PL175375B1

PL175375B1 - Środek farmaceutyczny przeciwalergiczny i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego przeciwalergicznego

Info

Publication number: PL175375B1
Application number: PL94303428A
Authority: PL
Inventors: Hitoshi Ohmori; Takahiro Ogawa; Fuminori Tokumochi; Atsushi Okumura
Original assignee: Senju Pharma Co; Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-05-14
Filing date: 1994-05-12
Publication date: 1998-12-31
Also published as: AU679043B2; RU94016184A; BR9401965A; RU2107497C1; CA2123367A1; CA2123367C; HU9401434D0; CN1103782A; HUT70749A; EP0624367A1; TW264385B; AU6193494A; KR0160538B1; US5475033A

Abstract

1 Srodek farmaceutyczny przeciwalergiczny do miejscowego poda- wania oftalmicznego w postaci kropli do oczu zawierajacy substancje czynna oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, zaróbke lub rozcien- czalnik, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera p-tolueno- sulfonian (±)-{2-[4-(3-etoksy-2-hydroksypropoksy)fenylokarbamoilo]- etylo}dimetylo-sulfoniowy o wzorze podanym na rysunku, bedacy inhibi- torem wytwarzania przeciwcial IgE, w ilosci 0,01 do 10,0% wago- wo/objetosciowych 4 Sposób wytwarzania przeciwalergicznego srodka farmaceutyczne- go do miejscowego podawania oftalmicznego w postaci kropli do oczu zawierajacego substancje czynna, nosnik, zaróbke lub rozcienczalnik, znamienny tym, ze miesza sie p-toluenosulfonian (±)-{2-[4-(3-etoksy-2- hydroksypropoksy)fenylokarbamoilo]-etylo}dimetylosulfomowy o wzorze podanym na rysunku, bedacy inhibitorem wytwarzania przeciwcial IgE, w ilosci odpowiadajacej 0,01 do 10,0% wagowo/objetosciowych z dopusz- czalnym, farmaceutycznie nosnikiem, zaróbka lub rozcienczalnikiem. 7 Srodek farmaceutyczny przeciwalergiczny do miejscowego poda- wania oftalmicznego w postaci masci do oczu zawierajacy substancje czynna oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, zaróbke lub rozcien- czalnik, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera p-tolueno- sulfoman (±)-{2-[4-{3-etoksy-2-hydroksypropoksy)fenylokarbamoilo]- etylo}dimetylosulfoniowy o wzorze podanym na rysunku, bedacy inhibito- rem wytwarzania przeciwcial IgE, w ilosci 0,01 do 10,0% wago- wo/objetosciowych 8 Sposób wytwarzania przeciwalergicznego srodka farmaceutyczne- go do miejscowego podawania oftalmicznego w postaci masci do oczu, zawierajacego substancje czynna, nosnik, zaróbke lub rozcienczalnik, znamienny tym, ze miesza sie p-toluenosulfonian (±)-{2-[4-(3-etoksy-2- hydroksypropoksy)fenylokarbamoilo]-etylo}dimetylosulfoniowy o wzorze podanym na rysunku, bedacy inhibitorem wytwarzania przeciwcial IgE, w ilosci odpowiadajacej 0,01 do 10,0% wagowo/objetosciowych z dopusz- czalnym farmaceutycznie nosnikiem, zaróbka lub rozcienczalnikiem W zór PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny przeciwalergiczny i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego przeciwalergicznego. Wynalazek dotyczy zwłaszcza przeciwalergicznego środka farmaceutycznego do miejscowego stosowania oftalmicznego, zawierającego inhibitor wytwarzania przeciwciał IgE.

