BR102018000183A2 - picolinamidas como fungicidas - Google Patents

picolinamidas como fungicidas Download PDF

Info

Publication number
BR102018000183A2
BR102018000183A2 BR102018000183A BR102018000183A BR102018000183A2 BR 102018000183 A2 BR102018000183 A2 BR 102018000183A2 BR 102018000183 A BR102018000183 A BR 102018000183A BR 102018000183 A BR102018000183 A BR 102018000183A BR 102018000183 A2 BR102018000183 A2 BR 102018000183A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
plant
mmol
fact
oil
petition
Prior art date
Application number
BR102018000183A
Other languages
English (en)
Other versions
BR102018000183B1 (pt
Inventor
Sam Brannon
A Loy Brian
Yao Chenglin
W Rigoli Jared
Meyer Kevin
Original Assignee
Dow Agrosciences Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dow Agrosciences Llc filed Critical Dow Agrosciences Llc
Publication of BR102018000183A2 publication Critical patent/BR102018000183A2/pt
Publication of BR102018000183B1 publication Critical patent/BR102018000183B1/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/02—Saturated carboxylic acids or thio analogues thereof; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom
    • A01N47/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom containing —O—CO—O— groups; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/12—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing a —O—CO—N< group, or a thio analogue thereof, neither directly attached to a ring nor the nitrogen atom being a member of a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/23—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/83—Thioacids; Thioesters; Thioamides; Thioimides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

esta divulgação refere-se a picolinamidas da fórmula i e seu uso como fungicidas.

Description

(54) Título: PICOLINAMIDAS COMO FUNGICIDAS (51) Int. Cl.: A01N 43/40; A01N 43/90; A01N 47/06; A01P 3/00 (30) Prioridade Unionista: 05/01/2017 US 62/442,904, 05/01/2017 US 62/442, 90405/01/2017 US 62/442,914 (73) Titular(es): DOW AGROSCIENCES LLC (72) Inventor(es): BRIAN A. LOY; JARED W. RIGOLI; BRANNON SAM; KEVIN MEYER; CHENGLIN YAO (85) Data do Início da Fase Nacional:
04/01/2018 (57) Resumo: Esta divulgação refere-se a picolinamidas da Fórmula I e seu uso como fungicidas.
1/221
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PICOLINAMIDAS COMO FUNGICIDAS.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [001] O presente pedido reivindica prioridade sobre o pedido de patente provisória U.S. 35 U.S.C. §119 n°de série 62/442914 depositado em 5 de janeiro de 2017, cujo pedido é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES & SUMÁRIO [002] Fungicidas são compostos, de origem natural ou sintética, que atuam para proteger e/ou curar plantas contra danos causados por fungos agricolamente relevantes. Geralmente, nenhum fungicida sozinho é útil em todas as situações. Consequentemente, estão em andamento pesquisas para produzir fungicidas que podem ter melhor desempenho, que sejam fáceis de usar e que sejam mais baratos.
[003] A presente invenção refere-se a picolinamidas e a seu uso como fungicidas. Os compostos da presente invenção podem oferecer proteção contra ascomicetos, basidiomicetos, deuteromicetos e oomicetos.
[004] Uma modalidade da presente invenção pode incluir os compostos da Fórmula I:
Figure BR102018000183A2_D0001
em que:
X é hidrogênio ou C(O)R5;
Y é hidrogênio, C(O)R5, ou Q; Q é
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 5/235
2/221
Figure BR102018000183A2_D0002
em que Z é N ou N+^O- e W é O ou S;
R1 é hidrogênio ou alquila, substituído por 0,1 ou múltiplos
Rs;
R2 é metila;
R3 e R3' são escolhidos independentemente de C2-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por 0, 1 ou múltiplos R8; Alternativamente, R3 e R3' podem ser obtidos juntos para formar um carbociclo ou heterociclo saturado ou parcialmente saturado de 3-6 componentes, opcionalmente substituído por 0, 1 ou múltiplos R8;
R4 é escolhido dentre arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por 0, 1 ou múltiplos R8;
R5 é escolhido dentre alcóxi ou benzilóxi, cada um opcionalmente substituído por 0, 1 ou múltiplos R8;
R6 é escolhido dentre hidrogênio, alcóxi ou halo, cada um opcionalmente substituído por 0,1, ou múltiplos R8;
R7 é escolhido dentre hidrogênio, -C(O)R9 ou
-CH2OC(O)R9;
R8 é escolhido dentre hidrogênio, alquila, arila, acila, halo, alquenila, alquinila, alcóxi, ciano ou heterociclila, cada um opcionalmente substituído por 0, 1 ou múltiplos R10;
R9 é escolhido dentre alquila, alcóxi ou arila, cada um opcionalmente substituído por 0, 1 ou múltiplos R8;
R10 é escolhido dentre hidrogênio, alquila, arila, acila, halo, alquenila, alcóxi ou heterociclila; e
R11 é escolhido dentre hidrogênio ou alquila, cada um subsPetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 6/235
3/221 tituído por 0, 1 ou múltiplos R8.
[005] Outra modalidade da presente invenção pode incluir uma composição fungicida para o controle ou prevenção de acometimentos por fungos que compreende os compostos descritos acima e um material carreador fitologicamente aceitável.
[006] Ainda outra modalidade da presente invenção pode incluir um método para o controle ou prevenção de um acometimento por fungos em uma planta, o método incluindo as etapas de aplicação de uma quantidade fungicidamente eficaz de um ou mais compostos descritos acima a pelo menos um dentre fungo, planta e uma área adjacente à planta.
[007] Será entendido pelos versados na técnica que os seguintes termos podem incluir grupos R genéricos dentro de suas definições, por exemplo, o termo alcóxi refere-se a um substituinte -OR. Entende-se também que, dentro das definições para os seguintes termos, esses grupos R são incluídos para fins de ilustração e não devem ser interpretados como limitantes ou como estando limitados por substituições sobre a Fórmula I.
[008] O termo alquila refere-se a uma cadeia de carbono cíclica ramificada, não ramificada ou saturada, incluindo, mas não se limitando a, metila, etila, propila, butila, isopropila, isobutila, butil terciário, pentila, hexila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e similares.
[009] O termo alquenila refere-se a uma cadeia de carbono cíclica, ramificada ou não ramificada contendo uma ou mais ligações duplas, incluindo, mas não se limitando a, etenila, propenila, butenila, isopropenila, isobutenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila e similares.
[0010] Os termos arila e Ar referem-se a qualquer anel aromático, mono ou bicíclico, contendo 0 heteroátomo.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 7/235
4/221 [0011] O termo heterociclila refere-se a qualquer anel aromático ou não aromático, mono ou bicíclico, contendo um ou mais heteroátomos [0012] O termo alcóxi refere-se a um substituinte -OR.
[0013] O termo acilóxi se refere a um substituinte -OC(O)R.
[0014] O termo ciano refere-se a um substituinte -C^N.
[0015] O termo hidroxila refere-se a um substituinte -OH.
[0016] O termo amino refere-se a um substituinte -N(R)2.
[0017] O termo arilalcóxi refere-se a -O(CH2)nAr onde n é um número inteiro selecionado da lista de 1,2, 3, 4, 5 ou 6.
[0018] O termo haloalcóxi refere-se a um substituinte -OR-X, onde X é Cl, F, Br, ou I, ou qualquer combinação destes.
[0019] O termo haloalquila refere-se a uma alquila que é substituído por Cl, F, I ou Br ou qualquer combinação destes.
[0020] O termo halogênio ou halo refere-se a um ou mais átomos de halogênio, definidos como F, Cl, Br e I.
[0021] O termo nitro refere-se a um substituinte -NO2.
[0022] O termo tioalquila refere-se a um substituinte -SR.
[0023] Por toda a descrição, a referência aos compostos da Fórmula I será lida como incluindo também todos os estereoisômeros, por exemplo, diastereômeros, enantiômeros e misturas dos mesmos. Em outra modalidade, a Fórmula (I) é lida como incluindo também seus sais ou hidratos. Sais exemplares incluem, mas não estão limitados a: cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, trifluoroacetato e trifluorometano sulfonato.
[0024] Entende-se também pelos versados na técnica que é permitida substituição adicional, a menos que observado de outra forma, desde que as regras de ligações químicas e de energia de tensão sejam satisfeitas e o produto ainda apresente atividade fungicida.
[0025] Outra modalidade da presente invenção é o uso de um
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 8/235
5/221 composto da Fórmula I para proteção de uma planta contra o acometimento por um organismo fitopatogênico ou para tratamento de uma planta infestada por um organismo fitopatogênico, compreendendo a aplicação de um composto da Fórmula I, ou uma composição compreendendo a aplicação do composto ao solo, a uma planta, a uma parte da planta, à folhagem e/ou às raízes.
[0026] Adicionalmente, outra modalidade da presente invenção é uma composição útil para proteção de uma planta contra o acometimento por um organismo fitopatogênico e/ou para tratamento de uma planta infestada por um organismo fitopatogênico compreendendo um composto da Fórmula I e um material carreador fitologicamente aceitável.
DESCRIÇÃO DETALHADA [0027] Os compostos da presente invenção podem ser aplicados por qualquer uma das variedades de técnicas conhecidas, assim como os compostos ou formulações compreendendo os compostos. Por exemplo, os compostos podem ser aplicados às raízes ou folhagem das plantas para o controle de vários fungos, sem danificar o valor comercial das plantas. Os materiais podem ser aplicados na forma de qualquer um dos tipos de formulação geralmente usados, por exemplo, como soluções, pós, pós solúveis, concentrados dispersíveis ou concentrados emulsificáveis.
[0028] Preferencialmente, os compostos da presente invenção são aplicados na forma de uma formulação, compreendendo um ou mais dos compostos da Fórmula I com um carreador fitologicamente aceitável. Formulações concentradas podem ser dispersas em água ou em outros líquidos para aplicação, ou formulações podem ser semelhantes a pós ou granulares, as quais podem ser então aplicadas sem tratamento posterior. As formulações podem ser preparadas de acordo com os procedimentos que são convencionais na técnica de química
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 9/235
6/221 agrícola.
[0029] A presente invenção contempla todos os veículos pelos quais um ou mais dos compostos podem ser formulados para distribuição e usados como fungicida. Tipicamente, formulações são aplicadas como suspensões ou emulsões aquosas. Essas suspensões ou emulsões podem ser produzidas a partir de formulações solúveis em água, suspensas em água ou emulsificáveis que são sólidas, geralmente conhecidas como pós solúveis; ou líquidos geralmente conhecidos como concentrados emulsificáveis, suspensões aquosas ou concentrados de suspensão. Conforme será prontamente apreciado, pode-se usar qualquer material ao qual esses compostos possam ser adicionados, desde que resulte na utilidade desejada sem interferência significativa na atividade desses compostos como agentes antifúngicos.
[0030] Pós solúveis que podem ser compactados para formar grânulos dispersíveis em água compreendem uma mistura integral de um ou mais dos compostos da Fórmula I, um carreador inerte e surfactantes. A concentração do composto no pó solúvel pode ser de cerca de 10 por cento a cerca de 90 por cento em peso com base no peso total do pó solúvel, mais preferencialmente, cerca de 25 por cento em peso a cerca de 75 por cento em peso. Na preparação de formulações de pó solúvel, os compostos podem ser combinados com qualquer sólido finamente dividido, tal como profilita, talco, giz, gesso, terra de Fuller, bentonita, atapulgita, amido, caseína, glúten, argila montmorillonita, terras de diatomáceas, silicatos purificados ou similares. Nessas operações, o veículo finamente dividido e surfactantes são tipicamente misturados com o(s) composto(s) e moídos.
[0031] Concentrados emulsificáveis dos compostos da Fórmula I podem compreender uma concentração conveniente, tal como de cerca de 1 por cento em peso a cerca de 50 por cento em peso do composto, em um líquido adequado, com base no peso total do concentraPetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 10/235
7/221 do. Os compostos podem ser dissolvidos em um veículo inerte que é um solvente miscível em água ou uma mistura de solventes orgânicos imiscíveis em água e emulsificantes. Os concentrados podem ser diluídos com água e óleo para formar misturas de pulverização na forma de emulsões óleo em água. Solventes orgânicos úteis incluem aromáticos, especialmente as porções de petróleo naftalênicas e olefínicas de alta ebulição, tais como nafta aromática pesada. Outros solventes orgânicos também podem ser usados, por exemplo, solventes terpênicos, incluindo derivados de rosina, cetonas alifáticas, tal como ciclohexanona e álcoois complexos, tal como 2-etoxietanol.
[0032] Emulsificantes que podem ser usados de forma vantajosa neste documento podem ser prontamente determinados pelos versados na técnica e incluem vários emulsificantes não iônicos, aniônicos, catiônicos e anfotéricos ou uma mistura de dois ou mais emulsificantes. Exemplos de emulsificantes não iônicos úteis na preparação de concentrados emulsificáveis incluem os éteres de polialquileno-glicol e produtos de condensação de alquila e fenóis de arila, álcoois alifáticos, aminas alifáticas ou ácidos graxos com óxido de etileno, óxidos de propileno tal como fenóis de alquil etoxilado e ésteres carboxílicos solubilizados com o poliol ou polioxilalquileno. Emulsificantes catiônicos incluem compostos de amônio quaternário e sais de amina graxo. Emulsificantes aniônicos incluem os sais solúveis em óleo (por exemplo, cálcio) de ácidos sulfônicos alquilarila, sais solúveis em óleo ou éteres de poliglicol sulfatados e sais apropriados de éter poliglicol fosfatado.
[0033] Líquidos orgânicos representativos que podem ser empregados na preparação dos concentrados emulsificáveis dos compostos da presente invenção são os líquidos aromáticos, tais como xileno, frações de propil benzeno; ou frações de naftaleno misturadas, óleos minerais, líquidos orgânicos aromáticos substituídos, tais como dioctil
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 11/235
8/221 ftalato; querosene; dialquil amidas de diversos ácidos graxos, particularmente as dimetil amidas de glicóis graxos e derivados de glicol, tais como o éter n-butílico, éter etílico ou éter metílico de dietileno glicol, o éter metílico de trietileno glicol, frações de petróleo ou hidrocarbonetos, tais como óleo mineral, solventes aromáticos, óleos parafínicos, e similares; óleos vegetais, tais como óleo de soja, óleo de semente de colza, azeite de oliva, óleo de rícino, óleo de semente de girassol, óleo de coco, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de linhaça, óleo de palma, óleo de amendoim, óleo de cártamo, óleo de gergelim, óleo de tungue e similares; ésteres dos óleos vegetais acima; e similares. Misturas de dois ou mais líquidos orgânicos também podem ser usadas na preparação do concentrado emulsificável. Líquidos orgânicos incluem xileno e frações de benzeno de propila com xileno sendo o mais preferencial em alguns casos. Agentes de dispersão ativos em superfície são tipicamente usados em formulações de líquidos e em uma quantidade de 0,1 a 20 por cento em peso com base no peso combinado do agente de dispersão com um ou mais dos compostos. As formulações também podem conter outros aditivos compatíveis, por exemplo, reguladores de crescimento de plantas e outros compostos biologicamente ativos usados na agricultura.
[0034] As suspensões aquosas compreendem suspensões de um ou mais compostos da Fórmula I insolúveis em água dispersos em um veículo aquoso em uma concentração na faixa de cerca de 1 a cerca de 50 por cento em peso com base no peso total da suspensão aquosa. Suspensões são preparadas por moer finamente um ou mais dos compostos e misturar vigorosamente o material de fundo em um veículo composto por água e surfactantes escolhidos a partir dos mesmos tipos discutidos acima. Outros compostos tais como sais inorgânicos e gomas sintéticas ou naturais também podem ser adicionados para aumentar a densidade e viscosidade do veículo aquoso.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 12/235
9/221 [0035] Os compostos da Fórmula I também podem ser aplicados como formulações granulares que são particularmente úteis para aplicações ao solo. Formulações granulares geralmente contêm de cerca de 0,5 a cerca de 10 por cento em peso com base no peso total da formulação granular do(s) composto(s) disperso em um veículo inerte que consiste inteiramente ou em grande parte em material inerte dividido de modo grosseiro como atapulgita, bentonita, diatomita, argila ou uma substância barata similar. Essas formulações geralmente são preparadas ao dissolver os compostos em um solvente adequado e aplicá-las em um veículo granular que foi pré-formado para o tamanho de partícula adequado no intervalo de cerca de 0,5 a cerca de 3 mm. Um solvente adequado é um solvente no qual o composto é substancial ou completamente solúvel. Essas formulações também podem ser preparadas por criar uma massa ou pasta do veículo e do composto e solvente e triturar e secar para obter a partícula granular desejada. [0036] Os pós que contêm os compostos da Fórmula I podem ser preparados pela mistura profunda de um ou mais dos compostos na forma em pó com um carreador agrícola em pó adequado, tal como, por exemplo, argila caulim, rocha vulcânica moída e similares. Pós podem conter de forma adequada de cerca de 1 a cerca de 10 por cento em peso dos compostos com base no peso total do pó.
[0037] As formulações podem conter adicionalmente surfactantes adjuvantes para intensificar a deposição, molhagem e penetração dos compostos na safra ou organismo alvo. Esses surfactantes adjuvantes podem ser usados opcionalmente como um componente da formulação ou como uma mistura em tanque. A quantidade de surfactante adjuvante tipicamente variará de 0,01 a 1,0 por cento em volume com base no volume de pulverização de água, preferencialmente, 0,05 a 0,5 por cento em volume. Os surfactantes adjuvantes adequados incluem, mas não estão limitados a, nonil fenóis etoxilados, álcoois natuPetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 13/235
10/221 rais ou sintéticos etoxilados, sais de ésteres ou ácidos sulfossuccínicos, organossilícios etoxilados, aminas graxas etoxiladas, misturas de surfactantes com óleos minerais ou vegetais, concentrado de óleo de culturas (óleo mineral (85%) + emulsificantes (15%)); nonilfenol etoxilado; sal de benzilcocoalquildimetil amônio quaternário; mistura de hidrocarboneto de petróleo, alquil ésteres, ácido orgânico, e surfactante aniônico; alquilpoliglicosídeo C9-C11; etoxilato de álcool fosfatado; etoxilato de álcool primário natural (C12-C16); copolímero em bloco de disec-butilfenol EO-PO; polissiloxano-metil cap; nonilfenol etoxilado + ureia e nitrato de amônio; óleo de semente metilada emulsificado; etoxilato de álcool tridecílico (sintético) (8EO); amina de sebo etoxilada (15 EO); dioleato-99 de PEG(400). As formulações também podem incluir emulsões óleo em água tal como as divulgadas no Pedido de Patente U.S. n°de série 11/495.228, cuja descrição é expressamente incorporada por referência neste documento.
[0038] As formulações podem incluir opcionalmente combinações que contêm outros compostos pesticidas. Esses compostos pesticidas adicionais podem ser fungicidas, inseticidas, herbicidas, nematocidas, miticidas, artropodicidas, bactericidas ou combinações dos mesmos que sejam compatíveis com os compostos da presente invenção no meio selecionado para aplicação, e não antagonistas à atividade dos presente compostos. Consequentemente, em tais modalidades, o outro composto pesticida é usado como um produto tóxico suplementar para o mesmo pesticida ou para um uso de pesticida diferente. Os compostos de Fórmula I e o composto pesticida na combinação podem estar presentes geralmente em uma razão de peso de 1:100 a 100:1.
[0039] Os compostos da presente invenção também podem ser combinados com outros fungicidas para formar misturas fungicidas e misturas sinérgicas dos mesmos. Os compostos fungicidas da presenPetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 14/235
11/221 te invenção geralmente são aplicados em conjunto com um ou mais de outros fungicidas para controlar uma variedade maior de doenças indesejáveis. Quando usado em conjunto com outro(s) fungicida(s), os compostos atualmente reivindicados podem ser formulados com os outro(s) fungicida(s), misturados no tanque com os outro(s) pesticida(s) ou aplicados sequencialmente com os outro(s) pesticida(s). Esses outros fungicidas podem incluir 2-(tiocianatometiltio)-benzotiazol, 2-fenilfenol, sulfato de 8-hidroxiquinolina, ametoctradina, amisulbrom, antimicina, Ampelomyces quisqualis, azaconazol, Bacillus subtilis, Bacillus subtilis cepa QST713, benalaxila, benomila, bentiavalicarbeisopropila, benzovindiflupir, sal de benzilaminobenzeno-sulfonato (BABS), bicarbonatos, bifenila, bismertiazol, bitertanol, bixafeno, blasticidina-S, borax, mistura de Bordeaux, boscalide, bromuconazol, bupirimato, polissulfeto de cálcio, captafol, captan, carbendazim, carboxina, carpropamide, carvona, clazafenona, cloronebe, clorotalonila, clozolinato, Coniothyrium minitans, hidróxido de cobre, octanoato de cobre, oxicloreto de cobre, sulfato de cobre, sulfato de cobre (tribásico), óxido cuproso, ciazofamide, ciflufenamide, cimoxanila, ciproconazol, ciprodinila, dazomet, debacarbe, diamônio etilenobis-(ditiocarbamato), diclofluanide, diclorofeno, diclocimet, diclomezina, diclorano, dietofencarbe, difenoconazol, íon de difenzoquat, diflumetorim, dimetomorfo, dimoxistrobina, diniconazol, diniconazol-M, dinobuton, dinocap, difenilamina, ditianon, dodemorfo, acetato de dodemorfo, dodina, base livre de dodina, edifenfos, enestrobina, enestroburina, epoxiconazol, etaboxam, etoxiquina, etridiazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fenfuram, fenhexamide, fenoxanila, fenpiclonila, fenpropidina, fenpropimorfo, fenpirazamina, fentina, acetato de fentina, hidróxido de fentina, ferbam, ferimzona, fluazinam, fludioxonila, fluindapir, flumorfo, fluopicolida, fluopiram, fluoroimida, fluoxastrobina, fluquinconazol, flusilazol, flusulfamida, flutianila, flutolanila, flutriafol, fluPetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 15/235
12/221 xapiroxad, folpet, formaldeído, fosetila, fosetil-alumínio, fuberidazol, furalaxila, furametpir, guazatina, acetatos de guazatina, GY-81, hexaclorobenzeno, hexaconazol, himexazol, imazalila, sulfato de imazalila, imibenconazol, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, iminoctadina tris(albesilato), iodocarbe, ipconazol, ipfenpirazolona, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarbe, isofetamide, isoprotiolano, isopirazam, isotianila, casugamicina, cloridrato de casugamicina hidratado, cresoximmetila, laminarina, mancobre, mancozeb, mandipropamide, maneb, mefenoxam, mepanipirim, mepronila, meptil-dinocap, cloreto mercúrico, óxido mercúrico, cloreto mercuroso, metalaxila, metalaxil-M, metam, metam-amônio, metam-potássio, metam-sódio, metconazol, metasulfocarbe, iodeto de metila, isotiocianato de metila, metiram, metominostrobina, metrafenona, mildiomicina, miclobutanila, nabam, nitrotal-isopropila, nuarimol, octilinona, ofurace, ácido oleico (ácidos graxos), orisastrobina, oxadixila, oxatiapiprolina, oxina-cobre, fumarato de oxpoconazol, oxicarboxina, pefurazoato, penconazol, pencicuron, penflufeno, pentaclorofenol, pentaclorofenil laurato, pentiopirad, acetato de fenilmercúrio, ácido fosfônico, ftalida, picoxistrobina, polioxina B, polioxinas, polioxorim, bicarbonato de potássio, hidroxiquinolina sulfato de potássio, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarbe, cloridrato de propamocarbe, propiconazol, propinebe, proquinazid, protioconazol, pidiflumetofeno, pirametostrobina, piraoxistrobina, piraclostrobina, piraziflumid, pirazofos, piribencarbe, piributicarbe, pirifenox, pirimetanila, piriofenona, piroquilona, quinoclamina, quinoxifeno, quintozeno, extrato de Reynoutria sachalinensis, sedaxano, siltiofam, simeconazol, 2fenilfenóxido de sódio, bicarbonato de sódio, pentaclorofenóxido de sódio, espiroxamina, enxofre, SYP-Z048, óleos de alcatrão, tebuconazol, tebufloquina, tecnazeno, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, tiofanato-metila, tiram, tiadinila, tolclofos-metila, tolilfluanida, triadimefona, triadimenol, triazóxido, triciclazol, tridemorfo, trifloxistrobina, triPetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 16/235
13/221 flumizol, triforina, triticonazol, validamicina, valifenalato, valifenal, vinclozolina, zinebe, ziram, zoxamida, Candida oleophila, Fusarium oxysporum, Gliocladium spp., Phlebiopsis gigantea, Streptomyces griseoviridis, Trichoderma spp.fRS/)-V-(3,5-diclorofenil)-2-(metoximetil)-succinimida, 1,2-dicloropropano, 1,3-dicloro-1,1,3,3-tetrafluoroacetona hidratada, 1-cloro-2,4-dinitronaftaleno, 1-cloro-2-nitropropano, 2-(2-heptadecil-2-imidazolina-1-il)etanol, 1,1,4,4-tetraóxido de 2,3-dihidro-5fenIl-1,4-diti-ina, acetato de 2-metoxietilmercúrio, cloreto de 2-metoxietilmercúrio, silicato de 2-metoxietilmercúrio, 3-(4-clorofenil)-5-metilrodanina, 4-(2-nitroprop-1-enil)fenil tiocianateme, ampropilfos, anilazina, azitiram, polissulfeto de bário, Bayer 32394, benodanila, benquinox, bentalurona, benzamacrila; benzamacril-isobutila, benzamorf, binapacrila, sulfato de bis(metilmercúrio), óxido de bis(tributilestanho), butiobato, sulfato de cromato de cádmio cálcio cobre e zinco, carbamorfo, CECA, clobentiazona, cloraniformetano, clorfenazol, clorquinox, climbazol, bis(3-fenilsalicilato) de cobre, cromato de cobre e zinco, coumóxistrobina, cufraneb, sulfato cúprico de hidrazínio, cuprobam, ciclafuramide, cipendazol, ciprofuram, decafentina, diclobentiazox, diclona, diclozolina, diclobutrazol, dimetirimol, dinoctona, dinosulfona, dinoterbona, dipimetitrona, dipiritiona, ditalimfos, dodicina, drazoxolona, EBP, enoxastrobina, ESBP, etaconazol, etem, etirim, fenaminstrobina, fenaminosulf, fenapanila, fenitropano, fenpicoxamide, flufenoxistrobina, fluotrimazol, furcarbanila, furconazol, furconazol-cis, furmeciclox, furofanato, gliodina, griseofulvina, halacrinato, Hercules 3944, hexiltiofos, ICIA0858, ipfentrifluconazol, isopamfos, isovalediona, mandestrobina, mebenila, mecarbinzide, mefentrifluconazol, metazoxolona, metfuroxam, metilmercúrio diciandiamida, metsulfovax, milnebe, anidrido mucoclórico, miclozolina, N-3,5-diclorofenil-succinimida, N-3-nitrofenilitaconimida, natamicina, N-etilmercúrio-4-toluenossulfonanilida, bis(dimetilditiocarbamato) de níquel, OCH, dimetilditiocarbamato de
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 17/235
14/221 fenilmercúrio, nitrato de fenilmercúrio, fosdifeno, protiocarbe; cloridrato de protiocarbe, piracarbolide, piridinitrila, pirisoxazol, piroxiclor, piroxifur, quinacetol; sulfato de quinacetol, quinazamida, quinconazol, quinofumelina, rabenzazol, salicilanilida, SSF-109, sultropeno, tecoram, tiadiflúor, ticiofeno, tioclorfenfim, tiofanato, tioquinox, tioximida, triamifos, triarimol, triazbutila, triclamida, triclopiricarbe, triflumezopirim, urbacid, zarilamide, e quaisquer combinações dos mesmos.
[0040] Adicionalmente, os compostos descritos neste documento podem ser combinados com outros pesticidas, incluindo inseticidas, nematocidas, miticidas, artropodicidas, bactericidas ou combinações dos mesmos que sejam compatíveis com os compostos da presente invenção no meio selecionado para aplicação, e não antagonistas à atividade dos presentes compostos para formar misturas de pesticidas e misturas sinérgicas dos mesmos. Os compostos fungicidas da presente invenção podem ser aplicados em conjunto com um ou mais outros pesticidas para controlar uma variedade maior de pragas indesejáveis. Quando usado em conjunto com outros pesticidas, os compostos atualmente reivindicados podem ser formulados com outro(s) pesticida(s), misturados em tanque com outro(s) pesticida(s) ou aplicados sequencialmente com outro(s) pesticida(s). Inseticidas típicos incluem, entre outros: 1,2-dicloropropano, abamectina, acefato, acetamiprid, acetion, acetoprol, acrinatrina, acrilonitrila, alanicarb, aldicarb, aldoxicarb, aldrina, aletrina, alosamidina, alixicarb, alfa-cipermetrina, alfaecdisona, alfa-endosulfan, amidition, aminocarb, amiton, oxalato de amiton, amitraz, anabasina, atidation, azadiraquitina, azametifos, azinfos-etila, azinfos-metila, azotoato, hexafluorossilicato de bário, bartrina, bendiocarb, benfuracarb, bensultap, beta-ciflutrina, beta-cipermetrina, bifentrina, bioaletrina, bioetanometrina, biopermetrina, bistrifluron, borax, ácido bórico, bromfenvinfos, bromociclen, bromo-DDT, bromofos, bromofos-etila, bufencarb, buprofezin, butacarb, butatiofos, butocarboPetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 18/235
15/221 xim, butonato, butoxicarboxim, cadusafos, arseniato de cálcio, polissulfeto de cálcio, canfeclor, carbanolato, carbarila, carbofuran, dissulfeto de carbono, tetracloreto de carbono, carbofenotion, carbosulfan, cartap, cloridrato de cartap, clorantraniliprol, clorbiciclen, clordano, clordecona, clordimefórmio, cloridrato de clordimefórmio, cloretoxifos, clorfenapir, clorfenvinfos, clorfluazuron, clormefos, clorofórmio, cloropicrin, clorfoxim, clorprazofos, clorpirifos, clorpirifos-metila, clortiofos, cromafenozida, cinerina I, cinerina II, cinerinas, cismetrina, cloetocarb, closantel, clotianidina, acetoarseniato de cobre, arseniato de cobre, naftenato de cobre, oleato de cobre, coumafos, coumitoato, crotamiton, crotoxifos, crufomato, criolita, cianofenfos, cianofos, ciantoato, ciantraniliprol, cicletrina, cicloprotrina, ciflutrina, cihalotrina, cipermetrina, cifenotrina, ciromazina, citioato, DDT, decarbofurano, deltametrina, demefion, demefion-O, demefion-S, demeton, demeton-metila, demeton-O, demeton-O-metila, demeton-S, demeton-S-metila, demeton-S-metilsulfon, diafentiuron, dialifos, terra de diatomáceas, diazinon, dicapton, diclofention, diclorvos, dicresila, dicrotofos, diciclanila, dieldrin, diflubenzuron, dilor, dimeflutrina, dimefox, dimetan, dimetoato, dimetrina, dimetilvinfos, dimetilan, dinex, dinex-diclexina, dinoprop, dinosam, dinotefurano, diofenolan, dioxabenzofos, dioxacarb, dioxation, disulfoton, diticrofos, d-limoneno, DNOC, DNOC-amônio, DNOC-potássio, DNOCsódio, doramectina, ecdisterona, emamectina, benzoato de emamectina, EMPC, empentrina, endosulfano, endotiona, endrina, EPN, epofenonano, eprinomectina, esdepalétrina, esfenvalerato, etafos, etiofencarb, etion, etiprol, etoato-metila, etoprofos, formiato de etila, etil-DDD, dibrometo de etileno, dicloreto de etileno, óxido de etileno, etofenprox, etrimfos, EXD, famfur, fenamifos, fenazaflor, fenclorfos, fenetacarb, fenflutrina, fenitrotion, fenobucarb, fenoxacrim, fenoxicarb, fenpiritrina, fenpropatrina, fensulfotion, fention, fention-etila, fenvalerato, fipronila, flonicamid, flubendiamida, flucofuron, flucicloxuron, flucitrinato, flufenePetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 19/235
16/221 rim, flufenoxuron, flufenprox, fluvalinato, fonofos, formetanato, cloridrato de formetanato, formotion, formparanato, cloridrato de formparanato, fosmetilano, fospirato, fostietano, furatiocarb, furetrina, gamacihalotrina, gama-HCH, halfenprox, halofenozida, HCH, HEOD, heptaclor, heptenofos, heterofos, hexaflumuron, HHDN, hidrametilnon, cianeto de hidrogênio, hidropreno, hiquincarb, imidacloprid, imiprotrina, indoxacarb, iodometano, IPSP, isazofos, isobenzan, isocarbofos, isodrina, isofenfos, isofenfos-metila, isoprocarb, isoprotiolano, isotioato, isoxation, ivermectina, jasmolina I, jasmolina II, jodfenfos, hormônio juvenil I, hormônio juvenil II, hormônio juvenil III, quelevan, quinopreno, lambda-cihalotrina, arseniato de chumbo, lepimectina, leptofos, lindano, lirimfos, lufenuron, litidation, malation, malonoben, mazidox, mecarbam, mecarfon, menazon, mefosfolan, cloreto mercuroso, mesulfenfos, metaflumizona, metacrifos, metamidofos, metidation, metiocarb, metocrotofos, metomila, metopreno, metoxiclor, metoxifenozida, brometo de metila, isotiocianato de metila, metilclorofómrio, cloreto de metileno, metoflutrina, metolcarb, metoxadiazona, mevinfos, mexacarbato, milbemectina, milbemicina oxima, mipafox, mirex, molosultap, monocrotofos, monomehipo, monosultap, morfotion, moxidectina, naftalofos, nalede, naftaleno, nicotina, nifluridida, nitenpiram, nitiazina, nitrilacarb, novaluron, noviflumuron, ometoato, oxamila, oxidemetonmetila, oxideprofos, oxidisulfoton, para-diclorobenzeno, paration, paration-metila, penfluron, pentaclorofenol, permetrina, fencapton, fenotrina, fentoato, forato, fosalona, fosfolano, fosmet, fosniclor, fosfamidon, fosfina, foxim, foxim-metila, pirimetafos, pirimicarb, pirimifos-etila, pirimifos-metila, arseniato de potássio, tiocianato de potássio, pp'-DDT, praletrina, precoceno I, precoceno II, precoceno III, primidofos, profenofos, profluralin, promacila, promecarb, propafos, propetamfos, propoxur, protidation, protiofos, protoato, protrifenbute, piraclofos, pirafluprol, pirazofos, piresmetrina, piretrina I, piretrina II, piretrinas, piridabePetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 20/235
17/221 no, piridalila, piridafention, pirifluquinazon, pirimidifeno, pirimitato, piriprol, piriproxifeno, quassia, quinalfos, quinalfos-metila, quinotion, rafoxanida, resmetrina, rotenona, riania, sabadila, scradan, selamectina, silafluofeno, sílica-gel, arseniato de sódio, fluoreto de sódio, hexafluorossilicato de sódio, tiocianato de sódio, sofamida, spinetoram, spinosad, spiromesifeno, spirotetramat, sulcofurona, sulcofurona-sódio, sulfluramide, sulfotep, sulfoxaflor, fluoreto de sulfurila, sulprofos, taufluvalinato, tazimcarb, TDE, tebufenozida, tebufenpirad, tebupirimfos, teflubenzurona, teflutrina, temefos, TEPP, teraletrina, terbufos, tetracloroetano, tetraclorvinfos, tetrametrina, tetrametilflutrina, tetacipermetrina, tiaclopride, tiametoxam, ticrofos, tiocarboxima, tiociclam, oxalato de tiociclam, tiodicarb, tiofanox, tiometon, tiosultap, tiosultapdissódio, tiosultap-monossódio, turingiensina, tolfenpirad, tralometrina, transflutrina, transpermetrina, triarateno, triazamato, triazofos, triclorfon, triclormetafos-3, tricloronat, trifenofos, triflumuron, trimetacarb, tripreno, vamidotion, vaniliprol, XMC, xililcarb, zeta-cipermetrina, zolaprofos, e quaisquer combinações dos mesmos.
[0041] Adicionalmente, os compostos descritos neste documento podem ser combinados com herbicidas que sejam compatíveis com os compostos da presente invenção no meio selecionado para aplicação, e não antagonistas à atividade dos presentes compostos para formar misturas de pesticidas e misturas sinérgicas dos mesmos. Os compostos fungicidas da presente invenção podem ser aplicados em conjunto com um ou mais herbicidas para controlar uma ampla variedade de plantas indesejáveis. Quando usados em conjunto com herbicidas, os compostos atualmente reivindicados podem ser formulados com o(s) herbicida(s), misturados em tanque com o(s) herbicida(s) ou aplicados sequencialmente com o(s) herbicida(s). Herbicidas típicos incluem, entre outros: 4-CPA; 4-CPB; 4-CPP; 2,4-D; 3,4-DA; 2,4-DB; 3,4-DB; 2,4DEB; 2,4-DEP; 3,4-DP; 2,3,6-TBA; 2,4,5-T; 2,4,5-TB; acetoclor, acifluPetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 21/235
18/221 orfen, aclonifen, acrolein, alaclor, alidoclor, aloxidim, álcool alílico, alorac, ametridiona, ametrin, amibuzin, amicarbazona, amidosulfuron, aminociclopiraclor, aminopiralide, amiprofos-metila, amitrol, sulfamato de amônio, anilofos, anisuron, asulam, atraton, atrazina, azafenidin, azimsulfuron, aziprotrina, barban, BCPC, beflubutamide, benazolin, bencarbazona, benfluralin, benfuresato, bensulfuron, bensulida, bentazona, benzadox, benzfendizona, benzipram, benzobiciclon, benzofenap, benzofluor, benzoilprop, benztiazuron, biciclopirona, bifenox, bilanafos, bispiribac, borax, bromacila, bromobonila, bromobutida, bromofenoxim, bromoxinila, brompirazon, butaclor, butafenacila, butamifos, butenaclor, butidazol, butiuron, butralin, butroxidim, buturon, butilato, ácido cacodílico, cafenstrol, clorato de cálcio, cianamida de cálcio, cambendiclor, carbasulam, carbetamida, carboxazol clorprocarb, carfentrazona, CDEA, CEPC, clometoxifen, cloramben, cloranocrila, clorazifop, clorazina, clorbromuron, clorbufam, cloreturon, clorfenac, clorfenprop, clorflurazol, clorflurenol, cloridazon, clorimuron, clornitrofen, cloropon, clorotoluron, cloroxuron, cloroxinila, clorprofam, clorsulfuron, clortal, clortiamide, cinidon-etila, cinmetilin, cinosulfuron, cisanilida, cletodim, cliodinato, clodinafop, clofop, clomazona, clomeprop, cloprop, cloproxidim, clopiralide, cloransulam, CMA, sulfato de cobre, CPMF, CPPC, credazina, cresol, cumiluron, cianatrin, cianazina, cicloato, ciclosulfamuron, cicloxidim, cicluron, cihalofop, ciperquat, ciprazina, ciprazol, cipromide, daimuron, dalapon, dazomet, delaclor, desmedifam, desmetrin, di-alato, dicamba, diclobenila, dicloralureia, diclormato, diclorprop, diclorprop-P, diclofop, diclosulam, dietamquat, dietatila, difenopenten, difenoxuron, difenzoquat, diflufenican, diflufenzopir, dimefuron, dimepiperato, dimetaclor, dimetametrin, dimetenamide, dimetenamide-P, dimexano, dimidazon, dinitramina, dinofenato, dinoprop, dinosam, dinoseb, dinoterb, difenamide, dipropetrin, diquat, disul, ditiopir, diuron, DMPA, DNOC, DSMA, EBEP, eglinazina, endotal, eproPetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 22/235
19/221 naz, EPTC, erbon, esprocarb, etalfluralin, etametsulfuron, etidimuron, etiolato, etofumesato, etoxifeno, etoxisulfuron, etinofeno, etnipromide, etobenzanide, EXD, fenasulam, fenoprop, fenoxaprop, fenoxaprop-P, fenoxasulfona, fenteracol, fentiaprop, fentrazamida, fenuron, sulfato ferroso, flamprop, flamprop-M, flazasulfuron, florasulam, fluazifop, fluazifop-P, fluazolato, flucarbazona, flucetosulfuron, flucloralin, flufenacet, flufenican, flufenpir, flumetsulam, flumezin, flumiclorac, flumioxazin, flumipropin, fluometuron, fluorodifeno, fluoroglicofeno, fluoromidina, fluoronitrofeno, fluotiuron, flupoxam, flupropacila, flupropanato, flupirsulfuron, fluridona, flurocloridona, fluroxipir, flurtamona, flutiacet, fomesafeno, foramsulfuron, fosamina, furiloxifeno, glufosinato, glufosinato-P, glifosato, halauxifeno, halosafeno, halosulfuron, haloxidina, haloxifop, haloxifop-P, hexacloroacetona, hexaflurato, hexazinona, imazametabenz, imazamox, imazapic, imazapir, imazaquin, imazetapir, imazosulfuron, indanofan, indaziflam, iodobonila, iodometano, iodosulfuron, ioxinila, ipazina, ipfencarbazona, iprimidam, isocarbamid, isocila, isometiozin, isonoruron, isopolinato, isopropalin, isoproturon, isouron, isoxabeno, isoxaclortol, isoxaflutol, isoxapirifop, carbutilato, quetospiradox, lactofeno, lenacila, linuron, MAA, MAMA, MCPA, MCPA-tioetila, MCPB, mecoprop, mecoprop-P, medinoterb, mefenacet, mefluidida, mesoprazina, mesosulfuron, mesotriona, metam, metamifop, metamitron, metazaclor, metazosulfuron, metflurazon, metabenztiazuron, metalpropalin, metazol, metiobencarb, metiozolin, metiuron, metometon, metoprotrina, brometo de metila, isotiocianato de metila, metildimron, metobenzuron, metobromuron, metolaclor, metosulam, metoxuron, metribuzin, metsulfuron, molinato, monalida, monisouron, ácido monocloroacético, monolinuron, monuron, morfamquat, MSMA, naproanilida, napropamida, naptalam, neburon, nicosulfuron, nipiraclofen, nitralin, nitrofen, nitrofluorfen, norflurazon, noruron, OCH, orbencarb, ortodiclorobenzeno, ortosulfamuron, orizalin, oxadiargila, oxadiazon, oxapiPetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 23/235
20/221 razon, oxasulfuron, oxaziclomefona, oxifluorfeno, parafluron, paraquat, pebulato, ácido pelargônico, pendimetalin, penoxsulam, pentaclorofenol, pentanoclor, pentoxazona, perfluidona, petoxamide, fenisofam, fenmedifam, fenmedifam-etila, fenobenzuron, acetato de fenilmercúrio, picloram, picolinafeno, pinoxaden, piperofos, arseniato de potássio, azida potássica, cianeto de potássio, pretilaclor, primisulfuron, prociazina, prodiamina, profluazol, profluralin, profoxidim, proglinazina, prometon, prometrin, propaclor, propanila, propaquizafop, propazina, profam, propisoclor, propoxicarbazona, propirisulfuron, propizamida, prosulfalin, prosulfocarb, prosulfuron, proxan, prinaclor, pidanon, piraclonila, piraflufeno, pirasulfotol, pirazolinato, pirazosulfuron, pirazoxifeno, piribenzoxim, piributicarb, piriclor, piridafol, piridato, piriftalide, piriminobac, pirimisulfan, piritiobac, piroxasulfona, piroxsulam, quinclorac, quinmerac, quinoclamina, quinonamide, quizalofop, quizalofop-P, rodetanila, rimsulfuron, saflufenacila, S-metolaclor, sebutilazina, secbumeton, setoxidim, siduron, simazina, simeton, simetrin, SMA, arseniato de sódio, azida sódica, clorato de sódio, sulcotriona, sulfalato, sulfentrazona, sulfometuron, sulfosulfuron, ácido sulfúrico, sulglicapin, swep, TCA, tebutam, tebutiuron, tefuriltriona, tembotriona, tepraloxidim, terbacila, terbucarb, terbuclor, terbumeton, terbutilazina, terbutrin, tetrafluron, tenilclor, tiazafluron, tiazopir, tidiazimin, tidiazuron, tiencarbazonametila, tifensulfuron, tiobencarb, tiocarbazila, tioclorim, topramezona, tralcoxidim, triafamone, tri-alato, triasulfuron, triaziflam, tribenuron, tricamba, triclopir, tridifano, trietazina, trifloxisulfuron, trifluralin, triflusulfuron, trifop, trifopsima, trihidroxitriazina, trimeturon, tripropindan, tritac, tritosulfuron, vernolato e xilaclor.
[0042] Outra modalidade da presente invenção é um método de controle ou prevenção de um acometimento por fungos. Este método compreende a aplicação ao solo, à planta, às raízes, à folhagem, ou ao local do fungo, ou a um local no qual a infestação deve ser preveniPetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 24/235
21/221 da (por exemplo, aplicação a cereais ou a videiras), uma quantidade fungicidamente eficaz de um ou mais dos compostos da Fórmula I. Os compostos são adequados para o tratamento de diversas plantas em nível fungicida, ao mesmo tempo em que apresentam baixa fitotoxicidade. Os compostos podem ser úteis tanto de forma protetora e/ou erradicante.
[0043] Descobriu-se que os compostos têm um efeito fungicida significativo sobre para uso agrícola. Muitos compostos são particularmente eficazes para uso com culturas agrícolas e plantas hortícolas. [0044] Será compreendido pelos versados na técnica que a eficácia do composto para os fungos expostos anteriormente estabelece a utilidade geral dos compostos como fungicidas.
[0045] Os compostos têm amplas faixas de atividade contra patógenos fúngicos. Patógenos exemplares podem incluir, mas não estão limitados a, agente causador da Mancha Foliar do Trigo (Zymoseptoria tritici), Ferrugem Castanha do Trigo (Puccinia triticina), Ferrugem Estriada do Trigo (Puccinia striiformis), Sarna da Macieira (Venturia inaequalis), Oídio da Videira (Uncinula necator), Escaldadura da Cevada (Rhynchosporium secalis), Brusone do Arroz (Magnaporthe grisea), Ferrugem da Soja (Phakopsora pachyrhizi), Mancha da Gluma do Trigo (Leptosphaeria nodorum), Oídio do Trigo (Blumeria graminis f. sp. tritici), Oídio da Cevada (Blumeria graminis f. sp. hordei), Oídio das Cucurbitáceas (Erysiphe cichoracearum), Antracnose das Cucurbitáceas (Glomerella lagenarium), Mancha Foliar da Beterraba (Cercospora beticola), Pinta Preta do Tomate (Alternaria solani) e Mancha Marrom da Cevada (Cochliobolus sativus). A quantidade exata de material ativo a ser aplicado depende não apenas do material ativo específico que está sendo aplicado, mas também da ação específica desejada, das espécies de fungos que devem ser controladas e do estágio de seu crescimento, bem como a parte da planta ou de outro produto que
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 25/235
22/221 deve entrar em contato com o composto. Assim, todos os compostos e formulações contendo o mesmo, podem não ser igualmente eficazes em concentrações similares ou contra as mesmas espécies de fungos. [0046] Os compostos são eficazes no uso com plantas em uma quantidade inibidora de doença e fitologicamente aceitável. O termo quantidade inibidora de doença e fitologicamente aceitável refere-se a uma quantidade de um composto que mata ou inibe a doença da planta para a qual o controle é desejado, mas que não é significativamente tóxica para a planta. Esta quantidade será geralmente de cerca de 0,1 a cerca de 1000 ppm (partes por milhão), sendo que 1 a 500 ppm é preferencial. A concentração exata do composto necessário varia com a doença fúngica a ser controlada, o tipo de formulação utilizada, o método de aplicação, as espécies de planta específicas, as condições climáticas e similares. Uma taxa de aplicação apropriada varia, tipicamente, de cerca de 0,10 a cerca de 4 libras/acre (cerca de 0,01 a 0,45 gramas por metro quadrado, g/m2).
[0047] Qualquer intervalo ou valor desejado mencionado neste documento pode ser estendido ou alterado sem que haja perda dos efeitos pretendidos, como fica evidente para os versados da técnica para a compreensão dos ensinamentos contidos neste documento.
[0048] Os compostos da Fórmula I podem ser feitos usando procedimentos químicos bem conhecidos. Intermediários não mencionados especificamente nesta descrição estão comercialmente disponíveis, podem ser feitos pelas vias divulgadas na literatura química, ou podem ser facilmente sintetizados a partir de matérias-primas comerciais, utilizando os procedimentos padrão.
ESQUEMAS GERAIS [0049] Os seguintes esquemas ilustram abordagens para gerar compostos de picolinamida da Fórmula (I). As seguintes descrições e exemplos são fornecidos para fins ilustrativos e não devem ser interPetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 26/235
23/221 pretados como limitantes em termo de substituintes ou padrões de substituição.
[0050] Os compostos da Fórmula 1.3 e 1.4 em que R4 é conforme originalmente definido podem ser preparados pelos métodos mostrados no Esquema 1, etapas a-c. Os compostos da Fórmula 1.1, em que R4 é conforme originalmente definido podem ser preparados pelo tratamento de halogênios (X) da Fórmula 1.0, em que R4 é conforme originalmente definido, primeiro de acordo com as condições de Grignard padronizadas, usando metal de magnésio e uma base alcalina, tal como cloreto de lítio, em um solvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano (THF) ou éter dietílico (Et2O) a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 70°C para proporcionar o intermediário de Grignard. A solução é então tratada com um catalisador metálico, tal como acetilacetonato de ferro (III), seguido por cloreto de alila, em um solvente aprótico polar, tal como THF, em uma temperatura de cerca de 0 o C a cerca de 70 o C, para gerar os compostos da Fórmula 1.1, em que R4 é conforme definido anteriormente, e mostrado na etapa a. Geralmente, a composição dos compostos da Fórmula 1.1 derivada deste processo é uma mistura de alila e isômeros E, Z dos produtos derivados de estireno. Os compostos da Fórmula 1.1, em que R4 é conforme previamente definido pode ser isomerizado para os compostos da Fórmula 1.2 por tratamento com um sistema de catalisador metálico, tal como bis(dibenzilidenoactona)paládio (0), um reagente coordenador de fosfino, tal como tri-íerc-butilfosfino, e um cloreto ácido, tal como cloreto de isobutirila, em um solvente de hidrocarboneto aromático, tal como tolueno, a uma temperatura de cerca de 25oC a 100oC, para proporcionar compostos da Fórmula 1.2, em que R4 é conforme originalmente definido e mostrado na etapa b. Alternativamente, os compostos da Fórmula 1.2, em que R4 é conforme originalmente descrito, podem ser isomerizados usando as condições de Mayer, M.; Welther, A.; Jacobi
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 27/235
24/221 von Wangelin, A. ChemCatChem. 2011, 3, 1567-1571, e mostradas na etapa b. Os epóxidos das Fórmulas 1.3 e 1.4, em que R4 é conforme definido anteriormente, podem ser obtidos por um método de epoxidação assimétrica catalítica usando oxona como oxidante e uma cetona derivada de frutose, conforme descrito por Wang, Z-X; Tu, Y.; Frohn, M.; Zhang, J-R.; Shi, Y. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11224 - 11235, e representado na etapa c. Será compreendido por aqueles versados na técnica que epóxidos da Fórmula 1.3 e 1.4, em que R4 é conforme definido anteriormente podem ser preparados por outros métodos de epoxidação assimétrica catalítica, incluindo, mas não limitados a, dioxiranos derivados de outras cetonas quirais; complexos salinos metálicos catalíticos usando um oxidante, tal como
Esquema 1
Figure BR102018000183A2_D0003
1.4 1.3 como dioxigênio ou hipoclorito de sódio; sais de imínio quiral usando oxona como a espécie oxidante; sais de oxaziridina orgânica quiral; e bicatalisadores de epoxidação enzimática, tal como mono-oxigenases e hidrolases.
[0051] Os compostos da Fórmula 2.1 e 2.2, em que R3, R3· e R4 são conforme definidos anteriormente e R3 e R3· poder ser ou não equivalentes, podem ser preparados pelo método mostrado no Esquema 2, etapa a. Sujeição de epóxidos das Fórmulas 1.3 e 1.4, em que R4 é conforme definido anteriormente, a um
Esquema 2
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 28/235
25/221
H3C 'R4
1.3
Figure BR102018000183A2_D0004
H3C \7'R4
Ο 1·4 2.2 nucleófilo organometálico, tal como um haleto de magnésio de alquila, na presença de um haleto metálico, tal como iodeto de cobre, em um solvente aprótico polar, tal como THF ou Et2O, a uma temperatura de cerca de -78 oC a 55 oC, proporciona compostos das Fórmulas 2.1 e 2.2, em que R3, R3· e R4 são conforme definidos anteriormente, e R3 e R3' podem ou não ser equivalentes, e mostrados na etapa a.
[0052] Em certos casos, é benéfico empregar um reagente organometálico de alquenil como o nucleófilo de carbono e mostrado no Esquema 3. Os compostos das Fórmulas 3.1 e 3.3, em que R3 e R4 são conforme definidos anteriormente, podem ser preparados pelos epóxidos de tratamento das Fórmulas 1.3 e 1.4, em que R4 é conforme definido anteriormente, com um haleto de magnésio de alquenila, tal como brometo de prop-1-en-2-ilmagnésio, na presença de um haleto metálico, tal como iodeto de cobre, em um solvente aprótico polar, tal como THF ou Et2O, a uma temperatura de cerca de -78 oC a 25 oC, e mostrado na etapa a. Compostos de
Esquema 3
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 29/235
26/221
Figure BR102018000183A2_D0005
Ο h3ct r4
1.3
H3Ck^.,oR4 o
1.4 çh3
H<UyR4
R-, CH,
3.2 ch3
HO^V**4
CHs
3.4 [0053] Fórmulas 3.2 e 3.4, em que R3 e R4 são conforme definidos podem ser preparados por tratamento de compostos das Fórmulas 3.1 e 3.3, em que R3 e R4 são conforme definidos anteriormente com um catalisador de hidrogenação metálico, tal como cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio(I) (catalisador de Wilkinson) em um solvente aprótico polar, tal como THF, na presença de uma atmosfera de hidrogênio (1-4 atm); ou, alternativamente, com paládio absorvido em carbono, em um solvente polar, tal como THF, na presença de uma atmosfera de hidrogênio (1-4 atm), e mostrado na etapa b.
