JP2585005B2 - 鎮痛作用を有する医薬組成物 - Google Patents

鎮痛作用を有する医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は鎮痛作用を有する医薬組成物にかかりさらに
詳しくは有効成分としてイブプロフェンを含む経口用医
薬組成物に関するものである。
従来技術 イブプロフェン、すなわち２−（４−イソブチル−フ
ェニル）−プロピオン酸は鎮痛ならびに消炎剤として用
いられる既知の薬剤である（メルクインデックス、10
版、No.4797）。この薬剤は他の非ステロイド系消炎化
合物と同様、全身作用ならびに胃腸粘膜に対する直接作
用双方により胃を刺戟する。イブプロフェンに関する限
り、胃粘膜に対する器官作用はあまり重要でない。この
薬剤を錠剤あるいは糖衣錠のような固形製剤で投与する
ことにより、粘膜に対する直接作用で刺戟が認められる
場合がある。このものを水性懸濁液で投与しても口腔粘
膜に刺戟が生じる。またこの薬剤の不快な味のため、快
適なものとはいえない。他方、座薬での投与では局所刺
戟が認められる。
上述の欠点を克服するため、イブプロフェンの水溶液
を提供することが有用である。しかし、この薬剤は水に
極めて溶けにくく、塩にしてもその多くは比較的溶解性
が低く、従って可溶製剤での使用に適しない。イブプロ
フェンナトリウム塩は水に対する溶解性のよい、数少な
い塩の１つである。しかし溶液にした時のpHが胃腸を害
するようなpHであるため経口製剤には不適当である。
発明が解決しようとする問題点 そこでイブプロフェンの経口投与に適した水溶性製剤
を提供することが本発明目的である。
問題点を解決するための手段 本発明目的は、イブプロフェン33〜46w/w％、Ｌ−ア
ルギニン34〜51w/w％、重炭酸ナトリウム９〜29w/w％、
合計量100％からなり、Ｌ−アルギニンとイブプロフェ
ンのモル比が1.1〜1.5で、重炭酸ナトリウムとイブプロ
フェンの重量比が0.25〜0.75である。水に完全に溶解す
る薬剤調製に好適な鎮痛作用を有する医薬組成物により
達成せられる。
本発明者らはイブプロフェンを含む組成物で完全に水
溶性の顆粒を作るのに用いられる組成物を見出した。こ
の組成物を用い、使用時にイブプロフェンの水溶液を迅
速且つ有効に作ることができる。
本発明組成物はすでに述べた如く、重量％で イブプロフェン 33〜46％ Ｌ−アルギニン 34〜51％ 重炭酸ナトリウム ９〜29％ 合計量 100％からなる。
しかも、アルギニンとイブプロフェンのモル比は1.1
〜1.5、好ましくは1.2で、重炭酸ナトリウムとイブプロ
フェンの重量比が0.25〜0.75、好ましくは0.5である必
要がある。本発明にかかる組成物のいくつかの例を下記
第１表に示す。
本発明組成物の水に対する充分な溶解性により経口投
与が可能となり、口腔ならびに胃粘膜双方への刺戟が問
題でなくなる。イブプロフェンのアルギニン塩（米国特
許第4,279,926号）ではイブプロフェンの完全溶解が得
られず（同特許実施例13参照）、該塩を用いることは顆
粒製造に適当ではない点に注目すべきである。さらに驚
くべきことに、本発明の組成物は既知の医薬組成物に比
し、イブプロフェンの吸収速度が極めて大で、従って鎮
痛効果の発現が迅速である。この効果はイブプロフェン
錠剤投与の場合に認められる持続時間と実質的に同じ
で、従って鎮痛効果も持続する。本発明組成物を用いる
とまた、吸収の個人差が減少する。
本発明組成物に通常の顆粒用賦形剤あるいは他の賦形
剤、例えば甘味料、人工甘味料、フレーバー剤、任意的
な着色剤を加え、顆粒を作ることができる。本発明組成
物から作られる顆粒状の薬剤も本発明目的物の一つであ
る。顆粒にしても組成物の場合の水溶性と変化はない。
本発明の薬剤の具体例としては下記の組成の顆粒が挙げ
られる。下記はいづれも重量％表示による。
