BR0309579B1 - Composto com efeito antiandrogênico - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO COM EFEITO ANTIANDROGÊNICO". A presente invenção refere-se a uma alopécia androgenética que é a forma mais freqüente da perda de cabelo, que pode aparecer tanto em homens como também em mulheres. Pelo termo "alopécia androgenéti- ca" compreendem-se estados deficientes de cabelos, cuja origem via de re- gra, é uma supersensibilidade determinada geneticamente da raiz do cabelo para 5a-dihidrotestosterona (DHT).

Um exemplo típico de uma alopécia androgenética é a calvície comum do homem. Uma alopécia androgenética no entanto, também pode aparecer na mulher na idade da maturidade sexual. O tratamento da queda de cabelos androgenética prevê a in- terrupção precoce dos fenômenos patogenéticos, que levam à regressão do folículo piloso. Para obter uma normalização do ciclo do cabelo, isto é, um prolongamento da fase de crescimento dos cabelos, a estimulação dos receptores DHT na papila dérmica (raiz do cabelo), isto é, da zona de crescimento do fuste do cabelo têm que ser reduzida. Para isso, prestam- se em princípio o bloqueio dos receptores androgênios (DHT), bem como a redução da quantidade de androgênio biologicamente ativo na papila dérmica dos folículos. Quando endocrinopatias exclusivamente e medi- camentos, que contêm testosterona ou outras substâncias de ação an- drogênica, são depositadas, é necessária a inibição da estimulação do androgênio no órgão alvo. Para obter esta posição do alvo, são imaginá- veis portanto, teoricamente dois caminhos: primeiramente, a inibição da atividade da 5a-redutase e com isso, diminuição da transformação de tes- tosterona em 5a-dihidrotestosterona, por exemplo, através do estrogênio ou inibidor da 5a-redutase e segundo, um bloqueio da proteína do recep- tor sensível à dihidrotestosterona, por exemplo, através dos antiandrogê- nios. O segundo caminho prevê uma melhor eficácia, pois não ocorre ne- nhuma acumulação da testosterona mais fraca do que a DHT, mas no entanto, nitidamente mais eficiente. Já que todas as medidas de terapia na alopécia androgenética se voltam contra o efeito do androgênio, sua aplicação sistêmica em mulheres aptas a dar à luz só é possível com contracepção simultânea. Após a im- plantação dos contraceptivos orais, demonstrou-se que conforme se admi- nistra um acentuado com estrogênio ou um tal como um efeito parcial anti- andrógeno ou um preparado com efeito residual andrógeno, o decurso de uma alopécia androgenética e seus sintomas concomitantes é influenciado favorável ou desfavoravelmente.

Por falta de uma outra alternativa segura, mais eficiente, pres- crevem-se para o tratamento tópico da alopécia androgenética em homens até agora loções capilares contendo estrogênio. Em mulheres esta terapia local é recomendada como medida protetora e o peso principal é colocado sobre o tratamento sistêmico com uma combinação de um gestagênio com efeito parcial antiadrogênico e um estrogênio. Em uma alopécia androgené- tica do homem pode ser efetuado, além disso, um tratamento sistêmico com o inibidor 5a-redutase Finasterid, sendo que o êxito, todavia, é limitado (Van Neste e outros, Brit. J. Dermatol. 143, 804-10, 2000; McCIellan & Markham, Drugs, 57,111-26,1999).

Na terapia local todos os pacientes são instruídos, para tratar a área ainda cabeluda do couro cabeludo e não as regiões já calvas. Em mui- tos casos, consegue-se com auxílio destas medidas, moderar as levas da queda do cabelo ou suspendê-las. Não é possível uma regeneração dos fo- lículos pilosos já atrofiados (calvície).

Antiadrógenos de eficácia tópica são conhecidos da patente fran- cesa 2.693.461 eda US 5.411.981 (4-[3-(4-hidroxibutil)-4,4-dimetil-2,5-dioxo -1-imidazoli-dinil]2-(trifluormetil)-benzonitrilas), mas atualmente ainda não estão à disposição geral para fins de terapia.

As duas classes de substâncias mostram após aplicação tópica uma alta afinidade de ligação para com o receptor andrógeno da raiz do ca- belo com atividade sistêmica quase insuficiente.