[0054] Em certos exemplos adicionais, compostos da Fórmula 4.2, em que R3, R3· e R4 são conforme definidos anteriormente e R3 e R3· podem ou não ser equivalentes, podem ser preparados pelo procedimento mostrado no Esquema 4, etapas a e b. Os compostos da Fórmula 2.1, em que R3, R3· e R4 são conforme definidos anteriormente e R3 e R3' podem ou não ser equivalentes, podem ser tratados com um reagente de oxidação, tal como periodinano de Dess-Martin, em um solvente polar tal como diclorometano (CH2Cl2), a uma temperatura de cerca de 0 °C a 50 °C, para fornecer os compostos d a Fórmula 4.1, em que R3, R3' e R4 são conforme definidos anteriormente e R3 e R3· podem ou não ser equivalentes e mostrados na a. Compostos da Fórmula 4.1, em que R3, R3· e R4 são conforme definidos anteriormente e R3
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 30/235
27/221 e R3' podem ou não ser equivalentes, podem ser tratados com um catalisador de oxazaborolidina quiral, tal como (R)-1-metil-3,3difenilhexahidropirrolooxazaborol, na presença de um agente redutor de hidreto de boro, tal como completo de sulfeto de borano-dimetila, em um solvente aprótico, tal como tolueno ou
Esquema 4
Figure BR102018000183A2_D0006
Figure BR102018000183A2_D0007
Figure BR102018000183A2_D0008
2.1 4.1 4.2 [0055] THF, a uma temperatura de cerca de -78 oC a cerca da temperatura ambiente, para proporcionar os compostos da Fórmula 4.2, em que R3, R3· e R4 são conforme definidos anteriormente e R3 e R3' podem ou não ser equivalentes, e mostrados em b. Razões diastereômicas típicas obtidas em b estão geralmente no intervalo de 2:1 a 5:1 com o isômero anti sendo favorecido sobre o syn. Será entendido por aqueles versados na técnica que os compostos da Fórmula 4.1, em que R3, R3· e R4 são conforme definidos anteriormente e R3 e R3· podem ou não ser equivalentes, podem ser reduzidos de forma enantiosseletiva por outro catalisador quiral/combinações de agentes redutores de hidreto, incluindo, mas não limitados a, reagentes de borohidreto de sódio ou hidreto de alumínio de lítio quiralmente modificados, catalisadores de fosforamida, hidrogenação de transferência catalisada por complexos metálicos quirais, catalisadores de transferência de fase ou hidrogenação enantiosseletiva de cetonas pró-quirais por catalisadores enzimáticos.
[0056] Em certos exemplos adicionais, os compostos da Fórmula 5.5 e 5.9, em que R3, R3· e R4 são conforme definidos anteriormente e
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 31/235
28/221
R3 e R3' podem ou não ser equivalentes, podem ser preparados pelo procedimento mostrado no Esquema 5, etapas a-i. O composto da Fórmula 5.0 pode ser tratado com um reagente organometálico de arila ou heteroarila, tal como brometo de fenilmagnésio, em um solvente aprótico polar, tal como THF ou Et2O, a uma temperatura de cerca de 0 oC a temperatura ambiente, para proporcionar os compostos da Fórmula 5.1, em que R4 é conforme originalmente definido e mostrado na etapa a. Sujeição dos compostos da Fórmula 5.1 a um procedimento de oxidização, tal como o processo Swern (cloreto de oxalila, DMSO, Et3N, CH2Cl2), proporciona os compostos da Fórmula 5.2, em que R4 é conforme definido originalmente, representado em b. Compostos da Fórmula 5.3, em que R3, R3· e R4 são conforme definidos anteriormente, e R3 e R3' podem ser ou
Esquema 5 ch3
BnO
Figure BR102018000183A2_D0009
O
5.0
H ch
BnO
Figure BR102018000183A2_D0010
OH
5.1
R
CH
BnO
Figure BR102018000183A2_D0011
O
5.2
R
Figure BR102018000183A2_D0012
d
Figure BR102018000183A2_D0013
.o'R4 h
Figure BR102018000183A2_D0014
g f
Figure BR102018000183A2_D0015
Figure BR102018000183A2_D0016
CH
HO
Figure BR102018000183A2_D0017
,oR4
RÃ ''CH.
5.9
CH
HO
Figure BR102018000183A2_D0018
0R4 R3 R3'
5.5 não equivalentes, podem ser obtidos por tratar os compostos da Fórmula 5.2, em que R4 é conforme originalmente definido com um nuPetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 32/235
29/221 cleófilo organometálico, tal como brometo de isopropilmagnésio, em um solvente aprótico polar, tal como THF ou Et2O, a uma temperatura de cerca de 0 oC a temperatura ambiente, conforme representado na etapa c. Compostos da Fórmula 5.4, em que R3, R3·, e R4 são conforme definidos anteriormente e R3 e R3· podem ou não ser equivalentes, e R4 não é um grupo arila ou heteroaril deficiente em elétrons, pode ser obtido por tratar os compostos da Fórmula 5.3, em que R3, R3· são conforme definidos anteriormente e podem ou não ser equivalentes, e R4 não é um grupo arila ou heteroaril deficiente em elétrons, com uma mistura de um reagente de hidreto, tal como trietilsilano (Et3SiH), e um ácido, tal como ácido 2,2,2-trifluoroacético (TFA) em um solvente halogenado tal como diclorometano (DCM) a uma temperatura de cerca de 0 °C a 23 °C, conforme representado em d. Os compostos da Fórmula 5.5, em que R3, R3·, e R4 são conforme definidos anteriormente e R3 podem ou não ser equivalentes a R3·, podem ser preparados a partir dos Compostos da Fórmula 5.4, em que R3, R3·, e R4 são conforme definidos originalmente e R3 podem ou não ser equivalentes a R3·, por tratar com um catalisador metálico tal como paládio em carbono (Pd/C) em um solvente polar prótico, tal como etanol (EtOH), em uma atmosfera de hidrogênio (1-4 atm) a uma temperatura de cerca de 25 °C a 65 °C, ou com uma fonte alternativa de hidrogênio, tal como ciclohexeno, em um solvente polar tal como EtOH, e mostrado na etapa e. Em determinados outros casos, é benéfico sintetizar compostos da Fórmula 5.9, em que R3 e R4 são conforme definidos originalmente pelo método mostrado nas etapas f-i. Compostos da Fórmula 5.2, em que R4 é conforme definido anteriormente, podem ser tratados com um reagente organometálico de alquenila, tal como brometo de isopropenilmagnésio, em um solvente aprótico polar, tal como THF ou Et2O, a uma temperatura de cerca de 0 oC a temperatura ambiente, para proporcionar os compostos da Fórmula 5.6, em que R3 e R4 são conforme
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 33/235
30/221 definidos originalmente, e mostrados na etapa f. Os compostos da Fórmula 5.7, em que R3 e R4 são conforme definidos anteriormente, podem ser preparados por tratamento dos compostos da Fórmula 5.6, em que R3 e R4 são conforme definidos anteriormente, com um catalisador metálico, tal como cloreto de tris(trfenilfosfino)ródio(I) (catalisador de Wilkinson) em um solvente aprótico polar, tal como THF, na presença de uma atmosfera de hidrogênio (1-4 atm), e mostrado em g. Os compostos da Fórmula 5.8, em que R3 e R4 são conforme definidos anteriormente, e R4 não é um grupo arila ou heteroaril deficiente em elétrons, podem ser obtidos pelo tratamento dos compostos da Fórmula 5.7, em que R3 e R4 são conforme definidos anteriormente, e R4 não é um grupo arila ou heteroaril deficiente em elétrons com uma mistura de um reagente de hidreto, tal como trietilsilano (Et3SiH), e um ácido, tal como ácido 2,2,2-trifluoroacético (TFA) em um solvente halogenado tal como diclorometano (DCM) a uma temperatura de cerca de 0 °C a 23 °C, conforme representado em h. Os compostos da Fórmula 5.9, em que R3 e R4 são conforme definidos anteriormente, podem ser preparados por tratamento de compostos da Fórmula 5.8, em que R3 e R4 são conforme definidos anteriormente com um catalisador de hidrogenação metálico, tal como cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio(I) (catalisador de Wilkinson) em um solvente aprótico polar, tal como THF, na presença de uma atmosfera de hidrogênio (1-4 atm); ou, alternativamente, com paládio absorvido em carbono, em um solvente polar, tal como THF, na presença de uma atmosfera de hidrogênio (1-4 atm), e mostrado na etapa i.
[0057] Em determinados outros exemplos, os compostos da Fórmula 5.5, em que R3, R3· e R4, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3' podem ou não ser equivalentes, também podem ser preparados de acordo com o método delineado no Esquema 6, etapas a e b. Tratamento dos compostos da Fórmula 2.1, em que R3, R3· e R4 são
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 34/235
31/221 conforme definidos originalmente, e R3 e R3· podem ou não ser equivalentes, com um
Esquema 6
Figure BR102018000183A2_D0019
ácido benzoico deficiente em elétrons, tal como ácido p-nitrobenzoico, um nucleófilo de fosfino, tal como trifenilfosfina; e um reagente de acoplamento de diazeno, tal como (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato de dietila, em um solvente aprótico polar, tal como THF, a uma temperatura de cerca de 0 oC a cerca de 25 oC proporciona compostos da Fórmula 6.1, em que R3, R3· e R4 são conforme definidos originalmente, e R3 e R3' podem ou não ser equivalentes, conforme representado na etapa a. Na etapa b, os compostos da Fórmula 6.1, em que R3, R3· e R4 são conforme definidos originalmente, e R3 e R3· podem ou não ser equivalentes, podem ser tratados com uma solução aquosa de uma base inorgânica, tal como hidróxido de sódio, em um solvente aprótico polar, tal como THF, numa temperatura de cerca de 0oC a cerca de 40 oC para proporcionar compostos da Fórmula 5.5, em que R3, R3· e R4 são conforme definidos originalmente, e R3 e R3· podem ou não ser equivalentes.
[0058] Os compostos da Fórmula 7.2, em que R1, R3, R3·, R4 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3· podem ou não ser equivalentes, podem ser preparados de acordo com o método delineado no Esquema 7, etapa a. Álcoois da Fórmula 5.5, em que R3, R3· e R4, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3· podem ou não ser equivalentes, podem ser tratados com compostos da Fórmula 7.1, em que R1 e R11 são conforme definidos originalmente, um reagente de acoplamento, tal como cloridrato de 3-(etiliminometilenoamino)-W,WPetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 35/235
32/221 dimetilpropano-1-amina (EDC) ou uma carbodiimida suportada por polímero (PS-CDI), e um catalisador, tal como W,W-dimetilpiridina-4amina (DMAP), em um solvente aprótico polar ou halogenado, tal como CH2Cl2 ou THF para proporcionar compostos da Fórmula 7.2, em que R1, R3, R3·, R4 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3' podem ou não ser equivalentes, conforme mostrado na etapa a. Esquema 7
Figure BR102018000183A2_D0020
O CH
H /N
Boc X OH R, R,i
7.1
Figure BR102018000183A2_D0021
H /N
Boc X O R, R-i 1
7.2
Figure BR102018000183A2_D0022
Figure BR102018000183A2_D0023
Rs' [0059] Os compostos da Fórmula 7.2, em que R1, R3, R3·, R4 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3· podem ou não ser equivalentes, também podem ser preparados de acordo com o método delineado no Esquema 8, etapa a. Álcoois da Fórmula 2.1, em que R3, R3', e R4, são conforme
Esquema 8
CH3
HO
Figure BR102018000183A2_D0024
R3 R3'
2.1
X4
O
Η II
Boc Xf OH R- R- 1
7.1
H ,-N
Boc X O R- R- 7.2
Figure BR102018000183A2_D0025
O CH3
Figure BR102018000183A2_D0026
.X R3 R definidos originalmente, e R3 e R3· podem ou não ser equivalentes, podem ser tratados com os compostos da Fórmula 7.1, em que R1 e R11 são conforme definidos originalmente, um reagente de fosfino, tal como trifenilfosfina, e um eletrófilo de dicarboxilato de diazina, tal como diisopropil (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato (DIAD), em um solvente aprótico polar, tal como THF, a uma temperatura de cerca de 0 °C a 25 °C para proporcionar compostos da Fórmula 7.2, em que R1, R3, R3·, R4 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3· podem ou não ser equivalentes, conforme mostrado na etapa a.
[0060] Os compostos da Fórmula 9.5, em que R1, R2, R3, R3·, R4,
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 36/235
33/221
R6 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3· podem ou não ser equivalentes, podem ser preparados de acordo com os métodos delineados no Esquema 9, etapas a-d. Os compostos da Fórmula 9.1, em que R1, R2, R3, R3·, R4 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3' podem ou não ser equivalentes, mas não alquenila, podem ser tratados com um ácido, tal como uma solução a 4 N de HCl em dioxano, em um solvente halogenado, tal como CH2Cl2 para proporcionar os compostos da Fórmula 9.2, em que R1, R2, R3, R3·, R4 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3· podem ou não ser equivalentes, mas não alquenila, conforme mostrado na etapa a. Os compostos da Fórmula 9.3, em que R1, R2, R3, R3·, R4 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3· podem ou não ser equivalentes, podem ser preparados por tratar os compostos da Fórmula 9.1, em que R1, R2, R3, R3·, R4 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3' podem ou não ser equivalentes, com um ácido, tal como ácido 2,2,2-trifluoroacético, em um solvente halogenado, tal como CH2Cl2, conforme mostrado na etapa c. Os compostos das Fórmulas 9.2 e 9.3, em que R1, R2, R3, R3·, R4 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3' podem ou não ser equivalentes, podem ser tratados com compostos da Fórmula 9.4, em que R6 é conforme definido originalmente, na presença de uma base, tal como diisopropiletilamina, e um reagente de acoplamento de peptídeo, tal como benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfônio hexafluorofosfato (PyBOP) ou O-(7-azabenzotriazol-1-il)-WW',W'-tetrametilurônio hexafluorofosfato (HATU), em um solvente halogenado tal como CH2Cl2, para proporcionar os compostos da Fórmula 9.5, em que R1, R2, R3, R3·, R4, R6 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3· podem ou não ser equivalentes, conforme mostrado nas etapas b e d.
Esquema 9
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 37/235
34/221
Figure BR102018000183A2_D0027
[0061] Os compostos da Fórmula 10.1, em que R1, R2, R3, R3·, R4, R6, R7 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3· podem ou não ser equivalentes, podem ser preparados de acordo com o método delineado no Esquema 10, etapas a ou b. Os compostos da Fórmula 9.5, em que R1, R2, R3, R3·, R4, R6 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3· podem ou não ser equivalentes, podem ser tratados com um haleto de alquila apropriado com ou sem um reagente, tal como iodeto de sódio (Nal) e uma base de carbonato alcalino, tal como carbonato de sódio (Na2CO3) ou potássio (K2CO3), em um
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 38/235
35/221 solvente, tal como acetona, conforme mostrado na etapa a. Ou, alternativamente, pelo tratamento com um haleto de acila ou anidrido na presença de uma base amina, tal como piridina, NEt3, DMAP, ou misturas destas, em um solvente aprótico, tal como CH2CI2, para proporcionar compostos da Fórmula 10.1, em que Rn R2, R3, R3·, R4, R6, R7 e Rn, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3· podem ou não ser equivalentes, conforme mostrado na etapa b.
Esquema 10
Figure BR102018000183A2_D0028
[0062] Os compostos da Fórmula 11.1 e 11.2, em que Rn R2, R3, R3', R4, Re, R7 e Rn, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3· podem ou não ser equivalentes, podem ser preparados de acordo com 0 método delineado no Esquema 11, etapas a e b. Os compostos da Fórmula 9.5, em que Rn R2, R3, R3·, R4, R6 e Rn, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3· podem ou não ser equivalentes, podem ser tratados com um reagente de tionação tal como pentassulfeto de fósforo, um aditivo, tal como hexametildisiloxano, opcionalmente em um solvente aprótico polar, tal como acetonitrila (CH3CN), a uma temperatura de cerca de 0 T a 80 T para proporcionar os compostos da Fórmula 11.1, em que Rn R2, R3, R3·, R4, R6 e Rn, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3· podem ou não ser equivalentes, e mostrados na etapa a. Será compreendido pelos versados na técnica que os compostos, tais como da Fórmula 11.1, também podem ser preparados usando outros agentes de tionação, incluindo, mas não se limitando a: enxofre, ácido sulfídrico, sulfeto de sódio, hidrossulfeto de sódio, trissulfeto de boro, sulfeto de bis(dietilalumínio), sulfeto de amônio, reagente de Lawesson, ditiofosfato de Ο,Ο'-dietil amônio, rodanina, ou
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 39/235
36/221 um reagente de tionação suportado em polímero. Aditivos podem incluir, mas não estão limitados a, óxido de alumínio (Al2O3); bases inorgânicas, tais como carbonato de potássio e bicarbonato de sódio; bases orgânicas, tais como trietilamina, dietilanilina, piridina e morfolina. Solventes opcionais podem incluir, mas não estão limitados a, hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos ou aromáticos, tais como hexano, ciclo-hexano ou tolueno; hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano e clorobenzeno; éteres, tais como éter dietílico, 1,4-dioxano, THF e 1,2-dimetoxietano; e outros solventes apróticos polares, tais como piridina e hexametilfosforamida (HMPA). Na etapa b, tratamentos dos compostos da Fórmula 11.1, em que R1, R2, R3, R3', R4, R6 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3· podem ou não ser equivalentes, com um haleto de alquil apropriado com ou sem um reagente, tal como iodeto de sódio (NaI) e uma base de carbonato alcalino, tal como carbonato de sódio (Na2CO3) ou carbonato de potássio (K2CO3), em um solvente como acetona a uma temperatura de cerca de 55 °C, ou por tratamento co m um haleto de acila ou anidrido na presença de uma base amina, tal como piridina, trietilamina (Et3N), DMAP ou misturas destes, em um solvente aprótico opcional, tal como DCM, a uma temperatura de cerca de 23 °C, pode proporcionar compostos da Fórmula 11.2 em que R1, R2, R3, R3·, R4, R6, R7 e R11, são conforme originalmente definidos, e R3 e R3· podem ou não ser equivalentes.
Esquema 11
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 40/235
37/221
Figure BR102018000183A2_D0029
9.5
Figure BR102018000183A2_D0030
Figure BR102018000183A2_D0031
Figure BR102018000183A2_D0032
Figure BR102018000183A2_D0033
[0063] Os compostos da Fórmula 12.1, em que R1, R2, R3, R3·, R4, R6 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3· podem ou não ser equivalentes, podem ser preparados de acordo com o método delineado no Esquema 12, etapa a. Os compostos da Fórmula 9.5, em que R1, R2, R3, R3·, R4, R6 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3' podem ou não ser equivalentes, podem ser tratados com um reagente oxidante tal como ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA) em um solvente polar tal como diclorometano (CH2Cl2), a uma temperatura de cerca de 0 °C a 50 °C, para prop orcionar os compostos da Fórmula 12.1, como mostrado em a. Será compreendido por aqueles versados na técnica que os compostos da Fórmula 12.1, em que R1, R2, R3, R3·, R4, R6 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3' podem ou não ser equivalentes, podem também ser preparados usando outros agentes oxidantes, incluindo, mas não limitados a:
Esquema 12
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 41/235
38/221
Figure BR102018000183A2_D0034
peróxido de hidrogênio, complexo de peróxido-ureia de hidrogênio, hexahidrato de monoperoxiftalato de magnésio (MMPP), ácido peroxiacético, oxona, perclorato de sódio ou dioxirano de dimetila.
[0064] Os compostos da Fórmula 13.1 em que R1, R2, R3, R3·, R4, R6 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3· podem ou não ser equivalentes, podem ser preparados de acordo com o método delineado no Esquema 13, etapa a. Os compostos da Fórmula 9.5, em que R1, R2, R3, R3·, R4, R6 e R11, são conforme definidos originalmente R3 e R3' podem ou não ser equivalentes, podem ser tratados com um reagente de carbonil desativado tal como trifosgênio, com uma base, tal como piridina, em um solvente polar, tal como diclorometano (CH2Cl2), a uma temperatura de cerca de 0 °C a 50 °C para proporcionar os compostos da Fórmula 13.1, em que R1, R2, R3, R3·, R4, R6 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3· podem ou não ser equivalentes, conforme representando em a.
Esquema 13
Figure BR102018000183A2_D0035
EXEMPLOS
Exemplo 1A: Preparação de (E)-1-metil-4-(prop-1-en-1-il)benzeno.
Figure BR102018000183A2_D0036
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 42/235
39/221 [0065] Este composto foi preparado pelo método de Mayer, M.; Welther, A.; Jacobi von Wangelin, A. ChemCatChem. 2011, 3, 15671571.
Exemplo 1B: Preparação de (E)-1-flúor-4-(prop-1-en-1-il)benzeno.
Figure BR102018000183A2_D0037
[0066] A uma solução de 1-alil-4-fluorobenzeno (1,35 mL, 10 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionado bis(dibenzilidenoacetona) paládio (0,115 g, 0,200 mmol), tri-terc-butilfosfina (10% em hexano) (0,618 ml, 0,200 mmol) e cloreto de isobutirila (0,021 ml, 0,200 mmol) em tolueno (20,00 ml). A reação foi agitada em 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi purificada por cromatografia Isco (0 a 5% de Et2O em éter de petróleo) para fornecer o produto desejado como solução em tolueno (20 mL) (1,36 g, 95%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,32-7,10 (m, 6H), 2,35 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -115,97. Exemplo 1C: Preparação de (E)-4-flúor-2-metóxi-1-(prop-1-en-1-il) benzeno.
Etapa 1: Preparação de (E,Z)-4-flúor-2-metóxi-1-(prop-1-en-1-il) benzeno
Figure BR102018000183A2_D0038
[0067] A uma mistura de magnésio (0,79 g, 32,5 mmol) e cloreto de lítio (1,52 g, 35,80 mmol) em THF (33 ml) em temperatura ambiente foi adicionado 1-bromo-4-flúor-2-metoxibenzeno (3,13 mL, 24,39 mmol) e a reação foi agitada a 70 °C por 1,5 hr. A reação foi então resfriada a 0 °C, e Fe(acac)3 (0,574 g, 1,63 mmol) foi adicionado. Após 1 minuto, cloreto de alila (1,33 mL, 16,26 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 0 °C por 30 min. A mistura foi aq uecida em temperatura ambiente durante 1 hr e foi aquecida a 70 °C d urante a noite. A
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 43/235
40/221 reação foi resfriada e diluída com éter de petróleo (100 mL). A reação foi então interrompida pela adição de uma solução de NH4Cl saturada (100 mL). A mistura foi filtrada através de filtro de Celite® e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com éter de petróleo (2 x 100 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e cuidadosamente concentradas (25 °C, 250 mbar). O resíduo foi purificado por cromatografia Isco (100% de éter de petróleo como o eluente) para fornecer (E,Z)-4-flúor-2-metóxi-1-(prop-1-en-1-il)benzeno (2,25 g, 83% de rendimento) como um óleo incolor. Esta mistura foi de aproximadamente uma mistura de 3:1 de isômeros E e Z com um traço do isômero de alila presente. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (dd, J = 8,3, 6,8 Hz, 1H), 6,65-6,53 (m, 3H), 6,14 (dq, J = 15,8, 6,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,88 (dd, J = 6,6, 1,7 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -113,30. Etapa 2: Preparação de (E)-4-flúor-2-metóxi-1-(prop-1-en-1-il) benzeno.
Figure BR102018000183A2_D0039
Figure BR102018000183A2_D0040
[0068] A uma solução de (E,Z)-4-flúor-2-metóxi-1-(prop-1-en-1-il) benzeno (2,25 g, 13,54 mmol) em tolueno (27 mL) foi adicionado bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,156 g, 0,271 mmol), tri-tercbutilfosfina (10% em hexano) (0,84 mL, 0,271 mmol) e cloreto de isobutiril (0,028 mL, 0,271 mmol). A reação foi agitada em 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi purificada por cromatografia Isco (100% de éter de petróleo) para fornecer o composto do título como uma mistura de 20:1 de isômeros E vs Z (2,25 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (dd, J = 8,3, 6,8 Hz, 1H), 6,65-6,53 (m, 3H), 6,14 (dq, J = 15,8, 6,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,88 (dd, J = 6,6, 1,7 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -113,30.
Exemplo 1D: Preparação de (E)-2,4-dimetil-1-(prop-1-en-1-il)benzeno.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 44/235
41/221
Etapa 1: Preparação de 1-alil-2,4-dimetilbenzeno.
Figure BR102018000183A2_D0041
[0069] A uma mistura de magnésio (1,17 g, 48,0 mmol) e cloreto de lítio (2,20 g, 60,0 mmol) em THF (40 ml) em temperatura ambiente foi adicionado 1-bromo-2,4-dimetilbenzeno (5,4 mL, 40,0 mmol) e a reação gentilmente aquecida ao refluxo com uma pistola de calor. A reação foi resfriada a temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi então resfriada a 0 °C, e Fe(acac)3 (0,71 g, 2,00 mmol) dissolvido em 5 mL de THF foi adicionada. Após 5 minutos, cloreto de alila (4,23 mL, 52,0 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 0 °C por 30 min. A mistura foi aquecida em temperatura ambiente durante 1 hr e foi aquecida a 70 °C durante a noite. A reação foi resfriada a 0 oC e arrefecida pela adição de uma solução de NaHCO3 saturada (50 mL). A mistura foi extraída com hexano (3 x 40 mL), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas cuidadosamente (25 °C, 250 mbar). O resíduo foi purificado por cromatografia Isco (100% de hexano como o eluente) para fornecer 1-alil-2,4-dimetilbenzeno (2,75 g, 15.04 mmol, 38% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,116,87 (m, 3H), 5,93 (ddt, J = 16,6, 10,1, 6,4 Hz, 1H), 5,19-4,85 (m, 2H), 3,33 (dd, J = 6,4, 1,5 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
Etapa 2: Preparação de (E)-2,4-dimetil-1-(prop-1-en-1-il)benzeno.
Figure BR102018000183A2_D0042
alil-2,4-dimetilbenzeno (2,75 g, 18,81 mmol) e tris(((Z)-4-oxopent-2-en2-il)óxi)ferro (0,332 g, 0,940 mmol) em THF (38 mL) foi adicionado brometo de fenilmagnésio (1,0 M em THF) (9,40 mL, 9,40 mmol) a
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 45/235
42/221 temperatura ambiente. Após agitação durante à noite, a mistura de reação foi resfriada a 0°C e arrefecida pela adição de uma solução saturada de NaHCO3 (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram extraídas com hexano (3 x 40 mL), lavadas com solução salina (50 mL) e secas sobre Na2SO4. Após concentração in vacuo, o resíduo puro foi purificado através de cromatografia de sílica-gel automatizada (100% de hexanos como o eluente) para proporcionar (E)-2,4-dimetil1-(prop-1-en-1-il)benzeno (2,71 g, 16,68 mmol, 89 % de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 6,86 (m, 2H), 6,56 (dd, J = 15,6, 1,9 Hz, 1H), 6,06 (dq, J = 15,6, 6,6 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,89 (dd, J = 6,6, 1,7 Hz, 3H).
Exemplo 1E: Preparação de (E)-1-metil-2-(prop-1-en-1-il)benzeno.
H
Figure BR102018000183A2_D0043
[0071]
Esse composto foi preparado pelo método de Franzén (Eur.
J. Org. Chem. 2015, 1834). A uma solução de 2-metilbenzaldeído (48,4 mL, 416 mmol) dissolvido em CH2Cl2 (300 mL) foi adicionado 2metilbut-2-eno (8,82 mL, 83 mmol) e trifenilmetílio tetrafluoroborato (5,50 g, 16,65 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A reação foi extinta pela adição de NaHCO3 saturado e diluído com CH2Cl2 em excesso. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em temperatura baixa e pressão suave. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (ISCO, 330 g de coluna SiO2, 100% de éter de petróleo como o eluente) para fornecer (E)-1-metil-2-(prop-1-en-1-il)benzeno (10 g, 71,9 mmol, 86 % de rendimento) como um líquido claro. 1H RMN (400 MHz, CDCls) δ 7,39 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,12 (qd, J = 5,9, 2,1 Hz, 3H), 6,59 (dd, J = 15,6, 1,9 Hz, 1H), 6,10 (dq, J = 15,7, 6,6 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H),
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 46/235
43/221
1,90 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 137,08, 134,77, 130,11, 128,92, 126,93, 126,70, 125,99, 125,44. EIMS m/z 132.
Exemplo 2A: 2A denota que este epóxido está comercialmente disponível.
Exemplo 2B: Preparação de (2S,3S)-2-metil-3-(p-tolil)oxirano
Figure BR102018000183A2_D0044
[0072] A um frasco de fundo redondo de 500 ml_ contendo 75 ml_ de uma solução tampão contendo 0,05 M de Na2B4O7-10H2O em 4 x 10-4 M de Na2(EDTA) aquoso, foi adicionada acetonitrila (117 ml), (E)1-metil-4-(prop-1-en-1-il)benzeno (1,24 g, 7,69 mmol), sulfato de hidrogênio tetrabutilamônio (0,104 g, 0,308 mmol), e (3aS,4'R,7aS)2,2,2',2'-tetrametildihidrospirodioxolo-piran-6,4'-[1,3]dioxolan]-7(7aH)ona (0,596 g, 2,307 mmol). A mistura de reação foi resfriada a 0 °C com banho-maria gelado. Uma solução de oxona (6,53 g, 10,61 mmol) em Na2(EDTA) aquoso (4 x 10-4 M, 50 ml_) e uma solução de carbonato de potássio (6,17 g, 44,6 mmol) em água (50 ml_) foram adicionadas em gotas através de duas bombas de seringa ao logo de um período de 1,5 h (sob essas condições, o pH da reação estava em torno de 10,5; é recomendado que a oxona e o K2CO3 sejam adicionados uniformemente ao longo de 1,5 h). Neste ponto, a reação foi imediatamente interrompida pela adição de 100 ml_ de éter de petróleo e de água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter de petróleo (3 x 150 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 ml_), secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 10% de acetona em hexanos como o eluente) para fornecer (2S,3S)-2-metil-3-(p-tolil)oxirano (1,09 g, 6,99 mmol, 91%) como
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 47/235
44/221 um óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,15 (s, 4H), 3,54 (d, J =
2,1 Hz, 1H), 3,03 (qd, J = 5,1, 2,1 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,44 (d, J = 5,1 Hz, 3H). EIMS m/z 148.
Exemplo 3A: Preparação de (1 S,2R)-1-ciclobutil-1-(4-flúor-2metilfenil)propan-2-ol.
Figure BR102018000183A2_D0045
Figure BR102018000183A2_D0046
[0073] Uma suspensão de magnésio (110 mg, 4,51 mmol) foi preparada em THF (3 mL) e resfriada a 0 oC. Após 5 min, bromociclobutano (397 pL, 4,21 mmol) foi adicionado em uma porção, e a solução resultante foi agitada vigorosamente durante 2 horas, aquecendo lentamente a temperatura ambiente. Após 2 horas, a reação foi aquecida a 55 oC e agitada durante a noite. Em um fresco separado, uma suspensão de iodeto de cobre(I) (401 mg, 2,106 mmol) em éter dietílico (7,5 mL) foi resfriada a -30 °C em banho de gelo se co/acetonitrila. Após ~5 min, a solução de Grignard foi adicionada por meio de seringa durante 30 segundos e a solução resultante foi agitada a -30 °C durante 30 min, resultando em uma mistura cinza/marrom escuro túrbida. Após 30 min, a reação foi resfriada a -78°C em banh o de gelo/acetona seco, e (2R,3R)-2-(4-flúor-2-metilfenil)-3-metiloxirano (250 mg, 1,504 mmol) foi adicionada gota a gota por meio de seringa como uma solução em éter dietílico (1,5 mL com lavagens de 2 x 0,5 mL). A reação foi então agitada durante à noite, lentamente aquecendo a temperatura ambiente. O TLC indicou consumo do material de partida. A mistura de reação foi suprimida com NH4Cl (20 mL) aquoso saturado e extraída com éter dietílico (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar um óleo. O óleo foi purificado por meio de cromatografia de coluna Isco (40 g de
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 48/235
45/221 coluna de sílica-gel, 35 mL/min, 100% de hexanos em 20% de acetona: hexanos) para proporcionar (1 S,2R)-1-ciclobutil-1-(4-flúor-2-metilfenil)propan-2-ol (133,4 mg, 0,600 mmol, 40% de rendimento) como um óleo claro incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,14 (dd, J = 8,2,
6,1 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,89 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 10,4, 6,0 Hz, 1H), 2,77 2,64 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,24 2,12 (m, 1H), 1,86 1,58 (m, 4H), 1,44 1,24 (m, 2H), 1,13 (d, J = 6,3 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -117,58, -117,59. 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 160,94 (d, J = 244,2 Hz), 139,81 (d, J = 7,3 Hz), 134,60 (d, J = 3,3 Hz), 128,53 (d, J = 8,0 Hz), 116,78 (d, J = 20,7 Hz), 112,84 (d, J = 20,6 Hz), 70,25, 53,68, 38,03, 29,54, 27,08, 21,55, 20,55 (d, J = 1,7 Hz), 18,16. IR (película fina) 3413, 2967, 1495, 1252, 1021, 955, 860 cm-1.
Exemplo 3B: Preparação de (2R,3S)-4-etil-3-(4-flúor-2-metilfenil) hexan-2-ol.
Figure BR102018000183A2_D0047
[0074] Uma suspensão de iodeto de cobre(I) (401 mg, 2,106 mmol) em éter dietílico anidro (7,5 mL) foi resfriada a -30 °C em um banho de gelo/acetonitrila. Após ~5 min, brometo de pentano-3ilmagnésio (2M in Et2O) (2106 pL, 4,21 mmol) foi adicionado por meio de seringa durante 30 segundos e a solução resultante foi agitada e 30 °C durante 30 min, resultando em uma mistura cin za/marrom escuro túrbida. Após 30 min, a reação foi resfriada a -78°C em banho de gelo/acetona seco, e (2R,3R)-2-(4-flúor-2-metilfenil)-3-metiloxirano (250 mg, 1,504 mmol) foi adicionada gota a gota por meio de seringa como uma solução em éter dietílico (1,5 mL com lavagens de 2 x 0,5 mL). A reação foi então agitada durante à noite, lentamente aquecenPetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 49/235
46/221 do a temperatura ambiente. O TLC indicou consumo do material de partida. A mistura de reação foi suprimida com NH4Cl (20 mL) aquoso saturado e extraída com éter dietílico (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar um óleo. O óleo foi purificado por meio de cromatografia de coluna Isco em sílica-gel (40 g de coluna de sílica-gel, 35 mL/min, 100% de hexanos a 20% de acetona : hexanos) para proporcionar (2R,3S)-4-etil-3-(4-flúor-2-metilfenil)hexan-2-ol (116,7 mg, 0,490 mmol, 32,5 % de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCla) δ 7,34 (dd, J = 9,6, 6,1 Hz, 1H), 6,92-6,81 (m, 2H), 4,27 (dq, J = 8,8, 4,7 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 10,2, 3,6 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,87 (qt, J = 8,2, 3,6 Hz, 1H), 1,64 (dtd, J = 14,9, 7,3, 4,4 Hz, 1H), 1,53 (tt, J = 14,0, 6,7 Hz, 1H), 1,30 1,09 (m, 2H), 1,08 0,98 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,71 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) d -118,01. 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 160,91 (d, J =
243,7 Hz), 139,73 (d, J = 7,1 Hz), 135,03 (d, J = 3,3 Hz), 129,46 (d, J = 7,9 Hz), 116,60 (d, J = 20,5 Hz), 112,57 (d, J = 20,4 Hz), 67,19, 47,45, 41,41, 22,08, 21,91, 21,53, 20,67 (d, J = 1,6 Hz), 10,82, 9,78. IR (película fina) 3430, 2962, 1496, 1455, 1380, 1256, 956, 860, 801 cm-1. Exemplo 4A: Preparação de (2R,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4-metilpent-4-en-2-ol.
Figure BR102018000183A2_D0048
h3c
Figure BR102018000183A2_D0049
[0075] Uma suspensão de iodeto de cobre(I) (0,160 g, 0,842 mmol) em éter dietílico anidro (4,0 mL) foi resfriada a -20°C. Após ~5 min, brometo de prop-1-en-2-ilmagnésio (1M em 2-Me-THF) (1,685 mL, 1,685 mmol) foi adicionado por meio de seringa durante 30 segundos, e a solução resultante foi agitada a -20 °C durante 30 min.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 50/235
47/221
Após 30 min, a reação foi resfriada a -78oC e (2R,3R)-2-(4-flúor-2metilfenil)-3-metiloxirano (0,100 g, 0,602 mmol) foi adicionada gota a gota por meio de seringa como uma solução em éter dietílico (1,0 mL com lavagens de 2 x 0,5 mL). A reação foi então agitada durante à noite, lentamente aquecendo a temperatura ambiente. O TLC indicou consumo do material de partida. A mistura de reação foi suprimida com NH4Cl (20 mL) aquoso saturado e extraída com éter dietílico (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar um óleo. O óleo foi purificado por meio de cromatografia de coluna Isco de sílica-gel (40 g de coluna de sílica-gel, 35 mL/min, 100% de hexanos a 20% de acetona : hexanos) para proporcionar (2R,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4-metilpent-4-en-2-ol (120,2 mg, 0,577 mmol, 96 % de rendimento) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,37-7,30 (m, 1H), 6,93-6,86 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,32 (dq, J = 8,8, 6,1 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,52 (s, 1H), 1,30 (d, J = 6,1 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -116,95. 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 161,27 (d, J = 244,8 Hz), 144,85, 140,40 (d, J = 7,5 Hz), 133,79 (d, J =
3,2 Hz), 128,19 (d, J = 8,2 Hz), 117,47 (d, J = 20,6 Hz), 113,12, 112,76 (d, J = 20,8 Hz), 68,13, 56,04, 21,28, 21,22, 20,03 (d, J = 1,5 Hz). IR (película fina) 3373, 2970, 1495, 1240, 958, 861 cm-1.
Exemplo 4B: Preparação de (2R,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4metilpentan-2-ol.
Figure BR102018000183A2_D0050
Figure BR102018000183A2_D0051
[0076] A um frasco de 20 mL contendo (2R,3S)-3-(4-flúor-2metilfenil)-4-metilpent-4-en-2-ol (120,2 mg, 0,577 mmol) e paládio em carbono (5%) (184 mg, 0,087 mmol) foi adicionado acetato de etila
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 51/235
48/221 (2886 pL). A mistura de reação negra foi lavada com gás H2 através de frasco. A reação resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h, no qual o ponto TLC/UPLC indicou consumo do material de partida. A reação foi filtrada através de um tampão de celite, eluindo com acetato de etila (2 x 10 mL). A solução resultante foi concentrada para proporcionar um óleo que foi carregado diretamente em uma coluna de sílica pré-embalada de 25 g em uma quantidade mínima de diclorometano e purificada usando cromatografia de coluna de sílica-gel Isco (coluna 40, 40 mL/min, 100% de hexanos a 30% de acetato de etila : hexanos) para proporcionar (2R,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4-metilpentano-2-ol (44,9 mg, 0,214 mmol, 37,0 % de rendimento) como um óleo incolor claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 (dd, J = 9,5, 6,1 Hz, 1H), 6,93-6,84 (m, 2H), 4,28 (qd, J = 6,3, 4,4 Hz, 1H), 2,50 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (dp, J = 9,1, 6,6 Hz, 1H), 1,42-1,13 (m, 1H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,70 (d, J = 6,7 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 160,93 (d, J = 243,8 Hz), 139,78 (d, J = 7,2 Hz), 134,96 (d, J = 3,3 Hz), 129,17 (d, J = 8,0 Hz), 116,64 (d, J = 20,4 Hz), 112,57 (d, J = 20,4 Hz), 67,70, 52,62, 30,26, 21,76, 21,32, 20,77. 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -117,97.
Exemplo 4C: Preparação de (2R,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4metilpentan-2-ol.
Figure BR102018000183A2_D0052
Figure BR102018000183A2_D0053
[0077] A um frasco de fundo redondo de 250 mL contendo (2R,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4-metilpent-4-en-2-ol (1,16 g, 5,57 mmol) e catalisador de Wilkinson (1,288 g, 1,392 mmol) foi adicionado THF (55,7 ml). A mistura de reação marrom-amarelada foi lavada com gás H2 através de frasco. A reação resultante foi agitada em temperaPetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 52/235
49/221 tura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada em um óleo laranja-marrom escuro, e o óleo resultante foi carregado diretamente em uma coluna de sílica pré-embalada de 25 g em uma quantidade mínima de diclorometano e purificada usando cromatografia de coluna de sílica-gel Isco (coluna 120, 85 mL/min, 100% de hexanos a 30% de acetato de etila:hexanos) para proporcionar (2R,3S)-3-(4-flúor-2metilfenil)-4-metilpentano-2-ol (880 mg, 4,18 mmol, 75 % de rendimento) como um óleo incolor claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 (dd, J = 9,5, 6,0 Hz, 1H), 6,92-6,84 (m, 2H), 4,28 (qd, J = 6,3, 4,4 Hz, 1H), 2,50 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (ddd, J = 13,2, 6,8, 2,3 Hz, 1H), 1,31-1,17 (m, 1H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,70 (d, J = 6,7 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 160,92 (d, J = 243,8 Hz), 139,78 (d, J = 7,2 Hz), 134,95 (d, J = 3,2 Hz), 129,16 (d, J = 7,8 Hz), 116,64 (d, J = 20,4 Hz), 112,57 (d, J = 20,3 Hz), 67,70, 52,62, 30,26, 21,76, 21,31, 20,76. 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ 117,97.
Exemplo 5: Preparação de (3S)-4-etil-3-fenilhexan-2-ol.
Etapa 1: Preparação de (2R,3S)-4-etil-3-fenilhexano-2-ol.
o
Figure BR102018000183A2_D0054
HO
CH3 ch3 [0078] A uma suspensão de iodeto de cobre (I) (667 mg, 3,50 mmol) em Et2O (12,5 mL) resfriada a -78 °C foi adicionado brometo de pentano-3-ilmagnésio (2M em THF) (3,5 mL, 7,00 mmol). A reação foi aquecida a -20 °C e agitada naquela temperatura durante 30 min. A reação foi resfriada a -78 °C seguida pela adição d e (2R,3R)-2-metil-3feniloxirano (335 mg, 2,5 mmol). A reação lentamente aquecida à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A reação foi então interrompida pela adição de NH4Cl saturada. A mistura foi filtrada atraPetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 53/235
50/221 vés de uma almofada de Celite e a solução foi extraída com Et2O. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando uma mistura de acetona/hexano a 0-10% como o eluente para fornecer o composto do título como um óleo incolor (200 mg, 27%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,37-7,18 (m, 5H), 4,38-4,19 (m, 1H), 2,47 (dd, J = 8,5, 5,1 Hz, 1H), 1,81 (ttd, J = 8,8, 5,9,
3.2 Hz, 1H), 1,55-1,25 (m, 3H), 1,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 1,05 (d, J =
6.3 Hz, 3H), 1,03-0,94 (m, 1H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,76 (t, J = 7,4 Hz, 3H). ESIMS (m/z) 413 +.
Etapa 2: Preparação de (S)-4-etil-3-fenilhexano-2-ona.
Figure BR102018000183A2_D0055
[0079] A uma solução contendo (2R,3S)-4-etil-3-fenilhexano-2-ol (190 mg, 0,921 mmol) dissolvido em CH2Cl2 (4,6 mL) a 0 °C foi adicionado bicarbonato de sódio (774 mg, 9,21 mmol) seguido por periodinano de Dess-Martin (781 mg, 1,842 mmol). A reação foi aquecida lentamente a temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi interrompida pela adição de NaHCO3 aquoso saturado seguido pela extração com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando uma mistura de acetona/hexano a 0-5% como o eluente para fornecer o composto do título como um óleo incolor (124 mg, 63%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,54-7,10 (m, 5H), 3,61 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,21 (dtt, J = 11,1, 7,5, 3,9 Hz, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,49-1,32 (m, 2H), 1,31-1,15 (m, 1H), 1,05-0,94 (m, 1H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,69 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 208,87, 137,71, 128,98, 128,66, 127,12, 63,12, 41,13,
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 54/235
51/221
30,15, 22,76, 21,03, 10,46, 9,47.
Etapa 3: Preparação de (3S)-4-etil-3-fenilhexan-2-ol.
o
Figure BR102018000183A2_D0056
ch3 ch3
HO
Figure BR102018000183A2_D0057
ch3 ch3 [0080] A uma solução agitada contendo (S)-4-etil-3-fenilhexano-2ona (120 mg, 0,587 mmol) e (R)-1-metil-3,3-difenilhexahidropirrolooxazaborol (1 M em tolueno) (58,7 pL, 0,059 mmol) dissolvido em tolueno (5,9 mL) a -78 °C foi adicionado complexo de BH3-SMe2 (61,3 pL, 0,646 mmol) gota a gota. A reação lentamente aquecida à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A reação foi então interrompida cuidadosamente com metanol (475 pL, 11,75 mmol). A mistura foi diluída com H2O e extraída com Et2O. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando uma mistura de acetona/hexano a 0-10% como o eluente para fornecer o composto do título como um óleo incolor (110 mg, 86%). 1H RMN mostra uma mistura de diastereômeros de 3.3:1 com o produto desejado sendo o diastereômero maior. 1H RMN (diastereômero maior) (300 MHz, CDCl3) δ 7,37-7,04 (m, 5H), 4,22 (dt, J = 13,8, 6,3 Hz, 1H), 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 1,85-1,73 (m, 1H), 1,55-1,21 (m, 3H), 1,18 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,03-0,97 (m, 1H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7,4 Hz, 3H). ESIMS (m/z) 413 +.
Exemplo 6: Preparação de (2S,3S)-3-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2ol.
Etapa 1: Preparação de (2S)-2-(benzilóxi)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ol.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 55/235
52/221 ch3
Figure BR102018000183A2_D0058
H
Figure BR102018000183A2_D0059
[0081] Um frasco de fundo redondo foi carregado com (S)-2(benzilóxi)propanal (1,0 g, 6,09 mmol) dissolvido em THF anidro (6,77 mL). Essa solução foi resfriada em um banho de gelo sob uma atmosfera de N2 e foi tratada com brometo de (4-fluorofenil)magnésio (6,70 mL, 6,70 mmol). A reação foi monitorada por TLC (20% de EtOAc em hexanos) até que a reação foi concluída. A mistura de reação foi vertida em NH4Cl saturado e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. As frações orgânicas foram secas com sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo puro foi purificado por cromatografia de sílica-gel automatizada (0-25% EtOAc em hexanos) para proporcionar (2S)-2-(benzilóxi)-1-(4-fluorofenil) propan-1-ol (1,404 g, 5,34 mmol, 88 % de rendimento) como um óleo incolor. Análise de 1H RMN mostrou a mistura como sendo uma mistura de 2:1 de diastereômeros. HRMS-ESI (m/z) + calculado para C16H17FO2Na, 283,1105; encontrado, 283,1105.
Etapa 2: Preparação de (S)-2-(benzilóxi)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona.
[0082] Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado com CH2Cl2 (12,26 mL) e cloreto de oxalila (0,519 mL, 5,93 mmol). Essa solução foi resfriada em um banho de gelo/acetona seco sob uma atmosfera de N2 e tratada gota a gota com DMSO (0,842 mL, 11,87 mmol). A mistura resultante foi agitada durante ~2 minutos e então tratada gota a gota com uma solução de (2S)-2-(benzilóxi)-1-(4fluorofenil)propan-1-ol (1,404 g, 5,39 mmol) em 3 mL de CH2Cl2 (enPetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 56/235
53/221 xágue extra com 1 mL). Após agitação durante ~15 minutos, a mistura de reação foi tratada gota a gota com trietilamina (3,76 mL, 27,0 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 5 minutos e então deixada aquecer a temperatura ambiente. A reação foi monitorada por TLC (20% de EtOAc em hexanos). A mistura de reação foi vertida em H2O e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo puro foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-15% de EtOAc em hexanos) para fornecer (S)-2(benzilóxi)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona (1,1475 g, 4,44 mmol, 82 % de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 - 8,04 (m, 2H), 7,40 - 7,24 (m, 5H), 7,19 - 7,02 (m, 2H), 4,70 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -104,39. 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 199,27, 165,83 (d, J = 255,3 Hz), 137,41, 131,69 (d, J = 9,2 Hz), 131,08 (d, J = 2,9 Hz), 128,46, 127,98, 127,93, 115,71 (d, J = 21,8 Hz), 78,72, 71,65, 18,81. HRMS-ESI (m/z) + calculado para C16H15FO2Na, 281,0948; encontrado, 281,0950.
Etapa 2A: Preparação de (S)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(benzilóxi) propan-1-ona.
Figure BR102018000183A2_D0060
[0083] A um frasco carregado com (S)-2-(benzilóxi)-1-(pirrolidin-1il)propan-1-ona (1 g, 4,29 mmol) dissolvido em THF anidro (12 mL) foi adicionado gota a gota brometo de benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmagnésio (1M em 1:1 de tolueno/THF, 4,29 mL, 4,29 mmol) a -5 °C. A mistura foi deixada em aquecimento a temperatura ambiente e agitada durante à noite. A mistura foi extinta pela adição de HCl a 1N. As camadas foram separadas, seguido pela extração com éter etílico (3 x 10 mL). As caPetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 57/235
54/221 madas orgânicas foram lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel automatizada (Isco, 0-25% EtOAc/hexanos como o eluente) para proporcionar (S)-1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-2-(benzilóxi)propan-1-ona (0,39 g, 30%) como um óleo amarelo. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,73 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39-7,27 (m, 5H), 6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 4,70 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 103,5, 11,6 Hz, 2H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 198,8, 152,0, 148,1, 137,6, 129,4, 128,4, 127,9, 127,8, 125,2, 108,6, 107,9, 101,8, 78,4, 71,5, 19,1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C17H17O4, 285.1121; encontrado, 285.1121.
Etapa 3: Preparação de (2S)-2-(benzilóxi)-3-(4-fluorofenil)-4-metilpentano-3-ol.
[0084] Uma solução de brometo de isopropilmagnésio (1,936 mL, 3,87 mmol) foi adicionada em THF anidro (6,45 ml) resfriada a 0 oC em um banho de gelo. Uma solução de (S)-2-(benzilóxi)-1-(4fluorofenil)propan-1-ona (0,5 g, 1,936 mmol) em THF (2mL+1mL para enxaguar a seringa) foi adicionada gota a gota. A reação foi agitada até concluída pelo consumo do material de partida por TLC (20% de EtOAc em hexanos). A reação foi interrompida pela adição de cloreto de amônio saturado e a mistura foi extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo puro foi purificado por cromatografia em sílica-gel automatizada (0-10% de EtOAc em hexanos) para fornecer (2S)-2(benzilóxi)-3-(4-fluorofenil)-4-metilpentano-3-ol (201,9 mg, 0,634 mmol, 33 % de rendimento) como uma espuma branca. Dados de 1H RMN mosPetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 58/235
55/221 traram uma razão de 9.2:1 de diastereômeros. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 - 7,20 (m, 7H), 7,00 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,72 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 2,46 (s, 1H), 2,35 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 1,00 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,77 (dd, J = 8,8,
6,8 Hz, 6H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -117,13. 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 161,55 (d, J = 244,4 Hz), 138,28, 136,60 (d, J = 3,2 Hz), 128,45, 128,14 (d, J = 7,7 Hz), 127,80, 114,09 (d, J = 20,9 Hz), 80,56, 70,91, 34,79, 17,93, 16,87, 13,63. HRMS-ESI (m/z) + calculado para C19H23FO2Na, 325,1574; encontrado, 325,1574.
Etapa 4: Preparação de 1-((2S,3S)-2-(benzilóxi)-4-metilpentan-3-il)-4fluorobenzeno.
Figure BR102018000183A2_D0061
Figure BR102018000183A2_D0062
[0085] A uma solução de (2S)-2-(benzilóxi)-3-(4-fluorofenil)-4metilpentan-3-ol (0,2 g, 0,661 mmol) dissolvida em CH2Cl2 (2,205 ml) a 0 oC foi adicionado trietilsilano (1,056 mL, 6,61 mmol) seguida de ácido trifluoroacético (0,510 mL, 6,61 mmol). A mistura foi agitada a 0 oC durante 1 hora. A mistura foi então deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A reação foi cuidadosamente interrompida pela adição de uma solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com 2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram então secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo puro foi purificado por cromatografia em sílica-gel automatizada (0-5% de EtOAc em hexanos) para fornecer 1((2S,3S)-2-(benzilóxi)-4-metilpentan-3-il)-4-fluorobenzeno (152,2 mg,
Dados de 1
0,505 mmol, 76 % de rendimento) como um óleo incolor.
RMN revelaram uma razão de 7.2:1 de diastereômeros. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,39-7,26 (m, 5H), 7,07-6,91 (m, 4H), 4,66 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,88 (dq, J = 8,5, 6,1 Hz, 1H), 2,61
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 59/235
56/221 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,37 (dq, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,01 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 161,48 (d, J = 243,8 Hz), 138,84, 135,66 (d, J =
3,3 Hz), 131,08 (d, J = 7,6 Hz), 128,35, 127,71, 127,49, 114,48 (d, J =
20,8 Hz), 75,31, 70,71, 57,21, 27,57, 21,59, 18,36, 17,35. HRMS-ESI (m/z) + calculado para C19H23FONa, 309,1625; encontrado, 309,1629. Etapa 5: Preparação de (2S,3S)-3-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol.
-F /F
Figure BR102018000183A2_D0063
Figure BR102018000183A2_D0064
h3c ch3 h3c ch3 [0086] Um frasco contendo 1-((2S)-2-(benzilóxi)-4-mentilpentano3-il)-4-fluorobenzeno (0,15 g, 0,524 mmol) foi carregado com 5% de paládio em carbono (0,056 g, 0,026 mmol) e, então, foi suspensa em etanol (2,62 mL). A atmosfera de reação foi substituída com gás hidrogênio através de um frasco (1 atm) e monitorada até concluir por TLC (25% de EtOAc em hexanos). A reação foi filtrada através de uma almofada de Celite© e a almofada foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo puro foi purificado por cromatografia de coluna automatizada (0-20% de EtOAc em hexanos como o eluente) para proporcionar (2S,3S)-3-(4-fluorofenil)-4metilpentano-2-ol (76,9 mg, 0,388 mmol, 74.1 % de rendimento) como uma espuma branca. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) d 7,11-7,05 (m, 2H), 7,03-6,97 (m, 2H), 4,17 (dq, J = 7,5, 6,2 Hz, 1H), 2,47 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,18 (dp, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,7 Hz, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 161,65 (d, J = 244,4 Hz), 135,15 (d, J = 3,4
Hz), 131,11 (d, J = 7,6 Hz), 114,76 (d, J = 20,9 Hz), 68,13, 59,08, 28,28, 21,34, 20,53, 19,47. IR (película fina) 3348, 2960, 2929, 2872, 1604, 1508, 1465, 1368, 1223, 1160, 833 cm-1.
Etapa 6: Preparação de (4S)-4-(benzilóxi)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpentPetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 60/235
57/221
1-en-3-ol.
Figure BR102018000183A2_D0065
CH
F
Figure BR102018000183A2_D0066
[0087] A uma solução contendo brometo de prop-1-en-2-ilmagnésio (1 M em 2-Me-THF) (4,29 mL, 4,29 mmol) dissolvido em THF (21,44 mL) e resfriada a 0°C em um banho de gelo/ág ua foi adicionado (S)-2-(benzilóxi)-1-(4-flúor-3-metilfenil)propan-1-ona (0,584 g, 2,144 mmol) gota a gota durante 5 minutos como uma solução em THF (3 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 hora, no ponto a qual 2,1 mL adicionais (1 equivalente) de reagente de Grignard foi adicionado e a reação foi agitada durante uma hora adicional. A reação foi interrompida com NH4Cl aquoso saturado (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas em um óleo. O óleo foi carregado em uma coluna de sílica-gel de 25 g pré-embalada e purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel Isco (coluna 40, 35 mL/min, 100% de hexanos a 20% de acetato de etila:hexanos) para proporcionar o compostos do título (671 mg, 100%) como um óleo incolor claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,40-7,23 (m, 6H), 7,16 (ddd, J = 7,9, 4,9, 2,4 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 5,17 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 4,98 (p, J = 1,4 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 6,1 Hz, 1H), 2,81 (s, 1H), 2,26 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 1,63 (t, J = 1,0 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,1 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) d -120,68. IR (película fina) 3500, 2977, 2923, 1499, 1242, 1114, 1097, 894, 818, 733, 697 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C20H23FNaO2, 337,1574; encontrado, 337,1584.
