BG63150B1 - Метод за лечение на травматично мозъчно увреждане - Google Patents

Метод за лечение на травматично мозъчно увреждане Download PDF

Info

Publication number
BG63150B1
BG63150B1 BG102480A BG10248098A BG63150B1 BG 63150 B1 BG63150 B1 BG 63150B1 BG 102480 A BG102480 A BG 102480A BG 10248098 A BG10248098 A BG 10248098A BG 63150 B1 BG63150 B1 BG 63150B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
treatment
tetrahydro
ethyl
methylpyridine
cerebral
Prior art date
Application number
BG102480A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102480A (bg
Inventor
Brian Pike
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of BG102480A publication Critical patent/BG102480A/bg
Publication of BG63150B1 publication Critical patent/BG63150B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до метод за лечение на травматично мозъчно увреждане, при който се използва5-(2-етил-2Н-тетразол-5-ил)-1,2,3,6-тетрахидро-1-метилпиридин с формула. Съединението подобрява познавателните прояви и намалява редуцирането на холинергични неврони в травматично увредени мозъчни модели.

Description

Изобретението се отнася до използването на 5-(2-етил-2Н-тетразол-5-ил)-1,2,3,6-тетрахидро-1-метилпиридин за лечение на травматично мозъчно увреждане (ТМУ).
Предшестващо състояние на техниката
В ЕР-А1 0 296 721 е описан клас на пиперидинови или 1,2,3,6- тетрахидропиридинови съединения, заместени в 5-та позиция с 15 5-членна хетероциклична група, включващи подклас от евентуално заместени 5-тетразолил1,2,3,6-тетрахидро-пиридинови съединения. Съгласно описанието съединенията имат висок афинитет към централните холинергетични ре- 20 цептори, по-специално висок афинитет към централните мускаринови Mt рецептори, и като такива намират приложение при лечението на болестта на Alzheimer, старческа деменция и затруднено заучаване и запаметяване. 25
Връзката структура - активност на този подклас е описана от Moltzen et al., J.Med Chem., 1994, 37, 4085-4099. Съединението (2етил-2Н-тетразол-5-ил) -1,3,6-тетрахидро-1 -метилпиридин е селективно към мускаринови ре- 30 цептори с неколкократно по-висок афинитет към М, отколкото към M2 и М3 рецептори (Subtypes of Muscarinic Receptors, The Sixth international Symposium, Nov. 9-12, 1994, Fort Lauderdale). Описано е, че функционално το 35 се отнася като частичен агонист на М1 рецепторите и като антагонист при М2и M3 рецепторите. Единственият докладван изявен ефекта in vivo е ефект върху придобиването на пространствена памет при млади и съответно въз- 40 растни плъхове.
Лечението на травматично мозъчно увреждане, предизвикано от физическо или неврологично състояние или от различни заболявания, е от нарастващ важност за хората и 45 има голяма нужда от ефективно и безопасно лекарство за лечението на такива смущения и на последиците от тях.
Изненадващо е намерено, че съединението 5- (2-етил-2Н-тетразал-5-ил)-1,2,3,6-тетрахцдро 1 - 50 метилпиридин проявява благоприятен ефект при лечението (ТМУ) и последиците от него.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до използването на 5-(2-етил-2Н-тетразол-5-ил)-1,2,3,6-тетрахидро-1-метилпиридин или негова присъединителна с киселина сол
за лечение на травматично мозъчно увреждане или последиците от него.
Терминът травматично мозъчно увреждане (ТМУ) в това описание означава всички състояния, свързани с травма на мозъка или на гръбначния мозък, например предизвикани от физически сили върху черепа или гръбначния стълб, исхемия, удар, спряно дишане, спиране на сърцето, церебрална тромбоза или емболия, неврологични проблеми, предизвикани от СПИН, церебрална хеморагия , енцефаломиелит, хидроцефалус, следоперативни усложнения, церебрални инфекции, сътресения или повишено вътрешно налягане.
