ES2344984T3 - Composicion farmaceutica basada en ketorolaco o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y uso del ketorolaco o sus sales en composiciones farmaceuticas. - Google Patents

Composicion farmaceutica basada en ketorolaco o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y uso del ketorolaco o sus sales en composiciones farmaceuticas. Download PDF

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ES2344984T3 ES04734795T ES04734795T ES2344984T3 ES 2344984 T3 ES2344984 T3 ES 2344984T3 ES 04734795 T ES04734795 T ES 04734795T ES 04734795 T ES04734795 T ES 04734795T ES 2344984 T3 ES2344984 T3 ES 2344984T3
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Carlo Oliani
Adriano Coelho
Heny Zaniboni
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Abstract

Una composición farmacéutica para administración por vía sublingual, que comprende: i) de 10 -15% en peso de ketorolaco o una sal del mismo, ii) al menos 60% en peso de una mezcla ternaria constituida por: 40 - 50% en peso de lactosa, 5 - 8% en peso de sorbitol, 12 -14% en peso de celulosa, iii) otros excipientes.

Description

Composición farmacéutica basada en ketorolaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y uso del ketorolaco o sus sales en composiciones farmacéuticas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de ketorolaco o una de sus sales, aceptables desde el punto de vista farmacéutico, para la preparación de una composición farmacéutica en comprimidos, para administración por vía sublingual, para acelerar la respuesta farmacéutica, especialmente la respuesta analgésica con el uso de ketorolaco.
Estado de la técnica
El ketorolaco es un medicamento inhibidor de la síntesis de prostaglandinas, cuya fórmula es
1
conocido ampliamente por su acción antiinflamatoria, analgésica y antipirética como se describe en la patente de Estados Unidos 4.089.969, en la que se usa la sal trometamol en su forma racémica.
En el estado de la técnica también se han descrito formulaciones farmacéuticas con acción analgésica y antipirética, que contienen la forma R, como se puede observar en el documento de patente EP 674511. Asimismo, se debería hacer hincapié en que ketorolaco se puede usar para la terapia en tratamientos de afecciones periodontales, como se describe en el documento de patente WO 91/13609, y para el tratamiento de carcinomas de células escamosas en la cavidad oral o de la orofaringe, como se describe en el documento de patente WO 96/28144.
En las diversas indicaciones citadas en la bibliografía, el ketorolaco se ha propuesto usando diversas vías de administración. Por ejemplo, la patente de EE.UU. 4.089.969 sugiere la administración por vía oral, parenteral o tópica, en diversas formas farmacéuticas, particularmente en comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, cremas, lociones y ungüentos.
Sin embargo, el documento de patente WO 91/13609 sugiere la aplicación de ketorolaco mediante dentífricos, soluciones para enjuague bucal, atomizador para la cavidad oral o soluciones dentales. El último tipo de aplicación de ketorolaco también se sugiere en el documento de patente WO 96/28144.
La patente de EE.UU. 6.090.368 describe el atomizador nasal, mientras que el documento de patente WO 99/09954 describe un compuesto para administración tópica sobre la piel y el documento de patente EP 668759 describe la administración de ketorolaco por vía transdérmica.
La patente de EE.UU. 5.288.497 (STANLEY y col.) se refiere a composiciones y procedimientos de fabricación para producir composiciones de medicamento para uso en la administración por vía transmucosa de fármacos potentes de acción rápida, es decir, a través del tejido mucoso de la boca, la faringe y el esófago, con lo que se evitan los problemas tanto de la inyección como de la administración por vía oral. Tales composiciones y procedimientos son útiles en la administración de fármacos de una forma dosis-efecto, tal que se administre suficiente fármaco para producir el efecto deseado de forma precisa. La invención se refiere a una técnica de fabricación que permite la incorporación de agentes terapéuticos tanto lipófilos como no lipófilos en un material matriz aromatizado que se puede disolver e incluir la mezcla de matriz en un dispositivo o recipiente. La presente invención no se basa en el material de matriz, sino en excipientes esenciales constituidos por mezclas ternarias de lactosa/sorbitol/celulosa que transportarán una medicina que será absorbida por la mucosa bucal, con lo que el alcance de la presente invención no es el mismo que el de la patente de EE.UU. 5.288.497.
