JP2013533218A - 抗セルライト有効成分としてのシクロヘキシルカルバメート化合物 - Google Patents

抗セルライト有効成分としてのシクロヘキシルカルバメート化合物 Download PDF

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Abstract

【課題】新規なシクロヘキシルカルバメート化合物の抗セルライト活性物質としての化粧的、皮膚科的又は治療的使用を提供する。
【解決手段】式(I)(式中、Aは、(II)を示し、ここで、X、Y及びZは各々独立して、水素、C1-C4-アルキル又はC2-C4-アルケニルを示し、必要により基X、Y及びZは二環式環構造の形成によって相互に共有結合して、その二環式環構造において基X、Y及びZの2つが一緒になって好ましくは炭素原子1〜4個、好ましくは1〜3個を有する基を形成していてもよく、Bは、NR1R2を示し、ここで、R1は水素又は炭素原子1〜14個を有する有機基を示し、R2は炭素原子1〜14個を有する有機基を示し、必要によりR1とR2が相互に共有結合して、好ましくは、Bは3〜8員環であってもよい)の化合物を用いる。更に、人間におけるセルライトの予防(阻止)及び化粧的治療(防止)に適している組成物及び化粧用、皮膚科用又は治療用製品、対応する方法に関する
【化１】
Figure 2013533218

(I)

Figure 2013533218

(II)
【選択図】なし

Description

本発明は、好ましくは抗セルライト活性物質として、下記に示される式(I)のある種のシクロヘキシルカルバメート化合物の化粧的、皮膚科的又は治療的使用に関する。本発明は、更に、人間においてセルライトの予防(阻止)及び化粧的治療(防止)に好ましくは適している、式(I)のその化合物を含む組成物及び化粧用、皮膚科用又は治療用製品、対応する方法及び式(I)の新規な化合物に関する。
セルライトは、同義語の突出皮膚として、口語ではオレンジピールスキンとして知られている。それは、皮膚のくぼみやへこみの形成と皮下脂肪組織の小結節形成を伴う化粧的審美的問題である。セルライトはヒトの体のいかなる部分にも起こり得るが、臀部だけでなく大腿の外側や背部は最もしばしば影響を受ける。胸部、胃の下部、上腕又は頸部もしばしばセルライトによって影響を受ける。
セルライトはヒトの体の部分に過度の脂肪沈着物により規則正しく見られ得るが、過体重はその発生の必要条件でない。細い女性にも、顕著なセルライト症状が著しい。しかしながら、おそらくはセルライトの重症度と組織における脂肪割合との間に相関がある。
人間(ヒト)の皮膚の一方の性に限られる解剖構造は、セルライトの発生に対して大きな影響を有する。例えば、セルライトは男性にはめったに見られないが、その一方で、すべての女性、特に白人女性の約80% - 90%が影響される。真皮の構造は、特に、スキンレリーフに影響を及ぼす。従って、皮膚が一緒に押圧されるときに、男性の脂肪房は結合組織隔壁とそれとともに接続される脂肪細胞のクランプ状囲壁と交差することにより背部で保持される。その一方で、女性では、結合組織隔壁を放射相称的に伸長することによって囲まれる管状方法で相互に分離される脂肪房が一緒に押圧されるときに上に突き出る。
更に、セルライトの可視パターンは、皮下組織の緩衝材の増加及び血管とリンパ管の循環状態の低下に基づく。それ故、原因は、部分的には、遺伝要因に加えて、部分的に役割を果たしているストレス、スポーツ活動、喫煙、妊娠及び女性ホルモン(エストロゲン及びプロゲステロン)による脂肪細胞房拡大の同時発生による結合組織の素因となる弱体化である。
蜂窩織炎は、セルライトの化粧的現象と明らかに分けられ、区別されなければならない。蜂窩織炎は皮下組織の細菌感染症であり、多くの場合重病になる場合があり、セルライトとは対照的に、治療的に治療されなければならない。
上述したように、健常な女性さえもセルライトによって影響される。セルライト自体が病気でないので、その治療は治療とされないことが強調されなければならない。健康な皮膚とみなされる軽度又は中程度のセルライトは、薬剤を必要とする状態又は傷でなく、病状とされない。それと対照的に、重度のセルライトは、疼痛又は他の医学的症状のような副作用又は後遺症を伴い得る。医学の専門家は軽度又は中程度セルライトと重度セルライトとを明らかに区別することができ、医学の専門家は、また、医学的な意味のでセルライトの治療が望ましいか必要かどうかを決定する。
本発明に関連して、化粧的使用又は化粧的方法はいかなる治療的(副)作用も含まない。
本発明に関連して、治療的又は医薬的な使用又は方法は医療とみなされ、必要により化粧的(副)作用があってもよい。
セルライトの従来の治療方法は、関連した皮膚部分の血行を促進するとともに結合組織構造を、例えばマッサージ、リンパドレナージ、食事、スポーツ、磁場あるいは他に脂肪吸引(吸入によって脂肪を除去する)によって、正に影響することを試みることである。
文献において、セルライトの予防及び治療にいくつかの化粧品の使用が記載されている。しかし、これらの効果は、脂肪細胞代謝の非常に複雑な機序のためにしばしば非常に制限されている。脂肪組織における脂質の貯蔵に関係する1つの機序に集中することは充分でない。
貯蔵された脂質量を減少させるために、ヒトの脂肪組織における脂質代謝は、原則として3つの経路によって調整され得る:
経路(i): 前駆脂肪細胞の分化の阻止
トリグリセリドを貯蔵し得る脂肪細胞と呼ばれる真の脂肪細胞に対して前駆脂肪細胞を呼ばれる脂肪細胞の前駆細胞の分化が阻止され得る。より簡単に表すと、経路(i)の阻止によって、脂肪細胞の数が増加しないという点でセルライトの蓄積を防止する。前駆脂肪細胞から脂肪細胞への分化のこのプロセスは、脂質生成と呼ばれている。
経路(ii): 脂肪細胞の脂質生成の阻止
脂肪細胞におけるトリグリセリドの蓄積(脂質生成とも呼ばれる)を防止又は阻止し得る。より簡単に表すと、経路(ii)の阻止によって、細胞における更なるトリグリセリド(脂肪)の蓄積を防止し、存在する脂肪細胞が新しい脂肪を貯蔵しない。天然脂質代謝のために、経路(ii)が阻止されるときに、細胞における脂肪分が減少する。
経路(iii): 脂肪細胞における脂肪分解の刺激
脂肪細胞にすでに貯蔵されている脂質の加水分解の増強/増加 - 脂肪分解とも呼ばれている - が標的刺激によって可能である。より簡単に表すと、経路(iii)の刺激によって、細胞にすでに存在している脂肪の分解が増加するが、もう一方では経路(iii)に対して阻害作用、すなわち拮抗作用が脂肪の分解を阻止又は防止する。
細胞の分化は細胞の遺伝子活性の制御を変えることであるので、さまざまな貯蔵タンパク質が転写とタンパク質の生合成によって細胞内に備えられ、細胞は外観及び機能に従って異なる。従って、脂肪細胞は、分化後、脂肪の貯蔵に必要である酵素を発現させるだけである。その前駆細胞、未分化前駆脂肪細胞において、この酵素は発現されないか又は非常にわずかな程度に発現されるだけである。
目標としてセルライトの予防と治療を有する化粧用製剤は、文献においてすでに提案されてきた。大部分は比活性によって脂肪組織又は脂肪細胞に影響するものである。
欧州特許第1 234 572号明細書には、セルライトを治療する少なくとも1つのイソフラボンアグリコン、特にゲニステイン及び/又はダイドゼインの化粧用製剤が記載されている。イソフラボンアグリコンは、この場合には海藻エキスと組み合わせられている。有効成分として、前駆脂肪細胞、更に、酵素ホスホジエステラーゼの増殖を阻止するゲニステインがそこに記載されている。
独国特許出願公開第10 2004 032 837号明細書には、ある種のバイオキノンとイソフラボノイド、好ましくはゲニステインの化粧品がセルライトの予防のために記載されている。この製剤の効果が細胞代謝の改善によって起こることが主張されている。細胞代謝の機序が改善されることをそこでは見ることはできない。脂肪組織が化粧用製剤によって影響されるかもそこでは推測され得ない。
ある種のイソフラボンを含有する製剤は独国特許出願公開第100 09 423号明細書に記載されており、イソフラボンが抗エストロゲン作用を有する材料として記述されており、この作用のために用いられている。そこではダイドゼイン、ゲニステイン、グリシテイン、フォルモノネチン等が好ましいイソフラボンである。
国際公開第2006/063714号パンフレットには、セルライトの治療に用いられる有効成分としてPDE3阻害剤を含有する局所投与用組成物が教示され、アナグレリド、シロスタゾール、ピモベンダン、ミルリノン、アムリノン、オルプリノン、エノキシモン、シロスタミド、ベスナリノン、トレキンシンのような薬剤を含む医薬組成物が提案されている。
今までに先行技術に提案されている物質の有効性は、しばしば非常に制限されている。
セルライトと脂肪細胞の代謝は、効果的な脂質代謝の中で異なる経路の変化を必要とする非常に複雑な機序である。同時に他の経路が影響し、代わって貯蔵された脂質量の増加につながることから、異なる経路の1つだけに影響することは、一般にヒトに効果的でなく、副作用につながる。
それ故、本発明の目的は、セルライトの予防及び治療に対して好ましくは改善された活性を示す有効成分及び対応する製剤を開示することである。
驚くべきことに、この目的が、
(i)セルライトの化粧的予防、治療又は減少のために、及び/又は
(ii)化粧的(非治療的)の
- 皮下脂肪組織に含有する脂質量の減少、及び/又は
- 脂肪細胞における脂肪分解の刺激、及び/又は
- 前駆脂肪細胞の分化の阻止、及び/又は
- 脂肪細胞における脂質生成の阻止のために、及び/又は
(iii)化粧的抗セルライト活性物質として、
式(I)の化合物又は式(I)の化合物の化粧的に許容され得る塩又はこれらの化合物又はその塩の2つ以上を含有する混合物を用いて達成され得ることがわかった
Figure 2013533218
 (I)
{式中、Aは、
Figure 2013533218
(ここで、X、Y及びZは、各々独立して、水素、C1-C4-アルキル又はC2-C4-アルケニルを示し、
必要により、基X、Y及びZの2つは二環式環構造の形成によって相互に共有結合されて、その二環式環構造において基X、Y及びZの2つが一緒になって好ましくは炭素原子1〜4個、好ましくは1〜3個を有する基を形成していてもよい)
を示し、
Bは、NR1R2 (ここで、
R1は水素又は炭素原子1〜14個を有する有機基を示し、
R2は炭素原子1〜14個を有する有機基を示し、
必要によりR1とR2が相互に共有結合していてもよく、好ましくは、Bは3〜8員環であってもよい)
を示す}。
従って、式(I)の化合物は、シクロヘキシルカルバメート(Carb-I)である
Figure 2013533218
 (Carb-I)
(ここで、R1、R2、X、Y及びZは、上文又は下文に示される意味を有する)。
当該技術において共通するように、本発明に関連して、置換基X、Y、及びZはいずれの場合においても - 異なる構造式に示されるように - シクロヘキシル環のいかなる位置も、すなわち基Aの酸素に結合したシクロヘキシル-炭素原子に対してイプソ、オルト、メタ又はパラ位で占有することができる。
従って、置換基X、Y、及びZの2つが - イプソ位を除く - 基Aのシクロヘキシル環の同じ炭素原子に結合し得ることは明白である。
式(I)の化合物は、ヒトの皮下脂肪組織の脂質含量が減少するという点で、特に、皮膚における貯蔵脂肪の形成増加及び/又はセルライトを予防するために、認識可能に皮下組織層の厚さの超音波検査の測定によって、セルライトの治療の顕著な効果を示す。それ故、本発明は、特に皮膚及び/又はセルライトの貯蔵脂肪の形成増加の局所治療及び予防のために、対応する有効な量の式(I)の1つ以上の化合物を含有する化粧用製剤(組成物)に関する。
式(I)の化合物は、構造的にはシクロヘキシルカルバメートのグループに属している。これらの化合物の一部は、先行技術に記載されている。
当該技術において共通するように、本発明に関連して、ある種の化学基の略号、例えばMe = メチル、Et = エチル、Pr = プロピル、Bu = ブチル、Ph = フェニルが用いられる。
明確にするため、本発明が先行技術に記載され又は開示されている物質それだけに又は物質の混合物それだけに関するものでないことが強調される。
下記で定義される式(I)、より詳しくは式(Carb-II-R1H)の下記の化合物は、文献に記載されている。
国際公開第2007/016441号パンフレット、同第2008/051514号パンフレット及び同第2008/051475号パンフレットには下記が述べられている
Figure 2013533218
国際公開第2008/051514号パンフレットには下記が開示されている
Figure 2013533218
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005), 15(9), 2209-2213には下記が記載されている
Figure 2013533218
Organic Preparations and Procedures International (2004), 36(2), 141-149には、下記が記載されている、
Figure 2013533218
米国特許第5,892,100号明細書には下記が述べられている
Figure 2013533218
特開平06-072036号公報には下記が開示されている
Figure 2013533218
特開平04-029964-A号公報には下記が記載されている
Figure 2013533218
米国特許第5,260,474号明細書には下記が言及されている
Figure 2013533218
Doklady - Akademiya Nauk Azerbaidzhanskoi SSR (1980), 36(2), 63-66には下記が記載されている
Figure 2013533218
仏国特許第2 259 589号明細書には下記が記載されている
Figure 2013533218
独国特許出願公開第20 500 87号明細書には下記が開示されている
Figure 2013533218
Journal of Agricultural and Food Chemistry (1967), 15(6), 1022-1029には下記が記載されている
Figure 2013533218
Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya (1966), (5), 922-924には下記が開示されている
Figure 2013533218
仏国特許第1 401 219号には下記が述べられている
Figure 2013533218
Collection of Czechoslovak Chemical Communications (1965), 30(2), 585-598 and 599-604には下記が記載されている
Figure 2013533218
Annales Pharmaceutiques Francaises (1958), 16, 408-13 and Journal of Organic Chemistry (1958), 23, 1590-1591には下記が開示されている
Figure 2013533218
Annales Pharmaceutiques Francaises (1958), 16, 408-13には下記が述べられている
Figure 2013533218
Azarbaycan Neft Tasarrufati (1933), (No. 3), 66-75には下記が開示されている
Figure 2013533218
Synthetic Communications 2001, 31(24), 3759-3773には下記が開示されている
Figure 2013533218
Journal of Medicinal Chemistry 1983, 26(9), 1215-18には下記が開示されている
Figure 2013533218
Journal of Chromatography 1982, 239, 227-31には、明らかにする下記が開示されている
Figure 2013533218
Ecotoxicology and Environmental Safety 2008, 71(3), 889-894には下記が開示されている
Figure 2013533218
Chirality 2010, 22(2), 267-274には下記が開示されている
Figure 2013533218
Synthesis 1989, (2), 131-132には下記が開示されている
Figure 2013533218
先行技術には式(M-H)のさまざまなメチル-カルバメートが記載されている
Figure 2013533218
 (M-H)
(式中、R2は、式(I)について定義され、より詳しくは下記に示される(Carb-II-R1H)について定義される上文又は下文に示されるそれぞれの意味を有する)。
また、先行技術には式(I)、(Carb-II)及び(Carb-II-R1H)(ここで、X、Y及びZは、各々Hを示す)のいくつかの化合物が開示されている。
更に、先行技術には」式(I)、(Carb-II)、より詳しくは下で定義される式(Carb-II-R1H)(式中、R2はフェニル又はナフチルを示す)のいくつかの化合物が記載されている。
更に、先行技術には下で定義される式(Carb-II)及び(Carb-II-R1H)の一部の二環式カルバメート(式中、基X、Y及びZの2つは、二環式環構造の形成によって相互に共有結合され、R2は-COOH及び/又は=CH2の基を含有する)が記載されている。
国際公開第2004/033422号パンフレットは、脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH)を阻害する化合物に関するものである。FAAH阻害剤を投与することによって食欲を制御するとともに食欲障害を治療して、それによって、体脂肪又は体重を減少させる方法が記載されている。国際公開第2004/033422号パンフレットには、非常に多くの置換された又は置換されていないシクロアルキルカルバメートを包含するカルバメートの非常に幅広い一般化学式がを開示されている。本発明に関連した国際公開第2004/033422号パンフレットに開示されている個々の化合物は、以下のものだけである:
Figure 2013533218
International Journal of Obesity (22 December 2009) doi:10.1038/ijo.2009.262は、エネルギー貯蔵及び食欲に対関するマウスにおけるFAAH欠乏の影響を調べたものである。食欲と食物摂取はFAAH欠乏によって変化しないことが示された。著者らは、また、同じカロリー摂取における野生型マウスと比較してFAAH欠乏マウスの体重、脂肪含量及びインスリン抵抗性の増加を測定した。FAAH欠乏マウスの脂質生成増加は、この所見に対する理由としてこの中で示されている。
国際公開第2004/033422号明細書は、セルライトの防止又は予防に関するものではない。FAAH阻止と国際公開第2004/033422号明細書に記載されている食欲減退及び人間におけるセルライトの予防及び化粧的治療との間に関連がない。
欧州特許第1 284 145号明細書には、ラジカルスカベンジャ及び抗酸化剤としてのN-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)エチル置換炭酸誘導体の使用が記載されている。欧州特許第1 284 145号明細書には、更に、前記炭酸誘導体を含有する化粧用製剤が記載されている。脂肪細胞の代謝又はヒトの体重に対するこれらの化合物の影響は、そこでは調べられなかった。本発明の式(I)からみて関連の欧州特許第1 284 145号明細書において唯一の明確に言及された化合物は、N-[2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)エチル-O-(1R,3R,4S)-メチル]カルバメートである。欧州特許第1 284 145号明細書によれば、栄養又は満足のための製剤は、更に苦い物質、例えばカフェインを含み得る。
好ましい実施態様において、本発明の化粧用又は医薬用製剤は、N-[2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)エチル-O-(1R,3R,4S)-メチル]カルバメートを含まない。他の好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物、より詳しくは式(Carb-II-R1H)の化合物は、R2が2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)エチル-基を示す化合物が除外される。他の好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物、より詳しくは式(Carb-II-R1H)の化合物は、R2が3,4-ジヒドロキシフェニル-基を示す化合物が除外される。他の好ましい実施態様において、本発明の化粧用又は医薬用製剤は、本発明の式(I)の化合物、より詳しくは式(Carb-II-R1H)の化合物、ここで、R2が2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)エチル-基を示すものを含まない。他の好ましい実施態様において、本発明の化粧用又は医薬用製剤は、本発明の式(I)の化合物、より好ましくは式(Carb-II-R1H)の化合物、ここで、R2が3,4-ジヒドロキシフェニル-基を示すものを含まない。
本発明に従って用いられる化合物がヒトにおけるセルライトの予防及び(好ましくは化粧的)治療に適していることはこれまで示されていない。
本発明の式(I)の化合物及び式(I)の1つ以上の化合物を含む製剤(組成物)は、ヒトにおける脂質含量が減少する点で脂質貯蔵量に関してセルライトに影響する。
従って、本発明によれば、上記経路(i)及び/又は(ii)及び/又は(iii)に影響することによって、最も好ましくは上記経路(i)及び(ii)及び(iii)に影響することによって式(I)の1つ以上の化合物を含有する製品(組成物)がセルライトを予防、治療又は低減させる。
式(I)の(好ましい)化合物は、脂肪分解を刺激する(経路(iii))。
本発明の式(I)の好ましい化合物は、少なくとも2つ、好ましくは全3つの上述した経路(i)、(ii)及び(iii)に影響する。
従って、式(I)の好ましい抗セルライト活性化合物は、脂肪分解(経路(iii))を刺激し、更に経路(i)及び/又は(ii)の活性を示す。
化合物が経路(i)及び/又は(ii)及び/又は(iii)に対応する本発明の意味で活性を示すかどうかを決定するために、好ましくは、以下の実施例2、3.2、及び4.1に従って試験が行われる:
経路(i): 脂質生成の阻止(前駆脂肪細胞の分化)は、好ましくは下記実施例2に記載される分析を用いることにより試験される。
経路(ii): 脂肪細胞における脂質生成の阻止は、好ましくは下記実施例3.2に記載される分析を用いることにより試験される。
経路(iii): 脂肪細胞における脂肪分解の刺激は、好ましくは下記実施例4.1に記載される分析を用いることにより試験される。より好ましくは、更に、脂肪細胞の脂肪分解の刺激は、下記実施例4.2に記載される分析を用いることにより試験される。
我々の調査において、X、Y及びZが各々水素を示す式(I)の化合物が本発明に関連して達成すべき作用に関してあまり効果的でないことがわかった。X、Y及びZが各々水素を示す式(I)の化合物は、脂質生成を阻害し(経路(i))、脂肪分解(経路(iii))を刺激するが、脂質生成の阻害剤で全くないか又は非常に弱い阻害剤である(経路(ii))。従って、1、2又は全置換基X、Y及びZが水素でない式(I)の化合物が好ましい。
前駆脂肪細胞及び脂肪細胞の1つの調節機序は、特に、SIRT1(サーチュイン1)の発現、老化と代謝を調節するだけでなく寿命を調節するNAD+(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド)-依存ヒストン脱アセチル化酵素である。SIRT1が、脂質生成を阻害することによって脂肪細胞代謝に影響し、上述の経路(i)、かつ脂肪分解を刺激する、上述の経路(iii)ことは、一般に知られている(Picard, F., M. Kurtev, et al. 「Sirt1 promotes fat mobilization in white adipocytes by repressing PPAR-gamma」, Nature 2004, 429, 771-6を参照のこと)。従って、SIRT1発現を刺激することによって、経路(i)及び経路(iii)が影響され、結果としてセルライトの予防と減少が生じる。
驚くべきことに、式(I)の化合物がSIRT1発現を刺激し、特に、上述した経路(i)及び経路(iii)に影響することがわかった。
増殖阻止もまた、抗セルライト活性物質に有利である。前駆脂肪細胞の増殖を阻止することによって、前駆細胞の数が減少し、脂質生成(経路(i))のプロセスが間接的に減少し、結果として脂肪細胞の数が少なくなる。驚くべきことに、式(I)の化合物が前駆脂肪細胞の増殖を阻止することがわかった。
X、Y、Z、R1及びR2の意味によっては、式(I)の本発明の化合物は、異なる立体異性体の形で存在してもよく、本発明に関連して立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、シン/アンチ異性体、エンド/エキソ異性体、シス/トランス異性体又はエピマーとして用いられ得る。
当該技術において共通であるように、「平坦な」構造式、すなわち立体化学情報を表さない構造式は前記構造式のすべての立体異性体を包含している。
式(I)の化合物は、本発明に関連して純粋なシス-又はトランス-、シン-又はアンチ-ジアステレオマーの形で又はジアステレオマーの混合物の形で使用し得る。式(I)の化合物は、また、本発明に関連して純粋なエナンチオマーの形で又はエナンチオマーの混合物の形で使用し得るが、後者の場合にはラセミ化合物が好ましい。
R1が水素を示さない場合、R1及びR2は、相互に独立して、好ましくは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる基より選ばれる必要により置換されていてもよい基を示す。
R1が水素を示さない場合、R1及びR2は、相互に独立して、より好ましくは、必要により置換されていてもよい基C1-C14-アルキル、C1-C14-ヘテロアルキル、C3-C14-シクロアルキル、C4-C14-シクロアルキルアルキル、C2-C14-アルケニル、C3-C14-シクロアルケニル、C4-C14-シクロアルケニルアルキル、C2-C14-アルキニル、C5-C14-シクロアルキルアルキニル、C3-C14-アリール、C2-C14-ヘテロアリール、C4-C14-アリールアルキル、C8-C14-シクロアルキルアリール、C8-C14-シクロアルケニルアリール、C5-C14-シクロアルキルヘテロアリール、C8-C14-ヘテロシクロアルキルアリール、C8-C14-ヘテロシクロアルケニルアリール、C8-C14-ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール及びC3-C14-ヘテロアリールアルキルを示す。
本発明に関連したヘテロアルキル基、ヘテロアリール基、シクロアルキルヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキルアリール基、ヘテロシクロアルケニルゲテロアリール基、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール基及びヘテロアリールアルキル基は、好ましくは、O、S及び/又はNからなる基より独立して選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を含有し、必要により4つのヘテロ原子まで含有してもよい。O、S及び/又はNからなる基より独立して選ばれる1、2又は3つのヘテロ原子を含有するヘテロアルキル基、ヘテロアリール基、シクロアルキルヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキルアリール基、ヘテロシクロアルケニルアリール基、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール基及びヘテロアリールアルキル基が好ましい。
好ましくは、置換基X、Y、及びZは、いずれの場合においても、カルバメート基の酸素に結合されるシクロヘキシル-炭素原子にオルト、メタ又はパラ位でシクロヘキシル環の所望の位置を占有する。従って、好ましくは、Aは下記を示す
Figure 2013533218
式(I)の対応する好ましい化合物は、式(Carb-II)のシクロヘキシルカルバメートである:
Figure 2013533218
 (Carb-II)
(式中、R1、R2、X、Y及びZは、上文又は下文に示される意味を有する)。
式(I)、(Carb-I)及び(Carb-II)の好ましい化合物において、R1は、水素を示す。我々の調査において、これらの化合物が、一般的には、R1が炭素原子1〜14個を有する基を示した式(I)の化合物と比較してセルライトの予防及び治療に関してより高い活性と効力を有することがわかった。
従って、式(I)のより好ましい化合物は、式(Carb-II-R1H)のシクロヘキシルカルバメートである:
Figure 2013533218
 (Carb-II-R1H)