Etapa 7: Preparação de (2S)-2-(benzilóxi)-3-(4-fluorofenil)-4-metilpentano-3-ol.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 61/235
58/221
Figure BR102018000183A2_D0067
[0088] A uma solução contendo (3S,4S)-4-(benzilóxi)-3-(4-flúor-3metilfenil)-2-metilpent-1-en-3-ol (0,6713 g, 2,135 mmol) e catalisador de Wilkinson (0,593 g, 0,641 mmol) dissolvido em THF (14,23 mL) foi lavado com gás de hidrogênio através de frasco. A reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada para um óleo laranja-marrom escuro sob pressão reduzida. O óleo resultante foi carregado diretamente em uma coluna de sílica pré-embalada de 25 g em uma quantidade mínima de diclorometano e purificada usando cromatografia em coluna de sílica-gel Isco (coluna 40, 35 mL/min, 100% de hexanos a 20% de acetato de etila:hexanos) para proporcionar o composto de título (659 mg, 98%) como um óleo incolor claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,41-7,28 (m, 5H), 7,16 (dd, J = 7,6, 2,3 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 7,8, 5,0, 2,4 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 2,44 (s, 1H), 2,34 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 2,27 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,77 (dd, J = 10,6, 6,8 Hz, 6H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -121,44. 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 160,12 (d, J = 243,5 Hz), 138,39, 136,31 (d, J = 3,5 Hz), 129,74 (d, J = 4,9 Hz), 128,45, 127,79, 127,75, 125,35 (d, J = 7,8 Hz), 123,40 (d, J = 17,0 Hz), 113,69 (d, J = 22,1 Hz), 80,55, 77,07, 70,95, 34,84, 18,01, 16,94, 14,80 (d, J = 3,5 Hz), 13,71. IR (película fina) 3564, 2962, 2935, 1501, 1374, 1243, 1105, 1089, 817, 757, 697 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C20H25FNaO2, 339,1731; encontrado, 339,1728.
Exemplo 6A: Preparação de (2R,3S)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ol.
Etapa 1: Preparação de ácido 2-(2,5-dimetilfenil)-3-metilbutanoico.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 62/235
59/221
CH3 o
Figure BR102018000183A2_D0068
ch3 ch3 o
Figure BR102018000183A2_D0069
ch3 h3c [0089] Uma solução de cloreto de isopropilmagnésio (2 M em THF, 5,79 mL, 11,57 mmol) foi adicionada lentamente a uma solução de ácido 2-(2,5-dimetilfenil)acético (0,95 g, 5,79 mmol) em THF (11,57 mL) a temperatura ambiente. A suspensão espessa resultante foi agitada durante 1 hora e tratada com 2-iodopropano (1,736 mL, 17,36 mmol). A reação foi aquecida a 70 oC e agitada durante a noite. A reação foi extinta pela adição de 1N de HCl e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna automatizada (Isco, 0-30% de EtOAc em hexanos como o eluente) para fornecer ácido 2-(2,5-dimetilfenil)-3-metilbutanoico (670 mg, 53,3%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 11,32 (bs, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,40-2,34 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,69 (d, J = 6,7 Hz, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 179,72, 136,08, 135,79, 133,69, 130,22, 127,82, 127,67, 54,23, 31,46, 21,62, 21,12, 19,75, 19,69. HRMS-ESI (m/z) + calculado para C13H18O2, 413.2686; encontrado, 413.2674.
Etapa 2: Preparação de 2-(2,5-dimetilfenil)-W-metóxi-W,3-dimetilbutanamida.
CH
O
Figure BR102018000183A2_D0070
[0090] A uma solução contendo ácido 2-(2,5-dimetilfenil)-3-metilPetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 63/235
60/221 butanoico (0,66 g, 3,20 mmol) dissolvido em 32 mL de CH2Cl2 a 0 oC foi adicionado 4-metilmorfolino (0,70 mL, 6,40 mmol) e cloridrato de W,O-dimetilhidroxilamina (0,624 g, 5,71 mmol). Cloridrato de 3(((Etilimino)metileno)amino)-W,W-dimetilpropan-1-amina (EDC, 1,23 g, 6,40 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a temperatura ambiente e agitada durante à noite. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel automatizada (Isco, 0-25% EtOAc em hexanos como o eluente) para fornecer 2-(2,5-dimetilfenil)-W-metóxi-W,3-dimetilbutanamida (694 mg, 83%) como um óleo incolor. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,27 (s, 1H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 3,84 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,41-2,35 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 137,49, 135,69, 133,14, 129,89, 127,88, 127,23, 60,95, 49,90, 32,65, 32,21, 22,25, 21,11, 19,51. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C15H23NO2, 250.1802; encontrado, 250.1799.
Etapa 3: Preparação de 3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ona.
O
Figure BR102018000183A2_D0071
CH [0091] Uma solução contendo 2-(2,5-dimetilfenil)-W-metóxi-W,3dimetilbutanamida (0,685 g, 2,75 mmol) dissolvido em THF (18,31 mL) foi resfriada a 0 oC. Brometo de metilmagnésio (3,0 M em éter dietílico, 2,75 ml, 8,24 mmol) foi adicionada gota a gota e a reação foi deixada em aquecimento a temperatura ambiente e agitada durante à noite. A reação foi interrompida pela adição de solução de cloreto de amônio saturado e foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 64/235
61/221 fornecer 3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ona (573,3 mg, 97%) como um óleo amarelo. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,27 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,44-2,38 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,65 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 208,55, 136,24, 135,95, 133,52, 130,48, 127,83, 127,61, 62,29, 30,53,
Figure BR102018000183A2_D0072
Figure BR102018000183A2_D0073
30,09, 21,86, 21,04, 19,91, 19,51. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C14H20O, 205.1587; encontrado, 205.1578.
Etapa 4: Preparação de (2R,3S)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ol e (2S,3R)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ol.
ch3 ch3 ch3 rÃi CH3 oA-Ç1 ' ch3 h3c ch3 h3c [0092] Hidreto de alumínio e lítio (2,80 mL, 2,80 mmol) como uma solução (1,0 M em THF) foi adicionada a um frasco contendo THF (28,0 mL) resfriado a -78 oC. Uma solução de 3-(2,5-dimetilfenil)-4metilpentan-2-ona (0,573 g, 2,80 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada gota a gota. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi resfriada a 0 oC e extinta pela adição de 0,1 mL H2O, 0,1 mL de NaOH a 1N, seguida por 0,3 mL de H2O adicional. A mistura foi agitada vigorosamente durante 15 minutos. A reação foi filtrada e os sólidos foram lavados com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer uma mistura racêmica de (2R,3S)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ol e (2S,3R)-3-(2,5dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ol (491 mg, 72%) como um óleo incolor. O produto syn é o produto exclusivo conforme previsto pela regra de Cram. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,12 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94-6,91 (m, 1H), 4,32-4,20 (m, 1H), 2,55 (dd, J = 8,9, 4,7 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (ddt, J = 13,3, 8,8, 6,7 Hz, 1H),
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 65/235
62/221
1,26 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,7 Hz, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 138,84, 135,13, 134,66, 130,18, 128,14, 126,71, 67,91, 62,20, 53,16, 30,01, 21,76, 21,36, 20,75, 20,29. ESIMS (m/z) 207 [M+H]+.
Etapa 5: Preparação de (2R,3S) e (S)-2-metóxi-2-fenilacetato de (2S,3R)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ila.
Figure BR102018000183A2_D0074
[0093] A uma mistura racêmica contendo (2R,3S) e (2S,3R)-3(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ol (0,491 g, 2,380 mmol) dissolvido em 16 mL de CH2Cl2 foi adicionado W,W-dimetilpiridina-4-amina (0,029 g, 0,238 mmol) e ácido (S)-2-metóxi-2-fenilacético (0,514 g, 3,09 mmol). A reação foi resfriada a 0 oC seguida pela adição de cloridrato de 3-(((etilimino)metileno)amino)-W,W-dimetilpropan-1-amina (0,912 g, 4,76 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida a temperatura ambiente e agitada durante à noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel automatizada (Isco, coluna de 80g de SiO2, 0-10% de MTBE em hexanos como o eluente) para fornecer (S)-2-metóxi-2-fenilacetato de (2R,3S)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ila (284,7 mg 32%) e (S)-2metóxi-2-fenilacetato de (2S,3R)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ila como óleos incolores. Apenas o diastereômero desejado (2R,3S) foi caracterizado. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,44-7,37 (m, 2H), 7,367,27 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,93-6,80 (m, 1H), 5,42-5,34 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,62 (dd, J = 9,7, 4,3 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,05-1,92 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,68 (d, J = 6,7 Hz, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 170,32, 139,03, 136,46, 134,96, 133,92, 129,67, 128,80, 128,51, 126,90, 126,67, 82,86, 72,23, 57,31, 51,06, 30,54, 21,31, 21,00, 20,93, 20,23, 17,82. HRMS-ESI (m/z) + calculado para
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 66/235
63/221
C23H30O3, 377.2087; encontrado, 377.2089.
Etapa 6: Preparação de (2R,3S)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ol.
Figure BR102018000183A2_D0075
HO
CH [0094] A uma solução contendo (S)-2-metóxi-2-fenilacetato de (2R,3S)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ila (0,28 g, 0,790 mmol) dissolvido em MeOH (7,90 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,327 g, 2,370 mmol). A reação foi aquecida a 55 oC e agitada durante a noite. A reação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel automatizada (Isco, 0-20% de EtOAc em hexanos como o eluente) para fornecer (2R,3S)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ol (139 mg, 81%) como um óleo incolor. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,12 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,96-6,87 (m, 1H), 4,33-4,19 (m, 1H), 2,55 (dd, J = 8,9, 4,7 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (ddt, J = 13,4, 8,8, 6,7 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,7 Hz, 3H). IR (película fina) 3429 (b), 2956, 2925, 2868, 1500, 1457, 1382, 1151, 1027, 905, 806, 787 cm-1. HRMS-ESI (m/z) + calculado para C14H22O, 224.2009; encontrado, 224.2001.
Exemplo 7: Preparação de (2S,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol.
Etapa 1: Preparação de 4-nitrobenzoato de (2S,3S)-3-(4-flúor-2metilfenil)-4-metilpentan-2-ila.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 67/235
64/221
Figure BR102018000183A2_D0076
Figure BR102018000183A2_D0077
[0095] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, uma solução de (2R,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol (0,880 g, 4,18 mmol), trifenilfosfina (4,17 g, 15,90 mmol) e ácido 4-nitrobenzoico (2,87 g, 17,16 mmol) foi preparada em THF anidro (41,8 ml) e resfriada a 0°C em um banho de gelo/água. Após ~5 min, (E)-di azeno-1,2dicarboxilato de dietil (2,97 ml, 18,83 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura foi deixada aquecer lentamente a temperatura ambiente durante à noite. Após 18 horas, TLC indicou ~75% de conversão em um único ponto de Rf maior. A reação foi então aquecida a 40 °C e agitada durante 12 horas adicionais. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e interrompida com uma solução aquosa saturada de NH4Cl (40 mL) e extraída com CH2Cl2 (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e concentrada em um óleo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna Isco em sílica-gel (80 g de coluna de sílica-gel, 60 mL/min, 100% de hexanos a 20% de acetona:hexanos) para proporcionar 4-nitrobenzoato de (2S,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4metilpentan-2-ila (1,34 g, 3,73 mmol, 89 % de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,33-8,26 (m, 2H), 8,178,11 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 9,5, 5,9 Hz, 1H), 6,98-6,86 (m, 2H), 5,65 (dq, J = 8,2, 6,3 Hz, 1H), 3,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,192,09 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -117,11. IR (película fina) 3353, 2961, 1719, 1528, 1277, 1102, 720 cm-1. ESIMS (m/z) 359,1 [M+H]+.
Etapa 2: Preparação de (2S,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4-metilpentanPetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 68/235
65/221
2-ol.
O2N
Figure BR102018000183A2_D0078
HO
Figure BR102018000183A2_D0079
[0096] Em um frasco de fundo de redondo de 250 mL, uma solução de 4-nitrobenzoato de (2S,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ila (1,34 g, 3,73 mmol) foi preparada em THF (49,7 mL) e resfriada em 0 °C em um banho de gelo/água. Após ~5 min, hidróxido de sódio (10% em solução aquosa) (44 mL, 3,73 mmol) (39,7 mL de água + 4,4 mL 50% p/p/ NaOH) foi adicionado gota a gota e a mistura foi deixada aquecer lentamente a temperatura ambiente durante 1 hora e, então, aquecida a 40 °C e agitada durante 2 dias. A reação foi resfriada a temperatura ambiente. A reação foi interrompida pela adição de uma solução aquosa saturada de NH4Cl (100 mL) e extraída com CH2Cl2 (3 x 100 mL). O produto adicional permaneceu na camada aquosa como evidenciado pelo TLC, então, 100 mL de solução salina foi adicionada na camada aquosa, e a camada aquosa foi extraída novamente com CH2Cl2 (2 x 100 mL), após o que nenhum produto adicional foi observado na camada aquosa. As camadas orgânicas combinadas foram então passadas através de um separador de fases e concentradas para proporcionar um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna Isco de sílica-gel (120 g de coluna de sílica-gel, 85 mL/min, 100% em hexanos a 30% de acetona:hexanos) para proporcionar (2S,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4-metipentan-2-ol (460 mg, 2,187 mmol, 58,7 % de rendimento) (52% durante 2 etapas) como um óleo incolor claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,02 (dd, J = 8,6, 6,0 Hz, 1H), 6,94-6,81 (m, 2H), 4,25-4,12 (m, 1H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,25-2,12 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,7 Hz, 3H). 19F RMN (376
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 69/235
66/221
MHz, CDCl3) δ -117,86. 13C RMN (101 MHz, CDCl3) d 160,86 (d, J =
243,9 Hz), 140,35 (d, J = 7,4 Hz), 134,42 (d, J = 3,1 Hz), 129,29 (d, J = 6,8 Hz), 116,88 (d, J = 20,3 Hz), 112,20 (d, J = 20,6 Hz), 69,48, 29,72, 21,12, 21,00, 20,99, 20,65, 19,98. IR (película fina) 3382, 2960, 2927, 1716, 1497, 1365, 1225, 736 cm-1.
Exemplo 8: (2S,3S)-3-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-il (tercbutoxicarbonil)-L-alaninato.
Figure BR102018000183A2_D0080
N,,
Boc '·< ΌΗ CH·,
Boc/Ny Ό CH,
Figure BR102018000183A2_D0081
H3C
Figure BR102018000183A2_D0082
CH, pentano-2-ol (0,075 g, 0,382 mmol), (terc-butoxicarbonil)-L-alanina (0,108 g, 0,573 mmol) e DMAP (4,67 mg, 0,038 mmol) dissolvido em CH2Cl2 (3,82 mL) a 0 oC em um banho de gelo foi adicionado N^((etilimino)metileno)-N3, cloridrato de N3-dimetilpropano-1,3-diamina (EDC; 0,147 g, 0,764 mmol) e a reação foi monitorada até concluir pelo TLC (25% de EtOAc em hexanos). A reação foi purificada por cromatografia em coluna automatizada (0-10% de EtOAc em hexanos) para proporcionar (2S,3S)-3-(4-fluorofenil)-4-metilpentano-2-il (tercbutoxicarbonil)-L-alaninato (137,5 mg, 0,370 mmol, 97 % de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,06 (dd, J =
8,7, 5,6 Hz, 2H), 7,02-6,92 (m, 2H), 5,36 (dq, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,37-4,19 (m, 1H), 2,69 (dd, J = 8,7, 6,4 Hz, 1H), 2,08 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 172,79, 161,75 (d, J = 244,8 Hz), 155,03, 134,29,
131,03 (d, J = 7,6 Hz), 114,82 (d, J = 21,0 Hz), 79,79, 72,32, 55,88, 49,50, 28,34, 28,18, 21,30, 18,81, 18,41, 17,74. IR (película fina) 3352, 2964, 2932, 1712, 1605, 1509, 1452, 1366, 1224, 1160, 835 cm-1. HRMS-ESI (m/z) + calculado para C20H30FNNaO4, 390,2051; enconPetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 70/235
67/221 trado, 390,2044.
Exemplo 9: Preparação de (2S,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4metilpentan-2-il (íerc-butoxicarbonil)-L-alaninato.
Figure BR102018000183A2_D0083
Boc'
H ,N,„
OH
CHq
Figure BR102018000183A2_D0084
[0098] Em um frasco pequeno, (2R,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4metilpentan-2-ol (115,5 mg, 0,549 mmol), (íerc-butoxicarbonil)-L· alanina (125 mg, 0,659 mmol) e trifenilfosfina (173 mg, 0,659 mmol) foram dissolvidos em THF (2,75 mL) sob uma atmosfera de N2 e resfriado a 0 °C em um banho de gelo/água. Após ~5 min , di-isopropil (E)diazeno-1,2-dicarboxilato (130 pL, 0,659 mmol) foi adicionado gota a gota por meio de seringa durante 3 min, e a reação laranja pálida resultante foi agitada durante à noite, aquecendo lentamente a temperatura ambiente conforme o gelo derretia. Após 18 horas, a reação foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um óleo. O óleo foi carregado diretamente em uma coluna de sílica pré-embalada de 12 g em uma quantidade mínima de diclorometano e purificada usando cromatografia de coluna em sílica-gel Isco (coluna 120, 85 mL/min, 100% éter de petróleo a 40% MTBE : éter de petróleo) para proporcionar (íerc-butoxicarbonil)-L-alaninato de (2S,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)4-metilpentano-2-il (35,0 mg, 0,092 mmol, 17 % de rendimento) como um óleo incolor claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,05 (dd, J = 8,5,
6,0 Hz, 1H), 6,87 (ddt, J = 11,6, 8,3, 4,1 Hz, 2H), 5,33 (dq, J = 9,1, 6,2 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 9,2, 6,2 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,18-2,06 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,39 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 6,9 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -117,34. IR (película fina) 3355, 2965, 1714, 1499, 1366, 1167, 1052, 735 cm-1. HRMS-ESI (m/z) + calculado para C21H32FNNaO4, 404,2208; encontrado,
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 71/235
68/221
404,2201.
Exemplo 10: Preparação de (3-hidróxi-4-metoxipicolinoil)-L-alaninato de (2S,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ila.
Etapa 1: Preparação de cloridrato de (2S,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4metilpentan-2-il-L-alaninato.
-F
Bocf
H
-N,
Figure BR102018000183A2_D0085
Figure BR102018000183A2_D0086
[0099] Em um frasco pequeno, (2S,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4metilpentan-2-il-(íerc-butoxicarbonil)-L-alaninato (35,0 mg, 0,092 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (2 mL). Cloreto de hidrogênio (4M em dioxano) (0,344 mL, 1,376 mmol) foi adicionado em uma porção através de seringa. A reação incolor clara resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Após 3 horas, TLC indicou consumo completo do material de partida e conversão para um produto de linha de base por TLC. A reação foi concentrada sob um fluxo de N2 e seca em um forno de vácuo para fornecer (2S,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4metilpentano-2-il-L-alaninato (26,1 mg, 0,092 mmol, 100 % de rendimento) como um óleo incolor claro. ESIMS (m/z) 282,1 [M+H]+. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 2: Preparação de (3-hidróxi-4-metoxipicolinoil)-L-alaninato de (2S,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ila.
HqC
Figure BR102018000183A2_D0087
Figure BR102018000183A2_D0088
[00100] A um frasco contendo (2S,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4metilpentan-2-il-L-alaninato (26,1 mg, 0,093 mmol) foi adicionado ácido 3-hidróxi-4-metoxipicolínico (23,53 mg, 0,139 mmol) e ((1H-benzo[d]
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 72/235
69/221 triazol-1-il)óxi)tri(pirrolidina-1-il)fosfônio hexafluorofosfato(V) (72,4 mg, 0,139 mmol). Diclorometano (1,86 mL) foi adicionado seguido por Netil-N-isopropilpropano-2-amina (121 pL, 0,696 mmol) gota a gota durante 45 segundos. Após 10 minutos, a maioria dos sólidos solubilizaram e a reação colorida rosa pálida resultante foi agitada a temperatura ambiente durante à noite. TLC/UPLC indicou consumo do material de partida e formação de um ponto maior que brilhou em azul sob UV. A reação foi então concentrada sob pressão reduzida para render um óleo laranja. O óleo foi carregado diretamente em uma coluna de sílica pré-embalada de 12 g em uma quantidade mínima de diclorometano e purificado usando cromatografia de coluna em sílica-gel Isco (coluna 24, 30 mL/min, 100% de hexanos a 50% de acetona : hexanos) para proporcionar (2S,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4-metilpentano-2-il-(3-hidróxi-4-metoxipicolinoil)-L-alaninato (24,4 mg, 0,056 mmol, 60,8 % de rendimento) como um óleo incolor claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,13 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 6,93-6,77 (m, 3H), 5,38 (dq, J = 8,9, 6,3 Hz, 1H), 4,76-4,65 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,09 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 6,7 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -117,30. IR (película fina) 3366, 2961, 1734, 1650, 1529, 1264, 1183, 1049, 955, 801, 735 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C23H30FN2O5, 433,2133; encontrado, 433,2129. Exemplo 11A: Preparação de (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4metilpentan-2-il (3-acetóxi-4-metoxipicolinoil)-L-alaninato.
Figure BR102018000183A2_D0089
Figure BR102018000183A2_D0090
[00101] A um frasco de 20 mL carregado com (3-hidróxi-4Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 73/235
70/221 metoxipicolinoil)-L-alaninato de (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4-metilpentano-2-ila (30 mg, 0,070 mmol) dissolvido em piridina (1 mL, 12,36 mmol) foi adicionado anidrido acético (25 DL, 2,65 mmol) a temperatura ambiente. Após agitação durante 45 min, a mistura foi concentrada no vácuo e purificada por meio de cromatografia em sílica-gel automatizada (0-40% de acetona/hexanos como o eluente) para proporcionar (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-il (3-acetóxi-4-metoxipicolinoil)-L-alaninato (32 mg, 0,061 mmol, 87 % de rendimento) como óleo incolor. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,56 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 5,41 (qd, J = 6,3, 4,7 Hz, 1H), 4,77-4,61 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,68 (dd, J = 9,3, 4,8 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,03 (dp, J = 9,2, 6,6 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,69 (d, J = 6,8 Hz, 3H). IR (película fina) 3383, 2969, 1772, 1733, 1679, 1200, 1176 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H35N2O6, 471,2490; encontrado, 471,2485.
Exemplo 11B: Preparação de (3-(acetoximetóxi)-4-metoxipicolinoil)-Lalaninato de (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ila.
Figure BR102018000183A2_D0091
h3c ch3 [00102] A um frasco de 20 mL carregado com (3-hidróxi-4-metoxipicolinoil)-L-alaninato de (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4-metilpentano2-ila (30 mg, 0,070 mmol) e carbonato de potássio (19,35 mg, 0,140 mmol) dissolvido em acetona (1,5 mL) foi adicionado acetato de bromometila (0,014 mL, 0,140 mmol) a temperatura ambiente. Após agitação durante 2 horas a 50 oC, a mistura foi concentrada in vacuo e purificada por meio de cromatografia em sílica-gel automatizada (0Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 74/235
71/221
40% de acetona/hexanos como o eluente) para proporcionar (3(acetoximetóxi)-4-metoxipicolinoil)-L-alaninato de (2S,3R)-3-(2,4dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ila (21 mg, 0,038 mmol, 54 % de rendimento) como óleo incolor. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00-6,87 (m, 3H), 5,80-5,69 (m, 2H), 5,42 (qd, J = 6,2, 4,7 Hz, 1H), 4,71 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,69 (dd, J = 9,2, 4,9 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,10-1,97 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,39 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,70 (d, J = 6,7 Hz, 3H). IR (película fina) 3380, 2969, 1732, 1675, 1502, 1200, 1003, 967, 829 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H37N2O7, 501,2595; encontrado, 501,2589.
Exemplo 11C: Preparação de (4-metóxi-3-((3-metoxipropanoil)óxi) picolinoil)-L-alaninato de (2S,3S)-3-(3-flúor-4-metoxifenil)-4-metilpentan2-ila.
Figure BR102018000183A2_D0092
o ch3 ch.
°ch, h3c ch3
Figure BR102018000183A2_D0093
o f
ch, [00103] A uma solução agitada de (2S,3S)-3-(3-flúor-4-metoxifenil)4-metilpentan-2-il (3-hidróxi-4-metoxipicolinoil)-L-alaninato (59,3 mg, 0,132 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (3,23 mg, 0,026 mmol) dissolvido em CH2Cl2 (2,0 mL) foi adicionado trietilamina (0,037 mL, 0,264 mmol) seguido por cloreto de 3-metoxipropanoíla (0,022 mL, 0,198 mmol). A reação foi deixada agitar à temperatura ambiente durante à noite. A reação foi então concentrada sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi carregado diretamente em uma coluna de sílica préembalada de 12 g em uma quantidade mínima de diclorometano e purificada usando cromatografia de coluna em sílica-gel Isco (24 g de
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 75/235
72/221 coluna, 35 mL/min, 100% de hexanos a 50% de acetona:hexanos como o eluente) para proporcionar o composto do título (58,5 mg, 83% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCls) δ 8,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,92-6,75 (m, 3H), 5,34 (dq, J = 8,3, 6,2 Hz, 1H), 4,66 (dt, J = 8,1, 7,1 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,64 (dd, J = 8,6, 6,5 Hz, 1H), 2,05 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 172,19, 169,42, 162,36, 159,51, 151,94 (d, J = 245,0 Hz), 146,73, 146,25 (d, J = 10,8 Hz), 141,62, 137,42, 131,84 (d, J = 5,6 Hz), 125,47 (d, J = 3,6 Hz), 117,15 (d, J = 18,2 Hz), 113,05-112,84 (m), 109,77, 72,51, 67,62, 58,76, 56,33, 56,24, 55,74, 48,21, 34,67, 28,35, 21,25, 18,77, 18,63, 17,47. 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -135,76. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H36FN2O8, 535,2450; encontrado, 535,2444.
Exemplo 12: Preparação de (3-acetóxi-4-metoxipiridina-2-carbonotioil)-L-alaninato de (1 R,2S)-1-ciclopentil-1-fenilpropan-2-ila.
Etapa 1: Preparação de (3-hidróxi-4-metoxipiridina-2-carbonotioil)-Lalaninato de (1R,2S)-1-ciclopentil-1-fenilpropan-2-ila.
Figure BR102018000183A2_D0094
[00104] A um frasco de 30 mL carregado com (3-hidróxi-4metoxipicolinoil)-L-alaninato de (1 R,2S)-1-ciclopentil-1-fenilpropan-2-ila (99 mg, 0,232 mmol) dissolvido em acetonitrila (2,32 mL) foi adicionado pentassulfeto de fósforo (103 mg, 0,464 mmol) e 1,1,1,3,3,3hexametildissiloxano (248 pL, 1,161 mmol). Após agitação por 45 min a 45 °C, NaHCO 3 (15 mL) saturado foi adicionado por extração aquosa
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 76/235
73/221 com diclorometano (3 x 15 mL). Os orgânicos foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia flash (0-45% de acetona/hexanos como o eluente) para fornecer (3-hidróxi-4-metoxipiridina-2-carbonotioil)-Lalaninato de (1R,2S)-1-ciclopentil-1-fenilpropan-2-ila (72 mg, 0,155 mmol, 66.6% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 12,94 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,01 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,22-7,17 (m, 3H), 7,15 (dd, J = 6,7, 3,0 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,39 (qd, J = 6,4, 4,0 Hz, 1H), 5,12-5,03 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,41 (dd, J = 10,4, 4,0 Hz, 1H), 2,25-2,14 (m, 1H), 1,95-1,84 (m, 1H), 1,69-1,59 (m, 1H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,54-1,45 (m, 2H), 1,441,28 (m, 2H), 1,19 (dq, J = 12,3, 9,1 Hz, 1H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,92 (ddt, J = 12,5, 10,0, 8,5 Hz, 1H). IR (película fina) 2951, 2868, 1733, 1581, 1514, 1480, 1454, 1377, 1342, 1274, 1249, 1211, 1131, 1095, 992, 913, 860, 801, 736, 703 cm-1. HRMS-ESI (m/z) + calculado para C24H30N2O4SNa, 465,1818; encontrado, 465,1830.
Etapa 2: Preparação de (3-acetóxi-4-metoxipiridina-2-carbonotioil)-Lalaninato de (1R,2S)-1-ciclopentil-1-fenilpropan-2-ila.
h3c^ h3c
Figure BR102018000183A2_D0095
[00105] A uma solução de (3-hidróxi-4-metoxipiridina-2-carbonotioil)-L-alaninato de (1R,2S)-1-ciclopentil-1-fenilpropan-2-ila (55 mg, 0,124 mmol) dissolvido em piridina (1 mL, 0,124 mmol) foi adicionado anidrido acético (0,25 mL, 0,124 mmol). Após agitação durante 1 hr a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada in vacuo e purificada por meio de cromatografia em coluna automatizada (0-50% de acetona/hexanos como o eluente) para fornecer (3-acetóxi-4-metoxipiridina2-carbonotioil)-L-alaninato de (1 R,2S)-1-ciclopentil-1-fenilpropano-2-ila
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 77/235
74/221 (34 mg, 0,060 mmol, 48.0 % de rendimento) como um óleo marrom. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 9,98 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,25-7,13 (m, 5H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,39 (qd, J = 6,3, 4,1 Hz, 1H), 5,16 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,42 (dd, J = 10,3, 4,0 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,28-2,19 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 1H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,52 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,50-1,31 (m, 4H), 1,20 (dq, J = 12,5, 9,1 Hz, 1H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,97-0,90 (m, 1H). IR (película fina) 2950, 2868, 1770, 1731, 1585, 1496, 1438, 1365, 1311, 1278, 1193, 1175, 1131, 1102, 1040, 1010, 909, 847, 824, 759, 703 cm-1. HRMS-ESI (m/z) + calculado para C26H32N2O5SNa, 507,1924; encontrado, 507,1920.
Exemplo 13: Preparação de 2-(((S)-1-(((2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4metilpentan-2-il)óxi)-1-oxopropan-2-il)carbamoil)-3-hidróxi-4metoxipiridina 1-óxido.
Figure BR102018000183A2_D0096
Figure BR102018000183A2_D0097
[00106] A um frasco de 25 mL carregado com (3-hidróxi-4metoxipicolinoil)-L-alaninato de (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ila (38 mg, 0,089 mmol) dissolvido em CH2Cl2 (1182 pL) foi adicionado ácido 3-clorobenzoperoxoico (mCPBA, 43,7 mg, 0,177 mmol) a temperatura ambiente. Após agitação durante à noite, a mistura de reação foi concentrada in vacuo e purificada por meio de cromatografia em sílica-gel automatizada (0-50% de acetona/hexanos como o eluente) para proporcionar 2-(((S)-1-(((2S,3R)-3-(2,4dimetilfenil)-4-metilpentan-2-il)óxi)-1-oxopropan-2-il)carbamoil)-3hidróxi-4-metoxipiridina 1-óxido (27 mg, 0,055 mmol, 61,6 % de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 14,37 (s, 1H), 12,78 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,7
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 78/235
75/221
Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,42 (qd, J = 6,3, 5,0 Hz, 1H), 4,69-4,61 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,69 (dd, J = 9,1, 5,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,00 (dp, J = 8,8, 6,6 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,69 (d, J = 6,8 Hz, 3H). IR (película fina) 2964, 1734, 1644, 1571, 1480, 1302, 1216 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C24H33N2O6, 445,2333; encontrado, 445,2370.
Exemplo 14: Preparação de (S)-2-(8-metóxi-2,4-dioxo-2H-pirido [1,3]oxazin-3(4H)-il)propanoato de (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4metilpentan-2-ila.
Figure BR102018000183A2_D0098
[00107] A um frasco de 20 mL carregado com (3-hidróxi-4metoxipicolinoil)-L-alaninato de (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ila (30 mg, 0,070 mmol) e trifosgênio (41,5 mg, 0,140 mmol) dissolvido em CH2Cl2 (0,75 mL) foi adicionado piridina (0,1 mL, 1,236 mmol) a temperatura ambiente. Após agitação durante 45 minutos a temperatura ambiente, o LCMS bruto revelou uma conversão completa para a massa desejada. A mistura de reação foi interrompida pela adição de uma solução de NaHCO3 saturada e foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (10 mL). A solução orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (0-40% de acetona/hexanos como o eluente) para proporcionar (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4-metilpentano-2-il (S)-2-(8metóxi-2,4-dioxo-2H-pirido[1,3]oxazina-3(4H)-il)propanoato (28 mg, 0,059 mmol, 84 % de rendimento) como um óleo laranja. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,62 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,90
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 79/235
76/221 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,87-6,83 (m, 1H), 6,32-6,24 (m, 1H), 5,65 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 5,43 (qd, J = 6,4, 3,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,53 (dd, J = 10,4, 3,2 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,71 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,60 (d, J = 6,6 Hz, 3H). IR (película fina) 2958, 1770, 1715, 1371, 1244, 734 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H31N2O6, 455,2177; encontrado, 455,2171.
[00108] Exemplo A: Avaliação da Atividade Fungicida: Mancha foliar do trigo (Zymoseptoria tritici; código Bayer SEPTTR):
[00109] Os graus técnicos dos materiais foram dissolvidos em acetona, e foram em seguida misturados com nove volumes de água contendo 110 ppm de Triton X-100. As soluções de fungicidas foram aplicadas em mudas de trigo usando um pulverizador de cabine para cobrir superficialmente. Todas as plantas pulverizadas foram deixadas secar ao ar livre para manuseio posterior. Todos os fungicidas foram avaliados usando o método mencionado anteriormente para sua atividade vs. todas as doenças alvo, salvo indicação em contrário. A atividade da mancha foliar e da ferrugem castanha do trigo também foram avaliadas usando aplicações por spray em rastros, em cujo caso os fungicidas foram formulados como formulações EC, contendo 0,1% Trycol 5941 nas soluções de spray.
[00110] Plantas de trigo (variedade Yuma) foram cultivadas a partir de sementes em uma estufa em uma mistura Metro 50% de solo mineral/50% sem solo até que a primeira folha emergisse completamente, com 7-10 mudas por vaso. Essas plantas foram inoculadas com uma suspensão aquosa de esporos de Zymoseptoria tritici antes ou após os tratamentos com fungicida. Após a inoculação, as plantas foram mantidas em uma umidade relativa de 100% (um dia em uma câmara de orvalho escura seguido por dois a três dias em uma câmara de orvalho iluminada a 20 °C) para permitir que os esporos germinassem e infecPetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 80/235
77/221 tassem a folha. As plantas foram então transferidas para uma estufa a 20°C para que a doença se desenvolvesse. Quando os sintomas da doença foram totalmente expressos nas 1a folhas de plantas não tratadas, os níveis da infecção foram avaliados em uma escala de 0 a 100 por cento de gravidade da doença. A porcentagem de controle da doença foi calculada usando a razão da gravidade da doença em plantas tratadas em relação às plantas não tratadas.
[00111] Exemplo B: Avaliação da Atividade Fungicida: A ferrugem castanha do trigo (Puccinia triticina; sinônimo: Puccinia recôndita f. sp. tritici; código Bayer PUCCRT):
[00112] Plantas de trigo (variedade Yuma) foram cultivadas a partir de sementes em uma estufa em uma mistura Metro 50% de solo mineral/50% sem solo até que a primeira folha emergisse completamente, com 7-10 mudas por vaso. Essas plantas foram inoculadas com uma suspensão aquosa de esporos de Puccinia triticina antes ou após os tratamentos com fungicida. Após a inoculação, as plantas foram mantidas em um ambiente com orvalho escuro a 22 °C com umidade relativa de 100% durante a noite para permitir que os esporos germinassem e infectassem a folha. As plantas foram então transferidas para uma estufa a 24°C para que a doença se desenvolvess e. Formulação do fungicida, aplicação e avaliação da doença seguido dos procedimentos conforme descrito no Exemplo A.
[00113] Exemplo C: Avaliação da Atividade Fungicida: Ferrugem asiática da soja (Phakopsora pachyrhizi; código Bayer PHAKPA): [00114] Os graus técnicos dos materiais foram dissolvidos em acetona, e foram em seguida misturados com nove volumes de água contendo 0,011% Tween 20. As soluções de fungicidas foram aplicadas em mudas de soja usando um pulverizador de cabine para cobrir superficialmente. Todas as plantas pulverizadas foram deixadas secar ao ar livre para manuseio posterior.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 81/235
78/221 [00115] As plantas de soja (variedade Williams 82) foram cultivadas em uma mistura Metro sem solo, com uma planta por vaso. As mudas com tempo de duas semanas foram usadas para testes. As plantas foram inoculadas 3 dias antes ou 1 dia após os tratamentos com fungicida. As plantas foram incubadas por 24 horas em um ambiente com orvalho escuro a 22 °C e com umidade relativa de 10 0% e, em seguida, transferidas para um ambiente de crescimento a 23 °C para que a doença se desenvolvesse. A gravidade da doença foi avaliada nas folhas pulverizadas.
[00116] Exemplo D: Avaliação da Atividade Fungicida: Pinta Preta no Tomate (Alternaria solani; Bayer código ALTESO):
[00117] Plantas de tomate (variedade Outdoor Girl) foram propagadas em mistura de Metro sem solo com cada ponto tendo uma planta e usado quando de 12 a 14 dias de idade. As plantas de teste foram inoculadas com uma suspensão de esporo aquosa de Alternaria solani 24 horas após os tratamentos de fungicida. Após a inoculação, as plantas foram mantidas em uma umidade relativa de 100% (um dia em uma câmara de orvalho escura seguido por dois a três dias em uma câmara de orvalho iluminada a 20 °C) para permitir que os esporos germinassem e infectassem a folha. As plantas foram então transferidas para uma câmara de crescimento a 22°C para que a doença se desenvolvesse. Formulação do fungicida, aplicação e avaliação da doença nas folhas pulverizadas seguido dos procedimentos conforme descrito no Exemplo A.
[00118] Exemplo E: Avaliação da Atividade Fungicida: Mancha das Folhas de Beterraba sacarina (Cercospora beticola; Bayer código CERCBE):
[00119] As plantas de beterraba sacarina (variedade HH88) foram cultivadas em mistura Metro sem solo e aparadas regularmente para manter um tamanho de planta uniforme antes do teste. As plantas foPetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 82/235
79/221 ram inoculadas com uma suspensão de esporos 24 horas após os tratamentos com fungicida. As plantas inoculadas foram mantidas em uma câmara de orvalho a 22°C durante 48 hr e, então, incubadas em uma estufa ajustada a 24°C sob uma capa plástica clara com ventilação de fundo até que os sintomas da doença fossem completamente expressos. Formulação do fungicida, aplicação e avaliação da doença nas folhas pulverizadas seguido dos procedimentos conforme descrito no Exemplo A.
[00120] Exemplo F: Avaliação da Atividade Fungicida: Antracnose do pepino (Glomerella lagenarium; Anamorfo: Colletotrichum lagenarium; Bayer código COLLLA):
[00121] As mudas de pepino (variedade Bush Pickle) foram propagadas em mistura Metro sem solo, com cada ponto tendo uma planta e usadas no teste quando com 12 a 14 dias de idade. As plantas de teste foram inoculadas com uma suspensão de esporo aquosa de Colletotrichum lagenarium 24 horas após os tratamentos de fungicida. Após a inoculação, as plantas foram mantidas em uma câmara de orvalho a 22 °C com umidade relativa de 100% durante 48 horas para permitir que os esporos germinassem e infectassem a folha. As plantas foram então transferidas para uma câmara de crescimento a 22°C para que a doença se desenvolvesse. Formulação do fungicida, aplicação e avaliação da doença nas folhas pulverizadas seguido dos procedimentos conforme descrito no Exemplo A.
[00122] Exemplo G: Avaliação da Atividade Fungicida: Mancha Marrom do Trigo (Parastagonospora nodorum; Bayer código LEPTNO): [00123] Plantas de trigo (variedade Yuma) foram cultivadas a partir de sementes em uma estufa em uma mistura Metro 50% de solo mineral/50% sem solo até que a primeira folha emergisse completamente, com 7-10 mudas por vaso. Essas plantas foram inoculadas com uma suspensão de esporo aquosa de Parastagonospora nodorum 24 horas
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 83/235
80/221 após tratamentos de fungicida. Após a inoculação, as plantas foram mantidas em uma umidade relativa de 100% (um dia em uma câmara de orvalho escura seguido por dois dias em uma câmara de orvalho iluminada a 20 °C) para permitir que os esporos germinassem e infectassem a folha. As plantas foram então transferidas para uma estufa a 20°C para que a doença se desenvolvesse. Formulação do fungicida, aplicação e avaliação da doença seguido dos procedimentos conforme descrito no Exemplo A.
[00124] Exemplo H: Avaliação da Atividade Fungicida: Míldio do Pepino (Pseudoperonospora cubensis; Bayer código PSPECU):
[00125] As mudas de pepino (variedade Bush Pickle) foram propagadas em mistura Metro sem solo, com uma planta por ponto e usadas no teste quando com 12 a 14 dias de idade. As plantas foram inoculadas com uma suspensão de esporos 24 horas após os tratamentos com fungicida. As plantas de teste foram inoculadas com uma suspensão de esporo aquosa de Pseudoperonospora cubensis 24 horas após os tratamentos de fungicida. Após a inoculação, as plantas foram mantidas em uma câmara de orvalho a 22 °C com umidade relativa de 100% durante 24 horas para permitir que os esporos germinassem e infectassem a folha. As plantas foram então transferidas para uma estufa ajustada a 20 oC até que a doença fosse completamente expressa. Formulação do fungicida, aplicação e avaliação da doença nas folhas pulverizadas seguido dos procedimentos conforme descrito no Exemplo A.
[00126] Exemplo I: Avaliação da Atividade Fungicida: Fungo da Brusone do Arroz (Magnaporthe grisea; Anamorfo: Pyricularia oryzae; Bayer código PYRIOR):
[00127] As mudas de arroz (variedade Japonica) foram propagadas em mistura Metro sem solo, com cada ponto tendo de 8 a 14 plantas e usadas no teste quando com 12 a 14 dias de idade. As plantas de tesPetição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 84/235
81/221 te foram inoculadas com uma suspensão de esporo aquosa de Pyricularia oryzae 24 horas após os tratamentos de fungicida. Após a inoculação, as plantas foram mantidas em uma câmara de orvalho a 22 °C com umidade relativa de 100% durante 48 horas para permitir que os esporos germinassem e infectassem a folha. As plantas foram então transferidas para uma estufa a 24°C para que a doen ça se desenvolvesse. Formulação do fungicida, aplicação e avaliação da doença nas folhas pulverizadas seguido dos procedimentos conforme descrito no Exemplo A.
[00128] Exemplo J: Avaliação da Atividade Fungicida: Escaldadura da Cevada (Rhyncosporium secalis; Bayer código RHYNSE):
[00129] As mudas de cevada (variedade Harrington) foram propagadas em mistura Metro sem solo, com cada ponto tendo 8 a 12 plantas e usadas no teste quando a primeira folha emergiu totalmente. As plantas de teste foram inoculadas com uma suspensão de esporo aquosa de Rhyncosporium secalis 24 horas após os tratamentos de fungicida. Após inoculação, as plantas foram mantidas em uma câmara de orvalho e 20°C com 100% de umidade relativa d urante 48 horas. As plantas foram então transferidas para uma estufa a 20°C para que a doença se desenvolvesse. Formulação do fungicida, aplicação e avaliação da doença nas folhas pulverizadas seguido dos procedimentos conforme descrito no Exemplo A.
[00130] Exemplo K: Avaliação da Atividade Fungicida: Oídio da Uva (Uncinula necator; Bayer código UNCINE):
[00131] As mudas de uva (variedade Carignane) foram cultivadas em mistura Metro sem solo, com uma planta por ponto e usadas no teste quando com aproximadamente 1 mês de idade. As plantas foram inoculadas 24 horas após o tratamento com fungicida ao agitar os esporos das folhas infectadas sobre as plantas de teste. As plantas foram mantidas em uma estufa ajustada a 20 oC até que a doença se
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 85/235
82/221 desenvolvesse completamente. Formulação do fungicida, aplicação e avaliação da doença nas folhas pulverizadas seguido dos procedimentos conforme descrito no Exemplo A.
Tabela 1. Estrutura do Composto, Aparência e Método de Preparação
Composto n°
Estrutura
Preparado de acordo com
Aparência „scY
CH, O CH
H
H,Y lí
CH, O C
Figure BR102018000183A2_D0099
Exemplo 2A Exemplo 3B Exemplo 8
Exemplo 2A Exemplo 3B Exemplo 8
Óleo incolor
Óleo incolor
H,C O N,„
Y Y Ί
H,C
H,C
CH3 O ch3 h3c. „n„
H cY Y V °
CH, O CH,
Figure BR102018000183A2_D0100
H,c ch3
O CH,
CH3 O CH,
Figure BR102018000183A2_D0101
Figure BR102018000183A2_D0102
CH, H3CY°Ynv ό
Figure BR102018000183A2_D0103
H,C CH,
O CH,
Figure BR102018000183A2_D0104
CH, H3CY/°YYNh,c^Í lí
CH, O CH,
Y Y Ύ
CH, O CH,
Exemplo 2A Exemplo 3B Exemplo 9
Exemplo 1A Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 8
Exemplo 1A Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 8
Óleo incolor
Óleo incolor
Óleo amarelo claro
H,C O N„.
H3C^1 íl
CH, O CH,
Figure BR102018000183A2_D0105
O CH,
Figure BR102018000183A2_D0106
Exemplo 1B Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 8
Óleo incolor
H h3c^ ,n h,c
Figure BR102018000183A2_D0107
Exemplo 2A Exemplo 5 Exemplo 8
Exemplo 2A Exemplo 5 Exemplo 8
Óleo incolor
Óleo incolor
Figure BR102018000183A2_D0108
CH3 o CH, CH3
H; CH,
Exemplo 1C; Etapa 1, Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 8
Óleo incolor, claro
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 86/235
83/221
10 0 ch3 Y H II 1 :n'AVY ch3 0 CH3 /k ch3 ch3 ch3 Exemplo 1C; Etapa 1, Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 8 Óleo incolor, claro
11 0 CH3 Y H II 1 h3c^o n,,. A h3cI fl 1 ch3 o ch3 A. ch3 Exemplo 1C; Etapa 1, Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 8 Óleo incolor, claro
12 O CH3 Y /f H || 1 1 ayVWy ch3 o ch3 /k ch3 Exemplo 1C; Etapa 1, Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 8 Óleo incolor, claro
13 O CH3 >k υϋΛύυ CH3 o CH3 /k ch3 3 3 3 ch3 Exemplo 1C; Etapa 1, Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 8 Óleo incolor, claro
14 o ch3 Y h II l smkV CH3 0 CH3 CH3 Exemplo 1C; Etapa 1, Exemplo 2B Exemplo 3A Exemplo 8 Óleo incolor, claro
15 h j ϊΗ· nrF CH3 O CH3 /< ch3 Exemplo 1C; Etapa 1, Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 9 Óleo incolor, claro
16 o ch3 k/k γΥ'ΛΛ'Υ CH3 O CH3 ch3 Exemplo 1C; Etapa 1, Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 9 Óleo incolor, claro
17 0 CH3 k/k jyvWy CH3 ° CH3 H3CACH3CH3 Exemplo 1C; Etapa 1, Exemplo 2B Exemplo 4A Exemplo 4C Exemplo 9 Óleo incolor, claro
18 o ch3 kYF ^υυΥΛΥ ch3 0 ch3 ch3 ch3 ch3 Exemplo 1C; Etapa 1, Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 9 Óleo incolor, claro
19 ,<; ,F O CH3 γ ΥύΥΛ-V CH3 0 CH3 /k CH3 h3cY η 3 ch3 Exemplo 1C; Etapa 1, Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 9 Óleo incolor, claro
20 o ch3 kYF -υυΆΥΥ ch3 o ch3 ch3 Exemplo 1C; Etapa 1, Exemplo 2B Exemplo 3A Exemplo 9 Óleo incolor, claro
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 87/235
84/221
21 /F o ch3 :yyAaV ch3 o ch3 xk ch3 Exemplo 1C; Etapa 1, Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 8 Óleo incolor, claro
22 0 CH3 γγΆΥΆ CH3 0 ch3 ch3 Exemplo 1C; Etapa 1, Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 8 Óleo incolor, claro
23 ,3 ,A o ch3 y AA :yM'V ch3 0 CH3 /k ch3 h3c ch3 Exemplo 1C; Etapa 1, Exemplo 2B Exemplo 4A Exemplo 4B Exemplo 8 Óleo incolor, claro
24 /CH3 0 CH3 U iJ ch3 o ch3 Λ. ch3 h3c ch3 Exemplo 1D Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 8 Óleo amarelo
25 /CH3 0 CH3 CH3 0 CH3 xk ch3 Exemplo 1D Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 8 Óleo incolor
26 ZÍX/CH3 0 ch3 ;xysAW ch3 0 CH3 ch3 Exemplo 1D Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 8 Óleo incolor
27 ^A\/CH3 o ch3 A AA yVW CH, O CH, A. CH, Η3Ο^η 3 ch3 Exemplo 1D Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 8 Óleo incolor
28 0 CH3 ν' |< *yyyVV CH3 0 CH3 /k 0^ h3c ch3 ch3 Exemplo 1C Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 8 Óleo incolor, claro
29 A,A O CH3 A AA ;yâAW ch3 o ch3 Λ. cx Í1 CHs ch3 ch3 Exemplo 1C Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 8 Óleo incolor, claro
30 AAA o ch3 A d H II 1 Y-AW CH3 0 CH3 0^ < > CH3 Exemplo 1C Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 8 Óleo incolor, claro
31 x\A o ch3 A qA H II I H3° aa° a n'-· AaV h3c^t ri r ch3 o ch3 A ca Ç y ch3 Exemplo 1C Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 8 Óleo incolor, claro
32 /F o ch3 γ ysAVy CH3 O CH3 c\ h3c η ch3 ch3 Exemplo 1C Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 8 Óleo incolor, claro
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 88/235
85/221
33 o ch3 ch3 0 CH3 A. h3c ch3 Exemplo 6 Etapas 1,2,3,4,5 Exemplo 8 Óleo incolor
34 A 0 CH3 >A ch3 0 CH3 A 0^ A CH3 Exemplo 1C Exemplo 2B Exemplo 3A Exemplo 8 Óleo incolor, claro
35 o OHj YçV YyVAV CH, 0 CH, A\ cr AA ch3 Exemplo 1C Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 7 Exemplo 8 Óleo incolor, claro
36 zY/F O CH3 A lí yy-AW CH, O CH, A C\ A? CHs Exemplo 1C Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 7 Exemplo 8 Óleo incolor, claro
37 o ch3 YYYF YyAW CH, O CH, A\ O. ch3 ch3 ch3 Exemplo 1C Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 7 Exemplo 8 Óleo incolor, claro
38 O CH3 YYF yuyAAV ch3 o ch3 Y. o. h3c Y ch3 ch3 Exemplo 1C Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 7 Exemplo 8 Óleo incolor, claro
39 o ch3 ΑΆ YyVW ch3 0 ch3 á ox 0 ch3 Exemplo 1C Exemplo 2B Exemplo 3A Exemplo 7 Exemplo 8 Óleo incolor, claro
40 0 ch3 AAF ϊΑγΛύ ch3 0 ch3 0^ h3c ch3 ch3 Exemplo 1C Exemplo 2B Exemplo 4A Exemplo 4C Exemplo 7 Exemplo 8 Óleo incolor, claro
41 ^Y\/CH3 0 CH3 p |Y υύΑύυ ch3 o ch3 á. ch3 Exemplo 1D Exemplo 2B Exemplo 3A Exemplo 8 Óleo incolor
42 O CH3 [Υγ01 yyA^A h3c ch3 Exemplo 6 Etapas 1,2,6,7,4,5 Exemplo 8 Óleo incolor
43 0 CH3 AYY01 13 YyAA ch3 o ch3 λ h3c ch3 Exemplo 6 Etapas 1,2,6,7,4,5 Exemplo 8 Óleo incolor
44 o ch3 AA YyWM CH3 0 ch3 /Y h3c ch3 Exemplo 6 Etapas 1,2,6,7,4,5 Exemplo 8 Óleo incolor
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 89/235
86/221 o CH3 h3c, .o, _,n,, . y '( 0
CH3 o CH3
Figure BR102018000183A2_D0109
H3C CH3
CH3
Exemplo 6 Etapas 1,2,6,7,4,5 Exemplo 8
Óleo amarelo claro o ch3 --- Tf ch3 «Wh3c4 0 ch3 o ch3 h3c ch3
Exemplo 6 Etapas 1,2,6,7,4,5 Exemplo 8
Óleo incolor, claro
CH, O CH, h
H3C o. .
