CZ287441B6 - Pharmaceutical preparation for treating traumatic lesion of brain - Google Patents

Pharmaceutical preparation for treating traumatic lesion of brain Download PDF

Info

Publication number
CZ287441B6
CZ287441B6 CZ19981389A CZ138998A CZ287441B6 CZ 287441 B6 CZ287441 B6 CZ 287441B6 CZ 19981389 A CZ19981389 A CZ 19981389A CZ 138998 A CZ138998 A CZ 138998A CZ 287441 B6 CZ287441 B6 CZ 287441B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tetrahydro
ethyl
tetrazol
methyl
pyridine
Prior art date
Application number
CZ19981389A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ138998A3 (cs
Inventor
Brian R Pike
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of CZ138998A3 publication Critical patent/CZ138998A3/cs
Publication of CZ287441B6 publication Critical patent/CZ287441B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použití 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-pyridinu pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčbu traumatického poranění mozku (TBI).
Dosavadní stav techniky
EP-A1 0 296 721 popisuje třídu piperidinových nebo 1,2,3,6-tetrahydropyridinových sloučenin, substituovaných v 5-pozici pětičlennou heterocyklickou skupinou, obsahující podtřídu volitelně substituovatelných 5-tetrazolyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinových sloučenin. U sloučenin bylo popsáno, že mají vysokou afinitu k centrálním cholinergním receptorům, zejména vysokou afinitu k centrálním muskarinovým Mi receptorům, takže jsou užitečné pro léčbu Alzheimerovy choroby, senilní demence a narušených funkcí učení a paměti.
Vztahy mezi strukturou a aktivitou této podtřídy popsal Moltzen et al., J. Med. Chem. 1994, 37: 4085 - 4099. Jedna ze sloučenin, t.j. 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-pyridin, byl popsán jako selektivní pro muskarinové receptory s několikrát vyšší afinitou pro Mi než pro M2 a M3 receptory (Subtypes of Muscarinic Receptors, The Sixth Intemational Symposium, Nov. 9 - 12, 1994, Fořt Lauderdale). Bylo popsáno, že funkčně se chová jako částečný agonista na Mi receptorech a jako antagoista na M2 a M3 receptorech. Kromě toho, jediný zřetelný popsaný in vivo účinek byl účinek na získanou prostorovou paměť u mladých a starých krys, v příslušném pořadí.
TBI, způsobené fyzikálními nebo neurologickými stavy nebo různými onemocněními, má zvyšující se význam v populaci a je zde značný nedostatek účinných a bezpečných léků pro léčbu takových onemocnění a jejich následků.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že sloučenina 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydro1-methyl-pyridin vykazuje prospěšné účinky v léčbě TBI a jejich následků.
Podstata vynálezu
V souladu stím se předkládaný vynález týká použití 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6tetrahydro-l-methyl-pyridinu nebo jeho adiční soli s kyselinou
N pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčbu traumatického poškození mozku nebo jeho následků.
Termín traumatické poškození mozku (TBI) je v této přihlášce míněn tak, že zahrnuje všechny stavy, asociované s traumatem mozku nebo míchy, např. stavy, způsobené fyzikálními silami, působícími na lebku nebo páteř, ischemií, mrtvicí, zástavou dechu, srdeční zástavou, mozkovou trombózou nebo embolií, neurologické problémy způsobené AIDS, mozkovým krvácením,
-1CZ 287441 B6 encefalomyelitidou, hydrocefalem, post-operační stavy, mozkové infekce, otřesy mozku nebo zvýšení nitrolebního tlaku.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami sloučenin, použitých ve vynálezu, jsou soli, tvořené s netoxickými organickými a anorgatickými kyselinami. Přísady takových organických solí jsou soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, pamovou, jantarovou, šťavelovou, bis-methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, aspartovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzesulfonovou a theofylin octovou, stejně jako s 8-halogentheofyliny, například s 8-brom-theofylinem. Příklady takových anorganických solí jsou soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou užitečné v léčbě TBI. Tak například zlepšují kognitivní výkonnost po středně těžkém traumatickém poškození mozku a zmírňují poškozením způsobenou redukci cholinergních neuronů. Kromě toho bylo zjištěno, že nemají vedlejší účinky na srdce nebo jiné vedlejší účinky v klinicky relevantních dávkách.
V jiném aspektu poskytuje vynález způsob pro prevenci nebo léčbu TBI u lidí, který obsahuje krok podání terapeuticky účinného množství 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydro1-methyl-pyridinu nebo jeho adiční soli s kyselinou pacientovi, který potřebuje takovou léčbu.