En algunas realizaciones de dicha patente de EE.UU. 5.288.497, se combinan potentes componentes de confitería específicos con el fin de que la mezcla forme una masa sólida integral. Estos componentes pueden incluir, por ejemplo, azúcar de confitería compresible sorbitol, manitol y maltodextrina. Pero esta mezcla (sorbitol, manitol y maltodextrina) se usa sólo como agentes edulcorantes. En la presente invención, los excipientes de la mezcla ternaria son, única y exactamente, lactosa/sorbitol/celulosa y se usan como diluyentes en proporciones específicas tales que les permiten pasar a través de la mucosa a la velocidad deseada. De nuevo el alcance no es el mismo.
Aún en otras realizaciones de la patente de EE.UU. 5.288.497, se pueden combinar agentes terapéuticos con hidrogeles o gelatinas para formar un sistema de liberación de fármaco que se puede disolver. La presente solicitud no usa este mecanismo para la liberación de fármaco.
La patente de EE.UU. 5.288.497 requiere, por lo general, altas temperaturas para formar una matriz de caramelo fundido y que puede provocar la degradación de algunos fármacos. Este problema se evita con la presente invención debido a que no usa este mecanismo para la liberación del fármaco.
Haciendo referencia ahora a la patente de EE.UU. 5.626.838 (CAVANAUGH, JR), ésta se refiere a procedimientos y composiciones para la prevención o tratamiento de carcinomas de células escamosas primarios y/o recurrentes de la cavidad oral o de la orofaringe, que comprende la administración por vía tópica en la cavidad oral o la orofaringe de una composición que proporciona de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 0,2% en peso de ketorolaco a la cavidad oral o la orofaringe, sola o como adyuvante para terapia por cirugía y/o radiación.
Un aspecto de la patente de EE.UU. 5.626.838 son composiciones que comprenden una cantidad segura y efectiva, preferentemente de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 5%, y un vehículo para vía tópica, oral, farmacéuticamente aceptable. Vehículo para vía tópica, oral se refiere a un vehículo para los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), seleccionado del grupo que consiste en aspirina, ibuprofeno, naproxeno, indometacina, piroxicam, flurbiprofeno, meclofenamato sódico, ketoprofeno, tenidap, tebufelona, ketorolaco, y mezclas de los mismos, que da lugar a una composición que se administra por vía tópica en la cavidad oral, se mantiene ahí durante un periodo de aproximadamente 15 segundos a aproximadamente 10 minutos, y luego es expectorado en gran medida más que deglutado. Tales composiciones se encuentran en la forma de una pasta de dientes, enjuagues bucales, atomizadores bucales, soluciones dentales y similares y comprenden de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 0,2% en peso de ketorolaco y está libre de ácido hialurónico. De este modo, a la vista de las formulaciones anteriormente citadas, las formulaciones son muy distintas, bien cualitativa o cuantitativamente, y el alcance no es el mismo.
En lo que respecta a la patente de EE.UU. 6.685.951 (CUTLER), se refiere a un procedimiento de tratamiento de la migraña que comprende: la aplicación de un atomizador o un aerosol para la mucosa sublingual de un paciente en el que dicho atomizador o aerosol comprende un ingrediente activo y uno o más ingredientes inactivos, en el que dicho ingrediente activo es dihidroergotamina (DHE) y en el que al menos uno o más de dichos ingredientes inactivos se selecciona del grupo que consiste en ciclodextrinas, dextranos, alcoholes de azúcares y mezclas de los
mismos.
En una realización de la patente de EE.UU. 6.685.951, se contempla que DHE se combine con ingredientes inactivos. Se contempla también que otros ingredientes activos, como analgésicos o anestésicos además de DHE, se puedan añadir a la preparación farmacéutica.