Com base na teratogeneidade inerente à substância de antian- drógenos com influência sobre a diferença de sexos no estágio final da gra- videz, as substâncias mencionadas na forma de loções capilares aquosas / alcoólicas tradicionais não são aplicáveis devido ao aparecimento de preci- pitações das substâncias nos locais da aplicação após evaporação do sol- vente e do risco toxicológico do transporte das substâncias ligado com isso para grávidas. Além disso, através das preparações tradicionais para a apli- cação sobre o couro cabeludo não é assegurada a liberação retardada da substância ativa durante um maior espaço de tempo para evitar altas con- centrações de substâncias ativas sistêmicas e do aparecimento de efeitos antiandrógenos que ocorre junto.

Para poder pôr à disposição as substâncias ativas antiandróge- nas nas patentes mencionadas acima para uma terapia segura e eficaz, foi portanto necessário, encontrar formulações, que não apresentem as des- vantagens descritas dos agentes de tratamento do couro cabeludo tradicio- nais. O objeto é resolvido pelas preparações de acordo com a inven- ção, contendo um ou mais derivados antiandrógenos da fórmula I e nano- partículas de lipídios ou uma nanoemulsão. A preparação de acordo com a invenção é vantajosa, pois as nanopartículas de lipídios ou a nanoemulsão migram de preferência, para os folículos pilosos e os derivados antiandróge- nos da fórmula I se apresentam em ligação suficientemente sólida com rela- ção aos lipídios (solução adsorção estável) e em seguida, são dissociados no folículo piloso, mediante esterases, nos antiandrógenos eficazes. Além disso, através das preparações de acordo com a invenção, evita-se a preci- pitação indesejada dos antiandrógenos no local da aplicação. Uma contami- nação por terceiros também exclui a boa miscibilidade dos lipídios portado- res bem como dos lipídios epidermais. A ligação muito estreita com os lipí- dios da pele próprios do corpo supera nitidamente os tópicos clássicos (cre- me, pomada). A invenção refere-se por conseguinte a uma preparação farma- cêutica, contendo pelo menos um tipo de nanopartículas de lipídios e pelo menos um composto da fórmula I e/ou uma forma estereoisômera do composto da fórmula I e/ou um sal fisio- logicamente compatível do composto da fórmula I, na qual R1 representa -(C5-C17)-a Iq uila ou -(C5-Ci7)-alquenila.

Um outro aspecto da invenção refere-se a uma preparação far- macêutica, contendo compostos da fórmula I, na qual R1 representa -(C-irC-isj-alquila ou -(Cn-Ci5)-alquenila.

Um outro aspecto da invenção refere-se a uma preparação far- macêutica, contendo 0 composto da fórmula II.

As preparações de acordo com a invenção, destacam-se em primeira linha pela capacidade para um enriquecimento da substância ativa no folículo piloso. Como outras vantagens da preparação de acordo com a invenção, mencionam-se a boa aderência à pele bem como uma proteção da substância ativa comparada com processos de degradação na forma me- dicamentosa.

Com isso, assegura-se, para que sejam obtidas concentrações de antiandrógenos terapeuticamente eficientes no órgão alvo - a raiz do ca- belo - durante um maior espaço de tempo, sem aparecer altas concentra- ções do nível sangüíneo a curto prazo, que naturalmente conduzem a uma carga sistêmica do paciente.

Um outro aspecto da invenção refere-se a novos compostos da fórmula I e/ou uma forma estereoisômera do composto da fórmula I e/ou um sal fisio- logicamente compatível do composto da fórmula I, na qual R1 representa -(C5-Ci7)-alquila ou -(Cs-CizJ-alquenila.

Um outro aspecto da invenção refere-se a um composto da fór- mula I, na qual R representa -(Cn-Ci5)-alquila ou -(Cn-Ci5)-alquenila.

Um outro aspecto da invenção refere-se ao composto da fórmula II

Pelo termo "-(C5-Ci7)-alquila" compreendem-se radicais de hi- drocarbonetos, cuja cadeia de carbonos é em cadeia linear ou ramificada e contém 5 até 17 átomos de carbono, por exemplo, pentila, iso-pentila, neo- pentila, hexila, 2,3-dimetilbutila, neohexila, heptila, octanila, nonanila, deca- nila, dodecanila, pentadecanila ou heptadecanila.