Sloučeniny, použité podle předkládaného vynálezu, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami mohou být podány jakýmkoliv vhodným způsobem, například orálně nebo parenterálně, a sloučeniny mohou být prezentovány v jakékoliv formě, vhodné pro takové podání, např. ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů nebo roztoků nebo disperzí pro injekci.
Účinná denní dávka sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou je od 10 pg/kg do 10 mg/kg tělesné hmotnosti, preferovaně 25 pg/den/kg tělesné hmotnosti až 1,0 mg/kg/den tělesné hmotnosti. V souladu s tím je vhodná denní dávka 500 pg až 600 mg/den, preferovaně 1,0 mg až 100 mg.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu může být získána, jak je popsáno v EP-A1 0 296 721, a její adiční sůl s kyselinou může být snadno připravena způsoby, dobře v oboru známými.
Příklady provedení vynálezu
Farmakologie
Sloučenina podle předkládaného vynálezu byla testována následující dobře známou a spolehlivou metodou.
Kognitivní funkce po TBI
Krysy byly podrobeny centrálnímu traumatickému mozkovému poškození, způsobenému rázem kapaliny, jak jej popsal Dixon, C.E. et al, J. Neurosurgery, 67 (1987) 110 - 119. Poškozená zvířata byla léčena denně s.c. v den 1 - 15 po poškození se začátkem 24 hodin po poškození buď fyziologickým roztokem, nebo 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-pyridinem, 3,6 pmol/kg nebo 15 pmol/kg.
Potlačení vzpřimovacího reflexu po TBI bylo určeno podle metody, kterou popsal Dixon et al., 1987, výše.
Tělesná hmotnost byla zaznamenána před poškozením a v den 1 - 5 po poškození a výkonnost v rotarod testu byla určena v den 1 - 5 po poškození podle metody, kterou popsal Hamm, R.J. et al., J. Neurotrauma, 11 (1994), 187 - 196. Rotarod test byl použit pro měření motorické výkonnosti po TBI.
Nakonec byla měřena průměrná latence (+ SEM) pro nalezení cílové platformy v Morrisově vodním labyrintu v den 11 - 15 po poškození. Výsledky analyzovány ANOVA. Během testování
-2CZ 287441 B6 ve vodním labyrintu byla všem zvířatům podána injekce 10 minut před hodnocením ve vodním labyrintu.
Předstíraně poškozená zvířata (zvířata připravená pro poškození, která ale nedostala kapalinový pulz) byla zahrnuta pro srovnání.
Kvantifikace ChAT neuronů pro TBI
Krysy byly podrobeny centrálnímu TBI rázem kapaliny a byly ošetřeny, jak je popsáno výše. Byla jim podána s.c. injekce fyzilogického roztoku (n=5) nebo testované sloučeniny (5-(2-ethyl2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-pyridinu, 15 pmol/kg) (n=5). Předstíraně poškozeným zvířatům byla podána s.c. injekce fyziologického roztoku (n=4) nebo testované sloučeniny v dávce 15 pmol/kg (n=4).
Potlačení vzpřimovacího reflexu bylo určeno, jak je popsáno výše.
Možná ztráta cholinergních neuronů po TBI byla určena kvantifikací cholinacetyltransferázových (ChAT) imunoreaktivních neuronů v bazálním předním mozku. V den 15 po poškození (2-4 hodiny po poslední injekci) byla všechna zvířata podrobena anestezii pentobarbitalem (90 mg/kg,
i.p.) a byla jim podána transartální perfuze 200 - 250 ml izotonického salinického roztoku, po kterém následovalo 500 ml 4,0 % paraformaldehyd/0,2% kyselina pikrová v 0,1 M fosfátovém pufru rychlostí 500 ml/30 minut při pokojové teplotě. Po perfuzi byly mozky rozříznuty na dva bloky a byly postfixovány ve stejném roztoku při 10 °C. Na vibratomu byly zhotoveny koronální 40 pm řezy přes jádra předního mozku a každý pátý řez byl zpracován na ChAT imunoreaktivitu. Paralelní řezy byly barveny na Nissi substance krezylovou violetí na kvantitativní hodnocení jakékoliv možné neuronální ztráty v bazálních jádrech předního mozku.
Volně plovoucí řezy předního mozku byly inkubovány v konečné koncentraci ChAT protilátky (1:50) l,0pg/ml v 0,01 M fosfátem pufrovaném salinickém roztoku (PBS), obsahujícím 0,1% triton X-100. Řezy předního mozku byly seříznuty a inkubovány v primární protilátce po dobu 24 hodin při pokojové teplotě v kultivačních miskách (4 řezy/300 μΐ/jamku).
