemplos: F1 - F10: Exemplos de uso oralmente consumível ['Beleza interior" | Exemplo F1: gomas de fruta | | o l%empeso | | gua jato [sacarose = [3450 Xarope de glicose, DE 40 31,89 Iso Syrup C* Tru Sweet 01750 (Cerestar GmbH Gelatina 240 Bloom | Corantes comestíveis amarelo e vermelho | Ácido Cítrico João — | : Composto da lista A 0,075 " Exemplo F2: Caramelo | Açúcar (Sacarose) Ad 100 Ad 100 | Xarope de milho com alto conteúdo de /41,00 41,00 frutose Óleo de Semente de Palma oco “oo =| e Ee mera E ea

% Exemplo F3: cápsulas de gelatina adequadas para consumo direto Do PAS

CS A A Allura Red (corante vermelho) 0,006 0,006 0,006 Ú Brilliant Blue (corante azul) 0,005 0,005 [0.005 | comesesamems — | Triglicerídeo de óleo vegetal 7 arco lato fração de óleo de coco O Sabor G tinha a seguinte composição (em % em peso): 0,1% neotam pó, 29,3% óleo de hortelá-pimenta arvensis, óleo de hortelá-pimenta de piperta Willamette 29,35%, sucralose 2,97%, triacetina 2,28%, dietil tarta- rato 5,4%, óleo de hortelá-pimenta yakima 12,1%, etanol 0,7%, D-limoneno 5,77% 2-hidroxipropilmentilcarbonato 3,0%, 2-hidroxietilmentilcarbonato 3,36%, L-mentilacetato 5,67%. As cápsulas de gelatina |, 11, Ill adequadas para o consumo dire- to foram produzidas de acordo com o WO 2004/050069 e em cada caso ti- nha um diâmetro de 5 mm e a proporção de peso do material principal ao material de concha foi 90:10. As cápsulas em cada caso abriram-se na boca | em menos de 10 segundos e dissolveram-se completamente em menos de 50 segundos.

PENN | Dare lag | PST | [aspartame a |acesurtame | | Emulgum Cemulsiicantes go | [soreitor zo, emágua — "| juo | O Sabor P1 tinha a seguinte composição (em % em peso): 0,05% isobutiraldeído, 0,05% 3-octanol, 0,05% dimetilsulfeto, 0,1% trans-2-hexanal, 0,1% cis-3-hexanol, 0,1% 4-terpineois naturais, 0,1% isopulegol, 0,2% piperiton natural, 0,3% linalool, 1,0% álcool isoamílico, 1,0% isovaleraldeído, 2,5% alfa-pineno natural, 2,5%beta-pineno natural, | 8,0% eucaliptol, 7,0% I-mentilacetato, 12,0% I-mentona, 5,0% isomentona, 20,5% |-carvona, 39,45% I-mentol.

% A tabela a seguir refere-se aos Exemplos F6-F10: Exemplo F6 = Bebida instantânea em pó Exemplo F7 = Bebida instantânea em pó, sem açúcar Exemplo F8 = Limonada carbonatada (refrigerante) Exemplo F9 = Bebida de fruta de soja Exemplo F10 = logurte de gordura reduzida o EEE ER |composto data — — >>> loso jozo lot Joos [ozo | [açúcar (sacarose) ao | [Aedo cívico — => ao [aa or | | | | misosioeirato aa : | micatciofostato ag |Acido ascórbico viamina o) — >>> fora jJoas | | | |Opacifcante e Diexido de ttanio (e 171 — Joao | [coma xamana (eat) oe | | | | | |carboximeticetvose de sódio (46) — > joosa || [pectina e 440) asa mea meme nt | |) | amarelo tartazina ae e EA rante vermelho [ssnorde imadimao — | lh | | | Iotimoneo O os | | lmarsseana ço faso] | | | seeame = Be | | | |) [sseose O so leo lso | e a A propilenoglico! erra EE E

O [sabor de paumia A oia Jores| anna O o Imara O las | | | ser O e 1 [12-Propten ator tm o [sea em pos er AA af

. 100 EEE ta ao

100 * Dióxido de carbono é adicionado após encher em garrafas.