(式中、X、Y及びZは、上文又は下文に示される意味を有する)。
置換基X、Y及びZは、相互に独立して、好ましくは、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、エテニル、プロパ-2-エン-1-イル、プロパ-1-エン-1-イル、プロパ-1-エン-2-イル、ブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、ブタ-1-エン-3-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-3-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、2-メチルプロパ-1-エン-1-イル又は2-メチルプロパ-2-エン-1-イルを示す。
好ましい実施態様において、置換基X、Y及びZは、相互に独立して、水素又はC1-C4-アルキルを示す。他の好ましい実施態様において、置換基X、Y及びZの少なくとも1つはC1-C4アルキルを示し、すなわち、置換基X、Y及びZの少なくとも1つは水素を示していない。
他の好ましい実施態様において、置換基X、Y及びZの2つは、相互に独立して、水素又はC1-C4-アルキルを示し、置換基X、Y及びZの少なくとも1つはC1-C4-アルキルを示す。
式(I)、(Carb-I)、(Carb-II)及び(Carb-II-R1H)の好ましい化合物において、R2は、炭素原子1〜12個を有する有機基、好ましくは炭素原子1〜10個を有する有機基、より好ましくは炭素原子1〜8個を有する有機基を示す。
式(I)、(Carb-I)、(Carb-II)及び(Carb-II-R1H)のより好ましい化合物において、R2は、必要により置換されていてもよい基C1-C10-アルキル、C1-C10-ヘテロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C4-C10-シクロアルキルアルキル、C2-C10-アルケニル、C3-C10-シクロアルケニル、C4-C10-シクロアルケニルアルキル、C2-C10-アルキニル、C5-C10-シクロアルキルアルキニル、C3-C10-アリール、C2-C10-ヘテロアリール、C4-C10-アリールアルキル、C8-C10-シクロアルキルアリール、C8-C10-シクロアルケニルアリール、C5-C10-シクロアルキルヘテロアリール、C8-C10-ヘテロシクロアルキルアリール、C8-C10-ヘテロシクロアルケニルアリール、C8-C10-ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール及びC3-C10-ヘテロアリールアルキルを示す。
式(I)、(Carb-I)、(Carb-II)及び(Carb-II-R1H)の最も好ましい化合物において、R2は、C1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C4-C12-シクロアルキルアルキル、C2-C8-アルケニル、C3-C8-シクロアルケニル、C4-C8-シクロアルケニルアルキル、C3-C8-アリール、C2-C8-ヘテロアリール、C4-C8-アリールアルキル、C5-C8-シクロアルキルヘテロアリール及びC4-C8-ヘテロアリールアルキルからなる基より選ばれる必要により置換されていてもよい基を示す。
基R1及び/又はR2が置換される場合には、R1及び/又はR2は、各々、1つ以上のヘテロ原子、好ましくは、O、S、N、Si及びFからなる群より独立して選ばれるヘテロ原子を含有し得る。ヘテロ原子がO、S及びNからなる群より選ばれる場合には、基R1及び/又はR2は、各々好ましくは、O、S及び/又はNからなる群より独立して選ばれる1、2又は3つのヘテロ原子を含有する。
基R1及び/又はR2が置換される場合には、以下の置換基が好ましい:
ヒドロキシル、
フルオライド、
C1-C8-アルキル、好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、
C3-C12-シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロドデシル、
C2-C8-アルキニル、好ましくはエチニル、プロピニル、
C1-C8-ペルフルオロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、ノナフルオロブチル、
C1-C8-アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、n-プロキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、
C3-C8-シクロアルコキシ、好ましくはC3-シクロアルコキシ、C5-シクロアルコキシ、C6-シクロアルコキシ、C8-シクロアルコキシ、
C1-C10-アルコキシアルキル、ここで、1〜3つのCH2基は酸素で置換されている、好ましくは-[-O-CH2-CH2-]v-Q又は-[-O-CH2-CHMe-]v-Q(ここで、QはOH又はCH3であり、vは1から3までの整数を示す)、
C1-C4-アシル、好ましくはアセチル、
C1-C4-アセタール、好ましくはジメチルアセタール、ジエチルアセタール又はメチレンジオキシ基-O-CH2-O-
C1-C4-カルボキシル、好ましくはCO2Me、CO2Et、CO2iso-Pr、CO2tert-Bu、
C1-C4-アシルオキシ、好ましくはアセチルオキシ、
Si1-Si10-シリル、及び
Si1-Si30-シロキシ又はポリシロキシ。
式(I)の化合物の好ましい化粧的に又は医薬的に許容され得る塩は、1つ以上の対イオン(反対に作用するカチオンに)がNa+、K+、NH4 +、トリアルキルアンモニウムNHRi 3 +、Ca2+、Mg2+、Zn2+及びAl3+からなる群より選ばれるものである。
トリアルキルアンモニウムNHRi 3 +において、好ましくはRiはその他の基Riと各々独立して、C-原子1〜30個、好ましくはC-原子4〜22個を有するアルキル基を示す。
特に好ましい対イオンは、Na+、K+、Ca2+及び/又はMg2+である。
式(I)の2つの異なる化合物が混合物として用いられる場合、2つの化合物の質量比は、一般的には10:1から1:10までの範囲で、好ましくは5:1から1:5までの範囲で、より好ましくは3:1から1:3までの範囲で選ばれ、対イオンが存在する場合には、塩の場合には含まれない。
本発明に関連して、構造式における波線は、二重結合が(E)又は(Z)配置にあり得ることを意味する。
式(I)、(Carb-I)、(Carb-II)及び(Carb-II-R1H)の好ましい化合物は、Aが以下のリスト「CyO」より選ばれる基を示すものである:
Figure 2013533218
Figure 2013533218
Figure 2013533218
Figure 2013533218
Figure 2013533218
Figure 2013533218
Figure 2013533218
Figure 2013533218
Figure 2013533218
Figure 2013533218
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Figure 2013533218
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Figure 2013533218
Figure 2013533218
Figure 2013533218
Figure 2013533218
Figure 2013533218
Figure 2013533218
Figure 2013533218
Figure 2013533218
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Figure 2013533218
Figure 2013533218
Figure 2013533218
Figure 2013533218
式(I)、(Carb-I)、(Carb-II)及び(Carb-II-R1H)の好ましい化合物は、BがNR1R2を示すものであり、ここで、好ましくは、R1は水素を示し、NR2は以下のリスト「N」より選ばれる基である:
Figure 2013533218
Figure 2013533218
Figure 2013533218
Figure 2013533218
Figure 2013533218
Figure 2013533218
Figure 2013533218
下文に定義されかつ用いられるCyO-N-コードは、本発明の式(Carb-II-R1H)の個別の単一化合物を指定するものである。式(I)における置換基Aとしてリスト「CyO」から基を選びかつ置換基Bにおいて基NR2としてリスト「N」から基を選び、それによって、置換基BのR1が水素を示すことによって、個々の化合物がCyO-N-コードで定義される。
一例として、前記CyO-N-コードは、下記の化合物で例示される:
Figure 2013533218
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基1に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基2に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基3に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基4に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基5に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基6に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基7に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基8に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基9に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基10に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基11に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基12に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基13に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基14に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基15に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基16に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基17に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基18に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基19に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基20に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基21に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基22に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基23に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基24に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基25に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基26に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基27に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基28に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基29に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基30に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基31に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基321に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基33に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基34に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基35に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基36に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基37に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基38に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基39に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基40に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基41に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基42に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基43に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基44に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基45に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基46に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基47に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基48に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基49に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基50に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基51に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基52に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基53に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基54に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基55に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基56に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基57に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基58に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基59に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基60に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基61に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基62に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基63に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基64に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基65に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基66に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基67に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基68に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基69に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基70に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基71に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基72に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基73に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基4に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基75に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基76に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基77に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基78に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基79に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基80に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基81に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基82に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基83に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基84に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基85に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基86に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基87に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基88に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基89に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基90に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基91に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基92に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基93に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基94に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基95に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基96に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基97に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基98に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基99に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基100に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基101に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基102に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基103に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基104に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基105に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基106に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基107に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基108に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基109に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基110に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基111に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基112に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基113に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基114に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基115に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基116に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基117に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基118に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基119に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基120に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基121に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基122に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基123に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基124に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基125に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基126に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基127に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基128に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基129に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基130に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基131に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基132に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基133に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基134に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基135に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基136に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基137に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基138に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基139に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基140に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基141に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基142に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基143に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基144に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基145に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基146に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基147に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基148対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基149に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基150に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基151に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基152に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基153に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