Фармацевтично приемливите присъединителни с киселина соли на съединенията, използвани в изобретението, са образувани с нетоксични органични или неорганични киселини. Примери на такива органични соли са тези с малеинова, фумарова, бензоена, аскорбинова, памова, янтърна, винена, салицилова, лимонена, глюконова, млечна, бадемова, канелена, цитраконова, аспартова, стеаринова, палмитинова, итаконова, глюколова, р-аминобензоена, глутаминова, бензенсулфонова и теофилиноцетна киселина, както и 8-халогентеофилините, например 8-бромтеофилин. Примери на неорганични соли са тези на хлороводородната, бромоводородната, сярната, сулфаминовата, фосфорната и азотната киселини.
Намерено е, че съединението от изобретението е приложимо при лечението на ТМУ. То подобрява познавателните прояви след умерени травматични мозъчни увреждания и намалява предизвикано от увреждане редуциране на холиненергетични неврони. Нещо повече, намерено е, че то не предизвиква вредни сърдечни или други странични ефекти в дозите, считани за клинично приложими.
Съгласно друг аспект изобретението осигурява метод за предпазване или лечение на ТМУ при хора, състоящ се в прилагане на ле2 чебно ефективно количество от 5-(2-етил-2Нтетразол-5-ил) -1,2,3,6-тетрахидро-1 -метилпиридин или негова присъединителна с киселина сал при пациент, нуждаещ се от такова лечение.
Използването на съединението съгласно изобретението и неговите фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли може да се осъществи по всеки подходящ начин, например орално или парентерално, и съединенията могат да бъдат във всяка подходяща форма за такова приложение, например под формата на таблетки, капсули, прахове, сиропи или разтвори или като дисперсии за инжекции.
Ефективна дневна доза от съединението съгласно изобретението или негова фармацевтично приемлива сол е от 10 pg/kg до 10 mg/ kg телесно тегло, за предпочитане 25 mkg/дневно/kg телесно тегло до 1.0 mg/дневно/kg телесно тегло. Подходяща дневна доза е 500 pg до 600 pg/дневно, за предпочитане 1.0 mg до 100 mg.
Съединението от изобретението може да се получи, както е описано в ЕР-А1 0 296 721, а неговите киселинни присъединителни соли по методи, добре известни на специалистите.
Фармакология
Използваното съгласно изобретението съединение се изпитва съгласно следния възприет и достоверен метод.
Познавателна функция след ТМУ
Плъхове се подлагат на централна течностна перкусия чрез травматично мозъчно увреждане, както е описано от Dixon, C.E.et al., J.Neurosurgery, 67 (1987) 110 - 119. Увредените животни се лекуват подкожно дневно в продължение на 1 до 15 дни, като се започва 24 h след увреждането с физиологичен разтвор или с 5(2-етил-2Н-тетразал-5-ил) -1,2,3,6-тетрахидро-1 метилпиридин, 3.6 pmol/kg или 15 pmol/kg.
Възстановяване потискането на рефлекса след ТМУ се определя съгласно метода на Dioxon, C.E.et al. 1987 (виж по-горе).
Отчитането на телесното тегло се извършва преди увреждането и в дните 1-5 след увреждането и rotarod изявата се определя от 1 до 5-ти ден след увреждането по метода на Hamm, R.J., et al., J.Neurotrauma, 11 (1994) 187-196. Rotarod теста се използва за измеравне на моторните изяви след ТМУ.
Накрая, средната латентност (+S.E.M) за намиране на целевата платфрома при Morris водно объркване се измерва от 11 до 15-ти ден след увреждането. Резултатите се анализират чрез ANOVA. През време на изпитанията с водното объркавне всички животни се инжектират 10 минути преди оценяването по този тест.
Фалшиво увредените животни (животни, подготвени за увреждане, но не им е правена водна пулсация) се включват като сравнение.
Количествено определяне на ChAT невроза след TBI
ТМУ и лекувани плъхове се подлагат на централна течна перкусия, както е описано погоре. Те се инжектират подкожно с физиологичен разтвор (п=5) или с изпитваното съединение 5-(2-етил-2Н-тетразол-5-ил)-1,2,3,6-тетрахидро-1-метилпиридин, 15 pmol/kg (п=5). Фалшиво увредени плъхове се инжектират подкожно с физиологичен разтвор (п=4) или с изпитваното съединение 15pm/kg (п=4).
