HUT70749A

HUT70749A - Anti-allergic pharmaceutical composition containing suplatast-tosilate for ophthalmic topical administracion and process for producing them

Info

Publication number: HUT70749A
Application number: HU9401434A
Authority: HU
Inventors: Takahiro Ogawa; Fuminori Tokumochi; Hitoshi Ohmori; Atsushi Okumura
Original assignee: Senju Pharma Co; Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-05-14
Filing date: 1994-05-06
Publication date: 1995-10-30
Also published as: RU2107497C1; CA2123367A1; PL175375B1; KR0160538B1; AU679043B2; BR9401965A; US5475033A; RU94016184A; HU9401434D0; CA2123367C; EP0624367A1; AU6193494A; TW264385B; CN1103782A

Description

A találmány tárgya szemre helyileg alkalmazható, aller-

giaellenes gyógyászati készítmények. Találmányunk közelebbről olyan szemre helyileg alkalmazható alle^fiaellenes gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek IgE antitest képződési in7 /

/' · /fo típusra oszthatjuk, ezek hibitort tartalmaznak.

Az allergiás reakciókat négy az I, II, III és IV típusok. Az I /

anafilaxiás) allergiás reakció immunglobulin E-vel kapcsolatos típus (az azonnali típusú (ezt a továbbiakban IgE antitestnek nevezzük). A reakciólépé seket durván a következő három lépésre oszthatjuk: az első léés a képződő IgE antitestek hízósejtekhez vagy bazofilekhez kapcsolódnak. A második lépésben a hízósejtek vagy bazofilek degranulációja meg^/végbe és kémiai mediátorok szabadulnak / fel. A harmadik lépésben kezdődik meg a felszabadult kémiai mediátoroknak a

élszervekre gyakorolt hatása. Tehát a I típusú allergiás reakciót az idegen antigénekkel szemben a fenti-

ekben vázolt^ eakciólépéseken keresztül váltja ki a tüneteket. Az allergiás megbetegedések kezelésére csak tüneti kezeléseket végeztek a fenti második és/vagy val. Tehát a kezelést úgy végezték, hogy 1 kisérő kémiai mediátorok felszabadulását reakciólépés gátlásáa degranulációt gátolták és/vagy a felszabadult kémiai mediátorok által kiváltott allergiás reakciókat gátolták. Ismert, hogy az ilyen tüneti kezelések nem csak az allergiaellenes szerek szisztemikus adagolásával, hanem ezeknek a szemre vagy hasonló szervekre történő helyi adagolásával is hatékonyak. A kezelés hatékonysága azonban korlátozott, mivel a kezelés nem gátolja meg az IgE antitest

• · ··· ··· ··· •·· ·«··· ·· ······· ·· · _a

- 3 képződést, amely a I típusú allergiás reakciók alapvető első lépése.

Az I típusú allergiás reakció elleni alapvető gyógyszerként az első lépést gátló gyógyszereket, pontosabban IgE antitest képződés inhibitorokat fejlesztenek ki. Az ilyen inhibitorok közül példaként megemlítjük a (+)-{2-[4-(3-etoxi-2hidroxi-propoxi)-fenil-karbamoil]-etil}-dimetil-szulfónium-ptoluol-szulfonátot (amelyet a következőkben néha szuplaplaszttozilátnak nevezünk), a 2,6-bisz-(N-metil-karbamoil)-piridin-

4-karboxilátot (amelyet a következőkben CS-1433-nak nevezünk) és más hasonló vegyületek is ismertek. A szakirodalomban beszámolnak ezek allergiaellenes hatásáról szisztemikus adagolás, pontosabban orális adagolás és hasonló módon történő adagolás estén (lásd az US 4,556,737. számú szabadalmi leírást és a New Currrent, 3. kötet, 26, (1992) irodalmi helyet a szuplaplaszt-toziláttal kapcsolatban és az Allergy, 36. kötet, 8 (1987) irodalmi helyet a CS-1433-mal kapcsolatban. Ezen hatóanyagok hatására szemre helyileg történő adagolás esetén azonban nincs utalás, mivel az IgE antitest képződés mechanizmusa lokális érzékenyítéskor nem világos.

Amint fentebb említettük, nem ismeretes megfelelő allergiaellenes szer a szemre helyileg történő alkalmazáshoz.