式(I)の更に好ましい化合物は、BはNHR2を示し、ここで、NR2は上記リスト「N」の基154に対応し、式(I)のAは、上記リスト「CyO」より選ばれる1つの基を示すものである。
しかしながら、本発明に関連して、また、状況によっては、式(Carb-II-R1H)の化合物の個別の各化合物、特にCyO-N-コードによって定義されたものは、技術的又は非技術的理由で、場合場合で、一部の実施態様においては、式(Carb-II-R1H)の他の化合物、特にCyO-N-コードによって定義されものより好ましいか又は好ましくない。従って、時には、CyO-N-コードによって定義された式(Carb-II-R1H)の化合物は、必ずしも同じレベルの選択を共有しない。
式(I)のいくつかの化合物、特に本発明の好ましい化合物は、タイプ「BIO」に4桁の数字が続く任意の内部参照番号システムを用いて確認され、表される。
一実施態様において、式(I)、(Carb-I)、(Carb-II)及びCarb-II-R1Hの化合物は、X、Y及びZが各々水素を示す(CyO - 基AAに対応する)。
そのシクロヘキシルカルバメートは、置換されていないシクロヘキサノールから、従ってAが以下を示す式(I)の化合物に誘導される:
Figure 2013533218
置換されていないシクロヘキサノールから誘導される特に好ましいシクロヘキシルカルバメートは以下のものである:
BIO1741: フェニルカルバミン酸シクロヘキシルエステル(CyO-N-コードAA35に対応する)
Figure 2013533218
我々の調査において、X、Y及びZが各々水素を示す式(I)の化合物(すなわちCyO-基がAAを示すもの)は後述されるモノ-、ジ-又は三置換シクロヘキサノールから誘導される式(I)の化合物に比較して本発明に関連して達成される効果に関してより有効でないことがわかった。従って、置換基X、Y及びZの1、2又はすべてが水素でない式(I)の化合物が好ましい。
好ましい実施態様において、式(I)、(Carb-I)、(Carb-II)及び(Carb-II-R1H)の好ましい化合物は、XがC1-C4-アルキル又はC2-C4-アルケニルを示し、Y及びZが共に水素を示すものである。
そのシクロヘキシルカルバメートは、一置換シクロヘキサノールから、従ってAが下記を示す式(I)の化合物に誘導される
Figure 2013533218
(ここで、Xは、上で示した意味を有する)。
好ましくは、XはC1-C4-アルキルを示し、より好ましくは、Xはメチル、イソプロピル又はtert-ブチルを示す。
我々の調査において、Aが
Figure 2013533218
(ここで、Rorthoはメチルである)
を示す式(I)の化合物がRorthoがC2-C4-アルキルであるものより有効でなく、特にRorthoがイソプロピル又はtert-ブチルである式(I)の化合物よりも活性でないことがわかった。その結果として、これに関連してRorthoがイソプロピル又はtert-ブチルを示す式(I)の化合物が好ましい。
最も好ましいAは下記を示すものである。
Figure 2013533218
一置換シクロヘキサノールから誘導される式(Carb-II-R1H)の特に好ましいシクロヘキシルカルバメートは以下のものである:
Figure 2013533218
一置換シクロヘキサノールから誘導される式(I)の(好ましい)化合物、特に上で明確に示されたものは、本発明に関連して達成される作用に関して特に活性であった。
他の好ましい実施態様において、式(I)、(Carb-I)、(Carb-II)及び(Carb-II-R1H)の好ましい化合物は、X及びYが相互に独立してC1-C4-アルキル又はC2-C4-アルケニルを示し、Zが水素を示すものである。
そのシクロヘキシルカルバメートは、二置換シクロヘキサノールから、従ってAが下記を示す式(I)の化合物に誘導される
Figure 2013533218
(ここで、X及びYは上で示した意味を有する)。
好ましくは、X及びYは、相互に独立して、C1-C4-アルキル、より好ましくは、メチル、イソプロピル又はtert-ブチルを示す。好ましい実施態様において、X又はYはメチルを示す。
より好ましくは、X及びYは、相互に独立して、メチル又はイソプロピルを示し、最も好ましくは、Aは下記を示す。
Figure 2013533218
二置換シクロヘキサノールから誘導される式(Carb-II-R1H)の特に好ましいのシクロヘキシルカルバメートは以下のものである:
Figure 2013533218
Figure 2013533218
二置換シクロヘキサノールから誘導される式(I)の(好ましい)化合物、特に上で明確に示したものは、本発明に関連して達成される作用に関して特に活性であった。
他の好ましい実施態様において、式(I)、(Carb-I)、(Carb-II)及び(Carb-II-R1H)の好ましい化合物は、 X、Y及びZが、相互に独立して、C1-C4-アルキル又はC2-C4-アルケニルを示すものである。
そのシクロヘキシルカルバメートは、三置換シクロヘキサノールから、従ってAが下記を示す式(I)の化合物に誘導される
Figure 2013533218
(ここで、X、Y及びZは、上で示した意味を有する)。
好ましくは、X、Y及びZは、相互に独立して、C1-C4-アルキル、より好ましくは、メチル、イソプロピル又はtert-ブチルを示す。好ましい実施態様において、X、Y又はZの少なくとも1つの置換基はメチルを示す。
より好ましくは、X、Y及びZは、相互に独立して、メチル又はイソプロピルを示し、最も好ましくは、X、Y及びZは各々メチルを示し、特にAは下記を示す。
Figure 2013533218
また、好ましいシクロヘキシルカルバメートは、三置換シクロヘキサノールから誘導され、Xがメチルを示し、YとZが一緒になって3つの炭素原子を有する基(架橋)を形成する。
二環式シクロヘキサノールから誘導される式(I)の化合物の中で、Aが
Figure 2013533218
(すなわちボルネイル又はイソボルネイル)を示すもの、特に式(Carb-II-R1H)のものが特に活性であった。
三置換シクロヘキサノールから誘導される式(Carb-II-R1H)の特に好ましいシクロヘキシルカルバメートは、以下のものである:
Figure 2013533218
三置換シクロヘキサノールから誘導される式(I)の(好ましい)化合物、特に上で明確に示したものは、特に本発明に関連して達成される作用に関して特に活性であった。
これらが全3つの経路(i)、(ii)及び(iii)において試験した中でも最も活性で有効な化合物であったので式(炭素-II-R1H)の下記の化合物が特に好ましい:
BIO1617、BIO1851、BIO1823、BIO1581、BIO1841、BIO1745、BIO1844、BIO1748、BIO1845、BIO1616、BIO1743、BIO1747、BIO1842、BIO1840、BIO1615、BIO1573。
本発明の式(I)の化合物は、一般的には化学合成において周知の手順によって得ることができる。例えば、下記の反応
Figure 2013533218
又は
Figure 2013533218
(ここで、A、R1及びR2は上文で定義した(好ましい)基を示し、好ましくは、R1はHを示し、Halはハライド、好ましくはクロライド又はブロマイドを示す)。
脱ハロゲン化水素工程及び式(I)の化合物の形成を促進するために、塩基、好ましくは三級アミンの存在下に、前記反応を行うことが好ましい。
R1がHを示す式(I)の好ましい化合物は、好ましくは、以下の反応スキームにおいて示されるように、式A-Hのシクロヘキサノールと対応するイソシアネートO=C=N-R2とを反応させることによって得ることができる:
AH + O=C=N-R2 → (I)
(ここで、A及びR2は、上文で定義された(好ましい)基を示す)。イソシアネートと式A-Hのシクロヘキサノールの反応は、不活性溶媒を存在させずに(下記実施例1.1.1を参照のこと)又は存在させて(下記実施例1.3.2を参照のこと)行われ得る。
本発明は、また、下記を含む、セルライトを予防、治療又は減少させるための化粧用又は医薬用(好ましくは局所的)組成物に関する
(a) - 皮下脂肪組織に含有される脂質量を減少させ、かつ/又は
- 脂肪細胞の脂肪分解を刺激し、かつ/又は
- 前駆脂肪細胞の分化を阻害し、かつ/又は
- 脂肪細胞における脂質生成を阻害する
のに有効な量の本明細書に定義される式(I)の1つ、2つ又はそれ以上の化合物、好ましくは好ましい化合物及び/又はその化粧的又は医薬的に許容され得る塩、及び
以下のグループ(b)及び/又は(c)より選ばれる1つ以上の化合物:
(b)好ましくは下記より選ばれる、1つ以上の脂肪分解刺激剤
(b-i)ホスホジエステラーゼ阻害剤のグループ、及び/又は
(b-ii)ベータアドレナリン受容体の作動薬のグループ、及び/又は
(c)好ましくは下記より選ばれる、遊離脂肪酸の運搬又は酸化の1つ以上の刺激物質
(c-i)ミトコンドリア、好ましくはコエンザイムAにおける遊離脂肪酸の運搬のプロモーターのグループ、及び/又は
(c-ii)ベータ酸化、好ましくはL-カルニチンの刺激物質のグループ。
本発明に関連して、有効な量の式(I)の化合物、好ましくは式(I)の好ましい化合物は、上記経路(i)及び/又は(ii)及び/又は(iii)における活性を示すのに、すなわち本発明の意味において所望の方法において一つ以上の前記経路に影響するのに充分な合計量の式(I)の1つ、2つ又はそれ以上の化合物、好ましくは好ましい化合物に関する。
好ましくは、有効な量の式(I)の(好ましい)化合物は、好ましくは好ましい化合物の中で、脂肪分解(経路(iii))を刺激するのに、より好ましくは少なくとも2つ、好ましくは全3つの上述した経路(i)、(ii)及び(iii)の活性を示すのに充分な合計量の式(I)の1つ、2つ又はそれの以上化合物、好ましい化合物に関する。
本発明の組成物(製剤)、好ましくは、局所組成物は、好ましくは式(I)の1つ以上の化合物(すべての立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、シス/トランス異性体及びエピマーを含む、あり得る対イオンを考慮せず)を、各々の場合において製剤(組成物)の全質量に基づき、0.001 - 10質量%、好ましくは0.005 - 5質量%、特に好ましくは0.01 - 2質量%、最も好ましくは0.05 - 1質量%の合計量で含有する。
式(I)の化合物は、一般の化粧用又は皮膚科用製剤、例えばポンプ噴霧剤、エアゾール噴霧剤、クリーム剤、軟膏剤、チンキ剤、ローション剤等にこれらの濃度で容易に配合され得る。式(I)の(好ましい)化合物は、また、脂肪分解を刺激する(経路(iii))。しかし、式(I)の化合物と更なる有効成分とを組み合わせて、脂肪分解刺激(経路(iii))を強化することも可能であり、多くの場合有利である。
本発明の一態様において本発明は、下記を含有する(改善された)、好ましくは化粧用、製剤(組成物)に関する:
(a) 式(I)の1つ以上の化合物、及び
(b) 1つ以上の脂肪分解刺激剤。
脂肪分解刺激剤は、脂肪分解を促進する(経路(iii))有効成分であり、好ましくは
ホスホジエステラーゼの阻害剤のグループ(b-i)、及び/又は
ベータアドレナリン受容体の作動薬のグループ(b-ii)
より選ばれる。
好ましくは、脂肪分解刺激剤は、脂肪分解を刺激するのに充分な量で存在する。
本発明の他の態様における本発明は、以下を含有する(改善された)化粧用製剤(組成物)に関する:
(a) 式(I)の1つ以上の化合物、及び
(c) 遊離脂肪酸の運搬又は酸化の1つ以上の刺激物質。
遊離脂肪酸の運搬又は酸化の刺激物質は、好ましくは、
ミトコンドリア、好ましくはコエンザイムAにおける遊離脂肪酸の運搬のプロモーターのグループ(c-i)、及び/又は
ベータ酸化、好ましくはL-カルニチンの刺激物質のグループ(c-ii)
より選ばれる。
好ましくは、遊離脂肪酸の運搬又は酸化の1つ以上の刺激物質は、遊離脂肪酸の運搬又は酸化を刺激するのに充分な量で存在する。
本発明の有利な製剤は、更に、キサンチンのグループより選ばれる、好ましくは式(Xa)の必要により置換されていてもよい3,7-又は3,9-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンのグループより選ばれる、ホスホジエステラーゼ阻害剤のグループ(b-i)からの抗セルライト有効成分を含有する:
Figure 2013533218
 (Xa)
(式中、R9、R10及びR11は、相互に独立して、水素又はメチルを示す)。
キサンチン、特に式(Xa)のものは、好ましくは、純粋な材料としてあるいは植物エキスの形で用い得る。
メチルキサンチンは、好ましくはカフェイン(R9 = R10 = R11 = CH3)、テオブロミン(R9 =H、R10 = R11 = CH3)及びテオフィリン(R9 = R10 = CH3、R11 =H)である; 本発明の意味において最も好ましいキサンチンは、カフェインである。テオフィリン誘導体アミノフィリンも好ましい。
特に好ましくは、本発明の化粧用、好ましくは局所、製剤は、式(Xa)の1つ以上の化合物、ここで好ましいカフェインを、各々の場合において製剤の全質量に基づき、好ましくは0.005 - 10質量%、好ましくは0.05 - 5質量%、特に好ましくは0.5 - 2.5質量%の合計量で含有し、式(Xa)の化合物の対イオンは含まれていない。
本発明の製剤において、式(I)の化合物の合計量と式(Xa)のキサンチン、ここで好ましいカフェインの合計量との好ましい質量比は、好ましくは20:1から1:500まで、より好ましくは1:1から1:50までであり、またあり得る対イオンを考慮していない。
また、好ましい製剤は、式(I)の化合物と脂肪細胞のベータアドレナリン受容体の作動薬との組み合わせを含有する。好ましいベータアドレナリン受容体作動薬は、式(PhEA)のβ-フェニルエチルアミンである:
Figure 2013533218
 (PhEA)
(式中、
R12及びR13は、相互に独立して、水素、ヒドロキシ又はメトキシを示し、
R14は、水素、ヒドロキシ又はメチルを示し、
R15は、水素又はメチルを示し、
R16及びR17は、相互に独立して、水素又はC1-C4-アルキルを示す)。
式(PhEA)のβ-フェニルエチルアミンは、好ましくは、純粋物質としてそのそれぞれの塩酸塩の形で又は植物エキスの形で使用し得る。
好ましいベータアドレナリン受容体作動薬は、アドレナリン、ノルアドレナリン、メタネフリン、マクロメリン、ノルマクロメリン、ホルデニン、N-メチルチラミン、ドーパミン、オクトパミン、チラミン、2-フェニルエチルアミン、フェニルエタノールアミン、エピニン(N-メチルドーパミン)、シネフリン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、ノルエフェドリン及びイソプレナリンである。
これらの化合物の一部は、ヒト脂肪細胞及び哺乳類のベータ-3-アドレナリン受容体に関してその活性が文献においてすでに調べられている(Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 1999, 359, 310-321)。
R17 = H及びR16が水素又はC1-C4-アルキル、好ましくは水素、メチル又はイソプロピルを示す式(PhEA)の化合物が好ましい。式(PhEA)(ここで、更にR15 = H)の化合物が、更に好ましい。
更に好ましい配置において、ベータアドレナリン受容体作動薬は、R12及びR17 = Hの化合物である。
特に好ましいベータアドレナリン受容体作動薬は式(PhEA-i)に対応し、ここではチラミン、N-メチルチラミン、オクトパミン及びシネフリンが好ましい。
Figure 2013533218
 (PhEA-i)
(ここで、残基R14及びR16は、上述した(好ましい)意味を有する)。
最も好ましいベータアドレナリン受容体作動薬は、シネフリン(式(PhEA-i)においてR14 = OH、R16 = CH3)、好ましくはラセミ又はエナンチオマー純粋であり、この場合には(-)-形である。同様に、シネフリン含有エキス、例えば、オレンジ花エキスが特に好ましい。
本発明の化粧用、好ましくは局所的、製剤(組成物)は、特に好ましくは、ベータアドレナリン受容体作動薬を、この場合に好ましくはシネフリンを、各々場合において製剤の全質量に基づき、好ましくは0.0001 - 0.10質量%、好ましくは0.001 - 0.05質量%、より好ましくは0.002 - 0.02質量%の合計質量で含有し、塩の場合には作動薬の対イオンは含まれていない。
本発明の製剤において式(I)の化合物の合計量とベータアドレナリン受容体作動薬、特にシネフリンの合計量との質量比は、好ましくは1000:1から1:5まで、より好ましくは500:1から1:1まで選ばれる。
脂肪組織における脂肪貯蔵増加に加えて、セルライトの発生が、一般的には結合組織の破壊を伴うので、式(I)の1つ以上の化合物を含有する本発明の好ましい化粧用製剤は、また好ましくは、結合組織の破壊を防止する有効成分を含有する。その製剤は、セルライトの予防及び化粧的治療において改善された効力を示す。
ここではマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)を阻害する有効成分が有利である。その製剤は、セルライトの予防及び化粧的治療に特に有効である。これらの酵素は、細胞外マトリックス(ECM)/結合組織の、コラーゲンを含む巨大分子をタンパク分解的に分解する位置にある。特に、マトリックスメタロプロテイナーゼ-1(MMP-1)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-2(MMP-2)及びメタロプロテイナーゼ-9(MMP-9)は、皮膚の結合組織の破壊に関与する。MMPの阻害は、例えば、ウルソル酸、レチニルパルミテート、没食子酸プロピル、プレコセン、6-ヒドロキシ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1(2H)-ベンゾピラン、3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1(2H)-ベンゾピランの添加によって可能である。本発明の製剤にMMPを阻害するペプチドを添加することもMMPを阻害するのに有利である。大豆からのタンパク質又は糖タンパク質及びコメ、エンドウ豆又はルピナスからの加水分解タンパク質は、MMPを阻害し、それ故、適切な添加である。MMPを阻害する植物エキスとの組み合わせもまた有利である。一例としてシイタケからのエキスがここで挙げられる。バラ科、バラ亜科の葉からのエキスとの組み合わせも有利である。特に国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されるブラックベリーの葉エキスの使用が特に非常に有利である。
本発明の範囲における組み合わせに好ましく用いられるMMP阻害剤は、レチニルパルミテート、没食子酸プロピル、プレコセン、6-ヒドロキシ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1(2H)-ベンゾピラン、3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1(2H)-ベンゾピラン、ベンズアミジン塩酸塩、システインプロテイナーゼ阻害剤N-エチルマレミド及びセリンプロテアーゼ阻害剤のイプシロン-アミノ-n-カプロン酸: フェニルメチルスルホニルフルオライド、コルヒビン(Pentapharm社; INCI: 加水分解コメタンパク質)、オエノテロール(Soliance社; INCI: プロピレングリコール、水、オエノテラ・ビエニス(Oenothera biennis)根エキス、エラグ酸及びエラギタニン(ellagitannins)、例えばザクロから)、ホスホルアミドンヒノキチオール、EDTA、ガラルジン、EquiStat(Collaborative Group社; リンゴ果実エキス、大豆種子エキス、ウルソル酸、大豆イソフラボン及び大豆タンパク質)、セージエキス、MDI(Atrium社; INCI: グリコサミノグリカン)、フェルミスキン(Silab/Mawi社; INCI: 水及びレンチヌス・エドデス(lentinus edodes)エキス)、actimp 1.9.3(Expanscience/Rahn社; INCI: 加水分解ルピナスタンパク質)、リポベル・ソーヤグリコン(lipobelle soyaglycone)(Mibelle社; INCI: アルコール、ポリソルベート80、レシチン及び大豆イソフラボン)、国際公開第02/069992号パンフレット(そこでの表1-12を参照のこと)に挙げられている緑茶及び紅茶からの抽出液及び多数の更なる植物エキスである。
結合組織の破壊に対抗するために、組織においてコラーゲン形成を促進する有効成分(コラーゲン合成刺激物質、コラーゲン刺激剤)の組み合わせは、式(I)の1つ以上の化合物を含有する本発明の好ましい化粧用製剤において更に有利である。その製剤は、セルライトの予防及び化粧的治療に特に有効である。コラーゲン合成を増加させるためにしばしば用いられる個々の物質は、例えば、アスコルビン酸及びその誘導体、レチノール及びレチノール誘導体のような成分又は植物エキス、例えば、アロエ種やセントエラ種である。更にペプチドの物質及びその誘導体、例えば、カルニチン、カルノシン、クレアチン、マトリキンペプチド(例えばリシル-トレオニル-トレオニル-リシル-セリン)及び更にペプチド構造、例えばパルミトイル化ペンタペプチド(例えばマトリキシル/Sederma社)又は商品名Vincipeptide(Vincience社/France)を有するオリゴペプチド)もまた、しばしば用いられるコラーゲン合成を増加させる有効成分に含まれる。更に、化合物(例えばアジアティック酸、マデカシック酸、マデカッソシド、アジチコシド、センテラ・アジアチカ(Centella asiatica)のエキス、ナイアシンアミド、アスタキサンチン、グルカン、例えば酵母やオート麦から、大豆エキス及び大豆イソフラボン、例えばゲニステインやダイドゼイン、ルチン、クリシン、モリン、ベテル・ナット(betel nut)アルカロイド、ホルスコリン、ベツリン酸、プランタゴ(Plantago)種のエキス、TGF-ベータ、ギンゴ・ビロバ(Ginkgo biloba)からのエキス、グルタミン及びグリコール酸もまた、コラーゲン合成刺激物質として用いられる。ここではアロエ・ベラ(aloe vera)エキス、キイチゴエキス及びリン酸アスコルビルマグネシウムの組み合わせの添加が特に好ましい。
従って、式(I)の1つ以上の化合物を含有する本発明の更に好ましい化粧用又は医薬用、好ましくは局所、製剤は、更に下記を含んでいる
- 1つ以上のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、及び/又は
- 1つ以上のコラーゲン合成刺激物質。
式(I)の1つ以上の化合物を含有する本発明の他の好ましい化粧用又は医薬用、好ましくは局所、製剤は、更に下記を含んでいる
- C神経線維を刺激及び/又は脱分極する薬剤、好ましくはカプサイシン、バニリル-ノニルアミド及びその誘導体又はカプシクム属(例えばカプシクム・アンヌーム(Capsicum annum))の種々の種から得られるエキスのようなこれらの物質の1つ以上を含有するエキスからなるグループより選ばれる、及び/又は
- 微小循環又はドレーニングを刺激する1つ以上の薬剤、好ましくはブッチャーズブルームエキス又はその有効成分ルスコゲニン、ホースチェストナッツエキス又はその有効分エスシン、ツタエキス及び/又はパイナップルエキスからなるグループより選ばれる。
その製剤は、セルライトの予防及び化粧的治療に特に有効である。
本発明は、更に、式(Carb-II-R1H)の新規な化合物又はその化粧的に許容され得る塩に関する
Figure 2013533218
 (Carb-II-R1H)
(式中、
R2は、炭素原子1〜14個を示し、R2は、炭素、水素及び必要により酸素及び必要によりケイ素からなり、好ましくはR2は、炭素、水素及び必要により酸素からなり、
X、Y及びZは、相互に独立して、水素、C1-C4-アルキル又はC2-C4-アルケニルを示し、
ここで、必要により、基X、Y及びZの2つは、二環式環構造の形成によって相互に共有結合されて、好ましくは、その二環式環構造において基X、Y及びZの2つが一緒になって炭素原子1〜4個を有する基、好ましくは炭素原子1〜3個を有する炭化水素基を形成していてもよく、
式(Carb-II-R1H)の化合物は、24個の炭素原子の最大数を含有しかつ多くても500g/モルの分子量、好ましくは多くても450g/モルの分子量を有するが、
但し、式(Carb-II-R1H)の下記の化合物を除く:
(i)上で示した式(M-H)のメンチル-カルバメート、式中、R2は(Carb-II-R1H)におけるような意味を有する、
(ii)R2がフェニル又はナフチルである式(Carb-II-R1H)の化合物、
(iii) X、Y及びZが各々Hを示す式(Carb-II-R1H)の化合物、
(iv)基X、Y及びZの2つが二環式環構造の形成によって相互に共有結合され、R2が以下の基: -COOH及び/又は=CH2の一方又は双方を含有する式(炭素-II-R1H)の化合物、
(v)上で示した式の先行技術から知られている化合物)。
明確にするため、式(M-H)のメンチル-カルバメートには式(M-H)のカルバメートのすべての立体異性体、すなわちメンチル-、ネオメンチル-、イソメンチル-及びネオイソメンチル-カルバメートが含まれ、そのそれぞれのエナンチオマー形が含まれることに留意されたい。
好ましくは、式(I)の化合物、特に式(Carb-II-R1H)の新規な化合物は、抗セルライト活性物質である(上で示した定義と好ましい実施態様に従って)。
好ましくは、新規な化合物から下記の化合物を除く:
X、Y及びZが各々水素を示す式の化合物(Carb-II-R1H)、
R2がフェニル、3-Me-フェニル、ナフチル、ビフェニル、p-ヒドロキシフェニル、p-カルボキシフェニル、メチルである式の化合物(Carb-II-R1H)、及び
R2が以下の基の1つ、いくつか又は全てを含有する式(Carb-II-R1H)の化合物:
Nのアルファ位に-COOH、
=CH2、
炭素-炭素三重結合、
Nのアルファ位又はベータ位に-COOR、ここで、RはC1-C4-アルキル基である
Nのアルファ位に-O(CO)-Ph。
好ましい新規な抗セルライト化合物又はその化粧的に許容され得る塩は、以下の経路の少なくとも2つに抗セルライト活性を示し、好ましくは経路(iii)に活性を示し、より好ましくは下記の経路の全3つに活性を示す
- 経路(i) - 前駆脂肪細胞における分化の阻止、
- 経路(ii) - 脂肪細胞における脂質生成の阻止、
- 経路(iii) - 脂肪細胞における脂肪分解の刺激。
本発明の式(I)の(特に)好ましい化合物は、好ましくは、上文又は下文に示される好ましい組成物において用いられる。
式(I)の化合物又は本発明の式(I)の1つ以上の化合物を含む組成物(製剤)に関して上文又は下文に挙げられる(特に)好ましい態様及び実施態様は、また、本発明の(特に)好ましい態様及び実施態様、使用及び方法にあてはまる。
本発明は、更に、化粧的な
(i)セルライトの予防、治療又は減少、及び/又は
(ii)
- 皮下脂肪組織に含有される脂質量の減少、及び/又は
- 脂肪細胞における脂肪分解の刺激、及び/又は
- 前駆脂肪細胞の分化の阻止、及び/又は
- 脂肪細胞における脂質生成の阻止
のための方法であって、下記の段階:
- 化粧的に有効な量の本明細書に定義される式(I)の化合物又は式(I)の化合物の化粧的に許容され得る塩又はこれらの化合物又はその塩の2つ以上を含有する混合物又は本明細書で定義される化粧用組成物を適用、好ましくは局所適用する段階
を含む、前記方法に関する。
好ましくは、前記方法は、ヒト、好ましくは女性の皮膚に、特に大腿(特に大腿の外側及び後ろ)及び/又は臀部に局所適用する段階を含んでいる。
本発明の態様は、更に、
- 製剤、セルライトを予防、治療又は減少させる医薬、好ましくは局所、組成物のための
本明細書に定義される式(I)の化合物又は式(I)の化合物の医薬的に許容され得る塩又はこれらの化合物又はその塩の2つ以上を含有する混合物の使用である。