Claims

3 REIVINDICAÇÕES

1. Uso de um composto da fórmula (1) ou um sal cosmeticamen- te aceitável de um composto da fórmula (1) ou uma mistura contendo dois ou mais destes compostos ou sais dos mesmos (i) para a prevenção, tratamento ou redução cosmética de celuli- te, e/ou (ii) para a cosmética (não-terapêutica) - redução da quantidade de lipídio contida em tecido adiposo — subcutâneo, e/ou . - estimulação de lipólise em adipócitos, e/ou i - inibição da diferenciação de pré-adipócitos, e/ou | . - inibição da lipogênese em adipócitos, elou (lil) como ativo anticelulite cosmético,

À | ATCDB | O) em que A denota x z Oo em que X, Y e Z independentemente entre si denotam hidrogê- nio, alquila-C1-C4 ou alquenita-C2-CA4, | em que opcionalmente dois dos radicais X, Y e Z são covalen- temente ligados entre si na formação de um sistema anelar bicíclico, em tal sistema anelar bicíclico dois dos radicais X, Y e Z em conjunto preferencial- | mente formam um radical tendo 1 a 4 átomos de carbono, preferencialmente | 25 um bhidrocarboneto tendo um radical de 1 a 3 átomos de carbono, B denota NR'R?, em que

' 2/15 % R' denota hidrogênio ou tendo um radical orgânico de 1 a 14 á- tomos de carbono, R? denota um radical orgânico tendo de 1 a 14 átomos de car- bono, e em que opcionalmente R' e R? são covalentemente ligados entre si, preferencialmente para que B seja um anel de 3 a 8 membros.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que R' denota hi- drogênio e/ou em que A denota | x es “E | Z H o em que X, Y e Z têm o significado dado na reivindicação 1.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R? denota um radical orgânico tendo de 1 a 12 átomos de carbono, preferencialmente tendo um radical orgânico de 1 a 10 átomos de carbono, mais preferencial- mente tendo um radical orgânico de 1 a 8 átomos de carbono.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que A denota

O Y H o preferencialmente x x AO, LO. | x Y O ouY o. | em que X e Y independentemente entre si denotam alquila-C1- CA4 ou alquenila-C2-CA, preferencialmente alquila-C1-C4. |

5. Uso de acordo com a reivindicação 4, em que X e Y indepen- dentemente entre si denotam metila, iso-propila ou terc-butila, e em que pre-

% ferencialmente A denota

O O o ou . .

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que A denota E)

O

H em que X denota alquila-C1-C4 ou alquenila-C2-C4, preferenci- almente alquila-C1-C4.

7. Uso de acordo com a reivindicação 6, em que X denota meti- la, iso-propila ou terc-butila, e em que preferencialmente A denota o ou o.

8. Uso de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, em que A denota XxX f Z HK , preferencialmente |

Y x x x o O

Y O O o rá ! Z ou Z em que X, Y e Z independentemente entre si denotam alquila- C1-C4 ou alquenita-C2-C4, preferencialmente alquila-C1-C4.

9. Uso de acordo com a reivindicação 8, em que em que X, Y e Z independentemente entre si denotam metila, iso-propila ou terc-butila, pre- ferencialmente X, Y e Z cada um denota metila, e em que preferencialmente | A denota 2

O Oo ou , ou , em que X denota metila e Y e Z em conjunto formam um radical com 3 átomos de carbono e em que preferencialmente A denota o .

10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que X, Y e Z cada um denota hidrogênio.

11. Composição cosmética ou farmacêutica, preferencialmente | tópica, para prevenção, tratamento ou redução de celulite, compreendendo | (a) uma quantidade eficaz de um, dois ou mais compostos de fórmula (1) como definido em uma das reivindicações 1 a 10 e/ou um sal | cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitável dos mesmos, - para reduzir a quantidade de lipídio contida no tecido adiposo

% subcutâneo, e/ou - para estimular a lipólise em adipócitos, e/ou - para inibir a diferenciação de pré-adipócitos, e/ou - para inibir a lipogênese em adipócitos, e um ou mais compostos selecionados a partir dos seguintes grupos (b) e/ou (c): (b) um ou mais estimulantes de lipólise, preferencialmente sele- cionados a partir (b-i) do grupo de inibidores fosfodiesterase, e/ou . (b-ii) do grupo de agonistas de receptores beta-adrenérgicos, e/ou . (c) de um ou mais estimulantes do transporte ou oxidação de á- | cidos graxos livres, preferencialmente selecionados (c-i) do grupo de promotores de transporte de ácidos graxos |i- | vres na mitocôndria, preferencialmente coenzima A, e/ou | (c-li) do grupo de estimulantes de beta-oxidação, preferencial- | mente L-carnitina.