Pelo termo "-(C5-Ci7)-alquenila" compreendem-se radicais de hidrocarbonetos tais como os radicais -(C5-Ci7)-alquila mencionados acima, cuja cadeia de carbono é em cadeia linear ou ramificada e contém 5 até 17 átomos de carbono e que de acordo com o comprimento da cadeia contêm adicionalmente 1,2 ou 3 ligações duplas.

Os antiandrógenos são conhecidos e podem ser preparados por processos conhecidos da literatura (US 5.411.981).

Um outro aspecto da invenção refere-se a um processo para a preparação do composto da fórmula I e/ou uma forma estereoisômera do composto da fórmula I e/ou de um sal fisiologicamente compatível do com- posto da fórmula I, que é caracterizado pelo fato de se a) reagir um composto da fórmula III

com um ácido graxo ativado da fórmula IV na qual R1 é definido tal como na fórmula I e X é um radical halogênio, para formar um composto da fórmula I ou b) separar um composto da fórmula I preparada segundo o pro- cesso a), que em virtude de sua estrutura química aparece em formas enan- ciômeras, mediante formação de sal com ácidos ou bases de enanciômeros puros, cromatografia em fases estacionárias quirais ou derivatização por meio de compostos quirais tais como aminoácidos, separação dos diaste- reômeros assim obtidos e dissociação dos grupos auxiliares quirais, nos enanciômeros puros ou c) isolar o composto da fórmula I preparado segundo o processo a) ou em forma livre ou no caso da presença de grupos ácidos ou básico, transformar em sais fisiologicamente compatíveis.

As reações são efetuadas, por exemplo, pela reação de um clo- reto de ácido com o grupo hidroxila alcoólico na presença de uma base, por exemplo, trietilamina e de um solvente orgânico, por exemplo, clorofórmio. O produto de reação é purificado cromatograficamente.

No estágio do processo b), o composto da fórmula I, desde que apareça em forma diastereoisômera ou enanciômera e na síntese selecio- nada seja obtido como suas misturas, é separado nos estereoisômeros pu- ros, ou mediante cromatografia em um material portador eventualmente qui- ral ou, desde que os compostos racêmicos da fórmula I estejam capacitados para a formação de sal, mediante cristalização fracionada dos sais diaste- reômeros formados com uma base ou ácido opticamente ativo como subs- tância auxiliar. Como fases estacionárias quirais para a separação de enan- ciômeros cromatográfica de camada fina ou de coluna prestam-se, por exemplo, portadores de sílica-gel modificados (as chamadas fases de Pirkle) bem como carboidratos de alto peso molecular com triacetilcelulose. Para fins analíticos após derivatização correspondente, conhecida pelo técnico, também são aplicáveis métodos cromatográficos gasosos nas fases estacio- nárias quirais. Para a separação dos enanciômeros dos ácidos carboxílicos racêmicos formam-se os sais diastereômero diferentemente solúveis com uma base opticamente ativa, via de regra, obtenível comercialmente tal como (-)-nicotina, (+)- e (-)-fenil-etilamina, bases de quinina, L-lisina ou L- e D-arginina, o componente mais dificilmente solúvel é isolado como sólido, o diastereômeros mais facilmente solúvel é separado da lixívia-mãe e dos sais diastereômeros assim obtidos obtêm-se os enanciômeros puros. De maneira em princípio igual, os compostos racêmicos da fórmula I, que contêm um grupo básico como um grupo amino, podem ser transformados com ácidos optica- mente ativos, tais como ácido (+)-canfer-10-sulfônico, ácido D- e L-tartárico, ácido D- e L-lático bem como ácido (+) e (-)-mandélico, nos enanciômeros puros. Também compostos quirais, que contêm funções álcool ou amina, podem ser transformados com aminoácidos enanciômeros puros ativados correspondentemente ou eventualmente protegidos por N, nos ésteres ou amidas correspondentes ou inversamente, transformar ácidos carboxílicos quirais com aminoácidos enanciômeros puros protegidos por carbóxi nas amidas ou com ácidos hidroxicarboxílicos enanciômeros puros tal como áci- do lático, nos ésteres quirais correspondentes. Logo a seguir, a quiralidade do radical aminoácido ou álcool introduzido em forma enanciômera pura pode ser utilizado para a separação dos isômeros, efetuando-se uma sepa- ração dos diastereômeros agora presentes mediante cristalização ou cro- matografia em fases estacionárias adequadas e depois, dissociar novamente a parte da molécula quiral levada por meio de métodos adequados.