本発明は、更に、薬剤として、特に、
(i)セルライトを予防、治療又は減少させるための活性物質として、及び/又は
(ii)
- 皮下脂肪組織に含有される脂質量の減少のため、及び/又は
- 脂肪細胞の脂肪分解の刺激のため、及び/又は
- 前駆脂肪細胞の分化の阻止のため、及び/又は
- 脂肪細胞における脂質生成の阻止のため
の本明細書に定義される式(I)の化合物又は式(I)の化合物の医薬的に許容され得る塩又はこれらの化合物又はその塩の2つ以上を含有する混合物に関する。
本発明は、更に、好ましくはセルライトを予防、治療又は減少させる、医薬的に活性な量の本明細書に定義される式(I)の1つ以上の化合物を含む医薬組成物に関する。
更に、本発明は、また、セルライトの治療方法であって、下記の段階:
- 医薬的に有効な量の本明細書に定義される式(I)の化合物又は式(I)の化合物の医薬的に許容され得る塩又はこれらの化合物又はその塩の2つ以上を含有する混合物又は本明細書で定義される医薬組成物を適用、好ましくは局所適用する段階
を含む、前記方法に関する。
式(I)の1つ以上の化合物を含有する本発明の製剤を更に含有し得る物質及び補助剤は、例えば、以下のものである:
保存剤、特に米国特許出願公開第2006/0089413号明細書に記載されているもの、抗菌剤、例えば抗菌物質又は酵母やカビを治療する物質、国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されているもの、抗ざ瘡剤、皮脂低下剤、特に国際公開第2008/046791号パンフレットに記載されているもの、皮膚の老化に対する化合物、特に国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されているもの、更なる抗セルライト剤、特に国際公開第2007/077541号パンフレットに記載されているもの、フケ防止剤、特に国際公開第2008/046795号パンフレットに記載されているもの、抗刺激剤(抗炎症剤、刺激防止剤、刺激抑制剤)、特に国際公開第2007/042472号パンフレット、米国特許出願公開第2006/0089413号明細書に記載されているもの、抗酸化剤、特に国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されているもの、担体材料、特に国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されているもの、キレート化剤、特に国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されているもの、脱臭剤、制汗剤、特に国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されているもの、保湿調整剤(保湿付与剤、保湿物質、保湿維持物質)、特に国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されているもの、浸透圧物質、特に国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されているもの、適合溶質、特に国際公開第01/76572号パンフレット、同第02/15868号パンフレットに記載されているもの、タンパク質やタンパク質加水分解物、特に国際公開第2005/123101号パンフレット、同第2008/46676号パンフレットに記載されているもの、美白剤、特に国際公開第2007/110415号パンフレットに記載されているもの、日焼け剤、特に国際公開第2006/045760号パンフレットに記載されているもの、減熱消炎剤、特に国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されているもの、皮膚減熱消炎剤、特に国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されているもの、皮膚加温剤、特に国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されているもの、UV吸収剤、特に国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されているもの、UVフィルタ、特に国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されているもの、国際公開第2005/107692号パンフレットのベンジリデン-ベータ-ジカルボニル化合物や国際公開第2006/015954号パンフレットのアルファ-ベンゾイル-ケイ皮酸ニトリル、昆虫忌避物質、特に国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されているもの、植物部位、植物エキス、特に国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されているもの、ビタミン、特に国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されているもの、乳化剤、特に国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されているもの、ゲル化剤、特に国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されているもの、油、特に国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されているもの、ワックス、国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されているもの、脂肪、特に国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されているもの、リン脂質、特に国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されているもの、飽和脂肪酸や一価-又は多価不飽和脂肪酸、α-ヒドロキシ酸、多価脂肪酸、飽和及び/又は不飽和分枝及び/又は非分枝アルカンカルボン酸エステル、特に国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されているもの、界面活性物質(界面活性剤)、特に国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されているもの、コレステロール及び/又は脂肪酸及び/又はセラミド及び/又はプソイドセラミドを含む皮膚修復剤、特に、国際公開第2006/053912号パンフレットに記載されているもの、色素、着色剤、色素、特に国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されているもの、芳香化学製品、香味剤、芳香剤、特にS. Arctander, Perfume and Flavor Chemicals, private publishing house, Montclair, N.J., 1969、Surburg, Panten, Common Fragrance and Flavor Materials, 5th Edition, Wiley-VCH, Weinheim 2006に記載されているもの、好ましくは米国特許出願公開第2008/0070825号明細書に明確に述べられているもの、アルコール、多価アルコール、特に国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されているもの、有機溶媒、特に国際公開第2005/123101号パンフレットに記載されているもの、シリコーン、シリコーン油、シリコーン誘導体、特に国際公開第2008/046676号パンフレットに記載されているもの、抗ウイルス剤、研磨剤、収斂剤、防腐剤、帯電防止剤、結合剤、緩衝剤、細胞刺激剤、洗浄剤、ケア剤、脱毛剤、軟化剤、酵素、エッセンシャルオイル、特に米国特許出願公開第2008/0070825号明細書に記載されているもの、繊維、皮膜形成剤、固定剤、泡形成剤、泡安定剤、発泡を防止する物質、起泡力増進剤、ゲル形成剤、発毛アクチベータ、発毛阻害剤、ヘアケア剤、ヘアセット剤、ヘアストレート剤、ヘアスムージング、漂白剤、補強剤、染色除去剤、蛍光増白剤、含浸剤、汚れ忌避剤、減摩剤、潤滑剤、乳白剤、可塑剤、被覆剤、艶出剤、光沢剤、ポリマー、特に国際公開第2008/046676号パンフレット記載されているもの、パウダー、ペプチド、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、再オイリング剤、研磨剤、皮膚無痛化剤、皮膚洗浄剤、皮膚ケア剤、皮膚治癒剤、皮膚保護剤、皮膚軟化剤、皮膚スムージング薬剤、栄養剤、皮膚加温剤、安定剤、清浄剤、柔軟剤、沈殿防止剤、増粘剤、酵母エキス、藻類又は微細藻類エキス、動物性エキス、液化剤、着色保護剤、電解質。
好ましい実施態様において、本発明の製剤は、式(I)1つ以上の化合物及び1つ以上の発毛調整活性物質、特に1つ以上の発毛刺激剤を含んでいる。
好ましい発毛刺激剤は、ピリミジン誘導体、特に2,4-ジアミノピリミジン-3-オキシド(Aminexil)、2,4-ジアミノ-6-ピペリジノピリミジン-3-オキシド(Minoxidil)及びその誘導体、6-アミノ-1,2-ジヒドロ-1-ヒドロキシ-2-イミノ-4-ピペリジノピリミジン及びその誘導体、キサンチンアルカロイド、特にカフェイン、テオブロミン及びテオフィリン及びその誘導体、クエルセチン及び誘導体、ジヒドロクエルセチン(タキシホリン)及び誘導体、カリウムチャネル開口薬、抗アンドロゲン剤、合成又は天然5-還元酵素阻害剤、ニコチン酸エステル、特にトコフェリルニコチネート、ベンジルニコチネート及びC1-C6アルキルニコチネート、タンパク質、特にトリペプチドLys-Pro-Val、ジフェンシプレン、ホルモン、フィナステリド、デュタステライド、フルタミド、ビカルタミド、ブレグナン誘導体、プロゲステロン及びその誘導体、シプロテロンアセテート、スピロノラクトン及び他の利尿薬、カルシニューリン阻害剤、特にFK506(タクロリムス、フジマイシン)及びその誘導体、シクロスポリンA及びその誘導体、亜鉛及び亜鉛塩、ポリフェノール、プロシアニジン、プロアントシアニジン、植物ステロール、特にベータ-シトステロール、ビオチン、ユージノール、(±)-ベータ-シトロネロール、パンテノール、グリコーゲン、特にイガイから、コメからの加水分解産物、小麦からの加水分解産物、及び微生物、藻類、微細藻類又は植物及び植物部位からのエキス、特にダンデリオン属(レオントドン又はタラキサクム)、オルトシホン、ビテックス、コフィア、パウリニア、テオブロマ、アジアサルム、ククルビタ属(Cucurbita)又はエンジュ属(Styphnolobium)、セレノア・レペンス(Serenoa repens)(ソーパルメット)、ソホラ・フラベセンス(Sophora flavescens)、ピジウム・アフリカヌム(Pygeum africanum)、パニクム・ミリアセウム(Panicum miliaceum)、シミシフガ・ラセモサ(Cimicifuga racemosa)、グリシン・マックス(Glycine max)、オイゲニア・カリオフィラタ(Eugenia caryophyllata)、コティヌス・コッギグリア(Cotinus coggygria)、ヒビスクス・ロサ-シネンシス(Hibiscus rosa-sinensis)、カメリア・シネンシス(Camellia sinensis)、イレクス・パラグアリエンシス(Ilex paraguariensis)、リコリス(licorice)、ブドウ、リンゴ、オオムギ及びホップからなる群より選ばれる。
他の好ましい実施態様において、本発明の製剤は、式(I)の化合物の1つ以上及び発毛を阻害する1つ以上の薬剤を含んでいる。
発毛を阻害する好ましい薬剤は、アクチビン、アクチビン誘導体又はアクチビン作動薬、オルニチン脱炭酸酵素阻害剤、特にアルファ-ジフルオロメチルオルニチン又は五環系トリテルペン、特にウルソル酸、ベツリン、ベツリン酸、オレアノール酸酸及びその誘導体、5アルファ-還元酵素阻害剤、アンドロゲン受容体遮断薬、S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、ガンマ-グルタミルトランスペプチダーゼ阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、大豆由来セリン蛋白質分解酵素阻害薬、及び微生物、藻類、微細藻類からのエキス又は特にマメ科(Leguminosae)、ナス科(Solanaceae)、イネ科(Graminae)、ガガイモ科(Asclepiadaceae)又はウリ科(Cucurbitaceae)、コンドルス属(Chondrus)、グロイオペルティス(Gloiopeltis)、セラミウム(Ceramium)、ヅルビレア(Durvillea)、グリシン・マックス(Glycine max)、サングイソルバ・オフィシナリス（Sanguisorba officinalis)、カレンデュラ・オフィシナリス(Calendula officinalis)、ハマメリス・バージニアナ(Hamamelis virginiana)、アルニカ・モンタナ(Arnica montana)、サリクスアルバ(Salix alba)、ハイペリカム・パーフォラタム(Hypericum perforatum)及びギムネマ・シルベスタ(Gymnema sylvestre)の植物及び植物部位からなる群より選ばれる。
経口的に、例えば、錠剤(例えばフィルム錠)、コーティング錠、カプセル剤(例えばゼラチンカプセル剤)、顆粒剤、ジュース剤、液剤、乳剤、マイクロ乳剤、噴霧剤又は他の形で経口的に消費され得る製品の形で、又は式(I)のその中に含有される化合物のため、「内部からの美しさ」をもたらす食品の形で投与される本発明の製剤もまた有利である。
本発明の製剤の成分であり得る更に好ましいオスモライトは、ジグリセロールリン酸又はエクトインである。
本発明による製剤の成分であり得る好ましい化粧品担体材料は、25℃及び1013mbarで固体又は液体である(非常に粘稠な物質を含む)。
本発明の製剤の成分であり得る好ましい液体担体物質は、グリセロール、1,2-プロピレングリコール、1,2-ブチレングリコール、1,3-ブチレングリコール、1,2-ペンタンジオール、1,2-ヘキサンジオール、1,2-オクタンジオール、1,2-デカンジオール、エタノール、水及び前記液体担体材料の2つ以上と水との混合物から群より選ばれる。必要により、本発明のこれらの製剤は、保存剤、可溶化剤又は抗酸化剤を用いて得られてもよい。
本発明による製剤の成分であり得る好ましい固体担体材料は、親水コロイド、例えばデンプン、分解したデンプン、化学的に又は物理的に変性したデンプン、デキストリン、(粉末状)マルトデキストリン(好ましくは5〜25、好ましくは10 - 20のデキストロース相当値を有する)ラクトース、二酸化ケイ素、グルコース、変性セルロース、アラビアゴム、ガッチゴム、トラガント、カラヤゴム、カラゲナン、プルラン、カードラン、キサンタンガム、ゲランゴム、グアーフラワー、イナゴマメフラワー、アルギン酸塩、寒天、ペクチン及びイヌリン及びこれらの固形物、特にマルトデキストリン(好ましくは15 - 20のデキストロース相当値を有する)、ラクトース、二酸化ケイ素及び/又はグルコースの2つ以上の混合物である。
更にまた、本発明による製剤は、封入された形で存在してもよく、これらは、好ましくは固体被覆材料で、好ましくは、デンプン、分解した又は化学的に又は物理的に変性されたデンプン(特にデキストリン及びマルトデキストリン)、ゼラチン、アラビアゴム、寒天、ガッチゴム、ゲランゴム、変性及び非変性セルロース、プルラン、カードラン、カラゲナン、アルギン酸、アルギン酸塩、ペクチン、イヌリン、キサンタンガム及び前記物質の2つ以上の混合物より選ばれるもので封入されている。
固体被覆材料は、好ましくは、ゼラチン(豚肉、牛肉、鶏肉及び/又は魚肉のゼラチン及びその混合物、好ましくは200以上のブルーム値を有する、好ましくは240以上のブルーム値を有する少なくとも1つのゼラチンを含み、マルトデキストリン(好ましくは、トウモロコシ(コーン)、小麦、タピオカ又はジャガイモから得られる、好ましいマルトデキストリンは、10 - 20のDE値を有する)、変性セルロース(例えばセルロースエーテル)、アルギン酸塩(例えばNa-アルギン酸)、カラゲナン(ベータ-、イオタ-、ラムダ-、及び/又はカッパカラゲナン)、アラビアゴム、カードラン及び/又は寒天より選ばれる。特に、異なるブルーム値でアベイラビリティが良好であるため、好ましくはゼラチンが用いられる。特に経口使用のために、継ぎ目のないゼラチン又はアルギン酸塩カプセルが特に好ましく、被覆は、噛むときに非常に急速に口の中で溶けるか又は破裂する。例えば、欧州特許第0 389 700号明細書、米国特許第4,251,195号明細書、同第6,214,376号明細書、国際公開第03/055587号パンフレット又は同第2004/050069号パンフレットに記載されるように、製造が行われ得る。
本発明の製剤に対する重要な適用領域は、化粧用、特に皮膚科用製剤であり、これは従来のものとして(式(I)の化合物とは別に)構成され、化粧的、特に皮膚科的紫外線防御用に、皮膚及び/又は毛髪の治療、ケア及び洗浄用に又は装飾的な化粧品のメーキャップ製品として用いられる。従って、このタイプの製剤は、その構造によっては、例えば、日中保護クリーム、日中又は夜用クリーム、アイクリーム、日焼け止め又はアフターサンローション、栄養クリーム、ケアマスク、ゲルパッド、フェイシャルトニック、モイストケアと組織洗浄、洗浄ミルク、洗浄石鹸、フォーム又はシャワーバス、脱臭剤、制汗剤、ヘアシャンプー、ヘアケア剤、ヘアコンディショナー、染毛剤、ヘアスタイリング剤として使用することができ、この場合、好ましくは、エマルジョン、ローション、ミルク、フルイド、クリーム、ヒドロ分散ゲル、バーム、スプレー、アルコール溶液又は水溶液/アルコール溶液、フォーム、粉末、液状石鹸、石鹸細工品、シャンプー、ロールオン、スティック又はメーキャップ)として存在し得る。毛髪治療剤において、使用は、好ましくは毛髪の根元又は頭皮に向けられる。
本発明の式(I)の1つ以上の化合物と組み合わせて使用し得る、生理的冷却作用(減熱消炎剤)を有する1つ以上の物質は、好ましくはここでは以下のリストより選ばれる: メントール及びメントール誘導体(例えばL-メントール、D-メントール、ラセミメントール、イソメントール、ネオイソメントール、ネオメントール、メンチルエーテル(例えば(l-メトキシ)-1,2-プロパンジオール、(l-メトキシ)-2-メチル-1,2-プロパンジオール、l-メンチル-メチルエーテル)、メンチルエステル (例えばメチルホルミエート、メチルアセテート、メンチルイソブチレート、メンチルラクテート、L-メンチル-L-ラクテート、L-メンチル-D-ラクテート、メンチル-(2-メトキシ)アセテート、メンチル-(2-メトキシエトキシ)アセテート、メンチルピログルタメート)、メチルカーボネート(例えばメンチルプロピレングリコールカーボネート、メンチルエチレングリコールカーボネート、メンチルグリセロールカーボネート又はその混合物)、メントールとジカルボン酸又はその誘導体との半エステル(例えばモノメンチルスクシネート、モノメンチルグルタレート、モノメンチルマロネート、O-メンチルコハク酸エステル-N,N-(ジメチル)アミド、O-メンチルコハク酸エステルアミド)、メタンカルボン酸ン酸アミド(この場合好ましくは、米国特許第4,150,052号明細書に記載されているメタンカルボン酸-N-エチルアミド[WS3]又はNα-(メタンカルボニル)グリシンエチルエステル[WS5]、国際公開第2005/049553号パンフレットに記載されているメタンカルボン酸-N-(4-シアノフェニル)アミド又はメタンカルボン酸-N-(4-シアノメチルフェニル)アミド、メタンカルボン酸-N-(アルコキシアルキル)アミド)、メントン及びメントン誘導体(例えばL-メントングリセロールケタール)、2,3-ジメチル-2-(2-プロピル)-酪酸誘導体(例えば2,3-ジメチル-2-(2-プロピル)-酪酸-N-メチルアミド[WS23])、イソプレゴール又はそのエステル(l(-)-イソプレゴール、l(-)-イソプレゴールアセテート)、メンタン誘導体(例えばp-メンタン-3,8-ジオール)、クベボール又はクベボールを含有する合成又は天然混合物、シクロアルキルジオン誘導体のピロリドン誘導体(例えば3-メチル-2(1-ピロリジニル)-2-シクロペンテン-1-オン)又はテトラヒドロピリミジン-2-オン(例えば国際公開第2004/026840号パンフレットに記載されているイシリン又は関連化合物)、更なるカルボキサミド(例えばN-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-3-p-メタンカルボキシアミド又は関連化合物)、オキサメート(好ましくは、欧州特許出願公開第2 033 688号明細書に記載されているもの)。
本発明の式(I)の1つ以上の化合物と組み合わせて使用し得る生理的冷却作用を有する1つ又は複数の物質は、特に好ましくは、少なくとも実質的に生理的冷却作用を生じる物質である。その好ましい物質は、メンチルエーテル(例えば(l-メントキシ)-1,2-プロパンジオール、(l-メントキシ)-2-メチル-1,2-プロパンジオール)、極性メンチルエステル(例えばメンチルアセテート、L-メンチル-L-ラクテート、L-メンチル-D-ラクテート、メンチル-(2-メトキシ)アセテート、メンチル-(2-メトキシエトキシ)アセテート、メンチル-ピログルタメート)、メンチルカーボネート(例えばメンチルプロピレングリコールカーボネート、メンチル-エチレングリコールカーボネート、メンチルグリセロールカーボネート)、メントールとジカルボン酸又はその誘導体との半エステル(例えばモノメンチルスクシネート、モノメンチルグルタレート、モノメンチルマロネート、O-メンチルコハク酸エステル-N,N-(ジメチル)アミド、O-メンチルコハク酸エステルアミド)、本発明のものでない、メンタンカルボン酸アミド(例えばメンタンカルボン酸-N-エチルアミド[WS3]、Nα-(メンタンカルボニル)グリシンエチルエステル[WS5]、メンタンカルボン酸-N-(4-シアノフェニル)アミド、メンタンカルボン酸-N-(アルコキシアルキル)アミド)、メントン-誘導体(例えばL-メントングリセロールケタール)、2,3-ジメチル-2-(2-プロピル)-酪酸誘導体(例えば2,3-ジメチル-2-(2-プロピル)-酪酸-N-メチルアミド)、シクロアルキルジオン誘導体のピロリドン誘導体(例えば3-メチル-2(1-ピロリジニル)-2-シクロペンテン-1-オン)又はテトラヒドロピリミジン-2-オン(例えばイシリン又は関連化合物、国際公開第2004/026840号パンフレットに記載されている)。
本発明の製剤における生理的冷却作用(1つ以上の化合物)を有する物質の合計量は、各々の場合において製剤の全質量に基づき、好ましくは0.05 - 5質量%の範囲に、より好ましくは0.1 - 3質量%の範囲に、特に0.25 - 1.5質量%の範囲にある。式(I)の1つ以上の化合物とは別に、本発明の製剤の成分であり得る、皮膚に又は粘膜に熱く鋭いヒリヒリした又はチクチクした感覚を生じる成分、特に、熱を生じる作用及び/又はぴりっとする味の化合物(刺激の強い物質)を有する香味剤が国際公開第2005/123101号パンフレットに述べられている。
更に、TRPV1アンタゴニスト、例えばトランス-4-tert-ブチルシクロヘキサノール(国際公開第2009/087242号パンフレットに記載されている)としての作用に基づいて皮膚神経の過敏性を低下させる化合物又はμ-受容体、例えばアセチルテトラペプチド-15の活性化によるTRPV1の間接的モジュレータとの組み合わせが好ましい。
従来の方法において化粧品及び医薬品に用いられる式(I)の化合物は、皮膚及び/又は毛髪に充分な量で適用される。具体的な利点は、ここでは式(I)の1つ以上の化合物を含有しかつ更に日焼け防御手段として作用する化粧用及び皮膚科用製剤によって示される。有利には、その製剤は、少なくとも1つのUVAフィルタ及び/又は少なくとも1つのUVBフィルタ及び/又は少なくとも1つの無機顔料を含有する。製剤は、ここでは、日焼け防御製剤に用いられるような様々な形態で存在され得る。従って、溶液、油中水型(W/O)又は水中油型(O/W)の乳剤又は例えば水中油中水型(W/O/W)の多層乳剤、ゲル、ハイドロ分散液、ソリッドスティックあるいはエアゾールの形であり得る。
式(I)の1つ以上の化合物を含有する化粧品及び医薬品領域における本発明の製剤は、特に有利には、特に美容又は皮膚保護のために(言い換えれば経口衛生のためでない)、UV線を吸収又は反映する物質と組み合わせられ、UVフィルタ物質の合計量は、毛髪又は皮膚を紫外線から保護する化粧用製剤を提供するために、各々の場合において製剤の全質量に基づき、0.01質量%から40質量%まで、好ましくは0.1%〜10質量%、特に1.0〜5.0質量%である。これらの製剤は、有利には、少なくとも1つのUVAフィルタ及び/又は少なくとも1つのUVBフィルタ及び/又は少なくとも1つの無機顔料を含有するので、2以上(好ましくは5以上)の光防御指数(サンプロテクションファクター、SPF)が達成される。本発明の製剤は、この場合、例えば、日焼け止め製剤に従来用いられたような様々な形態で存在され得る。従って、例えば、油中水型(W/O)又は水中油型(O/W)の乳剤又は例えば水中油中水型(W/O/W)の多層乳剤、ゲル、ハイドロ分散液、ソリッドスティックあるいはエアゾールであり得る。
有利なUVフィルタ及び無機光防御色素は、国際公開第2005/123101号パンフレットに述べられている。組み合わせに特に適しているUV吸収剤もまた、国際公開第2005/123101号パンフレットに述べられている。
有利な無機光防御色素は、国際公開第2005/123101号パンフレットに挙げられている微細分散金属酸化物及び金属塩である。本発明の仕上げた化粧用製剤における無機顔料、特に疎水性無機マイクロ顔料の合計量は、各々の場合において製剤の全質量に基づき、有利には0.1から30質量%、好ましくは0.5〜10.0である。
(金属)-キレート化剤を有する組み合わせもまた、一部の製剤において有利であり得る。好ましく用いられる(金属)-キレート化剤は、国際公開第2005/123101号パンフレットに挙げられている化合物である。
更にまた、式(I)の化合物と、皮膚に透過しかつ皮膚老化、皮膚炎症、皮膚癌のような太陽光誘発損傷に対して皮膚細胞を内部から保護する有効成分とを組み合わせることが有利である。それぞれの成分、いわゆるアリール炭化水素受容体アンタゴニストは、国際公開第2007/128723号パンフレットに記載されている。2-ベンジリデン-5,6-ジメトキシ-3,3-ジメチルインダン-1-オンが好ましい。
本発明の好ましい化粧用製剤は、また、抗炎症及び/又は発赤及び/又は痒み改善有効成分を含有し得る。国際公開第2005/123101号パンフレットに挙げられている化合物は、抗炎症又は発赤及び/又は痒みを改善有効成分として有利に用いられる。
本発明の製剤における抗刺激剤(1つ以上の化合物)の合計量は、各々の場合において製剤の全質量に基づき、好ましくは0.0001 - 20質量%の範囲に、より好ましくは0.0001 - 10質量%の範囲に、特に0.001 - 5質量%の範囲にある。
式(I)の1つ以上の化合物は、有利には、特に、昆虫忌避物質、例えば、DEET, IR 3225, DragorepelTM(Symrise GmbH & Co. KG)と組み合わせて化粧用及び皮膚科用製剤において使用し得る。
式(I)の1つ以上の化合物は、有利には、特に、ヘアケア剤及びフケ防止有効成分(例えばクリンバゾール、ケトコナゾール、ピロクトンオレアミン、亜鉛ピリチオン)と組み合わせて化粧用及び皮膚科用製剤に使用し得る。
式(I)の化合物は、また、有利には、多くの場合、本発明の製剤において1つ以上の保存剤と組み合わせて使用し得る。ここで好ましくは国際公開第2005/123101号パンフレットに挙げられている保存剤が選ばれる。
本発明の製剤は、式(I)の1つ以上の化合物とは別に、化粧のために使用し得る植物エキスを含有してもよい。植物エキスは、好ましくは、Industrieverband Koerperpflegemittel und Waschmittel e.V. (IKW), Frankfurtが出版した、化粧剤の内容発表に関するハンドブックの第三版の44ページから始まる物質リストの表から選ばれる。国際公開第2005/123101号パンフレットに挙げられるエキスが特に有利である。