Odczyny alergiczne obejmują cztery typy reakcji, a mianowicie reakcje typu I, II, III i IV. Odczyn alergiczny typu I (wstrząs anafilaktyczny) jest związany z immunoglobuliną E (zwaną w dalszej części opisu przeciwciałem IgE). W reakcji tej można z grubsza wyodrębnić trzy następujące etapy. Pierwszy etap jest etapem uczulenia z wytworzeniem przeciwciała IgE i wiązaniem tych przeciwciał z komórkami tucznymi lub bazofilami. W drugim etapie nastę175 375 puje degranulacja komórek tucznych lub bazofili z uwolnieniem mediatorów chemicznych. W trzecim etapie ujawniają się efekty działania tych uwolnionych mediatorów chemicznych na docelowe narządy. Tak więc, odczyn alergiczny typu I na obce antygeny daje objawy kliniczne w wyniku przebiegu w organizmie powyższych etapów reakcji.

W leczeniu chorób alergicznych stosuje się jedynie leczenie objawowe, hamując drugi i/lub trzeci etap reakcji, to znaczy, leczenie to polega na hamowaniu wyzwalania mediatorów chemicznych towarzyszącego procesom degranulacji i/lub na hamowaniu reakcji alergicznych indukowanych przez uwolnione mediatory. Takie leczenie objawowe okazało się skuteczne nie tylko przy podawaniu ogólnym środków przeciwalergicznych lecz również przy ich miejscowym stosowaniu, do oczu lub w podobny sposób. Skuteczność takiego leczenia jest jednak ograniczona gdyż nie hamuje się w ten sposób procesu wytwarzania przeciwciał IgE, który to proces jest podstawowym, pierwszym etapem reakcji alergicznych typu I.

Obecnie prowadzone są prace rozwojowe nad lekami hamującymi pierwszy etap reakcji alergicznej, to znaczy, inhibitorami wytwarzania przeciwciał IgE jako podstawowymi środkami stosowanymi w odczynie alergicznym typu I. Przykłady takich inhibitorów obejmują ptoluenosulfonian (±)-{2-[4-(3-etoksy-2-hydroksypropoksy)fenylokarbamoilo] etylo} dimetyłosulfoniowy (dla którego w dalszej części opisu przyjęto nazwę toluenosulfonian suplatastu), 2,6-bis-(N-metylokarbamoilo)piperydyno-4-karboksylan etylowy (nazwany w dalszej części opisu symbolem CS-1433) i podobne. Opisane jest działanie przeciwalergiczne tych związków przy stosowaniu ogólnym, zwłaszcza doustnym lub podobnym. Suplatast tosylate opisany jest w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4556737 oraz w publikacji New Current, tom 3, nr 26 (1992). Związek CS-l433 opisany jest np. w czasopiśmie Allergy, tom 36, nr 8 (1987). Nie pojawiły się jednak doniesienia na temat działania tych leków przy stosowaniu miejscowym, do oczu, ponieważ mechanizmy wytwarzania przeciwciał IgE przy uczulaniu miejscowym nie są dostatecznie poznane.

Jak wspomniano powyżej, nie ma zadawalających leków przeciwalergicznych, skutecznych - przy miejscowym podawaniu do oczu.

Głównym celem wynalazku jest opracowanie ulepszonego przeciwalergicznego środka farmaceutycznego do miejscowego stosowania oftalmicznego.

Ten i inne cele oraz korzyści wynikające z wynalazku są wyjaśnione w poniższym opisie i załączonych rysunkach, na których fig. 1 jest graficznym przedstawieniem zmian w funkcji czasu w wytwarzaniu przeciwciał IgE w przyusznym węźle limfatycznym po immunizacji spojówki myszy. Na odciętej podana jest liczba dni po immunizacji. Na rzędnej odłożone są ilości IgE anty-TNP w ng/ml; fig. 2 jest graficznym przedstawieniem zmian w wytwarzaniu przeciwciał IgE w surowicy wydzielanej z komórek usuniętego szyjnego węzła limfatycznego. Odcięta wskazuje liczbę dni po immunizacji. Na rzędnej odłożone są ilości IgE anty-TNP w ng/ml; fig. 3 jest wykresem przedstawiającym wytwarzanie przeciwciał IgE w różnych komórkach węzłów limfatycznych, takich jak komórki limfatycznego węzła przyusznego, komórki śledziony i komórki węzła limfatycznego krezkowego. Na rzędnej odłożone są ilości IgE anty-TNP w ng/ml. Na fig. 3 symbole 1, 2 i 3 przedstawiają oznaczenia odpowiednio dla następujących narządów: 1 - węzeł limfatyczny przyuszny, 2 - śledziona, 3 węzeł limfatyczny krezkowy.