En una realización determinada se contemplan fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), en una realización preferida se administra el agente ketorolaco trometamina o diclofenaco. Estos otros ingredientes activos se administran en combinación con la dosis sublingual de DHE. Tal administración conjunta puede ser sublingual, oral, rectal, bucal, inyectable, nasal, etc. Sin embargo la patente de invención de EE.UU. 6.685.951 no hace mención a si la administración de fármacos antiinflamatorios no esteroideos es la misma forma de dosificación que la DHE. La invención define que estos fármacos se administran bien simultáneamente o bien secuencialmente con DHE. El ejemplo no describe fármacos antiinflamatorios no esteroideos en la misma formulación.
En otra realización se contempla por parte de la patente de EE.UU. 6.685.951 que el vehículo usado puede comprender azúcar, manitol y lactosa, y se cita también que se puede usar una variedad de polímeros como agentes de promoción de bio/mucoadhesión, incluyendo derivados de celulosa. Sin embargo, todos estos compuestos son conocidos por los expertos en la técnica y se podrían usar en diversas aplicaciones.
La patente de EE.UU. 6.685.951 no describe ni sugiere las indicaciones de la presente invención. Nunca se espera que un experto en la técnica pueda encontrar la presente invención en base a dicha patente.
En la actualidad, ketorolaco, en la forma de sal de trometamol se usa por vía oral en comprimidos de 10 mg o gota a gota, en una solución de 2%, por vía inyectable, proporcionándose en matraces de 10 ó 30 mg, y por vía rectal mediante supositorios de 30 mg.
En consecuencia, con el fin de obtener una acción antiinflamatoria, antipirética y analgésica rápida de ketorolaco, la posibilidad actual simple es hacer uso de la vía de administración inyectable, que como es sabido provoca malestar e incomodidad en el paciente. De forma particular debido a su uso como analgésico,la mayor velocidad de acción de ketorolaco supone una importancia significativa.
Sumario de la invención
Se demostró recientemente que con la administración de ketorolaco o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, más particularmente su sal de trometamol por vía sublingual, la absorción del principio activo se obtiene más rápidamente que en comparación con la administración por vía oral, dando lugar así a una acción terapéutica más rápida con niveles plasmáticos del principio activo iguales o muy próximos a los obtenidos tras la administración por vía oral tradicional, que da lugar a una actividad terapéutica muy próxima, si no igual a la previa, o incluso mejor.
Por otro lado,se demostró que una composición farmacéutica constituida por el vehículo esencial que contiene de 10-15% en peso de ketorolaco o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, preferentemente trometamol ketorolaco, y con al menos 60% del peso total del compuesto representado por excipientes esenciales, constituidos por mezcla ternaria de lactosa/sorbitol/celulosa en los porcentajes en peso respectivos (en relación al peso total del compuesto) de 45-50%/5-9%/10-17%, se absorbe rápidamente por vía sublingual, permitiendo que se alcancen los niveles hemáticos de ketorolaco rápidamente, con suficiente valor para asegurar la actividad terapéutica deseada en las indicaciones citadas anteriormente, de forma particular en relación a la propiedad analgésica.
La expresión "vehículo esencial" se refiere a la composición farmacéutica que contiene una mezcla del principio activo del compuesto ketorolaco o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, particularmente su sal de trometamol, un excipiente necesario para componer la formulación que está presente en la forma de comprimidos sublinguales para administración por vía oral, incluyendo especialmente los excipientes esenciales. La expresión "excipientes esenciales" se refiere a la mezcla de excipientes o a la mezcla ternaria de lactosa/sorbitol/celulosa en proporciones específicas (45-50% en peso de lactosa/5-9% en peso de sorbitol/10-17% en peso de celulosa). La expresión "mezcla ternaria" se refiere a los tres excipientes, lactosa/sorbitol/celulosa. En lo sucesivo, los términos vehículo esencial, excipientes esenciales y mezcla ternaria aparecerán en el presente documento con el significado de la explicación precedente.
El término "ketorolaco" representa la Denominación Común Internacional (DCI) de la forma racémica del ácido 5-bencil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-1-carboxílico.
El término "trometamol" representa la DCI de 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, también indicado como "trometamina" en USP Dictionary of Pharmaceutical Products.
La expresión "ketorolaco trometamol", designa de forma específica la sal ketorolaco trometamol.