式(I)の1つ以上の化合物を含有する化粧用製剤は、特に、結晶又はミクロクリスタリンソリッドボディ、例えば、無機マイクロ顔料が本発明の製剤に組み込まれる場合には、また、国際公開第2005/123101号パンフレットに挙げられるアニオン、カチオン、非イオン及び/又は両性の界面活性剤を含有し得る。
界面活性物質は、製剤の全質量に基づいて、本発明の製剤において1と98質量%の間の濃度で存在し得る。
式(I)の1つ以上の化合物を含有する本発明の製剤の油相は、有利には、国際公開第2005/123101号パンフレットに挙げられる物質群より選ばれ得る。
好ましい実施態様において、本発明の組成物は、下記からなる群より選ばれる1つ以上の化粧的に許容され得る担体を含む
(i)好ましくは、1,2-プロピレングリコール、2-メチルプロパン-1,3-ジオール、1,2-ブチレングリコール、1,3-ブタンジオール、1,2-ペンタンジオール、1,3-ペンタンジオール、1,5-ペンタンジオール、2,4-ペンタンジオール、2-メチル-ペンタン-2,4-ジオール、1,2-ヘキサンジオール、1,6-ヘキサンジオール、1,2-オクタンジオール、ジプロピレングリコール、好ましくは1,2-ブチレングリコール、1,2-ペンタンジオール及び/又はジプロピレングリコールからなる群より選ばれる炭素原子3〜10個を有する(アルカン)ジオール、及び/又は
(ii-1)好ましくは、ジエチルフタレート、ジエチルヘキシル2,6-ナフタレート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、イソプロピルオレエート、n-ブチルステアレート、n-ヘキシルラウレート、n-デシルオレエート、イソオクチルステアレート、イソノニルステアレート、イソノニルイソノナノエート、3,5,5-トリメチルヘキシル3,5,5-トリメチルヘキサノエート、2-エチルヘキシルイソノナノエート、2-エチルヘキシル3,5,5-トリメチルヘキサノエート、2-エチルヘキシル2-エチルヘキサノエート、2-エチルヘキシルパルミテート、2-エチルヘキシルラウレート、2-ヘキシルデシルステアレート、セテアリルエチルヘキサノエート、ステアリルヘプタノエート、ステアリルカプリレート、2-オクチルドデシル-パルミテート、オレイルオレエート、オレイルエルケート、エルシルオレエート、エルシルエルケート、2-エチルヘキシルイソステアレート、イソトリデシルイソノナノエート、2-エチルヘキシルココエート、C12-15-アルキルベンゾエート、セチルパルミテート、トリエチルシトレート、トリアセチン(トリアセチルシトレート)、ベンジルベンゾエート、ベンジルアセテート、植物油(好ましくはオリーブ油、ヒマワリ油、大豆油、落花生油、ナタネ油、扁桃油、パーム油、ヤシ油、パーム核油)及びトリグリセリド、特にグリセリルステアレート、グリセリルトリイソノナノエート、グリセリルラウレート又は同一又は異なるC6〜C10脂肪酸基を有するトリグリセリド(いわゆる中鎖トリグリセリド、特に、グリセリルトリカプリレート、グリセリルトリカプレートのようなカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドからなる群より選ばれる炭素原子6〜36個を有するエステル、好ましくはモノエステル、ジエステル又はトリエステル、及び/又は
(ii-2)好ましくは、デカノール、デセノール、オクタノール、オクテノール、ドデカノール、ドデセノール、オクタジエノール、デカジエノール、ドデカジエノール、オレイルアルコール、リシノレイルアルコール、エルシルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、アラキジルアルコール、リノレイルアルコール、リノレニルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノール(特に2-オクチル-1-ドデカノール)及びセテアリルアルコール及びベヘニルアルコールからなる群より選ばれる分枝された及び分枝されていないアルキル又はアルケニルアルコール、及び/又は
(ii-3)好ましくは、ホホバ油、イソエイコサン、ジカプリリルエーテル、鉱油、ワセリン、スクアラン、スクアレン、シクロメチコーン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ウンデカメチルシクロトリシロキサン、ポリジメチルシロキサン及びポリ(メチルフェニルシロキサン)からなる群より選ばれる分枝された及び分枝されていない炭化水素及びワックス、環状又は直鎖シリコーンオイル及び炭素原子6〜24個を有するジアルキルエーテル。
他の好ましい実施態様において、本発明の組成物は、好ましくは、抗炎症剤、痒みを改善する化合物及び/又は化粧的及び/又は皮膚科的適用に適している発赤を改善する化合物からなる群より選ばれる皮膚のためになる1つ以上の活性物質、特に他の皮膚刺激低減剤又は皮膚無痛化剤を含み、ここで、1つ以上の活性物質は、好ましくは、以下からなる群より選ばれる:
- コルチコステロイドタイプ、特にヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン誘導体、例えばヒドロコルチゾン17-ブチレート、デキサメタゾン、デキサメタゾンホスフェート、メチルプレドニゾロン又はコルチゾンのステロイド系抗炎症物質; 及び/又は
- 天然又は天然に存在する抗炎症物質又は発赤及び/又は痒みを改善する物質、特に、カモミール、アロエ・ベラ、コンミフォラ種、ルビア(Rubia)種、ヤナギ、ウィローハーブ、オート麦、カレンデュラ、アルニカ、セントジョーンズワート、ハニーサックル、ローズマリー、パスシフロラ・インカルナタ(Passiflora incarnata)、ウィッチへーゼル、ジンジャー又はエキナセア(Echinacea)からのエキス又はフラクション; 好ましくは、カモミール、アロエ・ベラ、オート麦、カレンデュラ、アルニカ、ハニーサックル、ローズマリー、ウィッチへーゼル、ジンジャー又はエキナセアからのエキス又はフラクションより選ばれる、及び/又は
- 純粋物質、好ましくはアルファ-ビサボロール、アピゲニン、アピゲニン-7-グルコシド、ジンゲロール、ショウガオール、ギンゲジオール、デヒドロジンゲジオン、パラドール、天然アベナンスラミド、非天然アベナンスラミド、好ましくはジヒドロアベナンスラミドD、ボスウェル酸、植物ステロール、グリチルリチン、グラブリジン及びリコカルコンA; 好ましくは、アルファ-ビサボロール、ジンゲロール、ショウガオール、ギンゲジオール、デヒドロジンゲジオン、パラドール、天然アベナンスラミド、非天然アベナンスラミド、好ましくはジヒドロアベナンスラミドD、ボスウェル酸、植物ステロール、グリチルリチン及びリコカルコンAからなる群より選ばれる; 及び/又は
- スキンケア剤、好ましくは皮膚保湿調整剤又は皮膚修復剤、好ましくは、乳酸ナトリウム、尿素及び誘導体、グリセロール、1,2-ペンタンジオール、コラーゲン、エラスチン又はヒアルロン酸、ジアシルアジペート、ワセリン、ウロカニン酸、レシチン、アラントイン、パンテノール、フィタントリオール、リコピン、(プソイド-)セラミド[好ましくはセラミド2、ヒドロキシプロピルビスパルミトアミドMEA、セチルオキシプロピルグリセリルメトキシプロピルミリストアミド、N-(1-ヘキサデカノイル)-4-ヒドロキシ-L-プロリン(1-ヘキサデシル)エステル、ヒドロキシエチルパルミチルオキシヒドロキシプロピルパルミトアミド]、グリコスフィンゴリピド、コレステロール、植物ステロール、キトサン、コンドロイチン硫酸、ラノリン、ラノリンエステル、アミノ酸、ビタミンE及び誘導体(好ましくはトコフェロール、トコフェリルアセテート)、アルファ-ヒドロキシ酸(好ましくはクエン酸、乳酸、リンゴ酸)及びその誘導体、モノ-、ジ-及びオリゴ糖類、好ましくはグルコース、ガラクトース、フルクトース、マンノース、果糖及びラクトース、多糖、例えばβ-グルカンからなる群より選ばれ、特に、オート麦からの1,3-1,4-β-グルカン、アルファ-ヒドロキシ-脂肪酸、トリテルペン酸、例えばベツリン酸又はウルソル酸、及び藻類エキス、好ましくは、グリセロール、1,2-ペンタンジオール、尿素、ヒアルロン酸、アラントイン、パンテノール、ラノリン、アルファ-ヒドロキシ酸(好ましくはクエン酸、乳酸)、ビタミンE及び誘導体(好ましくはトコフェロール、トコフェリルアセテート)からなる群より選ばれる。
本発明の好ましい実施態様及び更なる態様は、添付の特許請求の範囲及び以下の実施例から明らかになる。
実施例は更に詳細に本発明を記載するものであり、特許請求の範囲の保護領域を制限しない。特に明記しない限り、具体的な量及びパーセントにおいて、すべてのデータは質量に関する。
実施例1: 式(I)の化合物の合成
実施例1.1: 二置換シクロヘキシルカルバメート
実施例1.1.1: sec-ブチル-カルバミン酸2,3-ジメチル-シクロヘキシルエステル(BIO1845)
50.7g(0.5モル)のsec-ブチルイソシアネートを周囲温度で500mlの容器に入れ、64.1g(0.5モル)の2,3-ジメチルシクロヘキサノールを添加した。反応混合物を150℃に5時間加熱し、冷却し、その後、100mlの水を添加した。1時間還流した後、その溶液を冷却し、相を分離し、MTBE(メチルtert-ブチルエーテル)で1回抽出した。粗生成物を蒸留によって精製して、60.2gの生成物を異性体の混合物として99.6%の純度で得た。
Figure 2013533218
異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 4.66 (m, H), 4.41 (m, H), 3.62 (m, H), 2.06 (m, H), 1.68 (m, H), 1.44 (m, 2 H), 1.12 (d, 6.6 Hz, 3 H), 0.91 (t, 7.3 Hz, 3 H), 0.89 (d, 6.9 Hz, 3 H), 0.80 (d, 7.0 Hz, 3 H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 156.2 (s), 76.2 (d), 48.2 (d), 37.8 (d), 34.2 (d), 30.0 (t), 20.8 (q), 19.1 (q), 10.3 (q), 6.1 (q) ppm.
MS (EI, 主要異性体): m/z = 227 (検出せず), 198 (27), 111 (71), 95 (20), 81 (18), 69 (100), 55 (37), 44 (94), 41 (31).
実施例1.1.1に記載されたBIO1845又は実施例1.3.2.に記載されるBIO1824の方法と同様にして以下のシクロヘキシルカルバメートを生成した。シクロヘキシルカルバメートを匹敵する収率と純度で得た(一般に＞99%、立体異性体の混合物としての構造による):
実施例1.1.2: ブチル-カルバミン酸2,3-ジメチル-シクロヘキシルエステル(BIO1842)
Figure 2013533218
異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 4.66 (m, 2 H), 3.17 (q, 6.3 Hz, 2 H), 2.05 (m, H), 1.24-1.80 (m, 11 H), 0.92 (t, 7.3 Hz, 3 H), 0.89 (d, 6.6 Hz, 3 H), 0.79 (d, 6.9 Hz, 3 H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 156.8 (s), 76.3 (d), 40.6 (t), 37.4 (d), 34.8 (t), 34.2 (d), 32.2 (t), 27.4 (t), 25.6 (t), 20.0 (t), 19.1 (q), 13.8 (q), 6.1 (q) ppm.
MS (EI, 主要異性体): m/z = 227(<1), 118 (100), 111 (49), 110 (88), 95 (53), 81 (55), 69 (83), 57 (35), 55 (54), 41 (35).
実施例1.1.3: エチル-カルバミン酸2,3-ジメチル-シクロヘキシルエステル(BIO1581)
Figure 2013533218
異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 4.60-4.72 (m, 2 H), 3.21 (d,q, 5.3 Hz, 7.2 Hz, 2 H), 2.05 (m, H), 1.25-1.81 (m, 7 H), 1.14 (t, 7.2 Hz, 3 H), 0.89 (d, 6.7 Hz, 3 H), 0.79 (d, 7.2 Hz, 3 H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 156.2 (s), 76.3 (d), 37.5 (d), 35.7 (t), 34.8 (t), 34.2 (d), 27.4 (t), 25.6 (t), 19.1 (q), 15.3 (q), 6.2 (q) ppm.
MS (EI, 主要異性体): m/z = 200 (<1), 199 (<1), 127 (3), 110 (100), 95 (62), 90 (74),81 (67), 69 (65), 55 (37), 41 (24).
実施例1.1.4: (2-ヒドロキシであるフェニル)-カルバミン酸2,3-ジメチル-シクロヘキシルエステル(BIO1643)
Figure 2013533218
異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 7.93 (m, H), 7.15 (d, 7.5 Hz, H), 7.05 (d,d,7.7 Hz, 8.1 Hz, H), 6.97 (d, 8.1 Hz, H), 6.87 (d,d, 7.3 Hz, 7.7 Hz, H), 6.7 (m, H), 4.81 (t,d, 4.5 Hz, 11.6 Hz, H), 1.10-2.18 (m, 8 H), 0.92 (d, 6.9 Hz, 3 H), 0.86 (d, 7.1 Hz, 3 H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 155.4 (s), 147.2 (s), 125.6 (d), 125.4 (s), 121.2 (d), 120.9 (d), 118.6 (d), 78.6 (d), 37.3 (d), 34.6 (t), 34.2 (d), 27.2 (t), 25.4 (t), 19.1 (q), 6.2 (q) ppm.
MS (EI): m/z = 263 (15), 153 (100), 135 (15), 110 (21), 109 (64), 95 (9), 81 (9), 69 (51), 55 (27), 41 (11).
実施例1.1.5: (4-エチル-フェニル)-カルバミン酸3,5-ジメチル-シクロヘキシルエステル(BIO1823)
Figure 2013533218
ααα、異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 7.27 (m, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 6.46 (s, H), 4.17 (t,t 4.3 Hz, 11.4 Hz, H), 2.60 (q, 7.6 Hz, 2 H), 2.03 (d, 12.1 Hz, 2 H), 1.62 (d, 14.4 Hz, H), 1.55 (m, 2 H), 1.21 (t, 7.6 Hz, 3 H), 0.94 (d, 6.5 Hz, 6 H), 0.94 (q, 11.9 Hz, 2 H), 0.56 (q, 12.0 Hz, H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 153.4 (s), 137.8 (s), 137.2 (s), 128.0 (d), 128.0 (d), 118.5 (d), 118.5 (d), 72.7 (d), 42.9 (t), 40.4 (t), 40.4 (t), 30.4 (d), 30.4 (d), 27.9 (t), 22.1 (q), 22.1 (q), 15.9 (q) ppm.
MS (EI, 少量異性体): m/z = 275 (22), 165 (100), 150 (26), 132 (21), 121 (41), 111 (11), 106 (42), 69 (52), 55 (22), 41 (13).
実施例1.1.6: シクロヘキシル-カルバミン酸3,5-ジメチル-シクロヘキシルエステル(BIO1743)
Figure 2013533218
異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 4.59 (m, H), 4.47 (m, H), 3.47 (m, H), 1.94 (m, 2 H), 1.69 (d, 13.5 Hz, H), 1.52 (m, 2 H), 1.00-1.40 (m, 10 H), 0.92 (d, 6.5 Hz, 6 H), 0.86 (m, 2 H), 0.52 (q, 11.9 Hz, H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 156.8 (s), 73.0 (d), 49.1 (d), 43.1 (t), 40.5 (t), 40.5 (t). 33.5 (t), 33.5 (t), 30.6 (d), 30.6 (d), 25.5 (t), 25.5 (t), 24.8 (t), 22.2 (q), 22.2 (q) ppm.
MS (EI, 少量異性体): m/z = 253 (2), 144 (100), 111 (26), 110 (33), 95 (61), 82 (32), 69 (96), 56 (59), 55 (71), 41 (50).
MS (EI, 主要異性体): m/z = 253 (3), 144 (91), 111 (47), 110 (11), 95 (32), 82 (31), 69 (100), 56 (66), 55 (60), 41 (42).
実施例1.1.7: ベンジル-カルバミン酸3,5-ジメチル-シクロヘキシルエステル(BIO1745)
Figure 2013533218
異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 7.34 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.27 (m, H), 4.92 (m, H), 4.65 (t,t, 4.3 Hz, 11.4 Hz, H), 4.36 (d, 5.5 Hz, 2 H), 1.98 (d, 12.1 Hz, 2 H), 1.60 (d, 14.5 Hz, H), 1.52 (m, 2 H), 0.92 (d, 6.5 Hz, 6 H), 0.86 (m, 2 H), 0.53 (q, 11.9 Hz, H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 156.3 (s), 138.7 (s), 128.6 (d), 128.6 (d), 127.5 (d), 127.4 (d), 127.4 (d), 73.6 (d), 45.0 (t), 43.0 (t), 40.4 (t), 40.4 (t), 30.6 (d), 30.6 (d), 22.2 (q), 22.2 (q) ppm.
MS (EI, 少量異性体): m/z = 261 (2), 151 (100), 150 (93), 106 (29), 95 (72), 91 (59), 69 (55), 55 (43), 41 (31).
MS (EI, 主要異性体): m/z = 261 (2), 151 (78), 150 (100), 106 (24), 95 (38), 91 (55), 69 (63), 55 (37), 41 (26).
実施例1.1.8: エチル-カルバミン酸3,5-ジメチル-シクロヘキシルエステル(BIO1561)
Figure 2013533218
異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 4.61 (m, 2 H), 3.20 (m, 2 H), 1.96 (d, 11.9 Hz, 2 H), 1.60 (d, 14.4 Hz, H), 1.52 (m, 2 H), 1.13 (t, 7.2 Hz, 3 H), 0.92 (d, 6.6 Hz, 6 H), 0.80-1.05 (m, 2 H), 0.53 (q, 11.9 Hz, H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 156.3 (s), 73.1 (d), 43.1 (t), 40.5 (t), 40.5 (t), 38.4 (t), 30.6 (d), 30.6 (d), 22.2 (q), 22.2 (q), 15.3 (q) ppm.
MS (EI, 主要異性体): m/z = 199 (検出せず), 127 (4), 95 (41), 90 (100), 69 (65), 55 (39), 41 (62), 29 (26).
実施例1.1.9: p-トリル-カルバミン酸3,5-ジメチル-シクロヘキシルエステル(BIO1822)
Figure 2013533218
異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 7.25 (d, 8.1 Hz, 2 H), 7.10 8d, 8.3 Hz, 2 H), 6.45 (m, H), 4.71 (t,t, 4.4 Hz, 11.3 Hz, H), 2.30 (s, 3 H), 2.03 (d, 12.0 Hz, 2 H), 1,62 (d, 14.1Hz, H), 1.55 (m, 2 H), 0.97 (q, 11.3 Hz, 2 H), 0.94 (d, 6.6 Hz, 6 H), 0.56 (d,t, 11.5 Hz, 12.6 Hz, H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 153.4 (s), 135.5 (s), 132.8 (s), 129.5 (d), 129.5 (d), 118.7 (d), 118.7 (d), 73.9 (d), 43.0 (t), 40.3 (t), 40.3 (t), 30.6 (d), 30.6 (d), 22.2 (q), 22.2 (q), 20.7 (q) ppm.
MS (EI): m/z = 262 (5), 261 (24), 151 (100), 107 (72), 106 (20), 69 (45), 55 (20), 41 (11).
実施例1.1.10: n-ブチル-カルバミン酸3,5-ジメチル-シクロヘキシルエステル(BIO1840)
Figure 2013533218
異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 4.58 (m, 2 H), 3.14 (q, 6.3 Hz, 2 H), 1.94 (d, 11.7 Hz, 2 H), 1.58 (d, 12.6 Hz, H), 1.40-1.54 (m, 4 H), 1.32 (m, 2 H), 0.90 (d, 6.5 Hz, 6 H), 0.90 (t, 7.2 Hz, 3 H), 0.89 (q, 11.8 Hz, 2 H), 0.50 (q, 12.0 Hz, H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 156.4 (s), 73.1 (d), 43.1 (t), 40.6 (t), 40.5 (t), 40.5 (t), 32.1 (t), 30.6 (d), 30.6 (d), 22.2 (q), 22.2 (q), 19.9 (t), 13.7 (q) ppm.
MS (EI): m/z = 227 (1), 184 (1), 118 (100), 111 (43), 95 (28), 69 (77), 55 (28), 41 (29), 30 (19).
実施例1.1.11: フェニル-カルバミン酸3,5-ジメチル-シクロヘキシルエステル(BIO1685)
Figure 2013533218
異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 7.37 (d, 7.9 Hz, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.05 (m, H), 6.53 (m, H), 4.72 (t,t, 4.3 Hz, 11.4 Hz, H), 2.04 (d, 11.7 Hz, 2 H), 1.63 (d, 12.5 Hz, H), 1.55 (m, 2 H), 0.94 (q, 11.7 Hz, 2 H), 0.94 (d, 6.5 Hz, 6 H), 0.56 (d,t, 11.6 Hz, 12.6 Hz, H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 153.2 (s), 138.1 (s), 129.0 (d), 129.0 (d), 123.2 (d), 118.6 (d), 118.6 (d), 74.0 (d), 43.0 (t), 40.3 (t), 40.3 (t), 30.6 (d), 30.6 (d), 22.1 (q), 22.1 (q) ppm.
MS (EI): m/z = 248 (3), 247 (15), 137 (29), 111 (29), 95 (34), 93 (84), 69 (100), 55 (47), 41 (35).
実施例1.1.12: エチル-カルバミン酸3,4-ジメチル-シクロヘキシルエステル(BIO1582)
Figure 2013533218
異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 4.60 (m, 2 H), 3.20 (d,q, 5.2 Hz, 7.2 Hz, 2 H), 0.95-2.10 (m, 8 H), 1.14 (t, 7.2 Hz, 3 H), 0.83 (d, 6.9 Hz, 3 H), 0.88 (d, 6.4 Hz, 3 H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 156.2 (s), 73.7 (d), 35.7 (t), 34.5 (t), 33.3 (d), 31.9 (d), 30.7 (t), 26.3 (t), 19.2 (q), 15.3 (q), 11.9 (q) ppm.
MS (EI, 主要異性体): m/z = 200 (<1), 127 (4), 110 (20), 95 (21), 90 (100), 81 (20), 69 (49), 55 (22), 41 (16).
実施例1.1.13: エチル-カルバミン酸4-イソプロピル-3-メチル-シクロヘキシルエステル(BIO1560)
Figure 2013533218
異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 4.78 (t,t, 4.2 Hz, 11.2 Hz, H), 4.61 (m, H), 0.81-2.20 (m, 9 H), 1.12 (t, 7.2 Hz, 3 H), 0.89 (d, 7.0 Hz, 6 H), 0.87 (d, 6.6 Hz, 3 H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 156.4 (s), 70.0 (d), 46.8 (d), 39.6 (t), 35.7 (t), 32.8 (t), 30.1 (d), 26.7 (d), 23.2 (t), 21.6 (q), 21.6 (q), 15.1 (q), 12.6 (q) ppm.
MS (EI): m/z = 227 (検出せず), 123 (9), 109 (4), 95 (55), 90 (100), 83 (19), 69 (16), 55 (21), 41 (15).
実施例1.1.14: ブチル-カルバミン酸2-イソプロペニル-5-メチル-シクロヘキシルエステル(BIO1615)