Twórcy wynalazku prowadzili intensywne badania w celu uzyskania środków antyalergicznych skutecznych przy podawaniu miejscowym, do oka, gdyż ze względu na działania niepożądane zasadniczo korzystne jest miejscowe stosowanie tych leków, a ponadto, jeżeli przeciwciała IgE powstają miejscowo w oczach, to z punktu widzenia drogi ich dostarczania, korzystniejsze jest podawanie miejscowe do oczu niż ogólne.

W badaniach tych na początku stwierdzono, że w wyniku miejscowej immunizacji oftalmicznej przeciwciała IgE powstają tylko w węzłach limfatycznych blisko oczu (w węzłach limfatycznych szyjnych, zwłaszcza w węźle przyusznym). W wyniku dalszych badań opartych o powyższe odkrycie okazało się, że podanie oftalmiczne powyższych inhibitorów wytwarzania przeciwciał IgE nieoczekiwanie hamuje wytwarzanie przeciwciał IgE przez limfocyty. Stało się to podstawą dokonania niniejszego wynalazku.

175 375

Przedmiotem wynalazku jest zatem nowy, użyteczny środek przeciwalergiczny do miejscowego podawania oftalmicznego, zawierający inhibitor wytwarzania przeciwciał IgE jako składnik aktywny.

Według wynalazku środek farmaceutyczny przeciwalergiczny do miejscowego podawania oftalmicznego w postaci kropli lub maści do oczu, zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zaróbkę lub rozcieńczalnik i ewentualnie substancje pomocnicze, charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera p-toluenosulfonian (±)-{2-[4-(3-etoksy-2-hydroksypropoksy)-fenylokarbamoilo]etylo}dimetylosulfoniowy o wzorze podanym na rysunku, będący inhibitorem wytwarzania przeciwciał IgE, w ilości 0,01 do 10,0% wagowo/objętościowych.

Według wynalazku sposób wytwarzania przeciwalergicznego środka farmaceutycznego do miejscowego podawania oftalmicznego w postaci kropli lub maści do oczu zawierającego substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zaróbkę lub rozcieńczalnik, charakteryzuje się tym, że miesza się p-toluenosulfonian (±)-{2-[4-(3-etoksy-2hydroksypropoksy)-fenylokarbamoilo]-etylo}dimetylosulfoniowy o wzorze podanym na rysunku, będący inhibitorem wytwarzania przeciwciał IgE, w ilości odpowiadającej 0,01 do 10,0% wagowo/objętościowych z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem, zaróbką lub rozcieńczalnikiem.

Przykłady inhibitorów wytwarzania przeciwciał IgE stanowiących składnik aktywny środka farmaceutycznego według wynalazku obejmują podany powyżej toluenosulfonian suplatastu, CS-1433 i związki podobne. Własności fizyczne i chemiczne oraz sposób wytwarzania toluenosulfonianu suplatastu są podane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4556737 a odpowiednie dane dla CS-1433 są podane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4691018. Według opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4556737, toluenosulfonian suplatastu wytwarza się przykładowo w reakcji (±)-{2-[4-(3-etoksy-2-hydroksypropoksy)fenylokarbamoilo]etylo}metylosiarczku z p-toluenosulfonianem metylowym. Związek CS-1433 można wytwarzać w reakcji pirydyno-2,4,6trójkarboksylanu trój etylowego z metyloaminą (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4691018).

Jak wynika z przeprowadzonych prób biologicznych opisanych w dalszej części opisu, powyższe inhibitory wytwarzania przeciwciał IgE wykazują doskonałą aktywność hamującą wytwarzanie tych przeciwciał i mogą być zastosowane w antyalergicznym środku farmaceutycznym do miejscowego stosowania oftalmicznego według wynalazku.