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Descripción detallada de la invención
De acuerdo con uno de sus aspectos, la presente invención se refiere al uso de ketorolaco o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, para la preparación de una composición farmacéutica para administración por vía sublingual destinada a acelerar la respuesta farmacológica a ketorolaco sin hacer uso de la vía inyectable. Con el término "sublingual" se entiende la aplicación del principio activo mediante la administración de la composición farmacéutica en dicha forma sublingual, es decir, bajo la lengua o encías, es decir, colocando el comprimido entre la mejilla y las encías.
Se entiende que la expresión "respuesta farmacológica a ketorolaco" se refiere a la respuesta debida a la acción sistémica del propio ketorolaco o de una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, preferentemente la sal de trometamol, en el tratamiento de las enfermedades citadas en lo que antecede.
Uno de los usos ventajosos de ketorolaco o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, consiste en la preparación de una composición farmacéutica para la administración por vía sublingual con el fin de acelerar la respuesta analgésica de ketorolaco sin hacer uso de la vía inyectable. Incluso más ventajosamente, la invención se refiere al uso de ketorolaco trometamol para la preparación de los compuestos farmacéuticos para administración por vía sublingual destinada a acelerar la respuesta analgésica de ketorolaco sin hacer uso de la vía inyectable.
De acuerdo con uno de sus otros aspectos, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para uso sublingual, debido a la calidad de uno de sus principios activos, alcanzando de 10 a 15% en peso de ketorolaco o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, mezclado con un excipiente farmacéutico formado por al menos 60% en relación con el peso total de los excipientes de un diluyente que consiste en un derivado de polialcohol de la reducción de un monosacárido y un carbohidrato, al menos.
En el presente contexto, a menos que se indique de otra forma, la indicación específica de los porcentajes se da en peso y se refiere al peso total de la composición.
La composición farmacéutica referida puede estimular la aceleración de respuesta farmacológica a ketorolaco. Esta se compone de comprimidos para administración por vía sublingual que contienen de 2 a 15 mg de ketorolaco o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico. La misma está destinada particularmente a la inducción rápida de analgesia en pacientes que requieren esta inducción rápida.
La unidad de dosificación recomendada de lo indicado para agonistas se compone de 2,5; 5 ó 10 mg de ketorolaco, preferentemente ketorolaco trometamol mezclado con excipientes, de los que al menos el 60% está compuesto de un derivado de polialcohol de un monosacárido y de, al menos, un carbohidrato, y dado el caso, otros excipientes como lubricantes, agregados, edulcorantes, correctores del sabor (aromas) y, en su caso, agentes disgregantes usados en la fabricación de píldoras y comprimidos para uso sublingual.
Se consideran como excipientes ventajosos o excipientes esenciales, aquéllos excipientes usados en cantidad de al menos 60% en peso en relación con el peso total de la composición, los carbohidratos como polvo de celulosa, celulosa microcristalina o carboximetilcelulosa sódica, lactosa, almidón de maíz o de patata, natural o modificado, o mezclas de los mismos y derivados de polialcohol de la reducción de monosacáridos como D-manitol, L-glucitol y, especialmente, D-glucitol o sorbitol, que pueden actuar también como agente edulcorante.
En relación a los otros excipientes se usan los lubricantes como polietilenglicol, especialmente polietilenglicol 6000 en cantidades que corresponden a 0-5% en peso, los agentes aglutinantes como sílice microcristalina se usan de forma ventajosa con pesos que varían entre 0,5 y 5%, el agente disgregante como polivinilpirrolidona representa, por lo general, de 5 a 10% en peso. En la práctica, los carbohidratos y los derivados de los mismos constituyen esencialmente de los excipientes de la composición de la presente invención.
Debido al uso sublingual de la preparación farmacéutica de la presente invención, el edulcoramiento y/o los aromas constituyen una presencia esencial y los seleccionarán expertos del área, en lo que respecta a las características organolépticas de cualquiera de los principios activos. Se usa de forma ventajosa el edulcoramiento natural, incluidos manitol y sorbitol, que, en este caso, son parte de los diluyentes, usándose este último en cantidades que corresponden a 3-9%, mientras que el edulcoramiento sintético como sacarina sódica o aspartato se usa en cantidades de 0,1-5%.