12. Composição de acordo com a reivindicação 11, em que um, uma pluralidade ou todos os estimulantes de lipólise do componente (b) são - um composto da fórmula (Xa) ou um sal cosmeticamente acei- tável de um composto deste tipo, pertencendo ao grupo (b-i), | o RU R9 N x ? oo N R10 (Xa) em que R9, R10 e R11, independentemente entre si, denotam hidrogênio ou metila, preferencialmente (Xa) é cafeína, e/ou

% - um composto da fórmula (PhEA) ou um sal cosmeticamente aceitável de um composto deste tipo é, pertencendo ao grupo (b-ii), | R14 | Aa | R13 RO RIS | (PhEA) em que, em cada caso independentemente entre si, R12 e R13 denotam hidrogênio, hidróxi ou metóxi, R14 denota hidrogênio, hidróxi ou metila, : R15 denota hidrogênio ou metila, e R16 e R17 denotam hidrogênio ou alquila-C1-C4. ' 13. Composição de acordo com a reivindicação 11 ou 12, em que um, uma pluralidade ou todos os compostos da fórmula (PhEA) são compostos da fórmula (PhEA-) e os sais cosmeticamente aceitáveis dos mesmos, R14 Sa Ho “R16 (PREA-i) em que o radical R14 denota hidrogênio, hidróxi ou metila e o radical R16 denota hidrogênio ou alquila-C1-CA4.

14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 11 a 13, compreendendo adicionalmente - um ou mais agentes que estimulam e/ou depolarizam fibras do nervo C, preferencialmente selecionadas a partir do grupo consistindo em capsaicina, vanili-nonilamida e derivados das mesmas ou extratos contendo uma ou mais destas substâncias como extratos obteníveis de várias espé- cies do gênero Capsicum (preferencialmente Capsicum annum), e/ou

R - um ou mais agentes que estimulam a microcirculação ou dre- nagem, preferencialmente selecionada a partir do grupo consistindo no ex- trato de gilbarbeira ou seu componente ativo ruscogenina, extrato de casta- nha da índia ou seu componente ativo escina, extrato de hera e/ou extrato de abacaxi, e/ou - um ou mais inibidores de matriz de metaloproteinase, e/ou - um ou mais estimulantes da síntese de colágeno.

15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- . ções 11 a 14, em que : - a quantidade total de compostos da fórmula (1) está na faixa de . 0,001 - 10% em peso, preferencialmente na faixa de 0,005 - 5% em peso e particularmente preferencialmente na faixa de 0,01 - 2% em peso e ainda mais preferencialmente na faixa de 0,05 - 1% em peso, | e/ou - a quantidade total de inibidores de fosfodiesterase (b-i), prefe- rencialmente os compostos da fórmula (Xa), está na faixa de 0,005 - 10% em peso, preferencialmente na faixa de 0,05 - 5% em peso e mais preferen- cialmente na faixa de 0,5-2,5% em peso, e/ou - a quantidade total de agonistas de receptores beta- adrenérgicos (b-ii) está na faixa de 0,0001 - 0,10% em peso, preferencial mente na faixa de 0,001 - 0,05% em peso e mais preferencialmente na faixa de0,002-0,02% em peso, em cada caso baseado no peso total da composição.

16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- | ções 11 a 15, em que a proporção em peso da quantidade total dos compostos da fór- —mula(l)paraa quantidade total dos inibidores de fosfodiesterase (b-i), prefe- rencialmente os compostos da fórmula (Xa), está na faixa de 20:1 a 1:500, preferencialmente na faixa de 1:1 a 1:50, |

% e/ou a proporção em peso da quantidade total de compostos da fór- mula (1) para a quantidade total de agonistas de receptores beta- adrenérgicos (b-ii) está na faixa de 1000:1 a 1:5, mais preferencialmente na faixade500:1a1:1.

17. Composto da fórmula (Carb-Il-R1H) ou um sal cosmetica- mente aceitável do mesmo x o A e zo

UU H (Carb-Il-R1H) ' em que R? denota tendo um radical de 1 a 14 átomos de carbono, em que R? consiste em carbono, hidrogênio e opcionalmente oxigênio e opcio- nalmente silício, X, Y e Z independentemente entre si denotam hidrogênio, alqui- la-C1-C4 ou alquenila-C2-CA, em que opcionalmente dois dos radicais X, Y e Z são covalen- temente ligados entre si na formação de um sistema anelar bicíclico, em tal sistema anelar bicíclico dois dos radicais X, Y e Z em conjunto preferencial- mente formam um radical tendo de 1 a 4 átomos de carbono, preferencial- mente um hidrocarboneto tendo um radical de 1 a 3 átomos de carbono, em que o composto da fórmula (Carb-Il-R1H) contém um núme- ro máximo de 24 átomos de carbono e tem um peso molecular de no máxi- mo 500 g/mol, preferencialmente um peso molecular de no máximo 450 gi/mol, Com a ressalva que os seguintes compostos da fórmula (Carb-ll- R1H)sejam excluídos: : (i) mentil-carbamatos de fórmula (M-H)