Találmányunk fő célja kiváló allergiaellenes, szemre helyileg alkalmazható gyógyászati készítmény előállítása.

Ennek a célnak az elérését, valamint találmányunk további céljait és előnyeit a következő leírásban ismertetjük.

Az 1. ábrán bemutatjuk az IgE antitest képződés változását egy fültő nyirokcsomóban egér kötőhártyája immunizálása ·*· ····· • « ···«··· «· ··

- 4 után az időben. Az abszcisszán az immunizálás után eltelt napok számát, az ordinátán az anti-TNP IgE mennyiségét (ng/mlben) tüntetjük fel.

A 2. ábrán az eltávolított nyirokcsomó sejtekből kiválasztott szérumban mutatjuk be az IgE antitest képződés változását. Az abszcisszán az immunizálás után eltelt napok számát, az ordinátán az anti-TNP IgE mennyiségét (ng/ml-ben) tüntetjük fel.

A 3. ábrán különböző nyirokcsomó-sejtekben, így a fültő nyirokcsomó sejtekben, lépsejtekben és bélfodor-nyirokcsomó sejtekben mutatju be az IgE antitest képződést. Az ordinátán az anti-TNP IgE mennyiségét (ng/ml-ben) tüntetjük fel. A 3. ábrán 1-gyel a fültő nyirokcsomóra, 2-vel a lépre, 3-mal a bélfodor-nyirokcsomóra kapott értékeket jelöljük.

Intenzíven tanulmányoztuk az olyan allergiaellenes szer előállításának lehetőségét, amely helyileg alkalmazható a szervre, tekintettel arra, hogy a hatóanyagokat általában előnyösebben adagoljuk helyileg a mellékhatások miatt, és hogy az IgE antitestek a szemben helyileg képződnek, tehát előnyösebb szemre a helyi adagolás, mint a szisztemikus adagolás, ha figyelembevesszük a hatóanyagszállítást is. Először azt ismertük fel, hogy az IgE antitestek csak a szemhez közeli nyirokcsomókban képződnek (a nyaki nyirokcsomókban, főként a fültő nyirokcsomóban), ha a szemben helyi immunizálást végzünk. Ezen új felismerés alapján további vizsgálatokat végeztünk, és így arra a felismerésre jutottunk, hogy a fentebb említett IgE antitest képződést gátló szerek meglepő módon gátolják a limpfociták által kiváltott IgE antitest képződést. Találmányunk

- 5 • Λ · · • · · · · · · ··· • · * · · ····«· · · ·· ezen felismeréseken alapul.

Találmányunk tárgya egyrészt új és hatékony allergiaellenes gyógyászati készítmények, amelyek helyileg adagolnadók szemre, és amelyek hatóanyagként IgE antitest képződést gátló anyagokat tartaImaznak.

Találmányunk tárgya közelebbről olyan szemre helyileg alkalmazható allergiaellenes gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként az (I) képletű (±)-{2-[4-(3-etoxi-2-hidroxipropoxi) -fenil-karbamoil]-etil}-dimetil-szulfónium-p-toluolszulfonátot, vagyis szuplaplaszt-tozilátot tartalmaznak.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás szemre helyileg alkalmazható allergiaellenes gyógyászati készítmények előállítására, amelyre jellemző, hogy egy IgE antitest termelő inhibitort egy gyógyszerészetileg alkalmazható hordozóanyaggal, segédanyaggal vagy hígítószerrel összekeverünk.

Azon IgE antitest képződés inhibitorok közül, amelyek a találmányunk szerinti gyógyszerkészítményekben hatóanyagként használhatók, példaként megemlítjük a fentebb már említett szuplaplaszt-tozilátot és a CS-1433-at. A szuplaplaszt-tozilát fizikai és kémiai tulajdonságait, valamint előállítását például az US-4,556,737. számú szabadalmi leírásból, a CS-1433 hasonló adatait például az US-4,691,018. számú szabadalmi leírásból ismerjük. A szuplaplaszt-tozilátot előállíthatjuk például úgy, hogy (±)-{2-[4-(3-etoxi-2-hidroxi-propoxi)-fenilkarbamoil]-etil}·-metil-szulfidőt metil-p-toluol-szulfonáttal reagáltatunk (lásd az US 4,556,737. sz. szabadalmi leírást). A CS-1433-at például úgy állíthatjuk elő, hogy piridin-2,4,6trikarbonsav-trietil-észtert metil-aminnal reagáltatunk (lásd

- 6 az US, 4,691,018. sz. szabadalmi leírást).