Produtos ácidos ou básicos do composto da fórmula I podem apresentar-se na forma de seus sais ou em forma livre. São preferidos sais farmacologicamente compatíveis, por exemplo, sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos ou cloridratos, bromidratos, sulfatos, hemissulfatos, todos os fosfatos possíveis bem como sais dos aminoácidos, bases naturais ou ácidos carboxílicos. A preparação dos sais fisiologicamente compatíveis de compostos da fórmula I capacitados para a formação do sal, inclusive suas formas este- reoisômeras, de acordo com o estágio do processo c) é efetuada de maneira em si conhecida. Os compostos da fórmula I formam com reagentes básicos tais como hidróxidos, carbonatos, hidrogenocarbonatos, alcoolatos bem como amoníaco ou bases orgânicas, por exemplo, trimetil- ou trietilamina, etanolamina ou trietanolamina ou também aminoácidos básicos, por exem- plo, lisina, ornitina ou arginina, sais de metais alcalinos, de metais alcalino- terrosos ou sais de amônio eventualmente substituídos. Desde que os com- postos da fórmula I apresentem grupos básicos, podem ser preparados com ácidos fortes também sais de adição ácidos estáveis. Para este fim, podem ser tomados em consideração tanto ácidos inorgânicos como também orgâ- nicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fos- fórico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossul- fônico, ácido 4-bromobenzeno-sulfônico, ácido ciclohexilamidossulfônico, ácido trifluormetilsulfônico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico ou ácido trifluoracético. A invenção refere-se também a medicamentos, caracterizados por um teor eficaz de pelo menos um composto da fórmula I e/ou de um sal fisiologicamente compatível do composto da fórmula I e/ou uma forma eventualmente estereoisômera do composto da fórmula I, junto com um veí- culo, substância aditiva e/ou outras substâncias ativas e auxiliares farma- ceuticamente adequados e fisiologicamente compatíveis.

Um outro aspecto da invenção refere-se a um processo para a preparação do preparado de acordo com a invenção, que é caracterizado pelo fato de se homogeneizar em alta pressão o composto da fórmula I em uma solução de lipídio/tensoativa quente, sendo que o composto da fórmula I é incluído e em seguida, resfriar. Ao resfriar, forma-se uma dispersão de partículas de lipídios sólidas, contendo o composto da fórmula I. O tamanho das partículas de lipídios importa em menos do que 1 pm.

Um outro aspecto da invenção refere-se a um processo para a preparação do preparado de acordo com a invenção, que é caracterizado pelo fato de se homogeneizar em alta pressão o composto da fórmula I com lipídios líquidos à temperatura ambiente. Com temperatura ambiente com- preendem-se aqui temperaturas de 18°C até 25°C. Lipídios empregáveis são por exemplo, Miglyol. Este processo de preparação conduz às chamadas nanoemulsões, que se diferenciam pela aplicação de lipídios líquidos (por exemplo, Miglyol) à temperatura ambiente ao invés de lipídios sólidos, das nanopartículas de lipídios sólidas.

Em geral, a preparação dos preparados de acordo com a inven- ção, é efetuada de maneira em si conhecida - mediante incorporação dos compostos da fórmula I - nas partículas por meio de homogeneização em alta pressão.

Para isso, por exemplo, pesam-se em dois recipientes uma substância tensoativa (por exemplo, Poloxamer 188) e água bem como o composto da fórmula I e o lipídio. Os dois recipientes são aquecidos em um banho-maria à temperatura, na qual deve ser realizada a homogeneização quente. Esta temperatura encontra-se via de regra, pelo menos 10°C acima do ponto de fusão do lipídio. Com isso, o lipídio se liquefaz. O composto da fórmula I se dissolve na massa em fusão do lipídio. Depois que as soluções assumiram aproximadamente a temperatura do banho-maria, a solução da substância tensoativa é colocada na solução do lipídio do composto da fór- mula I.

Esta mistura é pré-emulsificada com um misturador de rotor-es- tator (por exemplo, Ultra-Turrax) e em seguida, homogeneizada com o em- prego de um homogeneizador de alta pressão (por exemplo, EmulsiFex-B3, Avestin; LAB 40, Fa. APV-Gaulin) (por exemplo, 3 ciclos a 500 bar). Depois do processo de preparação a nanodispersão de lipídio obtida é resfriada no banho-maria a por exemplo, 22°C, sendo que o lipídio cristaliza com forma- ção de nanopartículas de lipídio.