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H (M-H), | (ii) os compostos da fórmula (Carb-II-R1H) no qual R? é fenila ou | naftila, (iii) os compostos da fórmula (Carb-IIl-R1H) no qual X, Y, e Z ca- daumdenotaH, . (iv) os compostos da fórmula (Carb-Il-R1H) em que dois dos ra- Ú dicais X, Y e Z são covalentemente ligados entre si na formação de um sis- . tema anelar bicíclico e em que R? contém um ou ambos dos seguintes gru- pos: -COOH e/ou =CH2, e (v) compostos das seguintes fórmulas: O COoH O COH

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18. Composto de acordo com a reivindicação 17, com a ressalva que os seguintes compostos sejam excluídos: os compostos da fórmula (Carb-II-R1H) no qual X, Y e Z cada um denota hidrogênio, | É 5 os compostos da fórmula (Carb-Il-R1H) no qual R? é fenila, 3- V Me-fenila, naftila, bifenila, p-hidroxifenila, p-carboxifenila, metila, e os compostos da fórmula (Carb-Il-R1H) no qual R? contém um, vários ou todos dos seguintes grupos: -COOH na posição alfa de N, =CH2, ligação tripla carbono-carbono, -COOR na posição alfa ou beta de N, em que R é uma alquila- C1-C4-radical, -O(CO)-Ph na posição alfa de N.

19. Composto de acordo com a reivindicação 17 ou 18 ou um sal cosmeticamente aceitável do mesmo, exibindo uma atividade anticelulite em | pelo menos duas das seguintes Vias, preferencialmente exibindo uma ativi- | dade na Via (iii), mais preferencialmente exibindo uma atividade em todas as trêsdas seguintes Vias - Via (1) - inibição da diferenciação de pré-adipócitos, | - Via (ii) - inibição da lipogênese em adipócitos, - Via (iii) - estimulação de lipólise em adipócitos.

20. Composto ou um sal cosmeticamente aceitável do mesmo de acordocom qualquer uma das reivindicações 17 a 19, selecionado a par-

fo 12/15 : tir do grupo consistindo em: | LI LAOS Ag O ÉO RA Ro ? AI FA

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21. Método para a (i) prevenção, tratamento ou redução cosmética da celulite, e/ou (ii)

q mm | 14/15 a " - redução da quantidade de lipídio contida no tecido adiposo subcutâneo, e/ou - estimulação de lipólise em adipócitos, e/ou - inibição da diferenciação de pré-adipócitos, e/ou - inibição da lipogênese em adipócitos, compreendendo a seguinte etapa: - aplicação de uma quantidade cosmeticamente eficaz de um composto da fórmula (|) ou um sal cosmeticamente aceitável de um compos- to da fórmula (1) ou uma mistura contendo dois ou mais destes compostos ou sais dos mesmos como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 x ou 17 a 20 ou de uma composição cosmética como definida em qualquer uma das reivindicações 11 a 16. * 22. Uso de um composto da fórmula (1) ou um sal farmaceutica- mente aceitável de um composto da fórmula (1) ou uma mistura contendo doisoumais destes compostos ou sais dos mesmos como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 10 ou 17 a 20 - para a preparação uma composição farmacêutica para preven- ção, tratamento ou redução de celulite.

23. Composto da fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente acei- tável de um composto da fórmula (1) ou uma mistura contendo dois ou mais destes compostos ou sais dos mesmos como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou 17 a 20 como um fármaco, em particular (1) como ativo para prevenção, tratamento ou redução de celulite, e/ou (ii) - para redução da quantidade de lipídio contida no tecido adipo- so subcutâneo, e/ou | - para estimulação da lipólise em adipócitos, e/ou - para inibição da diferenciação de pré-adipócitos, e/ou - para inibição da lipogênese em adipócitos.

24. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente ativa de um ou mais compostos de fórmula (1) como defi-

Fo mm Da . 15/15 8 | nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou 17 a 20, preferencial- mente para prevenção, tratamento ou redução de celulite.

25. Método de tratamento de celulite, compreendendo a seguinte etapa: - aplicação de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um com- posto da fórmula (1) ou uma mistura contendo dois ou mais destes compos- tos ou sais dos mesmos como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou 17 a 20 ou de uma composição farmacêutica como definido em qualquer uma das reivindicações 11 a 16 ou 24. % |