Figure 2013533218
異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 4.73 (m, 2 H), 4.65 (d,t, 4.3 Hz, 10.9 Hz, H), 4.54 (m, H), 3.13 (d,t, 6.0 Hz, 6.0 Hz, 2 H), 2.07 (m, 2 H), 1.63-1.73 (m, 2 H), 1.69 (t, 1.2 Hz, 3 H), 1.56 (m, H), 1.26-1.49 (m, 5 H), 0.87-1.02 (m, 2 H), 0.92 (d, 6.5 Hz, 3 H), 0.91 (t, 7.2 Hz, 3 H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 156.4 (s), 146.8 (s), 111.5 (t), 73.8 (d), 51.0 (d), 41.0 (t), 40.6 (t), 34.2 (t), 32.1 (t), 31.4 (d), 30.7 (t), 22.0 (q), 19.9 (t), 19.5 (q), 13.7 (q) ppm.
MS (EI, 主要異性体): m/z = 254 (1), 253 (4), 136 (100), 118 (87), 107 (35), 93 (40), 81 (56), 67 (20), 57 (20), 41 (32), 29 (10).
実施例1.2: 置換されていないシクロヘキシルカルバメート
実施例1.2.1: フェニル-カルバミン酸シクロヘキシルエステル(BIO1741)
Figure 2013533218
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 7.38 (m, 2 H), 7.30 (m, 3 H), 7.05 (m, H), 6.51 (m, H), 4.76 (t,t, 3.9Hz, 9.0 Hz, H), 1.94 (m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.56 (m, H), 1.42 (m, 4 H), 1.27 (m, H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 153.2 (s), 138.1 (s), 129.0 (d), 129.0 (d), 123.2 (d), 118.5 (d), 118.5 (d), 73.7 (d), 31.9 (t), 31.9 (t), 25.4 (t), 23.8 (t), 23.8 (t) ppm.
MS (EI): m/z = 220 (4), 219 (25), 137 (59), 132 (15), 119 (30), 93 (100), 83 (54), 67 (24), 55 (83), 41 (40).
実施例1.3: 一置換シクロヘキシルカルバメート
実施例1.3.1: ブチル-カルバミン酸3-メチル-シクロヘキシルエステル(BIO1821)
Figure 2013533218
異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 4.57 (m, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 1.98 (d, 11.4 Hz, H), 1.75 (d, 13.5 Hz, H), 1.61 (d, 13.0 Hz, H), 1.47 (m, 2 H), 1.34 (m, 2 H), 1.25-1.56 (m, 3 H), 1.16 (m, H), 0.93 (m, H), 0.92 (t, 7.3 Hz, 3 H), 0.92 (d, 7.0 Hz, 3 H), 0.80 (q, 12.6 Hz, H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 156.3 (s), 73.4 (d), 41.0 (t), 40.6 (t), 34.1 8t), 32.1 (t), 32.0 (t), 31.4 (d9, 24.0 (t), 22.3 (q), 19.9 (t), 13.7 (q) ppm.
MS (EI, 少量異性体): m/z = 214 (1), 213 (1), 170 (2), 126 (2), 118 (100), 97 (32), 81 (14), 55 (31), 41 (10), 30 (14).
MS (EI, 主要異性体): m/z = 214 (1), 213 (2), 170 (3), 126 (9), 118 (100), 97 (45), 81 (11), 55 (36), 41 (11), 30 (12).
実施例1.3.2: p-トリル-カルバミン酸2-イソプロピル-シクロヘキシルエステル(BIO1824)
75.6g(0.56モル)のパラ-トリルイソシアネートを1リットルの容器に500mlのトルエンと共に入れ、その後、73.4g(0.51モル)の2-イソプロピルシクロヘキサノールを添加した。反応混合物を6時間加熱還流した。室温に冷却した後、50gの水を添加し、混合物を更に1時間還流した。相を分離した後、溶媒を除去し、粗生成物を235gのn-ヘプタンから再結晶した。生成物(79.8g)を99.2%純度でオフホワイトの結晶の形で得た。これは、56%の理論収量に相当する。
Figure 2013533218
異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 7.28 (m, 2 H), 7.10 (m, 2 H), 6.50 (m, H), 5.19 (m, H); 2.30 (s, 3 H), 2.07 (m, H), 1.70-1.81 (m, 2 H), 1.22-1.55 (m, 6 H), 1.07 (m, H), 0.92 (d, 6.7 Hz, 3 H), 0.90 (d, 6.7 Hz, 3 H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 153.4 (s), 135.6 (s), 132.7 (s), 129.5 (d), 129.5 (d), 118.6 (d), 118.6 (d), 71.7 (d), 47.2 (d), 30.9 (t), 29.5 (d), 26.0 (t), 25.1 (t), 20,8 (q), 20.7 (q), 20.7 (q), 20.4 (t) ppm.
MS (EI): m/z = 276 (5), 275 (30), 151 (89), 125 (17), 107 (100), 83 (32), 69 (74), 57 (21), 41 (18).
実施例1.3.3: ブチル-カルバミン酸2-イソプロピル-シクロヘキシルエステル(BIO1841)
Figure 2013533218
異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 5.06 (m, H), 4.65 (m, H), 3.17 (q, 6.4 Hz, 2 H), 2.01 (t, 13.8 Hz, H), 1.74 (m, H), 1.68 (d, 10.3 Hz, H), 1.41-1.53 (m, 3 H), 1.35 (m, 2 H), 1.26 (m, H), 1.24 (m, H), 1.02 (m, H), 0.93 (t, 7.3 Hz, 3 H), 0.90 (d, 6.5 Hz, 6 Hz) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 156.5 (s), 70.8 (d), 47.2 (d), 40.7 (t), 32.2 (t), 31.1 (t), 29.5 (d), 26.1 (t), 25.0 (t), 20.8 (q), 20.7 (q), 20.5 (t), 19.9 (t), 13.8 (q) ppm.
MS (EI, 主要異性体): m/z = 241 (<1), 198 (2), 124 (84), 118 (100), 109 (36), 99 (26), 81 (64), 69 (71), 57 (61), 41 (37).
MS (EI, 少量異性体): m/z = 241 (<1), 198 (1), 124 (100), 118 (97), 109 (41), 99 (12), 81 (65), 69 (71), 57 (61), 41 (41).
実施例1.3.4: n-ヘキシル-カルバミン酸2-イソプロピル-シクロヘキシルエステル(BIO1851)
Figure 2013533218
異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 5.06 (m, H), 4.61 8m, H), 3.15 (m, 2 H), 1.99 (d, 13.5 Hz, H), 1.64-1.78 (m, 2 H), 1.47 (m, 4 H), 1.19-1.40 (m, 10 H), 1.02 (m, H), 0.90 (d, 7.0 Hz, 6 H), 0.89 (t, 6.6 Hz, 3 H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 156.6 (s), 70.7 (d), 47.3 (d), 41.0 (t), 31.6 (t), 31.1 (t), 31.0 (t), 29.5 (d), 26.5 (t), 26.1 (t), 25.0 (t), 22.6 (t), 20.8 (q), 20.8 (q), 20.5 (t), 14.0 (q) ppm.
MS (EI, 主要異性体): m/z = 269 (<1), 146 (95), 124 (86), 109 (34), 81 (59), 69 (100), 57 (45), 43 (52), 41 (40).
MS (EI, 少量異性体): m/z = 269 (<1), 146 (90), 124 (97), 109 (38), 81 (54), 69 (100), 57 (44), 43 (52), 41 (44).
実施例1.3.5: ベンジル-カルバミン酸2-イソプロピル-シクロヘキシルエステル(BIO1748)
Figure 2013533218
異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 7.34 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.27 (m, H), 5.12 (m, H), 4.93 (m, H), 4.38 (m, 2 H), 2.03 (m, H), 1.64-1.76 (m, 2 H), 0.99-1.52 (m, 7 H), 0.89 (d, 6.3 Hz, 6 H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 156.5 (s), 138.8 (s), 128.6 (d), 18.6 (d), 127.5 (d), 127.5 (d), 127.4 (d), 71.3 (d), 47.2 (d), 45.0 (t), 31.0 (t), 29.5 (t), 26.0 (d), 25.0 (t), 20.8 (q), 20.8 (q), 20.4 (t) ppm.
MS (EI, 主要異性体): m/z = 275 (<1), 151 (59), 150 (44), 124 (44), 109 (34), 106 (35), 91 (53), 81 (100), 69 (56), 55 (26), 41 (31).
MS (EI, 少量異性体): m/z = 275 (<1), 151 (64), 150 (65), 124 (50), 109 (39), 106 (30), 91 (69), 81 (100), 69 (60), 55 (30), 41 (42).
実施例1.3.6: (2-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸2-イソプロピル-シクロヘキシルエステル(BIO1744)
Figure 2013533218
異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 8.12 (m, H), 7.18 (d, 7.4 Hz, H), 6.98 (m, H), 6.95 (m, H), 6.85 (m, H), 5.21 (m, H), 3.88 (s, 3 H), 2.04-2.15 (m, 2 H), 1.15-1.82 (m, 7 H), 1.08 (m, H), 0.92 (d, 6.9 Hz, 3 H), 0.92 (d, 7.0 Hz, 3 H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 153.3 (s), 147.4 (s), 128.0 (s), 122.5 (d), 121.1 (d), 118.0 (d), 109.9 (d), 71.6 (d), 55.6 (q), 47.2 (d), 30.9 (t), 29.4 (d), 26.0 (t), 25.1 (t), 20.8 (q), 20.8 (q), 20.4 (t) ppm.
MS (EI, 主要異性体): m/z = 292 (3), 291 (21), 167 (45), 123 (100), 108 (46), 81 (46), 69 (87), 55 (29), 41 (36).
MS (EI, 少量異性体): m/z = 292 (3), 291 (21), 167 (43), 123 (100), 108 (38), 81 (35), 69 (76), 55 (25), 41 (32).
実施例1.3.7: シクロヘキシル-カルバミン酸4-tert-ブチル-シクロヘキシルエステル(BIO1747)
Figure 2013533218
異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 4.44-4.54 (m, 2 H), 3.47 (m, H), 2.05 (d, 12.3 Hz, 2 H), 1.92 (d, 12.3 Hz, 2 H), 1.79 (d, 13.2 Hz, 2 H), 1.69 (d, 13.2 Hz, 2 H), 1.59 (d, 12.8 Hz, H), 0.95-1.46 (m, 9 H), 0.97 (d, 11.7 Hz, H), 0.85 (s, 9 H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 155.5 (s), 73.7 (d), 49.6 (d), 47.2 (d), 33.5 (t), 33.5 (t), 32.6 8t), 32.6 (t), 32.3 (s), 27.6 (q), 27.6 (q), 27.6 (q), 25.5 (t), 25.5 (t), 25.5 (t), 24.8 (t) ppm.
MS (EI, 少量異性体): m/z = 281 (検出せず), 144 (84), 83 (25), 82 (36), 67 (31), 57 (100), 56 (24), 41 (32).
MS (EI, 主要異性体): m/z = 281 (<1), 144 (93), 83 (33), 82 (32), 67 (33), 57 (100), 56 (36), 41 (31).
実施例1.4: 三置換シクロヘキシルカルバメート
実施例1.4.1: n-ブチル-カルバミン酸2,3,6-トリメチル-シクロヘキシルエステル(BIO1617)
Figure 2013533218
異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 4.72 (m, H), 4.15 (t, 10.2 Hz, H), 3.18 (m, 2 H), 1.92 (m, H), 1.49 (m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 0.92-1.78 (m, 6 H), 0.85-0.95 (m, 12 H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 157.4 (s), 82.7 (d), 40.7 (t), 40.6 (d), 36.6 (d), 34.6 (t), 32.9 (t), 32.2 (t), 20.0 (q), 19.9 (d), 19.9 (t), 18.6 (q), 15.1 (q), 13.8 (q) ppm.
MS (EI, major): m/z = 241 (8), 198 (5), 124 (73), 118 (100), 109 (39), 95 (31), 82 (31), 69 (65), 55 (23), 41 (22).
実施例1.4.2:(2-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸2,3,6-トリメチル-シクロヘキシルエステル(BIO1701)
Figure 2013533218
異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 8.13 (m, H), 7.24 (m, H), 6.92-7.00 (m, 2 H), 6.85 (m, H), 4.29 (t, 10.0 Hz, H), 3.86 (s, 3 H), 0.99-1.76 (m, 7 H), 0.94 (d, 6.4 Hz, 6 H), 0.94 (d, 6.6 Hz, 3 H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 154.0 (s), 147.5 (s), 128.1 (s), 122.4 (d), 121.1 (d), 118.0 (d), 109.9 (d), 83.4 (d), 55.6 (q), 44.4 (d), 38.1 (d), 37.8 (d), 34.6 (t), 32.9 (t), 20.0 (q), 18.6 (q), 15.2 (q) ppm.
MS (EI, 主要異性体): m/z = 291 (50), 190 (5), 167 (55), 150 (12), 123 (100), 108 (25), 83 (19), 69 (57), 55 (21), 41 (14).
実施例1.4.3: sec-ブチルカルバミン酸3,3,5-トリメチル-シクロヘキシルエステル(BIO1844)
Figure 2013533218
異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 4.75 (t,t, 4.1 Hz, 11.5 Hz, H), 4.38 (m, H), 3.60 (m, H), 2.00 (d, 11.4 Hz, H), 1.70 (d, 12.3 Hz, H), 1.66 (m, H), 1.43 (m, 2 H), 1.31 (d, 13.2 Hz, H), 1.10 (d, 6.8 Hz, 3 H), 1.04 (m, H), 0.93 (s, 6 H), 0.89 (t, 7.5 Hz, 3 H), 0.89 (d, 6.5 Hz, 3 H), 0.80 (m, H), 0.76 (t, 12.5 HZ, H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 155.8 (s), 71.1 (d), 48.2 (d), 47.6 (t), 44.4 (t), 41.0 (t), 33.1 (q), 32.2 (s), 30.0 (t), 27.1 (d), 25.6 (q), 22.3 (q), 20.7 (q), 10.3 (q) ppm.
MS (EI, 主要異性体): m/z = 241 (検出せず), 226 (<1), 212 (38), 168 (28), 125 (35), 109 (23), 83 (39), 69 (100), 57 (31), 44 (86), 41 (32).
実施例1.4.4:n-ブチル-カルバミン酸3,3,5-トリメチル-シクロヘキシルエステル(BIO1616)
Figure 2013533218
異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 4.77 (t,t, 4.1 Hz, 11.6 Hz, H), 4.64 (m, H), 3.16 (q, 6.3 Hz, 2 H), 2.01 (d, 11.6 Hz, H), 1.63-1.75 (m, 3 H), 1.47 (m, 2 H), 1.29-1.39 (m, 3 H), 1.03 (m, H), 0.94 (s, 6 H), 0.92 (t, 7.3 Hz, 3 H), 0.90 (d, 6.5 Hz, 3 H), 0.71-0.85 (m, 2 H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 156.4 (s), 71.2 (d), 47.6 (t), 44.4 (t), 40.9 (t), 40.6 (t), 33.1 (q), 32.2 (t), 32.1 (s), 27.1 (d), 25.5 (q), 22.3 (q), 19.9 (t), 13.7 (q) ppm.
MS (EI): m/z = 242 (<1), 241 (<1), 125 (17), 118 (100), 109 (36), 83 (29), 69 (57), 57 (18), 55 (17), 41 (21).
実施例1.4.5: (2-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸3,3,5-トリメチル-シクロヘキシルエステル(BIO1703)
Figure 2013533218
異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 8.09 (m, H), 7.17 (m, H), 6.96 (m, 2 H), 6.84 (m, H), 4.89 (t,t, 4.4 Hz, 11.6 Hz, H), 3.85 (s, 3 H), 2.08 (d, 12.0 Hz, H), 1.78 (d, 12.1 Hz, H), 1.73 (m, H), 1.35 (d, 13.2 Hz, H), 1.14 (t, 12.0 Hz. H), 0.97 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.92 (d, 6.5 Hz, 3 H), 0.90 (m, H), 0.80 (t, 12.7 Hz, H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ= 153.2 (s), 147.5 (s), 127.9 (s), 122.5 (d), 121.1 (d), 118.1 (d), 109.9 (d), 71.9 (d), 55.6 (q), 47.6 (t), 44.3 (t), 40.8 (t), 33.1 (q), 32.3 (s), 27.1 (d), 25.5 (q), 22.3 (q) ppm.
MS (EI): m/z = 292 (12), 291 (62), 167 (53), 123 (100), 108 (31), 83 (18), 69 (52), 55 (17), 41 (19).
実施例1.4.6:n-ヘキシル-カルバミン酸3,3,5-トリメチル-シクロヘキシルエステル(BIO1850)
Figure 2013533218
異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 4.77 (t, 11.5 Hz, H), 4.62 (m, H), 3.15 (q, 6.5 Hz, 2 H), 2.00 (d, 11.4 Hz, H), 1.62-1.75 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 1.24-1.35 (m, 8 H), 1.04 (m, H), 0.94 (s, 6 H), 0.90 (d, 6.4 Hz, 3 H), 0.88 (t, 6.9 Hz, 3 H), 0.76 (m, H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 156.4 (s), 71.2 (d), 47.6 (t), 44.5 (t), 41.0 (t), 41.0 (t), 33.1 (q), 32.2 (s), 31.5 (t), 30.0 (t), 27.1 (d), 26.4 (t), 25.6 (q), 22.6 (t), 22.3 (q), 14.0 (q) ppm.
MS (EI, 少量異性体): m/z = 270 (<1), 269 (1), 146 (100), 125 (16), 109 (35), 83 (36), 69 (82), 55 (23), 41 (32), 30 (24).
MS (EI, 主要異性体): m/z = 270 (<1), 269 (1), 146 (100), 125 (28), 109 (34), 83 (39), 69 (89), 55 (23), 41 (28), 30 (24).
実施例1.4.7: エチル-カルバミン酸1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルエステル(BIO1573)
Figure 2013533218
異性体混合物の主なシグナル:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 4.83 (d,d,d, 10.0 Hz, 3.4 Hz, 2.0 Hz, H), 4.63 (m, H), 3.22 (d,q, 5.9 Hz, 7.2 Hz, 2H), 2.33 (m, H), 1.88 (m, H), 1.73 (m, H), 1.66 (m, H), 1.17-1.32 (m, 2 H), 1.15 (t, 7.2 Hz, 3 H), 1.01 (m, H), 0.90 (s, 3 H), 0.86 (s, 3 H), 0.84 (s, 3 H) ppm.
13C-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ = 157.0 (s), 79.9 (d), 48.7 (s), 47.8 (s), 44.9 (d), 36.9 (t), 35.8 (t), 28.1 (t), 27.1 (t), 19.8 (q), 18.8 (q), 15.3 (q), 13.5 (q) ppm.
MS (EI): m/z = 226 (2), 225 (12), 136 (49), 121 (34), 108 (21), 95 (100), 55 (12), 41 (19), 29 (13).
実施例2: 脂質生成分析(試験管内)
3T3-L1細胞(マウス胚線維芽細胞-同類脂肪細胞細胞系)を3×104細胞/ウェルの濃度でコラーゲンI-コーティングを有する48ウェルプレートに播種する。10%子ウシ血清で強化したDMEM(Dulbecco変法イーグル培地)中37℃及び5% CO2で72時間培養した後、10%ウシ胎児血清で強化し、これに1μg/mlインスリン、0.25μMデキサメタゾン及び0.5mM IBMX(3-イソブチル-1-メチルキサンチン)をしている、DMEM中に試験物質のさまざまな濃度を添加し、更に48時間インキュベートする。培地の変化が起こり、10%ウシ胎児血清で強化しかつ1μg/mlインスリンを添加したDMEMを適用する。48時間新しくなった培養後、更なる培地の変化が起こり、10%ウシ胎児血清で強化したDMEMを適用する。
更に72時間培養した後、蛍光色素ナイルレッドで脂質を染色した後に蛍光を測定することによる細胞の分化のための基準として細胞内に貯蔵された脂質を定量化する。
以下の式に従って試験物質の存在下で脂質生成の阻害を算出する:
Figure 2013533218
ここで、
RFU試験物質 = 試験物質及び細胞を有するウェルの相対蛍光単位
RFU対照 = 試験物質を含まないが細胞を含むウェルの相対蛍光単位
細胞を含まないRFU対照 = 試験物質を含まずかつ細胞を含まないウェルの相対蛍光単位
試験試料の一連の希釈物における脂質生成阻止[%]からIC50を算出する。これは、脂質生成が50%阻害される濃度である。
表2: 個々の物質の脂質生成阻止(少なくとも2つの独立した試験の平均値)
Figure 2013533218