Po 4 promytích PBS se řezy inkubovaly se sekundární protilátkou (koňská anti-myší IgG; Vector Laboratories, Burlingame, CA) po dobu 1 hodiny při 37 °C. Po 3 promytích v PBS se řezy inkubovaly s komplexem myší avidin-biotin-peroxidáza (ABC) (Vector) technikou (Hsu et al., J. Histochem. Cytochem. 29, 1981, 577 - 580) po dobu 2 hodin při 37 °C. Po třech promytích v PBS a jednom promytí v 0,lM Tris-pufřovaném salinickém roztoku (TBS) byly volně plovoucí řezy zpracovány gukosa oxidasa-diaminobenzidin-niklovou metodou, popsanou v Shu et al., Neurosci. Lett., 85, 1988, 169 - 171. Reakce byla ukončena přenesením řezů do TBS. Řezy byly umístěny do želatinou-kamencem chromitým potažených sklíček a nechaly se uschnout při pokojové teplotě, dehydratovaly se ve zvyšující se koncentraci ethanolu a xylenu a potom se překryly Permount.
ChAT imunoreaktivní neurony v mediálním jádře septa (MSN), vertikálním limbickém jádře diagonálního pruhu (VDB) a v nucleus basalis magnocellularis (NMB) byly počítány za použití Microcomputer Imaging Device systému (MCID) (Imaging Research lne., Ontario, Canada). Vazba mezi MSN a VDB byla definována jako commisura anterior. NMB byl definován jako imunoznačené neurony, umístěné v globus pallidus a sousedící části capsula interna. Počítání buněk bylo provedeno u každého získaného zvířete v 0,2 mm intervalech v rozsahu jader předního mozku. Počty buněk jsou uvedeny jako skupinové průměry na 10 000 pm2 pro každé jádro předního mozku.
Neurony MSN, VDB a NMB z paralelních řezů, barvených krezylovou violetí, byly také počítány na MCID. Vzhledem k většímu počtu celkových cholinergních a non-cholinergních neuronů, které se barví krezylovou violetí v těchto regionech, byl v každém jádře počítán bilaterální vzorek neuronů. Mřížka s předem určenými oblastmi byla použita pro počítání buněk v každém jádře, pro MSN a VDB jádra byly počítány tři regiony o 2000 pm2 na každé straně (tak byla prohlížena celková oblast 12 000 pm2 pro každé jádro v každém z počítaných čtyř řezů). Pro NMB byl počítán jeden region o 12 000 pm2 na každé straně (celková oblast = 24 000 pm2 v
-3CZ 287441 B6 každém ze čtyř počítaných řezů). Byly kvantifikovány pouze velké buňky (průměr > 20 pm) s viditelnými somatickými Nissiho tělísky a s jasným jádrem neuronového typu.
Výsledky
Nebyly pozorovány signifikantní rozdíly mezi kterýmkoliv z postižených zvířat v potlačení vzpřimovacího reflexu po TBI. Toto ukazuje, že v každém pokusu dostala poškozená skupina zvířat poranění stejné závažnosti. Předstíraně poškozená zvířata se vzpřimovala signifikantně rychleji než jakékoliv z TBI zvířat (p < 0,0001 pro jakékoliv srovnání). Potlačení vzpřim ování u skupiny předstíraně poškozených zvířat bylo způsobeno anestesií plynem, použitou před poraněním.
Neexistoval signifikantní rozdíl ve ztrátě tělesné hmotnosti po TBI mezi kteroukoliv z poraněných skupin zvířat, což znovu ukazuje na stejnou závažnost poranění u skupin poraněných zvířat.
Neexistoval signifikantní rozdíl ve výkonnosti v rotarod testu v dny 1 - 5 po poranění mezi jakýmikoliv skupinami poraněných zvířat. Jelikož testovaná sloučenina byla podána v dny 1-15 po poranění, naznačuje tento test také to, že lék neměl žádný účinek na tělesnou hmotnost nebo na výkonnost v rotarod testu po poranění.
ANOVA ukazuje, že poraněná zvířata, kterým byla injektována denně (s.c.) testovaná sloučenina, měla lepší výsledky v Morrisově vodním labyrintu, než poraněná zvířata, léčená fyziologickým roztokem. Poraněná zvířata, léčená testovanou sloučeninou v dávce 15 pmol/kg, měla signifikantně lepší výkonnost s p < 0,01.
