BG62961B1 - О-ацил-4-фенилциклоалканоли, техни соли, лекарствени средства съдържащи тези съединения и тяхното приложение, както и методи за тяхното получаване - Google Patents

О-ацил-4-фенилциклоалканоли, техни соли, лекарствени средства съдържащи тези съединения и тяхното приложение, както и методи за тяхното получаване Download PDF

Info

Publication number
BG62961B1
BG62961B1 BG100912A BG10091296A BG62961B1 BG 62961 B1 BG62961 B1 BG 62961B1 BG 100912 A BG100912 A BG 100912A BG 10091296 A BG10091296 A BG 10091296A BG 62961 B1 BG62961 B1 BG 62961B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
cyclohexanol
trans
dimethylaminomethylphenyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
BG100912A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100912A (bg
Inventor
Eberhard Woitun
Roland Maier
Peter Muller
Rudolf Hurnaus
Michael Mark
Bernhard Eisele
Ralph-Michael Budzinski
Gerhard Hallermayer
Original Assignee
Dr. Karl Thomae Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr. Karl Thomae Gmbh filed Critical Dr. Karl Thomae Gmbh
Publication of BG100912A publication Critical patent/BG100912A/bg
Publication of BG62961B1 publication Critical patent/BG62961B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до 0-ацил-4-фенилциклоалканоли с обща формулав която n има стойност 0 или 1, m е 1 или 2, р е 0 или 1, R1 и R2 - съответно водород, нисш алкил, алкенил или алкинил, при което тези групи могат да бъдат или евентуално заместени, или заедно с азотния атом между тях да образуват5- до7-членни наситени моноциклични хетеропръстени, които могат евентуално да са прекъснати чрез кислороден или серен атом, или иминогрупа, R3, R4, R5 и R6 са водород или нисш алкил, R5 може да означава и нисш алкокси, R7 - водород, циклоалкил, фенил или заместен фенил, нафтил, тетрахидронафтил, тиенил, фурил или пиридил, а А означава химична връзка или алкил, алкенил или алкинил, съдържащи до 17въглеродни атома. Изобретението се отнася и до методи за получаване на съединенията, до лекарствени средства, които ги съдържат, и до приложението им.Антихиперхолестеролемичните вещества се прилагат за лечение и профилактика на атеросклероза, тъй като инхибират ензима 2,3-епоксисквален-ланостерол-циклаза и влияятна холестеролния биосинтез.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до О-ацил-4фенилциклоалканоли, техни соли с физиологично поносими органични и неорганични киселини, методи за получаване на тези съединения и съдържащи ги лекарствени средства и приложението им.
Съединенията съгласно изобретението представляват инхибитори на биосинтеза на холестерол, особено инхибитори на ензима 2,3-епоксисквален-ланостерол-циклаза, ключов ензим на биосинтеза на холестерол. Съединенията съгласно изобретението са подходящи за лечение и профилактика на хиперлипидемии, хиперхолестеролемии и атеросклерозата. Други възможни области на приложение са за лечение на хиперпролиферативни кожни и съдови заболявания, тумори, камъни в жлъчката, както и на микози.
Съединения, които оказват влияние на биосинтеза на холестерол, имат значение за лечение на редица болести. Тук преди всичко трябва да се споменат хиперхолестеролемии и хиперлипидемии, които представляват рискови фактори за възникване на атеросклеротични съдови промени и на заболяванията вследствие на тях^ например коронарна болест на сърцето, церебрална исхемия, Claudicatio intermittens и гангрена.
Предшестващо състояние на техниката
Значението на повишеното ниво на серумния холестерол като главен рисков фактор за възникване на атеросклеротични изменения на съдовете е общопризнато. Обширни клинични изследвания показаха, че чрез понижаване на серумния холестерол се намалява рискът от коронарни сърдечни заболявания (Current Opinion in Lipidology 2(4), 234 [1991]). Тъй като по-голямата част от холестерола в организма се синтезира сам и само една малка част се приема чрез храната, задържането на биосинтеза представлява един особено атрактивен начин за понижаване на повишеното ниво на холестерола.
Освен това като други възможни области на приложение на инхибиторите на биосинтеза на холестерола се предвижда лечението на хиперпролиферативни кожни и съдови заболявания, както и на туморни заболявания, лечението и профилактиката на камъни в жлъчката, както и приложението при микози. При последния случай става дума за интервенция в биосинтеза на ергостерол в гъбични организми, който до голяма степен протича аналогично на холестеролния биосинтез в клетките на бозайниците.