Los aromas incorporados a la composición se pueden seleccionar entre los aromas de aceites sintéticos o naturales, que comprenden plantas, hojas, flores, extractos de frutas y combinaciones de los mismos, como canela, menta piperita, anís, hojas de cedro, almendra amarga, frutas cítricas, especialmente naranja y limón, camomila y pomelos. Se pueden usar de forma ventajosa los aromas tropicales, como aroma de vainilla o de eucalipto, y esencias de frutas, especialmente manzana, pera, melocotón, frambuesa, cereza y uva.
Por lo general, los aromas están presentes en cantidades que varían de 0,05% a 4% del peso total del compuesto. Los aromas preferidos son los aromas tropicales y los que dan sabor a menta o a fruta, de forma particular de uva, cereza o frutas cítricas, especialmente naranja, limón o mezclas de los mismos.
De acuerdo con otros aspectos de la misma, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende de 10 a 15% en peso de ketorolaco o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, preferiblemente de 60 a 75% del peso total del compuesto de un excipiente esencial, que consiste en una mezcla ternaria de lactosa/sorbitol/celulosa, en los porcentajes en peso respectivos (en relación con el peso total del compuesto) de 45-50%/5-9%/10-17%, preferiblemente de 45-50%/5-8%/12- 14%. Preferentemente, en referencia al excipiente esencial, la relación de lactosa/celulosa es de aproximadamente 2,5/1, próximo a 3,5/1, y el sorbitol representa de 6-8% del peso total del compuesto. Lo referente a la composición farmacéutica se encuentra en unidades de dosificación, por ejemplo, de comprimidos que contienen de 2 a 15 mg, preferiblemente 2,5; de 5 a 10 mg de ketorolaco o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, preferiblemente ketorolaco trometamol. Este tipo de comprimidos es especialmente apropiado para administración por vía sublingual.
De acuerdo con un aspecto preferente de la invención, lo referido al excipiente esencial se compone de una mezcla de lactosa (de 45-48% en peso/sorbitol (de 5-8% en peso)/celulosa (de 12-15% en peso), cuya relación en peso de lactosa/sorbitol/celulosa es de 3 \pm 0,5/0,6 \pm 0,2/1, dado el caso en una mezcla con otros excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Los excipientes esenciales constituidos por la mezcla de lactosa/sorbitol/celulosa en lo referido a porcentajes en peso, en relación al peso total del compuesto es preferentemente una mezcla con una proporción de aproximadamente 3/0,4-0,7/1, que contiene mezcla ternaria que forma los excipientes esenciales en los porcentajes en peso, refiriéndose cada uno siempre al peso total del compuesto, lactosa (de 45-50%)/sorbitol (de 5 -9%)/celulosa (de 10-17%).
Lo referente a la composición está indicado de forma particular para administración por vía sublingual.
Además de los excipientes esenciales, lactosa/sorbitol/celulosa, la composición de la invención puede contener otros excipientes, especialmente agentes disgregantes, como polivinilpirrolidona, almidón de maíz o de patata, eventualmente modificados, lubricantes como estearato de magnesio, agentes aglutinantes como metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polietilenglicol, sílice microcristalina, dióxido de silicio coloidal, silicato de magnesio y aluminio, pigmentos como dióxido de titanio, agentes edulcorantes y aromas como se citaron previamente.
La composición de la presente invención puede contener excipientes que dan efervescencia durante la permanencia bajo la lengua. Los excipientes ventajosos de este tipo de composición son las mezclas de ácidos y carbonatos, preparados adecuadamente de acuerdo con las técnicas habituales, especialmente ácido cítrico o tartárico y carbonato o bicarbonato de sodio, potasio o magnesio.
Los comprimidos para administración por vía sublingual de la presente invención se pueden fabricar de acuerdo con los procedimientos clásicos usados en la técnica farmacéutica, por ejemplo, por compresión directa, mediante granulación húmeda o usando tecnología de incorporación de principio activo en microgránulos, microesferas o micro-emulsiones, permitiendo mejor absorción de referido principio activo.