H3c¥ ch3
H,C, ,0
H2Nzz,
Figure BR102018000183A2_D0110
h3cx.ox.n,„^ h3c^t π r ch3 o ch3
H3C O N h3c^I íl
CH3 o CH o ch3 h2n,,
Figure BR102018000183A2_D0111
Figure BR102018000183A2_D0112
h3c ch3
H2N,,_
CH3
O
Figure BR102018000183A2_D0113
o ch3 x
Figure BR102018000183A2_D0114
CH3
H2N,,
Figure BR102018000183A2_D0115
Figure BR102018000183A2_D0116
H,C CH,
O CH, X
Figure BR102018000183A2_D0117
CH,
Exemplo 6 Etapas 1,2,6,7,4,5 Exemplo 8
Exemplo 6 Etapas 1,2,6,7,4,5 Exemplo 8
Exemplo 6 Etapas 1,2,6,7,4,5 Exemplo 8
Exemplo 6 Etapas 1,2,6,7,4,5 Exemplo 8
Exemplo 6 Etapas 1,2,6,7,4,5 Exemplo 8
Exemplo 10, Etapa 1
Exemplo 10, Etapa 1
Exemplo 10, Etapa 1
Exemplo 10, Etapa 1
Exemplo 10, Etapa 1
Óleo incolor, claro
Óleo amarelo claro
Óleo incolor, claro
Óleo incolor
Óleo incolor
Óleo incolor
Óleo incolor
Óleo incolor
Óleo incolor
Semissólido branco
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 90/235
87/221
Figure BR102018000183A2_D0118
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 91/235
88/221
Figure BR102018000183A2_D0119
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 92/235
89/221
Figure BR102018000183A2_D0120
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 93/235
90/221
86 o ch3 C Y H3C AfF ·) °'c.· C3 Exemplo 10, Etapa 1 Óleo incolor, claro
0 çh3 rY
87 CH3 Λ Οχ > CH3 Exemplo 10, Etapa 1 Óleo incolor, claro
o ÇH3 rrF
88 CH3 Jx V x °x ó CH3 Exemplo 10, Etapa 1 Óleo incolor, claro
0 ch3 II 1 fY
89 ch3 Á A \ \h3 Exemplo 10, Etapa 1 Semissólido branco
0 ch3 II I rrF
90 ^•^A CH3 Ã A X Ά ] CH3 Exemplo 10, Etapa 1 Semissólido esbranquiçado
ch3 ch3
0 ch3 rrF
91 II 1 ch3 Jx H3C< V ''CH, Exemplo 10, Etapa 1 Óleo incolor, claro
ch3
0 C3 II 1 rrF
92 2^ΛοΑ· C3 λ A > A Exemplo 10, Etapa 1 Óleo incolor, claro
0 ch3 rrF
93 A Exemplo 10, Etapa 1 Óleo incolor, claro
CH3 h3c^ X. ch3 ch3
94 0 ch3 H2NxA-oA> ch3 /-x,CH, *kA ch3 Exemplo 10, Etapa 1 Óleo amarelo
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 94/235
91/221
Figure BR102018000183A2_D0121
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 95/235
92/221
Figure BR102018000183A2_D0122
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 96/235
93/221
114 h3c< o V Y. N' .OH Yf o s ch3 ch3 Y Exemplo 10, Etapa 2 Sólido amarelo
Y
/OH CH O^
115 0 N T (J A.fA A Exemplo 10, Etapa 2 Óleo amarelo
s ch3
h3cy 3 0
116 aA /OH 0 -Ao- çh3 ayf Exemplo 10, Óleo incolor,
A J- N T Etapa 2 claro
O ch3 A h3c CH3 όη3 3
h3cf 3 0
117 aA A J- N /OH aY- ch3 A^A Exemplo 10, Etapa 2 Óleo incolor, claro
O ch3 CH3
ch3 ch3
h3c< 3
118 A\ A / N '/Oh aY ch3 ίΑΡ AA Exemplo 10, Etapa 2 Óleo incolor, claro
O ch3 ch3
H3A
119 òc N .OH 0 A ch3 AF Exemplo 10, Etapa 2 Óleo incolor, claro
O ch3 ch3
h3c^ 0
120 ò /OH Y 0 -Ao- ch3 A Exemplo 10, Etapa 2 Óleo incolor, claro
0 CH3 /k h3c . ch3
ch3
H3CU 3 0
121 Ay /OH 0 H II ch3 Exemplo 10, Óleo incolor,
A N N-^o- ΑγΑ Etapa 2 claro
O ch3 > ch3
h3cu 3 ^0
122 ά N /OH 0 -fAr ch3 .çr Exemplo 10, Etapa 2 Óleo incolor, claro
O ch3 CH3
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 97/235
94/221
123 H3C^ 0 A . N .OH ch3 ''XA . ch3 F Exemplo 10, Etapa 2 Óleo incolor, claro
O A.^X- ch3
HsC^ o
124 A / n .OH x 0 CH3 0 CH3 Ά H3C .. CH3 CH3 .F Exemplo 10, Etapa 2 Óleo incolor, claro
h3ck 3 0
125 A / N .OH A A' 0 ch3 ch3 . CH3 X Exemplo 10, Etapa 2 Óleo incolor, claro
ch3 ch3
H3%
126 ô N /OH 0 ch3 9' /F Exemplo 10, Etapa 2 Óleo incolor, claro
0 ch3 > H3c \ ch3
ch3
h3cx 0
127 ó N /OH 0 •/O ch3 Λ 9> /F Exemplo 10, Etapa 2 Óleo incolor, claro
O ch3 K CH3
H3%
128 ò N /OH 0 SA° çh3 c f Exemplo 10, Etapa 2 Óleo incolor, claro
O ch3 K CH 3
h3cl 3
OH F
129 A / N O -VU OH3 ch3 . CH3 Exemplo 10, Etapa 2 Óleo incolor, claro
h3c o
130 A . n .OH < O CH3 ΓϊΜ' 0 CH3 /X H3C 'óAa CH3 CH3 F Exemplo 10, Etapa 2 Óleo incolor, claro
hc 3 o
131 A N /OH O NAV CH3 XX/CH3 Exemplo 10, Etapa 2 Óleo incolor
O CH3 H3 CH3 CH3
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 98/235
95/221
132 h3cn 0 A- N ^OH 0 ch3 ch3 ch3 /CH3 Exemplo 10, Etapa 2 Óleo incolor
h3ca 0
133 rV A- A N ^.OH O N^V ch3 AA ÀxJ /CH3 Exemplo 10, Etapa 2 Cera branca
O ch3 ch3
h3c^ 0
134 ΓιΓ ^.OH O N^Aq- CH3 /CH3 Exemplo 10, Etapa 2 Cera branca
O ch3 h3cA^ CH3
ch3
135 ó N .OH O ch3 A a f Exemplo 10, Etapa 2 Óleo espesso
0 ch3 3 h 3c xch3
h3c< 3 O
136 A N ,ΟΗ T o ch3 AA Exemplo 10, Etapa 2 Semissólido Amarelo Claro
s CH, 3 Η 3c^ . ch3 ch3
h,c^ 3 0
^OH CH3 /F
137 A N O O aa ch3 0^ > CH3 Exemplo 10, Etapa 2 Óleo amarelo
ch3 CH3
h3c^ 0
138 ó /OH < O ch3 ΑΆΛ 0 ch3 Ά h3c Λγ X O\ ch3 /F J ch3 Exemplo 10, Etapa 2 Óleo amarelo claro
H3Cx 0
139 ó N /OH O Β'Α ch3 ^/F J Exemplo 10, Etapa 2 Óleo amarelo
O ch3 \ 0 ^ch3
HA
140 ó N /OH O VA CH3 .F Exemplo 10, Etapa 2 Óleo amarelo claro
O ch3 7 ch3
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 99/235
96/221
HsCx o
141 ò n .OH 0 CH3 yÇA 0 xy y/F J Exemplo 10, Etapa 2 Óleo incolor, claro
0 CH3 H3C \ 0 CH3
CH3
h3c 3 o
142 A N .OH V-Λ^γ F Exemplo 10, Etapa 2 Óleo incolor, claro
O CH3 Á O^ > CH3
h3cx 0
143 ò .OH < O ch3 ΑΛΛ 0 ch3 A ç Ί °x rF ch3 Exemplo 10, Etapa 2 Óleo incolor, claro
H3C^ 0
144 A. N .OH 0 ch3 y-AA 0 ch3 Á, /A w m Exemplo 10, Etapa 2 Óleo incolor, claro
h3c< 3 O
145 A, . N .OH < 0 ch3 vâs 0 OH3 Á çyF 0^ > ch3 Exemplo 10, Etapa 2 Óleo incolor, claro
OH3 oh3
h3cx 0
146 ò .OH H 5 A γ~ΆΛ -ç r Exemplo 10, Etapa 2 Óleo incolor, claro
0 CH3 P- h3c . ° 'οη3
ch3
h3cx 0
147 ó N .OH 0 ch3 YM- X r Exemplo 10, Etapa 2 Óleo incolor, claro
0 ch3 Á > 'ch3
H3%
148 ύ .OH 0 ch3 Ç r Exemplo 10, Etapa 2 Óleo incolor, claro
0 ch3 + h3ct \ 0 ch3 'οη3
H3Cb 0
149 Cy 1 N .OH .ch3 Exemplo 10, Etapa 2 Óleo incolor
0 CH3 zL ch3
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 100/235
97/221
Figure BR102018000183A2_D0123
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 101/235
98/221
Figure BR102018000183A2_D0124
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 102/235
99/221
Figure BR102018000183A2_D0125
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 103/235
100/221
175 h3cx o A N X O o Exemplo 11B Óleo incolor
.o A o ch3 vãa o ch3 s c0
o^ch3
176 V A N' o ch3 V-AA s ch3 / o Exemplo 12 Cera laranja
HsC^HsC^O
177 kx. N if o ch3 V-Ao-S Ό Exemplo 12 Óleo marrom
s ch3 >
h3c^ 0 °<yCH3
178 V kx l\T A>\ /r A 0 ch3 p' γ IaaaXJ 0 CH3 A ch3 h3c ch3 Exemplo 11A Óleo incolor, claro
H3% Aj/CH3
179 Ó N -«0 r o ch3 AAA ÇrF Exemplo 11A Óleo incolor, claro
0 ch3 A ch3
ch3 ch3
H3C-0 o^ch3
180 kx, N Γ h s y 0 CH3 Jx^ çr ch3 Exemplo 11A Óleo incolor, claro
181 h3c. c 3 c ô N X^ch3 .C c ch3 αΆΛ Jp Exemplo 11A Óleo amarelo claro
C CH3 CH3
H3(A 3 o °Y^CH3 •X . ...
182 kx, N VaY ^A Exemplo 11A Óleo incolor, claro
o CH, J\ h3c η OH3
ch3
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 104/235
101/221
183 h3c^o o^ch3 r ii 0 ch3 r d % ÃJ. A jCÁJ N Π í 0 f T 0 CH3 /1 ch3 Exemplo 11A Óleo incolor, claro
184 h3cl ^ch3 3 o 3 r ii 0 CH3 r T n íl 1 0 1 0 CH3 Jx ch3 Exemplo 11A Óleo incolor, claro
185 h3c^o o^/CH3 fV0H J P bYF r N,'i 0 T o ch3 ch3 Exemplo 11A Óleo incolor, claro
186 h3^o o^/CH3 Í^|<O o ch3 bí7'V'F ^V^rV o ch3 ch3 HC ch3 Exemplo 11A Óleo incolor, claro
187 h3c^o o^ch3 0 ch3 kVAAV 0 CH3 ch3 oh3 ch3 Exemplo 11A Óleo incolor, claro
188 h3c^o o^ch3 Ú^lN0 0 CH3 kVAVV 0 CH3 z-L ch3 Η3σ η ch3 Exemplo 11A Óleo incolor, claro
189 h3c^o o^ch3 ÇÇSA-Vr’ o ch3 Á. ch3 Exemplo 11A Óleo incolor, claro
190 h3c^o o^ch3 ÇVAõV o ch3 ch3 Exemplo 11A Óleo incolor, claro
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 105/235
102/221
h3cx 3 0 O^yCHj
191 Lx. n T o ch3 YM 0 ch3 A. ÇjfF . CH3 Exemplo 11A Óleo incolor, claro
192 Η^ο C ò N >^-CH3 .O o çh3 ;Y Exemplo 11A Óleo incolor, claro
o ch3 > h3c \ CH3 ch3
h3c^ O o^/CH3 r°
193 r^if ks. JX N /O O CHs /M YyF Exemplo 11B Óleo incolor, claro
o ch3 > κ ch3
h3cx 0 O^/CH3 r
194 r^|T 3 N .0 0 ch3 y/Ã YyF Exemplo 11B Óleo incolor, claro
0 ch3 A ch3
h3c^ 0 o^ch3 r°
195 N Ό T o ch3 Υ'ΛΛ o ch3 Á, ch3 Exemplo 11B Óleo incolor, claro
h3c^ O °^/CH3 r°
196 V . .O X O CH, V'/Á o CH, J\ h3c CH3 Exemplo 11B Óleo incolor, claro
ch3
H3Ox 0 o^ch3 r°
197 f^iT N .0 x 0 CHs υ^-Αλ Ç) Exemplo 11B Óleo incolor, claro
0 ch3 J K CH3
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 106/235
103/221
198 O^/CH3 H3% n [1 1 c 0 ch3 ch3 çr' \ ch3 Exemplo 11B Semissólido branco
o^.ch3 n3C ^0
199 6 vA N Γί^ I 0 çh3 çr Exemplo 11B Óleo incolor, claro
0 ch3 . ch3
200 HsC^HsC^O Âr° o n o ch3 rí^'\<-CH3 Exemplo 11A Óleo incolor
o Ch3 P h3c \ CH3 CH3
201 h3C.oH3C^O Ar ° N O ch3 ^\/CH3 XJ Exemplo 11A Óleo incolor
0 ch3 . ch3
H3C^oH3C^O ^?\/CH3 A^J
202 0 N >< 0 CH3 Exemplo 11A Óleo incolor
0 ch3 CH3
203 h3c^oh3c^o Âr° ° N V 0 CH3 ^\/CH3 V Exemplo 11A Óleo incolor
0 ch3 %. h3c . ch3
ch3
O^CHs h3c, ,O ? r
204 r 0 C JA/N^A- N O çh3 YYCHs Exemplo 11B Óleo incolor
O CH, H, J\ CH, C ch3
°<^CH3 H3°.
205 J\ /O r 0 N O oh3 ΥΎ°Η3 Exemplo 11B Óleo incolor
0 ÕH3 OH3
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 107/235
104/221
Figure BR102018000183A2_D0126
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 108/235
105/221
Figure BR102018000183A2_D0127
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 109/235
106/221
Figure BR102018000183A2_D0128
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 110/235
107/221
230 h3cx o tx N ΟγΟΗ3 .O ! f Q w “Π Exemplo 11A Óleo claro incolor,
d O Π o ch3 o' H ch3 3r
231 HsCxq Óx , N °<γ-ΟΗ3 ,O iT O U, X O' ch3 7' Exemplo 11A Óleo claro incolor,
O ch3 y °ΌΗ3
232 h3c, O 5x . N ΟγΟΗ3 .O d O ΙχΛ .A. o' ch3 ..çr Exemplo 11A Óleo claro incolor,
o ch3 H3C7 x Οχ ch3 ch3
H3% O<yCH3 <°
233 V N' 1 /O XÁ Ã o ch3 J^F Exemplo 11B Óleo claro incolor,
O ch3 X Ox > ch3
η3% °yCH3 r°
234 <x , N 1 .0 d O ¥ ''Λ o' ch3 zw Exemplo 11B Óleo claro incolor,
o ch3 \ °''ch3
H3C^ 0 O<yCH3 r°
235 kx. N 1 \ /0 d 0 Iaã 0 ch3 ox ch3 O' 0. CH3 Exemplo 11B Óleo claro incolor,
H3Cxo ΟγΟΗ3 r°
236 1 /0 iT 0 Η II ch3 nrF Exemplo 11B Óleo claro incolor,
kx / N O' ü V
o ch3 y °ch3
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 111/235
108/221
Figure BR102018000183A2_D0129
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 112/235
109/221
Figure BR102018000183A2_D0130
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 113/235
110/221
Figure BR102018000183A2_D0131
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 114/235
111/221
Figure BR102018000183A2_D0132
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 115/235
112/221
Figure BR102018000183A2_D0133
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 116/235
113/221
Figure BR102018000183A2_D0134
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 117/235
114/221
289
290
291
292
293
294
295
296
297
298
299
300
Figure BR102018000183A2_D0135
H3C^O Ν,„
H3C^T ¥
CH3 Ο A, ch3 h3c ch3h3c ch3 h3¥ ¥
CH3 O / ch3
O CH3 h3c>t ¥ r ° ch3 o
A-
Figure BR102018000183A2_D0136
CH3 /K ch3 h3c ch3 ch3 Η3εγ°γΝ'h3c ch3 o ch3
Figure BR102018000183A2_D0137
h3c ch3
H?C O CFT3
Figure BR102018000183A2_D0138
Figure BR102018000183A2_D0139
CH,
O CH3 |A
Figure BR102018000183A2_D0140
h3ch ¥ ch3 o CH3 ch3 h3c ch3 3 r\ / A.
o ch3 Af A
H3C O N,„ h3c¥^ ¥ ch3 o ch3
Figure BR102018000183A2_D0141
h3c ch3 H3Ca/°a¥-'· H3c¥ ¥ ch3 o ch3
O
Figure BR102018000183A2_D0142
H3C CH3
1ΑΎΑ CH3 o CH
Figure BR102018000183A2_D0143
H3c ch3 H3CY°¥n'v °
H3C h?c o cH3
Figure BR102018000183A2_D0144
H?C O Crf3
Figure BR102018000183A2_D0145
Figure BR102018000183A2_D0146
CH3
O CH3
Figure BR102018000183A2_D0147
ch3 ch3 o CH3 CH3 h3c ch3
Αν ονΝ'··.
H3có ¥ ch3 o ch3
Figure BR102018000183A2_D0148
h3c ch3
H?C O CH-,
Figure BR102018000183A2_D0149
o çh3 h3c^¥ ¥
CH3 o CH3 F h3c ch3
Figure BR102018000183A2_D0150
Figure BR102018000183A2_D0151
H3c^ „0^ ^.N H3C' ¥ ¥ ¥ ch3 o ch3
O çh3
Figure BR102018000183A2_D0152
Figure BR102018000183A2_D0153
h3c ch3
Exemplo 1D Exemplo 2B Exemplo 4A Exemplo 4B Exemplo 7 Exemplo 8
Exemplo 1D Exemplo 2B Exemplo 4A Exemplo 4B Exemplo 7 Exemplo 8
Exemplo 1D Exemplo 2B Exemplo 4A Exemplo 4B Exemplo 7 Exemplo 8
Exemplo 6A Exemplo 7 Exemplo 8
Exemplo 6A Exemplo 7 Exemplo 8
Exemplo 6A Exemplo 7 Exemplo 8
Exemplo 6A Exemplo 7 Exemplo 8
Exemplo 6A Exemplo 7 Exemplo 8
Exemplo 6A Exemplo 7 Exemplo 8
Exemplo 6A Exemplo 7 Exemplo 8
Exemplo 6A Exemplo 7 Exemplo 8
Exemplo 6A Exemplo 7 Exemplo 8
Óleo incolor, claro
Semissólido branco
Óleo incolor, claro
Óleo incolor
Óleo incolor
Óleo incolor
Óleo incolor
Óleo incolor
Óleo incolor
Óleo incolor
Óleo
Óleo
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 118/235
115/221
301 o ch3 |UYCI ch3 o ch3 Cl h3c ch3 Exemplo 6A Exemplo 7 Exemplo 8 Óleo
302 0 CH3 Υγ13 H II l ay-AW CH3 0 CH3 f h3c ch3 Exemplo 6A Exemplo 7 Exemplo 8 Óleo incolor
303 /^/CH3 o ch3 < Ύ H II I ay-MV ch3 0 CH3 f h30 ch3 Exemplo 6A Exemplo 7 Exemplo 8 Óleo
304 O CH3 Y ^γ yyãW ch3 o ch3 Cl h3c ch3 Exemplo 6A Exemplo 7 Exemplo 8 Óleo
305 o ch3 ΥΥγ°\ Y/AW CH3 O CH3 X h3c ch3 Exemplo 6 Etapas 2A,6,7,4,5 Exemplo 7 Exemplo 8 Óleo incolor
306 0 CH3 Y< H II I 1 F H3cY Π Ξ Ξ CH3 0 CH3 X h3c ch3 Exemplo 6 Etapas 2A,6,7,4,5 Exemplo 7 Exemplo 8 Óleo incolor
307 χ. /O CH3 O CH3 [^Y Y^ YyV°w “· CH, O CH, h3c ch3 Exemplo 6 Etapas 2A,6,7,4,5 Exemplo 7 Exemplo 8 Cera branca
308 0 ch3 YY líYrMÃY ch3 0 ch3 χ 0. ,ch3 H3C CH3 γ ch3 Exemplo 6 Etapas 2A,6,7,4,5 Exemplo 7 Exemplo 8 Óleo incolor
309 çh3 0 CH3 ΥΥ° WyO ,Λ/Υ/ H3cY fl Ξ Ξ CH3 0 CH3 X h3c ch3 Exemplo 6 Etapas 1,2,6,7,4,5 Exemplo 8 Óleo incolor
310 0 CH3 iYY ch3 o ch3 Y, ch3 1 ch3 ch3 Exemplo 1E Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 7 Exemplo 8 Resíduo
311 o ch3 ΥΥ yyMV ch3 o ch3 Y. ch3 ch3 ch3 Exemplo 1E Exemplo 2B Exemplo 3B Exemplo 7 Exemplo 8 Resíduo
312 F\X^ Y o ch3 γ ^γ ch3 o ch3 Y\ f h3c ch3 Exemplo 6A Exemplo 7 Exemplo 8 Resíduo
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 119/235
116/221
313
314
315
316 :γ υ
Figure BR102018000183A2_D0154
CH3 Ο CH, F
H3C ch3 *υ°υνυ
CH3 ο CH:
H3C. XX /ΝΖ/
HScY Υ Τ ·°· CH> ° CH= Η,αΎΥ
Exemplo 6A Exemplo 7 Exemplo 8
Exemplo 6A Exemplo 7 Exemplo 8
Exemplo 6A Exemplo 7 Exemplo 8
Exemplo 6A Exemplo 7 Exemplo 8
Resíduo
Resíduo
Resíduo
Resíduo
Figure BR102018000183A2_D0155
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 120/235
117/221
Figure BR102018000183A2_D0156
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 121/235
118/221
Figure BR102018000183A2_D0157
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 122/235
119/221
Figure BR102018000183A2_D0158
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 123/235
120/221
Figure BR102018000183A2_D0159
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 124/235
121/221
Figure BR102018000183A2_D0160
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 125/235
122/221
365 H3Co °γεΗ3 YjY° o ch3 YYYF ΑγγΥ o CH, Y f h3c ch3 Exemplo 11A Espuma branca
366 h3c. .ch3 3 o Y 3 Y YH3 r iY 0 CH3 íf YY YYff 0 CH3 Y. F H3C CH3 Exemplo 11A Espuma branca
367 H3Cy °yCH3 r iT 0 ch3 Y ^Y yyy 0 CH3 Y Cl h3c ch3 Exemplo 11A Espuma branca
368 h3c^o Ox^CH, r iT 0 ch3 Y ^Y L Ια λ AJU n TI 1 0 0 CH3 f h3o ch3 Exemplo 11A Espuma branca
369 C o 0 C Υγ 0 · ' C íl A YAJ N ^Y [ 0 ' 0 CH3 F H3C CH3 Exemplo 11A Óleo espesso
370 ΥΥ0 OyCH, Y^y /ay Y ii 0 ch3 Y Υγ ζ Ia A ΥΛΙ n íl \ 0 0 ch3 Y, Cl h3c ch3 Exemplo 11A Óleo espesso
371 ^ch3 h3<A nu 0 To rCH3 Ι|ΥΟ Y 0 CH3 ΥΥΑ yyav 0 CH3 j\ ch3 h3c ch3 Exemplo 11C Espuma branca
372 ^ch3 HY °γ° ι/Υγ o ch3 YYF YyyV 0 CH3 Y ch3 h3c Yh3 Exemplo 11C Óleo espesso
373 HsC^CHs HaC^o 0^,0 ÀA ° ch3 YítzF YyyV 0 CH3 ch3 3 hYch3 3 Exemplo 11C Óleo incolor
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 126/235
123/221
Figure BR102018000183A2_D0161
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 127/235
124/221
Figure BR102018000183A2_D0162
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 128/235
125/221
Figure BR102018000183A2_D0163
Tabela 2. Dados analíticos
Composto n° Ponto de fusão (°C) IR (cm-1) Espectrometria de Massa RMN
1 ESIMS m/z 350,5 ([M+H]+) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,31 7,12 (m, 5H), 5,50 - 5,38 (m, 1H), 5,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,29 - 4,17 (m, 1H), 2,36 (dd, J = 8,4, 5,6 Hz, 1H), 2,13 - 1,96 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,14 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 172,83, 157,91, 139,85, 129,62, 127,92, 126,50, 79,70, 71,92, 58,00, 49,41, 29,18, 28,33, 21,29, 20,19, 18,97, 18,54.
2 ESIMS m/z 376,6 ([M+H]+) 'Ή RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 7,14 (m, 5H), 5,33 (qd, J = 6,4, 3,9 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,40 - 4,23 (m, 1H), 2,41 (dd, J = 10,3, 4,0 Hz, 1H), 2,29 - 2,13 (m, 1H), 1,92 - 1,79 (m, 1H), 1,70 1,61 (m, 1H), 1,59 - 1,48 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,45 - 1,32 (m, 2H), 1,31 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 - 1,13 (m, 1H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,04 - 0,88 (m, 1H), 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 172,79, 155,00, 140,76, 129,49, 127,96, 126,49, 79,75, 73,15, 56,65, 49,52, 42,13, 31,61, 31,47, 28,34, 25,12, 24,53, 18,81.
3 ESIMS m/z 350,5 ([M+H]+) 'Ή RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,36 - 7.20 (m, 3H), 7,16 - 7,03 (m, 2H), 5,40 (dq, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,39 - 4,15 (m, 1H), 2,70 (dd, J = 8,9, 6,3 Hz, 1H), 2.20 - 2,01 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,39 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 129/235
126/221
4 ESIMS m/z 365 ([M+H]+) Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 7,18 7,02 (m, 4H), 5,36 - 5,22 (m, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,36 - 4,19 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,97 (dd, J = 10,0, 7,1 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,36 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,12 - 1,00 (m, 1H), 0,73 0,57 (m, 1H), 0,47 - 0,27 (m, 2H), 0,01 - -0,15 (m, 1H), 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 172,79, 155,03, 138,55, 136,15, 128,94, 128,28, 75,73, 68,48, 55,27, 49,50, 28,35, 21,01, 18,87, 18,19, 13,04, 6,90, 2,83.
5 IR (película fina) 3358, 2976, 1715, 1514, 1366, 1167, 1052 -1 cm HRMS-ESI (m/z) + calculado para C21H33NNaO4, 386,2302; encontrado, 386,2306 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,137,05 (m, 2H), 7,00-6,94 (m, 2H), 5,38 (dq, J = 8,9, 6,3 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,28 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 8,9, 6,2 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,09 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,39 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 172,82, 155,03, 136,11, 135,47, 129,67, 128,65, 79,66, 72,59, 56,29, 49,56, 28,36, 28,16, 21,39, 21,00, 18,81, 18,42, 17,98.
6 ESIMS m/z 366 ([M+H]+) 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 7,22 7,12 (m, 2H), 7,03 - 6,94 (m, 2H), 5,32 - 5,20 (m, 1H), 5,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,40 - 4,22 (m, 1H), 2,01 (dd, J = 10,1, 6,7 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,34 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,13 - 1,07 (m, 1H), 0,76 - 0,63 (m, 1H), 0,46 0,31 (m, 2H), -0,03 - -0,10 (m, 1H), 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 116,47.
7 ESIMS m/z 378 ([M+H]+) 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 7,327,02 (m, 5H), 5,48-5,34 (m, 1H), 5,10 (bs, 1H), 4,35-4,21 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 1,641,55 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,661,54 (m, 2H), 1,30-1,12 (m, 2H), 1,39 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,78 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 172,72, 154,99, 138,99, 129,76, 127,94, 126,61, 72,12, 51,91, 49,49, 41,54, 28,35, 22,30, 19,03, 17,95, 11,68, 11,13.
8 ESIMS m/z 376 ([M+H]+) qH RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,367,04 (m, 5H), 5,34-5,26 (m, 1H), 5,14-4,97 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 9,9, 6,1 Hz, 1H), 2,352,10 (m, 2H), 1,96-1,83 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,36 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,33-0,98 m, 5H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 172,62, 140,75, 140,10, 129,62, 127,90, 126,55, 74,02, 55,12,
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 130/235
127/221
41,77, 31,46, 31,26, 28,35, 25,30, 24,45, 18,88, 16,30.
9 IR (película fina) 3358, 2975, 1712, 1498, 1165, 62 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C21H32FNNaO4, 404,2208; encontrado, 404,2202 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,27 (q, J = 3,3 Hz, 1H), 6,91-6,82 (m, 2H), 5,45-5,33 (m, 1H), 5,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,35-4,18 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 9,2, 5,0 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,02 (dp, J = 9,1, 6,7 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,34-1,17 (m, 4H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,70 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 172,75, 160,98 (d, J = 243,9 Hz), 155,01, 139,40 (d, J = 7,3 Hz), 134,70 (d, J = 2,9 Hz), 129,37 (d, J = 8,1 Hz), 116,46 (d, J = 20,4 Hz), 112.69 (d, J = 20,5 Hz), 79,81, 72,22, 50,66, 49,49, 30,41, 28,34, 20,99, 20,73 (d, J = 1,5 Hz), 20,44, 18,65, 18,40, 19F RMN (376 MHz, CDCls) δ 117,64.
10 IR (película fina) 3358, 2966, 1715, 1498, 1167 cm 1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C23H36FNNaO4, 432,2521; encontrado, 432,2515 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,31 (dd, J = 8,4, 6,1 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 9,2, 7,4 Hz, 2H), 5,36 (qd, J = 6,3, 4,5 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,39-4,21 (m, 1H), 2,91 (dd, J = 10,0, 4,3 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,74 (ddq, J = 14,1, 10,2, 4,6 Hz, 1H), 1,52 (ddt, J = 14,5, 7,4, 4,0 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 2,1 Hz, 9H), 1,42-1,34 (m, 2H), 1,34-1,28 (m, 2H), 1,26-1,03 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,76 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 0,70 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 172,82, 160,98 (d, J = 244,1 Hz), 154,98, 139,43 (d, J = 7,3 Hz), 134.74 (d, J = 3,3 Hz), 129,78 (d, J = 8,0 Hz), 116,45 (d, J = 20,6 Hz), 112.75 (d, J = 20,7 Hz), 79,82, 71,95, 49,49, 45,70, 41,63, 28,36, 21.76, 21,12, 20,61, 18,83, 18,39, 10.77, 9,56, 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 117,60.
11 IR (película fina) 3357, 2954, 1711, 1497, 1164, 860, 732 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C23H34FNNaO4, 430,2364; encontrado, 430,2361 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 7,30 (dd, J = 8,5, 6,1 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 5,31 (td, J = 6,5, 4,4 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,39-4,20 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 10,3, 4,3 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,26-2,10 (m, 1H), 1,88 (dtd, J = 11,0, 6,9, 3,3 Hz, 1H), 1,74-1,48 (m, 2H), 1,48-1,33 (m, 11H), 1,331,13 (m, 4H), 1,11-1,00 (m, 4H), 0,96-0,81 (m, 1H), 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 172,69, 160,94 (d, J = 243,9 Hz), 155,01, 138,84 (d, J = 7,2 Hz),
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 131/235
128/221
135,28 (d, J = 3,1 Hz), 129,66 (d, J = 8,1 Hz), 116,43 (d, J = 20,2 Hz), 112,70 (d, J = 20,4 Hz), 79,82, 73,45, 49,55, 49,41, 42,93, 31,61, 31,35, 28,35, 25,13, 24,42, 20,61, 18,72, 18,22, 19F RMN (376 MHz, CDCfe) δ 117,66.
12 IR (película fina) 3357, 2928, 1709, 1497, 1206, 860, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C24H36FNNaO4, 444,2521; encontrado, 444,2514 'H RMN (400 MHz, CDCfe) δ 7,327,26 (m, 1H), 6,90-6,81 (m, 2H), 5,47-5,35 (m, 1H), 5,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 9,2, 4,9 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,84 (dt, J = 12,6, 3,2 Hz, 1H), 1,79-1,53 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,41-1,30 (m, 1H), 1,30-1,25 (m, 3H), 1,25-0,87 (m, 8H), 0,80 (qt, J = 12,1, 6,1 Hz, 1H), 13C RMN (101 MHz, CDCfe) δ 172,81, 160,94 (d, J = 243,9 Hz), 154,99, 139,46 (d, J = 7,2 Hz), 134,70 (d, J = 3,2 Hz), 129,43 (d, J = 7,9 Hz), 116,39 (d, J = 20,5 Hz), 112,73 (d, J = 20,5 Hz), 79,78, 71,54, 49,67, 49,44, 40,28, 31,31, 30.73, 28,38, 26,45, 26,40, 26,34, 20.73, 18,79, 18,29, 19F RMN (376 MHz, CDCfe) δ 117,65.
13 IR (película fina) 3357, 2971, 1712, 1498,1164, 860 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C22H34FNNaO4, 418,2364; encontrado, 418,2360 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 7,27 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,91-6,80 (m, 2H), 5,50-5,32 (m, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,27 (dt, J = 13,6, 7,2 Hz, 1H), 2,79 (ddd, J = 43,4, 9,2, 5,1 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 1,81 (dtdd, J = 19,1, 9,5, 6,3, 3,1 Hz, 1H), 1,68-1,50 (m, 1H), 1,44 (d, J = 3,1 Hz, 9H), 1,36-1,13 (m, 3H), 1,13-0,57 (m, 10H), 19F RMN (376 MHz, CDCls) δ 117,61, -117,68.
14 IR (película fina) 3355, 2976, 1713, 1498, 1166 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C22H32FNNaO4, 416,2208; encontrado, 416,2203 'Ή RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,09 (dd, J = 8,3, 6,0 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,11 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 10,4, 6,7 Hz, 1H), 2,65 (q, J = 8,6, 7,8 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,15 (dp, J = 7,4, 5,1, 4,1 Hz, 1H), 1,92-1,75 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 2H), 1,491,32 (m, 10H), 1,17 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 117,57.
15 IR (película fina) 3356, 2954, 1711, 1497, 1163, 1056, 860, 732 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C23H34FNNaO4, 430,2364; encontrado, 430,2360 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 7,09 (dd, J = 9,5, 5,9 Hz, 1H), 6,91-6,82 (m, 2H), 5,26 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,35-4,19 (m, 1H), 3,10 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21-2,06 (m, 1H), 1,85 (dtd, J = 11,2, 7,3, 3,5 Hz, 1H), 1,72-1,46 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,42-1,14 (m,
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 132/235
129/221
6H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,03 (dd, J = 9,1, 6,4 Hz, 1H), 0,91 (dtt, J = 15,2, 7,8, 4,4 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, CDCls) δ 117,51.
16 IR (película fina) 2928, 1714, 1497, 1450, 1366, 1166, 1029, 861, 733 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C24H36FNNaO4, 444,2521; encontrado, 444,2516 'H RMN (400 MHz, CDCla) δ 7,05 (dd, J = 8,3, 5,9 Hz, 1H), 6,91-6,81 (m, 2H), 5,36 (dq, J = 9,2, 6,3 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,821,50 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,40 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,35-1,06 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,00-0,77 (ηη 3H) 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 117,40.
17 IR (película fina) 3355, 2965, 1714, 1499, 1366, 1167, 1052, 735 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C21H32FNNaO4, 404,2208; encontrado, 404,2201 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,05 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 6,87 (ddt, J = 11,6, 8,3, 4,1 Hz, 2H), 5,33 (dq, J = 9,1, 6,2 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 9,2, 6,2 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,18-2,06 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,39 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 117,34.
18 IR (película fina) 2963, 1714, 1497, 1453, 1367, 1166, 1055, 860 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C23H36FNNaO4, 432,2521; encontrado, 432,2516 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,34 (dd, J = 9,7, 6,0 Hz, 1H), 6,86 (ddd, J = 8,3, 5,8, 2,9 Hz, 2H), 5,38 (dq, J = 8,1, 6,3 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,27 (qd, J = 6,4, 3,6 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 10,2, 3,6 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,88 (ddq, J = 10,1, 6,2, 4,0, 3,2 Hz, 1H), 1,691,48 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 1,35-1,11 (m, 2H), 1,10-0,83 (m, 6H), 0,74 (dt, J = 25,4, 7,3 Hz, 6H). 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 117,41, -118,02.
19 IR (película fina) 3442, 2965, 1713, 1497, 1453, 1367, 1165, 1055, 954, 860 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C22H34FNNaO4, 418,2364; encontrado, 418,2360 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,33 (dd, J = 9,5, 6,0 Hz, 1H), 6,86 (ddt, J = 12,5, 8,4, 3,6 Hz, 2H), 5,36 (ddq, J = 15,7, 9,5, 6,2 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,28 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 3,9 Hz, 3H), 2,041,57 (m, 1H), 1,45 (d, J = 1,9 Hz, 9H), 1,42-1,11 (m, 2H), 1,09-0,99 (m, 3H), 0,99-0,83 (m, 6H), 0,830,74 (m, 3H), 0,68 (d, J = 6,8 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 117,94, -118,00.
20 IR (película fina) 3356, 2977, 1708, 1498, 1163, 909, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C22H32FNNaO4, 416,2208; encontrado, 416,2202 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,01 (dd, J = 8,4, 5,9 Hz, 1H), 6,85 (ddt, J = 11,3, 8,3, 4,1 Hz, 2H), 5,08 (dd, J = 14,2, 7,6 Hz, 2H), 4,36-4,05 (m, 1H), 3,23-3,03 (m, 1H), 2,70 (tt, J = 19,6, 9,3 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,19-2,04 (m, 2H), 1,94-1,72 (m,
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 133/235
130/221
2H), 1,72-1,54 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,37 (d, J = 7,1 Hz, 4H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCfe) δ 117,31.
21 IR (película fina) 3355, 2954, 1711, 1497, 1163, 1066, 1019, 860, 733 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C23H34FNNaO4, 430,2364; encontrado, 430,2360 'Ή RMN (400 MHz, CDCk) δ 7,33 (dd, J = 8,4, 6,1 Hz, 1H), 6,86 (tt, J = 9,8, 2,8 Hz, 2H), 5,30 (qd, J = 6,1, 3,3 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,42-4,22 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 10,8, 3,4 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,28-2,10 (m, 2H), 1,93 (dtd, J = 11,5, 7,3, 3,4 Hz, 1H), 1,75-1,46 (m, 2H), 1,46-1,42 (m, 10H), 1,421,16 (m, 5H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,86 (tdd, J = 12,0, 8,6, 6,0 Hz, 1H), 13C RMN (101 MHz, CDCls) δ 172,72, 160,92 (d, J = 243,9 Hz), 155,10, 138,76 (d, J = 7,3 Hz), 135,17 (d, J = 3,3 Hz), 129,94 (d, J = 7,8 Hz), 116,33 (d, J = 20,5 Hz), 112,67 (d, J = 20,6 Hz), 79,77, 73,09, 49,53, 42,66, 31,71, 28,31, 25,19, 24,50, 20,59, 18,55, 17,80, 19F RMN (376 MHz, CDCls) δ 117,74.
22 IR (película fina) 3357, 2928, 1711, 1497, 1165, 860, 733 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C24H36FNNaO4, 444,2521; encontrado, 444,2515 'Ή RMN (400 MHz, CDCÍb) δ 7,33 (dd, J = 8,6, 6,1 Hz, 1H), 6,86 (ddt, J = 9,8, 7,1, 4,0 Hz, 2H), 5,47-5,36 (m, 1H), 5,10-4,94 (m, 1H), 4,374,21 (m, 1H), 2,72 (dd, J = 9,9, 4,0 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,93 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1,80-1,48 (m, 4H), 1,44 (s, 10H), 1,29 (dd, J = 18,3, 7.7 Hz, 4H), 1,16-0,87 (m, 6H), 0,87-0,68 (m, 1H), 13C RMN (101 MHz, CDCla) δ 172,73, 160,93 (d, J = 244,0 Hz), 155,06, 139,41 (d, J = 7,3 Hz), 134,65 (d, J = 3,3 Hz), 129,67 (d, J = 7,8 Hz), 116,33 (d, J = 20,6 Hz), 112,74 (d, J = 20,5 Hz), 79,80, 71,03, 49,68, 39,93, 31,35, 28,35, 26,51, 26,37, 26,28, 20,74, 18,54, 17,99, 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 117,76.
23 IR (película fina) 3356, 2975, 1712, 1498, 1366, 1165, 1063, 862, 735 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C21H32FNNaO4, 404,2208; encontrado, 404,2202 'Ή RMN (400 MHz, CDCk) δ 7,32 (dd, J = 8,4, 6,1 Hz, 1H), 6,92-6,82 (m, 2H), 5,40 (qd, J = 6,3, 3,9 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,414,18 (m, 1H), 2,63 (dd, J = 9,5, 4,3 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,03 (dp, J = 9,7, 6,4 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 3,7 Hz, 9H), 1,41-1,12 (m, 3H), 1,100,95 (m, 5H), 0,92-0,74 (m, 1H), 0,67 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCk) δ 117,72.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 134/235
131/221
24 IR (película fina) 3355, 2973, 2871, 1713, 1366, 1163, 733 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C22H3sNO4Na, 400,2458; encontrado, 400,2452 'H RMN (500 MHz, CDCfe) δ 7,216,94 (m, 3H), 5,44-5,34 (m, 1H), 5,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,33-4,23 (m, 1H), 2,68 (dd, J = 9,2, 4,9 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,03 (dp, J = 9,0, 6,6 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,25 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,70 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
25 IR (película fina) 3366, 2953, 1712, 1161, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C24H37NO4Na, 426,2615; encontrado, 426,2608 'Ή RMN (500 MHz, CDCfe) δ 7,24- 6,91 (m, 3H), 5,30 (dq, J = 6,5, 3,4, 2,2 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,34-4,25 (m, 1H), 2,79 (dd, J = 10,3, 4,1 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,25-2,14 (m, 1H), 1,97-1,80 (m, 1H), 1,70-1,61 (m, 1H), 1,58-1,35 (m, 12H), 1,34-1,17 (m, 5H), 1,07 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,93-0,87 (m, 1H).
26 IR (película fina) 3360, 2924, 1712, 1162, 732 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C25H3gNO4Na, 440,2771; encontrado, 440,2765 'Ή RMN (500 MHz, CDCfe) δ 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,98 - 6,94 (m, 2H), 5,48 - 5,30 (m, 1H), 5,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,38 - 4,23 (m, 1H), 2,75 (dd, J = 9,3, 4,8 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,90 - 1,83 (m, 1H), 1,79 - 1,53 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,42 - 1,05 (m, 8H), 1,03 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,01 - 0,73 (m, 2H).
27 IR (película fina) 3358, 2970, 2931, 1713, 1163, 733 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C23H37NO4Na, 414,2615; encontrado, 414,2610 'Ή RMN (500 MHz, CDCfe) δ 7,236,90 (m, 3H), 5,40 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 5,06 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,35-4,21 (m, 1H), 2,87-2,70 (m, 1H), 2,30-2,24 (m, 6H), 1,92-1,75 (m, 1H), 1,64-1,53 (m, 1H), 1,44 (d, J = 4,3 Hz, 9H), 1,35-1,14 (m, 3H), 1,15-0,62 (m, 10H).
28 IR (película fina) 3358, 2973, 1711, 1501, 1163 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C2tH32FNNaO5, 420,2157; encontrado, 420,2149 'Ή RMN (400 MHz, CDCfe) δ 7,21 (dd, J = 8,5, 6,9 Hz, 1H), 6,69-6,53 (m, 2H), 5,39 (p, J = 5,9 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,33-4,17 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,06 (dd, J = 9,4, 5,0 Hz, 1H), 1,97 (dp, J = 9,2, 6,6 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,27-1,20 (m, 3H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,68 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCfe) δ 114,15.
29 IR (película fina) 3358, 2965, 1714, 1501, 1165 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C23H36FNNaO5, 448,2470; encontrado, 448,2464 'H RMN (400 MHz, CDCfe) δ 7,24 (dd, J = 8,6, 6,9 Hz, 1H), 6,68-6,50 (m, 2H), 5,44-5,30 (m, 1H), 5,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,37-4,18 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,31 (dd, J = 9,7, 4,7 Hz, 1H), 1,76-1,56 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,41-1,17 (m, 5H), 1,02 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,96 (ddd, J = 11,8, 9,1, 6,1 Hz, 1H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,69 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCfe) δ 172,81, 162,06 (d, J = 244,1 Hz), 159,15 (d, J = 9,2 Hz), 154,95, 130,14 (d, J = 9,1 Hz), 124,35 (d, J = 3,5 Hz), 106,70 (d, J = 20,5 Hz), 98,44 (d, J = 25,3 Hz), 79,73,
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 135/235
132/221
77,21, 72,04, 55,59, 49,46, 40,99, 28,34, 21,70, 21,48, 18,84, 18,42, 10,26, 10,03, 19F RMN (376 MHz, CDCfe) δ 114,14.
30 IR (película fina) 3356, 2929, 1714, 1502, 1165 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C24H36FNNaO5, 460,2470; encontrado, 460,2466 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,69-6,48 (m, 2H), 5,47-5,33 (m, 1H), 5,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,35-4,21 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,13 (s, 1H), 1,871,53 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,391,16 (m, 4H), 1,16-0,85 (m, 6H), 0,78 (qd, J = 12,2, 3,2 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, CDCls) δ 114,17.
31 IR (película fina) 3358, 2954, 1713, 1502, 1165 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C23H34FNNaOs, 446,2313; encontrado, 446,2309 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,297,22 (m, 1H), 6,68-6,55 (m, 2H), 5,38-5,24 (m, 1H), 5,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,38-4,21 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,12 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,16 (qd, J = 10,0, 7,8, 2,9 Hz, 1H), 1,85 (ddt, J = 14,5, 11,1, 5,0 Hz, 1H), 1,74-1,59 (m, 1H), 1,52 (dtd, J = 15,4, 8,4, 3,7 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 2,3 Hz, 9H), 1,43-1,14 (m, 6H), 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,00-0,81 (^ 2H1 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 114,20.
32 IR (película fina) 3358, 2968, 1711, 1501, 1163 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C22H34FNNaO5, 434,2313; encontrado, 434,2306 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,21 (ddd, J = 14,6, 8,6, 6,9 Hz, 1H), 6,61 (dddd, J = 15,1, 10,8, 4,4, 2,5 Hz, 2H), 5,47-5,33 (m, 1H), 5,05 (dd, J = 16,0, 7,7 Hz, 1H), 4,25 (dt, J = 23,5, 7,3 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 3,31-3,08 (m, 1H), 1,78 (ttd, J = 7,9, 6,3, 5,9, 3,5 Hz, 1H), 1,55-1,35 (m, 10H), 1,34-1,18 (m, 2H), 1,10 (td, J = 15,7, 14,1, 6,9 Hz, 3H), 1,04-0,81 (m, 5H), 0,77-0,61 (m, 3H) 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 114,11, -114,21.
33 IR (película fina) 3352, 2964, 2932, 1712, 1605, 1509, 1452, 1366, 1224, 1160, 1052, 835 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C20H3üFNO4Na, 390,2051; encontrado, 390,2044 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,06 (dd, J = 8,7, 5,6 Hz, 2H), 7,02-6,92 (m, 2H), 5,36 (dq, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,37-4,19 (m, 1H), 2,69 (dd, J = 8,7, 6,4 Hz, 1H), 2,08 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,45 (s, 8H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (126 MHz, CDCh) δ 172,79, 161,75 (d, J = 244,8 Hz), 155,03, 134,29, 131,03 (d, J = 7,6 Hz), 114,82 (d, J = 21,0 Hz), 79,79, 72,32, 55,88, 49,50, 28,34, 28,18, 21,30, 18,81, 18,41, 17,74 .
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 136/235
133/221
34 IR (película fina) 3358, 2976, 1710, 1501, 1276, 1164, 1035, 954, 833 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C22H32FNNaO5, 432,2157; encontrado, 432,2159 'H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,07 (dd, J = 8,3, 6,8 Hz, 1H), 6,63-6,53 (m, 2H), 5,19 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,24 (s, 1H), 2,64 (h, J = 8,6 Hz, 1H), 2,11 (ddt, J = 11,6, 6,9, 4,3 Hz, 1H), 1,88-1,55 (m, 4H), 1,51-1,35 (m, 10H), 1,16 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 114,07.
35 IR (película fina) 3358, 2928, 1712, 1502, 1450, 1163, 1033, 955, 834 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C24H36FNNaO5, 460,2470; encontrado, 460,2470 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,00 (dd, J = 8,3, 6,8 Hz, 1H), 6,60 (ddt, J = 10,7, 7,4, 4,1 Hz, 2H), 5,41 (s, 1H), 5,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,374,17 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,36 (s, 1H), 1,76-1,48 (m, 5H), 1,45 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,321,16 (m, 2H), 1,16-0,92 (m, 5H), 0,92-0,72 (m, 2H), 19F RMN (376 MHz, CDCls) δ 113,94.
36 IR (película fina) 3358, 2954, 1710, 1502, 1450, 1366, 1164, 1033, 953, 834, 732 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C32H34FNNaO5, 446,2313; encontrado, 446,2313 qH RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,05 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,67-6,53 (m, 2H), 5,29 (s, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,49 (d, J = 67,4 Hz, 1H), 2,11 (d, J = 53,5 Hz, 1H), 1,84 (dtd, J = 10,9, 7,1, 3,4 Hz, 1H), 1,70-1,58 (m, 1H), 1,58-1,37 (m, 12H), 1,34 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,30-1,18 (m, 2H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,99-0,83 (m, 1H), 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 114,07.
37 IR (película fina) 3359, 2965, 1713, 1501, 1165, 1054, 1035, 955, 834 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C23H36FNNaO5, 448,2470; encontrado, 448,2469 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,04 (dd, J = 8,3, 6,8 Hz, 1H), 6,60 (ddt, J = 11,0, 7,6, 2,5 Hz, 2H), 5,40 (dt, J = 12,5, 6,3 Hz, 1H), 5,20-5,02 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,57 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,55 (dt, J = 9,8, 6,7 Hz, 1H), 1,50-1,42 (m, 10H), 1,42-1,30 (m, 4H), 1,29-1,09 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,91-0,78 (m, 1H), 0,75 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 113,91.
38 IR (película fina) 3358, 2966, 1711, 1600, 1502, 1452, 1366, 1164, 1053, 1035, 954, 834 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C22H34FNNaO5, 434,2313; encontrado, 434,2312 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,66-6,56 (m, 2H), 5,40 (tt, J = 10,1, 5,5 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,29 (dd, J = 15,4, 7,9 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 3,42 (d, J = 27,2 Hz, 1H), 1,80 (ddt, J = 8,9, 6,8, 4,4 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 2,2 Hz, 9H), 1,36 (ddd, J = 14,4, 12,6, 6,9 Hz, 4H), 1,05 (dd, J = 8,1, 6,2 Hz, 3H), 0,97-0,82 (m, 4H), 0,76 (dd, J = 11,5, 7,0 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 113,85, -113,92.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 137/235
134/221
39 IR (película fina) 3359, 2976, 1709, 1501, 1164, 1035, 954, 834, 732 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C22H32FNNaOs, 432,2157; encontrado, 432,2147 'H RMN (400 MHz, CDCls) δ 7,006,93 (m, 1H), 6,58 (ddd, J = 10,0, 6,6, 2,0 Hz, 2H), 5,21-4,97 (m, 2H), 4,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,31 (s, 1H), 2,76 (h, J = 8,5 Hz, 1H), 2,12 (dddd, J = 22,7, 20,7, 11,3, 6,7 Hz, 1H), 1,97-1,74 (m, 2H), 1,74-1,57 (m, 2H), 1,50-1,37 (m, 10H), 1,34 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ 113,90.
40 IR (película fina) 3359, 2964, 1710, 1502, 1164, 1050, 1034, 954, 834, 732 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C2tH32FNNaO5, 420,2157; encontrado, 420,2154 'Ή RMN (400 MHz, CDCt) δ 7,01 (dd, J = 8,2, 6,7 Hz, 1H), 6,66-6,57 (m, 2H), 5,38 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,38-4,20 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,32 (s, 1H), 2,14-2,01 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,73 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 113,87.
41 IR (película fina) 3358, 2975, 2935, 1713, 1164, 1021 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C23H35NO4Na, 412,2458; encontrado, 412,2463 qH RMN (500 MHz, CDCt) δ 7,09 6,87 (m, 3H), 5,21 - 5,07 (m, 1H), 4,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,29 - 4,07 (m, 1H), 3,02 (dd, J = 10,5, 6,3 Hz, 1H), 2,68 (hept, J = 8,0, 7,1 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,19 - 2,08 (m, 1H), 1,88 - 1,62 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), 1,32 - 1,22 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
42 IR (película fina) 3365, 2969, 2932, 2875, 1714, 1492, 1366, 1166, 1053 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C20H30ClNO4, 409,1763; encontrado, 409,1764 'Ή RMN (400 MHz, CDCt) δ 7,27 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,42-5,31 (m, 1H), 5,134,95 (m, 1H), 4,27 (t, 1H), 2,68 (dd, J = 8,6, 6,5 Hz, 1H), 2,16-1,98 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (126 MHz, CDCla) δ 172,76, 137,14, 132,52, 131,02, 128,15, 77,21, 72,15, 56,07, 49,49, 28,35, 28,15, 25,29, 21,27, 18,81, 18,47, 17,70, 14,13.
43 IR (película fina) 3353, 2969, 2931, 1714, 1506, 1366, 1163, 1052 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C21H32FNO4, 406,2268; encontrado, 406,2269 'Ή RMN (400 MHz, CDCt) δ 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80-6,71 (m, 2H), 5,40-5,25 (m, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,33-4,22 (m, 1H), 2,65 (dd, J = 8,7, 6,5 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,13-1,98 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (126 MHz, CDCt) δ 172,79, 161,92, 159,98, 138,35, 138,30, 130,82, 130,78, 125,20, 125,17, 123,01, 122,88, 116,22, 116,04, 79,77, 77,21, 72,28, 56,12, 49,50, 34,67, 31,59, 28,34, 28,19, 25,28, 21,29, 18,81, 18,51, 17,74, 14,21, 14,18, 14,13.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 138/235
135/221
44 IR (película fina) 3351, 2976, 1709, 1515, 1280, 1163, 1053, 771 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C20H29F2NO4, 408,1957; encontrado, 408,1956 'H RMN (400 MHz, CDCla) δ 7,09 (dt, J = 10,1, 8,3 Hz, 1H), 6,92 (ddd, J = 11,7, 7,6, 2,2 Hz, 1H), 6,86-6,76 (m, 1H), 5,31 (dt, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,27 (s, 1H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,13-1,96 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (126 MHz, CDCls) δ 172,72, 125,58, 118,35, 118,21, 116,77, 116,63, 79,84, 77,21, 71,98, 55,92, 49,48, 28,33, 28,24, 21,20, 18,75, 18,57, 17,51.
45 IR (película fina) 2965, 1714, 1503, 1366, 1211, 1164, 1052 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C2tHs2FNNaO4, 404,2208; encontrado, 404,2208 qH RMN (400 MHz, CDCfe) δ 6,966,84 (m, 3H), 5,35 (dq, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,28 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 8,9, 6,3 Hz, 1H), 2,26 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 2,13-2,03 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,39 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCfe) δ 172,82, 160,30 (d, J = 243,6 Hz), 155,04, 134,03 (d, J = 3,9 Hz), 132,62 (d, J = 4,9 Hz), 128,31 (d, J = 7,7 Hz), 124,13 (d, J = 17,1 Hz), 114,42 (d, J = 22,0 Hz), 79,75, 72,46, 55,89, 49,56, 28,36, 28,19, 21,34, 18,76, 18,46, 17,87, 14,64 (d, J = 3,5 Hz), 19F RMN (376 MHz, CDCfe) δ 120,77.
46 IR (película fina) 3369, 2965, 1714, 1508, 1366, 1293, 1165, 1053, 1032 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C21H32FNNaO5, 420,2157; encontrado, 420,2158 'Ή RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,03 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,67 (ddd, J = 8,6, 2,6, 0,8 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 12,0, 2,6 Hz, 1H), 5,44-5,34 (m, 1H), 5,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 11,1, 4,2 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 8,5, 6,8 Hz, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,90 (dd, J = 6,7, 1,0 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCfe) δ 172,80, 162,10 (d, J = 244,2 Hz), 159,37 (d, J = 11,4 Hz), 155,06, 130,68 (d, J = 6,6 Hz), 117,55 (d, J = 15,5 Hz), 109,59 (d, J = 3,0 Hz), 101,42 (d, J = 27,9 Hz), 79,66, 72,25, 55,44, 49,55, 47,97, 28,35, 21,11, 18,84, 18,60, 17,55 19F RMN (376 MHz, CDCfe) δ 113,07.