Биосинтезът на холестерол^ съответно на ергостерол ? изхождайки от оцетна киселина, протича през голям брой от реакционни етапи. Този многоетапен процес дава редица възможности за интервенция, от които като примери могат да се споменат:
За инхибирането на ензима З-хидрокси-З-метилглутарилкоензим А (ХМГ-КоА)-синтаза се споменават β-лактони и βлактами с потенциално ашпихиперхолестеролемично действие (виж
J. Antibiotics 40, 1356 [1987], US-A-4,751,237, ЕР-А- 0 462 667, US-A4,983,597).
Инхибитори на ензима ХМГ-КоА-редуктаза представляват
3,5-дихидроксикарбоксилни киселини от статинов тип и техните δлактони, чийто представители ловастатин, симвастатин и правастатин намират приложение при лечение на хиперхолестеролемии.
Други възможни области на приложение на тези съединения са гъбични инфекции (US-A-4,375,475, ЕР-А-0 113 881, US-A-5,106,992), кожни заболявания (ЕР-А-0 369 263) както и камъни в жлъчката и туморни заболявания (US-A-5,106,992; Lancet 339, 1154-1156 [1992]). Друга терапевтична възможност представлява задържането на пролиферацията на гладки мускулни клетки чрез ловастатин (Cardiovasc. Drugs. Ther. 5, Suppl. 3, 354 [1991]).
Инхибитори на ензима сквален-синтетаза са например изопреноид-(фосфинилметил)фосфонат, чиято годност за лечение на хиперхолестеролемии, камъни в жлъчката и туморни заболявания са описани в ЕР-А-0 409 181jkakmo и в J.Med.Chemistry 34, 1912 [1991], освен това сквалестатините с понижаващо холестерола и антимикотично действие (J. Antibiotics 45, 639-647 [1992] и J. Biol. Chemistry 267,11705-11708 [1992]).
Като инхибитори на ензима сквален-епоксидаза са познати алиламини като нафтифин и тербинафин, които са навлезли в терапията като средство за борба с гъбични заболявания,както и алиламинът NB-598 с антихиперхолестеролемично действие (J· Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990]) и флуороскваленови производни с хипохолестеролемично действие (US-A-5,011,859). Описани са и пиперидини и азадекалини с потенциално хипохолестеролемично и/или противогъбично действие, чийто механизъм на действие не е изяснен окончателно и които представляват инхибитори на сквален-епоксидаза и/или на 2,3-епоксисквален-ланостерол-циклаза (ЕР-А-0 420 116, ЕР-А-0 468 434, US-A-5, 084, 461 и ЕР-А-0 468 457).
Примери за инхибитори на ензима 2,3-епоксискваленланостерол-циклаза са дифенилови производни (ЕР-А-0 464 465), аминоалкокси-бензилови производни (ЕР-А-0 410 359), както и пиперидинови производни (J. Org. Chem., 57, 2794-2803, [1992], които притежават противогъбично действие. В клетките на бозайниците този ензим се инхибира и от декалин, азадекалин и инданови производни (WO 89/08450, J.Biol.Chemistry, 254, 11258-11263 [1981], Biochem. Pharmacology, 37, 1955-1964 [1988] u J 64 003 144), освен това от 2-аза-2,3-дихидросквален и 2,3-епиминосквален (Biochem. Pharmacology, 34, 2765-2777 [1985]), от скваленоксид-епоксиденолетер (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, 461) и 29-метилиден-2,3оксидосквален (J. Amer. Chem. Soc., 113, 9673-9674 [1991].
Накрая като инхибитори на ензима ланостерол-14адеметилаза трябва да се споменат и стероидни производни с потенциално антихиперлипемично действие, които същевременно влияят на ензима ХМГ-КоА-редуктаза (US-A-5,041,432, J.Biol.Chemistry, 266, 20070-20078 [1991], US-A-5,034,548). Освен това този ензим се инхибира от антимикотици от азолов тип, които представляват N-заместени имидазоли и триазоли. Към този клас спадат например антимикотиците кетоконазол и флуконазол, които се намират в търговската мрежа.
Техническа същност на изобретението
Съединенията със следващата обща формула I са нови.
Изненадващо беше открито, че те са много активни инхибитори на ензима 2,3-епоксисквален-ланостерол-циклаза (международна класифи кация: ЕС5. 4.99.7)
Ензимът 2,3-епоксисквален-ланостерол-циклаза катализира ключов етап на холестеролния^ съответно ергостеролния биосинтез, по-точно превръщането на 2,3-епоксисквален в ланостерол, първото съединение със стероидна структура в биосинтетичната каскада. Инхибиторите на този ензим се очаква да имат предимството за по-висока селективност спрямо инхибитори на предишни етапи от биосинтеза, например на ХМГ-КоА-синтезата и на ХМГ-КоАредукцията, тъй като инхибиторите на тези предишни етапи на биосинтеза водят до намаляване на биосинтетично образуваната мевалонова киселина и по този начин могат да оказват отрицателно влияние върху биосинтеза на зависещи от мевалоновата киселина вещества долихол, убихинон и изопентенил-tRNA (сравни J.Biol. Chemistry 265,18075-18078 [1990]).