As nanopartículas de lipídio constituem-se de uma fase de lipídio sólida, que está dispersa em uma fase aquosa contendo emulsificante.

Como fase de lipídio aplicam-se lipídios fisiologicamente bem compatíveis, por exemplo, behenato de glicerila ou palmitoestearato de glicerila e/ou fos- fatidiletanolamina, com os quais o composto da fórmula I se apresenta asso- ciado após a formação das partículas de lipídio. A adição da substância ten- soativa serve para a estabilização da dispersão das nanopartículas de lipí- dio. O diâmetro médio das partículas das nanopartículas de lipídio encontra- se na faixa de 50 mn até 1000 mn, freqüentemente na faixa de 200 mn até 400 mn.

Os preparados de acordo com a invenção, destacam-se em pri- meira linha por um transporte visado do composto da fórmula I para o folí- culo piloso, bem como por uma lenta liberação do composto da fórmula I.

De preferência, no caso dos preparados farmacêuticos trata-se de preparados líquidos tais como loções capilares ou tônicos capilares, que podem conter como componente principal água e lipídios tais como precirol, compritol, monosteol, imwitor (monoestearato de glicerina), softisan (óleo de palma hidrogenado), miglyol (triglicerídio de ácido caprínico-ácido caprílico) ou fosfatidiletanolamina, bem como substâncias tensoativas (por exemplo, Poloxamer), mas também (CrC6)-álcoois aquosos, tais como por exemplo, etanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol ou isopropanol, além disso, de loções ou de preparados semi-sólidos tais como emulsões, cremes, géis ou pomadas. Os preparados também podem apresentar-se em forma de aeros- sol. Como substâncias aditivas, os preparados de acordo com a invenção, também podem conter pelo menos um composto promotor de hemorragias tal como dihidralazina, diisopropilamina, aminexil, diazóxido ou antagonistas do cálcio tal como nifedipin, nicardipin, verapamil, diltiazem, nisoldipin, ni- trendipin, nivaldipin, isradipin, felodipin, nimodipin, galopamil, fendilin, fluna- rizin, amlodipin, diperdipin, fluspirilen, primozid, fantofaron, nicergolin ou ci- clandelat, 6-amino-4-piperidino-1,2-dihidro-1-hidróxi-2-iminopirimidina (mino- xidil), inibidor da enzima de conversão da angiotensina tal como quinapril, lisinopril, benzazepril, captopril, ramipril, fosinopril, cifazapril ou trandolapril, compostos de metilxantina tal como pentoxifilin, propentofilin, torbafilin ou sua mistura.

Substâncias aditivas adequadas também são pelo menos um agente abridor do canal de sódio tal como 1-cian-2-(1,1-dimetil-propil)-3-(3- piridil)-guanidina ou inibidor da 5-alfa-redutase tal como N-terc-butil-3-oxo-4- aza-5a-androst-1-en-17p-carboxamida. Outras substâncias aditivas adequa- das também são pelo menos um composto promotor do crescimento do ca- belo tal como um sal inerte de hidróxido de 2,4-diamino-6-alcóxi-3-sulfoxi- pirimidina com 1 até 6 átomos de carbono no radical alcóxi, tal como descrito na EP 0.427.625; por exemplo, o sal interno de hidróxido de 2,4-diamino-6- butóxi-3-sulfoxipirimidina ou derivados de 1-óxido de piridina, tal como des- crito na WO 92 21317; por exemplo, 2,6-diamino-4-piperidinopiridina ou deri- vados de 2,6-diamino-1,3,5-triazina tal como descrito na WO 91 19701; por exemplo, 2,6-diamino-4-butóxi-1,3,5-triazina-1-óxido. Além disso, também são adequadas misturas das substâncias aditivas mencionadas.