ａ）イブプロフェン 6.67％ Ｌ−アルギニン 6.17％ 重炭酸ナトリウム 3.33％ 甘味剤 1.17％ フレーバー剤 3.33％ 他の賦形剤を加えて 100 ％とする ｂ）イブプロフェン 6.67％ Ｌ−アルギニン 6.77％ 重炭酸ナトリウム 1.67％ 甘味剤 1.17％ フレーバー剤 3.33％ 他の賦形剤を加えて 100 ％とする ｃ）イブプロフェン 6.67％ Ｌ−アルギニン 8.43％ 重炭酸ナトリウム 5.00％ 甘味剤 1.17％ フレーバー剤 3.33％ 他の賦形剤を加えて 100 ％とする ｄ）イブプロフェン 13.33％ Ｌ−アルギニン 13.53％ 重炭酸ナトリウム 6.67％ 甘味剤 1.50％ フレーバー剤 4.83％ 他の賦形剤を加えて 100 ％とする ｅ）イブプロフェン 13.33％ Ｌ−アルギニン 16.87％ 重炭酸ナトリウム 6.67％ 甘味剤 1.50％ フレーバー剤 4.83％ 他の賦形剤を加えて 100 ％とする ｆ）イブプロフェン 13.33％ Ｌ−アルギニン 13.53％ 重炭酸ナトリウム 10.00％ 甘味剤 1.50％ フレーバー剤 4.83％ 他の賦形剤を加えて 100 ％とする ｇ）イブプロフェン 20.00％ Ｌ−アルギニン 25.30％ 重炭酸ナトリウム 10.00％ 甘味剤 1.83％ フレーバー剤 5.00％ 他の賦形剤を加えて 100 ％とする ｈ）イブプロフェン 20.00％ Ｌ−アルギニン 20.30％ 重炭酸ナトリウム 5.00％ 甘味剤 1.83％ フレーバー剤 5.00％ 他の賦形剤を加えて 100 ％とする 本発明の薬剤は常法により顆粒状に作られ、袋入りで
頒布される。各袋には顆粒1200mg〜3000mgが入れられ、
イブプロフェン量として100、200、400あるいは600mgに
相当する。
甘味剤の例としてはサッカロース、フルクトース、ソ
ルビトール、ラクトースおよびそれらの混合物が挙げら
れ、甘味剤はまた希釈剤ともなる。人工甘味剤の例とし
てはサッカリン、シクラメート、アスパルタムおよびそ
れらの混合物が挙げられる。製造上許容せられる着色剤
も任意的に用いられる。
吸収速度の増大は有効成分200mgの本発明にかかる顆
粒（実施例11、12参照）を水に溶かして得られるイブプ
ロフェン水溶液を投与した後の経過時間での血中濃度を
調べて測定された。血中濃度／時間の曲線を調べると、
ピーク時が非常に早くなっていることと、最大血中濃度
が増大していることがわかる。特にイブプロフェンを含
む市販の錠剤のピーク時が投与後、1.5〜２時間である
のに対し、本発明の薬剤では約15分となっている。尚他
の薬物運動パラメーター（AUC、分布容積、全クリヤラ
ンス）は実質的に変わらない（実施例12参照）。これら
のうち最も重要なのは文献に公表されている（アメリカ
ン ジャーナル オブ メディシン、13−７−1984、40
頁）半減時間にあまり差がない点である。本発明薬剤の
鎮痛効果は市販の固形製剤と実質的に変わりなく、投与
から数時間で効果がなくなる。したがって鎮痛効果がよ
り早く始まることから考えて、本発明の組成物はより長
時間鎮痛効果をもたらす。
本発明の組成物を用いると、所望の治療効果が数分で
得られ、全体で長時間の効果を得ることができる。かか
る点が、鎮痛効力を持つ製剤で極めて有用であることは
明白である。
以下、実施例により本発明を説明する。
実施例１ 下記方法によりイブプロフェン80g、Ｌ−アルギニン7
4gおよび重炭酸ナトリウム40gの組成の顆粒が作られ
た。粉末を1.07mmメッシュのネットで別々に篩分けし、
顆粒機に仕込み10分間乾式混合した。この混合物を90℃
の水を用い顆粒化した。部分乾燥後、湿潤顆粒をドライ
ヤーに入れた。乾燥後、顆粒を0.8mmメッシュのネット
中を振動させ、通過させた。この顆粒にサッカロース95
2g、サッカリンナトリウム6g、アスパルタム8g、ミント
フレーバー40gを加えさらに混合し、3000mgづつ400袋に
分配した。
実施例２ 下記方法によりイブプロフェン80g、Ｌ−アルギニン7
4g、重炭酸ナトリウム40g、サッカロース952g、サッカ
リンナトリウム6g、アスパルタム9gおよびミントフレー
バー40gからなる顆粒を作った。イブプロフェンとＬ−
アルギニンを1.07mmメッシュの篩を通し、次に顆粒機に
仕込んだ。それらを10分間乾式混合し、次に90℃の水を
用い顆粒とした。部分乾燥後、湿潤顆粒をドライヤーで
乾燥させた。次にこれを0.8mmメッシュの篩中、振動通
過させた。重炭酸ナトリウムと他の賦形剤を加え混合し
た後、1.07mmメッシュのネットで篩分けし、30分間乾燥
させた。得られた顆粒を3000mgづつ400対に分配した。
実施例３ 実施例２と同様方法で、下記組成の顆粒を作った。
イブプロフェン 160g Ｌ−アルギニン 148g 重炭酸ナトリウム 80g サッカロース 736g ナトリウムサッカリン 8g アスパルタム 10g ミントフレーバー 40g 得られた顆粒を3000mgづつ400袋に分配した。
実施例４ 実施例２と同様方法で、下記組成の顆粒を作った。