Amint a későbbiekben a kísérleti részből látható, az IgE antitest képződést gátló szerek kiváló IgE antitest képződést gátló hatással rendelkeznek, és ezért a találmány szerinti, szemre helyileg alkalmazható allergiaellenes gyógyászati készítményekben felhasználhatók.

A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előállíthatjuk például úgy, hogy egy IgE antitest képződés inhibitort, például a szuplaplaszt-tozilátot, ismert, gyógyászatilag alkalmazható vivőanyagokkal, hordozóanyagokkal, hígítószerekkel vagy hasonló anyagokkal összekeverjük és a keveréket ismert módon, parenterális készítményekké, például szemcseppekké (szemre alkalmazható oldattá vagy szuszpenzióvá), szemkenőccsé vagy hasonló készítménnyé alakítjuk.

Amikor szemcseppként használjuk, akkor a találmány szerinti allergiaellenes gyógyszerkészítmény különféle adalékanyagokat, például pufferokat, izotonizáló szereket, konzerválószereket, pH-szabályozó szereket, sűrítőszereket, kelátképzőket és hasonlókat tartalmazhat, vagyis bármely olyan segédanyagot, amelyet szemcseppekkben hagyományosan alkalmaznak, kivéve ha az a találmány céljára valamilyen ok miatt nem alkalmas.

A pufferek közül példaként megemlítjük a foszfát puffereket, a borát puffereket, a a citrát puffereket, tartarát puffereket, acetát puffereket, aminosavakat és hasonlókat.

Az izotonizáló szerek közül példaként megemlítjük a szacharidokat, például a szorbitot, a glükózt, a mannitot és hasonlókat, a többértékű alkoholokat, például a glicerint, a • · · · · · • · · · · ··· · · ♦ • * · ····· ·· ······* ·« ··

- 7 polietilén-glikolt, propilén-glikolt és hasonlókat, és a sókat, például a nátrium-kloridot és hasonlókat.

A konzerválószerek közül példaként megemlítjük a benzalkónium-kloridot, abenzetónium-kloridot, a parahidroxi-benzoátokat (így a parahidroxi-benzoesav—metil-észtert, az parahidroxi-benzoesav-propil-észtert és hasonlókat), a benzilalkoholt, a fenetil-alkoholt, a szorbinsavat és sóit, a timerozált, klór-butanolt és hasonlókat.

A pH -szabályozó szerek közül megemlítjük a sósavat, ecetsavat, foszforsavat, a nátrium-hidroxidot, ammónium-hidroxidot és hasonlókat.

A sűrítőszerek közül példaként megemlítjük a hidroxietil-cellulózt, a hidroxi-propil-cellulóz, a metil-cellulózt, a hidroxi-propil-metil-cellulózt, a karboxi-metil-cellulózt és sóit és hasonlókat.

A kelátképző szerek közül példaként megemlítjük az etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsóját, a nátrium-citrátot, a kondenzált nátrium-foszfátot és hasonlókat.

Amikor a találmány szerinti allergiaellenes gyógyászati készítményt szemkenőcsként használjuk, a szemkenőcs alapjaként használhatunk például tisztított lanolint, petrolátumot, plasztibázt, folyékony paraffint és hasonlókat.

A találmány szerinti allergiaellenes gyógyászati készítmény tartalmazhat egy vagy több egyéb allergiaellenes szert is, kivéve ha azok a találmány szempontjából alkalmatlanok.

A találmány szerinti allergiaellenes gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak továbbá egyéb gyógyhatású anyagokat is az IgE antitest képződést gátló szeren kívül, kivéve ha azok a • · ·

- 8 találmány szempontjából alkalmatlanok.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményt helyileg adagolhatjuk allergiás megbetegedésben, például allergiás kötőhártyagyulladásban, tavaszti szaru- és kötőhártyagyulladásban, szénanáthában és hasonlókban szenvedő emlősök (például ember, nyúl, kutya, macska, szarvasmarha, ló, majom stb) szemébe.