La composición de la presente invención se preparará de acuerdo con procedimientos de la técnica farmacéutica. En la práctica la cantidad calculada de ketorolaco trometamol, de sorbitol, preferiblemente microgranulado y de un agente aglutinante, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, pasará a través de un tamiz y se mezclará durante 10 a 15 minutos. A esta mezcla se añadirá la cantidad calculada de lactosa, celulosa, preferiblemente micronizada, de un disgregante como polivinilpirrolidona o crospovidona, por ejemplo, Polyplasdone XL, de un ligando como silicona coloidal, por ejemplo, Syloid 244, de un aroma y de un edulcorante, haciendo que estos excipientes pasen a través de un tamiz de malla 30 y mezclando todo durante más de 10 a 15 minutos. A la mezcla así obtenida se añadirá la cantidad calculada de un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio o polietilenglicol, mezclando durante algunos minutos y llevando a cabo la compresión de la mezcla con punciones apropiadas.
La composición de la presente invención, tras administración de una dosis de 10 mg, permite que las tasas hemáticas de ketorolaco se alcancen rápidamente, asegurando así la rápida acción analgésica o antiinflamatoria.
La biodisponibilidad tras la administración por vía sublingual de una dosis única de 10 mg de ketorolaco trometamol fue comparada con la misma dosis única del principio activo en comprimidos para vía oral convencionales, en un estudio con doce voluntarios masculinos sanos reclutados tras la información respectiva en relación a la naturaleza y las características de los principios activos y también en el alcance del estudio. En lo referente al estudio, que consiste en cuatro periodos de tratamiento, se llevó a cabo de acuerdo con un esquema cruzado y aleatorizado.
Todos los individuos recibieron la dosis preestablecida del principio activo en la forma de comprimidos orales convencionales, en la forma de comprimidos sublinguales, por vía endovenosa e intramuscular, dentro de un periodo de lavado de al menos siete días tras el primer tratamiento y cada tratamiento posterior, de acuerdo con una lista preestablecida de aleatorización. Los comprimidos sublinguales se dispusieron bajo la lengua en correspondencia con el plexo venoso, hasta su disolución completa, mientras que los comprimidos para vía oral convencionales fueron tragados inalterados con 150 ml de agua mineral. Se recogieron cinco ml de sangre venosa en los periodos de 0-5-10-20-40 minutos, 1-2-4-8 y 24 horas después del tratamiento. La tabla I muestra las tasas plasmáticas medias medidas tras la dosis única citada.
TABLA I
2
En la anterior tabla, exactamente en los primeros minutos tras la administración por vía sublingual, se puede observar una tendencia para la obtención de tasas hemáticas mayores en relación a las obtenidas tras administración de la misma dosis por vía oral o intramuscular, mientras que se pueden superar fácilmente otras tasas plasmáticas.
La tabla II muestra los datos relativos a los distintos parámetros farmacocinéticos (media \pm desviación estándar) en relación a administración por vía sublingual, oral convencional, endovenosa e intramuscular de ketorolaco trometanol. Especialmente el AUC_{0-t} informado en la tabla, es decir, el área bajo la curva del tiempo 0 hasta el tiempo T (en este caso, en la hora 24), su logaritmo AUC_{0-inf} (en ng/ml/h), es decir, el área bajo la curva de acuerdo con la fórmula
AUC_{0-inf} = AUC_{0-t} + C_{t/b}
en la que C_{t} es la concentración en plasma (en ng/ml) estimada en el tiempo T (en este caso a la hora 24) y b es la pendiente de la curva de la fase de lavado, siendo su logaritmo, la C_{máx} (en ng/ml), es decir, el pico de la concentración máxima, su logaritmo y la T_{máx}, es decir, el tiempo (en horas) en el que se compara el pico de la concentración plasmática máxima.