イブプロフェン 240g Ｌ−アルギニン 222g 重炭酸ナトリウム 120g サッカロース 536g ナトリウムサッカリン 10g アスパルタム 12g ミントフレーバー 54g アニースフレーバー 6g 得られた顆粒を3000mgづつ400袋に分配した。
実施例５ 実施例２と同様方法で、下記組成の顆粒を作った。
イブプロフェン 80g Ｌ−アルギニン 74g 重炭酸ナトリウム 40g ソルビトール 228g ナトリウムサッカリン 6g アスパルタム 12g ミントフレーバー 40g 得られた顆粒を1200mgづつ400袋に分配した。
実施例６ 実施例２と同様方法で、下記組成の顆粒を作った。
イブプロフェン 80 ｇ Ｌ−アルギニン 81.2g 重炭酸ナトリウム 40 ｇ サッカロース 944.8g ナトリウムサッカリン 6 g アスアルタム 8 g ミントフレーバー 40 ｇ 得られた顆粒を3000mgづつ400袋に分配した。
実施例７ 実施例２と同様方法で、下記組成の顆粒を作った。
イブプロフェン 80 ｇ Ｌ−アルギニン 101.2g 重炭酸ナトリウム 40 ｇ サッカロース 924.8g ナトリウムサッカリン 6 g アスパルタム 8 g ミントフレーバー 40 ｇ 得られた顆粒を3000mgづつ400袋に分配した。
実施例８ 実施例２と同様方法で、下記組成の顆粒を作った。
イブプロフェン 80g Ｌ−アルギニン 74g 重炭酸ナトリウム 20g サッカロース 970g ナトリウムサッカリン 6g アスパルタム 8g ミントフレーバー 30g アニースフレーバー 12g 得られた顆粒を3000mgづつ400袋に分配した。
実施例９ 実施例２と同様方法で、下記組成の顆粒を作った。
イブプロフェン 80g Ｌ−アルギニン 74g 重炭酸ナトリウム 60g サッカロース 932g ナトリウムサッカリン 6g アスパルタム 8g ミントフレーバー 40g 得られた顆粒を3000mgづつ400袋に分配した。
実施例10 実施例２と同様方法で、下記組成の顆粒を作った。
イブプロフェン 40g Ｌ−アルギニン 37g 重炭酸ナトリウム 20g サッカロース 346g ナトリウムサッカリン 6g アスパルタム 11g ミントフレーバー 20g 得られた顆粒を1200mgづつ400袋に分配した。
実施例11 イブプロフェン200mgを含む実施例２の顆粒の水溶液
を１回分とし、平均年令37.3年の10人の見掛け上健康な
患者に経口投与した。投与前および投与後15分、30分、
60分、240分、480分での血液を採取した。後述のHPLC法
で血液サンプル中のイブプロフェン量を分析した。
クロマトグラフ条件 クロマトグラフ： JASCO BIP−１（UV検出器UVIDEC 100−Ｖ） モービルフェース： CH3CN:テトラブチルアンモニウムヒドロキシド 0.005M（H3PO4でpH7に調整）（38:62） フロー:2ml/分 波長:225nm 内部スタンダード： エチルｐ−ヒドロキシベンゾエートの0.0048Mアセト
ニトリル溶液 ５μの内部スタンダードを血液0.1mlに加えた。混
合した後1mlのモービルフェースをこれに加えた。抽出
し、30分間放置した。4000rpmで遠心分離し、0.45umフ
ィルターを用い濾過した。濾液20μをクロマトグラフ
に注入した。
保持時間は 内部スタンダード Rt＝4.5分 イブプロフェン Rt＝5.5分 であった。得られた結果を下記第２表に示した。
実施例12 イブプロフェン市販錠に比較し、本発明組成物の吸収
速度が大となることを示すため、実施例11の試験を繰り
返した。
尚ここで使用されたイブプロフェン市販錠は英国ブー
ツ社のブルフェン錠で、200mgあるいは400mgのイブプロ
フェンを含み、錠剤化のための通常の賦形剤（結晶セル
ロース等の増量剤、デンプン等のバインダー、ステアリ
ン酸カルシウム等の滑沢剤等）を加え打錠されたもので
ある。
イブプロフェン200mgを含む実施例２の顆粒の水溶液1
00mlおよび同じ有効成分量を含む市販のイブプロフェン
錠を１回分とし、平均年齢33.5年の12患者に経口投与し
処置群ＡおよびＢとした。各人は全て見掛け上健康体
で、特に腎、肝ならびに造血機能は正常であった。
試験に際してはクロスオーバー法、すなわち各人とも
経口順はランダムとし、２週間の間隔で両方の処置を行
う方法を採用した。この２回連続の試験の各々におい
て、ＡあるいはＢの経口投与前各人から朝に静脈血液を
基礎サンプルとして採血した。投与後には、５、10、1
5、30、60、120、240および360分後に各々静脈血液を採