TBI způsobilo signifikantní redukci počtu ChAT-IR neuronů v VDB a NMB u kiys, léčených fyziologickým roztokem a testovanou sloučeninou, v příslušném pořadí. Nicméně, sloučenina podle předkládaného vynálezu signifikantně zmírňuje redukci ChAT-IR (32% redukce ve srovnání se skupinou, léčenou fyziologickým roztokem ve VDB a 51% redukce v NMB). Paralelní řezy, barvené krezylovou violetí, ukázaly nulové snížení počtu buněk ve MSN, VDB nebo NMB, což ukazuje, že ztráta ChAT-IR neuronů nebyla způsobena smrtí buněk.
Příklady formulací
Farmaceutické formulace podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny jakýmkoliv způsobem, který je v oboru běžný.
Například: Tablety mohou být připraveny smísením aktivní látky s řádnou přísadou a/nebo ředidlem a potom kompresí směsi v běžném tabletovacím přístroji. Příklady přísad nebo ředidel zahrnují: kukuřičný škrob, laktózu, talek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, gumy, a podobně. Jakékoliv jiné přísady nebo přídatná barviva, aroma, konzervační látky atd., mohou být použity s tou podmínkou, že jsou kompatibilní s aktivní složkou.
Roztoky pro injekce mohou být připraveny rozpuštěním aktivní složky a možných přísad ve vehikulu, preferovaně sterilní vodě, upravením na žádoucí objem roztoku, sterilizací roztoku a naplněním do vhodných ampulí nebo vialek. Může být přidána jakákoliv vhodná přísada, běžně používaná v oboru, jako jsou činidla, upravující tonicitu, konzervační látky, antioxidanty, atd.
Typickými příklady receptorů pro formulace podle předkládaného vynálezu jsou následující (množství aktivní složky je počítáno jako volná báze):
1) Tablety:
5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-pyridin 20 mg Laktóza 60 mg
Kukuřičný škrob 30 mg
Hydroxypropylcelulóza 2,4 mg
Mikrokrystalická celulóza 19,2 mg
Sodná sůl kroskarmelózy typu A 2,4 mg
-4CZ 287441 B6
Stearan hořečnatý 0,84 mg.
2) Tablety:
5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-pyridin 10 mg
Laktóza 46,9 mg
5 Kukuřičný škrob 23,5 mg
Povidon 1,8 mg
Mikrokrystalická celulóza 14,4 mg
Sodná sůl kroskarmelózy typu A 1,8 mg
Stearan hořečnatý 0,63 mg.
10 3) Sirup
5-(2-ethyI-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-pyridin 5,0 mg
Sorbitol 500 mg
Hydroxypropylcelulóza 15 mg
Glycerol 50 mg
15 Methyl-paraben 1 mg
Propyl-paraben 0,1 mg
Ethanol 0,005 ml
Příchuť 0,05 mg
Sacharinát sodný 0,5 mg
20 Voda do 1 ml.
4) Roztok
5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l ,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-pyridin 1,0 mg
Sorbitol 5,1 mg
Kyselina octová 0,08 mg
25 Voda pro injekce do 1 ml.

Claims (4)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Použití 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-methyI-pyridinu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu traumatického poranění mozku.
2. Použití 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-pyridinu pro výrobu farmaceutického prostředku, obsahujícího 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydr(>-lmethyl-pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou v jednotkové dávkové formě.
3. Použití 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-pyridinu pro výrobu farmaceutického prostředku, obsahujícího 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-lmethyl-pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou v množství 500 mikrogramů až 600 mg v denní dávce, s výhodou 1,0 až 100 mg v denní dávce.
4. Použití 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-pyridinu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení traumatického poranění mozku, způsobeného fyzikálními silami, působícími na lebku nebo páteř, ischemií, mrtvicí, zástavou dechu, zástavou srdce, mozkovou trombózou nebo embolií, neurologickými problémy, vyvolanými AIDS, mozkovým krvácením, encefalomyelitidou, hydrocefalem, pooperačními stavy, mozkovou infekcí, otřesem mozku, zvýšeným nitrolebním tlakem a/nebo následků takových stavů.