TABLA II
3 
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De los análisis estadísticos realizados a partir de todos los parámetros farmacocinéticos, usando el análisis de la varianza (ANOVA) y el ensayo de Bonferroni, y también únicamente en el parámetro T_{máx}, los ensayos para los datos en pares de Wilcoxon no dieron lugar a diferencia significativas en los tratamientos en referencia al log AUC_{0-inf}, ni en el análisis ANOVA ni en el análisis de Bonferroni, mientras que se puede observar una diferencia significativa entre el tratamiento endovenoso y las otras formas de administración en referencia al logC_{Máx}. En lo referente al parámetro T_{máx}, se observó que ni en el análisis por ANOVA ni en los análisis de Bonferroni y Wilcoxon hay una diferencia significativa entre el tratamiento por vía sublingual y aquéllos por vía oral o intramuscular convencionales. Se evidenció especialmente que el tratamiento sublingual presenta un T_{máx} significativamente menor en relación con el tratamiento oral o intramuscular convencional, considerado igual entre ellos.
Los siguientes ejemplos explican la invención, aunque sin limitar la misma.
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Ejemplo 1
Se pasa a través de un tamiz de malla 30 una mezcla de 1.000 kg de ketorolaco trometamol, 0,500 kg de sorbitol microgranulado y 0,200 kg de carboximetilcelulosa sódica, y, después, se mezcla durante 10 minutos. A esta mezcla se añaden 3,375 kg de lactosa, 1,125 kg de celulosa micronizada, 0,150 kg de sacarina sódica, 0,6 kg de Polyplasdone XL, 0,100 kg de Syloid 244 y 0,250 kg de aroma de limón, previamente pasados a través de un tamiz de malla 30. La mezcla se somete a suspensión durante 10 minutos. Se añaden 0,200 kg de estearato de magnesio pasado previamente a través de un tamiz de malla 30. La mezcla final se somete a suspensión durante 3 minutos. Se estimula la compresión en una máquina de compresión alternativa o rotativa, provista de perforaciones de 6 mm de diámetro. De este modo se obtendrán 100.000 comprimidos con un peso de 75 mg cada uno, con una formulación que muestra la siguiente composición:
4
Se obtuvieron así los comprimidos de ketorolaco trometamol para administración por vía sublingual, que contienen 13,33% del principio activo y 66,67% de excipientes esenciales, entre los que la lactosa representa 45% del compuesto total, sorbitol que representa 6,67% del compuesto total y celulosa que representa 15% del compuesto total, siendo la proporción de lactosa/sorbitol/celulosa de 3/0,44/1.
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Ejemplo 2
Llevando a cabo la misma operación descrita en el ejemplo 1 anterior, con 1.000 kg de ketorolaco trometamol, 4,500 kg de celactosa, constituida por una mezcla que contiene 75% de lactosa y 15% de celulosa, 0,500 kg de sorbitol microgranulado, 0,200 kg de carboximetilcelulosa sódica, 0,600 kg de polivinilpirrolidona (Collidon C1 BASF), 0,250 kg de aroma de limón (15203-71/MD-Givaudan), 0,100 kg de sílice microcristalina (Syloid 244), 0,200 kg de estearato de magnesio y 0,150 kg de sacarina sódica se prepararán 100.000 comprimidos con un peso de 75 mg cada uno, que presenta la siguiente composición:
6
Los comprimidos de ketorolaco trometamol para administración por vía sublingual así obtenidos contienen 13,33% de principio activo y 66,67% de excipientes esenciales, entre los que la lactosa representa 45% del compuesto total, el sorbitol representa 6,67% del compuesto total y la celulosa representa el 15% del compuesto total, siendo la proporción respectiva de lactosa/sorbitol/celulosa de 3/0,44/1.

Claims (5)

1. Una composición farmacéutica para administración por vía sublingual, que comprende:
i)
de 10 -15% en peso de ketorolaco o una sal del mismo,
ii)
al menos 60% en peso de una mezcla ternaria constituida por:
40 - 50% en peso de lactosa,
5 - 8% en peso de sorbitol,
12 -14% en peso de celulosa,
iii)
otros excipientes.
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2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dichos otros excipientes son lubricantes, pigmentos, correctores del sabor, agentes aglutinantes y disgregantes, agentes de efervescencia y similares.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende de 2 a 15 mg de ketorolaco o una sal del mismo.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, en la que la sal de ketorolaco es ketorolaco trometamol.
5. Uso de la composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque se pretende acelerar las respuestas farmacológicas a ketorolaco sin hacer uso de una vía inyectable.
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