血した。実施例11に述べたHPLC法により血液サンプル中
のイブプロフェンを定量した。
生体有効性パラメーター 下記パラメーターが計算され、評価された。
１）不等辺四辺形ルール法（ギバルディ エムおよびペ
リアー ディ、「ファルマコカイネテックス」293〜296
頁、マーセル デッカー インコーポ、ニューヨーク19
75年）に従い、イブプロフェン血中濃度曲線で、時間０
〜360分までの曲線の下の面積（AUCobs＝AUC０→360）
をug・分・ml1として表現し、計算した。
２）イブプロフェン血中濃度曲線の時間０から無限（AU
Ctot）までの曲線の下の面積を下記式より計算した。
AUC０→360＋AUC360→∞ ここに （＊）Ke＝消失恒数 ３）各々のピーク時を平均し、分で表した平均ピーク時
を得た。
４）各種濃度の単一ピーク値を平均して平均プラズマピ
ーク（Cmax）をμg/mlで表し、計算した。
５）ラグタイム（分）は薬剤投与と吸収開始のおくれで
ある。
上記各パラメーターの値を下記第４表に示した。
実施例13 実施例２と同様方法で、下記組成の顆粒を比較（Ｂ）
として作った。
アルギニンの２−（４−イソブチルフェニル） −プロピオネート（＊） 1106.7mg 重炭酸ナトリウム 300.0mg サッカロース 1388.3mg ナトリウムサッカリン 25.0mg アスパルタム 30.0mg ミントフレーバー 135.0mg アニースフレーバー 15.0mg （＊）…イブプロフェン600mgに相当するイブプロフェ
ンのアルギニンとの塩 実施例４で得られたイブプロフェン600mgに相当する
顆粒（組成物Ａ）と比較（Ｂ）の顆粒を20℃の水100ml
に各々加えた。顆粒溶解後の沈澱（イブプロフェン）の
存否ならびに量を調べた。組成物Ａは透明溶液になり沈
澱は認められなかった。他方、比較（Ｂ）では水の表面
にイブプロフェンの不溶性板状結晶が認められた。不溶
イブプロフェンが存在すると、味覚ならびに局所的刺戟
の点で不適当である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルイギ ビガノ スイス国 ルガノ 6901 ビア マデル ノ 19番地

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】イブプロフェン33〜46w/w％、Ｌ−アルギ
    ニン34〜51w/w％、重炭酸ナトリウム９〜29w/w％、合計
    量100％からなり、Ｌ−アルギニンとイブプロフェンの
    モル比が1.1〜1.5で、重炭酸ナトリウムとイブプロフェ
    ンの重量比が0.25〜0.75である、水に完全に溶解する薬
    剤調製に好適な鎮痛作用を有する医薬組成物。
  2. 【請求項２】Ｌ−アルギニンとイブプロフェンのモル比
    が1.2である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
  3. 【請求項３】重炭酸ナトリウムとイブプロフェンの重量
    比が0.5である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
  4. 【請求項４】イブプロフェン33〜46w/w％、Ｌ−アルギ
    ニン34〜51w/w％、重炭酸ナトリウム９〜29w/w％、合計
    量100％からなり、Ｌ−アルギニンとイブプロフェンの
    モル比が1.1〜1.5で、重炭酸ナトリウムとイブプロフェ
    ンの重量比が0.25〜0.75である組成物と水溶性顆粒製剤
    を作るのに好適な医薬用賦形剤を含む鎮痛剤顆粒製剤。
  5. 【請求項５】１日量として有効成分のイブプロフェンを
    100mg、200mg、400mgあるいは600mg摂取するに適した特
    許請求の範囲第４項記載の製剤。
  6. 【請求項６】賦形剤が甘味剤、人工甘味剤、フレーバー
    および任意的な製薬的に許容しうる着色剤から選ばれる
    特許請求の範囲第４項記載の製剤。
  7. 【請求項７】甘味剤がサッカロース、フルクトース、ソ
    ルビトール、ラクトースあるいはそれらの混合物である
    特許請求の範囲第６項記載の製剤。
  8. 【請求項８】人工甘味剤がサッカリン、シクラメート、
    アスパルタムあるいはそれらの混合物である特許請求の
    範囲第６項記載の製剤。
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