Възстановяване потискането на рефлекса се извършва, както е описано по-горе.
Възможна загуба на холинергични неврони след ТМУ се определя количествено чрез холин ацетилтрансферазни (С11АТ)имунореактивни неврони в базалната предна част на мозъка. На 15-ия ден след увреждането (2-4 h след последната инжекция) всички животни се анестезират с фенобарбитал (90 mg/kg интраперитонеално) и се перфузират трансаортикално с 200-250 ml изотоничен разтвор на сол и след това с 500 ml 4.0% параформалдепид/0.2% пикринова киселина в 0.1 М фосфатен буфер със скорост 500 ml/30 min при стайна температура. След перфузията мозъците се подреждат в две блокчета и се оставят за 24 h в същия разтвор при 10°С. Коронални 40 рш отрязъци се събират на вибратом през ядрото на предния мозък и всеки пети отрязък се обработва за ChAT имунореактивност. Паралелни отрязъци се оцветяват за Nissi вещество с крезилвиолетово за количествено оценяване за възможна холинергична и нехолинергична невронална загуба в базалното предномозъчно ядро.
Свободни заляти предмозъчни отрязъци се инкубират в крайна концентрация на ChAT антитела (1:50) от 1.0 pg/tnl в 0.01 М фосфат буфериран разтвор на сол (PBS), съдържащ 0.1% тритон Х-100. Отрязъците от предния мозък се подреждат и инкубират с първоначалното антитяло за 24 h при стайна температура в културални панички (4 раздела/300 mkl/кладенче).
След 4 промивки в PBS отрязъците се инкубират във вторичното антитяло (конски противомиши IgG; Vector Laboratories, Burlingame, СА) за 1 h при 37°С. След 3 промивки в PBS отрязъците се инкубират в миши авидин3 биотин-пероксидазен комплекс (ABC) (Vector) техника (Hsu et al., J.Histochem. Cytochem., 29, 1981, 577-580) за 2 h при 37°C. След три промивки c PBS и една c 0.1 M трис-буфериран солев разтвор (TBS), свободно плаващите отрязъци се обработват по глюкоза оксидазадиаминобензидин-никелов метод, описан от Shu et al., Neurosci. Lett. 85 1988, 169 - 171. Реакцията се прекратява чрез пренасяне на отрязъците в TBS. Отрязъците се поставят на желатин-хромстипца покрити стъклени плочки и се оставят да съхнат една нощ при стайна температура, обезводнявят се с намаляващи концентрации на етанол и ксилен и след това се препокриват с Permount.
ChAT имунореактивните неврони в средния септален нуклеус (MSN), вертикалният краен нуклеус на диагоналната връзка (VDB) и нуклеус базален магноцелулаис (NML) се преброяват, като се използва система с микрокомпютърно изобразително устройство (MCID) (imaging Research inc., Ontario, Canada). Границата между MSN и VDB се определя като предна връзка. NMB се дефинира като имунобелязани неврони, разположени в dlobulus pallidus и съседната част на вътрешната капусла. Celle преброяване се прави за всяко животно, получени на 0,2 mm интервали през ядрото на предния мозък. Броят на клетките се отчита като среден за групата за 10 000 gm2 за всяко ядро на преден мозък.
Неврони от MSN, VDB и NMB от паралелни отрязъци, оцветени с крезилвиолетово, също се преброяват на MCID. Поради големия брой от общо холинергични и нехолинергични неврони, които се оцветяват от крезилвиолетово в тези участъци, във всяко ядро се отчита билатерална проба от беурони. Използва се мрежа с предварително определени участъци за преброяване на клетките за всяко ядро. За NSN и VDB ядра се преброяват три 2 000 gm2 участъка от всяка страна (така обща площ от 12 000 gm2 се проверява за всяко ядро във всеки от преброяваните четири отрязъка). За NMB се преброява един 12 000 gm2 участък на всяка страна (обща площ ” 24 000 gm2 за всеки от четирите преброявани отрязъка). Само големи клетки (> 20 gm диаметър) с видими соматични Nissi тела и с ясни невронен тип ядра се определят количествено.
Резултати