Środek farmaceutyczny według wynalazku można wytwarzać przez zmieszanie inhibitora wytwarzania przeciwciał IgE (np. toluenosulfonianu suplatastu) ze znanymi, dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami, zarobkami, rozcieńczalnikami lub podobnymi substancjami pomocniczymi i przygotowanie w znany sposób parenteralnej formy farmaceutycznej, takiej jak krople oczne (roztwory lub zawiesiny oftalmiczne), maści oczne lub podobne.

Środek farmaceutyczny według wynalazku w postaci kropli ocznych może zawierać dodatki, takie jak bufory, środki nadające izotoniczność, środki konserwujące, środki do ustawiania wartości pH, środki zagęszczające, cheletujące i podobne, zwykle stosowane w kroplach ocznych, o ile nie są nieodpowiednie do celów wynalazku.

Przykłady takich buforów obejmują bufory fosforanowe, boranowe, cytrynianowe, winianowe, octanowe, aminokwasowe i podobne.

Przykłady środków nadających izotoniczność obejmują sacharydy, takie jak sorbitol, glukoza, mannitol i podobne; alkohole wielowodorotlenowe, takie jak gliceryna, glikol polietylenowy, glikol poropylenowy i podobne; sole, takie jak chlorek sodowy i podobne.

Jako przykłady środków konserwujących można wymienić chlorek benzalkoniowy, chlorek benzetoniowy, para-hydroksybenzoesany (np. p-hydroksybenzoesan metylu, phydroksybenzoesan etylu i podobne), alkohol benzylowy, alkohol fenetylowy, kwas sorbowy lub jego sole, tiomersal, chlorobutanol i podobne.

Przykłady środków stosowanych do ustawiania wartości pH obejmują kwas chlorowodorowy, kwas octowy, kwas fosforowy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek amonowy i podobne.

175 375

Jako przykłady środków zagęszczających można wymienić hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, metylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, karboksymetylocelulozę i jej sole oraz podobne związki.

Jako środki chelatujące mogą być stosowane: sól dwusodowa kwasu etylenodiaminoczterooctowego (EDTA), cytrynian sodowy, sole sodowe polikwasów fosforowych i podobne związki.

Jeśli przeciwalergiczny środek farmaceutyczny jest stosowany w postaci maści ocznych, wówczas maści te mogą zawierać jako podstawę maściową oczyszczoną lanolinę, wazelinę, syntetyczne podłoże maściowe, ciekłą parafinę lub podobny materiał.

Przeciwalergiczny środek farmaceutyczny według wynalazku może zawierać jeden lub większą ilość innych środków przeciwalergicznych jeśli są one odpowiednie do celów wynalazku.

Ponadto, powyższy przeciwalergiczny środek farmaceutyczny, oprócz inhibitora wytwarzania przeciwciał IgE stosowanego w wynalazku, może zawierać inne składniki o odmiennej aktywności farmakologicznej, o ile są one odpowiednie do celów wynalazku.

Przeciwalergiczny środek farmaceutyczny według wynalazku może być podawany miejscowo, do oczu ssaków (np. ludzi, królików, psów, kotów, krów, koni, małp) cierpiących na choroby alergiczne, takie jak alergiczne zapalenie spojówek, nieżyt sienny (sezonowe zapalenie rogówki i spojówek) czy pyłkowicę.

Dawkę przeciwalergicznego środka farmaceutycznego według wynalazku dobiera się w zależności od drogi podania, objawów chorobowych, wieku i wagi pacjenta i podobnych czynników. Przykładowo, jeśli ten środek farmaceutyczny podaje się dorosłemu człowiekowi z chorobą alergiczną, wówczas stosuje się od jednej do kilku kropli tego środka w postaci kropli ocznych zawierających toluenosulfonian suplatastu jako składnik aktywny w ilości od 0,01 do 10,0% wagowo/objętościowych, korzystnie od 0,05 do 5,0% wagowo/objętościowych, a bardziej korzystnie od 0,2 do 2,0% wagowo/objętościowych, z częstością raz do 6 razy dziennie, zależnie od objawów. Środek farmaceutyczny w postaci maści ocznych, zawierający jako składnik aktywny toluenosulfonian suplatastu w ilości od 0,01 do 10,0% wagowo/objętościowych, korzystnie od 0,1 do 5,0% wagowowych, stosuje się korzystnie z częstością raz do 6 razy dziennie, zależnie od objawów.