Figure 2013533218

Figure 2013533218
実施例3: 脂質生成分析(試験管内)
脂肪細胞におけるトリグリセリドの蓄積として脂質生成が認められる。この蓄積の阻止は、細胞外リポ蛋白リパーゼ(LPL)の活性の阻害によって起こり得、細胞外トリグリセリドの加水分解、それ故、脂肪細胞による遊離脂肪酸の吸収を減少させる。予備試験として、膵リパーゼ(PL)の阻害が調べられる。
実施例3.1: PLの阻害
異なる使用濃度の試験物質の存在下でPL(Sigma-Aldrich)に基質としてメチルウンベリフェリルオレエート(MUFオレエート)を添加する。PLによるMUFオレエートの加水分解によって、蛍光メチルウンベリフェロン(MUF)が生成され、定量化される。MUFオレエートの加水分解の阻止は、PLの活性の阻害の基準である。
Figure 2013533218
ここで、
MUF試験物質 = 試験物質及びPLを含むウェルのMUF濃度
MUF対照 = 試験物質を含まずPLを含むウェルのMUF濃度
PLを含まないMUF対照 = 試験物質を含まずかつPLを含まないウェルのMUF濃度
試験試料の一連の希釈物におけるPLの阻害[%]からIC50を算出する。これは、PLの活性が50%阻害される濃度である。
表3.1: 個々の物質のPL阻害(少なくとも2回の独立した試験の平均値)
Figure 2013533218

Figure 2013533218
実施例3.2: LPLの阻害
PLの阻害の結果を予備試験として用い、LPLについて確認する。LPLを得るために、3T3-L1細胞(マウス胚線維芽細胞-同類脂肪細胞細胞系)を3×105の細胞/ウェルの濃度でコラーゲンI-コーティングを有する6ウェルプレートに播種る。実施例2(脂質生成分析)の詳細と同様にして細胞の培養と分化が行われる。分化の間、LPLはますます発現する。LPLは、膜結合性状態で存在し、2 - 8℃でヘパリン溶液と1時間インキュベートすることによって細胞の上清に遊離する。
このようにして得られたLPLを、異なる使用濃度の試験物質が存在下に、メチルウンベリフェリルオレエート(MUFオレエート)を基質として添加する。LPLによるMUFオレエートの加水分解によって、蛍光メチルウンベリフェリル(MUF)が生成され、定量化される。MUFオレエートの加水分解の阻止は、LPL、それ故脂質生成の活性の阻害の基準である。
Figure 2013533218
ここで、
MUF試験物質 = 試験物質及びLPLを有するウェルのMUF濃度
MUF制御= 試験物質を含まずLPLを含むウェルのMUF濃度
LPLを含まないMUF制 = 御試験物質を含まずLPLを含まないウェルのMUF濃度
試験試料の一連の希釈物におけるLPL阻害[%]からIC50を算出する。これは、LPLの活性、それ故脂質生成が50%阻害される濃度である。
表3.2: 個々の物質によるLPLの阻害(少なくとも2回の独立した試験の平均値)

Figure 2013533218
実施例4: 脂肪分解分析
実施例4.1: 3T3-L1細胞に関する試験管内実験
3T3-L1細胞(マウス胚線維芽細胞-同類脂肪細胞細胞系)を3×104細胞/ウェルの濃度でコラーゲンI-コーティングを有する48ウェルプレートに播種する。実施例2(脂質生成アッセイ)の詳細と同様にして細胞の培養と分化が行われる。
ウシ血清アルブミンを添加したDMEM中の細胞に試験物質のさまざまな濃度を適用する。約20時間培養した後、細胞の上清の遊離グリセロールの定量化が行われ、これっが細胞のトリグリセリドの加水分解後に細胞によって遊離され、細胞の脂肪分解の基準である。遊離グリセロールの定量化は、遊離グリセロール試薬による酵素法に基づいて行われる。
以下の式に従って試験物質の存在下に脂肪分解の刺激を算出する:
Figure 2013533218
試験物質 = 試験物質及び細胞を有するウェルの吸収
細胞を含まない試験物質 = 試験物質を含み細胞を含まないウェルの吸収(吸収対照)
対照 = 試験物質を含まず細胞を含むウェルの吸収
細胞を含まない対照 = 試験物質を含まずかつ細胞を含まないウェルの吸収、
試験試料の一連の希釈物における脂肪分解刺激[%]からEC50を算出する。これは、脂肪分解が50%阻害される濃度である。
表4.1: 個々の物質による脂肪分解の刺激(少なくとも2回の独立した試験からの平均値)

Figure 2013533218

Figure 2013533218
実施例4.2: 生体外ブタ皮膚モデルを用いた実験
食肉用に屠殺された若いブタの背部位から充分な厚みのブタ皮膚パッチ(欧州特許第1 939 279号明細書に記載される皮下組織脂肪層を含むブタ皮膚モデル)を切除する。生体外ブタ皮膚モデルは、7×3mm(直径×高さ)のサイズを有する。これを培養液に浸漬したチタングリッド上に置く。皮膚の上部に試料配合物を適用する。式(I)の1つ以上の化合物を含有する化粧用試験製剤と同時に式(I)の化合物を含まないプラセボ製剤を参照(ブランク)として適用する。
24時間インキュベートした後、ブタ皮膚モデルを囲んでいる培養液中の遊離グリセロールの定量化を行った。脂肪組織の細胞におけるトリグリセリドの加水分解後の細胞によってグリセロールが遊離し、ブタ皮膚モデルの脂肪分解の基準である。遊離グリセロールの定量化は、遊離グリセロール試薬による酵素法に基づいて行われる。
化粧用試験製剤:

Figure 2013533218
製造:
段階AとBを別々に70℃に加熱する。70℃に加熱したときに、Ultrez-21とPemulen TR1を段階Bにおいて分散させる。Ultra Turraxと混合した後に乳化することによって段階B/Cを段階Aに加える。段階A/B/Cにパドルミキサーを用いて段階Dをゆっくりと加え、pH 5.5 - 6を調整する。パドルミキサーと混合しつつ配合物をは冷却する。式(I)の1つ以上の化合物をハイドライト-5に溶解することによって段階Eを調製する。その後、段階Eは、段階A-Dの混合物に加える。
試験物質の存在下に脂肪分解の刺激を以下の式に従って算出する:
Figure 2013533218
ここで、
試験物質 = 試験物質を含有する配合物を適用した生体外皮膚モデルの培養液を有するウェルの吸収
プラセボ = 試験物質を含まないプラセボを適用した生体外皮膚モデルの培養液を有するウェルの吸収
表4.2は、上で指定した化粧用試験製剤において別々に用いたときのBIO1617、BIO1823、BIO1841及びBIO1845に対する個々の刺激結果を示すものである。
表4.2: 個々の物質による脂肪分解の刺激

Figure 2013533218
実施例5: SIRT1分析
NHDF細胞(正常なヒト皮膚線維芽細胞)を96ウェルプレートに播種した。DMEM(Dulbeccoの変性Eagle培地)中で37℃及び5% CO2で24時間培養した後、細胞をもう48時間試験物質で処理した。細胞をPBS(リン酸緩衝食塩水)で洗浄した後、細胞をパラホルムアルデヒドで固定し、透過性にした。次に、再び洗浄し、BSA(ウシ血清アルブミン)で阻止した後、二次抗体とインキュベートした。広範囲な洗浄後、マイクロプレートリーダにおいて蛍光を測定し、閉回路表示カメラが取付けられた蛍光顕微鏡により蛍光画像を記録した。
SIRT1発現の刺激を以下によって算出した:
Figure 2013533218
RFU試験物質 = 完全に染色した試験物質を有するウェルの相対蛍光単位、
RFU対照 = 完全に染色した試験物質を含まないウェルの相対蛍光単位、
RFUバックグラウンド = 二次抗体によってのみ染色した試験物質を含まないウェルの相対蛍光単位。
表5.1: 個々の物質によるSIRT1発現の刺激(少なくとも2回の独立した試験の平均値)