47 IR (película fina) 3369, 2965, 1712, 1515, 1273, 1221, 1164, 1052, 1028 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C21H32FNNaO5, 420,2157; encontrado, 420,2160 'Ή RMN (400 MHz, CDCfe) δ 6,936,77 (m, 3H), 5,32 (dq, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H), 5,17-5,04 (m, 1H), 4,28 (dd, J = 11,1, 4,1 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,63 (dd, J = 8,7, 6,4 Hz, 1H), 2,13-2,00 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCfe) δ
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 139/235
136/221
172,78, 155,04, 151,97 (d, J = 245,2 Hz), 146,32 (d, J = 10,6 Hz), 131,77 (d, J = 5,7 Hz), 125,40 (d, J = 3,6 Hz), 117,21 (d, J = 18,3 Hz), 112,98 (d, J = 2,1 Hz), 79,75, 72,30, 56,25, 55,81, 49,53, 28,35, 28,25, 21,30, 18,75, 18,51, 17,72, 19F RMN (376 MHz, CDCls) δ 135,65.
48 IR (película fina) 3355, 2963, 1714, 1506, 1454, 1366, 1256, 1163, 1050 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C22H35NNaO5, 416,2407; encontrado, 416,2410 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 6,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,40 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,35-4,20 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,32 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,08 (dq, J = 12,5, 6,3, 5,8 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCla) δ 172,75, 158,09, 155,01, 137,18, 129,51, 124,60, 120,74, 111,75, 79,60, 73,28, 55,34, 53,89, 49,67, 29,30, 28,76, 28,37, 21,44, 21,12, 18,79, 18,12.
49 IR (película fina) 3364, 2961, 1712, 1502, 1453, 1366, 1250, 1162, 1048, 732 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C22H35NNaO5, 416,2407; encontrado, 416,2404 'Ή RMN (400 MHz, CDCÍb) δ 7,036,95 (m, 1H), 6,71 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,33 (dq, J = 9,4, 6,2 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,38-4,20 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,05 (dd, J = 9,4, 5,9 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,12 (dq, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,40 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCÍb) δ 172,89, 157,60, 155,00, 138,86, 129,96, 128,86, 115,89, 110,91, 79,71, 73,89, 55,04, 49,60, 49,24, 29,58, 28,35, 21,08, 20,98, 18,72, 18,64, 18,33.
50 IR (película fina) 3363, 2962, 1712, 1505, 1207, 1157, 1045, 732 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C22H35NO6Na, 432,2357; encontrado, 432,2347 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,04 6,82 (m, 1H), 6,50 - 6,30 (m, 2H), 5,50 - 5,28 (m, 1H), 5,11 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,36 - 4,17 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,44 - 3,00 (m, 1H), 2,06 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,73 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
51 IR (película fina) 3359, 2968, 1713, 1493, 1242, 1163, 1051, 755 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C2-iH33NOsNa, 402,23; encontrado, 402,2194 qH RmN (400 MHz, CDCl3) δ 7,25 - 7,13 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 6,95 - 6,81 (m, 2H), 5,58 5,36 (m, 1H), 5,20 - 5,02 (m, 1H), 4,38 - 4,17 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,55 - 3,08 (m, 1H), 2,10 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 140/235
137/221
52 ESIMS m/z 250,4 ([M+H]+)
53 ESIMS m/z 375,5 (+)
54 ESIMS m/z 250,4 ([M+H]+)
55 ESIMS m/z 262 ([M+H]+)
56 ESIMS m/z 264,3 ([M+H]+)
57 ESIMS m/z 264,4 ([M+H]+)
58 ESIMS m/z 268 ([M+H]+)
59 ESIMS m/z 266 ([M+H]+)
60 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C17H28NO2, 278,2120; encontrado, 278,2115
61 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C17H26NO2, 276,1963; encontrado, 276,1960
62 ESIMS m/z 282,2 ([M+H]+)
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 141/235
138/221
63 ESIMS m/z 310,2 ([M+H]+)
64 ESIMS m/z 308,2 ([M+H]+)
65 ESIMS m/z 322,2 ([M+H]+)
66 ESIMS m/z 296,2 ([M+H]+)
67 ESIMS m/z 294,2 ([M+H]+)
68 ESIMS m/z 308,2 ([M+H]+)
69 ESIMS m/z 322,2 ([M+H]+)
70 ESIMS m/z 282,1 ([M+H]+)
71 ESIMS m/z 310,2 ([M+H]+)
72 ESIMS m/z 296,2 ([M+H]+)
73 ESIMS m/z 294,2 ([M+H]+)
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 142/235
139/221
74 ESIMS m/z 308,1 ([M+H]+)
75 ESIMS m/z 322,2 ([M+H]+)
76 ESIMS m/z 282,2 ([M+H]+)
77 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C18H30NO2, 292,2271; encontrado, 292,2268
78 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C20H32NO2, 318,2428; encontrado, 318,2525
79 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C19H30NO2, 304,2271; encontrado, 304,2267
80 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C17H28NO2, 278,2115; encontrado, 278,2112
81 IR (película fina) 3383, 2960, 1737, 1603, 1509, 1460, 1386, 1223, 1117, 834 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C15H23FNO2, 268,1707; encontrado, 268,1717
82 ESIMS m/z 298,3 ([M+H]+)
83 EIMS m/z 324,9
84 ESIMS m/z 338,3 ([M+H]+)
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 143/235
140/221
85 EIMS m/z 324,2
86 EIMS m/z 311,1
87 EIMS m/z 310,2
88 EIMS m/z 337,3
89 EIMS m/z 323,0
90 EIMS m/z 326,2
91 EIMS m/z 311,9
92 ESIMS m/z 310,0 ([M+H]+)
93 EIMS m/z 298,2
94 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C18H28NO2, 290,2115; encontrado, 290,2116
95 IR (película fina) 3451, 3381, 2957, 2751, 2626, 2506, 1757, 1515, 1492, 1240, 1214, 1092, 832 cm-1 ESIMS m/z 284,1 ([M+H]+)
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 144/235
141/221
96 IR (película fina) 2959, 2928, 1738, 1507, 1235, 1117, 731 cm-1 ESIMS m/z 282,2 ([M+H]+)
97 IR (película fina) 3386, 2961, 1739, 1515, 1238, 1210, 1115 cm-1 ESIMS m/z 286,2 ([M+H]+)
98 ESIMS m/z 282,3 ([M+H]+)
99 ESIMS m/z 298,3 ([M+H]+)
100 ESIMS m/z 298,3 ([M+H]+)
101 ESIMS m/z 294,3 ([M+H]+)
102 ESIMS m/z 294,3 ([M+H]+)
103 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C16H26NO3, 280,1907; encontrado, 280,1908
104 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C17H27NO4Na, 382,1832; encontrado, 332,1811
105 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C22H29N2O5, 401,2076; encontrado, 401,2078 'H RMN (400 MHz, CDCla) δ 12,15 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,08 (m, 5H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,56 - 5,43 (m, 1H), 4,74 - 4,54 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,37 (dd, J = 8,4, 5,7 Hz, 1H), 2,03 (dh, J = 8,4, 6,6 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 6,7 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCla) δ 171,67, 168,64, 155,38, 148,77, 140,46, 139,69, 130,49, 129,58, 127,91, 126,49, 109,45, 72,39,
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 145/235
142/221
57,96, 56,07, 48,05, 29,19, 21,30, 20,17, 18,93, 18,06.
106 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C24H31N2O5, 427,2233; encontrado, 427,2235 1H RMN (400 MHz, CDCla) δ 12,17 (s, 1H), 8,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,31 - 7,12 (m, 5H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,37 (qd, J = 6,3, 3,9 Hz, 1H), 4,81 - 4,58 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,42 (dd, J = 10,3, 4,1 Hz, 1H), 2,25 2,16 (m, 1H), 1,88 (dtd, J = 11,2, 7,2, 3,3 Hz, 1H), 1,69 - 1,50 (m, 3H), 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,47 1,30 (m, 2H), 1,24 - 1,13 (m, 1H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,99 - 0,85 (m, 1H). 13C RMN (101 MHz, CDCls) δ 171.60, 168,73, 155,39, 148,80, 140,63, 140,49, 130,45, 129,44, 127,93, 126,45, 109,49, 73,59, 56.60, 56,07, 48,21, 42,11, 31,63, 31,45, 25,07, 24,52, 18,73, 18,22.
107 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C22H29N2O5, 401,2076; encontrado, 401,2073 'Ή RMN (300 MHz, CDCh) δ 12,16 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,38 - 7,17 (m, 3H), 7,13 - 7,04 (m, 2H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,44 (dq, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 4,81 - 4,59 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,72 (dd, J = 8,6, 6,5 Hz, 1H), 2,24 - 2,00 (m, 1H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 13C RMN (75 MHz, CDCh) δ 171,73, 168,72, 155,37, 148,75, 140,50, 138,53, 130,49, 129,78, 127,93, 126,66, 109,45, 73,04, 56,60, 56,11, 48,21, 28,31, 21,31, 18,65, 18,35, 17,76.
108 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C23H29N2O5, 413,2071; encontrado, 413,2070 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 12,18 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 4H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,42 - 5,24 (m, 1H), 4,82 - 4,63 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,99 (dd, J = 10,1, 7,0 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,15 - 1,06 (m, 1H), 0,70 0,61 (m, 1H), 0,44 - 0,29 (m, 2H), 0,01 - -0,10 (m, 1H) 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 171,66, 168,63, 155,40, 148,79, 140,43, 138,48, 136,16, 130,58, 128,94, 128,25, 109,44, 76,20, 56,06, 55,24, 48,15, 21,01, 18,39, 18,13, 12,99, 6,94, 2,89.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 146/235
143/221
109 IR (película fina) 3370, 2960, 1732, 1649, 1527, 1481, 1451, 1263, 1150, 1048, 799, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C23H31N2O5, 415,2227; encontrado, 415,2222 'H RMN (400 MHz, CDCls) δ 12,17 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,11-7,05 (m, 2H), 7,00-6,95 (m, 2H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,42 (dq, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 4,75-4,65 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,68 (dd, J = 8,6, 6,5 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,09 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCla) δ 171,72, 168,74, 155,39, 148,79, 140,47, 136,11, 135,40, 130,54, 129,64, 128,64, 109,47, 73,12, 56,22, 56,07, 48,23, 28,28, 21,32, 20,99, 18,65, 18,33, 17,75.
110 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C22H28FN2O5, 419,1977; encontrado, 419,1978 'Ή RMN (400 MHz, CDCk) δ 12,15 (s, 1H), 8,61 - 8,38 (m, 1H), 8,06 7,94 (m, 1H), 7,12 - 6,82 (m, 5H), 5,51 - 5,33 (m, 1H), 4,75 - 4,60 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,77 - 2,63 (m, 1H), 2,16 - 1,99 (m, 1H), 1,59 1,47 (m, 3H), 1,16 - 1,04 (m, 3H), 0,94 - 0,83 (m, 3H), 0,79 - 0,71 (m, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCk) δ 116,41, -116,47.
111 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C22H26FN2O5, 417,1821; encontrado, 417,1813 'Ή RMN (400 MHz, CDCk) δ 12,15 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,21 - 7,07 (m, 2H), 7,02 - 6,92 (m, 2H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,37 - 5,25 (m, 1H), 4,85 - 4,60 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,03 (dd, J = 10,2, 6,6 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,16 - 1,03 (m, 1H), 0,74 - 0,62 (m, 1H), 0,49 0,29 (m, 2H), -0,02 - -0,12 (m, 1H), 19F RMN (376 MHz, CDCk) δ 116,42.
112 IR (película fina) 3372, 2962, 2934, 2879, 1734, 1650, 1576, 1528, 1481, 1452, 1324, 1280, 1264, 1213, 1149, 1059, 954, 802, 737, 705 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C24H33N2O5, 429,2389; encontrado, 429,2385 'Ή RMN (300 MHz, CDCk) δ 12,16 (s, 1H), 8,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,38-7,00 (m, 5H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,59-5,37 (m, 1H), 4,70 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,97 (dd, J = 8,5, 6,4 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,51-1,31 (m, 5H), 1,12 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,77 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
113 IR (película fina) 3370, 2943, 2868, 1731, 1648, 1527, 1450, 1263, 1144, 1038, 799, 734, 702 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C24H31N2O5, 427,2233; encontrado, 427,2237 qH RMN (300 MHz, CDCk) δ 12,17 (s, 1H), 8,48 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,33-7,03 (m, 5H), 6,93-6,83 (m, 1H), 5,415,26 (m, 1H), 4,80-4,58 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,78 (dd, J = 10,1, 5,9 Hz, 1H), 2,33-2,11 (m, 2H), 1,991,80 (m, 2H), 1,69-1,56 (m, 2H), 1,52 (dd, J = 7,2 Hz, 3H), 1,44-1,16 (m, 4H), 1,13 (d, J = 6,5 Hz, 2H).
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 147/235
144/221
114 IR (película fina) 3254, 2947, 2867, 1729, 1512, 1485, 1273, 1207, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C24H31N2O4S, 443,1999; encontrado, 443,2026 'H RMN (400 MHz, CDCfe) δ 12,94 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,26-7,18 (m, 4H), 7,14-7,08 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,43-5,25 (m, 1H), 5,07 (dp, J = 17,6, 7,2 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 3,1 Hz, 3H), 2,79 (dd, J = 9,9, 6,0 Hz, 1H), 2,45-2,27 (m, 1H), 2,27-2,12 (m, 1H), 2,001,77 (m, 1H), 1,61 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,57-1,39 (m, 4H), 1,35-1,23 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
115 IR (CDCl3) 2951, 2868, 1733, 1581, 1514, 1486, 1454, 1377, 1342, 1274, 1249, 1211, 1131, 1095, 992, 913, 860, 801, 736, 703 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C24H30N2O4S, 465,1818; encontrado, 465,1830 Ή RMN (500 MHz, CDCfe) δ 12,94 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,01 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,22-7,17 (m, 3H), 7,15 (dd, J = 6,7, 3,0 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,39 (qd, J = 6,4, 4,0 Hz, 1H), 5,12-5,03 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,41 (dd, J = 10,4, 4,0 Hz, 1H), 2,25-2,14 (m, 1H), 1,951,84 (m, 1H), 1,69-1,59 (m, 1H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,54-1,45 (m, 2H), 1,44-1,28 (m, 2H), 1,19 (dq, J = 12,3, 9,1 Hz, 1H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,92 (ddt, J = 12,5, 10,0, 8,5 Hz, 1H).
116 IR (película fina) 33 69, 2967, 1733, 1650, 1529, 1481, 1264, 954, 801, 733 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C23H2gFN2NaO5, 455,1953; encontrado, 455,1947 'Ή RMN (400 MHz, CDCfe) δ 12,13 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,7, 6,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 9,9, 2,7 Hz, 1H), 6,73 (td, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 5,49-5,41 (m, 1H), 4,69 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,69 (dd, J = 9,2, 5,0 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,071,86 (m, 1H), 1,43 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,68 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCla) δ 171,56, 168,72, 160,94 (d, J = 244,1 Hz), 155,46, 148,86, 140,50, 139,36 (d, J = 7,2 Hz), 134,57 (d, J = 3,3 Hz), 130,48, 129,32 (d, J = 8,2 Hz), 116,44 (d, J = 20,5 Hz), 112,67 (d, J = 20,5 Hz), 109,54, 72,65, 56,10, 50,65, 48,12, 30,45, 21,00, 20,72, 20,47, 18,37, 18,16, 19F RMN (376 MHz, CDCls) δ 117,61.
117 IR (película fina) 3372, 2963, 1732, 1649, 1528, 1450, 1263, 1060, 954, 800, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C25H33FN2NaO5, 483,2266; encontrado 483,2262 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 12,14 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 6,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 9,9, 2,8 Hz, 1H), 6,73 (td, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 5,40 (qt, J = 6,2, 3,0 Hz, 1H), 4,71 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,90 (dd, J = 10,0, 4,3 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,63-1,46 (m, 4H), 1,46-1,32 (m, 1H), 1,15-0,83 (m, 9H), 0,65 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCls) δ 171,62, 168,78, 160,93 (d, J =
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 148/235
145/221
244,2 Hz), 155,49, 148,90, 140,52, 139,40 (d, J = 7,2 Hz), 134,65 (d, J = 3,2 Hz), 130,47, 129,74 (d, J = 7,9 Hz), 116,41 (d, J = 20,6 Hz), 112,73 (d, J = 20,5 Hz), 109,57, 72,33, 56,11, 48,24, 41,62, 29,30, 21,72, 21,09, 20,60, 18,28, 18,20, 10,79, 9,43, 19F RMN (376 MHz, CDCfe) δ 117,60.
118 IR (película fina) 3372, 2951, 1732, 1649, 1528, 1263, 1060, 952, 911, 800, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C25H31FN2NaO5, 481,2109; encontrado, 481,2106 'H RMN (400 MHz, CDCfe) δ 12,14 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,7, 6,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 9,8, 2,9 Hz, 1H), 6,71 (td, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 5,34 (qd, J = 6,4, 4,1 Hz, 1H), 4,71 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2.79 (dd, J = 10,3, 4,3 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,20-2,08 (m, 1H), 1,90 (dtd, J = 11,3, 7,2, 3,6 Hz, 1H), 1,77-1,14 (m, 9H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,85 (ddt, J = 12,4, 10,2, 8,4 Hz, 1H), 13C RMN (101 MHz, CDCfe) δ 171,50, 168,76, 160,89 (d, J = 244,1 Hz), 155,47, 148,87, 140,51, 138.79 (d, J = 7,3 Hz), 135,16 (d, J = 3,3 Hz), 130,47, 129,60 (d, J = 8,0 Hz), 116,40 (d, J = 20,4 Hz), 112,67 (d, J = 20,6 Hz), 109,56, 73,88, 56,11, 49,39, 48,22, 42,94, 31,60, 31,38, 25,08, 24,42, 20,60, 18,19, 18,13, 19F RMN (376 MHz, CDCfe) δ 117,66.
119 IR (película fina) 3372, 2928, 1732, 1649, 1528, 1448, 1263, 1060, 954, 910, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H34FN2O5, 473,2446; encontrado, 473,2440 'Ή RMN (400 MHz, CDCfe) δ 12,14 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,7, 6,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 9,9, 2,9 Hz, 1H), 6,74 (td, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 5,50-5,39 (m, 1H), 4,70 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,75 (dd, J = 9,3, 4,8 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,87 (dt, J = 12,7, 3,2 Hz, 1H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,70-1,52 (m, 3H), 1,45 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,35-1,15 (m, 2H), 1,15-0,85 (m, 6H), 0,76 (qd, J = 12,2, 3,6 Hz, 1H), 13C RMN (101 MHz, CDCfe) δ 171,59, 168,75, 160,90 (d, J = 243,9 Hz), 155,48, 148,86, 140,51, 139,44 (d, J = 7,2 Hz), 134,60 (d, J = 3,3 Hz), 130,48, 129,40 (d, J = 8,0 Hz), 116,37 (d, J = 20,5 Hz), 112,71 (d, J = 20,5 Hz), 109,56, 71,90, 56,11, 49,65, 48,16, 40,26, 31,30, 30,80, 26,44, 26,40, 26,30, 20,72, 18,19, 18,19,
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 149/235
146/221
l9F RMN (376 MHz, CDCls) δ 117,64.
120 IR (película fina) 3372, 2965, 1734, 1650, 1529, 1265, 954, 801, 734 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C24H32FN2O5, 447,2290; encontrado, 447,2296 1H RMN (400 MHz, CDCla) δ 12,13 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,45 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 5,2, 3,5 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 8,8, 6,1, 4,0 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 10,0, 2,9 Hz, 1H), 6,73 (qd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 5,44 (tdd, J = 9,1, 6,4, 3,5 Hz, 1H), 4,68 (dp, J = 10,9, 7,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,78 (ddd, J = 48,5, 9,2, 4,9 Hz, 1H), 2,27 (d, J = 3,9 Hz, 3H), 1,87-1,33 (m, 4H), 1,26 (s, 1H), 1,23-0,76 (m, 7H), 0,76-0,60 (m, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 117,60, -117,64.
121 IR (película fina) 3368, 2938, 1733, 1648, 1528, 1481, 1439, 1263, 953, 800, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C24H30FN2O5, 445,2133; encontrado, 445,2130 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 12,12 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 9,9, 2,8 Hz, 1H), 6,74 (td, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 5,16 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 4,58 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,03 (dd, J = 10,4, 6,6 Hz, 1H), 2,702,57 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,232,10 (m, 1H), 1,86-1,55 (m, 4H), 1,45-1,34 (m, 1H), 1,28-1,22 (m, 3H), 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 171.39, 168,64, 160,91 (d, J = 243.9 Hz), 155,43, 148,81, 140,45, 139.10 (d, J = 6,7 Hz), 134,12 (d, J = 3,2 Hz), 130,49, 128,52 (d, J = 5,2 Hz), 116,50 (d, J = 20,4 Hz), 112,72 (d, J = 20,7 Hz), 109,49, 74,20, 56,09, 50,86, 47,99, 37,76, 29.39, 26,99, 20,45, 18,51, 18,19, 17,92, 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 117,49.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 150/235
147/221
122 IR (película fina) 3369, 2946, 1732, 1648, 1528, 1262, 1153, 953, 800, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H32FN2O5, 459,2290; encontrado, 459,2318 Ή RMN (400 MHz, CDCls) δ 12,13 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 6,92-6,80 (m, 2H), 6,77 (dd, J = 9,9, 2,8 Hz, 1H), 5,31 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 4,75-4,64 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,10 (dt, J = 7,1, 5,4 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,202,06 (m, 1H), 1,87 (qdd, J = 11,1, 8,9, 7,1, 3,8 Hz, 1H), 1,69-1,06 (m, 12H), 0,98-0,82 (m, 1H), 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 171,59, 168,65, 160,84 (d, J = 244,2 Hz), 155,41, 148,81, 140,44, 139,16 (d, J = 7,4 Hz), 134,99 (d, J = 3,0 Hz), 130,48, 129,07 (d, J = 8,3 Hz), 116,78 (d, J = 20,4 Hz), 112,48 (d, J = 20,6 Hz), 109,49, 75,73, 56,09, 48,21, 48,21, 43,47, 31,50, 31,09, 25,12, 24,13, 20,72, 18,23, 17,26, 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 117,47.
123 IR (película fina) 3371, 2928, 1733, 1650, 1528, 1450, 1264, 1155, 954, 800, 732 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H34FN2O5, 473,2446; encontrado, 473,2467 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 12,14 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 6,92-6,75 (m, 4H), 5,40 (dq, J = 9,0, 6,3 Hz, 1H), 4,77-4,68 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,12 (dd, J = 9,0, 6,1 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,82-1,59 (m, 3H), 1,53 (dd, J = 21,9, 7,2 Hz, 5H), 1,280,78 (m, 8H), 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 171,67, 168,67, 160,89 (d, J = 244,6 Hz), 155,42, 148,82, 140,47, 139,76 (d, J = 7,6 Hz), 133,87 (d, J = 3,3 Hz), 130,50, 129,20 (d, J = 7,2 Hz), 116,93 (d, J = 20,6 Hz), 112,37 (d, J = 20,7 Hz), 109,50, 73,49, 56,10, 49,06, 48,20, 40,18, 31,47, 29,14, 26,60, 26,55, 26,32, 20,95, 18,38, 17,98, 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 117,35.
124 IR (película fina) 3366, 2961, 1734, 1650, 1529, 1264, 1153, 1049, 955, 801, 735 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C23H30FN2O5, 433,2133; encontrado, 433,2129 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 12,13 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 6,93-6,77 (m, 3H), 5,38 (dq, J = 8,9, 6,3 Hz, 1H), 4,76-4,65 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,09 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 117,30.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 151/235
148/221
125 IR (película fina) 3368, 2962, 1733, 1650, 1528, 1263, 1154, 1057, 954, 800, 733 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H34FN2O5, 461,2446; encontrado, 461,2442 'H RMN (400 MHz, CDCfe) δ 12,13 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,7, 5,9 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,83 (td, J = 8,3, 2,8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 9,9, 2,9 Hz, 1H), 5,46-5,40 (m, 1H), 4,75-4,66 (m, 1H), 3,95 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 3,27 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,27 (s, 2H), 1,67-1,24 (m, 8H), 1,14-0,82 (m, 7H), 0,76 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 117,38.
126 IR (película fina) 3369, 2964, 1733, 1649, 1528, 1262, 1056, 953, 800, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C24H32FN2O5, 447,2290; encontrado, 447,2302 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 12,13 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,50-8,39 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 5,3, 2,8 Hz, 1H), 7,07 (ddd, J = 8,9, 5,9, 3,1 Hz, 1H), 6,93-6,75 (m, 3H), 5,40 (ddq, J = 21,8, 9,3, 6,3 Hz, 1H), 4,77-4,64 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,16 (ddd, J = 24,5, 8,9, 6,4 Hz, 1H), 2,35-2,26 (m, 3H), 1,94-1,73 (m, 1H), 1,55 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,52-1,33 (m, 1H), 1,08 (dd, J = 9,4, 6,2 Hz, 3H), 1,010,72 (m, 7H), 19F RMN (376 MHz, CDCls) δ 117,29, -117,34.
127 IR (película fina) 3369, 2939, 1733, 1649, 1438, 1261, 1039, 953, 800, 729 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C24H29FN2O5, 467,1953; encontrado, 467,1940 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 12,14 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,2, 5,2 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 9,3, 4,6, 2,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,0, 3,4 Hz, 2H), 5,12 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 4,78-4,64 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,14 (dd, J = 10,0, 7,4 Hz, 1H), 2,74 (h, J = 8,3 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,23-2,06 (m, 1H), 2,051,57 (m, 4H), 1,54 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,45-1,33 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCls) δ 117,25.
128 IR (película fina) 3369, 2951, 1735, 1650, 1529, 1264, 953, 733 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C25H31FN2NaO5, 481,2109; encontrado, 481,2105 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 12,14 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,7, 6,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 9,9, 2,9 Hz, 1H), 6,71 (td, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 5,33 (qd, J = 6,3, 3,4 Hz, 1H), 4,71 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,78 (dd, J = 10,5, 3,7 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,28-2,16 (m, 1H), 1,92 (ddq, J = 10,8, 7,1, 3,4 Hz, 1H), 1,73-1,60 (m, 1H), 1,60-1,47 (m, 5H), 1,47-1,31 (m, 2H), 1,311,15 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,92-0,77 (m, 1H), 19F RMN (376 MHz, CDCls) δ 117,71.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 152/235
149/221
129 IR (película fina) 3372, 2928, 1733, 1527, 1263, 955, 800, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H34FN2O5, 473,2446; encontrado, 473,2455 'H RMN (400 MHz, CDCfe) δ 12,15 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,7, 6,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 9,9, 2,8 Hz, 1H), 6,68 (td, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 5,45 (qd, J = 6,2, 4,0 Hz, 1H), 4,70 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,73 (dd, J = 9,9, 4,1 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,92 (dt, J = 12,9, 3,2 Hz, 1H), 1,80-1,53 (m, 4H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,35-1,03 (m, 4H), 1,00 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,95 (td, J = 12,1, 3,7 Hz, 1H), 0,74 (qd, J = 12,2, 3,6 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 117,72.
130 IR (película fina) 3372, 2964, 1734, 1528, 1264, 954, 801, 732 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C23H30FN2O5, 433,2133; encontrado, 433,2130 'Ή RMN (400 MHz, CDCls) δ 12,12 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,33-7,23 (m, 1H), 6,90 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 10,0, 3,0 Hz, 1H), 6,66 (td, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 5,44 (qd, J = 6,3, 4,0 Hz, 1H), 4,70 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,682,62 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,151,82 (m, 1H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,02 (dd, J = 6,4, 2,1 Hz, 6H), 0,67 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ 117,67.
131 IR (película fina) 3369, 2968, 1732, 1649, 1527, 1263, 800, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C24H33N2O5, 451,2203; encontrado, 451,2190 'Ή RMN (500 MHz, CDCla) δ 12,16 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,92-6,85 (m, 2H), 5,44 (qd, J = 6,2, 4,1 Hz, 1H), 4,76-4,60 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,70 (dd, J = 9,2, 5,0 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,02 (dp, J = 9,1, 6,7 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,70 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
132 IR (película fina) 3369, 2947, 2868, 2256, 1713, 1527, 1263, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H35N2O5, 455,2540; encontrado, 455,2536 'Ή RMN (500 MHz, CDCla) δ 12,17 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,91-6,85 (m, 2H), 5,33 (qd, J = 6,3, 4,2 Hz, 1H), 4,70 (p, J = 7,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,80 (dd, J = 10,2, 4,2 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (dddd, J = 17,0, 10,2, 6,8, 3,1 Hz, 1H), 1,89 (dtd, J = 11,0, 7,1, 3,3 Hz, 1H), 1,69-1,31 (m, 8H), 1,21 (dq, J = 12,3, 9,2 Hz, 1H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,920,81 (m, 1H).
133 IR (película fina) 3369, 2925, 2850, 1731, 1527, 1262, 729 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H37N2O5, 491,2516; encontrado, 491,2520 'Ή rMn (500 MHz, CDCla) δ 12,17 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,91-6,86 (m, 2H), 5,44 (qd, J = 6,3, 4,7 Hz, 1H), 4,75-
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 153/235
150/221
4,64 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,76 (dd, J = 9,3, 4,8 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,87 (dt, J = 12,5, 3,3 Hz, 1H), 1,78-1,47 (m, 4H), 1,44 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,39-1,14 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,03-0,69 (m, 4H).
134 IR (película fina) 3369, 2964, 2933, 2875, 1732, 1527, 1263, 800, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H35N2O5, 443,2540; encontrado, 443,2562 'H RMN (500 mHz, CDCfe) δ 12,15 (dd, J = 3,6, 0,6 Hz, 1H), 8,52-8,44 (m, 1H), 8,01 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 6,956,91 (m, 1H), 6,91-6,85 (m, 2H), 5,49-5,40 (m, 1H), 4,73-4,61 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,88-2,70 (m, 1H), 2,28-2,22 (m, 6H), 1,91-1,68 (m, 1H), 1,49-1,33 (m, 3H), 1,140,64 (m, 11H).
135 IR (película fina) 3370, 2961, 1733, 1648, 1575, 1528, 1509, 1480, 1453, 1437, 1307, 1280, 1261, 1241, 1150, 801 cm-1 ESIMS m/z 419,1 ([M+H]+) 'Ή rMn (400 MHz, CDCfe) δ 12,14 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,09-6,99 (m, 2H), 6,99-6,90 (m, 2H), 6,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,40 (dq, J = 8,4, 6,3 Hz, 1H), 4,69 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,71 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 8,3, 6,8 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 13C RMN (126 MHz, CDCls) δ 171,63, 168,72, 168,30, 161,72 (d, J = 244,8 Hz), 155,40, 155,06, 150,14, 148,78, 140,49, 139,14, 134,23 (d, J = 3,3 Hz), 131,01 (d, J = 7,7 Hz), 130,46, 114,80 (d, J = 21,1 Hz), 109,47, 108,37, 72,80, 56,10, 55,83, 50,65, 48,19, 47,95, 28,35, 27,05, 23,40, 21,21, 18,75, 18,32, 17,41 .
136 IR (película fina) 3131, 2959, 1748, 1511, 1479, 1280, 1207, 1142, 797 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C23H30FN2O4S, 449,1905; encontrado, 449,1906 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 12,92 (s, 1H), 10,79-10,61 (m, 1H), 7,98 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 6,85 (ddt, J = 17,1, 9,5, 4,7 Hz, 3H), 5,40 (dq, J = 13,0, 6,4 Hz, 1H), 5,09 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,11 (dd, J = 9,0, 6,3 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,13 (dt, J = 13,5, 6,8 Hz, 1H), 1,64 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCt) δ 117,20.
137 IR (película fina) 3372, 2963, 1731, 1649, 1528, 1450, 1263, 1149, 1036, 953 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H34FN2O6, 477,2395; encontrado, 477,2392 qH RMN (400 MHz, CDCfe) δ 12,15 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,5, 6,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 11,0, 2,5 Hz, 1H), 6,51 (td, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 5,40 (qd, J = 6,2, 4,5 Hz, 1H), 4,75-4,62 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,77 (s, 4H), 3,31 (dd, J = 9,9, 4,5 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,42-
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 154/235
151/221
1,27 (m, 1H), 1,24-1,08 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,01-0,91 (m, 1H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,65 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCfe) δ 114,13.
138 IR (película fina) 3370, 2964, 1731, 1649, 1528, 1263, 1149, 953, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C23H30FN2O6, 449,2082; encontrado, 449,2079 'H RMN (400 MHz, CDCfe) δ 12,15 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,5, 6,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 11,1, 2,5 Hz, 1H), 6,51 (td, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 5,49-5,40 (m, 1H), 4,74-4,61 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,06 (dd, J = 9,4, 5,0 Hz, 1H), 1,96 (ddq, J = 13,1, 9,1, 6,6 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,66 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 114,12.
139 IR (película fina) 3371, 2928, 1731, 1649, 1528, 1449, 1262, 1150, 1128, 1035, 953, 729 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H34FN2O6, 489,2395; encontrado, 489,2401 'Ή RMN (400 MHz, CDCls) δ 12,16 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,61-6,46 (m, 2H), 5,44 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 4,69 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,12 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 1,84 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,78-1,48 (m, 4H), 1,45 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,37-1,05 (m, 4H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,01-0,86 (m, 1H), 0,75 (qd, J = 12,1, 3,6 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ 114,15.
140 IR (película fina) 3370, 2944, 1732, 1649, 1528, 1450, 1263, 1149, 1036, 952, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H32FN2O6, 475,2239; encontrado, 475,2233 qH RMN (400 MHz, CDCla) δ 12,17 (s, 1H), 8,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,21-7,13 (m, 1H), 6,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 11,1, 2,5 Hz, 1H), 6,48 (td, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 5,34 (qd, J = 6,2, 3,3 Hz, 1H), 4,71 (p, J = 7,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,18-3,06 (m, 1H), 2,21-2,05 (m, 1H), 1,87 (dtd, J = 11,2, 7,1, 3,5 Hz, 1H), 1,74-1,59 (m, 1H), 1,58-1,45 (m, 4H), 1,37 (dddd, J = 26,9, 11,8, 7,7, 3,1 Hz, 1H), 1,281,16 (m, 2H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,02-0,97 (m, 1H), 0,95-0,82 (m, 1H), 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 114,21.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 155/235
152/221
141 IR (película fina) 3371, 2964, 1731, 1649, 1451, 1263, 1149, 1036, 952, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C24H32FN2O6, 463,2239; encontrado, 463,2234 'H RMN (400 MHz, CDCla) δ 12,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 13,9, 8,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 6,2, 5,2 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 8,5, 6,9, 4,0 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 5,2, 3,9 Hz, 1H), 6,63-6,47 (m, 2H), 5,505,39 (m, 1H), 4,75-4,59 (m, 1H), 3,95 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,29-3,06 (m, 1H), 1,82-1,66 (m, 1H), 1,49 (dd, J = 12,2, 7,1 Hz, 2H), 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 1,201,00 (m, 4H), 1,00-0,78 (m, 4H), 0,74-0,63 (m, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 114,11, -114,15.
142 IR (película fina) 3371, 2938, 1732, 1649, 1529, 1451, 1264, 1148, 953, 732 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C24H30FN2O6, 461,2082; encontrado, 461,2073 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 12,16 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5, 6,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 11,0, 2,5 Hz, 1H), 6,47 (td, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 5,24 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,61 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,25 (s, 1H), 2,69-2,58 (m, 1H), 2,16-2,04 (m, 1H), 1,89-1,57 (m, 4H), 1,51-1,37 (m, 1H), 1,34 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 114,03.
143 IR (película fina) 3369, 2927, 1732, 1649, 1528, 1450, 1278, 1263, 1035, 954, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H34FN2O6, 489,2395; encontrado, 489,2399 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 12,18 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,5, 6,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,60 (td, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 11,0, 2,5 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,76-4,62 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,39 (s, 1H), 1,80-1,59 (m, 5H), 1,591,46 (m, 4H), 1,17 (qt, J = 13,4, 3,6 Hz, 1H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,07-0,91 (m, 2H), 0,82 (qt, J = 15,4, 7,4 Hz, 2H), 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 113,87.
144 IR (película fina) 3370, 2943, 1731, 1528, 1450, 1279, 1263, 1148, 1034, 953, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H32FN2O6, 475,2239; encontrado, 475,2223 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 12,18 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,59 (td, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 11,1, 2,5 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,77-4,59 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,653,13 (m, 1H), 2,30-2,02 (m, 1H), 1,84 (td, J = 11,6, 10,9, 6,8 Hz, 1H), 1,69-1,54 (m, 2H), 1,54-1,33 (m, 6H), 1,33-1,21 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,98-0,81 (m, 1H), 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 114,03.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 156/235
153/221
145 IR (película fina) 3370, 2962, 1762, 1649, 1528, 1451, 1262, 1150, 1034, 954, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H34FN2O6, 477,2395; encontrado, 477,2389 'H RMN (400 MHz, CDCla) δ 12,18 (s, 1H), 8,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,6, 6,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,59 (td, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 11,0, 2,6 Hz, 1H), 5,50-5,41 (m, 1H), 4,74-4,64 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,57 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,53 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,51-1,23 (m, 2H), 1,17 (dq, J = 14,2, 7,2 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,01-0,83 (m, 4H), 0,820,68 (m, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCls) δ 113,85.
146 IR (película fina) 3370, 2963, 1732, 1649, 1527, 1451, 1278, 1263, 1149, 1035, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C24H32FN2O6, 463,2239; encontrado, 463,2227 'Ή RMN (400 MHz, CDCfe) δ 12,17 (s, 1H), 8,50 (q, J = 10,0, 8,1 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,66-6,48 (m, 2H), 5,45 (dd, J = 13,7, 7,1 Hz, 1H), 4,79-4,63 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,82-3,70 (m, 3H), 3,46 (s, 1H), 1,87-1,72 (m, 1H), 1,54 (dd, J = 14,3, 7,1 Hz, 3H), 1,43-1,23 (m, 1H), 1,09 (dd, J = 11,6, 6,2 Hz, 3H), 0,99-0,80 (m, 4H), 0,80-0,69 (m, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCfe) δ 113,79, -113,87.
147 IR (película fina) 3371, 2939, 1733, 1529, 1280, 1264, 11748, 954 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C24H30FN2O6, 461,2082; encontrado, 461,2060 'Ή RMN (400 MHz, CDCfe) δ 12,18 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,5, 6,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,61-6,50 (m, 2H), 5,19 (s, 1H), 4,74-4,60 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,34 (s, 1H), 2,79 (hept, J = 8,8, 7,9 Hz, 1H), 2,202,06 (m, 1H), 2,00-1,83 (m, 1H), 1,83-1,71 (m, 1H), 1,71-1,59 (m, 2H), 1,51 (dd, J = 7,2, 2,7 Hz, 3H), 1,42 (qd, J = 9,6, 1,7 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCfe) δ 113,83.
148 IR (película fina) 3371, 2961, 1732, 1528, 1280, 1262, 1149, 1034, 953, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C23H30FN2O6, 449,2082; encontrado, 449,2063 'Ή RMN (400 MHz, CDCfe) δ 12,18-12,16 (m, 1H), 8,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,5, 6,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,61 (td, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 11,0, 2,5 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,76-4,64 (m, 1H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 0H), 3,95 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,34 (s, 1H), 2,14-2,02 (m, 1H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,73 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCfe) δ 113,80.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 157/235
154/221
149 IR (película fina) 2937, 1 732, 1689, 1527, 1439, 910, 800, 729 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H33F4N2O5, 441,2384; encontrado, 441,2378 'H RMN (500 MHz, CDCls) δ 12,15 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,93-6,83 (m, 3H), 5,24-5,12 (m, 1H), 4,654,51 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,04 (dd, J = 10,5, 6,5 Hz, 1H), 2,752,60 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,21-2,09 (m, 1H), 1,88-1,61 (m, 4H), 1,41 (pd, J = 10,1, 3,5 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
150 IR (película fina) 3370, 2962, 1735, 1649, 1529, 1481, 1264, 1152, 1052, 826, 801 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C22H28ClN2Os, 435,1681; encontrado, 435,168 Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 12,14 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,455,34 (m, 1H), 4,76-4,61 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,69 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,13-2,00 (m, 1H), 1,54 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 13C RMN (126 MHz, CDCÍb) δ 171,59, 168,72, 155,41, 148,78, 140,51, 137,11, 132,47, 130,99, 130,44, 128,13, 109,49, 77,21, 72,62, 56,11, 56,01, 48,18, 28,32, 21,17, 18,86, 18,31, 17,31.
151 IR (película fina) 3370, 2961, 1734, 1649, 1576, 1528, 1481, 1280, 1262, 800 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C23H30FN2O5, 434,2165; encontrado, 434,2169 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 12,14 (s, 1H), 8,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,81-6,71 (m, 2H), 5,43-5,32 (m, 1H), 4,73-4,63 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,67 (t, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,12-1,99 (m, 1H), 1,55 (d, 3H), 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (126 MHz, CDCh) δ 171,66, 168,71, 161,91, 159,97, 155,38, 148,76, 140,49, 138,29, 138.23, 130,83, 130,79, 130,48, 125.23, 125,20, 123,02, 122,88, 116,15, 115,98, 109,44, 77,22, 72,79, 56,09, 56,07, 48,17, 34,67, 31,59, 28,33, 25,28, 22,66, 21,22, 20,71, 18,75, 18,34, 17,51, 14,20, 14,17, 14,13.
152 IR (película fina) 2963, 1736, 1649, 1517, 1481, 1281, 1264, 1212, 1053, 801 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C22H27F2N2O5,438,1 915; encontrado, 438,1921 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 12,12 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,09-6,98 (m, 1H), 6,95-6,86 (m, 2H), 6,846,75 (m, 1H), 5,43-5,33 (m, 1H), 4,74-4,60 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,68 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,53 (d, 3H), 1,12 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 13C RMN (126 MHz, CDCh) δ 171,54, 168,73, 155,41, 148,78, 140,52, 130,40, 118,11, 109,49,
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 158/235
155/221
77,21, 72,45, 56,11, 55,86, 48,16, 28,43, 21,11, 18,94, 18,28, 17,15.
153 IR (película fina) 2962, 1734, 1715, 1530, 1481, 1282, 1264, 1244, 1220, 801 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C23H31FN2O5, 433,2133; encontrado, 433,2129 'Ή RMN (400 MHz, CDCfe) δ 12,15 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,93-6,82 (m, 4H), 5,38 (dq, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 4,73-4,63 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2,66 (dd, J = 8,6, 6,6 Hz, 1H), 2,24 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 2,06 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCl$) δ 171,65, 168,73, 160,27 (d, J = 243,5 Hz), 155,40, 148,79, 140,47, 133.95 (d, J = 3,8 Hz), 132,52 (d, J = 4,9 Hz), 130,50, 128,31 (d, J = 7,7 Hz), 124,11 (d, J = 17,0 Hz), 114,39 (d, J = 22,0 Hz), 109,48, 72,95, 56,07, 55,82, 48,20, 28,32, 21,25, 18,68, 18,29, 17,62, 14,61 (d, J = 3,5 Hz), 19F RMN (376 MHz, CDCls) δ 120,75.
154 IR (película fina) 3367, 2963, 1734, 1649, 1530, 1508, 1282, 1264, 1149, 801, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C23H30FN2O6, 449,2082; encontrado, 449,2076 qH RMN (400 MHz, CDCla) δ 12,16 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91-6,84 (m, 1H), 6,66 (ddd, J = 8,6, 2,6, 0,8 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 12,0, 2,6 Hz, 1H), 5,44 (dqd, J = 7,6, 6,3, 1,2 Hz, 1H), 4,75-4,63 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,10 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,09 (tt, J = 13,5, 6,6 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,94-0,87 (m, 3H), 0,76 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCla) δ 171,68, 168,74, 162,09 (d, J = 244,2 Hz), 159,37 (d, J = 11,4 Hz), 155,38, 148,78, 140,47, 130,67 (d, J = 6,6 Hz), 130,56, 117,46 (d, J = 15,4 Hz), 109,59 (d, J = 3,0 Hz), 109,46, 101,41 (d, J = 27,9 Hz), 72,76, 56,07, 55,44, 48,21, 47,95, 28,41, 21,06, 19,09, 18,15, 17,30, 19F RMN (376 MHz, CDCfe) δ 113,05.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 159/235
156/221
155 IR (película fina) 3367, 2962, 1715, 1518, 1273, 1222, 801 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C23H30FN2O6, 449,2082; encontrado, 449,2082 'H RMN (400 MHz, CDCfe) δ 12,15 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,90-6,77 (m, 4H), 5,36 (dq, J = 8,4, 6,3 Hz, 1H), 4,73-4,64 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,682,60 (m, 1H), 2,05 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCfe) δ 171,63, 168,76, 155,40, 151,94 (d, J = 245,1 Hz), 148,79, 146,29 (d, J = 10,7 Hz), 140,51, 131,69 (d, J = 5,6 Hz), 130,50, 125,45 (d, J = 3,5 Hz), 117,10 (d, J = 18,2 Hz), 112,94 (d, J = 2,2 Hz), 109,50, 72,80, 56,21, 56,08, 55,73, 48,21, 28,40, 21,21, 18,79, 18,30, 17,45, 19F RMN (376 MHz, CDCfe) δ 135,65.
156 IR (película fina) 3367, 2960, 1732, 1649, 1528, 1262, 1041, 800, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C24H33N2O6, 445,2333; encontrado, 445,2332 'Ή RMN (400 MHz, CDCfe) δ 12,19 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,71 (dt, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,51-5,35 (m, 1H), 4,75-4,64 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,34 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,09 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
157 IR (película fina) 2960, 1715, 1529, 1281, 1222, 1048, 801, 732 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C24H33N2O6, 445,2333; encontrado, 445,2328 'Ή RMN (400 MHz, CDCfe) δ 12,15 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,1, 0,8 Hz, 1H), 6,906,85 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,37 (dq, J = 9,2, 6,2 Hz, 1H), 4,76-4,66 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,07 (dd, J = 9,2, 6,1 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (dq, J = 13,4, 6,8 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCfe) δ 171,80, 168,71, 157,59, 155,39, 148,79, 140,47, 138,86, 130,54, 129,90, 128,80, 115,92, 110,88, 109,47, 74,41, 56,08, 55,04, 48,26, 29,71, 29,29, 21,08, 20,96, 18,76, 18,27, 18,23.
158 IR (película fina) 3370, 2961, 1732, 1649, 1528, 1241, 1050, 755, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C23H31N2O6, 431,2177; encontrado, 431,2155 'Ή RMN (400 MHz, CDCfe) δ 12,18 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,22-6,77 (m, 5H), 5,55-5,36 (m, 1H), 4,76-4,59 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,55-3,22 (m, 1H), 2,18-2,05 (m, 1H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,74
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 160/235
157/221
(d, J = 6,8 Hz, 3H).
159 IR (película fina) 3369, 2960, 1732, 1649, 1528, 1262, 1207, 1156, 1042, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C24H33N2O7, 461,2282; encontrado, 461,2266 'H RMN (400 MHz, CDCls) δ 12,19 (s, 1H), 8,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,52-6,38 (m, 2H), 5,43 (s, 1H), 4,77-4,60 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,41-3,14 (m, 1H), 2,07 (dq, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,73 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
160 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C24H31N2O6, 443,2182; encontrado, 443,2187 'Ή RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,33 - 7,10 (m, 5H), 7,00 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,56 - 5,34 (m, 1H), 4,79 - 4,54 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,34 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 1H), 2,14 - 1,95 (m, 1H), 1,29 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 13C RMN (75 MHz, CDCh) δ 172.24, 168,91, 162,34, 159,46, 146,68, 141,49, 139,86, 137,49, 129,63, 127,90, 126,47, 109,79, 72,07, 58,01, 56,30, 56,26, 48,08, 29.24, 21,24, 20,74, 20,42, 18,92, 18,49.
161 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H33N2O6, 469,2338; encontrado, 469,2345 'Ή RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,33 - 7,09 (m, 5H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,35 (qd, J = 6,3, 3,8 Hz, 1H), 4,83 - 4,65 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,43 - 2,38 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,29 - 2,14 (m, 1H), 1,93 - 1,78 (m, 1H), 1,70 1,50 (m, 3H), 1,45 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,41 - 1,26 (m, 2H), 1,24 1,14 (m, 1H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,95 - 0,77 (m, 1H), 13C RMN (75 MHz, CDCh) δ 172,20, 168,90, 162,36, 159,49, 146,67, 141,47, 140,72, 137,53, 129,49, 127,92, 126,44, 109,82, 73,34, 56,66, 56,31, 56,27, 48,20, 42,11, 31,70, 31,45, 25,11, 24,51, 20,74, 18,72.
162 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H33N2O7, 473,2288; encontrado, 473,2294 'Ή RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,11 (m, 5H), 6,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,83 - 5,67 (m, 2H), 5,60 - 5,35 (m, 1H), 4,83 4,55 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,37 (dd, J = 8,5, 5,6 Hz, 1H), 2,12 2,00 (m, 1H), 2,06 (s, 3zH), 1,29 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H),
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 161/235
158/221
0,72 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 13C RMN (75 MHz, CDCla) δ 172,35, 170,26, 162,90, 160,29, 145,71, 143,99, 142,47, 139,82, 129,61, 127,90, 126,46, 109,58, 89,54, 72,07, 57,98, 56,20, 56,17, 48,26, 29,22, 21,27, 20,88, 20,85, 20,28, 18,93, 18,32.
163 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H35N2O7, 499,2444; encontrado, 499,2449 'Ή RMN (300 MHz, CDCls) δ 8,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,15 (m, 5H), 6,97 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,87 - 5,65 (m, 2H), 5,36 (qd, J = 6,4, 3,9 Hz, 1H), 4,94 - 4,63 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,42 (dd, J = 10,3, 3,9 Hz, 1H), 2,34 - 2,14 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,96 - 1,79 (m, 1H), 1,75 - 1,49 (m, 3H), 1,46 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,45 1,28 (m, 2H), 1,27 - 1,16 (m, 1H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,95 - 0,73 (m, 1H), 13C RMN (75 MHz, CDCh) δ 172,32, 170,28, 162,93, 160,32, 145,71, 144,05, 142,45, 140,73, 129,48, 127,94, 126,44, 109,60, 89,58, 73,34, 56,64, 56,22, 56,18, 48,39, 42,14, 31,64, 31,45, 25,10, 24,50, 20,89, 20,86, 18,76, 18,57.
164 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H33N2O7, 473,2288; encontrado, 473,2279 'Ή RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,38 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 3H), 7,17 7,06 (m, 2H), 6,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,43 (dq, J = 8,7, 6,2 Hz, 1H), 4,90 - 4,52 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,72 (dd, J = 8,8, 6,4 Hz, 1H), 2,19 - 2,09 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,53 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (75 MHz, CDCh) δ 172,39, 170,32, 162,98, 160,29, 145,73, 144,03, 142,52, 138,62, 129,81, 127,90, 126,61, 109,56, 89,60, 72,72, 56,61, 56,22, 56,18, 48,41, 28,24, 21,34, 20,89, 18,54, 17,86.
165 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C24H31N2O6, 443,2182; encontrado, 443,2177 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,30 - 7,17 (m, 3H), 7,14 7,05 (m, 2H), 7,00 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,42 (dq, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 4,69 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,71 (dd, J = 8,6, 6,5 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,17 - 2,03 (m, 1H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 172,22, 168,83, 162,38, 159,48, 146,63, 141,63, 138,69, 137,54, 129,79, 127,88, 126,58, 109,74,
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 162/235
159/221
72,74, 56,64, 56,26, 48,21, 28,26, 21,32, 20,72, 18,64, 18,62, 17,80.
166 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H31N2O6, 455,2177; encontrado, 455,2169 'Ή RMN (400 MHz, CDCls) δ 8,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,18 - 7,10 (m, 4H), 7,05 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,50 - 5,31 (m, 1H), 4,91 - 4,66 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,03 (dd, J = 10,0, 7,0 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,19 - 1,08 (m, 1H), 0,76 0,62 (m, 1H), 0,51 - 0,34 (m, 2H), 0,05 - -0,08 (m, 1H), 13C RMN (101 MHz, CDCls) δ 172,21, 168,85, 162,33, 159,48, 146,64, 141,64, 138,58, 137,52, 136,08, 128,92, 128,29, 109,76, 75,92, 56,27, 55,25, 48,18, 21,01, 20,73, 18,68, 18,12, 13,03, 6,93, 2,87.
167 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H33N2O7, 485,2283; encontrado, 485,2281 'Ή RMN (400 MHz, CDCls) δ 8,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,18 - 7,10 (m, 4H), 7,01 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,80 (s, 2H), 5,46 - 5,25 (m, 1H), 4,90 - 4,72 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,05 (dd, J = 10,0, 7,0 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,20 - 1,09 (m, 1H), 0,75 - 0,65 (m, 1H), 0,51 0,37 (m, 2H), 0,08 - -0,06 (m, 1H), 13C RMN (101 MHz, CDCls) δ 172,32, 170,20, 162,91, 160,30, 145,68, 143,99, 142,61, 138,58, 136,07, 128,91, 128,28, 109,57, 89,55, 75,89, 56,17, 55,24, 48,37, 21,00, 20,83, 18,53, 18,14, 13,01, 6,94, 2,87.
168 IR (película fina) 33 80, 2961, 1771, 1732, 1676, 1508, 1199, 1175, 908, 823, 802, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H33N2O6, 457,2333; encontrado, 457,2328 'Ή RMN (400 MHz, CDCls) δ 8,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,03-6,94 (m, 3H), 5,40 (dq, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 4,74-4,62 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,67 (dd, J = 8,8, 6,3 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,14-2,05 (m, 1H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCls) δ 172,28, 168,90, 162,39, 159,49, 146,65, 141,67, 137,55, 136,06, 135,51, 129,68, 128,62, 109,73, 72.85, 56,29, 56,23, 48,23, 28,21, 21,36, 21,01, 20,75, 18,69, 18,56, 17.85.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 163/235
160/221
169 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C24H30FN2O6, 461,2083; encontrado, 461,2082 'H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,39 - 8,28 (m, 1H), 7,12 - 6,89 (m, 5H), 5,50 5,32 (m, 1H), 4,78 - 4,60 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,77 - 2,64 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,14 - 2,02 (m, 1H), 1,54 - 1,35 (m, 3H), 1,12 - 0,97 (m, 3H), 0,94 - 0,83 (m, 3H), 0,79 0,68 (m, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCls) δ 116,57, -116,61.
170 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C24H28FN2O6, 459,1926; encontrado, 459,1923 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,10 (m, 2H), 7,09 6,86 (m, 3H), 5,39 - 5,19 (m, 1H), 4,71 (dq, J = 8,2, 7,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,02 (dd, J = 10,1, 6,5 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,12 - 1,03 (m, 1H), 0,73 - 0,62 (m, 1H), 0,47 - 0,31 (m, 2H), -0,01 - 0,14 (m, 1H), 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 116,54.