A találmány szerinti allergiaellenes gyógyszerkészítmények dózisát az adagolás módja, a tünetek, az életkor és a beteg testtömege, valamint hasonló szempontok alapján lehet megfelelően megválasztani. Például amikor a gyógyszerkészítményt felnőtt, allergiás betegségben szenvedő embernek adagoljuk, akkor egy-néhány cseppet adagolunk a szemcsepp formájában elkészített készítményből, amely hatóanyagként 0,01-10,0, előnyösen 0,05-5,0, különösen előnyösen 0,2-2,0 tömeg/térfogat% szuplaplaszt-tozilátot tartalmaz hatóanyagként, ezt a mennyiséget a tünetektől függően naponta 1-6 alkalommal adagoljuk. Amikor a gyógyszerkészítményünk szemkenőcs formájú, akkor az hatóanyagként szuplaplaszt-tozilátból 0,01-10 tömeg%, előnyösen 0,1-5 tömeg%-ot tartalmaz, és ezt a készítményt a tünetek függvényében naponta 1-6 alkalommal adagoljuk.

Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk. A találmány hatását kísérleti eredményekkel igazoljuk, azonban találmányunk oltalmi körét ezekre nem kívánjuk korlátozni.

1. példa

Szemcseppek (szemre alkalmazható oldat) * · • · ··· ··· ··· • · · · · · ·· ····*·· ·· · ·

Szemre alkalmazható oldatot állítunk elő ismert módon a következő összetétellel:

Komponens:______________________Mennyiség szuplaplaszt-tozilát 2,0g nátrium-klorid 0,9g nátrium-dihidrogén-foszfát 0,1g benzalkónium-klorid 0,005g nátrium-hidroxid (ph=6 eléréséhez megfelelő mennyiségben)

A készítményt steril tisztított vízzel 100 ml-re egészítjük ki.

2. példa

Szemcsepp (szemészeti oldat)

Ismert módon szemre alkalmazható oldatot készítünk a következő összetétellel:

Komponens;______________________Mennyiség szuplaplaszt-tozilát 0,5g koncentrált glicerin 2,6g nátrium-acetát 0,1g benzalkónium-klorid 0,005g híg sósav (pH=5 eléréséhez megfelelő menny i ségben)

A készítményt steril tisztított vízzel 100 ml térfogatra egészítjük ki.

3. példa

Szemcsepp (szemészeti oldat) ···♦ ·· ···· ·· ♦ · • « · · * · • · ··· · ·♦ ··· • · · ·«·«♦ ·· ···· ··· ·· ··

Komponens:______________________Mennyiség szuplaplaszt-tozilát 0,5g mannit 5,0g nátrium-acetát 0,1g klór-butanol 0,2g benzetónium-klorid 0,005 g híg sósav (pH=4 eléréséhez megfelelő menny i s égben)

4. példa

Szemcsepp (szemészeti oldat)

Ismert módon szemészeti oldatot készítünk a következő összetétellel:

Komponens:____________________________Mennyiség szuplaplaszt-tozilát0,5 g koncentrált glicerin2,6 g nátrium-acetát 0,05 g hidroxi-propil-metil-cellulóz0,1 g parahidroxi-benzoesav-metil-észter 0,02 g parahidroxi-benzoesav-propil-észter 0,01 g híg sósav (pH=5,5 eléréséhez megfelelő mennyiségben)

« « · · · · • · ··· · · · ··· ··· ··*·· • · ··«···· ·· ··

5. példa

Szemcseppek (szemre alkalmazható oldat)

Komponens;___________________________Mennyiség szuplaplaszt-tozilát 0,3 g nátrium-klorid 0,9 g nátrium-citrát 0,02 g parahidroxi-benzoesav-metil-észter 0,02 g klór-butanol 0,02 g ecetsav (pH=4,5 eléréséhez megfelelő mennyiségben)

6. példa

Szemkenőcs

Ismert eljárással szemkenőcsöt készítünk a következő összetétellel:

Komponens:___________________________Mennyiség szuplaplaszt-tozilát 1,0 g folyékony paraffin 1,0 g fehér lágy paraffin megfelelő mennyiség

100 g-ig kiegészítve

7. példa

Szemcsepp (szemre alkalmazható oldat) • · • · ··· · · · ··· • · · ····· ·· ·«·· <·· ·· ··