Figure 2013533218
実施例6: ATP分析
3T3細胞(マウスメラノーマ線維芽細胞)を96ウェルプレートに播種した。DMEM(Dulbeccoの変性 Eagle培地)中で37℃及び5% CO2で24時間培養した後、細胞をもう48時間試験物質で処理した。細胞毒性と増殖阻止を区別するために試験物質を適用した24時間と48時間後までに顕微鏡的観察を行う。細胞におけるATP含量を測定する
増殖阻止を以下によって算出した:
Figure 2013533218
ここで、
RLU試験物質 = 試験物質及び細胞を有するウェルの相対発光単位
RLU対照 = 試験物質を含まず細胞を含むウェルの相対発光単位
細胞を含まないRLU対照 = 試験物質を含まずかつ細胞を含まないウェルの相対発光単位
試験した試料の一連の非細胞毒性希釈物の増殖阻止[%]からIC50を算出する。これは、増殖が50%阻止される濃度である。
表6.1: 個々の物質による増殖阻止(少なくとも2回の独立した試験の平均値)

Figure 2013533218
実施例7:
以下の化粧用製剤において4つの物質BIO1617、BIO1823、BIO1841及びBIO1845の各々を別々に用いた。BIO1617、BIO1823、BIO1841又はBIO1845を0.5wt.%の最終濃度で含有する本発明の4つの異なる製剤の各々の有効性を、30人の健常な女性(白色人種)の集団によって試験した。
被験者の各々は、下記に示される本発明の製剤で2ヵ月間一方の足を処理して、もう一方の足を式(I)のシクロヘキシルカルバメートを含まない対照製剤で処理した。2ヵ月後に、3人の訓練された検査員の試験集団が、1(ほぼ認められる改善)〜5(セルライトパターンの完全な除去)の段階を用いてセルライト外観の改善を評価した。平均して、約2の改善が達成された。
Figure 2013533218
製造:
Pemulen TR2を水に膨張させ、BIO1617、BIO1823、BIO1841又はBIO1845をハイドライト-5(1,2-ペンタンジオール)に前溶解させる。段階A混合する。段階Aに段階Cを加え、次に段階A/Cに段階Bを加え、Homorexで乳化させる。O/Wエマルジョンをパドルミキサーで撹拌し続け、段階Dを加える。
配合実施例:「リストAの化合物」
それぞれの配合実施例において特に示されない限り、以下のList Aからの各化合物を下記に示される配合実施例1 - 10及びF1 - F10の各々単一の配合物に別々に配合した。
リストA:
BIO1617、BIO1851、BIO1823、BIO1581、BIO1841、BIO1745、BIO1844、BIO1748、BIO1845、BIO1616、BIO1743、BIO1747、BIO1842、BIO1840、BIO1615、BIO1573。
更に、リストAから選ばれる4つの異なる化合物の2つ、3つの混合物を含むいくつかの配合物を製造した。この場合には、配合実施例において用いられる量は、その中に用いられるリストAから選ばれる化合物の合計を表す。
リストAの2つの異なる化合物が本明細書に示される配合実施例において混合物として用いられる場合には、一般的には2つの化合物の質量比が10 : 1から1 : 10までの範囲で、好ましくは5 : 1から1 : 5までの範囲で、より好ましくは3 : 1から1 : 3までの範囲で選ばれる。
Figure 2013533218
配合実施例1 - 5、7、8及び10において、以下の2つの香油PFO1とPFO2を、各々芳香剤(DPG =ジプロピレングリコール)として用いた。
バラの香りを有する香油PFO1

Figure 2013533218
白い花とジャコウの香りを有する香油PFO2

Figure 2013533218
Figure 2013533218

Figure 2013533218

Figure 2013533218

Figure 2013533218

Figure 2013533218

Figure 2013533218

Figure 2013533218

Figure 2013533218

Figure 2013533218

Figure 2013533218

Figure 2013533218

Figure 2013533218
実施例: F1 - F10: 経口的に摂取できる使用例[「内側からの美しさ」]
実施例F1:果実ガム

Figure 2013533218
実施例F2:ハードボイルドキャンディ

Figure 2013533218
実施例F3: 直接摂取に適しているゼラチンカプセル

Figure 2013533218
フレーバーGは、ここでは以下の組成を有した(wt.%で): ネオテームパウダー0.1%、ハッカ油アルベンシス29.3%、ペパーミントピペリタ油ウィラメット29.35%、スクラロース2.97%、トリアセチン2.28%、ジエチルタートレート5.4%、ハッカ油ヤキマ12.1%、エタノール0.7%、2-ヒドロキシエチルメンチルカーボネート3.36%、2-ヒドロキシプロピルメンチルカーボネート3.0%、D-リモネン5.77%、L-メンチルアセテート5.67% 。
直接摂取に適しているゼラチンカプセルI、II、IIIは国際公開第2004/050069号パンフレットに従って製造し、いずれの場合にも5mmの直径を有し、コア材料とシェル材料との比は90:10であった。カプセルは、いずれの場合にも10秒未満に口中で開いて、50秒未満に完全に溶解した。
実施例F4: 丸い錠剤の形の錠剤

Figure 2013533218
実施例F5: チューインガム(砂糖を含む及び砂糖を含まない)

Figure 2013533218
フレーバーP1は、以下の組成を有した(wt.%で): イソブチルアルデヒド0.05%、3-オクタノール0.05%、ジメチルスルフィド0.05%、トランス-2-ヘキサナール0.1%、シス-3-ヘキサノール0.1%、天然4-テルピネオール0.1%、イソプレゴール0.1%、天然ピペリトン0.2%、リナロール0.3%、イソアミルアルコール1.0%、イソバレルアルデヒド1.0%、天然アルファ-ピネン2.5%、天然β-ピネン2.5%、ユーカリプトール8.0%、l-メンチルアセテート7.0%、l-メントン12.0%、イソメントン5.0%、l-カルボン20.5%、l-メントール39.45%。
以下の表は、実施例F6-F10に関する:
実施例F6 = インスタント飲料粉末
実施例F7 = インスタント飲料粉末、砂糖を含まない
実施例F8 = 炭酸レモネード(清涼飲料)
実施例F9 = ソーダフルーツ飲料
実施例F10 = 低脂肪ヨーグルト
Figure 2013533218

Figure 2013533218
* 瓶に充填した後に炭酸ガスを添加する。

Claims (25)

  1. (i)セルライトの化粧的予防、治療又は減少のため、及び/又は
    (ii)化粧的(非治療的)な
    - 皮下脂肪組織に含有する脂質量の減少、及び/又は
    - 脂肪細胞における脂肪分解の刺激、及び/又は
    - 前駆脂肪細胞の分化の阻止、及び/又は
    - 脂肪細胞における脂質生成の阻止
    のため、及び/又は
    (iii)化粧的抗セルライト活性物質として
    の式(I)の化合物又は式(I)の化合物の化粧的に許容され得る塩又はこれらの化合物又はその塩の2つ以上を含有する混合物の使用
    Figure 2013533218
     (I)

    {式中、Aは、
    Figure 2013533218
    (ここで、X、Y及びZは、各々独立して、水素、C1-C4-アルキル又はC2-C4-アルケニルを示し、
    必要により、基X、Y及びZの2つは二環式環構造の形成によって相互に共有結合されて、その二環式環構造において基X、Y及びZの2つが一緒になって好ましくは炭素原子1〜4個、好ましくは1〜3個を有する基を形成していてもよい)
    を示し、
    Bは、NR1R2 (ここで、
    R1は水素又は炭素原子1〜14個を有する有機基を示し、
    R2は炭素原子1〜14個を有する有機基を示し、
    必要によりR1とR2が相互に共有結合して、好ましくは、Bは3〜8員環であってもよい)
    を示す}。
  2. R1が水素を示しかつ/又はAが下記を示す、請求項1に記載の使用
    Figure 2013533218
    (ここで、X、Y及びZは、請求項１に示した意味を有する)。
  3. R2が、炭素原子1〜12個を有する有機基、好ましくは炭素原子1〜10個を有する有機基、より好ましくは炭素原子1〜8個を有する有機基を示す、請求項1又は2に記載の使用。
  4. Aが下記を示す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用
    Figure 2013533218
     (ここで、X及びYは、相互に独立して、C1-C4-アルキル又はC2-C4-アルケニル、好ましくはC1-C4-アルキルを示す)。
  5. X及びYが、相互に独立して、メチル、イソプロピル又はtert-ブチルを示し、好ましくは、Aが下記を示す、請求項4に記載の使用
    Figure 2013533218
  6. Aが下記を示す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用
    Figure 2013533218
    (ここで、Xは、C1-C4-アルキル又はC2-C4-アルケニル、好ましくはC1-C4-アルキルを示す)。
  7. Xが、メチル、イソプロピル又はtert-ブチルを示し、好ましくは、Aが下記を示す、請求項6に記載の使用
    Figure 2013533218
  8. Aが下記を示す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用
    Figure 2013533218
     (ここで、X、Y及びZは、相互に独立して、C1-C4-アルキル又はC2-C4-アルケニル、好ましくはC1-C4-アルキルを示す)。
  9. X、Y及びZが、相互に独立して、メチル、イソプロピル又はtert-ブチルを示し、好ましくは、X、Y、及びZが、メチルを示し、好ましくは、Aが、
    Figure 2013533218
    を示すか又は
    Xが、メチルを示し、Y及びZが一緒になって3つの炭素原子を有する基を形成し、好ましくは、Aが、
    Figure 2013533218
    を示す、請求項8に記載の使用。
  10. X、Y及びZが、各々水素を示す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
  11. 下記を含む、セルライトを予防、治療又は減少させるための化粧用又は医薬用、好ましくは局所的、組成物
    (a) - 皮下脂肪組織に含有される脂質量を減少させ、かつ/又は
    - 脂肪細胞の脂肪分解を刺激し、かつ/又は
    - 前駆脂肪細胞の分化を阻害し、かつ/又は
    - 脂肪細胞における脂質生成を阻害する
    のに有効な量の請求項1〜10の1項に記載の式(I)の1つ、2つ又はそれ以上の化合物及び/又はその化粧的又は医薬的に許容され得る塩、及び
    下記のグループ(b)及び/又は(c)より選ばれる1つ以上の化合物:
    (b)好ましくは下記より選ばれる、1つ以上の脂肪分解刺激剤
    (b-i)ホスホジエステラーゼ阻害剤のグループ、及び/又は
    (b-ii)ベータアドレナリン受容体の作動薬のグループ、及び/又は
    (c)好ましくは下記より選ばれる、遊離脂肪酸の運搬又は酸化の1つ以上の刺激物質
    (c-i)ミトコンドリア、好ましくはコエンザイムAにおける遊離脂肪酸の運搬のプロモーターのグループ、及び/又は
    (c-ii)ベータ酸化、好ましくはL-カルニチンの刺激物質のグループ。
  12. 成分(b)の1つ、複数又はすべての脂肪分解刺激剤が、下記のものである、請求項11に記載の組成物
    - グループ(b-i)に属する、式(Xa)の化合物又はこのタイプの化合物の化粧的に許容され得る塩
    Figure 2013533218
     (Xa)

    (ここで、R9、R10及びR11は、相互に独立して、水素又はメチルを示し、好ましくは(Xa)がカフェインである)、及び/又は
    - グループ(b-ii)に属する、式(PhEA)の化合物又はこのタイプの化合物の化粧的に許容され得る塩
    Figure 2013533218
     (PhEA)

    (ここで、いずれの場合においても相互に独立して、
    R12及びR13は、水素、ヒドロキシ又はメトキシを示し、
    R14は、水素、ヒドロキシ又はメチルを示し、
    R15は、水素又はメチルを示し、
    R16及びR17は、水素又はC1-C4-アルキルを示す)。
  13. 式(PhEA)の1つ、複数又はすべての脂肪分解刺激剤が、式(PhEA-i)の化合物及びその化粧的に許容し得る塩である、請求項11又は12に記載の組成物
    Figure 2013533218
     (PhEA-i)

    (ここで、基R14は、水素、ヒドロキシ又はメチルを示し、基R16は、水素又はC1-C4-アルキルを示す)。
  14. 更に
    - 好ましくは、カプサイシン、バニリル-ノニルアミド及びその誘導体又はカプシクム属のさまざまな種(好ましくはカプシクム・アンヌウム)から得られるエキスのようなこれらの物質の1つ以上を含有するエキスからなる群より選ばれる、C神経線維をを刺激及び/又は脱分極する1つ以上の薬剤、及び/又は
    - 好ましくは、ブッチャーズブルームエキス又はその有効成分ルスコゲニン、ホースチェストナッツエキス又はその有効分エスシン、アイビーエキス及び/又はパイナップルエキスからなる群より選ばれる微小循環又はドレーニングを刺激する1つ以上の薬剤、及び/又は
    - 1つ以上のマトリックス-メタロプロテイナーゼ阻害剤、及び/又は
    - 1つ以上のコラーゲン合成刺激物質
    を含む、請求項11〜13のいずれか1項に記載の組成物。
  15. 各々場合において組成物の全質量に基づき、
    - 式(I)の化合物の合計量が、0.001 - 10質量%からの範囲に、好ましくは0.005 - 5質量%の範囲に、特に好ましくは0.01 - 2質量%の範囲に、最も好ましくは0.05 - 1質量%の範囲にあり、かつ/又は
    - ホスホジエステラーゼ阻害剤(b-i)、好ましくは式(Xa)の化合物の全量が、0.005 - 10質量%の範囲に、好ましくは0.05 - 5質量%の範囲に、より好ましくは0.5 - 2.5質量%の範囲にあり、かつ/又は
    - ベータアドレナリン受容体の作動薬(b-ii)の全量が、0.0001 - 0.10質量%の範囲に、好ましくは0.001 - 0.05%の範囲に、より好ましくは0.002 - 0.02%の範囲にある、
    請求項11〜14のいずれか1項に記載の組成物。
  16. 式(I)の化合物の合計量とホスホジエステラーゼ阻害剤(b-i)、好ましくは式(Xa)の化合物の合計量との質量比が、20:1から1:500までの範囲に、好ましくは1:1から1:50までの範囲にあり、かつ/又は
    式(I)の化合物の合計量とベータアドレナリン受容体の作動薬(b-ii)の合計量との質量比が、1000:1から1:5までの範囲に、より好ましくは500:1から1:1までの範囲にある、請求項11〜15のいずれか1項に記載の組成物。
  17. 式(炭素-II-R1H)の化合物又はその化粧的に許容され得る塩
    Figure 2013533218
     (Carb-II-R1H)

    式中、
    R2は、炭素原子1〜14個を有する基を示し、R2は炭素、水素及び必要により酸素及び必要によりケイ素からなり、
    X、Y及びZは、相互に独立して、水素、C1-C4-アルキル又はC2-C4-アルケニルを示し、
    ここで、必要により、基X、Y及びZの2つは、二環式環構造の形成によって相互に共有結合されて、好ましくは、その二環式環構造において基X、Y及びZの2つが一緒になって炭素原子1〜4個を有する基、好ましくは炭素原子1〜3個を有する炭化水素基を形成していてもよく、
    式(Carb-II-R1H)の化合物は、24個の炭素原子の最大数を含有しかつ多くても500g/モルの分子量、好ましくは多くても450g/モルの分子量を有するが、
    但し、式(Carb-II-R1H)の下記の化合物を除く:
    (i)式(MH)(MH)のメンチル-カルバメート
    Figure 2013533218
     (M-H)

    (ii) R2がフェニル又はナフチルである式(Carb-II-R1H)の化合物、
    (iii) X、Y及びZが各々Hを示す式(Carb-II-R1H)の化合物、
    (iv)基X、Y及びZの2つが二環式環構造の形成によって相互に共有結合されかつR2が以下の群: -COOH及び/又は=CH2の一方又は双方を含有する式(Carb-II-R1H)の化合物、
    及び
    (v)下記式の化合物:
    Figure 2013533218
    Figure 2013533218
  18. 請求項17に記載の化合物、但し、下記の化合物を除く:
    X、Y及びZが各々水素を示す式(Carb-II-R1H)の化合物、
    R2がフェニル、3-Me-フェニル、ナフチル、ビフェニル、p-ヒドロキシフェニル、p-カルボキシフェニル、メチルである式(Carb-II-R1H)の化合物、及び
    R2が下記の群の1つ、いくつか又は全てを含む式(Carb-II-R1H)の化合物:
    Nのα-位に-COOH、
    =CH2、
    炭素-炭素三重結合、
    Nのα-又はβ-位に-COOR、ここで、RはC1-C4-アルキル基である、
    Nのα-位に-O(CO)-Ph。
  19. 下記の経路において少なくとも2つの抗セルライト活性を示し、好ましくは経路(iii)において活性を示し、より好ましくは以下の経路の全3つの活性を示す、請求項17又は18に記載の化合物又はその化粧的に許容され得る塩、
    - 経路(i) - 前駆脂肪細胞の分化の阻害、
    - 経路(ii) - 脂肪細胞における脂質生成の阻害、
    - 経路(iii) - 脂肪細胞における脂肪分解の刺激。
  20. 下記からなる群より選ばれる、請求項17〜19のいずれか1項に記載の化合物又はその化粧的に許容され得る塩:
    Figure 2013533218
    Figure 2013533218
    Figure 2013533218
  21. 化粧的な
    (i)セルライトの予防、治療又は減少、及び/又は
    (ii)
    - 皮下脂肪組織に含有される脂質量の減少、及び/又は
    - 脂肪細胞における脂肪分解の刺激、及び/又は
    - 前駆脂肪細胞の分化の阻止、及び/又は
    - 脂肪細胞における脂質生成の阻止
    のための方法であって、下記の段階:
    - 化粧的に有効な量の請求項1〜10又は17〜20のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又は式(I)の化合物の化粧的に許容され得る塩又はこれらの化合物又はその塩の2つ以上を含有する混合物又は請求項11〜16のいずれか1項に記載の化粧用組成物を適用する段階
    を含む、前記方法。
  22. - セルライトの予防、治療又は減少用の医薬組成物を調製するための
    請求項1〜10又は17〜20のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又は式(I)の化合物の医薬的に許容され得る塩又はこれらの化合物又はその塩の2つ以上を含有する混合物の使用。
  23. 薬剤として、特に
    (i)セルライトを防止、治療又は減少させるための活性物質として、及び/又は
    (ii)
    - 皮下脂肪組織に含有される脂質量の減少のため、及び/又は
    - 脂肪細胞における脂肪分解の刺激のため、及び/又は
    - 前駆脂肪細胞の分化の阻止のため、及び/又は
    - 脂肪細胞の脂質生成の阻止のため
    の請求項1〜10又は17〜20のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又は式(I)の化合物の医薬的に許容され得る塩又はこれらの化合物又はその塩の2つ以上を含有する混合物。
  24. 好ましくは、セルライトを防止、治療又は減少させる、医薬的に活性な量の請求項1〜10又は17〜20のいずれか1項に記載の式(I)の1つ以上の化合物を含む医薬組成物。
  25. セルライトの治療方法であって、下記の段階:
    - 医薬的に有効な量の請求項1〜10又は17〜20のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又は式(I)の化合物の医薬的に許容され得る塩又はこれらの化合物又はその塩の2つ以上を含有する混合物又は請求項11〜16又は24のいずれか1項に記載の医薬組成物を適用する段階
    を含む、前記方法。
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