Няма значителна разлика между отделните увредени животни при оценяване рефлексното потискане след TBI. Това означава, че при всеки експеримент уврежданите групи получават равностойно по тежест увреждане. Фалшиво увредените животни са възстановяват значително по-бързо от което и да е от ТВС животните (р < 0.0001 за всяко сравнение). Потискане възстановяването на фалшиво увредената група се дължи на газовата анестезия, използвана преди увреждането.
Няма значителна разлика между отделните увредени групи по отношение загубата на теглото след ТМУ, което отново показва равностойно по сериозност увреждане между отделните увредени групи.
Няма значителни разлики по отношение rotarod изявата от 1 до 5 ден след увреждането при отделните увредени групи. Тъй като изпитваните съединения се прилагат от 1 до 15 ден след увреждането, тези опити също така показват, че лекарството няма ефект върху телесното тегло или rotarod изявата след увреждане.
ANOVA показва, че увредените животни, инжектирани ежедневно подкожно с изпитваното съединение, се проявяват по-добре при Morris водно объркване, отколкото животните, леку- / вани със солев разтвор. Увредените животни, ? лекувани с изпитваното съединение 15 gmol/kg 7 подобряват изявата си с рСО.ОТГ
ТМУ предизвиква значително редуциране на броя на ChAT-IR невроните в VDB и NMB при плъхове, лекувани с физиологичен разт- L вор, и съответно с изпитваното съединение. Обаче съединението от изобретението значително ί намалява това редуциране на СЬАТ-IRb резултат от увреждането (32% намаление в сравнение с групата, на която е поставен физиологичен разтвор по отношение на VDB и 51% при NBM). Паралелните оцветени с крезилвиолетово отрязъци не показват намаляване броя на клетките в MSN, VDB или NMB, което показва, че загубата на ChAT-IR неврони не е в резултат на клетъчна смъртност.
Примери на формулиране
Фармацевтичните формулировки съгласно изобретението могат да се получат по обичайно използваните методи.
Таблетки могат да се получат чрез смесване на активната съставка с обичайни добавки и/или разредители и след това сместа се пресова в обичайна машина за таблетиране. Примери на добавки или разредители са царевично нишесте, лактоза, талк, магнезиев стеарат, желатин, лактоза, смоли и подобни. Могат да се използват и допълнителни вещества като оцветители, консерванти, ароматизотори и т.н. при условие, че те са съвместими с активните съставки.
Разтвори за инжектиране могат да се получат чрез разтваряне на активната съставка и възможните добавки в част от носителя, за предпочитане стерилна вода, нагласяване на разтвора до желания обем, стерилизиране на разтвора и пълнене в подходящи ампули или флакони. Могат да се прибавят и други обичайно използвани подходящи добавки като изотонизиращи средства, консерванти, антиоксиданти и т.н.
Типични примери на рецептура за фор10 пропил-парабен 0.1 mg етанол 0.005 ml ароматизиращо вещество 0.05 mg захарин натрий 0.5 mg вода до 1 ml
4) Разтвор:
5- (2-етил-2Н-тетразол-5-ил) 1,2,3,6,-тетрахидро-1 метилпиридин 1.0 mg сорбитол 5.1 mg оцетна киселина 0.08 mg вода за инжекции до 1 ml
мулировките от изобретението са следните (ко-
личество от активното вещество е като свободна база): 1) Таблетки: 5- (2-етил-2Н-тетразол-5-ил) - 1,2,3,6, -тетрахидро-1 - изчислено
метилпиридин 20 mg
лактоза 60 mg
царевично нишесте 30 mg
хидроксипропилцелулоза 2,4 mg
микрокристална целулоза 19.2 mg
натриева кроскармелоза тип А2.4 mg магнезиев стеарат 0.84 mg 2. Таблетки: 5- (2-етил-2Н-тетразол-5-ил) - 1,2,3,6,-тетрахидро-1 -
метилпиридин 10 mg
лактоза 46.9 mg
царевично нишесте 23.5 mg
повидон 1.8 mg
микрокристална целулоза 14.4 mg
натриева кроскармелоза тип А 1.8 mg
магнезиев стеарат 3) Сироп: 5- (2-етил-2Н-тетразол-5-ил) - 1,2,3,6,-тетрахидро-1- 0.63 mg
метилпиридин 5.0 mg
сорбитол 500 mg
хидроксипропилцелулоза 15 mg
глицерол 50 mg
метил-парабен 1 mg
Патентни претенции
1. Използване на 5-(2-етил-2Н-тетразол-