Komponens;___________________________Mennyiség szuplaplaszt-tozilát 2,0g koncentrált glicerin 2,6g nátrium-dihidrogén-foszfát 0,1g benzalkónium-klorid 0,005g nátrium-hidroxid pH=6 eléréséhez megfelelő mennyiség

8. példa

Szemcsepp (szemre alkalmazható oldat)

Komponens:___________________________Mennyiség szuplaplaszt-tozilát 0,5g nátrium-klorid 0,9g nátrium-acetát 0,1g benzalkónium-klorid 0,005g híg sósav (pH=4,5 eléréséhez megfelelő mennyiségben)

• · · 4 4· • · ··· ··· ··· ··· · · · 44 ·· 4444444 9 99 9

1. kísérlet

Egér kötőhártya immunizáció után IgE antitest képződés változás vizsgálata időben fültő nyirokcsomóban

Az immunizáláshoz 10 μΐ fiziológiai sóoldatot használunk, amely 4 Mg dinitrofenilezett galandféreg-extraktumot (a továbbiakban DNP-As) és 60 Mg alumínium-hidroxid gélt (a továbbiakban Alum) injektálunk 27G tűvel BALB/c nőstény egér jobb szemének szemhéji kötőhártya alatti részére. Ezután eltávolítjuk a fültő nyirokcsomót, a lépet és a bélfodor nyirokcsomót. Ezekből a szervekből 2xl0⁶ sejtet négy napig 0,2 ml Roswell Park Memóriái Institute (RPMI) 1640-es jelű közegben inkubálunk. A kiválasztott anti-dinitrofenil IgE anti-trinitrofenil (a továbbiakban anti-TNP) IgE formában határozzuk meg enzimhez kapcsolat immunszorbens vizsgálattal (ELISA). Az eredményeket az 1. ábrán tüntetjük fel. Ugyancsak meghatározzuk a szérumban az IgE antitestek mennyiségét és annak időbeni alakulását. Az eredményeket a 2. ábrán tüntetjük fel. Ezen kívül meghatározzuk a különböző nyirokcsomó szervekben (fültő nyirokcsomó, lép, bélfodor-nyirokcsomó) képződő IgE antitestek mennyiségét. Ezeket az eredményeket a 3. ábrán mutatjuk be.

A fenti eredményekből azt tapasztaljuk, hogy a helyi, szemben végzett immunizáció után csak a fültő nyirokcsomóban képződik IgE antitest (lásd a 3. ábrát), és hogy az IgE antitest képződés hirtelen növekedni kezd kb. a 8. naptól kezdve (lásd az 1. és 3. ábrát). Ez azt jelenti, hogy ha olyan hatóanyagokat akarunk vizsgálni, amelyek IgE antitest képződés gátló hatásúak szemre történő helyi adagoláskor, akkor csak a szomszédos nyirokcsomó sejtek által termelt IgE antitesteket ί

···· ·« υ··· ♦ · ·· • ·> · · · · • · ··· · · · ··· ··· ····· ·· ··*···· · · ·· kell meghatároznunk. Azt is jelenti továbbá, hogy az IgE antitesteket előnyösen legalább 8 nappal az immunizáció után határozzuk meg.

2. kísérlet

Szuplaplaszt-tozilát hatása IgE antitest képződésre egérnél

Az állatok: BALB/c nőstény egerek (111 egér, a testtömegük kb. 15 g) .

A vizsgált hatóanyagok és az egerek csoportba osztása:

A 111 egeret a következő hat csoportba osztottuk:

Fiziológiás sóoldatot (szemcsepp kapó csoport): 20 egér;

0,05 tömeg/térfogat% szuplaplaszt-tozilátot (szemcsepp kapó csoport): 18 egér;

0,2 tömeg/térfogat% szuplaplaszt-tozilátot (szemcsepp kapó csoport) : 19 egér;

0,5 tömeg/térfogat% szuplaplaszt-tozilátot (szemcsepp kapó csoport): 19 egér;

2,0 g tömeg/térfogat% szuplaplaszt-tozilátot (szemcsepp kapó csoport): 19 egér; és mg/kg szuplaplaszt-tozilátot orálisan kapó csoport:

egér.