Próba 1. Zmiany w czasie w wytwarzaniu przeciwciał IgE w węźle limfatycznym przyusznym po immunizacji spojówki myszy.

W celu immunizacji, pod powiekę, do podspojówkowej części prawego oka samicy myszy BALB/c wstrzykiwano igłą 27G płyn fizjologiczny (10 pl) z dodatkiem dinitrofenylowanego ekstraktu z glisty (oznaczonego w dalszej części opisu symbolem DNP-As; 4 pg) i żelu wodorotlenku glinowego (oznaczonego w dalszej części opisu symbolem Alum; 60 pg). Następnie usuwano węzły limfatyczne: przyuszny, śledziony i krezkowy. Komórki z tych węzłów (2 x 10⁶) inkubowano w ilości 0,2 ml pożywki RPMI 1640 (RPMI = Roswell Park Memorial Institute) w czasie 4 dni. Wydzieloną immunoglobulinę anty-dinitrofenylo-IgE (oznaczoną skrótowo symbolem anty-TNP oznaczano w formie anty-trójnitrofenylo-IgE stosując enzymatyczny test immunoabsorpcyjny (ELISA). Wyniki są przedstawione na fig. 1. Ilość przeciwciał IgE w surowicy oznaczano również w funkcji czasu. Wyniki są podane na fig. 2. Oznaczano ponadto ilość przeciwciał IgE wytwarzanych w węzłach limfatycznych różnych narządów (w węźle przyusznym, śledziony, krezkowym). Wyniki są podane na fig. 3. Wyniki powyższej próby wykazały, że po oftalmicznej, miejscowej immunizacji ma miejsce wytwarzanie przeciwciał IgE jedynie w węźle limfatycznym przyusznym (fig. 3) i że wytwarzanie przeciwciał IgE zaczyna gwałtownie wzrastać mniej więcej w ósmym dniu po immunizacji (fig. 1 i fig. 2). Oznacza to, że skriningowej oceny leków wykazujących aktywność hamowania wytwarzania przeciwciał IgE przy podaniu miejscowym do oczu wystarczy oznaczyć przeciwciała IgE w komórkach pobliskiego węzła limfatycznego. Oznacza to również, że korzystne jest oznaczanie przeciwciał IgE po co najmniej 8 dniach od immunizacji.

175 375

Próba 2. Wpływ toluenosulfonianu suplatastu na wytwarzanie przeciwciał IgE u myszy. Zwierzęta

Do próby użyto 111 myszy, samic BALB/c o wadze ciała około 15 g.

Badane leki i grupy myszy

Powyższą liczbę 111 myszy podzielono na 6 następujących grup:

- grupę 20 myszy, którym podano sól fizjologiczną w postaci kropli ocznych;

- grupę 18 myszy, którym podano 0,05% toluenosulfonianu suplatastu w postaci kropli ocznych;

- grupę 19 myszy, którym podano 0,02% toluenosulfonianu suplatastu w postaci kropli ocznych;

- grupę 19 myszy, którym podano 0,5% toluenosulfonianu suplatastu w postaci kropli ocznych;

- grupę 19 myszy, którym podano 2,0% toluenosulfonianu suplatastu w postaci kropli ocznych; i

- grupę 16 myszy, którym podano 5 mg/kg toluenosulfonianu suplatastu doustnie.

Podawanie badanych leków

W grupie myszy, którym podawano lek w postaci kropli ocznych, badany lek podawano do prawego oka przez 20 dni, w tym przez 5 dni przed immunizacją, 4 razy dziennie w dawce 4 pl/podanie. W grupie zwierząt, którym podawano lek doustnie, badany lek podawano każdej myszy doustnie, raz dziennie w dawce 100 pl/podanie.

Immunizacja

Sól fizjologiczną (10 pl) zawierającą DNP-As (4 (pg) i Alum (60 pg) wstrzykiwano pod powiekę, do podspojówkowej części prawego oka każdej myszy igłą27G.