171 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H30FN2O7, 489,2032; encontrado, 489,2027 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,31 - 8,19 (m, 1H), 7,23 - 7,14 (m, 2H), 7,03 6,82 (m, 3H), 5,75 (s, 2H), 5,36 5,19 (m, 1H), 4,82 - 4,65 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,03 (dd, J = 10,2, 6,5 Hz, 1H), 1,48 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,15 - 1,06 (m, 1H), 0,75 0,63 (m, 1H), 0,48 - 0,33 (m, 2H), 0,03 - -0,12 (m, 1H), 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 116,54.
172 IR (película fina) 3382, 2962, 29 33, 2875, 1771, 1732, 1676, 1505, 1309, 1193, 1174, 1040, 826, 734, 703 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H35N2O6, 471,2495; encontrado, 471,2494 'Ή RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,33-7,06 (m, 5H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,52-5,36 (m, 1H), 4,70 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,96 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,46-1,22 (m, 3H), 1,10 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,99-0,82 (m, 5H), 0,78 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
173 IR (película fina) 3381, 2950, 1771, 1732, 1676, 1505, 1309, 1195, 1174, 1038, 826, 802, 734, 702 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H33N2O6, 469,2338; encontrado, 469,2342 'Ή rMn (300 MHz, CDCh) δ 8,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,33-7,06 (m, 5H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,48-5,16 (m, 1H), 4,85-4,55 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,78 (dd, J = 10,0, 5,9 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,98-1,80 (m, 1H), 1,73-1,19 (m, 11H), 1,11 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
174 IR (película fina) 3380, 2962, 2933, 1734, 1676, 1502, 1452, 1310, 1200, HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H37N2O7, 501,2601; encontrado, 501,2606 'H RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,34-7,06 (m, 5H), 6,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,575,35 (m, 1H), 4,81-4,54 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,97 (dd, J = 8,6, 6,3
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 164/235
161/221
1041, 1002, 967, 829, 735, 704 cm'1. Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,53 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1,49-1,34 (m, 3H), 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0,91-0,82 (m, 2H), 0,78 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
175 IR (película fina) 3382, 2948, 2869, 1733, 1501, 1437, 1310, 1200, 1040, 1002, 967, 829, 734, 703 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H35N2O7, 499,2444; encontrado, 499,2447 'Ή RMN (300 MHz, CDCla) δ 8,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,32-7,02 (m, 5H), 6,97 (dd, J = 5,4, 2,6 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,45-5,17 (m, 1H), 4,85-4,40 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,79 (dd, J = 10,0, 5,9 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,02-1,77 (m, 2H), 1,67-1,19 (m, 7H), 1,13-0,86 (m, 6H).
176 IR (película fina) 2950, 1769, 1732, 1192, 1175, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H33N2O5S, 485,2105; encontrado, 485,2171 'Ή RMN (400 MHz, CDCl3, major) δ 9,94 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,26-7,20 (m, 3H), 7,14-7,10 (m, 2H), 7,00 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,38-5,31 (m, 1H), 5,175,08 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,79 (dd, J = 9,9, 6,0 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,28-2,12 (m, 1H), 1,98-1,82 (m, 2H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,53-1,36 (m, 4H), 1,34-1,20 (m, 2H), 1,13 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
177 IR (película fina) 2950, 2868, 1770, 1731, 1585, 1496, 1438, 1365, 1311, 1278, 1193, 1175, 1131, 1102, 1040, 1010, 909, 847, 824, 759, 703 cm 1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C26H32N2O5S, 507,1924; encontrado, 507,1920 'Ή RMN (500 MHz, CDCls) δ 9,98 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,13 (m, 5H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,39 (qd, J = 6.3, 4,1 Hz, 1H), 5,16 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,42 (dd, J = 10.3, 4,0 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,28 - 2,19 (m, 1H), 1,93 - 1,83 (m, 1H), 1,68 - 1,59 (m, 1H), 1,52 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,50 - 1,31 (m, 4H), 1,20 (dq, J = 12,5, 9,1 Hz, 1H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,97 - 0,90 (m, 1H).
178 IR (película fina) 3384, 2968, 1772, 1733, 1677, 1499, 1176, 825, 734 cm 1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C25H3-iFN2NaO6, 497,2058; encontrado, 497,2056 Ή RMN (400 MHz, CDCls) δ 8,52 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,31-7,22 (m, 1H), 7,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 9,9, 2,9 Hz, 1H), 6,76 (td, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 5,48-5,36 (m, 1H), 4,76-4,62 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,67 (dd, J = 9,4, 4,8 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,01 (dp, J = 9,2, 6,6 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,68 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ 117,72.
179 IR (película fina) 3384, 2963, 1771, 1732, 1676, 1498, 1174, 825, 731 cm 1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C27H35FN2NaO6, 525,2371; encontrado, 525,2364 'Ή RMN (400 MHz, CDCls) δ 8,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 5,5, 2,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 9,9, 2,9 Hz, 1H), 6,75 (td, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 5,38 (qd, J = 6,3, 4,0 Hz, 1H), 4,79-4,65 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,90 (dd, J = 10,1, 4,2 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,27 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 1,82-1,67 (m, 1H), 1,58-1,28 (m, 4H), 1,26 (s,
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 165/235
162/221
1H), 1,19-1,05 (m, 1H), 0,99 (dd, J = 10,0, 6,3 Hz, 3H), 0,94-0,81 (m, 4H), 0,72-0,63 (m, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ 117,69.
180 IR (película fina) 3384, 2950, 1771, 1731, 1675, 1498, 1175, 907, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C27H33FN2NaO6, 523,2215; encontrado, 523,2210 'H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,31-7,22 (m, 1H), 7,02 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 9,9, 2,8 Hz, 1H), 6,73 (td, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 5,32 (qd, J = 6,4, 3,9 Hz, 1H), 4,72 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,78 (dd, J = 10,4, 4,2 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,25-2,10 (m, 1H), 1,89 (ddt, J = 14,4, 10,9, 5,2 Hz, 1H), 1,74-1,30 (m, 7H), 1,30-1,13 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,00-0,78 (m, 1H), 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 172,09, 168,86, 162,37, 160,90 (d, J = 243,9 Hz), 159,56, 146,64, 141,54, 138,75 (d, J = 7,2 Hz), 137,63, 135,25 (d, J = 3,2 Hz), 129,77 (d, J = 8,1 Hz), 116,34 (d, J = 20,2 Hz), 112,67 (d, J = 20,5 Hz), 109,82, 73,60, 56,31, 49,43, 48,20, 42,91, 31,62, 31,42, 25,12, 24,42, 20,73, 20,61, 18,63, 18,13, 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ 117,78.
181 IR (película fina) 3383, 2928, 1771, 1675, 1498, 1174, 1038, 825, 732 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C2esH36FN2O6, 515,2552; encontrado, 515,2557 'Ή RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,02 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,87-6,73 (m, 2H), 5,42 (qd, J = 6,3, 4,3 Hz, 1H), 4,774,66 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,74 (dd, J = 9,5, 4,7 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,31-2,21 (m, 3H), 1,86 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,78-1,49 (m, 3H), 1,41 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,36-1,15 (m, 3H), 1,15-0,84 (m, 6H), 0,840,70 (m, 1H), 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 172,20, 168,87, 162,36, 160,91 (d, J = 243,8 Hz), 159,55, 146,65, 141,55, 139,40 (d, J = 7,1 Hz), 137,60, 134,70 (d, J = 3,4 Hz), 129,50 (d, J = 7,7 Hz), 116,32 (d, J = 20,6 Hz), 112,74 (d, J = 20,2 Hz), 109,82, 71,63, 56,31, 49,64, 48,13, 40,27, 31,28, 30,87, 29,30, 26,47, 26,37, 26,27, 20,74, 18,66, 18,19, 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ 117,74.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 166/235
163/221
182 IR (película fina) 3384, 2965, 1771, 1732, 1674, 1498, 1175, 908, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C26H33FN2NaO6, 511,2215; encontrado, 511,2207 'H RMN (400 MHz, CDCls) δ 8,598,45 (m, 1H), 8,35 (dd, J = 5,4, 1,3 Hz, 1H), 7,31-7,23 (m, 1H), 7,046,95 (m, 1H), 6,83 (dd, J = 9,9, 2,7 Hz, 1H), 6,76 (dtd, J = 8,5, 5,3, 2,6 Hz, 1H), 5,42 (ddt, J = 8,6, 6,1, 3,5 Hz, 1H), 4,76-4,64 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,77 (ddd, J = 42,7, 9,3, 4,8 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 2,33-2,23 (m, 3H), 1,97-1,50 (m, 2H), 1,48-1,31 (m, 3H), 1,26 (s, 1H), 1,23-0,93 (m, 4H), 0,94-0,58 (ηη 5H/ 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ 117,69, -117,74.
183 IR (película fina) 3380, 2938, 1771, 1732, 1674, 1498, 1175, 908, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C26H3-iFN2NaO6, 509,2058; encontrado, 509,2056 qH RMN (400 MHz, CDCla) δ 8,498,39 (m, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,6, 6,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 9,9, 2,9 Hz, 1H), 6,74 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 5,14 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 4,59 (p, J = 7,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,02 (dd, J = 10,4, 6,4 Hz, 1H), 2,70-2,59 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,17 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 1,88-1,59 (m, 4H), 1,421,33 (m, 1H), 1,20 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCt) δ 117,62.
184 IR (película fina) 3379, 2949, 1770, 1731, 1675, 1499, 1175, 907, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C27H33FN2NaO6, 523,2215; encontrado, 523,2202 qH RMN (400 MHz, CDCt) δ 8,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,7, 5,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,84 (td, J = 8,3, 3,1 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 9,9, 2,8 Hz, 1H), 5,29 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 4,74-4,63 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,10 (dd, J = 9,2, 7,1 Hz, 1H), 2,40 (d, J = 2,6 Hz, 3H), 2,21-2,07 (m, 1H), 1,86 (dtd, J = 14,8, 7,9, 7,1, 4,5 Hz, 1H), 1,67-1,30 (m, 9H), 1,30-1,16 (m, 2H), 1,16-1,08 (m, 4H), 0,98-0,81 (m, 1H), 19F RMN (376 MHz, CDCt) δ 117,62.
185 IR (película fina) 3379, 2928, 1771, 1733, 1676, 1499, 1193, 1175, 825, 732 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C28H36FN2O6, 515,2552; encontrado, 515,2568 'Ή RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,886,78 (m, 2H), 5,41-5,36 (m, 1H), 4,77-4,67 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,11 (dd, J = 9,0, 6,1 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,83-1,39 (m, 10H), 1,31-0,95 (m, 5H), 0,95-0,81 (ηη 2H/ 19F RMN (376 MHz, CDCfe) δ 117,48.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 167/235
164/221
186 IR (película fina) 3381, 2961, 1771, 1732, 1675, 1499, 1174, 1045, 908, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C25H3-iFN2NaO6, 497,2058; encontrado, 497,2048 'H RMN (400 MHz, CDCk) δ 8,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,84 (qd, J = 10,0, 9,2, 2,8 Hz, 2H), 5,36 (dq, J = 9,3, 6,2 Hz, 1H), 4,75-4,65 (m, 1H), 3,91 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 3,08 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 1H), 2,40 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 1,50 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,86 (dd, J = 6,9, 1,9 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCls) δ 172,23, 168,88, 162,36, 160,94 (d, J = 244,3 Hz), 159,51, 146,65, 141,57, 139,90 (d, J = 6,5 Hz), 137,56, 133,65 (d, J = 2,9 Hz), 129,31-129,08 (m), 116,96 (d, J = 20,5 Hz), 112,33 (d, J = 20,7 Hz), 109,77, 73,76, 56,30, 48,22, 29,69, 29,30, 20,93, 20,91, 20,75, 18,92, 18,59, 17,91, 19F RMN (376 MHz, CDCk) δ 117,42.
187 IR (película fina) 3379, 2963, 1771, 1732, 1675, 1499, 1175, 907, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H36FN2O6, 503,2552; encontrado, 503,2557 'Ή RMN (400 MHz, CDCk) δ 8,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,7, 5,9 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 5,4, 2,2 Hz, 1H), 6,83 (td, J = 8,5, 3,3 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 9,9, 2,9 Hz, 1H), 5,41 (dq, J = 7,8, 6,2 Hz, 1H), 4,70 (dt, J = 8,0, 6,0 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 3,25 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,27 (s, 2H), 1,62 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,54-1,24 (m, 6H), 1,09 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,07-0,81 (m, 4H), 0,81-0,64 (m, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCk) δ 117,52.
188 IR (película fina) 3379, 2964, 1771, 1733, 1676, 1500, 1176, 1059, 732 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C26H33FN2NaO6, 511,2215; encontrado, 511,2209 'Ή RMN (400 MHz, CDCk) δ 8,568,45 (m, 1H), 8,32 (dd, J = 5,4, 3,2 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J = 9,1, 5,8, 3,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,83 (qd, J = 10,4, 9,3, 5,1 Hz, 2H), 5,38 (ddt, J = 18,2, 9,3, 6,3 Hz, 1H), 4,76-4,63 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,22-3,07 (m, 1H), 2,40 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,35-2,25 (m, 3H), 1,95-1,75 (m, 1H), 1,54-1,33 (m, 4H), 1,06 (dd, J = 8,1, 6,2 Hz, 3H), 1,00-0,81 (m, 4H), 0,78 (dt, J = 7,1, 3,7 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCk) δ 117,43, -117,48.
189 IR (película fina) 3379, 2939, 1770, 1732, 1674, 1499, 1175, 908, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C26H3-iFN2NaO6, 509,2059; encontrado, 509,2039 qH RMN (400 MHz, CDCk) δ 8,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,05-6,97 (m, 2H), 6,876,77 (m, 2H), 5,17-5,04 (m, 1H), 4,74-4,62 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,13 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,72 (dt, J = 19,2, 9,6 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,19-2,06 (m, 1H), 1,92-1,71 (m, 2H), 1,71-1,56 (m, 2H), 1,48 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,441,20 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,3 Hz,
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 168/235
165/221
3H), 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 117,38.
190 IR (película fina) 3383, 2951, 1771, 1732, 1675, 1498, 1175, 908, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C27H33FN2NaO6, 523,2215; encontrado, 523,2201 'Ή RMN (400 MHz, CDCls) δ 8,618,49 (m, 1H), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,7, 6,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,86-6,72 (m, 2H), 5,32 (qd, J = 6,4, 3,5 Hz, 1H), 4,74 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,77 (dd, J = 10,6, 3,5 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,27-2,15 (m, 1H), 1,99-1,86 (m, 1H), 1,74-1,29 (m, 7H), 1,29-1,15 (m, 2H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,93-0,78 (m, 1H), 13C RMN (101 MHz, CDCfe) δ 172,03, 168,89, 162,41, 160,91 (d, J = 243,8 Hz), 159,55, 146,65, 141,52, 138,75 (d, J = 7,2 Hz), 137,62, 135,15 (d, J = 3,2 Hz), 129,97 (d, J = 8,1 Hz), 116,32 (d, J = 20,6 Hz), 112,63 (d, J = 20,5 Hz), 109,81, 73,36, 56,31, 49,51, 48,10, 42,71, 31,73, 31,70, 25,18, 24,52, 20,74, 20,62, 18,55, 17,78, 19F RMN (376 MHz, CDCfe) δ 117,80.
191 IR (película fina) 3380, 2928, 1771, 1732, 1675, 1498, 1173, 909, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C28H35FN2NaO6, 537,2371; encontrado, 537,2380 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,53 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,7, 6,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,88-6,69 (m, 2H), 5,42 (pd, J = 8,5, 7,4, 3,3 Hz, 1H), 4,78-4,67 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,71 (dd, J = 9,9, 3,9 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,92 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,79-1,49 (m, 4H), 1,44 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,38-1,16 (m, 3H), 1,16-0,84 (m, 5H), 0,820,66 (m, 1H), 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 172,01, 168,88, 162,37, 160,90 (d, J = 243,9 Hz), 159,57, 146,64, 141,51, 139,38 (d, J = 7,3 Hz), 137,64, 134,61 (d, J = 3,1 Hz), 129,69 (d, J = 7,8 Hz), 116,28 (d, J = 20,6 Hz), 112,68 (d, J = 20,6 Hz), 109,82, 71,31, 56,32, 49,62, 48,11, 39,95, 31,32, 31,20, 29,29, 26,51, 26,37, 26,24, 20,74, 18,52, 17,93, 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 117,81.
192 IR (película fina) 3380, 2963, 1771, 1732, 1676, 1499, 1176, 733 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C25H3-iFN2NaO6, 497,2058; encontrado, 497,2059 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,578,43 (m, 1H), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,7, 6,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 9,9, 2,9 Hz, 1H), 6,79-6,71 (m, 1H), 5,43 (qd, J = 6,4, 3,9 Hz, 1H), 4,76-4,68 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,67-2,60 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,12-1,94 (m, 1H), 1,44 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,01 (dd, J
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 169/235
166/221
= 6,4, 3,0 Hz, 6H), 0,67 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDClg) δ 117,77.
193 IR (película fina) 3378, 2951, 1732, 1674, 1497, 1201, 1003, 968, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C28H35FN2NaO7, 553,2321; encontrado, 553,2310 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 8,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 6,97 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 9,9, 2,8 Hz, 1H), 6,75 (td, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 5,33 (qd, J = 6,3, 4,0 Hz, 1H), 4,74 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,80 (dd, J = 10,3, 4,2 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,25-2,11 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,89 (dtd, J = 10,9, 7,1, 3,4 Hz, 1H), 1,77-1,29 (m, 7H), 1,29-1,13 (m, 2H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,96-0,79 (m, 1H), 13C RMN (101 MHz, CDCla) δ 172,21, 170,25, 162,95, 160,90 (d, J = 243,9 Hz), 160,39, 145,69, 144,14, 142,51, 138,78 (d, J = 7,2 Hz), 135,27 (d, J = 3,2 Hz), 129,70 (d, J = 8,1 Hz), 116,37 (d, J = 20,5 Hz), 112,69 (d, J = 20,6 Hz), 109,63, 89,63, 73,62, 56,21, 49,42, 48.41, 42,95, 31,62, 31,38, 25,11, 24.41, 20,86, 20,62, 18,50, 18,17, 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 117,76.
194 IR (película fina) 3379, 2929, 1733, 1675, 1498, 1202, 1004, 969, 829, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C29H38FN2O7, 545,2658; encontrado, 545,2652 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,7, 6,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,876,76 (m, 2H), 5,75 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 5,48-5,38 (m, 1H), 4,73 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,76 (dd, J = 9,3, 4,8 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,86 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,81-1,51 (m, 3H), 1,42 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,28-0,89 (m, 8H), 0,85-0,72 1H) 13C RMN (101 MHz, CDCla) δ 172,32, 170,25, 162,94, 160,91 (d, J = 244,0 Hz), 160,37, 145,69, 144,10, 142,54, 139,42 (d, J = 7,3 Hz), 134,70 (d, J = 3,3 Hz), 129,47 (d, J = 8,1 Hz), 116,34 (d, J = 20,3 Hz), 112,75 (d, J = 20,5 Hz), 109,62, 89,62, 71,67, 56,21, 49,66, 48,34, 40,30, 31,30, 30,79, 26,45, 26,40, 26,32, 20,86, 20,74, 18,54, 18,23, 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ 117,73.
195 IR (película fina) 3379, 2950, 1756, 1676, 1498, 1201, 1003, 969, 829, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C28H35FN2NaO7, 553,2321; encontrado, 553,2326 'Ή RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,896,72 (m, 2H), 5,74 (s, 2H), 5,365,22 (m, 1H), 4,71 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,11 (dd, J = 9,2,
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 170/235
167/221
7,2 Hz, 1H), 2,27 (s, 2H), 2,20-2,10 (m, 2H), 2,07 (s, 4H), 1,87 (dtd, J = 14,8, 7,1, 3,4 Hz, 1H), 1,75-1,30 (m, 7H), 1,30-1,16 (m, 1H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,99-0,81 (m, 1H), 19F RMN (376 MHz, CDCls) δ 117,60.
196 IR (película fina) 3379, 2964, 1734, 1675, 1498, 1202, 1003, 968, 829, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C27H35FN2NaOy, 541,2321; encontrado, 541,2306 'H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,34 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 5.4, 2,6 Hz, 1H), 7,07 (ddd, J = 9,0, 6,0, 3,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,90-6,75 (m, 2H), 5,75 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 5,39 (ddq, J = 18,7, 9,3, 6,2 Hz, 1H), 4,72 (td, J = 7.4, 6,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,16 (ddd, J = 24,9, 9,0, 6,3 Hz, 1H), 2,35-2,20 (m, 3H), 2,07 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,97-1,72 (m, 1H), 1,581,34 (m, 4H), 1,07 (dd, J = 7,7, 6,2 Hz, 3H), 1,02-0,82 (m, 4H), 0,78 (dd, J = 7,3, 5,2 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCb) δ 117,41, -117,46.
197 IR (película fina) 3379, 2977, 1733, 1674, 1498, 1201, 1041, 1003, 968, 829, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H34FN2O7, 517,2345; encontrado, 517,2340 'Ή RMN (400 MHz, CDCt) δ 8,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,06-6,98 (m, 1H), 6,95 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 9,5, 2,3 Hz, 2H), 5,75 (s, 2H), 5,17-5,01 (m, 1H), 4,71 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,14 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,73 (p, J = 8,8 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,23-2,09 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,95-1,72 (m, 2H), 1,72-1,55 (m, 2H), 1,50 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,37 (p, J = 10,0 Hz, 1H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCb) δ 117,38.
198 IR (película fina) 3384, 2951, 1734, 1677, 1499, 1202, 1005, 970, 830 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C28H35FN2NaO7, 553,2321; encontrado, 553,2313 qH RMN (400 MHz, CDCt) δ 8,37 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,7, 6,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 9,9, 2,8 Hz, 1H), 6,74 (td, J = 8,5, 3,0 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,32 (qd, J = 6,4, 3,2 Hz, 1H), 4,76 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,77 (dd, J = 10,7, 3,5 Hz, 1H), 2,34-2,20 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,99-1,86 (m, 1H), 1,74-1,30 (m, 8H), 1,30-1,16 (m, 1H), 1,10-0,99 (m, 3H), 0,84 (ddt, J = 12,2, 10,3, 5,9 Hz, 1H), 13C RMN (101 MHz, CDCLb) δ 172,14, 170,25, 162,99, 160,92 (d, J = 243,9 Hz), 160,41, 145,70, 144,13, 142,50, 138,76 (d, J = 7,3 Hz), 135,17 (d, J = 3,4 Hz), 129,97 (d, J = 8,1 Hz), 116,32 (d, J = 20,7 Hz), 112,61 (d, J = 20,6 Hz), 109,63, 89,62, 73,34, 56,22, 49,52, 48,31, 42,72, 31,73, 31,70, 25,20, 24,53, 20,86, 20,61, 18,46, 17,80, 19F RMN (376 MHz, CDCb) δ -
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 171/235
168/221
117,78.
199 IR (película fina) 3379, 2928, 1733, 1675, 1497, 1201, 1003, 969, 911, 829, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C29H37FN2NaO7, 567,2477; encontrado, 567,2486 'H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,7, 6,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 9,9, 2,8 Hz, 1H), 6,71 (td, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,43 (qd, J = 6,2, 3,8 Hz, 1H), 4,74 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,72 (dd, J = 9,9, 4,0 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,99-1,87 (m, 1H), 1,82-1,51 (m, 3H), 1,51-1,39 (m, 3H), 1,37-1,01 (m, 6H), 0,99 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,84-0,67 (m, 1H), 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 172,12, 170,24, 162,93, 160,90 (d, J = 243,7 Hz), 160,44, 145,68, 144,17, 142,45, 139,38 (d, J = 7,2 Hz), 134,63 (d, J = 2,9 Hz), 129,67 (d, J = 8,0 Hz), 116,28 (d, J = 20,5 Hz), 112,64 (d, J = 20,5 Hz), 109,64, 89,64, 71,28, 56,22, 49,62, 48,34, 39,99, 31,31, 31,21, 26,51, 26,37, 26,27, 20,86, 20,73, 18,45, 17,94, 19F RMN (376 MHz, CDCls) δ 117,79.
200 IR (película fina) 3383, 2969, 1772, 1733, 1679, 1200, 1176 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H35N2O6, 471,2490; encontrado, 471,2485 'Ή RMN (500 MHz, CDCh) δ 8,56 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 5,41 (qd, J = 6,3, 4,7 Hz, 1H), 4,774,61 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,68 (dd, J = 9,3, 4,8 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,03 (dp, J = 9,2, 6,6 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,69 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
201 IR (película fina) 3383, 950, 1773, 1734, 1679, 1507, 1201, 1177 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C28H37N2O6, 497,2646; encontrado, 497,2640 Ή RMN (500 MHz, CDCla) δ 8,58 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,97-6,86 (m, 2H), 5,31 (qd, J = 6,3, 3,9 Hz, 1H), 4,784,64 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,79 (dd, J = 10,4, 4,1 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,26-2,16 (m, 1H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,71-1,59 (m, 1H), 1,59-1,23 (m, 7H), 1,29-1,15 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,92-0,83 (m, 1H).
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 172/235
169/221
202 IR (película fina) 3382, 2929, 1173, 1735, 1679, 1508, 1201, 1176, 735 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C29H38N2O6Na, 533,2622; encontrado, 533,2615 'H RMN (500 MHz, CDCla) δ 8,58 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,96 - 6,88 (m, 2H), 5,42 (qd, J = 6,3, 4,5 Hz, 1H), 4,76 - 4,67 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,75 (dd, J = 9,4, 4,6 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,90 - 1,50 (m, 5H), 1,41 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,39 - 1,31 (m, 1H), 1,29 1,14 (m, 1H), 1,14 - 1,04 (m, 2H), 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,01 - 0,86 (m, 1H), 0,84 - 0,73 (m, 1H).
203 IR (película fina) 2968, 29333, 1773, 1734, 1679, 1507, 1200, 1177 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H37N2O6, 485,2646; encontrado, 485,2643 Ή RMN (500 MHz, CDCla) δ 8,56 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 5,4, 2,6 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 6,87 (m, 3H), 5,42 (dtd, J = 10,6, 6,3, 4,5 Hz, 1H), 4,77 - 4,62 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,88 - 2,68 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,29 - 2,24 (m, 6H), 1,94 - 1,53 (m, 1H), 1,46 0,62 (m, 14H).
204 IR (película fina) 3380, 2969, 1732, 1675, 1502, 1200, 1003, 967, 829 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H37N2O7, 501,2595; encontrado, 501,2589 'Ή rMn (500 MHz, CDCla) δ 8,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00-6,87 (m, 3H), 5,80-5,69 (m, 2H), 5,42 (qd, J = 6,2, 4,7 Hz, 1H), 4,71 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,69 (dd, J = 9,2, 4,9 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,101,97 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,39 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,70 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
205 IR (película fina) 3380, 2950, 1756, 1735, 1678, 1504, 1202, 1005 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C29H39N2O7, 527,2752; encontrado, 527,2744 Ή RMN (500 MHz, CDCla) δ 8,39 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,98 - 6,86 (m, 3H), 5,82 - 5,69 (m, 2H), 5,32 (qd, J = 6,3, 4,1 Hz, 1H), 4,73 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,81 (dd, J = 10,3, 4,2 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,25 - 2,19 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,95 1,82 (m, 1H), 1,69 - 1,60 (m, 1H), 1,57 - 1,34 (m, 7H), 1,29 - 1,15 (m, 1H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,89 (tdd, J = 11,7, 9,4, 7,6 Hz, 1H).
206 IR (película fina) 3380, 2963, 1756, 1735, 1678, 1504, 1202, 1005, 970 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C30H4üN2O7Na, 563,2728; encontrado, 563,2725 'Ή RMN (500 MHz, CDCla) δ 8,39 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,97 - 6,90 (m, 3H), 5,81 - 5,68 (m, 2H), 5,42 (qd, J = 6,2, 4,6 Hz, 1H), 4,77 - 4,69 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,76 (dd, J = 9,4, 4,7 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,91 - 1,51z (m, 5H), 1,42 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,40 - 1,33 (m, 1H), 1,25 - 0,91 (m, 7H), 0,85 - 0,73 (m, 1H).
207 IR (película fina) 3381, 2968, 2933, 1757, 1735, 1678, 1504, 1202, HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C28H39N2O7, 515,2752; encontrado, 515,2746 'Ή RMN (500 MHz, CDCla) δ 8,38 (d, J = 16,9, 7,8 Hz, 1H), 8,32 8,26 (m, 1H), 7,21 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00 - 6,86 (m, 3H), 5,81 5,66 (m, 2H), 5,48 - 5,37 (m, 1H), 4,77 - 4,63 (m, 1H), 3,91 (s, 3H),
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 173/235
170/221
1005 cm'1 2,88 - 2,70 (m, 1H), 2,32 - 2,23 (m, 6H), 2,06 (s, 3H), 1,90 - 1,52 (m, 1H), 1,46 - 0,66 (m, 14H).
208 IR (película fina) 2958, 1770, 1715, 1371, 1244, 734 cm’1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H31N2O6, 455,2177; encontrado, 455,2171 1H RMN (500 MHz, CDCla) δ 8,62 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,87-6,83 (m, 1H), 6,32-6,24 (m, 1H), 5,65 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 5,43 (qd, J = 6,4, 3,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,53 (dd, J = 10,4, 3,2 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,71 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,60 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
209 IR (película fina) 2949, 1770, 1715, 1502, 1371, 1243 cm'1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H33N2O6, 481,2333; encontrado, 481,2325 1H RMN (500 MHz, CDCÍ3) δ 8,62 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,87-6,82 (m, 1H), 6,33-6,28 (m, 1H), 5,67 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 5,29 (qd, J = 6,5, 2,9 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,68 (dd, J = 10,9, 2,8 Hz, 1H), 2,30-2,18 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,93 (dtd, J = 11,2, 7,2, 3,4 Hz, 1H), 1,71 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,68-1,05 (m, 6H), 0,98 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,83-0,72 (m, 1H).
210 IR (película fina) 2928, 1771, 1715, 1502, 1371, 1243 cm'1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C28H35N2O6, 495,2490; encontrado, 495,2485 1H RMN (500 MHz, CDCÍ3) δ 8,63 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,86 - 6,83 (m, 1H), 6,29 - 6,24 (m, 1H), 5,67 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 5,43 (qd, J = 6,3, 3,1 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,66 - 2,60 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,01 - 1,94 (m, 1H), 1,78 - 1,54 (m, 6H), 1,53 - 1,43 (m, 1H), 1,34 - 1,19 (m, 2H), 1,14 0,88 (m, 6H), 0,76 - 0,58 (m, 1H).
211 IR (película fina) 2964, 1734, 1644, 1571, 1480, 1302, 1216 cm'1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C24H33N2O6, 445,2333; encontrado, 445,2370 1H rMn (500 MHz, CDCI3) δ 14,37 (s, 1H), 12,78 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,42 (qd, J = 6,3, 5,0 Hz, 1H), 4,69 4,61 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,69 (dd, J = 9,1, 5,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,00 (dp, J = 8,8, 6,6 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,69 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
212 IR (película fina) 2948, 2868, 1734, 1570, 1480, 1301, 1218 cm'1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H35N2O6, 471,2490; encontrado, 471,2515 1H RMN (500 MHz, CDCls) δ 14,38 (s, 1H), 12,79 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,96-6,85 (m, 2H), 6,77 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,31 (qd, J = 6,3, 4,0 Hz, 1H), 4,72-4,60 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,80 (dd, J = 10,3, 4,2 Hz, 1H), 2,28-2,24 (m, 6H), 2,21-2,10 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,69-1,30 (m, 8H), 1,20 (dq, J = 12,3, 9,2 Hz, 1H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,94-0,81 (m, 1H).
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 174/235
171/221
213 IR (película fina) 2963, 2931, 1733, 1569, 1479, 1453, 1301, 1213, 729 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H35N2O6, 459,2490; encontrado, 459,2527 Ή RMN (500 MHz, CDCla) δ 14,37 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 12,75 (dd, J = 15,8, 7,1 Hz, 1H), 7,98 - 7,81 (m, 1H), 7,21 - 6,71 (m, 4H), 5,50 5,33 (m, 1H), 4,72 - 4,58 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,92 - 2,70 (m, 1H), 2,31 - 2,19 (m, 6H), 1,88 - 1,69 (m, 1H), 1,44 (dd, J = 48,4, 7,2 Hz, 3H), 1,25 - 0,58 (m, 11H).
214 IR (película fina) 3382, 2962, 1770, 1731, 1674, 1590, 1571, 1507, 1452, 1435, 1309, 1198, 1174, 1159, 1045, 906, 833, 803, 729 cm-1 ESIMS m/z 461,1 ([M+H]+) 'Ή RMN (500 MHz, CDCls) δ 8,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,17-6,99 (m, 3H), 6,996,86 (m, 2H), 5,38 (dq, J = 8,2, 6,2 Hz, 1H), 4,75-4,60 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,69 (dd, J = 8,3, 6,9 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,14-2,00 (m, 1H), 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,7 Hz, 3H) 13C RMN (126 MHz, CDCfe) δ 172,15, 168,93, 162,38, 161,69 (d, J = 244,5 Hz), 159,48, 146,65, 141,52, 137,54, 134,34 (d, J = 3,3 Hz), 131,04 (d, J = 7,7 Hz), 114,75 (d, J = 20,9 Hz), 109,77, 72,50, 56,31, 55,80, 48,17, 28,29, 21,24, 20,77, 18,75, 18,65, 17,41.
215 IR (película fina) 3381, 2962, 1756, 1677, 1499, 1203, 1044, 1004, 971, 830 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H34FN2O7, 505,2345; encontrado, 505,2345 'Ή RMN (400 MHz, CDCÍ3) δ 8,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,5, 5,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,916,77 (m, 2H), 5,75 (s, 2H), 5,36 (dq, J = 9,0, 6,2 Hz, 1H), 4,72 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,09 (dd, J = 9,0, 6,4 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,13 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,52 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCfe) δ 172,35, 170,26, 162,95, 160,94 (d, J = 244,4 Hz), 160,33, 145,69, 144,07, 142,53, 139,88 (d, J = 7,3 Hz), 133,64 (d, J = 3,0 Hz), 129,16 (d, J = 6,0 Hz), 116,96 (d, J = 20,5 Hz), 112,34 (d, J = 20,7 Hz), 109,59, 89,61, 73,75, 56,20, 48,43, 29,70, 29,30, 20,92, 20,87, 18,88, 18,44, 17,99, 19F RMN (376 MHz, CDCfe) δ 117,40.
216 IR (película fina) 3382, 2971, 1733, 1678, 1499, 1210, 1153, 1123, 1045, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H36FN2O6, 503,2552; encontrado, 503,2553 'Ή RMN (400 MHz, CDCÍ3) δ 8,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,906,73 (m, 2H), 5,35 (dq, J = 8,9, 6,2 Hz, 1H), 4,78-4,64 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 1H), 2,95 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,8 Hz, 3H),
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 175/235
172/221
l3C RMN (101 MHz, CDCla) δ 174,67, 172,31, 162,33, 160,93 (d, J = 244,3 Hz), 159,48, 146,54, 141,94, 139,89 (d, J = 7,3 Hz), 137,73, 133,69 (d, J = 2,9 Hz), 129,15 (d, J = 7,1 Hz), 116,95 (d, J = 20,5 Hz), 112,31 (d, J = 20,7 Hz), 109,62, 73,70, 56,30, 48,19, 33,97, 29,70, 20,93, 20,90, 20,89, 18,95, 18,82, 18,62, 17,90, 19F RMN (376 MHz, CDCls) δ 117,44.
217 IR (película fina) 2960, 1714, 1500, 1371, 1243, 1083, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C24H28FN2O6, 459,1926; encontrado, 459,1926 Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,60 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,7, 6,0 Hz, 1H), 6,62 (td, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 10,0, 2,8 Hz, 1H), 5,49 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 5,34 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,87 (dd, J = 9,9, 6,1 Hz, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,95 (dp, J = 9,8, 6,6 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,63 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCL) δ 117,44, -117,49.
218 IR (película fina) 2962, 1736, 1533, 1481, 1302, 241, 1155, 1030, 953, 815, 758 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C23H30FN2O6, 449,2082; encontrado, 449,2085 'Ή RMN (400 MHz, CDCL) δ 14,33 (s, 1H), 12,78 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,3, 5,9 Hz, 1H), 6,88-6,75 (m, 3H), 5,37 (dq, J = 8,9, 6,3 Hz, 1H), 4,66 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 9,0, 6,5 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,09 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCL) δ 171,09, 165,57, 160,90 (d, J = 244,3 Hz), 152,59, 149,34, 139,86 (d, J = 7,3 Hz), 133,66 (d, J = 3,1 Hz), 130,96, 129,20 (d, J = 7,4 Hz), 123,74, 116,84 (d, J = 20,5 Hz), 112,33 (d, J = 20,8 Hz), 107,74, 73,95, 56,55, 48,90, 29,73, 29,30, 20,93, 20,92, 18,96, 17,83, 17,59, 19F RMN (376 MHz, CDCL) δ 117,36.
219 IR (película fina) 3281, 2962, 1770, 1733, 1498, 1192, 1175, 1104, 821, 730 cm-1 ESIMS m/z 491,2 ([M+H]+) 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 9,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,4, 5,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,906,80 (m, 2H), 5,39 (dq, J = 9,1, 6,3 Hz, 1H), 5,18 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,10 (dd, J = 9,1, 6,3 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,19-2,09 (m, 1H), 1,60 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 189,28, 171,51, 168,58, 160,96 (d, J = 244,5 Hz), 159,87, 146,29, 145,03, 139,87 (d, J = 7,4 Hz),
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 176/235
173/221
136,90, 133,53 (d, J = 2,9 Hz), 129,16 (d, J = 6,9 Hz), 117,00 (d, J = 20,5 Hz), 112,38 (d, J = 20,7 Hz), 109.27, 74,11, 56,43, 53,08, 29,66, 29,29, 21,26, 20,94, 20,91, 18,78, 18,10, 16,84, 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ - 117.27.
220 IR (película fina) 3382, 2961, 1732, 1676, 1499, 1151, 1110, 1049, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H36FN2O7, 519,2501; encontrado, 519,2497 'Ή RMN (400 MHz, CDCls) δ 8,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,896,77 (m, 2H), 5,36 (dp, J = 8,9, 6,2 Hz, 1H), 4,74-4,64 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,81 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 1H), 2,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 172,23, 169,40, 162,30, 160,93 (d, J = 244,3 Hz), 159,51, 146,69, 141,58, 139,89 (d, J = 7,4 Hz), 137.41, 133,65 (d, J = 3,2 Hz), 129,15 (d, J = 9,6 Hz), 116,96 (d, J = 20,5 Hz), 112,32 (d, J = 20,8 Hz), 109,77, 73,74, 67,62, 58,76, 56,33, 48,22, 34,67, 29,70, 20,93, 20,90, 18,95, 18,58, 17,90, 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ - 117.42.
221 IR (película fina) 3375, 2964, 1771, 1676, 1502, 1193, 1035, 953, 832 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H32FN2O7, 491,2188; encontrado, 491,2184 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,53 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,5, 6,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,62-6,48 (m, 2H), 5,46-5,37 (m, 1H), 4,74-4,64 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,04 (dd, J = 9,5, 4,8 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,61 (s, 1H), 1,39 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,67 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 114,24.
222 IR (película fina) 3379, 2963, 1772, 1733, 1677, 1502, 1194, 1177, 1036, 954, 834 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H36FN2O7, 519,2501; encontrado, 519,2499 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,54 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,5, 6,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,60-6,49 (m, 2H), 5,43-5,33 (m, 1H), 4,75-4,65 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,30 (dd, J = 10,0, 4,4 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,77-1,59 (m, 2H), 1,51-1,39 (m, 3H), 1,33 (dq, J = 14,4, 7,2 Hz, 1H), 1,19 (dtd, J = 14,9, 7,5, 3,3 Hz, 1H), 1,01 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,99-0,91 (m, 1H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,67 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 114,23.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 177/235
174/221
223 IR (película fina) 3381, 2929, 1771, 1731, 1675, 1501, 1193, 1175, 953, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C28H36FN2O7, 531,2501; encontrado, 531,2496 'H RMN (400 MHz, CDCla) δ 8,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,56 (ddd, J = 9,5, 7,3, 4,1 Hz, 2H), 5,42 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,70 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,11 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,78 (dd, J = 46.1, 13,0 Hz, 2H), 1,59 (dd, J = 20,5, 8,6 Hz, 3H), 1,42 (dd, J = 11.2, 7,1 Hz, 3H), 1,37-0,85 (m, 8H), 0,83-0,67 (m, 1H), 19F RMN (376 MHz, CDCls) δ 114,25.
224 IR (película fina) 3382, 2946, 1771, 1731, 1675, 1501, 1192, 1176, 1149, 951, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H34FN2O7, 517,2345; encontrado, 517,2341 'Ή RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 11,1, 2,6 Hz, 1H), 6,50 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 5,32 (dt, J = 10,1, 5,0 Hz, 1H), 4,72 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,11 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,22-2,06 (m, 1H), 1,86 (dtd, J = 11,2, 6,9, 3,4 Hz, 1H), 1,71-1,59 (m, 2H), 1,591,29 (m, 5H), 1,29-1,16 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (dq, J = 11,9, 8,4, 8,0 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 114,34.
225 IR (película fina) 3378, 2964, 1771, 1731, 1675, 1501, 1193, 1175, 1035, 952, 833, 732 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H34FN2O7, 505,2345; encontrado, 505,2341 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,52 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 5,5, 3,2 Hz, 1H), 7,21 (ddd, J = 11,8, 8,4, 6,9 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 5,5, 3,5 Hz, 1H), 6,55 (dddt, J = 13,6, 8,1, 5,3, 2,7 Hz, 2H), 5,48-5,36 (m, 1H), 4,75-4,58 (m, 1H), 3,94-3,87 (m, 3H), 3,77 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 3,16 (ddd, J = 47,2, 9,4, 4,9 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 1,86-1,71 (m, 1H), 1,61-1,36 (m, 2H), 1,341,21 (m, 3H), 1,11-0,93 (m, 4H), 0,89 (td, J = 7,3, 3,6 Hz, 2H), 0,750,61 (m, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 114,21, -114,28.
226 IR (película fina) 3379, 2938, 1771, 1731, 1675, 1502, 1193, 1176, 1035, 953, 733 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H32FN2O7, 503,2188; encontrado, 503,2181 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,47 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,5, 6,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 11,0, 2,6 Hz, 1H), 6,48 (td, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 5,21 (q, J = 6,1 Hz, 1H), 4,62 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,25 (s, 1H), 2,65 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,15-2,06 (m, 1H), 1,87-1,58 (m, 4H), 1,43 (dt, J = 17,2, 8,4 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 114,16.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 178/235
175/221
227 IR (película fina) 3381, 2927, 1770, 1732, 1675, 1502, 1192, 1175, 1034, 953, 908, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C28H36FN2O7, 531,2501; encontrado, 531,2493 'H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,00 (q, J = 4,9 Hz, 2H), 6,60 (td, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 11,0, 2,5 Hz, 1H), 5,545,31 (m, 1H), 4,78-4,63 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,47 (d, J = 69,3 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,811,51 (m, 5H), 1,49 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,37-1,08 (m, 2H), 1,08-1,04 (m, 4H), 1,04-0,70 (m, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCls) δ 114,00.
228 IR (película fina) 3379, 2944, 1770, 1732, 1675, 1502, 1192, 1176, 1149, 1033, 952, 732 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H34FN2O7, 517,2345; encontrado, 517,2333 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,50 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,58 (td, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 11,1, 2,5 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,71-4,59 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,48 (d, J = 40,6 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,18 (s, 1H), 1,92-1,78 (m, 1H), 1,63 (s, 1H), 1,56-1,34 (m, 6H), 1,34-1,20 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,89 (td, J = 9,3, 8,3, 3,7 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 114,18.
229 IR (película fina) 2963, 1772, 1733, 1677, 1503, 1194, 1177, 1035, 954 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H36FN2O7, 519,2501; encontrado, 519,2499 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,53 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,09-6,97 (m, 2H), 6,58 (td, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 11,0, 2,6 Hz, 1H), 5,49-5,37 (m, 1H), 4,744,63 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,58 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,61 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 1,48 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,45-1,28 (m, 2H), 1,27-1,12 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,00-0,83 (m, 4H), 0,74 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 113,98.
230 IR (película fina) 2964, 1770, 1732, 1675, 1502, 1193, 1175, 1034, 953, 834, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H34FN2O7, 505,2345; encontrado, 505,2333 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,55 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 8,1, 5,4 Hz, 1H), 7,08-6,97 (m, 2H), 6,65-6,55 (m, 1H), 6,55-6,48 (m, 1H), 5,45 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,69 (ddd, J = 14,1, 8,0, 7,1 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,74 (d, J = 9,6 Hz, 3H), 3,51 (d, J = 44,9 Hz, 1H), 2,40 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 1,90-1,58 (m, 1H), 1,55-1,44 (m, 3H), 1,41-1,26 (m, 1H), 1,07 (dd, J = 11,1, 6,2 Hz, 3H), 0,990,80 (m, 4H), 0,75 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 113,91, -114,00.
231 IR (película fina) 3381, 2939, 1770, 1731, 1674, 1502, 1193, 1175, 1148, 1035, 953, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H32FN2O7, 503,2188; encontrado, 503,2173 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,02-6,94 (m, 2H), 6,656,49 (m, 2H), 5,16 (s, 1H), 4,734,59 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,33 (s, 1H), 2,78 (hept, J = 8,6, 7,8 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,172,04 (m, 1H), 1,97-1,56 (m, 4H),
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 179/235
176/221
1,45 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,43-1,36 (m, 1H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 113,98.
232 IR (película fina) 3379, 2962, 1770, 1732, 1674, 1502, 1192, 1175, 1150, 1034, 953, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H32FN2O7, 491,2188; encontrado, 491,2179 'H RMN (400 MHz, CDCla) δ 8,54 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,05-6,97 (m, 2H), 6,60 (td, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 11,1, 2,5 Hz, 1H), 5,48-5,31 (m, 1H), 4,77-4,64 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,33 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,14-2,01 (m, 1H), 1,66 (s, 1H), 1,49 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 113,95.
233 IR (película fina) 3381, 2928, 1733, 1675, 1501, 1201, 1004, 953, 831, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C29H38FN2O8, 561,2607; encontrado, 561,2602 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 8,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,61-6,52 (m, 2H), 5,78-5,72 (m, 2H), 5,42 (q, J = 5,9 Hz, 1H), 4,72 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,13 (s, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,89-1,51 (m, 7H), 1,42 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,371,05 (m, 3H), 1,03 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,01-0,68 (m, 2H), 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 114,24.
234 IR (película fina) 3381, 2948, 1732, 1674, 1501, 1200, 1004, 951, 831 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C28H36FN2O8, 547,2450; encontrado, 547,2445 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 8,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 6,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 11,1, 2,5 Hz, 1H), 6,52 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 5,81-5,71 (m, 2H), 5,33 (qd, J = 6,4, 3,8 Hz, 1H), 4,73 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,12 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,18 (s, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,98-1,80 (m, 1H), 1,64 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,581,29 (m, 5H), 1,29-1,15 (m, 2H), 1,02 (dd, J = 14,6, 6,3 Hz, 3H), 0,94-0,83 (m, 1H), 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 114,31.
235 IR (película fina) 3379, 2945, 1733, 1674, 1501, 1200, 1035, 1003, 953, 831, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C28H36FN2O8, 547,2450; encontrado, 547,2444 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 8,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,59 (td, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 11,1, 2,5 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,68 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,49 (d, J = 46,2 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,90-1,78 (m, 1H), 1,63 (d, J = 24,2 Hz, 1H), 1,55-1,31 (m, 8H), 1,311,19 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,90 (td, J = 9,4, 8,3, 3,6 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 114,15.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 180/235
177/221
236 IR (película fina) 3381, 2939, 1733, 1674, 1501, 1200, 1147, 1037, 1003, 953, 831, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H34FN2O8, 533,2294; encontrado, 533,2286 'H RMN (400 MHz, CDCls) δ 8,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,02-6,92 (m, 2H), 6,606,47 (m, 2H), 5,80-5,70 (m, 2H), 5,16 (s, 1H), 4,78-4,63 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,34 (s, 1H), 2,79 (h, J = 8,6 Hz, 1H), 2,202,09 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,991,57 (m, 4H), 1,48 (dd, J = 7,1, 3,0 Hz, 3H), 1,45-1,37 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 113,97.
237 IR (película fina) 3379, 2962, 1733, 1674, 1501, 1200, 1036, 1003, 953, 831, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H34FN2O8, 521,2294; encontrado, 521,2284 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 8,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,5, 6,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,60 (td, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 11,1, 2,5 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,56-5,31 (m, 1H), 4,71 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,34 (s, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,67 (s, 1H), 1,51 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,73 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 113,93.
238 IR (película fina) 3380, 2937, 1768, 1732, 1675, 1502, 1146, 1110, 1035, 953, 833, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C28H36FN2O8, 547,2450; encontrado, 547,2439 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 8,49 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 15,2, 6,2 Hz, 2H), 6,61-6,46 (m, 2H), 5,16 (s, 1H), 4,70-4,59 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,37-3,23 (m, 1H), 2,99 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,77 (h, J = 8,8, 8,4 Hz, 1H), 2,16-2,05 (m, 1H), 1,97-1,55 (m, 5H), 1,44 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 113,97.
239 IR (película fina) 3377, 2961, 1768, 1675, 1502, 1310, 1148, 1112, 1034, 953, 833, 732 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H36FN2O8, 535,2450; encontrado, 535,2441 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 8,52 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,07-6,97 (m, 2H), 6,60 (td, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 11,0, 2,5 Hz, 1H), 5,49-5,35 (m, 1H), 4,724,60 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,28 (d, J = 41,3 Hz, 1H), 2,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,08 (dp, J = 13,6, 7,0 Hz, 1H), 1,48 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 113,94.
240 IR (película fina) 1733, 1674, 1503, 1201, 1003, 968, 911, 729 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C28H37N2O7, 513,2595; encontrado, 513,2591 'Ή RMN (500 MHz, CDCla) δ 8,358,23 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,95-6,84 (m, 3H), 5,79-5,68 (m, 2H), 5,20-5,08 (m, 1H), 4,664,55 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,04 (dd, J = 10,5, 6,3 Hz, 1H), 2,70 (dh, J = 16,8, 8,8, 8,2 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,19-2,10 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,89-1,63 (m,
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 181/235
178/221
4H), 1,46-1,36 (m, 1H), 1,21 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
241 IR (película fina) 2938, 1771, 1675, 1505, 1199, 1175, 908, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H35N2O6, 483,2490; encontrado, 483,2484 'H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,48 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,04-6,85 (m, 4H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,65-4,52 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,03 (dd, J = 10,5, 6,3 Hz, 1H), 2,69 (h, J = 9,1 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,88-1,63 (m, 4H), 1,46-1,35 (m, 1H), 1,20 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
242 IR (película fina) 3380, 2961, 1771, 1734, 1676, 1508, 1310, 1200, 1175, 1061, 827 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C24H30ClN2O6,479,1 769; encontrado, 479,1772 Ή RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07-6,97 (m, 3H), 5,46-5,33 (m, 1H), 4,75-4,61 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,68 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,49 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,73 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
243 IR (película fina) 3380, 2962, 1772, 1735, 1677, 1508, 1202, 1176, 1061 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H32FN2O6, 476,2271; encontrado, 476,2275 Ή RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,11-6,97 (m, 2H), 6,83-6,64 (m, 2H), 5,44-5,29 (m, 1H), 4,77-4,60 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,71-2,60 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,24 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,13-2,00 (m, 1H), 1,49 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
244 IR (película fina) 3382, 2963, 1771, 1734, 1676, 1513, 1203, 1175, 1061 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C24H29F2N2O6, 480,202; encontrado, 480,202 Ή RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,08-6,97 (m, 2H), 6,92 (ddd, J = 11,7, 7,6, 2,2 Hz, 1H), 6,85-6,72 (m, 1H), 5,41-5,26 (m, 1H), 4,75-4,63 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,73-2,57 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,12-1,99 (m, 1H), 1,48 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
245 IR (película fina) 3380, 2960, 1769, 1732, 1676, 1508, 1210, 1111, 1061, 823 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H37N2O7, 501,2595; encontrado, 501,2589 Ή RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,02-6,95 (m, 3H), 5,39 (dq, J = 8,7, 6,2 Hz, 1H), 4,74-4,63 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,67 (dd, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,09 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 172,29, 169,42, 162,35, 159,50, 146,71, 141,69, 137,40, 136,06, 135,51, 129,68, 128,62, 109,74,
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 182/235
179/221
72,83, 67,62, 58,76, 56,32, 56,24, 48,23, 34,66, 28,22, 21,36, 21,01, 18,68, 18,57, 17,84.
246 IR (película fina) 3380, 2961, 1733, 1676, 1503, 1208, 1115, 1051, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H36FN2O7, 519,2501; encontrado, 519,2498 'H RMN (400 MHz, CDCls) δ 8,51 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,93-6,80 (m, 3H), 5,36 (dq, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 4,73-4,62 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,81 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,65 (dd, J = 8,6, 6,6 Hz, 1H), 2,24 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 2,08 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCla) δ 172,24, 169,42, 162,36, 160,27 (d, J = 243,5 Hz), 159,52, 146,72, 141,64, 137,42, 134,08 (d, J = 3,9 Hz), 132,56 (d, J = 5,0 Hz), 128,37 (d, J = 7,7 Hz), 124,07 (d, J = 17,1 Hz), 114,38 (d, J = 22,0 Hz), 109,78, 72,67, 67,62, 58,76, 56,33, 55,84, 48,22, 34,67, 28,28, 21,30, 18,67, 18,63, 17,67, 14,63 (d, J = 3,6 Hz), 19F RMN (376 MHz, CDCt) δ 120,90.
247 IR (película fina) 3377, 2962, 1734, 1676, 1507, 1209, 1113, 1061, 833, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H36FN2O8, 535,2450; encontrado, 535,2446 'Ή RMN (400 MHz, CDCt) δ 8,53 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,06-6,97 (m, 2H), 6,696,62 (m, 1H), 6,58 (dd, J = 12,0, 2,6 Hz, 1H), 5,40 (ddt, J = 8,6, 6,8, 3,4 Hz, 1H), 4,75-4,60 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,09 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,10 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,93-0,87 (m, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCt) δ 172,25, 169,41, 162,33, 162,10 (d, J = 244,3 Hz), 159,48, 159,32 (d, J = 11,2 Hz), 146,71, 141,67, 137,38, 130,69 (d, J = 6,6 Hz), 117,57 (d, J = 15,3 Hz), 109,73, 109,58 (d, J = 2,9 Hz), 101,39 (d, J = 28,0 Hz), 72,48, 67,62, 58,76, 56,31, 55,44, 48,21, 34,66, 29,29, 28,36, 21,10, 18,97, 18,50, 17,43, 19F RMN (376 MHz, CDCt) δ 112,98.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 183/235
180/221
248 IR (película fina) 3380, 2962, 1732, 1676, 1511, 1273, 1210, 1113, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H36FN2O8, 535,2450; encontrado, 535,2444 Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 8,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,92-6,75 (m, 3H), 5,34 (dq, J = 8,3, 6,2 Hz, 1H), 4,66 (dt, J = 8,1, 7,1 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,64 (dd, J = 8,6, 6,5 Hz, 1H), 2,05 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCls) δ 172,19, 169,42, 162,36, 159,51, 151,94 (d, J = 245,0 Hz), 146,73, 146,25 (d, J = 10,8 Hz), 141,62, 137,42, 131,84 (d, J = 5,6 Hz), 125,47 (d, J = 3,6 Hz), 117,15 (d, J = 18,2 Hz), 113,05-112,84 (m), 109,77, 72,51, 67,62, 58,76, 56,33, 56.24, 55,74, 48,21, 34,67, 28,35, 21.25, 18,77, 18,63, 17,47,
19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 135,76.