A vizsgált hatóanyagok adagolása:

A szemcseppel kezelt csoportnak a vizsgált hatóanyagot a jobb szemébe csepegtettük 20 napon keresztül, 5 nappal az immunizáció kezdete előtt, naponta négyszer, alkalmanként 4 μΐ dózisban. Az orálisan kezelt csoportnak a hatóanyagot orálisan adagoltuk az egyes egereknek, naponta egyszer, alkalmanként • · «·* ··· ··· ··· · · · e · ·· ······· · · ··

- 15 100 μΐ dózisban.

Immunizálás:

gg DNP-As-t és 60 μg Alum-ot tartalmazó 10 μΐ fiziológiás sóoldatot injektálunk az egyes egerek jobb szemének szemhéj! kötőhártya alatti részébe 27G tűt alkalmazva.

A vizsgálat:

Az egereket 14 nappal az immunizálás után leöljük. A jobboldali fültő nyirokcsomót eltávolítjuk és 200 μΐ vért veszünk. Mindegyik csoportban a fültő nyirokcsomót egerenként tenyésztjük, szűrőn átszűrjük, közben jól kimossuk a Minimum Essential Medium-mal (a következőkben MÉM), majd 1500 ford/perc sebességgel 5 percig centrifugáljuk. A kapott csapadékhoz hozzáadunk 450 μΐ RPMI 1640 közeget, majd a keverékből 200 ml-t tenyésztőlyukakba helyezünk és 4 napig tenyésztünk. Az IgE antitesteket kettős módszerrel határozzuk meg. A vért fagyasztva tároljuk a szérum elválasztása után, majd meghatározzuk IgE antitest tartalmát, egyidejűleg a többi mintával. Az eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel a fültő nyirokcsomóra és a 2. táblázatban a szérumra.

• ·

- 16 «··· «· ·· • · · ··· ··« ··· * € · · • · · · · · ·

1. táblázat

IgE antitest mennyiség fültő nyirokcsomóban

Adagolt vizsgált hatóanyag (az adagolás formája) anti-TNP IgE (ng/ml) a példák száma fiziológiai sóoldat (szemcsepp)

0,05 tömeg/térfogat% szuplaplaszt-tozilát (szemcsepp)

0,02 tömeg/térfogati szuplaplaszt-tozilát (szemcsepp)

0,5 tömeg/térfogat% szuplaplaszt-tozilát (szemcsepp)

0,5 tömeg/térfogati szuplaplaszt-tozilát (szemcsepp) szuplaplaszt-tozilát (5 mg/kg) (orálisan)

5,11 ± 0,6320.

4,22 ± 0,5118.

2,87 ± 0,43**19.

2,34 ± 0,34**19.

3,08 ± 0,50*19.

5,85 ± 0,5816.

Lábjegyzet: A fenti táblázatban az egyes értékekkel megadjuk az átlagos ± standard hibát.

A * és a ** azt jelzi, hogy szignifikáns eltérés van az összehasonlító mintától.

* : P < 0,05; ** : P < 0,01.

···· ·· «·«· ♦ * ·· • · · · » · • · ··· · ♦« ··· ··· ····· ·· ·«·· *·« ·· ··

2. táblázat

IgE antitest mennyiség a szérumban

Adagolt vizsgált hatóanyag anti-TNP IgE a példák (az adagolás formája) (ng/ml) száma fiziológiai sóoldat (szemcsepp)

0,05 tömeg/térfogat% szuplaplaszt-tozilát (szemcsepp)

0,02 tömeg/térfogat% szuplaplaszt-tozilát (szemcsepp)

0,5 tömeg/térfogat% szuplaplaszt-tozilát (szemcsepp)

0,5 tömeg/térfogat% szuplaplaszt-tozilát (szemcsepp) szuplaplaszt-tozilát (5 mg/kg) (orálisan)

58,8 ± 8,820.

64,1+10,418.

57,5 ± 9,119.

54,3 ± 7,219.

65,1 ± 11,819.

59,7 ± 7,016.

Lábjegyzet: Ebben a táblázatban az egyes értékekkel megadjuk az átlagos ± standard hibát.