Claims (3)

1. Използване на 5-(2-етил-2Н-тетразол-
5-ил) -1,2,3,6-тетрахидро-1 метилпиридин и неговите фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли за лечение 25 на травматични мозъчни увреждания.
2. Използване съгласно претенция 1, при което 5- (2-етил-2Н-тетразол-5-ил) -1,2,3,6-тетрахидро-1-метилпиридин или негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина
50 сол е в количество 500 pg/дневно, за предпочитане 1.0 mg до 100 mg/дневно.
3. Използване съгласно претенции от 1 до
3 за лечение на травматично мозъчно увреждане, причинено от физически сили върху черепа или 55 гръбначния стълб, исхемия, удар, спряно дишане, спиране на сърцето, церебрална тромбоза или емболизъм, неврологичен проблем, предизвикан от СПИН, церебрална хеморагия, енцефаломиелит, хидроцефалус, следоперативни усложнения, це40 ребрални инфекции, сътресения или повишено вътрешночерепно налягане, както и за лечение на последици от такова състояние.
BG102480A 1995-11-06 1998-05-22 Метод за лечение на травматично мозъчно увреждане BG63150B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK123295 1995-11-06
PCT/DK1996/000458 WO1997017074A1 (en) 1995-11-06 1996-11-05 Treatment of traumatic brain injury

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102480A BG102480A (bg) 1999-01-29
BG63150B1 true BG63150B1 (bg) 2001-05-31

Family

ID=8102484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102480A BG63150B1 (bg) 1995-11-06 1998-05-22 Метод за лечение на травматично мозъчно увреждане