249 IR (película fina) 3379, 2960, 1769, 1732, 1678, 1506, 1311, 1210, 1111, 1041, 808 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C28H39N2O8, 531,2701; encontrado, 531,2703 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,55 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,75-6,69 (m, 1H), 6,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,73-4,62 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,99 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,09 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,69 (s, 1H), 1,49 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 172,30, 169,43, 162,30, 159,47, 158,10, 146,70, 141,75, 137,36, 137,15, 124,61, 120,69, 111,71, 109,69, 73,50, 67,63, 58,76, 56,31, 55,31, 48,32, 34,67, 29,30, 28,80, 21,43, 21,12, 18,87, 18,61, 18,11.
250 IR (película fina) 3381, 2962, 1771, 1733, 1677, 1503, 1311, 1203, 1176, 1049, 733 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H32FN2O6, 475,2239; encontrado, 475,2236 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,92-6,84 (m, 3H), 5,36 (dq, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 4,69 (dq, J = 8,1, 7,1 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,24 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 2,07 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 172,23, 168,89, 162,41, 160,27 (d, J = 243,4 Hz), 159,51, 146,66, 141,63, 137,57, 134,08 (d, J = 3,8 Hz), 132,56 (d, J = 4,9 Hz), 128,37 (d, J = 7,7 Hz), 124,08 (d, J = 17,2 Hz), 114,38 (d, J = 22,0 Hz), 109,78, 72,69, 56,30, 55,84, 48,22, 28,28, 21,30, 20,75, 18,67, 18,64,
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 184/235
181/221
17,67, 14,63 (d, J = 3,6 Hz), 19F RMN (376 MHz, CDCls) δ 120,91.
251 IR (película fina) 3376, 2963, 1771, 1733, 1675, 1507, 1195, 1175, 1150, 1033, 833, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H32FN2O7, 491,2188; encontrado, 491,2183 'H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,55 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,06-6,97 (m, 2H), 6,65 (ddd, J = 8,6, 2,6, 0,8 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 12,0, 2,6 Hz, 1H), 5,41 (dqd, J = 7,6, 6,2, 1,2 Hz, 1H), 4,68 (dq, J = 8,1, 7,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,15-3,03 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,14-2,05 (m, 1H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,90 (dd, J = 6,7, 0,8 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 172,24, 168,89, 162,39, 162,11 (d, J = 244,3 Hz), 159,49, 159,34 (d, J = 11,2 Hz), 146,66, 141,67, 137,54, 130,71 (d, J = 6,5 Hz), 117,58 (d, J = 15,5 Hz), 109,73, 109,59 (d, J = 3,0 Hz), 101,40 (d, J = 27,9 Hz), 72,50, 56,29, 55,45, 48,22, 29,30, 28,37, 21,10, 20,75, 18,98, 18,51, 17,42, 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 112,96.
252 IR (película fina) 3379, 2962, 1770, 1732, 1675, 1512, 1202, 1176, 1030, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H32FN2O7, 491,2188; encontrado, 491,2182 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,90-6,76 (m, 3H), 5,34 (dq, J = 8,4, 6,3 Hz, 1H), 4,73-4,63 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,682,61 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,05 (dq, J = 13,5, 6,8 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 172,17, 168,90, 162,41, 159,50, 151,94 (d, J = 245,0 Hz), 146,68, 146,25 (d, J = 10,6 Hz), 141,59, 137,56, 131,84 (d, J = 5,7 Hz), 125,48 (d, J = 3,6 Hz), 117,13 (d, J = 18,2 Hz), 112,94 (d, J = 1,6 Hz), 109,77, 72,53, 56,27 (d, J = 6,4 Hz), 55,73, 48,21, 29,29, 28,35, 21,25, 20,75, 18,76, 18,64, 17,47, 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 135,76.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 185/235
182/221
253 IR (película fina) 3381, 2961, 1772, 1732, 1678, 1507, 1201, 1176, 1041, 733 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H35N2O7, 487,2439; encontrado, 487,2430 Ή RMN (400 MHz, CDCk) δ 8,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,75-6,68 (m, 1H), 6,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,51-5,39 (m, 1H), 4,76-4,60 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,33 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,09 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCls) δ 172,29, 168,90, 162,35, 159,46, 158,10, 146,65, 141,73, 137,51, 137,15, 124,61, 120,69, 111,71, 109,69, 73,52, 56,28, 55,31, 48,33, 29,30, 28,80, 21,43, 21,13, 20,75, 18,85, 18,62, 18,11.
254 IR (película fina) 3379, 2959, 1771, 1731, 1677, 1503, 1201, 1175, 1046, 733 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H35N2O7, 487,2439; encontrado, 487,2436 'Ή RMN (400 MHz, CDCk) δ 8,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,06-6,92 (m, 2H), 6,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,35 (dq, J = 9,2, 6,2 Hz, 1H), 4,70 (dq, J = 8,1, 7,1 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,06 (dd, J = 9,3, 6,0 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (dq, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCk) δ 172,34, 168,88, 162,37, 159,49, 157,56, 146,65, 141,65, 138,91, 137,54, 130,04, 128,84, 115,90, 110,86, 109,74, 74,13, 56,29, 55,05, 48,27, 29,64, 29,30, 21,09, 20,99, 20,75, 18,74, 18,61, 18,26.
255 IR (película fina) 3379, 2961, 1756, 1675, 1503, 1201, 1042, 1003, 969, 827, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H35N2O7, 487,2439; encontrado, 487,2433 'Ή RMN (400 MHz, CDCk) δ 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,11-7,03 (m, 2H), 7,036,93 (m, 3H), 5,75 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 5,40 (dq, J = 8,8, 6,3 Hz, 1H), 4,79-4,66 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,68 (dd, J = 8,8, 6,3 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,16-2,03 (m, 4H), 1,53 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCk) δ 172,40, 170,26, 162,98, 160,32, 145,70, 144,04, 142,66, 136,08, 135,50, 129,69, 128,62, 109,55, 89,63, 72,83, 56,26, 56,19, 48,44, 28,23, 21,36, 21,01, 20,87, 18,57, 18,54, 17,89.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 186/235
183/221
256 IR (película fina) 3380, 2962, 1735, 1674, 1503, 1203, 1043, 1004, 969, 829, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H34FN2O7, 505,2345; encontrado, 505,2339 Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,36 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,93-6,85 (m, 3H), 5,75 (s, 2H), 5,37 (dq, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H), 4,784,65 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,67 (dd, J = 8,6, 6,5 Hz, 1H), 2,24 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 2,07 (s, 4H), 1,52 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCls) δ 172,35, 170,27, 163,00, 160,33, 160,28 (d, J = 243,4 Hz), 145,71, 144,07, 142,60, 134,07 (d, J = 3,8 Hz), 132,59 (d, J = 4,9 Hz), 128,35 (d, J = 7,7 Hz), 124,09 (d, J = 17,2 Hz), 114,38 (d, J = 22,1 Hz), 109,59, 89,62, 72,67, 56,20, 55,85, 48,43, 28,28, 21,31, 20,87, 18,62, 18,51, 17,74, 14,63 (d, J = 3,5 Hz), 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 120,87.
257 IR (película fina) 3380, 2963, 1736, 1676, 1507, 1200, 1040, 1004, 969, 831 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H34FN2O8, 521,2294; encontrado, 521,2286 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,66 (ddd, J = 8,6, 2,6, 0,7 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 12,0, 2,6 Hz, 1H), 5,78-5,68 (m, 2H), 5,47-5,36 (m, 1H), 4,75-4,65 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,10 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,07 (s, 4H), 1,52 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,90 (dd, J = 6,7, 0,8 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 172,36, 170,27, 162,99, 162,11 (d, J = 244,3 Hz), 160,32, 159,34 (d, J = 11,2 Hz), 145,70, 144,04, 142,64, 130,70 (d, J = 5,5 Hz), 117,58 (d, J = 15,5 Hz), 109,58 (d, J = 3,3 Hz), 109,55, 101,40 (d, J = 27,9 Hz), 89,63, 72,58-72,37 (m), 56,19, 55,45, 48,42, 29,30, 28,39, 21,10, 20,87, 18,98, 18,37, 17,44, 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 112,98.
258 IR (película fina) 3378, 2962, 1736, 1674, 1513, 1203, 1043, 1004, 969, 732 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H34FN2O8, 521,2294; encontrado, 521,2288 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,90-6,76 (m, 3H), 5,75 (s, 2H), 5,35 (dq, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 4,70 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,13-2,01 (m, 4H), 1,52 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 172,31, 170,27, 163,01, 160,33, 151,95 (d, J = 245,4 Hz), 146,27 (d, J = 10,8 Hz), 145,72, 144,07, 142,57, 131,82 (d, J = 5,8 Hz),
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 187/235
184/221
125,46 (d, J = 3,5 Hz), 117,16 (d, J = 18,0 Hz), 113,05-112,84 (m), 109,59, 89,62, 72,51, 56,22 (d, J = 5,0 Hz), 55,76, 48,41, 29,30, 28,35, 21,26, 20,87, 18,70, 18,51, 17,55 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 135,75.
259 IR (película fina) 3376, 2960, 1737, 1678, 1505, 1203, 1042, 1004, 971, 736 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H37N2O8, 517,2544; encontrado, 517,2539 'Ή RMN (400 MHz, CDCls) δ 8,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,97-6,92 (m, 2H), 6,766,68 (m, 1H), 6,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,80-5,72 (m, 2H), 5,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,76-4,65 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,34 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,15-2,02 (m, 4H), 1,52 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 172,43, 170,26, 162,95, 160,30, 158,11, 145,71, 143,99, 142,75, 137,16, 124,61, 120,70, 111,72, 109,51, 89,64, 73,51, 56,18, 55,32, 48,52, 29,30, 28,82, 21,43, 21,14, 20,87, 18,83, 18,49, 18,17.
260 IR (película fina) 3379, 2960, 1732, 1674, 1502, 1201, 1043, 1003, 969, 830, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H37N2O8, 517,2544; encontrado, 517,2536 'Ή RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,04-6,97 (m, 1H), 6,95 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,75 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 5,36 (dq, J = 9,3, 6,2 Hz, 1H), 4,77-4,65 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,07 (dd, J = 9,3, 6,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,18-2,09 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,53 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 172,47, 170,26, 162,97, 160,31, 157,57, 145,70, 144,04, 142,62, 138,90, 130,02, 128,86, 115,89, 110,88, 109,56, 89,62, 74,11, 56,19, 55,05, 48,48, 29,65, 29,30, 21,09, 20,99, 20,87, 18,71, 18,47, 18,31.
261 IR (película fina) 3379, 2961, 1770, 1732, 1675, 1508, 1175, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H33N2O7, 473,2282; encontrado, 473,2264 'Ή RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,22-7,13 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,97-6,80 (m, 2H), 5,64-5,28 (m, 1H), 4,77-4,57 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,55-3,28 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,12 (dq, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 188/235
185/221
262 IR (película fina) 3379, 2960, 1770, 1732, 1676, 1505, 1205, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H35N2O8, 503,2388; encontrado, 503,2374 'H RMN (400 MHz, CDCla) δ 8,58 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,47-6,39 (m, 2H), 5,42 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,79-4,61 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,45-3,16 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,13-2,01 (m, 1H), 1,50 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,73 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
263 IR (película fina) 3379, 2961, 1735, 1674, 1493, 1203, 969, 733 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H35N2O8, 503,2388; encontrado, 503,2359 'Ή RMN (400 MHz, CDCls) δ 8,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,22-7,13 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,92-6,75 (m, 2H), 5,82-5,69 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 4,81-4,59 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,53-3,23 (m, 1H), 2,16-2,05 (m, 4H), 1,52 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
264 IR (película fina) 3379, 2960, 1734, 1675, 1505, 1204, 1041, 830, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H37N2O9, 533,2494; encontrado, 533,2488 qH RMN (400 MHz, CDCÍ3) δ 8,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,03-6,84 (m, 2H), 6,43 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,74 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 5,46-5,34 (m, 1H), 4,78-4,62 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,42-2,96 (m, 1H), 2,15-2,04 (m, 4H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,73 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
265 ESIMS m/z 268,3 ([M+H]+)
266 ESIMS m/z 310,3 ([M+H]+)
267 ESIMS m/z 324,3 ([M+H]+)
268 ESIMS m/z 324,3 ([M+H]+)
269 IR (película fina) 2969, 1743, 1502, 1449, 1365, 1230, 1216, 1203, 1120, 1053, 805 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C17H28NO2, 278,2115; encontrado, 278,2108
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 189/235
186/221
270 IR (película fina) 2961, 2826, 1739, 1578, 1508, 1466, 1368, 1253, 1235, 1197, 1166, 1094, 1044, 786, 754 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C16H25FNO2, 282,1864; encontrado, 282,1877
271 IR (película fina) 2959, 2851, 1739, 1583, 1491, 1454, 1248, 1231, 1197, 1120, 1051, 761 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C15H23FNO2, 268,1707; encontrado, 268,1718
272 IR (película fina) 2959, 2873, 1737, 1587, 1530, 1498, 1457, 1284, 1238, 1190, 1114, 1047, 873, 813 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C16H25FNO2, 282,1864; encontrado, 282,1869
273 IR (película fina) 2870, 1742, 1594, 1502, 1454, 1377, 1251, 1226, 1199, 1118, 1048, 887, 818 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C17H28NO2, 278,2115; encontrado, 278,2119
274 IR (película fina) 2871, 1740, 1588, 1407, 1455, 1384, 1252, 1239, 1200, 1117, 1044, 783 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C17H28NO2, 278,2115; encontrado, 278,2110
275 IR (película fina) 2871, 1738, 1586, 1505, 1455, 1244, 1196, 1162, 1119, 1053, 754 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C16H26NO2, 264,1958; encontrado, 264,1953
276 IR (película fina) 2961, 2872, 1754, 1740, 1602, 1501, 1244, 1116, 1082, 967, 846 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C15H22F2NO2, 286,1613; encontrado, 286,1628
277 IR (película fina) 2960, 1757, 1508, 1458, 1269, 1236, 1212, 1124, 1050, 853, 819 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C16H25FNO2, 282,1864; encontrado, 282,1871
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 190/235
187/221
278 IR (película fina) 2967, 2873, 1737, 1589, 1476, 1382, 1251, 1229, 1121, 1107, 1043, 871, 845, 824 cm-1
279 IR (película fina) 2963, 1740, 1602, 1501, 1458, 1234, 1207, 1172, 1113, 964, 846 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C15H22F2NO2, 286,1613; encontrado, 286,1637
280 IR (película fina) 2961, 1740, 1506, 1456, 1235, 1207, 1115, 939 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C16H25FNO2, 282,1864; encontrado, 282,1878
281 IR (película fina) 2962, 1739, 1470, 1381, 1233, 1192, 1109, 1044, 1007, 806 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C15H22CLNO2, 318,1022; encontrado, 318,1022
282 IR (película fina) 3391, 2959, 2875, 1736, 1488, 1231, 1196, 1114, 1035 cm-1
283 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C16H23F3NO3, 334,1625; encontrado, 334,1616
284 IR (película fina) 2973, 1738, 1509, 1237, 1117, 831 cm-1
285 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C18H30NO3, 308,2226; encontrado, 308,2074
286 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C-i6H25NO3Na, 302,1727; encontrado, 302,1723
287
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 191/235
188/221
288 IR (película fina) 3367, 2964, 1713, 1498, 1366, 1164, 1052, 954, 862 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C20H30FNNaO4, 390,2051; encontrado, 390,2053 Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 7,04 (dd, J = 8,5, 5,9 Hz, 1H), 6,87 (ddt, J = 11,6, 8,3, 4,1 Hz, 2H), 5,40 (dq, J = 8,3, 6,3 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 3,93-3,85 (m, 2H), 3,02 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,07 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCls) δ 169,85, 160,98 (d, J = 244,6 Hz), 155,63, 139,89 (d, J = 8,0 Hz), 133,68 (d, J = 2,8 Hz), 129,24 (d, J = 7,3 Hz), 117,01 (d, J = 20,5 Hz), 112,37 (d, J = 20,8 Hz), 79,96, 73,61, 49,56, 42,78, 29,85, 28,33, 20,96, 20,78, 19,55, 17,64, 19F RMN (376 MHz, CDCt) δ 117,37.
289 IR (película fina) 2964, 1712, 1498, 1366, 1158, 1049, 863 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C23H36FNNaO4, 432,2521; encontrado, 432,2521 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,04 (dd, J = 8,6, 6,0 Hz, 1H), 6,87 (qd, J = 9,3, 8,4, 2,8 Hz, 2H), 5,33 (dq, J = 9,5, 6,2 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 9,3, 4,4 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 9,5, 5,7 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,26-2,07 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,02 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCÍb) δ 171,82, 160,99 (d, J = 244,4 Hz), 155,66, 139,90 (d, J = 7,6 Hz), 133,39 (d, J = 2,7 Hz), 129,26 (d, J = 7,4 Hz), 117,04 (d, J = 20,5 Hz), 112,37 (d, J = 20,6 Hz), 79,70, 73,46, 58,88, 49,31, 31,26, 29,27, 28,34, 20,91, 19,38, 18,39, 17,03, 19F RMN (376 MHz, CDCt) δ 117,33.
290 IR (película fina) 2964, 1712, 1498, 1366, 1158, 1049, 863 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C24H38FNNaO4, 446,2677; encontrado, 446,2681 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,04 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 6,93-6,81 (m, 2H), 5,33 (dq, J = 9,5, 6,2 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 9,3, 4,5 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 9,6, 5,5 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,14 (dt, J = 13,5, 6,7 Hz, 1H), 1,99-1,83 (m, 1H), 1,54-1,32 (m, 10H), 1,21-1,08 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCt) δ 171,79, 161,00 (d, J = 244,4 Hz), 155,59, 139,90 (d, J = 7,3 Hz), 133,33 (d, J = 2,9 Hz), 129,28 (d, J = 7,6 Hz), 117,05 (d, J = 20,5 Hz), 112,37 (d, J = 20,7 Hz), 79,69, 73,41, 58,61, 49,35, 37,97, 29,19, 28,35, 24,40, 20,92, 18,45, 18,21, 15,71, 11,56, 19F RMN (376 MHz, CDCt) δ -
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 192/235
189/221
117,32.
291 IR (película fina) 3365, 2960, 1714, 1499, 1367, 1165, 1049, 863 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C24H38FNNaO4, 446,2677; encontrado, 446,2675 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 7,05 (dd, J = 8,5, 5,9 Hz, 1H), 6,93-6,82 (m, 2H), 5,31 (dq, J = 9,2, 6,2 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,29 (td, J = 9,1, 4,8 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 9,2, 6,1 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,12 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,70 (dq, J = 13,1, 6,8 Hz, 1H), 1,58 (ddd, J = 13,5, 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,52-1,36 (m, 10H), 1,03 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,95 (dd, J = 6,6, 3,0 Hz, 6H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCls) δ 172,88, 160,98 (d, J = 244,5 Hz), 155,31, 139,86 (d, J = 7,3 Hz), 133,62 (d, J = 2,9 Hz), 129,25 (d, J = 8,4 Hz), 116,99 (d, J = 20,5 Hz), 112,37 (d, J = 20,6 Hz), 79,73, 73,45, 52,55, 49,36, 41,84, 29,51, 28,33, 24,82, 23,05, 21,82, 20,95, 18,75, 18,09, 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 117,42.
292 IR (película fina) 3357, 2963, 2874, 1712, 1501, 1451, 1365, 1160, 1049 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C22H35NO4Na, 400,2458; encontrado, 400,2450 'Ή RMN (500 MHz, CDCh) δ 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,35 (dq, J = 9,4, 6,2 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 9,4, 6,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (dq, J = 13,5, 6,7 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,40 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
293 IR (película fina) 3356, 2965, 1712, 1500, 1455, 1365, 1245, 1161, 1045, 820 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C2tHs2FNO4Na, 404,2208; encontrado, 404,2208 'Ή RMN (500 MHz, CDCh) δ 7,11 (td, J = 7,9, 5,9 Hz, 1H), 6,99-6,82 (m, 2H), 5,36 (dq, J = 9,1, 6,2 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 9,0, 6,4 Hz, 1H), 2,24 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 2,14 (dq, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,39 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 193/235
190/221
294 IR (película fina) 3363, 2965, 2933, 1712, 1491, 1453, 1365, 1162, 1052, 757 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C20H3üFNO4Na, 390,2051; encontrado, 390,2053 'H RMN (500 MHz, CDCla) δ 7,257,19 (m, 1H), 7,12 (dtd, J = 22,9, 7,6, 1,6 Hz, 2H), 7,03 (ddd, J = 9,7, 8,1, 1,3 Hz, 1H), 5,43 (dqd, J = 7,5, 6,3, 1,3 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,39-4,15 (m, 1H), 3,18 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,22-2,03 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,040,86 (m, 3H), 0,77 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
295 IR (película fina) 3356, 2969, 1712, 1497, 1365, 1243, 1161, 1050, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C2tHs2FNO4Na, 404,2208; encontrado, 404,2204 'Ή RMN (500 MHz, CDCls) δ 7,12 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 6,88-6,75 (m, 2H), 5,31 (dq, J = 9,0, 6,3 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,434,15 (m, 1H), 3,10 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
296 IR (película fina) 3356, 2962, 1713, 1501, 1451, 1365, 1160, 1049, 732 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C22H35NO4Na, 400,2458; encontrado, 400,2462 Ή RMN (500 MHz, CDCÍb) δ 7,046,91 (m, 3H), 5,35 (dq, J = 9,3, 6,3 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 9,4, 6,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (dq, J = 13,4, 6,8 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,39 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
297 IR (película fina) 3352, 2964, 1712, 1499, 1452, 1365, 1160, 1050, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C22H35NO4NH4, 395,2904; encontrado, 395,2889 'Ή RMN (500 MHz, CDCÍb) δ 7,077,01 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 7,0, 2,3 Hz, 1H), 5,37 (dq, J = 9,2, 6,3 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,30 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 9,3, 6,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (dq, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,40 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
298 IR (película fina) 3359, 2965, 2875, 1714, 1161, 1054 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C21 H33NO4Na, 386,2302; encontrado, 386,2301 'Ή RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,20- 7,06 (m, 4H), 5,37 (dq, J = 9,3, 6,2 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 9,2, 6,1 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,15 (dq, J = 13,4, 6,8 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,39 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
299 IR (película fina) 3365, 2966, 1712, 1503, 1454, 1366, 1165, 1053, 966, 849 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C20H2gF2NO4Na, 408,1957; encontrado, 408,1955 'Ή RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,10 (td, J = 8,4, 6,4 Hz, 1H), 6,93 - 6,74 (m, 2H), 5,39 (tt, J = 7,0, 5,5 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,13 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,10 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 194/235
191/221
300 IR (película fina) 2969, 1716, 1506, 1456, 1365, 1164, 1053 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C2tHs2FNO4Na, 404,2208; encontrado, 404,2202 'H RMN (500 MHz, CDCla) δ 7,00 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 6,87-6,74 (m, 1H), 5,40 (tt, J = 6,9, 5,5 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,33-4,16 (m, 1H), 3,11 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,10 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
301 IR (película fina) 3358, 2966, 1712, 1500, 1474, 1453, 1365, 1162, 1045 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C20H2gCl2NO4Na, 440,1366; encontrado, 440,1366 Ή RMN (500 MHz, CDCla) δ 7,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,47-5,25 (m, 1H), 5,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,51 (s, 1H), 2,24-1,99 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,39 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
302 IR (película fina) 3346, 2975, 1710, 1502, 1366, 1249, 1163, 1064, 965, 847 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C20H29F2NO4Na, 408,1957; encontrado, 408,1956 Ή RMN (500 MHz, CDCla) δ 7,33- 7,27 (m, 1H), 6,90-6,82 (m, 1H), 6,82-6,75 (m, 1H), 5,54-5,30 (m, 1H), 5,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,354,18 (m, 1H), 2,84 (dd, J = 9,1, 5,2 Hz, 1H), 2,09-1,87 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,24 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
303 IR (película fina) 3364, 2974, 2932, 1714, 1506, 1454, 1336, 1167, 1065 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C2tHs2FNO4Na, 404,2208; encontrado, 404,2206 1H RmN (500 MHz, CDCla) δ 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 11,0, 1,8 Hz, 1H), 5,44-5,38 (m, 1H), 5,04 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,46-4,15 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 9,0, 5,1 Hz, 1H), 2,33 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 2,11-1,97 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,22 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,73 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
304 IR (película fina) 3353, 2975, 1710, 1472, 1366, 1163, 1111, 1020, 863, 809 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C2üH29Cl2NO4Na, 440,1366; encontrado, 440,1360 Ή RMN (500 MHz, CDCla) δ 7,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24-7,06 (m, 1H), 5,625,20 (m, 1H), 5,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,46-4,13 (m, 1H), 3,13 (dd, J = 9,6, 4,6 Hz, 1H), 2,20-1,92 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,37-1,26 (m, 3H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,70 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
305 IR (película fina) 3375, 2969, 1711, 1504, 1488, 1160, 1038, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C21H31 NO6Na, 416,2044; encontrado, 416,2040 Ή RmN (500 MHz, CDCla) δ 6,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 5,31 (dq, J = 8,8, 6,3 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,33-4,20 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 8,8, 6,4 Hz, 1H), 2,12-1,98 (m, J = 6,8 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 195/235
192/221
306 IR (película fina) 3361, 2970, 1715, 1366, 1262, 1218, 1165 cm-1 Ή RMN (500 MHz, CDCla) δ 7,13 (q, J = 8,8 Hz, 4H), 5,37 (dq, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,37-4,22 (m, 1H), 2,72 (dd, J = 8,6, 6,6 Hz, 1H), 2,10 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 19F RMN (471 MHz, CDCls) δ 57,9.
307 IR (película fina) 3363, 2976, 2933, 2875, 1712, 1508, 1238, 1165, 1050 cm-1 'Ή RMN (500 MHz, CDCh) δ 7,06 6,91 (m, 2H), 6,90 - 6,75 (m, 2H), 5,35 (dq, J = 8,9, 6,3 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,52 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 4,36 - 4,22 (m, 1H), 2,63 (dd, J = 9,0, 6,1 Hz, 1H), 2,14 - 2,00 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 13C RMN (126 MHz, CDCh) δ 172,8, 156,6, 155,0, 130,6, 130,3, 115,2, 79,7, 72,7, 69,7, 60,4, 55,8, 49,5, 28,3, 28,2, 22,1, 21,4, 18,9, 18,3, 18,0.
308 IR (película fina) 3357, 2976, 2933, 2874, 1712, 1489, 1238, 1160, 1050, 732 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C23H37NOsNa, 430,2569; encontrado, 430,2431 'Ή RMN (500 MHz, CDCh) δ 7,23 7,11 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,92 - 6,78 (m, 2H), 5,42 (s, 1H), 5,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,56 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,44 (s, 1H), 2,12 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,40 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,39 - 1,26 (m, 6H), 1,04 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
309 IR (película fina) 3361, 2962, 1713, 1512, 1246, 1165, 1050 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C21H33NOsNa, 402,2251; encontrado, 402,2221 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,09- 6,90 (m, 2H), 6,90-6,77 (m, 2H), 5,35 (dq, J = 8,9, 6,3 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,64 (dd, J = 8,9, 6,2 Hz, 1H), 2,07 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
310 ESIMS m/z 400 (+) 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,23- 7,04 (m, 4H), 5,38 (dq, J = 9,6, 6,1 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,41-4,22 (m, 1H), 3,32-3,07 (m, 1H), 2,34 (d, J = 2,6 Hz, 3H), 1,89 (dtd, J = 12,5, 6,2, 5,6, 3,2 Hz, 1H), 1,54-1,33 (m, 12H), 1,32-1,20 (m, 1H), 1,14-0,69 (m, 10H).
311 ESIMS m/z 392 ([M+H]+) Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,207,03 (m, 4H), 5,41 (dq, J = 8,3, 6,2 Hz, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,72-1,58 (m, 1H), 1,44 (s, 10H), 1,36 (dd, J = 10,9, 7,2 Hz, 5H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 0,93
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 196/235
193/221
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,78 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
312 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 6,67 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,54 (ddt, J = 8,1, 6,3, 2,0 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,17 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,30-2,15 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,12 (dt, J = 6,3, 1,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,77 (dt, J = 6,8, 1,4 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ 103,51, -108,05, -110,09.
313 qH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,09 (dtt, J = 8,3, 5,6, 2,7 Hz, 3H), 5,475,32 (m, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,13 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,10 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,99-0,85 (m, 3H), 0,75 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ 112,35.
314 'Ή RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,23 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 8,0, 5,6 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 10,9, 8,1, 1,5 Hz, 1H), 5,58 (ddq, J = 12,5, 9,1, 3,1 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,603,48 (m, 1H), 2,24 (dqd, J = 13,7, 6,8, 2,1 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,40 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (dd, J = 6,3, 1,8 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,78 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ 105,00
315 qH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 5,45-5,32 (m, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 2,65 (dd, J = 8,9, 6,2 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,14-2,04 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,39 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
316 ESIMS m/z 386 ([M+H]+) 'Ή RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,00 (td, J = 9,1, 4,7 Hz, 1H), 6,88 (dddd, J = 24,6, 8,9, 6,3, 3,3 Hz, 2H), 5,49-5,28 (m, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,26 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,15 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,09 (h, J = 6,9 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ 118,45--122,20 (m).
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 197/235
194/221
317 IR (película fina) 3371, 2961, 1740, 1650, 1533, 1497, 1437, 1262, 1240, 1215, 1188, 801, 729 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C22H28FN2O5, 419,1977; encontrado, 419,1976 Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 12,06-12,02 (m, 1H), 8,47 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,3, 5,9 Hz, 1H), 6,90-6,81 (m, 3H), 5,45 (dq, J = 8,2, 6,3 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,04 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,08 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCla) δ 169,35, 168,66, 160,95 (d, J = 244,4 Hz), 155,42, 148,73, 140,59, 139,90 (d, J = 7,5 Hz), 133,63 (d, J = 3,3 Hz), 130,43, 129,20 (d, J = 6.9 Hz), 116,98 (d, J = 20,5 Hz), 112,35 (d, J = 20,7 Hz), 109,57, 74,06, 56,09, 49,55, 41,17, 29,95, 20,95, 20,80, 19,71, 17,46 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 117,31.
318 IR (película fina) 3371, 2963, 1731, 1651, 1527, 1262, 1240, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H34FN2O5, 461,2446; encontrado, 461,2453 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 12,16 (s, 1H), 8,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,7, 5,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,83 (td, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 9,9, 2,8 Hz, 1H), 5,37 (dq, J = 9,1, 6,1 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 9,5, 4,9 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,09 (dd, J = 9,2, 6,1 Hz, 1H), 2,42-2,29 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,20-2,06 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCla) δ 170,53, 169,10, 160,93 (d, J = 244,6 Hz), 155,43, 148,78, 140,48, 139,88 (d, J = 7,3 Hz), 133,35 (d, J = 3,3 Hz), 130,52, 129,15 (d, J = 7,9 Hz), 116,98 (d, J = 20,5 Hz), 112,31 (d, J = 20,6 Hz), 109,50, 73,81, 57,39, 56,10, 49,30, 31,34, 29,46, 20,88, 19,48, 18,63, 18,11, 17,43,19F RMN (376 MHz, CDCla) δ -117,29.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 198/235
195/221
319 IR (película fina) 3374, 2963, 1731 1651, 1526, 1261, 1240, 1046, 800, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H36FN2O5, 475,2603; encontrado, 475,2599 Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 12,17 (s, 1H), 8,42 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,7, 5,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,83 (td, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 9,9, 2,8 Hz, 1H), 5,37 (dq, J = 9,2, 6,2 Hz, 1H), 4,71 (dd, J = 9,5, 4,9 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,09 (dd, J = 9,3, 6,0 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,19-2,03 (m, 2H), 1,54 (dddd, J = 14,9, 11,4, 6,8, 4,0 Hz, 1H), 1,28 (tdd, J = 14,3, 9,8, 7,3 Hz, 1H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,010,87 (m, 3H), 0,81 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCls) δ 170,48, 168,99, 160,93 (d, J = 244,4 Hz), 155,43, 148,77, 140,47, 139,89 (d, J = 7,3 Hz), 133,30 (d, J = 3,3 Hz), 130,53, 129,16 (d, J = 7,8 Hz), 116,98 (d, J = 20,5 Hz), 112,30 (d, J = 20,6 Hz), 109,49, 73,77, 56,98, 56,10, 49,29, 37,88, 29,40, 24,69, 20,88, 18,48, 18,15, 15,83, 11,48, 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 117,28.
320 IR (película fina) 3367, 2959, 1733, 1650, 1529, 1263, 1244 1049, 800, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H36FN2O5, 475,2603; encontrado, 475,2600 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 12,15 (s, 1H), 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,7, 5,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,83 (td, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 9,9, 2,8 Hz, 1H), 5,35 (dq, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 4,794,68 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,07 (dd, J = 8,8, 6,6 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,08 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 1,801,66 (m, 2H), 1,08 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,05-0,86 (m, 7H), 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 171,49, 168,88, 160,90 (d, J = 244,3 Hz), 155,43, 148,80, 140,41, 139,83 (d, J = 7,3 Hz), 133,54 (d, J = 3,3 Hz), 130,45, 129,10 (d, J = 7,1 Hz), 116,91 (d, J = 20,4 Hz), 112,28 (d, J = 20,7 Hz), 109,48, 73,83, 56,08, 50,94, 49,28, 41,40, 29,68, 24,91, 23,00, 21,70, 20,89, 18,98, 17,74, 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 117,37.
321 IR (película ina) 3370, 2959, 2873, 1731, 1648, 1576, 1526, 1480, 1450, 1325, 1280, 1262, 1241, 1149, 1046, 953, 800, ESIMS m/z 429,2 ([M+H]+) 'Ή RMN (500 MHz, CDCh) δ 12,15 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95-6,86 (m, 3H), 5,39 (dq, J = 9,3, 6,2 Hz, 1H), 4,814,60 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,202,96 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,14 (dq, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 199/235
196/221
730 cm'1 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
322 IR (película fina) 3370, 2962, 2875, 1734, 1649, 1576, 1527, 1480, 1453, 1324, 1280, 1263, 1241, 1163, 1043, 786, 732 cm-1 ESIMS m/z 433,2 ([M+H]+) 'Ή RMN (500 MHz, CDCla) δ 12,12 (s, 1H), 8,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,12 (td, J = 8,0, 5,9 Hz, 1H), 6,94-6,85 (m, 3H), 5,40 (dq, J = 9,0, 6,2 Hz, 1H), 4,70 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,15 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,22 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 2,14 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
323 IR (película fina) 3370, 2962, 1733, 1648, 1576, 1527, 1480, 1452, 1280, 1262, 1241, 1216, 1148, 1049, 849, 800, 757, 730 cm-1 ESIMS m/z 419,2 ([M+H]+) 'Ή RMN (500 MHz, CDCls) δ 12,15 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,15 (td, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,09 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,00 (ddd, J = 10,3, 8,2, 1,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,47 (dqd, J = 7,6, 6,4, 1,2 Hz, 1H), 4,73-4,62 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,20 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,18-2,08 (m, 1H), 1,55 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
324 IR (película fina) 3370, 2959, 1731, 1648, 1576, 1526, 1480, 1450, 1438, 1280, 1262, 1241, 1149, 1046, 953, 819, 799, 730 cm 1 ESIMS m/z 433,2 ([M+H]+) 'Ή RMN (500 MHz, CDCb) δ 12,12 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,3, 6,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,84-6,76 (m, 2H), 5,36 (dq, J = 8,7, 6,2 Hz, 1H), 4,75-4,61 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,11 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,11 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
325 IR (película fina) 3370, 2961, 1733, 1648, 1576, 1527, 1497, 1451, 1280, 1261, 1240, 1148, 1048, 952, 800, 730 cm 1 ESIMS m/z 429,2 ([M+H]+) 'Ή RMN (500 MHz, CDCb) δ 12,15 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,02-6,94 (m, 3H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,39 (dq, J = 9,2, 6,2 Hz, 1H), 4,71 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,10 (dd, J = 9,3, 6,1 Hz, 1H), 2,28 (s, 6H), 2,12 (dq, J = 13,4, 6,8 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
326 IR (película fina) 3369, 2961, 2873, 1732, 1648, 1576, 1526, 1480, 1451, 1384, 1359, 1262, 1241, 1213, 1150, ESIMS m/z 429,2 ([M+H]+) 'Ή RMN (500 MHz, CDCb) δ 12,15 (s, 1H), 8,51 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,09-7,00 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 7,4, 1,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,41 (dq, J = 9,0, 6,2 Hz, 1H), 4,76-4,63 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,25 (dd, J = 9,2, 6,1 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,18-2,08 (m, 1H), 1,57 (d,
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 200/235
197/221
1045, 849, 800, 779, 729 cm'1 J = 7,2 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
327 IR (película fina) 3369, 960, 2932, 2874, 1732, 1649, 1527, 1451, 1150, 1053, 731 cm-1 ESIMS m/z 415 ([M+H]+) 'H RMN (500 MHz, CDCls) δ 12,15 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,19-7,06 (m, 4H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,41 (dq, J = 9,2, 6,2 Hz, 1H), 4,76-4,66 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,15 (dd, J = 9,2, 6,2 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,15 (dq, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
328 IR (película fina) 2964, 1733, 1714, 1652, 1528, 1503, 1280, 1263, 966, 848 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C22H27F2N2O5, 437,1883; encontrado, 437,1879 'Ή RMN (500 MHz, CDCh) δ 12,14 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 8,4, 6,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,86-6,81 (m, 1H), 6,74 (ddd, J = 10,2, 8,9, 2,6 Hz, 1H), 5,52-5,31 (m, 1H), 4,794,55 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,14 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,09 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 1,58-1,53 (m, 3H), 1,12 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
329 IR (película fina) 2962, 1733, 1650, 1576, 1528, 1481, 1450, 1362, 1327, 1263, 1242, 1149, 1050, 800 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C23H30FN2O5, 433,2133; encontrado, 433,2129 'Ή RMN (500 MHz, CDCh) δ 12,16 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,93-6,84 (m, 2H), 6,83-6,78 (m, 1H), 5,45 (dqd, J = 7,6, 6,3, 1,2 Hz, 1H), 4,73-4,60 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,14 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,10 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,01-0,88 (m, 3H), 0,76 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
330 IR (película fina) 2963, 1734, 1648, 1576, 1527, 1478, 1451, 1438, 1262, 1150, 1044, 799, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C22H27ChN2Os, 469,1292; encontrado, 469,1293 'Ή RMN (500 MHz, CDCh) δ 12,13 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,45-5,32 (m, 1H), 4,78-4,61 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,52 (s, 1H), 2,09 (dt, J = 13,7, 6,9 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
331 IR (película fina) 2965, 1734, 1648, 1576, 1528, 1502, 1480, 1438, 1322, 1263, 1241, 1150, 1060, 964, 848, 800, HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C22H27F2N2O5, 437,1883; encontrado, 437,1887 Ή RMN (500 MHz, CDCh) δ 12,24-11,76 (m, 1H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,25-7,10 (m, 1H), 6,89 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,74 (dddd, J = 14,1, 11,6, 7,5, 1,9 Hz, 2H), 5,50-5,41 (m, 1H), 4,78-4,62 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,84 (dd, J = 9,1, 5,1 Hz, 1H), 2,00 (dq, J = 9,0, 6,9 Hz, 1H), 1,42
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 201/235
198/221
731 cm'1 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,70 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
332 IR (película fina) 2964, 1733, 1648, 1576, 1527, 1438, 1323, 1262, 1132, 800, 730 cm-1 'Ή RMN (500 MHz, CDCla) δ 12,14 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,86-6,71 (m, 2H), 5,55-5,40 (m, 1H), 4,80-4,59 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,85 (dd, J = 8,9, 5,3 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,02 (dp, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,01-0,89 (m, 3H), 0,72 (d, J = 6,6 Hz, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCls) δ 171,60, 168,63, 161,50 (d, J = 243,0 Hz), 155,39, 148,77, 140,46, 138,17, 130,49, 124,61, 123,34 (d, J = 14,9 Hz), 115,43 (d, J = 23,9 Hz), 109,44, 72,12, 56,09, 48,06, 34,67, 31,59, 29,04, 20,91, 18,19.
333 IR (película fina) 2964, 2872, 1734, 1649, 1576, 1528, 1472, 1438, 1323, 1263, 1241, 1129, 800 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C22H27Cl2N2Os, 469,1292; encontrado, 469,1282 'Ή RMN (500 MHz, CDCh) δ 12,11 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,46 (qd, J = 6,3, 4,7 Hz, 1H), 4,774,65 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,12 (dd, J = 9,6, 4,5 Hz, 1H), 2,02-1,92 (m, 1H), 1,48 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,68 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 13C RMN (126 MHz, CDCh) δ 171,40, 168,71, 155,48, 148,85, 140,54, 136,78, 136,31, 132,55, 130,48, 130,37, 128,95, 127,06, 109,56, 72,00, 56,13, 51,39, 48,06, 34,53, 30,14, 20,75, 20,47, 18,22.
334 IR (película fina) 3368, 2961, 1731, 1648, 1528, 1482, 1438, 1240, 1037, 729 cm 1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C23H29N2O7, 445,1969; encontrado, 445,1961 'Ή RMN (500 MHz, CDCh) δ 12,14 (s, 1H), 8,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 5,92 (q, J = 1,6 Hz, 2H), 5,34 (dq, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 4,75-4,60 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,63 (dd, J = 8,5, 6,6 Hz, 1H), 2,03 (dq, J = 13,5, 6,8 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 202/235
199/221
335 IR (película fina) 3370, 2964, 1735, 1649, 1528, 1258, 1217, 1153 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C23H28F3N2O6, 485,1894; encontrado, 485,1896 'H RMN (500 MHz, CDCls) δ 12,13 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 4H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,41 (dq, J = 8,2, 6,3 Hz, 1H), 4,76 - 4,59 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,73 (dd, J = 8,2, 7,0 Hz, 1H), 2,09 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 19F RMN (471 MHz, CDCla) δ 57,8.
336 IR (película fina) 3369, 2974, 1732, 1649, 1527, 1509, 1239, 953, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H35N2O6, 459,2490; encontrado, 459,2468 'Ή RMN (500 MHz, CDCla) δ 12,16 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,08-6,94 (m, 2H), 6,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,84-6,75 (m, 2H), 5,38 (dq, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 4,79-4,58 (m, 1H), 4,50 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,65 (dd, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 2,15-1,97 (m, 1H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
337 IR (película fina) 3369, 2972, 1733, 1649, 1527, 1450, 1238, 953, 752, 732 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H35N2O6, 459,2490; encontrado, 459,2476 'Ή RMN (500 MHz, CDCla) δ 12,19 (s, 1H), 8,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,14 (ddd, J = 8,5, 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 6,93-6,74 (m, 3H), 5,47 (s, 1H), 4,84-4,62 (m, 1H), 4,54 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,45 (s, 1H), 2,12 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
338 IR (película fina) 3368, 2960, 1732, 1649, 1512, 1453, 1241, 800, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) + calculado para C23H3üN2O6Na, 453,1996; encontrado, 453,1983 'Ή RMN (500 MHz, CDCla) δ 12,16 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,84 - 6,75 (m, 2H), 5,39 (dq, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 4,76 - 4,63 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,66 (dd, J = 8,7, 6,4 Hz, 1H), 2,07 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
339 IR (película fina) 2963, 1734, 1650, 1528, 1452, 1264 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C24H33N2O5, 429,2310; encontrado, 429,2381 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 12,15 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,21-7,02 (m, 4H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,43 (ddq, J = 12,3, 9,6, 6,2 Hz, 1H), 4,77-4,59 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,31-3,11 (m, 1H), 2,33 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,00-1,79 (m, 1H), 1,55 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,41 (ddd, J = 12,2, 7,3, 4,5 Hz, 1H), 1,341,19 (m, 1H), 1,12-0,67 (m, 10H).
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 203/235
200/221
340 IR (película fina) 3370, 2961, 1528, 1263, 1057 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H35N2O5, 443,2465; encontra do, 443,2536 Ή RMN (400 MHz, CDCls) δ 12,15 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,19-7,04 (m, 4H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,46 (dq, J = 8,5, 6,2 Hz, 1H), 4,70 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,75-1,59 (m, 1H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,49-1,17 (m, 3H), 1,14-0,97 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,77 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
341 ESIMS m/z 455 ([M+H]+) 'Ή RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,14 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,62 (s, 2H), 5,58 (ddt, J = 8,0, 6,4, 1,9 Hz, 1H), 4,68 (dq, J = 9,3, 7,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,19 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,352,19 (m, 1H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,15 (dt, J = 6,4, 1,3 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,78 (dt, J = 6,8, 1,3 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCk) δ 105,84 (d, J = 1667,9 Hz), -110,02.
342 'Ή RMN (400 MHz, CDCk) δ 12,13 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 3,8, 2,0 Hz, 2H), 7,04-6,96 (m, 1H), 6,86 (dd, J = 19,5, 5,2 Hz, 1H), 5,44 (ddd, J = 7,7, 6,4, 1,3 Hz, 1H), 4,80-4,49 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,09 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCk) δ 112,37.
343 'Ή RMN (400 MHz, CDCk) δ 12,15 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,24-7,07 (m, 3H), 6,96 (dddd, J = 9,5, 8,1, 2,8, 1,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,82-5,37 (m, 1H), 4,71 (dd, J = 7,9, 7,1 Hz, 1H), 3,62-3,24 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 1H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,36 (s, 1H), 1,180,96 (m, 7H), 0,78 (ddd, J = 6,8, 2,7, 0,9 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCk) δ 171,59, 168,70, 155,38, 148,78, 140,43, 137,03 (d, J = 9,3 Hz), 129,07-127,37 (m), 125,68 (d, J = 3,5 Hz), 114,81 (dd, J = 24,5, 2,1 Hz), 109,43, 73,22 (d, J = 5,4 Hz), 72,04 (d, J = 5,2 Hz), 56,06, 52,1850,01 (m), 48,25, 29,65 (d, J = 3,2 Hz), 21,72 (d, J = 3,8 Hz), 20,38, 18,59 (d, J = 2,4 Hz), 18,16, 19F RMN (376 MHz, CDCk) δ 105,04 (d, J = 14,1 Hz).
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 204/235
201/221
344 ESIMS m/z 415 ([M+H]+) Ή RMN (400 MHz, CDCfe) δ 12,16 (s, 1H), 8,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 5,2, 3,5 Hz, 1H), 7,17 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,89 (td, J = 5,2, 4,7, 2,6 Hz, 3H), 5,41 (ddt, J = 17,9, 8,7, 6,2 Hz, 1H), 4,69 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,66 (ddd, J = 12,1, 8,8, 6,4 Hz, 1H), 2,33 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 1,70-1,48 (m, 6H), 1,09 (dd, J = 16,5, 6,2 Hz, 2H), 0,86 (dd, J = 8,0, 6,8 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCls) δ 171,75, 168,73, 155,40, 148,81, 140,46, 137,37, 130,65, 130,57, 127,73, 127,39, 126,82, 109,45, 108,39, 73,18, 72,02, 56,07, 48,22, 28,31, 21,49, 21,33, 18,66, 18,33, 17,89.
345 ESIMS m/z 437 ([M+H]+) 'Ή RMN (400 MHz, CDCls) δ 12,13 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,4, 5,2 Hz, 1H), 7,096,65 (m, 4H), 5,59-5,25 (m, 1H), 4,85-4,56 (m, 1H), 3,94 (d, J = 5,0 Hz, 4H), 3,27-3,08 (m, 1H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
346 IR (película fina) 3391, 2962, 1770, 1743, 1677, 1513, 1499, 1311, 1192, 1175, 1009, 732 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C24H30FN2O6, 461,2082; encontrado, 461,2077 Ή RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,08-6,97 (m, 2H), 6,86 (ddd, J = 9,5, 6,3, 2,4 Hz, 2H), 5,43 (dq, J = 8,5, 6,4 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,03 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,7 Hz, 3H),
19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ 117,43.
347 IR (película fina) 3382, 2963, 1771, 1730, 1681, 1499, 1311, 1191, 1173, 907, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H36FN2O6, 503,2552; encontrado, 503,2554 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 8,46 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 9,1, 5,7 Hz, 2H), 6,83 (td, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 10,0, 2,8 Hz, 1H), 5,35 (dq, J = 9,1, 6,2 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 9,6, 4,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,07 (dd, J = 9,1, 6,1 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,36-2,22 (m, 4H), 2,14 (td, J = 13,4, 12,6, 5,9 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H),
13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 171,03, 168,84, 162,69, 160,91 (d, J = 244,3 Hz), 159,51, 146,61, 141,66, 139,97 (d, J = 7,3 Hz), 137,57, 133,48 (d, J = 3,2 Hz), 129,19 (d, J = 7,8 Hz), 116,95 (d, J = 20,4 Hz), 112,24 (d, J = 20,7 Hz), 109,74, 73,47, 57,33, 56,31, 49,32,
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 205/235
202/221
31,55, 29,38, 20,91, 20,89-20,83 (m), 20,77, 19,38, 18,63, 18,10, 17,51, 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 117,47.
348 IR (película fina) 3383, 2963, 1771, 1730, 1680, 1499, 1191, 1173, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C28H37FN2O6, 517,2708; encontrado, 517,2715 1H RMN (400 MHz, CDCls) δ 8,45 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 9,5, 5,6 Hz, 2H), 6,83 (td, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 9,9, 2,8 Hz, 1H), 5,35 (dq, J = 9,2, 6,2 Hz, 1H), 4,71 (dd, J = 9,5, 4,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,14 (td, J = 13,3, 12,8, 6,1 Hz, 1H), 2,09-1,98 (m, 1H), 1,51 (dtd, J = 16,7, 7,4, 3,6 Hz, 1H), 1,30-1,18 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 170,99, 168,84, 162,59, 160,91 (d, J = 244,3 Hz), 159,51, 146,60, 141,67, 139,98 (d, J = 7,5 Hz), 137,58, 133,44 (d, J = 3,3 Hz), 129,21 (d, J = 7,6 Hz), 116,95 (d, J = 20,5 Hz), 112,23 (d, J = 20,8 Hz), 109.72, 73,43, 56,98, 56,31, 49,32, 38,12, 29,31, 24,73, 20,92, 20,9020,83 (m), 20,78, 18,48, 18,16, 15.72, 11,56, 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ 117,47.
349 IR (película fina) 3378, 2959, 1772, 1733, 1679, 1499, 1191, 1173, 1049, 825 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C28H38FN2O6, 517,2708; encontrado, 517,2707 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 7,08-6,96 (m, 2H), 6,84 (td, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 9,9, 2,8 Hz, 1H), 5,33 (dq, J = 8,9, 6,3 Hz, 1H), 4,72 (dt, J = 9,0, 7,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,06 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,15-2,04 (m, 1H), 1,78-1,59 (m, 3H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,99-0,93 (m, 6H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 172,05, 168,83, 162,46, 160,90 (d, J = 244,3 Hz), 159,52, 146,57, 141,63, 139,94 (d, J = 7,5 Hz), 137,58, 133,69 (d, J = 3,3 Hz),
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 206/235
203/221
129,18 (d, J = 6,9 Hz), 116,90 (d, J = 20,5 Hz), 112,25 (d, J = 20,6 Hz), 109,74, 73,52, 56,30, 51,04, 49,33, 41,69, 29,59, 24,93, 23,03, 21,98, 20.94, 20,92-20,86 (m), 20,76, 18.94, 17,82, 19F RMN (376 MHz, CDCla) δ 117,54.
350 IR (película fina) 3387, 2961, 1767, 1742, 1678, 1498, 1208, 1112, 1047, 1009, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H34FN2O7, 505,2345; encontrado, 505,2339 'H RMN (400 MHz, CDCls) δ 8,46 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,08-6,99 (m, 2H), 6,906,80 (m, 2H), 5,43 (dq, J = 8,2, 6,3 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,09-2,95 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,07 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 1,07 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCb) δ 117,43.
351 IR (película fina) 3383, 2963, 1769, 1730, 1681, 1499, 1311, 1110, 826 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C29H40FN2O7, 547,2814; encontrado, 547,2813 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,44 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,09-6,98 (m, 2H), 6,83 (td, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 10,0, 2,8 Hz, 1H), 5,35 (dq, J = 9,1, 6,2 Hz, 1H), 4,65 (dd, J = 9,5, 4,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,81 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,07 (dd, J = 9,1, 6,1 Hz, 1H), 2,99 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,34-2,21 (m, 4H), 2,14 (dq, J = 13,4, 6,5 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCb) δ 117,47.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 207/235
204/221
352 IR (película fina) 3382, 2963, 1769, 1730, 1681, 1499, 1111, 1046, 825, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C30H42FN2O7, 561,2971; encontrado, 561,2969 Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 8,43 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,06-6,96 (m, 2H), 6,83 (td, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 10,0, 2,8 Hz, 1H), 5,35 (dq, J = 9,1, 6,2 Hz, 1H), 4,69 (dd, J = 9,5, 4,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,81 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,07 (dd, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 2,99 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,182,08 (m, 1H), 2,08-1,97 (m, 1H), 1,50 (dddd, J = 13,3, 11,3, 6,8, 3,8 Hz, 1H), 1,29-1,17 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCls) δ 170,99, 169,35, 162,55, 160,91 (d, J = 243,9 Hz), 159,52, 146,64, 141,69, 139,97 (d, J = 7,5 Hz), 137,44, 133,44 (d, J = 3,1 Hz), 129,20 (d, J = 8,2 Hz), 116,95 (d, J = 20,3 Hz), 112,24 (d, J = 20,7 Hz), 109,72, 73,43, 67,65, 58,75, 56,97, 56,34, 49,30, 38,13, 34,69, 29,32, 24,73, 20,92, 20,90-20,86 (m), 18,49, 18,15, 15,72, 11,55, 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 117,46.