Az 1. táblázatban feltüntetett eredményekből látható, hogy a szuplaplaszt-tozilát szemcsepp formában szignifikánt IgE antitest képződés gátló hatással rendelkezik olyan alacsony koncentrációban is, mint 0,2-0,5 tömeg/térfogat% fültő nyirokcsomókban. Másrészt orálisan a szuplaplaszt-toziláttal nem tapasztaltunk szignifikánt IgE antitest képződés gátló hatást, míg 5 mg/kg dózisban sem, amely megfelel a 0,5 tömeg/térfogat% szuplaplaszt-tozilát koncentrációnak szemcsepp ···· ·· ···♦ «* • · « · · · • · · ·» ··· · • · · · · · · • · 1·Μ ··· ·· esetén. Ezen kívül amint az a 2. táblázatban feltüntetett eredményekből látható, az IgE antitest tartalmat a szérumban nem befolyásolja a szuplaplaszt-tozilát szemcsepp, sem a szuplaplaszt-tozilát orálisan bármely koncentrációban. Ezekből az eredményekből látható, hogy a szemben történő lokális immunizációval kiváltott IgE antitest termelés a fültő nyirokcsomókban történik (lásd az 1. kísérletet) és a szuplaplaszt-tozilátnak csak a szemre topikálisan történő adagolás esetén van kiváló IgE antitest képződés gátló hatása.

3. kísérlet

Szuplaplaszt-tozilát akut toxicitási vizsgálata grammos hímnemű ddy egeret használunk. A szuplaplaszttozilát fiziológiás sóoldattal készült oldatát intraperitoniálisan injektáljuk. A fel-le eljárással határozzuk meg az 50 %os letális dózist (LD50: mg/kg-ban). Az eredmények azt mutatják, hogy a szuplaplaszt-tozilát LD5Q értéke 254 mg/kg.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Szemre helyileg alkalmazható allergiaellenes gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként IgE antitest termelés inhibitort tartalmaznak.
2. Az 1. igénypont szerinti allergiaellenes gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy szemcsepp formájúak.
3. Az 1. igénypont szerinti allergiaellenes gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy szemkenőcs formájúak.
4. Az 1. igénypont szerinti allergiaellenes gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy IgE antitest termelés inhibitorként (I) képletű (±)-{2-[4-(3-etoxi-2-hidroxipropoxi)-fenil-karbamoil]-etil}-dimetil-szulfónium-p-toluolszulfonátot tartalmaznak.
5. A 4. igénypont szerinti allergiaellenes gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy szemcsepp formájúak.
6. A 4. igénypont szerinti allergiaellenes gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy szemkenőcs formájúak.
7. Az 5. igénypont szerinti allergiaellenes gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy 0,01-10,0 tömeg/térfogat% (I) képletű vegyületet tartalmaznak.
8. Az 5. igénypont szerinti allergiaellenes gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy 0,05-5,0 tömeg/térfogat% (I) képletű vegyületet tartalmaznak.
9. Az 5. igénypont szerinti allergiaellenes gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy 0,2-2,0 tömeg/térfogat% (I) képletű vegyületet tartalmaznak.

*··« ·· ···« ·· ·► • · · · · · • · e·· ·*· ··· • · · · · · · · ·· ···· ··· ♦ · *·
10. Eljárás szemre helyileg alkalmazható allergiaellenes gyógyászati készítmények előállítására, amelyre jellemző, hogy egy IgE antitest termelő inhibitort egy gyógyszerészetileg alkalmazható hordozóanyaggal, segédanyaggal vagy hígítószerrel ossz ekeverünk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az allergiaellenes gyógyászati készítményt szemcsepp formában állítjuk elő.
12. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az allergiaellenes gyógyászati készítményt szemkenőcs formában állítjuk elő.
13. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy IgE antitest képződés inhibitorként (I) képletű (±)-{2(4-(3-etoxi-2-hidroxi-propoxi) -fenil-karbamoil]-etil}-dimetilszulfónium-p-toluol-szulfonátot alkalmazunk.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az allergiaellenes gyógyászati készítményt szemcsepp formában állítjuk elő.
15. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az allergiaellenes gyógyászati készítményt szemkenőcs formában állítjuk elő.
16. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,01-10,0 tömeg/térfogat% (I) képletű vegyületet keverünk össze.
17. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,05-5,0 tömeg/térfogat% (I) képletű vegyületet keverünk össze.

···· *· ···· ···* • · · · · » • · ··· *····» • · · *··· ·· ···· ··· ····
18. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,2-2,0 tömeg/térfogat% (I) képletű vegyületet keverünk össze.