CZ19981389A 1995-11-06 1996-11-05 Pharmaceutical preparation for treating traumatic lesion of brain CZ287441B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK123295 1995-11-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ138998A3 CZ138998A3 (cs) 1998-10-14
CZ287441B6 true CZ287441B6 (en) 2000-11-15

Family

ID=8102484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981389A CZ287441B6 (en) 1995-11-06 1996-11-05 Pharmaceutical preparation for treating traumatic lesion of brain

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0866706A1 (cs)
JP (1) JPH11514654A (cs)
KR (1) KR19990067353A (cs)
AU (1) AU706594B2 (cs)
BG (1) BG63150B1 (cs)
BR (1) BR9611396A (cs)
CA (1) CA2234824A1 (cs)
CZ (1) CZ287441B6 (cs)
EA (1) EA000531B1 (cs)
HU (1) HUP9901051A2 (cs)
IS (1) IS4726A (cs)
NO (1) NO982036L (cs)
NZ (1) NZ321546A (cs)
PL (1) PL326490A1 (cs)
SK (1) SK58198A3 (cs)
TR (1) TR199800801T2 (cs)
WO (1) WO1997017074A1 (cs)
ZA (1) ZA969320B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR013096A1 (es) * 1997-07-01 2000-12-13 Lundbeck & Co As H Sal de adicion de acido maleico de 5-(2-etil-2-h-tetrazol-5-il)-1-metil- 1,2,3,6-tetrahidropiridina, composicion farmaceutica que la contiene, su usoen terapia y metodo de preparacion de la misma.
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8714789D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
US5328925A (en) * 1989-02-22 1994-07-12 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their use
IE922270A1 (en) * 1991-07-26 1993-01-27 Akzo Nv Pyrazole derivatives
US5330994A (en) * 1992-03-24 1994-07-19 Warner-Lambert Company Tetrahydropyridine isoxazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BG102480A (en) 1999-01-29
EP0866706A1 (en) 1998-09-30
PL326490A1 (en) 1998-09-28
BR9611396A (pt) 1999-07-13
AU7490096A (en) 1997-05-29
CA2234824A1 (en) 1997-05-15
EA000531B1 (ru) 1999-10-28
EA199800434A1 (ru) 1998-10-29
NO982036D0 (no) 1998-05-05
JPH11514654A (ja) 1999-12-14
CZ138998A3 (cs) 1998-10-14
AU706594B2 (en) 1999-06-17
IS4726A (is) 1998-04-27
NZ321546A (en) 2000-12-22
MX9803432A (es) 1998-09-30
TR199800801T2 (xx) 1998-08-21
NO982036L (no) 1998-06-25
SK58198A3 (en) 1998-10-07
WO1997017074A1 (en) 1997-05-15
KR19990067353A (ko) 1999-08-16
ZA969320B (en) 1997-05-30
BG63150B1 (bg) 2001-05-31
HUP9901051A2 (hu) 2000-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8569274B2 (en) Progesterone antagonist and selective progesterone modulator in the treatment of excessive uterine bleeding
RU2460526C2 (ru) Профилактическое или терапевтическое средство для возрастной дегенерации желтого пятна
SK4862000A3 (en) The use of 5-ht3 receptor antagonists
JP5292277B2 (ja) 眼アレルギーの処置
BRPI0618239A2 (pt) uso de flibanserina para o tratamento de distúrbios de desejo sexual pré-menopáusico
US20070265276A1 (en) Use of flibanserin for the treatment of post-menopausal Sexual Desire Disorders
SK287287B6 (sk) Farmaceutická kompozícia obsahujúca pioglitazón a metformín
JP2008526953A (ja) 炎症性疾患のプラジカンテルでの治療
US6479553B1 (en) Use of certain affinity NMDA antagonists as antidepressants
US6297262B1 (en) Treatment of schizophrenia and psychosis
CZ287441B6 (en) Pharmaceutical preparation for treating traumatic lesion of brain
CZ294904B6 (cs) Saredutant a jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva, použitelného k léčení nebo prevenci poruch nálady, poruch adaptace nebo stavů úzkosti a deprese
EP0278467B1 (de) Verwendung von Oxochinazolinderivaten bei der Behandlung von Hyperurikämie
TWI298068B (en) Pharmaceutical composition for schizophrenia
EP3782620B1 (en) Pharmaceutical composition comprising 1,2-naphthoquinone derivative for use in preventing or treating acute myeloid or lymphoblastic leukemia
JP2005532274A (ja) 雄避妊のための非ホルモン的アプローチ
DE3904795C2 (de) Pharmazeutisches Präparat und dessen Verwendung
EP0813878A1 (en) Lacrimation accelerating agent containing a serotonin ligand, especially aminoalkoxybibenzyl compounds
MXPA98003432A (en) Treatment of traumat cerebral damage
IL93243A (en) Preparations for the prevention of neurodegeneration
CN1207039A (zh) 创伤性脑损伤的治疗
KR20100058662A (ko) 개에게서 림프종을 치료하기 위한 이다루비신
WO1991001136A1 (de) Tetrahydrobenzthiazolderivate zur behandlung von augenkrankheiten
US20050054667A1 (en) Method of treating or inhibiting anti-arrhythmic events in male human patients
NZ737615B2 (en) Methods of treatment of non-histaminic pruritus in mammals

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20011105