Como outras substâncias aditivas, os preparados de acordo com a invenção podem conter as substâncias e substâncias ativas medicinais de tratamento do cabelo e couro cabeludo usuais na cosmética tais como por exemplo, produtos anticaspa, preparados anti-seborréicos eficientes, substân- cias com efeito queratolítico e queratoplástico como ácido salicílico, alantoí- na, preparados de enxofre, uréia, ceramidas, antimicrobianos, vitaminas, extratos vegetais ou orgânicos, hormônios, corticóides, hiperêmicos, tais como ácido nicotínico e seus derivados, ácidos orgânicos tais como ácido cítrico, ácido orótico, ácido lipônico, aminoácidos, álcoois graxos polioxetila- dos, ácidos graxos, éster de ácido sorbitanograxo, fosfatos de alquila e óleos, por exemplo, éster de ácido graxo, bem como além disso, conser- vantes, corantes e óleos de perfumes. É essencial, que as substâncias aditi- vas sejam compatíveis com substâncias anti-andrógenas e não inibam seu efeito de crescimento de cabelo. Além disso, eles também não podem fo- mentar a absorção sistêmica do antiandrógeno.

Com os preparados de acordo com a invenção, o tratamento da alopécia androgenética pode ser efetuado seguro e eficientemente. Com respeito ao êxito da terapia atualmente ruim, este é um resultado extrema- mente importante.

Os preparados de acordo com a invenção, também são adequa- dos para o tratamento do hirsutismo, isto é, para evitar o crescimento de pe- nugem indesejada e para o tratamento da seborréia e acne.

Nos preparados de acordo com a invenção, a substância ativa está geralmente contida em uma quantidade de 0,01 % em peso até 10 % em peso, de preferência, 0,1 até 5 % em peso. A invenção refere-se além disso, à aplicação dos preparados de acordo com a invenção, na cosmética.

Exemplo 1 Preparação do composto da fórmula II 300 mg de 4-[3-(4-hidroxibutil)-4,4-dimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidi- nil]-2-(trifluormetil)-benzonitrila, a seguir composto 1, (8,13 x 10"4 mol) foram reagidos sob agitação com 400 mg de cloreto de ácido mirístico (1,62 x 10'3 mol) na presença de 0,5 ml de trietilamina em 10 ml de clorofórmio absoluto durante 24 horas (h). Depois do decurso da reação observou-se por controle DC (placa de sílica-gel, agente de escoamento acetato de etila), a formação de um produto lipofílico. A separação quantitativa do éster presuntivo foi efetuada com um cromatotron da Firma Harrison Research (Paio Alto, EUA) com cloreto de metileno como agente de eluição. A solução orgânica do pro- duto de reação separado foi evaporada, recristalizada com água a partir de metanol/clorofórmio e secada. A identificação do composto da fórmula II foi efetuada com base na RMN-1H (400 MHz) de espectroscopia, espectrosco- pia de massa e análise C-H-N bem como RMN-13C bem como espectros Cosy H-H e C-H: RMN-1H (CDCI3; 400, 132 MHz, ppm): 0,88 (m, 3 H, CH3); 1,25 (m, 20 H, CH2); 1,54 (s, 6 H, CH3); 1,69-1,81 (m, 6 H, CH2); 2,30 (m, 2 H, CH2); 3,39 (m, 2 H, CH2); 4,13 (m, 2 H, CH2); 7,91 (d, 1 H, ar); 8,01 (d, 1 H, ar); 8,16 (s, 1 H, ar). RMN-13C (CDCI3; 100,625 MHz): sinais distintos em ppm: 14,12; 22,69; 23,51; 25,0; 26,15; 26,30; 29,18; 29,28; 29,36; 29,48; 29,61; 29,65; 29,68; 31,93; 34,32; 40,0; 61,87; 63,34; 1208,25; 115,02; 122,89; 122,94; 122,97; 123,04; 123,35; 127,85; 135,27; 136,50; 152,85; 173,67; 174,56. O ponto de fusão do composto da fórmula II encontra-se em 70,7°C até 72,4°C. O rendimento importou em 260 mg (4,49 x 10‘4mol). Isto corres- ponde a um rendimento de 55,2 %.

Espectro de massa EM: 579,7 Composição molecular: C 64,23 %;H 7,65 %; F 9,83 %; N 7,25 %; O 11,04%.

Análise CHN: Exemplo 2 O preparado de acordo com a invenção apresenta, por exemplo, a seguinte composição (% em peso): a) Composto da fórmula II 0,1-1 % Compritol (15 % de mono-, 50 % de di- e 35 % de triglicerídio do ácido behênico) 5% Poloxamer 188 (polímero de polioxietileno-polioxipropileno) 1,25 % b) Composto da fórmula II 0,1-1 % Precirol (estearato de glicerina-palmitato) 5 % Poloxamer 188 1,25% C) Composto da fórmula II 0,1-1 % Monosteol (estearato de propilenoglicol-palmitato) 5 % Poloxamer188 1,25% Exemplo 3 Preparação do preparado Em dois recipientes foram pesados 0,05 g de Poloxamer 188 e 3,746 ml de água bem como 0,004 g do composto de acordo com o exemplo 1, a seguir, composto 2 e 0,2 g do lipídio (por exemplo, precirol). Os dois recipientes foram aquecidos em um banho-maria à temperatura de 80°C.

Com isso, o lipídio se liquefaz. Na massa em fusão do lipídio dissolveu-se o composto 2. Depois que as soluções assumiram a temperatura aproximada do banho-maria, a solução da substância tensoativa foi acrescentada à solu- ção do lipídio ou à dispersão de lipídio do composto da fórmula I.

Esta mistura foi pré-emulsificada com um misturador de rotor- estator (Ultra-Turrax) 8000 rotações por minuto, durante 10 segundos e em seguida, homogeneizada com o emprego de um homogeneizador de alta pressão (EmulsiFlex-B3, Avestin) com 3 ciclos a 500 bar. Depois do proces- so de preparação, a nanodispersão de lipídio obtida foi resfriada no banho- maria a uma temperatura de 22°C, sendo que o lipídio cristaliza com a for- mação de nanopartículas de lipídio. O rendimento do lipídio cristalino impor- tou em 98,3 %.

As nanopartículas preparadas e a nanoemulsão foram caracteri- zadas fisicamente tal como segue: Tabela 1: Difractometria a laser (LD) LD 50 % (LD 95 %): 50 % (ou 95 %) das partículas são menores do que o diâmetro indicado (segundo: Mehnert & Mãder, Adv. Drug Delivery Rev. 47, 165-196, 2001) Tabela 2: Espectroscopia de correlação de fótons (PCS) n.d. significa não determinado ((segundo: Mehnert & Mãder, Adv. Drug Delivery Rev. 47, 165-196, 2001) Os resultados mostram um tamanho de partículas amplamente estável no armazenamento. Além disso, a incorporação da substância ativa não influencia negativamente a estabilidade do preparado. Picos de fusão destacados na experiência por meio de calorimetria diferencial confirmam além disso, que se trata de partículas sólidas. Exames microscópicos não forneceram indícios de uma cristalização do composto 2.

Exemplo 4 Experiências para a afinidade do receptor dos compostos 1 e 2 foram efetuadas em células 29+/GR+, que exprimem o receptor andrógeno (List e outros; Exp. Cell Res. 250; 414-422; 1999). A afinidade foi determina- da comparando com a dihidrotestosterona (DHT). Como valores EC50 foram obtidos DHT 0,27 nM; composto 1 6,7 nM e composto 2 11045 nM. Prova- velmente, a ligação do composto 2 não se baseia na função do éster, mas sim, na hidrólise do éster enzimática ou espontânea. Composto 2 é, portan- to, uma pró-droga do composto 1. A liberação do composto ativo 1 das partículas de lipídio, onde ele se apresenta como composto 2, foi confirmada por experiências em cul- turas de células da pele. Culturas de monocamada de queratócitos e fibro- blastos do prepúcio juvenis bem como de células das papilas dérmicas do couro cabeludo occipital foram incubadas durante 24 horas com 0 composto 2 em concentração de 10'5M sob condições padrão(5 % de CO2, 37°C). Em seguida, 0 meio de cultura de células foi extraído com clorofórmio. A fase orgânica foi evaporada e 0 resíduo retomado com acetonitrila foi examinado analiticamente por HPLC para seu teor nos compostos 1 e 2.

Tabela 3: Hidrólise do composto 2 em células da pele humana cultivadas (DP, papila dérmica; FB, fibroblastos; KC, queratinócitos). As células foram cultivadas durante 24 horas com 0 composto 2 sob condições padrão (5 % de CO2, 37°C). Extratos dos meios foram analisados por meio de HPLC (n=3).

Disto resulta, que nas células da pele ocorre uma transformação significativa do composto 2 no composto 1. Isto vale principalmente também para as células das papilas dérmicas, que representam o alvo para antian- drógenos como o composto 1.

REIVINDICAÇÃO

Claims (1)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula II: e/ou uma forma estereoisômera do composto da fórmula II e/ou um sal fisio- logicamente compatível do composto da fórmula II.