Wykonanie oznaczenia

Myszy uśmiercano po 14 dniach od immunizacji. Usuwano prawy węzeł limfatyczny przyuszny i pobierano 200 pl krwi. W każdej grupie prowadzono osobną hodowlę węzła limfatycznego przyusznego od poszczególnych myszy, następnie przelewano przez sito, przemywając je dokładnie podstawową pożywką minimalną (oznaczoną skrótem MEM) i wirowano z szybkością 1500 obrotów/minutę przez 5 minut. Do uzyskanego osadu dodawano po 450 pl pożywki RpMI 1640 i po 200 pl otrzymanej mieszaniny przenoszono do wgłębień na płytkach i hodowano przez 4 dni. Przeciwciała IgE oznaczano wykonując dwie próby techniką wgłębień. Po oddzieleniu surowicy krew przechowywano w stanie zamrożenia i analizowano ją na obecność przeciwciał IgE jednocześnie z innymi próbkami.

W tabeli 1 są podane wyniki dla węzłów limfatycznych przyusznych, a w tabeli 2 - dla surowicy. Wartości procentowe w tych tabelach i w opisach prób biologicznych podano jako udziały wagowo/objętościowe.

Tabela 1

Ilość przeciwciał IgE w węzłach limfatycznych przyusznych

Podany lek badany (droga podania)	IgE anty-TNP (ng/ml)	Liczba przykładów
Sól fizjologiczna (krople oczne)	5,11 ±0,63	20
0,05% toluenosulfonian suplatastu (krople oczne)	4,22 ± 0,51	18
0,2% toluenosulfonian suplatastu (krople oczne)	2,87 ±0,43**	19
0,5% toluenosulfonian suplatastu (krople oczne)	2,34 ± 0,34**	19
2,0% toluenosulfonian suplatastu (krople oczne)	3,08 ± 0,50*	19
Toluenosulfonian suplatastu (5 mg/kg; doustnie)	5,85 ±0,58	16

Uwaga: W powyższej tabeli każda wartość reprezentuje średnią+ btąd standardowy

Znaki i oznaczają różnice istotne statystycznie w stosunku do kontroli * = p < 0,05, ** = p < 0,01

175 375

Tabela 2

Ilość przeciwciał IgE w surowicy

Podany lek badany (droga podania)	IgE anty-TNP (ng/ml)	Liczba przykładów
Sól fizjologiczna (krople oczne)	58,8 ±8,8	20
0,05% toluenosulfonian suplatastu (krople oczne)	64,1 ± 10,4	18
0,2% toluenosulfonian suplatastu (krople oczne)	57,5 ± 9,1	19
0,5% toluenosulfonian suplatastu (krople oczne)	54,3 ± 7,2	19
2,0% toluenosulfonian suplatastu (krople oczne)	65,1 ±11,8	19
Toluenosulfonian suplatastu (5 mg/kg; doustnie)	59,7 ± 7,0	16

Uwaga. W powyższej tabeli każda wartość reprezentuje średniąi błąd standardowy

Na podstawie wyników podanych w tabeli 1 można stwierdzić, że toluenosulfonian suplatastu w postaci kropli ocznych posiada znaczącą aktywność hamującą wytwarzanie przeciwciał IgE w węźle chłonnym przyusznym już w tak niskich stężeniach jak 0,2% do 0,5%. Z drugiej strony, toluenosulfonian suplatastu podany doustnie nie wykazuje znaczącej aktywności hamującej wytwarzanie przeciwciał IgE nawet w dawce 5 mg/kg odpowiadającej stężeniu 0,5% toluenosulfonianu suplatastu podanego w postaci kropli ocznych. Wyniki prób podane w tabeli 2 dowodzą, że na poziomy przeciwciał IgE w surowicy nie wpływa żadne stężenie toluenosulfonianu suplatastu podawanego bądź w formie kropli ocznych, bądź doustnie. Cytowane wyniki prób wykazują, że miejscowa immunizacja oftalmiczna powoduje wytwarzanie przeciwciał IgE w węzłach limfatycznych przyusznych (próba 1) i że toluenosulfonian suplatastu wywiera wyjątkowo korzystne działanie hamujące wytwarzanie przeciwciał IgE jedynie przy podaniu miejscowym, do oczu.

Próba 3. Próba toksyczności ostrej toluenosulfonianu suplatastu.

Do badań użyto samce myszy ddy o wadze około 20 g. Myszom wstrzykiwano dootrzewnowo roztwór toluenosulfonianu suplatastu w soli fizjologicznej. Dawkę LD50 (w mg/kg) oznaczono metodą up-down. Dawka LD50 dla toluenosulfonianu suplatastu oznaczona w tej próbie wynosi 254 mg/kg.

Wynalazek jest szczegółowo zilustrowany następującymi przykładami nie ograniczającymi jego zakresu.

Przykład I. Krople oczne (roztwór ofialmiczny).

Wykorzystując sposoby znane w technologii farmaceutycznej sporządza się roztwór oftalmiczny o następującym składzie:

Składniki Ilości

Toluenosulfonian suplatastu 2,000 g

Chlorek sodowy 0,900 g

Dwuwodorofosforan sodowy 0,100 g

Chlorek benzalkoniowy 0,005 g

Wodorotlenek sodowy stosownie do potrzeby (pH 6,0).

Sterylną oczyszczoną wodę dodaje się do całkowitej objętości 100 ml.

Przykład II. Krople oczne (roztwór oftalmiczny).

Sposobem znanym w technologii farmaceutycznej sporządza się roztwór oftalmiczny o następującym składzie:

Składniki Ilości

Toluenosulfonian suplatastu 0,500 g

Zagęszczona gliceryna 2,600 g

Octan sodowy 0,100 g

Chlorek benzalkoniowy 0.0005 g

Rozcieńczony kwas solny stosownie do potrzeby (pH 5,0).

Sterylną oczyszczoną wodę dodaje się do całkowitej objętości 100 ml.

175 375

Przykład III. Krople oczne (roztwór oftalmiczny).

Sposobem znanym w technologii farmaceutycznej sporządza się roztwór oftalmiczny

następującym składzie: Składniki	Ilości
Toluenosulfonian suplatastu	0,500 g
Mannitol	5,000 g
Octan sodowy	0,100 g
Chlorobutanol	02^0^0 g
Chlorek benzetoniowy	00K^5 g
Rozcieńczony kwas solny stosownie do potrzeby (pH = 4,0).

Sterylną oczyszczoną wodę dodaje się do całkowitej objętości 100 ml.

Przykład IV. Krople oczne (roztwór oftalmiczny).

następującym składzie:
Składniki	Ilości
Toluenosulfonian suplatastu	1,00 g
Zagęszczona gliceryna	2,60(
Octan sodowy	0,05 g
Hydroksypropylometyloceluloza	0,10 g
Para-hydroksybenzoesan metylowy	0,02 g
Para-hydroksybenzoesan propylowy	0,01 g
Rozcieńczony kwas solny stosownie do potrzeby (pH = 5,5).

Sterylną oczyszczoną wodę dodaje się do całkowitej objętości 100 ml.

Przykład V. Krople oczne (roztwór oftalmiczny).

Sposobem znanym w technologii farmaceutycznej sporządza się roztwór oftalmiczny następującym składzie:

Składniki lości

Toluenosulfonian suplatastu 0,30 g

Chlorek sodowy 0,90 g

Cytrynian sodowy 0,02 g

Para-hydroksybenzoesan metylowy 0,032 g

Chlorobutanol 0,01 g

Kwas octowy oddowiedmo do pottrzby (pH = 4,5).

Sterylną oczyszczoną wodę dodaje się do całkowitej objętości 100 ml. Przykład VI. Maść oczna.

W znany sposób sporządza się maść oczną o następującym składzie:

Składniki Rości

Toluenosulfonian suplatastu 10)g

Parafina ciekła 1,0 g

Biała parafina miękka stosownie do potrzeby całkowita ilość: 100 g.

Przykład VII. Krople oczne (roztwór oftalmiczny).

W znany sposób sporządza się roztwór oftalmiczny o następującym składzie:

Składniki Hości

Toluenosulfonian suplatastu 200)0 g

Zagęszczona gliceryna 2,600 g

Dwuwodorofosforan sodowy 0,100 g

Chlorek benzalkoniowy 000)5 g

Wodorotlenek sodowy stosownie do potrzezy (yH = 6,0).

Sterylną oczyszczoną wodę dodaje się do całkowitej objętości 100 ml. Przykład VIII. Krople oczne (roztwór oftalmiczny).

Składniki Rości

Tdluyndsulfonian suplatastu 0)5(04 g

175 375

Chlorek sodowy 0,900 g

Octan sodowy 0,100 g

Chlorek benzalkoniowy 0,005 g

Rozcieńczony kwas solny stosownie do potrzeby (pH = 4,5).

Sterylizowaną oczyszczoną wodę dodaje się do całkowitej objętości 100 ml.

175 375 □tość IgE anty-TNP (ng/ml)

Fig. 2

175 375 □lość IgE anty-TNP (ng/ml)

Fig. 3

175 375

I co o

σ>

Wzór o

o

CM

O

Λ αε o b

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Środek farmaceutyczny przeciwalergiczny do miejscowego podawania oftalmicznego w postaci kropli do oczu zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zaróbkę lub rozcieńczalnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera ptoluenosulfonian (±)-{2-[4-(3-etoksy-2-hydroksypropoksy)fenylokarbamoilo)etylo}dimetylosulfoniowy o wzorze podanym na rysunku, będący inhibitorem wytwarzania przeciwciał IgE, w ilości 0,01 do 10,0% wagowo/objętościowych.
2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera substancję czynną w ilości od 0,05 do 5,0% wagowo/objętościowych.
3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera substancję czynną w ilości od 0,2 do 2,0% wagowo/objętościowych.
4. Sposób wytwarzania przeciwalergicznego środka farmaceutycznego do miejscowego podawania oftalmicznego w postaci kropli do oczu zawierającego substancję czynną nośnik, zaróbkę lub rozcieńczalnik, znamienny tym, że miesza się p-toluenosulfonian (±)-{2-[4-(3etoksy-2-hydroksypropoksy)fenylokarbamoilo]etylojdimetylosulfoniowy o wzorze podanym na rysunku, będący inhibitorem wytwarzania przeciwciał IgE, w ilości odpowiadającej 0,01 do 10,0% wagowo/objętościowych z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem, zaróbkąlub rozcieńczalnikiem.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że miesza się związek o wzorze podanym na rysunlui w ilości odpowiadającej 0,05 do 5,0% wagowo/objętościowych.
6. Środek według zastrz. 4, znamienny tym, że miesza się związek o wzorze podanym na rysunku w ilości odpowiadającej od 0,2 do 2,0% wagowo/objętościowych.
7. Środek farmaceutyczny przeciwalergiczny do miejscowego podawania oftalmicznego w postaci maści do oczu zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zaróbkę lub rozcieńczalnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera ptoluenosulfonian (±)- {2- [4-(3 -etoksy-2-hydroksypropoksy)fenylokarbamoilo]etylo} dimetylosulfoniowy o wzorze podanym na rysunku, będący inhibitorem wytwarzania przeciwciał IgE, w ilości 0,01 do 10,0% wagowo/objętościowych.
8. Sposób wytwarzania przeciwalergicznego środka farmaceutycznego do miejscowego podawania oftalmicznego w postaci maści do oczu, zawierającego substancję czynną nośnik, zaróbkę lub rozcieńczalnik, znamienny tym, że miesza się p-toluenosulfonian (±)-{2-[4-(3etoksy-2-hydroksypropoksy)fenylokarbamoilo]etylojdimetylosulfoniowy o wzorze podanym na rysunku, będący inhibitorem wytwarzania przeciwciał IgE, w ilości odpowiadającej 0,01 do 10,0% wagowo/objętościowych z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem, zaróbkąlub rozcieńczalnikiem.