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0866706A1 (bg)
JP (1) JPH11514654A (bg)
KR (1) KR19990067353A (bg)
AU (1) AU706594B2 (bg)
BG (1) BG63150B1 (bg)
BR (1) BR9611396A (bg)
CA (1) CA2234824A1 (bg)
CZ (1) CZ287441B6 (bg)
EA (1) EA000531B1 (bg)
HU (1) HUP9901051A2 (bg)
IS (1) IS4726A (bg)
NO (1) NO982036L (bg)
NZ (1) NZ321546A (bg)
PL (1) PL326490A1 (bg)
SK (1) SK58198A3 (bg)
TR (1) TR199800801T2 (bg)
WO (1) WO1997017074A1 (bg)
ZA (1) ZA969320B (bg)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR013096A1 (es) * 1997-07-01 2000-12-13 Lundbeck & Co As H Sal de adicion de acido maleico de 5-(2-etil-2-h-tetrazol-5-il)-1-metil- 1,2,3,6-tetrahidropiridina, composicion farmaceutica que la contiene, su usoen terapia y metodo de preparacion de la misma.
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8714789D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
US5328925A (en) * 1989-02-22 1994-07-12 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their use
IE922270A1 (en) * 1991-07-26 1993-01-27 Akzo Nv Pyrazole derivatives
US5330994A (en) * 1992-03-24 1994-07-19 Warner-Lambert Company Tetrahydropyridine isoxazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CZ287441B6 (en) 2000-11-15
JPH11514654A (ja) 1999-12-14
TR199800801T2 (xx) 1998-08-21
MX9803432A (es) 1998-09-30
IS4726A (is) 1998-04-27
CA2234824A1 (en) 1997-05-15
NO982036D0 (no) 1998-05-05
BG102480A (bg) 1999-01-29
AU7490096A (en) 1997-05-29
SK58198A3 (en) 1998-10-07
NZ321546A (en) 2000-12-22
BR9611396A (pt) 1999-07-13
ZA969320B (en) 1997-05-30
EA000531B1 (ru) 1999-10-28
HUP9901051A2 (hu) 2000-03-28
KR19990067353A (ko) 1999-08-16
CZ138998A3 (cs) 1998-10-14
WO1997017074A1 (en) 1997-05-15
PL326490A1 (en) 1998-09-28
AU706594B2 (en) 1999-06-17
EA199800434A1 (ru) 1998-10-29
NO982036L (no) 1998-06-25
EP0866706A1 (en) 1998-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT395374B (de) Pharmazeutisches praeparat
DE69631134T2 (de) Verfahren zur bekämpfung infektiöser krankheiten unter verwendung dikationischer bis-benzimidazole
DE60129934T2 (de) Verwendung von pdgf-rezeptor tyrosin kinase inhibitoren zur behandlung von diabetischer nephropathie
DE602004005814T2 (de) Verfahren zur behandlung von übelkeit, erbrechen, würgereiz oder jede kombination daraus
EA021303B1 (ru) Способы лечения или профилактики рвоты с помощью агентов, усиливающих секрецию гормона роста
US6297262B1 (en) Treatment of schizophrenia and psychosis
BG63150B1 (bg) Метод за лечение на травматично мозъчно увреждане
KR950010148B1 (ko) 중독증 치료용 의약품
DE2914511A1 (de) 4-chinolinylaminobenzoylpiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JPH07504915A (ja) ムスカリン拮抗物質投与による，哺乳動物の眼における眼内圧低下法
US20060135507A1 (en) Therapeutic agent for overactive bladder involved in aging
CZ20013812A3 (cs) Pouľití saredutantu a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva pouľitelného k léčení nebo prevenci poruch nálady, poruch adaptace nebo stavů úzkosti a deprese
US20060269598A1 (en) Antihistaminic/Decongestant/Anticholinergic Compositions and Methods of Use
PL175375B1 (pl) Środek farmaceutyczny przeciwalergiczny i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego przeciwalergicznego
DE60308378T2 (de) Nicht-Hormonal Verfahren zur männlichen Verhütung
US6610720B2 (en) Method for treating or preventing emesis
US5574041A (en) Use of spiperone derivatives as immunosuppressant agents
WO2000032199A1 (de) Verwendung von galanthamin und galanthaminderivaten bei akuten funktionellen hirnschäden
HU200098B (en) Process for producing pharmaceutical compositions for treating peptic ulcers
US20060269597A1 (en) Tannate Compositions and Methods of Use for the Treatment of Respiratory Tract Conditions
MXPA05003665A (es) Metodo de uso de (2-imidazolin-2-ilamino) quinaxolinas en el tratamiento de la demencia y enfermedad de parkinson.
EP0690715B1 (en) Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treatment of pathological conditions associated with immune responses
MXPA98003432A (en) Treatment of traumat cerebral damage
US6962921B2 (en) Dementia remedies containing 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives as the active ingredient
DE69532963T2 (de) Verwendung von 4-acylaminopyridin derivaten zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von zerebrovaskulären Erkrankungen