353 IR (película fina) 3377, 2958, 1769, 1733, 1679, 1499, 1309, 1110, 1049, 826 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C30H42FN2O7, 561,2971; encontrado, 561,2974 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,31 (t, J = 3,9 Hz, 2H), 7,08-6,98 (m, 2H), 6,84 (td, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 10,0, 2,8 Hz, 1H), 5,37-5,27 (m, 1H), 4,79-4,63 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,81 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,06 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 1H), 2,98 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,09 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 1,75-1,62 (m, 3H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,99-0,93 (m, 6H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 13C RMN (101 MHz, CDCh) δ 172,06, 169,33, 162,42, 160,91 (d, J = 244,3 Hz), 159,53, 146,61, 141,64, 139,93 (d, J = 7,6 Hz), 137,45, 133,69 (d, J = 3,1 Hz), 129,19 (d, J = 8,0 Hz), 116,91 (d, J = 20,5 Hz), 112,25 (d, J = 20,6 Hz), 109,74, 73,51, 67,65, 58,74, 56,33, 51,03, 49,32, 41,74, 34,69, 29,60, 24,91, 23,05, 21,97, 21,01-20,80 (m), 20,94, 18,95, 17,82, 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 117,54.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 208/235
205/221
354 IR (película fina) 3383, 2960, 1736, 1499, 1208, 1122, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C29H38FN2O6, 529,2708; encontrado, 529,2705 'H RMN (400 MHz, CDCla) δ 8,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,906,77 (m, 2H), 5,35 (dq, J = 8,9, 6,2 Hz, 1H), 4,77-4,64 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,15 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 3,113,03 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,211,97 (m, 6H), 1,83-1,70 (m, 2H), 1,70-1,57 (m, 1H), 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCls) δ 117,44.
355 IR (película fina) 3382, 2968, 1734, 1679, 1499, 1155, 1109, 1059, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C28H38FN2O6, 517,2708; encontrado, 517,2702 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,42 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,91-6,77 (m, 2H), 5,35 (dq, J = 8,7, 6,2 Hz, 1H), 4,77-4,66 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,07 (dd, J = 8,8, 6,5 Hz, 1H), 2,77 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,92 (dp, J = 14,2, 7,0 Hz, 1H), 1,65 (dt, J = 13,9, 7,2 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,37-1,30 (m, 3H), 1,05 (dd, J = 7,8, 7,0 Hz, 6H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCie) δ 117,44.
356 IR (película fina) 3380, 2960, 1678, 1499, 1311, 1149, 1049, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C28H38FN2O6, 517,2708; encontrado, 517,2706 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,886,77 (m, 2H), 5,36 (dq, J = 8,9, 6,3 Hz, 1H), 4,70 (dq, J = 8,2, 7,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,35-2,20 (m, 4H), 2,17-2,05 (m, 1H), 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09-1,03 (m, 9H), 0,86 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 117,43.
357 IR (película fina) 3379, 2961, 1734, 1676, 1499, 1310, 1211, 1125, 1049, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H34FN2O6, 489,2395; encontrado, 489,2389 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,896,78 (m, 2H), 5,36 (dq, J = 8,9, 6,2 Hz, 1H), 4,76-4,64 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 1H), 2,73 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 117,43.
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 209/235
206/221
358 IR (película fina) 3378, 2959, 1770, 1731, 1675, 1504, 1451, 1435, 1365, 1309, 1199, 1174, 1044, 907, 804, 729 cm-1 ESIMS m/z 471,2 ([M+H]+) Ή RMN (500 MHz, CDCla) δ 8,56 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,04-6,98 (m, 2H), 6,95-6,84 (m, 2H), 5,37 (dq, J = 9,4, 6,2 Hz, 1H), 4,76-4,65 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,10 (dd, J = 9,1, 5,9 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,14 (dp, J = 14,1, 7,4, 6,9 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
359 IR (película fina) 3381, 2961, 1770, 1732, 1675, 1506, 1457, 1436, 1366, 1310, 1199, 1164, 1041, 907, 785, 731 cm-1 ESIMS m/z 475,2 ([M+H]+) 'Ή RMN (500 MHz, CDCls) δ 8,53 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,11 (td, J = 8,0, 5,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,90 (dt, J = 8,8, 4,9 Hz, 2H), 5,38 (dq, J = 8,9, 6,2 Hz, 1H), 4,75-4,63 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,14 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,22 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 2,14 (dq, J = 13,5, 6,9 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
360 IR (película fina) 3381, 2963, 1771, 1734, 1676, 1508, 1490, 1453, 1436, 1366, 1310, 1202, 1175, 1050, 907, 759, 732 cm-1 ESIMS m/z 461,2 ([M+H]+) qH RmN (500 MHz, CDCÍa) δ 8,55 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 7,14 (td, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,08 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 5,52-5,37 (m, 1H), 4,75-4,60 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,19 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,18-2,09 (m, 1H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
361 IR (película fina) 3377, 2961, 1770, 1734, 1676, 1500, 1453, 1436, 1365, 1310, 1201, 1175, 1048, 907, 805, 731 cm-1 ESIMS m/z 475,2 ([M+H]+) 'Ή RmN (500 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,2, 6,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,88-6,73 (m, 2H), 5,41-5,24 (m, 1H), 4,76-4,64 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,16-2,08 (m, 1H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
362 IR (película fina) 3376, 2959, 1771, 1731, 1676, 1505, 1452, 1437, 1200, 1175, 1045, 823 cm-1 ESIMS m/z 471,2 ([M+H]+) Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,56 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 5,46-5,29 (m, 1H), 4,77-4,65 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,09 (dd, J = 9,2, 5,9 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 6H), 2,19-2,07 (m, 1H), 1,51 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
363 IR (película fina) 3377, 2961, 1771, 1733, 1677, 1507, 1452, 1437, 1365, 1310, 1202, 1175, 1043 cm-1 ESIMS m/z 471,2 ([M+H]+) 'Ή RmN (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,06-6,99 (m, 3H), 6,97-6,92 (m, 1H), 5,39 (dq, J = 12,5, 6,5 Hz, 1H), 4,69 (dt, J = 8,1, 7,1 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,25 (dd, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,13 (dt, J = 14,1, 7,1 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 210/235
207/221
= 6,7 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
364 IR (película fina) 3382, 2960, 1771, 1732, 1676, 1507, 1200, 1175, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H33N2O6, 457,2333; encontrado, 457,2332 'Ή RMN (500 MHz, CDCla) δ 8,55 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,18-7,06 (m, 4H), 7,01 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,39 (dq, J = 9,3, 6,2 Hz, 1H), 4,75-4,66 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,14 (dd, J = 9,3, 6,2 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,212,10 (m, 1H), 1,51 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
365 IR (película fina) 2964, 1770, 1734, 1675, 1502, 1453, 1309, 1192, 1174, 1049, 965, 907, 846, 730 cm-1 ESIMS m/z 479,2 ([M+H]+) qH RmN (500 MHz, CDCÍ3) δ 8,52 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 8,4, 6,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H), 6,75 (ddd, J = 10,2, 8,9, 2,6 Hz, 1H), 5,41 (tt, J = 7,1, 5,8 Hz, 1H), 4,83-4,58 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,13 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,09 (td, J = 13,3, 6,5 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
366 IR (película fina) 2962, 1770, 1733, 1676, 1506, 1452, 1310, 1197, 1174, 1049, 907, 823, 731 cm-1 ESIMS m/z 475,2 ([M+H]+) 'Ή RmN (500 MHz, CDCÍ3) δ 8,55 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,05-6,95 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,85-6,77 (m, 1H), 5,50-5,38 (m, 1H), 4,83-4,55 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,13 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,10 (dt, J = 13,5, 6,8 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 13C RMN (126 MHz, CDCls) δ 172,25, 168,92, 162,36, 160,50, 159,45, 146,65, 141,61, 138,33 (d, J = 8,2 Hz), 137,50, 130,10, 124,31 (d, J = 3,0 Hz), 122,50 (d, J = 15,0 Hz), 115,94 (d, J = 23,8 Hz), 109,70, 72,47, 56,28, 48,17, 28,32, 21,07, 20,90, 20,77, 18,96, 18,52, 17,42.
367 IR (película fina) 2963, 1771, 1735, 1677, 1508, 1365, 1310, 1200, 1175, 1044, 825, 732 cm-1 ESIMS m/z 511,1 ([M]+) 'Ή RMN (500 MHz, CDCÍ3) δ 8,51 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,83-4,56 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,51 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,16-1,99 (m, 1H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 211/235
208/221
368 IR (película fina) 3379, 2967, 1770, 1733, 1675, 1502, 1192, 1173, 965, 846, 731 cm-1 ESIMS m/z 479,2 ([M+H]+) Ή RMN (500 MHz, CDCla) δ 8,49 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 5,5, 2,3 Hz, 1H), 6,82-6,71 (m, 2H), 5,45 (td, J = 6,2, 4,7 Hz, 1H), 4,75-4,59 (m, 1H), 3,92 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 2,82 (dd, J = 9,3, 4,8 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,01 (ddt, J = 15,8, 13,3, 6,8 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,70 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
369 IR (película fina) 2965, 1771, 1732, 1676, 1506, 1437, 1310, 1190, 1175, 1061, 1008, 821, 803 cm-1 ESIMS m/z 475,2 ([M+H]+) 'H RMN (500 MHz, CDCla) δ 8,62 (dt, J = 4,3, 1,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,70 (tt, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,7, 5,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 9,4, 7,0 Hz, 2H), 5,53-5,33 (m, 1H), 4,76-4,54 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,83 (dd, J = 9,2, 5,0 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,36 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
370 IR (película fina) 2964, 1771, 1733, 1714, 1676, 1506, 1472, 1365, 1310, 1192, 1175, 826, 804, 734 cm-1 ESIMS m/z 511,1 ([M+H]+) 'Ή RMN (500 MHz, CDCla) δ 8,50 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,41-7,30 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,44 (qd, J = 6,2, 4,3 Hz, 1H), 4,80-4,61 (m, 1H), 3,92 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 3,10 (dd, J = 9,8, 4,3 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,04-1,88 (m, 1H), 1,44 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,68 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 13C RMN (126 MHz, CDCla) δ 171,98, 168,88, 162,37, 159,57, 149,73, 146,66, 141,41, 137,63, 136,93, 136,28, 132,49, 130,70, 128,86, 127,08, 123,76, 109,88, 71,68, 56,33, 48,10, 30,13, 20,73, 20,64, 18,62, 18,30.
371 IR (película fina) 2961, 1773, 1742, 1685, 1594, 1490, 1441, 1375, 1342, 1306, 1246, 1217, 1201, 1090 cm-1 ESIMS m/z 577,3 ([M+H]+) 'Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,91-6,79 (m, 2H), 5,445,31 (m, 1H), 5,25 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,983,85 (m, 5H), 3,01 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,15-2,04 (m, 1H), 1,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
372 IR (película fina) 3379, 2962, 1767, 1734, 1678, 1499, 1312, 1251, 1215, 1051, 731 cm-1 ESIMS m/z 505,3 ([M+H]+) 'Ή RMN (500 MHz, CDCla) δ 8,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,08-6,99 (m, 2H), 6,886,79 (m, 2H), 5,36 (dq, J = 8,9, 6,3 Hz, 1H), 4,81-4,69 (m, 1H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 1H), 2,29 (m, 3H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,50 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz,
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 212/235
209/221
3H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
373 IR (película fina) 3384, 2981, 1764, 1736, 1681, 1500, 1313, 1259, 1217, 1180, 1100, 915 cm-1 ESIMS m/z 519,3 ([M+H]+) 'H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,08-6,97 (m, 2H), 6,916,75 (m, 2H), 5,44-5,31 (m, 1H), 4,98 (dq, J = 12,9, 6,4 Hz, 1H), 4,81-4,61 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (dt, J = 13,5, 6,8 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,41 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
374 IR (película fina) 3382, 2968, 2874, 1756, 1735, 1681, 1611, 1500, 1311, 1274, 1208, 1154, 1108, 1060, 819, 730 cm-1 ESIMS m/z 517,3 ([M+H]+) 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,40 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,5, 5,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,91-6,72 (m, 2H), 5,35 (dq, J = 8,9, 6,3 Hz, 1H), 4,77-4,62 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,07 (dd, J = 8,8, 6,6 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,8 Hz, 3H),
13C RMN (126 MHz, CDCls) δ 176,05, 172,39, 162,25, 160,89 (d, J = 244,3 Hz), 159,38, 146,49, 142,15, 139,92, 137,85, 133,67, 116,93 (d, J = 20,4 Hz), 112,29 (d, J = 20,6 Hz), 109,49, 73,65, 56,29, 53,43, 49,29, 48,13, 39,15, 29,67, 27,17, 20,92, 18,92, 18,66, 17,87.
375 IR (película fina) 3382, 2970, 2875, 1762, 1733, 1678, 1504, 1208, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H37N2O6, 485,2646; encontrado, 485,2642 'Ή RMN (500 MHz, CDCh) δ 8,49 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,18-7,06 (m, 4H), 6,99 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,39 (dq, J = 9,2, 6,2 Hz, 1H), 4,76-4,66 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,13 (dd, J = 9,2, 6,2 Hz, 1H), 2,95 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,21-2,10 (m, 1H), 1,50 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,36 (dd, J = 7,0, 0,9 Hz, 6H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
376 IR (película fina) 3383,2974, 1771, 1732, 1676, 1506, 1193, 1174, 751 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H37N2O7, 501,2601; encontrado, 501,2515 'Ή RMN (500 MHz, CDCla) δ 8,59 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,14 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,94-6,73 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 4,86-4,64 (m, 1H), 4,54 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,44 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,14 (dq, J = 13,3, 6,4 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,8
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 213/235
210/221
Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
377 IR (película fina) 3381, 2975, 1771, 1732, 1676, 1507, 1175, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H37N2O7, 501,2601; encontrado, 501,2493 'H RMN (500 MHz, CDCla) δ 8,56 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,99-6,96 (m, 2H), 6,81-6,76 (m, 2H), 5,36 (dq, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H), 4,75-4,62 (m, 1H), 4,51 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,64 (dd, J = 8,8, 6,3 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,50 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
378 IR (película fina) 3381, 2964, 1737, 1677, 1506, 1256, 1201, 1160, 1004 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H32F3N2O8, 557,2107; encontrado, 557,2107 'Ή RMN (500 MHz, CDCls) δ 8,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,15-7,04 (m, 4H), 6,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,40 (dq, J = 8,3, 6,3 Hz, 1H), 4,70 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,73 (dd, J = 8,3, 6,9 Hz, 1H), 2,15-2,04 (m, 4H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
379 IR (película fina) 3382, 2976, 1755, 1733, 1675, 1506, 1236, 1201, 955, 829 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C28H39N2O8, 531,2701; encontrado, 531,2688 'Ή RMN (500 MHz, CDCh) δ 8,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,80 - 5,71 (m, 2H), 5,37 (dq, J = 8,8, 6,3 Hz, 1H), 4,80 - 4,64 (m, 1H), 4,51 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,65 (dd, J = 8,8, 6,3 Hz, 1H), 2,15 - 2,00 (m, 4H), 1,52 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
380 IR (película fina) 3380, 2961, 1770, 1731, 1675, 1504, 1488, 1192, 1175, 1037, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H31N2O8, 487,2080; encontrado, 487,2065 'Ή RMN (500 MHz, CDCh) δ 8,54 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 5,93 (q, J = 1,5 Hz, 2H), 5,33 (dq, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 4,75-4,63 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,63 (dd, J = 8,5, 6,6 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
381 IR (película fina) 3385, 2964, 1772, 1734, 1677, 1507, 1258, 1199, 1162 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H30F3N2O7, 527,2000; encontrado, 527,2000 'Ή RMN (500 MHz, CDCh) δ 8,49 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,16-7,05 (m, 4H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,39 (dq, J = 8,2, 6,3 Hz, 1H), 4,74-4,60 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,72 (dd, J = 8,1, 7,0 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,15-2,02 (m,
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 214/235
211/221
1H), 1,48 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
382 IR (película fina) 3378, 2960, 1733, 1675, 1511, 1201, 1038, 968, 829 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H35N2O8, 503,2388; encontrado, 503,2356 'Ή RMN (300 MHz, CDCla) δ 8,38 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,05-6,98 (m, 2H), 6,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,87-6,75 (m, 2H), 5,75 (s, 2H), 5,45-5,30 (m, 1H), 4,80-4,60 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,67 (dd, J = 8,8, 6,3 Hz, 1H), 2,19-1,98 (m, 4H), 1,53 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
383 IR (película fina) 3378, 2960, 1770, 1732, 1675, 1511, 1176, 1035, 730 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H33N2O7, 473,2282; encontrado, 473,2259 Ή RMN (500 MHz, CDCls) δ 8,55 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,07-6,95 (m, 3H), 6,88-6,74 (m, 2H), 5,37 (dq, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 4,75-4,61 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,66 (dd, J = 8,7, 6,4 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,08 (dq, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
384 IR (película fina) 2963, 1772, 1678, 1507, 1200, 733 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H35N2O6, 471,2416; encontrado, 471,2487 'Ή RMN (400 MHz, CDCÍ3) δ 8,56 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 5,4, 2,0 Hz, 1H), 7,19-7,06 (m, 4H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,40 (dq, J = 12,1, 6,6 Hz, 1H), 4,72 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,39-3,05 (m, 1H), 2,40 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,33 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 1,90 (s, 1H), 1,551,18 (m, 5H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,01-0,71 (m, 6H).
385 IR (película fina) 2961, 1771, 1732, 1677, 1506, 1198, 1175, 731 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H37N2O6, 485,2572; encontrado, 485,2643 'Ή RMN (400 MHz, CdCÍb) δ 8,53 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,22-7,05 (m, 4H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,43 (dq, J = 8,3, 6,2 Hz, 1H), 4,69 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,63 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 1,54-1,17 (m, 6H), 1,17-0,85 (m, 7H), 0,77 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
386 IR (película fina) 2970, 1736, 1506, 1210, 733 cm-1 HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C28H39N2O6, 499,2729; encontrado, 499,2729 qH RmN (400 MHz, CDCÍ3) δ 8,49 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 5,4, 2,1 Hz, 1H), 7,22-7,05 (m, 4H), 6,99 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,39 (dq, J = 9,6, 6,7, 6,2 Hz, 1H), 4,72 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,30-3,12 (m, 1H), 2,95 (tt, J = 7,0, 6,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,88 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 1,43 (dd, J = 59,5, 7,0 Hz, 11H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,83 (qd, J = 15,1, 13,7, 7,1 Hz, 6H).
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 215/235
212/221
387 IR (película fina) 2964, 1681, 1505, 1211, 1111 -1 cm HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calcula do para C29H41N2O6, 513,2883; encontrado, 513,2953 Ή RMN (400 MHz, CDCla) δ 8,46 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,17-7,03 (m, 5H), 6,99 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,50-5,36 (m, 1H), 4,69 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,94 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,61 (s, 1H), 1,51-0,94 (m, 15H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,77 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
388 ESIMS m/z 497 ([M+H]+) 'Ή RMN (400 MHz, CDCls) δ 8,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,43-8,20 (m, 1H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 5,65-5,47 (m, 1H), 4,68 (dq, J = 8,3, 7,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,19 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,31-2,13 (m, 1H), 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,13 (dt, J = 6,4, 1,2 Hz, 3H), 0,96 (dd, J = 6,7, 3,5 Hz, 3H), 0,77 (dt, J = 6,7, 1,3 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 105,79 (d, J = 1613,0 Hz), -110,18 (t, J = 6,4 Hz).
389 ESIMS m/z 495 ([M+H]+) Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,51 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,13-6,92 (m, 4H), 5,42 (dqd, J = 7,6, 6,4, 1,2 Hz, 1H), 4,75-4,51 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,13 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,20-2,01 (m, 1H), 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 112,27.
390 ESIMS m/z 495 ([M+H]+) 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,408,29 (m, 1H), 7,25-7,08 (m, 3H), 7,06-6,90 (m, 2H), 5,75-5,47 (m, 1H), 4,89-4,39 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,62-3,47 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,33-2,17 (m, 1H), 1,47 (dd, J = 38,1, 7,2 Hz, 3H), 1,14-1,06 (m, 3H), 0,99 (dd, J = 6,8, 5,6 Hz, 3H), 0,78 (dt, J = 6,9, 2,4 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 105,07 (d, J = 18,2 Hz).
391 ESIMS m/z 457 ([M+H]+) qH RmN (400 MHz, CDCh) δ 8,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,22-7,10 (m, 1H), 7,096,98 (m, 2H), 6,89 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,47-5,24 (m, 1H), 4,62 (dp, J = 51,8, 7,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,67 (dt, J = 8,7, 6,9 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,33 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 2,10 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 1,46 (dd, J = 37,4, 7,2 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
392 ESIMS m/z 479 ([M+H]+) 'Ή RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,07-6,78 (m, 4H), 5,455,34 (m, 1H), 4,76-4,62 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,22-3,08 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,09 (dt, J = 13,5, 6,8 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 7,1 Hz, 3H),
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 216/235
213/221
1,13 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 5,2 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCfe) δ 119,17, -120,97.
Composto n°-número do composto
Tabela 3. Escala de Classificação de Teste Biológico
Tabela de classificação para patógenos fúngicos
% de controle Classificação
> 80 A
< 80 B
Não testado C
<0 D
Tabela 4. Atividade biológica-Controle de doença PUCCRT e SEPTTR em Aplicações de Alto e Baixo Volume
Atividade HV a 100 ppm Atividade LV a 121,5 g/H
PUCCRT* SEPTT R* PUCCRT* SEPTT R*
Composto n° 1DP* 3DC* 1DP* 3DC* 1DP* 3DC* 1DP* 3DC*
105 A D B B C C C C
106 B D D D C C C C
112 A A A A C C C C
113 A A A A C C C C
114 A B A B C C C C
115 D D B D C C C C
116 A D D B C C C C
117 A D A A C C C C
118 A B B B C C C C
119 A B A A C C C C
120 A D D B C C C C
121 A B B A C C C C
122 A A A B C C C C
123 A A A A C C C C
124 A A A A C C C C
125 A B A A C C C C
126 A B A A C C C C
127 A A A B C C C C
128 B D D B C C C C
129 A D A B C C C C
130 A B B B C C C C
131 A A B B C C C C
132 A A A B C C C C
133 A B A B C C C C
134 B B B B C C C C
135 B A B A C C C C
136 A A A A C C C C
138 A A D D C C C C
139 A B A D C C C C
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 217/235
214/221
140 A A D B C C C C
141 B A D A C C C C
142 A A D B C C C C
143 A A A B C C C C
144 A A B A C C C C
145 A A B A C C C C
146 A A B A C C C C
147 A A D B C C C C
148 B A D B C C C C
149 B B B A C C C C
160 C C C C A B B A
161 C C C C A B B A
162 C C C C A A B A
163 C C C C A B B A
164 C C C C A A A A
165 C C C C A A A A
166 C C C C A A B A
167 C C C C A A A A
168 C C C C A A B B
169 C C C C A A B A
170 C C C C A A A A
171 C C C C A A A A
172 C C C C A A A A
173 C C C C A B A A
174 C C C C A A A A
175 C C C C A A A A
176 C C C C A B A A
177 C C C C B D B D
178 C C C C A B D B
179 C C C C A D A A
180 C C C C A B B B
181 C C C C B B B A
182 C C C C A B B A
183 C C C C B B B A
184 C C C C A A A A
185 C C C C A B A A
186 C C C C A A A A
187 C C C C A B A A
188 C C C C A B A A
189 C C C C A B A A
190 C C C C D D D B
191 C C C C D B B B
192 C C C C A B D A
193 C C C C B B D B
194 C C C C B D B A
195 C C C C A A A A
196 C C C C A A A A
197 C C C C A A A A
198 C C C C B D B B
199 C C C C B D A B
200 C C C C B B D B
201 C C C C A B B B
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 218/235
215/221
202 C C C C A D B B
203 C C C C B B B B
204 C C C C A B D B
205 C C C C A D B B
206 C C C C B D B B
207 C C C C A B B A
208 C C C C B B D B
209 C C C C D D B B
210 C C C C B D A B
211 B D B B D D B D
212 A B B A B D D D
213 C C C C B D B B
214 C C C C A A A A
215 C C C C A A A A
216 C C C C A A A A
217 C C C C A A A A
218 C C C C A B A B
219 C C C C A A B A
220 C C C C A A A A
221 C C C C B B B A
222 C C C C A B A A
223 C C C C B B A A
224 C C C C B B B D
225 C C C C A B A A
226 C C C C B B B B
227 C C C C A A A A
228 C C C C A B A B
229 C C C C A B A A
230 C C C C A A A B
231 C C C C B B B B
232 C C C C A A A B
233 C C C C B B A A
234 C C C C A B B B
235 C C C C A B B B
236 C C C C B B B B
237 C C C C A A B B
238 C C C C B B B B
239 C C C C A A A B
240 C C C C A A B A
241 C C C C B B D A
242 C C C C A A A A
243 C C C C A B D B
244 C C C C A A A B
245 C C C C A A B C
246 C C C C A A A C
247 C C C C A A B C
248 C C C C B B B C
249 C C C C A A B C
250 C C C C A A A C
251 C C C C A A B C
252 C C C C A B B C
253 C C C C A A B C
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 219/235
216/221
254 C C C C A A A C
255 C C C C A A B C
256 C C C C A A A C
257 C C C C A A A C
258 C C C C A B B C
259 C C C C A A B C
260 C C C C A A A C
261 C C C C A B B B
262 C C C C A B B B
263 C C C C A A B A
264 C C C C A A B B
317 A A B B C C C C
318 A A B B C C C C
319 B B B B C C C C
320 B B B B C C C C
321 A A B B C C C C
322 A A B B C C C C
323 A A B A C C C C
324 A A B B C C C C
325 A A A B C C C C
326 A A B A C C C C
327 A A B A C C C C
328 A A A A C C C C
329 A A B B C C C C
330 A A B B C C C C
331 B B B B C C C C
332 B B B B C C C C
333 A B B B C C C C
334 A A B D C C C C
335 A A A B C C C C
336 A B B B C C C C
337 A A B D C C C C
338 A A B B C C C C
339 C C C C
340 C C C C C C C C
341 A A A A C C C C
342 C C C C C C C C
343 A A A A C C C C
344 C C C C C C C C
345 C C C C C C C C
346 C C C C A A B B
347 C C C C A B A A
348 C C C C A B B B
349 C C C C A B B B
350 C C C C A A B B
351 C C C C A B A B
352 C C C C A B B B
353 C C C C B B B B
354 C C C C A B A A
355 C C C C A B A A
356 C C C C A B A A
357 C C C C A A A A
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 220/235
217/221
358 C C C C A B B B
359 C C C C A A B A
360 C C C C A A B A
361 C C C C A B B B
362 C C C C A A A A
363 C C C C A A B B
364 C C C C A B B B
365 C C C C A A A A
366 C C C C A A B B
367 C C C C A A A B
368 C C C C B D B B
369 C C C C A B B B
370 C C C C B D B B
371 C C C C C C C C
372 C C C C C C C C
373 C C C C A B A A
374 C C C C A B A A
375 C C C C A A B A
376 C C C C A B B B
377 C C C C A B B B
378 C C C C A A A A
379 C C C C A B B B
380 C C C C A A B B
381 C C C C A B A A
382 C C C C A A B A
383 C C C C A B B B
384 C C C C A A A A
385 C C C C A A A A
386 C C C C A A B A
387 C C C C A B B A
388 C C C C A A A A
389 C C C C A A A A
390 C C C C A A A A
391 C C C C A B B B
392 C C C C A A B A
‘Composto n°-número do composto ‘PUCCRT - Ferrugem Castanho do Trigo (Puccinia triticina) ‘SEPTTR - Mancha Foliar do Trigo (Zymoseptoria tritici) ‘1DP-1 Dia Proteção ‘3DC-3 Dia Cura ‘ppm-Partes por milhão
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 221/235
218/221
Tabela 5. Atividade biológica - Controle de doença de alto volume a 25 ppm
PHAKPA*
Composto 1DP* 3DC*
162 A B
164 A B
177 A D
178 D B
179 B B
180 B B
181 D B
182 B B
183 B B
184 A B
185 A B
186 A A
187 A B
188 A A
189 A B
190 B B
191 B D
192 A B
193 B B
194 B B
195 A B
196 A B
197 A A
198 B B
199 B B
200 B D
201 B D
202 B D
203 A D
204 B D
205 B D
206 B D
207 A D
208 B D
209 B D
210 B B
211 B D
212 B B
213 D D
214 A B
215 A A
216 A A
217 A A
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 222/235
219/221
218 B B
219 A A
220 A A
221 B B
222 A B
223 B D
224 B D
225 A B
226 B D
227 A B
228 A B
229 A B
230 A B
231 A B
232 A A
233 B B
234 A D
235 A B
236 A B
237 A A
238 B B
239 A A
240 A B
241 B B
242 A B
243 A B
244 A B
346 A B
347 A A
348 A B
349 A B
350 A A
351 A B
352 A B
353 A B
354 A A
355 A A
356 A A
357 A A
358 A B
359 A A
360 A A
361 A A
362 A A
363 A A
364 A A
365 A A
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 223/235
220/221
366 A B
367 A A
368 B B
369 B B
370 B B
371 A A
372 A A
373 A A
374 A B
375 A A
376 A B
377 B B
378 B B
379 B B
380 B B
381 B B
382 A B
383 A B
Composto n°-número do composto *PHAKPA-Ferrugem Asiática da Soja(Phakopsora pachyrhizi) *1DP-1 Dia Proteção *3DC-3 Dia Cura
Tabela 6. Atividade biológica - Controle de doença em teste 1DP* a 100 ppm
Composto N°* ALTESO* CERCBE* COLLLA* LEPTNO*
186 A A D A
187 B A A B
216 B A B A
217 B A D A
218 D A B A
219 B A B A
220 B A B A
354 B A A A
355 A A A A
356 A A B A
357 B A A A
359 B A A A
363 D A B B
364 B A A B
371 B A A A
372 A A A A
373 B A A A
374 B A B A
375 B A A A
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 224/235
221/221 ‘Composto n°-número do composto ‘ALTESO-Mancha Preta do Arroz (Alternaria solani) ‘CERCBE-Mancha das Folhas de Beterraba Sacarina (Cercospora beticola) ‘COLLLA-Antracnose do Pepino (Glomerella lagenarium; Anamorfo: Colletotricum lagenarium) ‘LEPTNO-Mancha Marrom do Trigo (Parastagonospora nodorum)
TABELA 7. Atividade biológica - Controle de doença em teste
1DP* a 100 ppm
Composto N°* PSPECU* PYRIOR* RHYNSE* UNCINE*
186 B A B A
187 D A A A
216 B A B A
217 D A B A
218 D A B A
219 B A B A
220 D A B A
354 A B B A
355 B B B A
356 B B B A
357 B B B A
359 B A A A
363 D A B A
364 B A B A
371 B B B A
372 A B B A
373 B B B A
374 B B B A
375 B A B A
‘Composto n°-número do composto ‘PSPECU-Míldio do Pepino (Pseudoperonospora cubensis) ‘PYRIOR-Fungo da Brusone do Arroz (Magnaporthe grisea; Anamorfo: Pyricularia oryzae) ‘RHYNSE-Escaldadura da Cevada (Rhyncosporium secalis) ‘UNCINE-Oídio da Uva (Uncinula necator) ‘1DP-1 Dia Proteção
Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 225/235
1/5

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição para controle de um patógeno fúngico, caracterizada pelo fato de que inclui misturas de pelo menos um dos compostos da Fórmula I em que:
    X é hidrogênio ou C(O)R5;
    Y é hidrogênio, C(O)R5, ou Q; Q é em que Z é N ou N+^O- e W é O ou S;
    R1 é hidrogênio ou alquila, substituído por 0,1 ou múltiplos
    R8;
    R2 é metila;
    R3 e R3' são escolhidos independentemente dentre C2 - C6 alquila, C3 - C6 cicloalquila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por 0,1 ou múltiplos R8; Alternativamente, R3 e R3' podem se juntar para formar um carbociclo ou heterociclo saturado ou parcialmente saturado de 3 - 6 membros, opcionalmente substituído por 0,1 ou múltiplos R8;
    R4 é escolhido dentre arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por 0,1 ou múltiplos R8;
    R5 é escolhido dentre alcóxi ou benzilóxi, cada um opcionalmente substituído por 0,1 ou múltiplos R8;
    Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 226/235
  2. 2/5
    R6 é escolhido dentre hidrogênio, alcóxi ou halo, cada um opcionalmente substituído por 0,1, ou múltiplos R8;
    R7 é escolhido dentre hidrogênio, -C(O)R9 ou
    -CH2OC(O)R9;
    R8 é escolhido dentre hidrogênio, alquila, arila, acila, halo, alquenila, alquinila, alcóxi, ciano ou heterociclila, cada um opcionalmente substituído por 0,1 ou múltiplos R10;
    R9 é escolhido dentre alquila, alcóxi ou arila, cada um opcionalmente substituído por 0,1 ou múltiplos R8;
    R10 é escolhido dentre hidrogênio, alquila, arila, acila, halo, alquenila, alcóxi ou heterociclila;
    R11 é escolhido dentre hidrogênio ou alquila, cada um substituído por 0,1 ou múltiplos R8;
    e um material carreador fitologicamente aceitável.
    2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que X é hidrogênio e Y é Q.
  3. 3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que Z é N.
  4. 4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que W é O.
  5. 5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que R6 é alcóxi.
  6. 6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que R7 é hidrogênio.
  7. 7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que R1 e R11 são independentemente escolhidos dentre hidrogênio ou alquila, R3 e R3' são independentemente escolhidos dentre C2-C6 alquila ou se juntam para formar um carbociclo saturado de 3 - 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 0,1 ou
    Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 227/235
    3/5 múltiplos R8, e R4 é aril, opcionalmente substituído por 0,1 ou múltiplos Rs
  8. 8. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que R7 é escolhido dentre -C(O)R9, ou -CH2OC(O)R9.
  9. 9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que R9 é alquila opcionalmente substituído por 0,1, ou múltiplos R8.
  10. 10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que R1 e R11 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila, R3 e R3' são independentemente escolhidos dentre C2 - C6 alquil ou se juntam para formar um carbociclo saturado de 3 - 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 0,1 ou múltiplos R8, e R4 é arila, opcionalmente substituído por 0,1 ou múltiplos R8.
  11. 11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o patógeno fúngico é um dentre Mancha Foliar do Trigo (Zymoseptoria tritici), Ferrugem Castanha do Trigo (Puccinia triticina), Ferrugem Estriada (Puccinia striiformis), Sarna da Macieira (Venturia inaequalis), Carvão Comum do Milho (Ustilago maydis), Oídio da Videira (Uncinula necator), Escaldadura da Cevada (Rhynchosporium secalis), Brusone do Arroz (Pyricularia oryzae), Ferrugem da Soja (Phakopsora pachyrhizi), Mancha da Gluma do Trigo (Parastagonospora nodorum), Oídio do Trigo (Blumeria graminis f. sp. tritici), Oídio da Cevada (Blumeria graminis f. sp. hordei), Oídio das Cucurbitáceas (Erysiphe cichoracearum), Antracnose das Cucurbitáceas (Colletotrichum lagenarium), Mancha Foliar da Beterraba (Cercospora beticola), Pinta Preta do Tomate (Alternaria solani) e Mancha Reticular da Cevada (Pyrenophora teres).
  12. 12. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o patógeno fúngico é um dentre Mancha Foliar
    Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 228/235
    4/5 do Trigo (Zymoseptoria tritici), Ferrugem Castanha do Trigo (Puccinia triticina), Sarna da Macieira (Venturia inaequalis), Escaldadura da Cevada (Rhynchosporium secalis), Brusone do Arroz (Pyricularia oryzae), Ferrugem da Soja (Phakopsora pachyrhizi), Mancha da Gluma do Trigo (Parastagonospora nodorum), Antracnose das Cucurbitáceas (Colletotrichum lagenarium), Mancha Foliar da Beterraba (Cercospora beticola) e Pinta Preta do Tomate (Alternaria solani).
  13. 13. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o patógeno fúngico é um dentre Mancha Foliar do Trigo (Zymoseptoria tritici), Ferrugem Castanha do Trigo (Puccinia triticina), Sarna da Macieira (Venturia inaequalis), Escaldadura da Cevada (Rhynchosporium secalis), Brusone do Arroz (Pyricularia oryzae), Ferrugem da Soja (Phakopsora pachyrhizi), Mancha da Gluma do Trigo (Parastagonospora nodorum), Antracnose das Cucurbitáceas (Colletotrichum lagenarium), Mancha Foliar da Beterraba (Cercospora beticola) e Pinta Preta do Tomate (Alternaria solani).
  14. 14. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o patógeno fúngico é um dentre Mancha Foliar do Trigo (Zymoseptoria tritici), Ferrugem Castanha do Trigo (Puccinia triticina), Sarna da Macieira (Venturia inaequalis), Escaldadura da Cevada (Rhynchosporium secalis), Brusone do Arroz (Pyricularia oryzae), Ferrugem da Soja (Phakopsora pachyrhizi), Mancha da Gluma do Trigo (Parastagonospora nodorum), Antracnose das Cucurbitáceas (Colletotrichum lagenarium), Mancha Foliar da Beterraba (Cercospora beticola) e Pinta Preta do Tomate (Alternaria solani).
  15. 15. Método para controle e prevenção de um acometimento por fungos em uma planta, o método caracterizado pelo fato de que inclui a etapa de:
    aplicar uma quantidade fungicidamente eficaz de pelo menos uma das composições, como definidas na reivindicação 7, a pelo
    Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 229/235
    5/5 menos um dentre a planta, uma área adjacente à planta, o solo adaptado para apoiar o crescimento da planta, a raiz da planta, e a folhagem da planta.
  16. 16. Método para controle e prevenção de um acometimento por fungos em uma planta, o método caracterizado pelo fato de que inclui a etapa de:
    aplicar uma quantidade fungicidamente eficaz de pelo menos uma das composições, como definidas na reivindicação 10, a pelo menos um dentre a planta, uma área adjacente à planta, o solo adaptado para apoiar o crescimento da planta, a raiz da planta, e a folhagem da planta.
  17. 17. Método para controle e prevenção de um acometimento por fungos em uma planta, o método caracterizado pelo fato de que inclui a etapa de:
    aplicação de uma quantidade fungicidamente eficaz de pelo menos uma das composições, como definidas na reivindicação 11, a pelo menos um dentre a planta, uma área adjacente à planta, o solo adaptado para apoiar o crescimento da planta, a raiz da planta, e a folhagem da planta.
  18. 18. Método para controle e prevenção de um acometimento por fungos em uma planta, o método caracterizado pelo fato de que inclui a etapa de:
    aplicação de uma quantidade fungicidamente eficaz de pelo menos uma das composições, como definidas na reivindicação 14, a pelo menos um dentre a planta, uma área adjacente à planta, o solo adaptado para apoiar o crescimento da planta, a raiz da planta, e a folhagem da planta.
    Petição 870180008701, de 01/02/2018, pág. 230/235
    1/1
BR102018000183-3A 2017-01-05 2018-01-04 Picolinamidas, composição para controle de um patógeno fúngico, e método para controle e prevenção de um ataque por fungos em uma planta BR102018000183B1 (pt)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762442914P 2017-01-05 2017-01-05
US201762442904P 2017-01-05 2017-01-05
US62/442,904 2017-01-05
US62/442,914 2017-01-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR102018000183A2 true BR102018000183A2 (pt) 2018-07-24
BR102018000183B1 BR102018000183B1 (pt) 2023-04-25

Family

ID=62708849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR102018000183-3A BR102018000183B1 (pt) 2017-01-05 2018-01-04 Picolinamidas, composição para controle de um patógeno fúngico, e método para controle e prevenção de um ataque por fungos em uma planta

Country Status (7)

Country Link
US (2) US10246417B2 (pt)
EP (1) EP3565410B1 (pt)
JP (1) JP7167033B2 (pt)
CN (1) CN110352006B (pt)
BR (1) BR102018000183B1 (pt)
ES (1) ES2940099T3 (pt)
WO (2) WO2018129237A1 (pt)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201811749A (zh) * 2016-08-30 2018-04-01 美商陶氏農業科學公司 具有殺真菌活性之吡啶醯胺ｎ-氧化物化合物
UY37912A (es) * 2017-10-05 2019-05-31 Syngenta Participations Ag Derivados de picolinamida fungicidas que portan grupos terminales heteroarilo o heteroariloxi
UY37913A (es) * 2017-10-05 2019-05-31 Syngenta Participations Ag Derivados de picolinamida fungicidas que portan un grupo terminal cuaternario
BR102019004480B1 (pt) * 2018-03-08 2023-03-28 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas como fungicidas
EP3698632A1 (en) 2019-02-21 2020-08-26 Basf Se Pesticidal mixtures
WO2020208095A1 (en) * 2019-04-10 2020-10-15 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
BR112021020240A2 (pt) * 2019-04-10 2021-12-07 Syngenta Crop Protection Ag Composições fungicidas
BR112022013879A2 (pt) 2020-01-15 2022-09-13 Fmc Corp Amidas fungicidas
BR112022020612A2 (pt) 2020-04-14 2022-11-29 Basf Se Mistura fungicida, composição agroquímica, uso não terapêutico da mistura e método para controlar fungos fitopatogênicos nocivos
AR123501A1 (es) * 2020-09-15 2022-12-07 Pi Industries Ltd Nuevos compuestos de picolinamida para combatir hongos fitopatógenos
WO2022117650A1 (en) * 2020-12-02 2022-06-09 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions
UY39544A (es) * 2020-12-02 2022-06-30 Syngenta Crop Protection Ag Composiciones fungicidas que comprenden una mezcla de componentes (a) y (b) como principios activos
CN113408849B (zh) * 2021-05-13 2023-03-24 柳州东风容泰化工股份有限公司 一种唑螨酯与农药混用药效评估方法及系统
CN116120340B (zh) * 2021-11-15 2023-10-31 艾立康药业股份有限公司 一种吡啶并噁嗪类化合物及其制备方法、组合物和用途

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4051173A (en) 1974-04-02 1977-09-27 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Phenoxyalkanol derivatives
JPS5536435A (en) * 1978-09-07 1980-03-14 Nippon Soda Co Ltd Phenylacetohydroxamic acid derivative and acaricide therefrom
JPS617259A (ja) * 1984-06-22 1986-01-13 Mitsubishi Chem Ind Ltd トリアゾリルアシルオキシエタン類及びこれを有効成分とする殺菌剤
EP0612754B1 (de) 1993-02-25 1998-08-19 Th. Goldschmidt AG Organopolysiloxanpolyether und deren Verwendung als hydrolysestabile Netzmittel in wässrigen Systemen
WO1996037472A2 (en) 1995-05-24 1996-11-28 Novartis Ag Pyridine-microbicides
DE69815565T2 (de) 1997-03-03 2003-12-24 Rohm & Haas Pestizide Zusammensetzungen
CN1268866A (zh) 1997-08-29 2000-10-04 明治制果株式会社 稻瘟病和小麦叶锈病的防治剂
TW491686B (en) 1997-12-18 2002-06-21 Basf Ag Fungicidal mixtures based on amide compounds and tetrachloroisophthalonitrile
JP4463420B2 (ja) 1998-02-06 2010-05-19 明治製菓株式会社 新規抗真菌化合物とその製法
JP4689042B2 (ja) 1998-11-04 2011-05-25 明治製菓株式会社 ピコリン酸アミド誘導体、それを有効成分として含有する有害生物防除剤
EP1516874B1 (en) 1999-07-20 2015-08-19 Dow AgroSciences LLC Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
US6355660B1 (en) 1999-07-20 2002-03-12 Dow Agrosciences Llc Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
ES2546386T3 (es) 1999-07-20 2015-09-23 Dow Agrosciences, Llc Amidas aromáticas heterocíclicas fungicidas y sus composiciones, métodos de uso y preparación
US20020177578A1 (en) 1999-07-20 2002-11-28 Ricks Michael J. Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
BR0013469B1 (pt) * 1999-08-20 2011-01-25 amidas aromáticas heterocìclicas fungicidas, composição fungicida compreendendo as mesmas, bem como método para o controle ou a prevenção de infestação fúngica.
AU781272B2 (en) 1999-08-20 2005-05-12 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods for modulating apoptosis in cells over-expressing Bcl-2 family member proteins
US20050239873A1 (en) 1999-08-20 2005-10-27 Fred Hutchinson Cancer Research Center 2 Methoxy antimycin a derivatives and methods of use
FR2803592A1 (fr) 2000-01-06 2001-07-13 Aventis Cropscience Sa Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant.
US7241804B1 (en) 2000-08-18 2007-07-10 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods for modulating apoptosis in cells over-expressing Bcl-2 family member proteins
US20020119979A1 (en) 2000-10-17 2002-08-29 Degenhardt Charles Raymond Acyclic compounds and methods for treating multidrug resistance
EP1275653A1 (en) 2001-07-10 2003-01-15 Bayer CropScience S.A. Oxazolopyridines and their use as fungicides
WO2003011857A1 (en) 2001-07-31 2003-02-13 Dow Agrosciences Llc Reductive cleavage of the exocyclic ester of uk-2a or its derivatives and products formed therefrom
US6903219B2 (en) 2001-10-05 2005-06-07 Dow Agrosciences Llc Process to produce derivatives from UK-2A derivatives
AR037328A1 (es) 2001-10-23 2004-11-03 Dow Agrosciences Llc Compuesto de [7-bencil-2,6-dioxo-1,5-dioxonan-3-il]-4-metoxipiridin-2-carboxamida, composicion que lo comprende y metodo que lo utiliza
US20070066629A1 (en) 2003-05-28 2007-03-22 Tormo I Blasco Jordi Fungicidal mixtures for controlling rice pathogens
DE10347090A1 (de) 2003-10-10 2005-05-04 Bayer Cropscience Ag Synergistische fungizide Wirkstoffkombinationen
GB0419694D0 (en) 2004-09-06 2004-10-06 Givaudan Sa Anti-bacterial compounds
WO2006082723A1 (ja) 2005-02-04 2006-08-10 Mitsui Chemicals, Inc. 植物病害防除組成物及びその防除方法
KR101322962B1 (ko) 2005-04-18 2013-10-29 바스프 에스이 공중합체
WO2007054835A2 (en) 2005-06-21 2007-05-18 Cheminova Agro A/S Synergistic combination of a glyphosate herbicide and a triazole fungicide
CN104604873A (zh) 2005-08-05 2015-05-13 巴斯夫欧洲公司 包含取代的1-甲基吡唑-4-基甲酰苯胺的杀真菌混合物
US8008231B2 (en) 2005-10-13 2011-08-30 Momentive Performance Materials Inc. Extreme environment surfactant compositions comprising hydrolysis resistant organomodified disiloxane surfactants
WO2008105964A1 (en) 2007-02-26 2008-09-04 Stepan Company Adjuvants for agricultural applications
JP2010540495A (ja) 2007-09-26 2010-12-24 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア ボスカリド及びクロロタロニルを含む三成分殺菌組成物
KR101698610B1 (ko) 2008-05-30 2017-01-20 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 Ｑｏｉ-내성 진균 병원체의 방제 방법
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
UA112284C2 (uk) 2009-08-07 2016-08-25 ДАУ АГРОСАЙЄНСІЗ ЕлЕлСі Похідні 5-фторпіримідинону
KR101743791B1 (ko) 2009-08-07 2017-06-05 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 Ｎ1-술포닐-5-플루오로피리미디논 유도체
JP5683592B2 (ja) 2009-09-01 2015-03-11 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 穀類における菌類防除のための５−フルオロピリミジン誘導体を含有する相乗性殺菌剤組成物
WO2011037968A1 (en) 2009-09-22 2011-03-31 Valent U.S.A, Corporation Metconazole compositions and methods of use
UA109416C2 (xx) 2009-10-06 2015-08-25 Стабільні емульсії типу "масло в воді"
CA2776746C (en) 2009-10-07 2019-06-18 Dow Agrosciences Llc Synergistic fungicidal mixtures for fungal control in cereals
IN2012DN03094A (pt) 2009-10-07 2015-09-18 Dow Agrosciences Llc
EP2528445A1 (en) 2009-12-08 2012-12-05 Basf Se Pesticidal mixtures
US9156816B2 (en) 2010-02-26 2015-10-13 Nippon Soda Co., Ltd. Tetrazolyloxime derivative or salt thereof and fungicide
PT2563771E (pt) 2010-04-24 2016-03-31 Viamet Pharmaceuticals Inc Compostos inibidores de metaloenzimas
KR101466838B1 (ko) 2010-06-18 2014-11-28 주식회사 녹십자 Sglt2 억제제로서의 티아졸 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
RU2013109129A (ru) 2010-08-03 2014-09-10 Басф Се Фунгицидные композиции
UA111167C2 (uk) 2010-08-05 2016-04-11 ДАУ АГРОСАЙЄНСІЗ ЕлЕлСі Пестицидні композиції мезорозмірних частинок з підсиленою дією
CN103228140A (zh) 2010-08-05 2013-07-31 拜耳知识产权有限责任公司 包含丙硫菌唑和氟唑菌酰胺的活性化合物组合产品
JP2012036143A (ja) 2010-08-10 2012-02-23 Sumitomo Chemical Co Ltd 植物病害防除組成物およびその用途
JP2014503504A (ja) 2010-11-24 2014-02-13 ステマージ バイオテクノロジー エスエー ミトコンドリアの電子伝達系の複合体ｉｉｉの活性の阻害剤、及び疾患を治療するためのその使用
JP6013032B2 (ja) 2011-07-08 2016-10-25 石原産業株式会社 殺菌剤組成物及び植物病害の防除方法
JP2015505538A (ja) 2012-01-20 2015-02-23 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 金属酵素阻害剤化合物
TWI568721B (zh) 2012-02-01 2017-02-01 杜邦股份有限公司 殺真菌之吡唑混合物
WO2013169661A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Dow Agrosciences Llp Use of pro-fungicides of uk-2a for control of black sigatoka
US20130296372A1 (en) 2012-05-07 2013-11-07 Dow Agrosciences Llc Use of pro-fungicides of uk-2a for control of soybean rust
MX2014013642A (es) 2012-05-07 2015-03-03 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas macrociclicas como fungicidas.
KR20150013687A (ko) 2012-05-07 2015-02-05 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살진균제로서 매크로시클릭 피콜린아미드
US9131690B2 (en) 2012-05-07 2015-09-15 Dow Agrosciences Llc Macrocyclic picolinamides as fungicides
US8900625B2 (en) 2012-12-15 2014-12-02 Nexmed Holdings, Inc. Antimicrobial compounds and methods of use
RU2650402C2 (ru) 2012-12-28 2018-04-11 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергические фунгицидные смеси для борьбы с грибковыми болезнями злаков
MX2015008562A (es) 2012-12-31 2015-09-07 Dow Agrosciences Llc Pocolinamidas macrociclicas como fungicidas.
US9750248B2 (en) 2012-12-31 2017-09-05 Dow Agrosciences Llc Synergistic fungicidal compositions
JP5452756B1 (ja) 2013-07-02 2014-03-26 Ｈｏｙａ株式会社 親水性表面を有するシリコーン含有共重合体成形品を作製する方法及び親水性表面を有するシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ
EP3052489A4 (en) 2013-10-01 2017-05-17 Dow AgroSciences LLC Use of macrocyclic picolinamides as fungicides
US9439422B2 (en) 2013-10-01 2016-09-13 Dow Agrosciences Llc Use of macrocyclic picolinamides as fungicides
US9247741B2 (en) 2013-12-26 2016-02-02 Dow Agrosciences Llc Use of macrocyclic picolinamides as fungicides
WO2015100184A1 (en) 2013-12-26 2015-07-02 Dow Agrosciences Llc Use of macrocyclic picolinamides as fungicides
CA2933191C (en) 2013-12-31 2022-10-25 Dow Agrosciences Llc Synergistic picolinamide-containing fungicidal mixtures for fungal control in cereals
US20150322051A1 (en) 2014-05-06 2015-11-12 Dow Agrosciences Llc Macrocyclic picolinamides as fungicides
WO2016007525A1 (en) 2014-07-08 2016-01-14 Dow Agrosciences Llc Macrocyclic picolinamides as a seed treatment
BR112017000104A2 (pt) 2014-07-08 2017-10-31 Dow Agrosciences Llc picolinamidas macrocíclicas como fungicidas
EP3166936A4 (en) 2014-07-08 2017-11-22 Dow AgroSciences LLC Macrocyclic picolinamides as fungicides
US20160037774A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Dow Agrosciences Llc Synergistic fungicidal mixtures for fungal control in cereals
RU2017123619A (ru) 2014-12-30 2019-01-31 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Соединения пиколинамида с фунгицидной активностью
MX2017008422A (es) 2014-12-30 2017-10-02 Dow Agrosciences Llc Compuestos de picolinamida con actividad fungicida.
CA2972034A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Dow Agrosciences Llc Picolinamides with fungicidal activity
WO2016109291A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Dow Agrosciences Llc Use of macrocyclic picolinamides as fungicides
TWI700037B (zh) 2014-12-30 2020-08-01 美商陶氏農業科學公司 殺真菌組成物（二）
CN107105661A (zh) 2014-12-30 2017-08-29 美国陶氏益农公司 具有杀真菌活性的大环吡啶酰胺化合物
JP6742319B2 (ja) 2014-12-30 2020-08-19 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺真菌活性を有するピコリンアミド化合物
JP2018500361A (ja) 2014-12-30 2018-01-11 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺真菌剤としてのピコリンアミドの使用
TW201811749A (zh) * 2016-08-30 2018-04-01 美商陶氏農業科學公司 具有殺真菌活性之吡啶醯胺ｎ-氧化物化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN110352006B (zh) 2022-02-18
ES2940099T3 (es) 2023-05-03
WO2018129238A1 (en) 2018-07-12
JP7167033B2 (ja) 2022-11-08
WO2018129237A1 (en) 2018-07-12
US20180186743A1 (en) 2018-07-05
JP2020506889A (ja) 2020-03-05
CN110352006A (zh) 2019-10-18
EP3565410A4 (en) 2020-06-24
EP3565410A1 (en) 2019-11-13
BR102018000183B1 (pt) 2023-04-25
US20180186742A1 (en) 2018-07-05
US10246417B2 (en) 2019-04-02
EP3565410B1 (en) 2023-02-15
BR102018000132A2 (pt) 2018-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021200664B2 (en) Picolinamide compounds with fungicidal activity
BR102018000183A2 (pt) picolinamidas como fungicidas
RU2704867C2 (ru) Применение соединений пиколинамида с фунгицидным действием
AU2015374377B2 (en) Picolinamide compounds with fungicidal activity
AU2015374376B2 (en) Picolinamides with fungicidal activity
EP2847185B1 (en) Macrocyclic picolinamides as fungicides
CA2972551A1 (en) Use of picolinamides as fungicides
EP3052489A1 (en) Use of macrocyclic picolinamides as fungicides
BR102018000132B1 (pt) Picolinamidas, composição para controle de um patógeno fúngico, e método para controle e prevenção de um acometimento por fungos em uma planta
BR102017018497A2 (pt) Picolinamidas como fungicidas
BR102017018502A2 (pt) Picolinamidas como fungicidas
BR102017018462A2 (pt) Compostos de n-óxido de picolinamida com atividade fungicida
BR102017018482A2 (pt) Compostos de tiopicolinamida com atividade fungicida
BR102017018484A2 (pt) Compostos de pirido-1,3-oxazina-2,4-diona com atividade fungicida
BR102017018526A2 (pt) Compostos de tiopicolinamida com atividade fungicida
BR102017018465A2 (pt) Compostos de pirido-1,3-oxazina-2,4-diona com atividade fungicida

Legal Events

Date Code Title Description
B03A Publication of a patent application or of a certificate of addition of invention [chapter 3.1 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 04/01/2018, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS