BR0302736B1 - Composição farmacêutica a base de cetorolaco ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso sublingual - Google Patents

Composição farmacêutica a base de cetorolaco ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso sublingual Download PDF

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Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA A BASE DE CETOROLACO OU DE UM DE SEUS SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS PARA USO SUBLINGUAL.
CAMPO DE APLICAÇÃO A presente invenção refere-se ao uso de cetorolaco ou de um de seus sais, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, para a preparação de uma composição farmacêutica em comprimidos para administração por via sublingual, para acelerar a resposta farmacológica, especialmente da resposta analgésica pelo emprego do cetorolaco.
ESTADO DA TÉCNICA 0 cetorolaco é um fármaco inibidor da síntese das prostaglandinas, cuja fórmula é notadamente conhecida pela sua ação antiinflamatória, analgésica e antipirética, descrita na Patente US 4.089.969, em que é utilizado o sal trometamol em sua forma racêmica.
Também foram descritas pelo estado da técnica, formulações farmacêuticas com ação analgésica e antipirética contendo a forma R, conforme pode ser visto no documento EP674511. Por oportuno, cabe também destacar que o cetorolaco pode ser usado para a terapia do tratamento das afecções periodontais, conforme descrito no documento de patente WO 91/13609, e para o tratamento dos carcinomas das células escamosas da cavidade oral ou da orofaringe, como ensinado em WO 96/28144.
Nas diversas indicações mencionadas na literatura, o cetorolaco foi proposto empregando-se vias de administração diversificadas. Por exemplo, a US 4.089.969 sugere a administração oral, parenteral ou tópica mediante diversas formas farmacêuticas, particularmente comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, cremes, loções, ungüentos. Já o documento WO 91/13609 sugere a aplicação do cetorolaco através de dentifrícios, soluções para enxágüe bucal, spray para a cavidade oral ou soluções dentais. Este último tipo de aplicação de cetorolaco também é sugerido no WO 96/28144. 0 documento US 6.090.368 descreve spray nasal, enquanto o WO 99/09954 descreve um composto para a administração tópica sobre a pele e o EP 668759 a administração do cetorolaco por via transdérmica.
Atualmente, o cetorolaco, sob a forma do sal de trometamol, é utilizado por via oral em comprimidos de 10 mg ou em gotas, em uma solução de 2%, via injetável, sendo fornecido em frascos de 10 ou 30 mg, e por via retal, em supositórios de 30 mg.
Consequentemente, para se obter uma rápida ação, antiinflamatória, antipirética ou analgésica do cetorolaco, a única possibilidade atual, é a de se recorrer à via de administração injetável, que sabidamente causa incomodo e desagrado ao paciente. Especialmente devido a seu uso como analgésico, uma maior rapidez da ação do cetorolaco assume importância relevante.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Foi comprovado recentemente que, com a administração de cetorolaco ou de um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, mais particularmente seu sal de trometamol, através da via sublingual, obtém-se absorção do princípio ativo mais rapidamente do que quando comparado à administração oral, resultando em ação terapêutica mais rápida, com níveis plasmáticos do princípio ativo iguais ou muito próximos àqueles obtidos após administração oral tradiconal, resultando em atividade terapêutica muito próxima se não igual àquela anterior, ou até mesmo, melhor.
Por outro lado, foi comprovado que uma composição farmacêutica composta pelo essential carrier contendo 10-15% em peso de cetorolaco ou de um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, preferivelmente cetorolaco trometamol, e com pelo menos 60% do peso total do composto representado pelo essential excipients composto pela ternary mixture de lactose / sorbitol / celulose nos respectivos percentuais em peso (em relação ao peso total do composto) de 30-50% / 3-9% / 9-17%, é absorvido rapidamente por via sublingual, permitindo atingir rapidamente os níveis hemáticos de cetorolaco, com valor suficiente para assegurar a atividade terapêutica desejada nas indicações acima mencionadas, particularmente no que se refere à propriedade analgésica. O termo em inglês essential carrier refere-se a composição farmacêutica contendo uma mistura do princípio ativo composto de cetorolaco ou um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico particularmente seu sal de trometamol e excipientes necessários para compor a formulação que se apresenta na forma de comprimido sublingual para administração oral incluindo especialmente os essential excipients. O termo em inglês essential excipients refere-se a mistura dos excipientes ou ternary mixture lactose / sorbitol / celulose em proporções específicas lactose (30 - 50% em peso) / sorbitol (3 - 9% em peso) / celulose (9 - 17% em peso) . O termo em inglês ternary mixture refere-se a mistura dos três excipientes lactose / sorbitol / celulose. Doravante o termo essential carrier, essential excipients e ternary mixture aparecerá no presente documento designando o anteriormente explicado. 0 termo "cetorolaco" representa a Denominação Comum Internacional (DCI) da forma racêmica do ácido 5-benzil-2,3- diidro-lí/-pirrolizin-l-carboxilico. O termo "trometamol" representa a DCI do 2-amino-2- (hidroximetil)-1,3-propandiol, também indicado como "trometamina" no dicionário USP dos produtos farmacêuticos. A expressão "cetorolaco de trometamol" designa especificamente o sal de trometamol do cetorolaco.
DESCRIÇÃO DETALHADA
De acordo com um de seus aspectos, a presente invenção se refere ao uso de cetorolaco ou de um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, para a preparação de uma composição farmacêutica para administração sublingual, destinada a acelerar a resposta farmacológica ao cetorolaco sem recorrer à via injetável. Pelo termo "sublingual" entende-se a aplicação do principio ativo através da administração da composição farmacêutica na forma sublingual propriamente dita, ou seja, sob a língua ou gengival, ou seja, colocando o comprimido entre a bochecha e a gengiva.
Entende-se que a expressão "resposta farmacológica ao cetorolaco" se refere à resposta devido à ação sistêmica do próprio cetorolaco ou de um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, preferivelmente do sal de trometamol, no tratamento das doenças anteriormente mencionadas.
Um dos usos vantajosos do cetorolaco ou de um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico consiste na preparação de uma composição farmacêutica para administração sublingual com a finalidade de acelerar a resposta analgésica do cetorolaco sem recorrer à via injetável. Ainda mais vantajosa, a invenção refere-se ao uso de cetorolaco de trometamol para a preparação de compostos farmacêuticos para administração sublingual destinados a acelerar a resposta analgésica do cetorolaco sem recorrer à via injetável.
De acordo com outro de seus aspectos, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para uso sublingual abrangendo, devido à qualidade de um de seus princípios ativos, de 10 a 15% em peso de cetorolaco ou de um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico em mistura com um excipiente farmacêutico formado por, pelo menos, 60% em relação ao peso total dos excipientes, de um diluente composto por um poli álcool derivado da redução de um mono sacarídeo e de, pelo menos um carboidrato.
No presente contexto, salvo indicação em contrário, a indicação específica dos percentuais é fornecida em peso e se refere ao peso total da composição. A referida composição farmacêutica pode promover aceleração da resposta farmacológica do cetorolaco. É composta por comprimidos para administração sublingual contendo 2 a 15 mg de cetorolaco ou de um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. O mesmo destina- se particularmente à indução rápida da analgesia em pacientes que requerem esta rápida indução. A unidade de dosagem recomendada dos referidos agonistas está composta de 2,5; 5 oulO mg de cetorolaco, preferivelmente de cetorolaco de trometamol em mistura com excipientes, dos quais pelo menos 60% está composto de um poli álcool derivado de um mono sacarídeo e de, pelo menos, um carboidrato e eventualmente, de outros excipientes como lubrificantes, agregantes, adoçantes, corretores do sabor (aromas) e, eventualmente, desagregantes usados na fabricação de comprimidos e tabletes para uso sublingual. São considerados excipientes vantajosos ou essential excipients os excipientes usados em quantidade de pelo menos 60% em peso em relação ao peso total da composição, os carboidratos como celulose em pó, celulose microcristalina, metilcelulose ou carboximetilcelulose sódica, lactose, amido de milho ou de batata naturais ou modificados, ou suas misturas e poli álcoois derivados da redução de mono sacarídeos como D-manitol, L-glucitol e, especialmente, D- glucitol, ou sorbitol, que também pode agir como adoçante.
Em relação aos demais excipientes, os lubrificantes como o polietilenoglicol, especialmente o polietilenoglicol 6000, são usados em quantidades correspondentes a 0 - 5% em peso, os agregantes como sílica microcristalina estão sendo usados vantajosamente com peso variando entre 0,5 e 5%, os desagregantes como a polivinil pirrolidona geralmente representam 5 - 10% em peso. Na prática, os excipientes da composição da presente invenção estão compostos essencialmente por carboidratos e seus derivados.
Devido ao uso sublingual dos preparados farmacêuticos da presente invenção, os adoçantes e/ou os aromas constituem uma presença essencial e serão escolhidos por especialistas da área, em relação às características organolépticas de qualquer um dos princípios ativos. Os adoçantes naturais estão sendo usados vantajosamente, incluindo o manitol ou sorbitol, que neste caso fazem parte dos diluentes, sendo estes usados em quantidades correspondentes a 3 - 9%, enquanto os adoçantes sintéticos como a sacarina sódica ou aspartame que são usados em quantidades de 0,1 - 5%.
Os aromas incorporados à composição também podem ser escolhidos entre os aromas dos óleos sintéticos ou naturais, abrangendo estratos de plantas, folhas, flores, frutos, e suas combinações, como canela, menta piperita, anis, folhas de cedro, amêndoas amargas, frutas cítricas, especialmente laranja e limão, camomila e toronja (grape-fruit). Os aromas tropicais, como o aroma de baunilha ou de eucalipto e as essências de frutas, especialmente de maçã, pêra, pêssego, framboesa, cereja e uva podem ser vantajosamente usadas.
Geralmente, os aromas estão presentes em quantidades que variam de 0,05 % a 4% do peso total do composto. Os aromas preferidos são os aromas tropicais e aqueles que proporcionam sabor de menta ou de frutas, particularmente de uva, de cereja, ou de frutas cítricas, especialmente de laranja, limão ou de suas misturas.
De acordo com outro de seus aspectos, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende 10-15% em peso de cetorolaco ou de um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, preferivelmente cetorolaco de trometamol, e pelo menos 60%, preferivelmente de 60 a 75%, do peso total do composto de um essential excipient composto de uma ternary mixture de lactose / sorbitol / celulose, nos respectivos percentuais de peso (em relação ao peso total do composto) de 30-50% / 3-9% / 9-17%, preferivelmente de 40-50% / 5-8% / 12-14%. Preferivelmente, em referido essential excipient a relação lactose / celulose é de aproximadamente 2,5/1 até quase 3,5/1 e o sorbitol representa de 6-8% do peso total do composto. Referida composição farmacêutica encontra-se em unidades de dosagem, por exemplo, comprimidos contendo de 2 a 15mg, preferivelmente 2,5; 5 ou 10 mg de cetorolaco ou de um de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, preferivelmente cetorolaco de trometamol. Os comprimidos deste tipo são especialmente adequados para administração sublingual.
De acordo com um aspecto preferencial da invenção, o referido essential excipient está composto de uma mistura de lactose (45-48% em peso) / sorbitol (6-8% em peso) / celulose (12-15% em peso) sendo que a relação em peso lactose / sorbitol / celulose é de 3+0,5 / 0,6±0,2 / 1, eventualmente em mistura com outros excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Os essential excipients, compostos pela mistura de lactose / sorbitol / celulose nos referidos percentuais em peso, em relação ao peso total do composto, é preferencialmente uma mistura com proporção de aproximadamente 3 / 0,4-0,7 / 1____contendo ternary mixture formando o essential excipients nos percentuais em peso, cada um dos quais sempre referido ao peso total do composto, lactose (30-50%) / sorbitol (3-9%) / celulose (9-17%).
Referida composição está particularmente indicada para administração sublingual.
Além dos excipientes essenciais, lactose / sorbitol / celulose, a composição da invenção poderá conter outros excipientes, especialmente desagregantes como polivinil pirrolidona, amido de milho ou de batata eventualmente modificados, lubrificantes como estearato de magnésio, agregantes como metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, polietilenoglicol, silica microcristalina, dióxido de silício coloidal, silicato de magnésio e de alumínio, corantes como dióxido de titânio, adoçantes e aromas como anteriormente mencionado. A composição da presente invenção poderá conter excipientes que lhe confere efervescência durante a permanência sob a língua. Os excipientes vantajosos deste tipo de composição são as misturas de ácidos e carbonatos, adequadamente elaborados de acordo com as técnicas habituais, especialmente ácido cítrico ou tartárico e carbonato ou bicarbonato de sódio, de potássio ou de magnésio.
Os comprimidos para administração sublingual, da presente invenção, poderão ser fabricados de acordo com os métodos clássicos usados na técnica farmacêutica, por exemplo, por compressão direta, por granulação úmida ou utilizando tecnologia de incorporação do princípio ativo em micro-grânulos, micro-esferas ou micro-emulsões permitindo melhor absorção de referido principio ativo. A composição da presente invenção será preparada de acordo com os métodos de técnica farmacêutica. Na prática, a quantidade calculada de cetorolaco de trometamol, de sorbitol, preferivelmente micro-granulado e de um agregante, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, serão passados através de uma peneira e misturados durante 10-15 minutos. A esta mistura será adicionada a quantidade calculada de lactose, de celulosa, preferivelmente micronizada, de um desagregante como polivinil pirrolidona ou crospovidona, por exemplo, Polyplasdone XL, de um ligante como silício coloidal, por exemplo, Syloid 24 4, de um aroma e de um adoçante, fazendo passar todos estes excipientes por uma peneira de 30 mesh e misturando tudo durante 10 - 15 minutos adicionais. A mistura obtida desta forma será adicionada a quantidade calculada de um lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio ou polietilenoglicol, misturando durante alguns minutos e efetuando a compressão da mistura com punções adequados. A composição da presente invenção, após a administração de uma dose de 10 mg, possibilita que taxas hemáticas de cetorolaco sejam rapidamente atingidas assegurando assim rápida ação analgésica ou antiinflamatória. A biodisponibilidade após a administração sublingual de uma dose única de 10 mg de cetorolaco trometamol foi comparada com a mesma dose única do princípio ativo em comprimidos orais convencionais, em um estudo com doze voluntários saudáveis do sexo masculino recrutados depois da respectiva informação sobre a natureza e características dos princípios ativos como também sobre os escopos do estudo.
Referido estudo, composto de quatro períodos de tratamento, foi realizado de acordo com um esquema cruzado, randomizado.
Todos os indivíduos receberam a dose previamente estabelecida do princípio ativo na forma de comprimidos orais convencionais, na forma de comprimidos sublinguais, por via endovenosa e por via intramuscular, em um período de eliminação {wash-out) , de pelo menos sete dias após o primeiro tratamento e cada tratamento subseqüente, de acordo com uma lista de randomização previamente estabelecida. Os comprimidos sublinguais foram colocados sob a língua em correspondência com o plexo venoso, até sua completa dissolução, enquanto que os comprimidos orais convencionais foram engolidos inteiros com 150 ml de água mineral. Foram coletados cinco ml de sangue venoso nos horários 0-5-10 - 20 - 40 minutos, l-2-4-8e24 horas após o tratamento. Na Tabela I, encontram-se as taxas plasmáticas médias (ng/ml) medidas após as doses únicas mencionadas.
Tabela I
Na tabela acima, logo nos primeiros minutos apos a administração sublingual observa-se uma tendencia pana a obtenção de taxas hemáticas superiores em relação àquelas obtidas após administração da mesma dose por via oral ou intramuscular, enquanto que as demais taxas plasmáticas podem ser facilmente sobrepostas. A Tabela II apresenta os dados referentes aos diversos parâmetros farmacocinéticos (média ± desvio padrão) referentes às administrações sublingual, oral convencional, endovenosa e intramuscular do cetorolaco de trometamol.
Especialmente a AUCo-t informada na tabela, ou seja, a área sob a curva do tempo 0 até o tempo T (neste caso, na hora 24), seu logaritmo AUCo-mf (em ng/ml/h) , ou seja, a área sob a curva de acordo com a fórmula na qual Ct é a concentração plasmática (em ng/ml) estimada ao tempo T (neste caso, na hora 24) e b é a rampa da curva da fase de eliminação, sendo seu logaritmo a Cmax (em ng/ml) , ou seja o pico de concentração máxima, seu logaritmo e o Tmax, ou seja, o tempo (em horas) no qual se compara o pico de concentração plasmática máxima.
Tabela II
Das análises estatísticas realizadas de todos os parâmetros farmacocinéticos, usando as análises da vanancia (ANOVA) e do teste de Bonferroni, como também, apenas sobre o parâmetro Tmax, o teste para os dados aos pares de Wilcoxon, não resultaram diferenças significativas nos tratamentos no que se refere à logAUC0-inf/ tanto no teste ANOVA como no teste de Bonferroni, enquanto se observa uma diferença significativa entre o tratamento endovenoso e os demais modos de administração no que se refere ao logCmax.
No que se refere ao parâmetro Tmax, foi observado que tanto no teste ANOVA como nos testes de Bonferroni e Wilcoxon, existe uma diferença significativa entre o tratamento por via sublingual e aqueles por via oral convencional ou intramuscular. Especialmente, foi constatado que o tratamento sublingual apresenta um Tmax significativamente mais breve em relação ao tratamento oral convencional ou intramuscular, considerados iguais entre si.
Os seguintes exemplos esclarecem a invenção sem, todavia, limitar a mesma. EXEMPLO 1 Uma mistura de 1,000 Kg de cetorolaco trometamol, 0, 500 Kg de sorbitol micro-granulado e 0, 200 kg de carboximetilcelulose sódica são passados através de uma peneira de 30 mesh e, posteriormente misturados durante 10 minutos. Agregar a esta mistura 3,375 Kg de lactose, 1,125 Kg de celulose micronizada, 0,150 Kg de sacarina sódica, 0,6 Kg de Polyplasdone XL, 0,100 Kg de Syloid 244 e 0,250 Kg de aroma de limão, previamente passados por uma peneira de 30 mesh. Homogeneizar a mistura por 10 minutos. Adicionar 0,200 Kg de estearato de magnésio, previamente passado por peneira de 30 mesh.Homogeneizar a mistura final por três minutos.

Claims (5)

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA A BASE DE CETOROLACO OU DE UM DE SEUS SAIS FARMACÊUTICAMENTE ACEITÁVEIS, para uso sublingual, caracterizada por compreender um ingrediente ativo e excipientes essenciais, dito ingrediente ativo consistindo de 10 a 15% em peso de cetorolaco ou de um de seus sais aceitáveis e 60 a 75% de excipientes essenciais, onde estes excipientes essenciais compreendem uma mistura de lactose/sorbitol/celulose microcnstalma com os respectivos percentuais em peso de 40-48%/3-9%/9- 17% do total da composição.
2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os referidos excipientes essenciais são compostos por uma mistura de 45 a 48% de lactose, 6 a 8% de sorbitol, e 12 a 15% de celulose microcristalina.
3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo consiste de 2 a 15 mg de cetorolaco ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o referido sal farmaceuticamente aceitável é o sal de trometamol.
5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a mesma contém 2,5, 5 ou 10 mg de cetorolaco de trometamol.
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