При инхибиране на етапи на биосинтез след превръщането на
2,3-епоксисквален в ланостерол съществува опасността от натрупване на междинни продукти със стероидна структура в организма и от предизвикване на обусловени по този начин токсични ефекти. Това например е описано за трипаранол, инхибитор на дезмостерол-редуктазата. Това вещество трябваше да се изземе от търговската мрежа заради получаване на катаракти, ихтиоза и алопеция (цитирано в J.Biol.Chemistry 265, 18075-18078 [1990]).
Както вече беше изложено в началото, в литературата са описани единични инхибитори на 2,3-епоксисквален-ланостеролциклаза. Структурите на тези съединения са обаче напълно различни om структурата на съединенията съгласно изобретението с по-долу дадената формула I.
Изобретението се отнася до получаването на антихиперхолестеролемични вещества, които са годни за лечение и профилактика на атеросклероза и в сравнение с известните активни вещества се отличават с по-добро антихиперхолестеролемично действие при повишена селективност и по този начин и с повишена сигурност. Тъй като съединенията съгласно изобретението въз основа на своята висока активност като инхибитори на ензима 2,3епоксисквален-ланостерол-циклаза могат да инхибират и биосинтеза на ергостерол в гъбичен организъм, те са подходящи и за лечение на микози.
Предмет на изобретението са нови О-ацил-4фенилциклоалканоли с обща формула I,
в която п означава числата 0 или 1, т означава числата 1 или 2, р означава числата 0 или 1,
RAuR2, които могат да са еднакви или различни, означават водороден атом, линейна или разклонена алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми, линейна или разклонена алкенилова или алкинилова група със съответно 3 до 6 въглеродни атоми, при което техните двойни и тройни връзки са изолирани от азотвъглеродната връзка, при което споменатите преди това алкилови, алкенилови и алкинилови групи могат да са заместени с една амино-, хидрокси-, алкокси-, алкилкарбонилокси-, алкилкарбониламино-, карбоксилна, алкокси-карбонилна, аминокарбонилна или цианогрупа, при което амино-, хидрокси-, алкокси-, алкоксикарбонилокси- и алкилкарбониламиногрупите не могат да бъдат свързани с ненаситен въглероден атом и с въглеродния атом в 1-позиция, или
R!uR2 заедно с азотния атом между тях означават 5- до Ίчленен наситен моноцикличен хетеропръстен, при което в един така образуван 6-членен наситен моноцикличен хетеропръстен една метиленова група в 4-позиция може да бъде заместена с кислороден или серен атом или с една евентуално с алкилова група заместена иминогрупа,
R3 и R4, които могат да бъдат еднакви или различни, означават водороден атом или една линейна или разклонена алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома,
R5 означава водороден атом, линейна или разклонена алкилова група с 1 до 4 въглеродни атомп или алкоксигрупа с 1 до 4 въглеродни атомп.
R6 означава водороден атом, линейна или разклонена алкилова група с 1 до 4 въглеродни атомО,
R' означава водороден атом, циклоалкилова група с 3 до 7 въглеродни атоми, фенилова група, която е евентуално моно- или дизаместена с флуорен, хлорен или бромен атом, с хидрокси, алкил, алкокси, фенилалкокси, фенил, нитро, диалкиламино, алкилкарбониламино, алкоксикарбонил, аминокарбонил, диалкиламинокарбонил, трифлуорометил, амино, алкиламино, циано, карбокси, алкиламинокарбонил, алкилкарбонилокси, аминосулфонил, алкиламиносулфонил или диалкиламиносулфонил, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни и при което два съседни водородни атома в една фенилова група могат да бъдат заместени с една метилендиокси- или 1,2-етилендиоксигрупа, означава още заместена с два хлорни или бромни атома и една аминогрупа фенилова група, нафтилова или тетрахидронафтилова група, заместена с халогенен атом или с една или две алкилови групи тиенилова, фурилова или пиридилова група.
А означава връзка, линейна или разклонена алкиленова група с 1 до 17 въглеродни атома или алкениленова или алкиниленова група с 2 до 17 въглеродни атоми, при което всички по-горе споменати алкилови или алкоксигрупи, ако не е указано друго, могат да съдържат 1 до 3 въглеродни атоми, а един по-горе споменат халогенен атом може да означава флуорен, хлорен или бромен атом, техните енантиомери, диастереоизомери и геометрични изомери както и техните соли, особено за фармацевтично приложение физиологично поносими соли с неорганични или органични киселини.
Предпочитани са съединенията с обща, формула 1а
(Ь) в която п, т и р означават съответно числото 1,
R1 и R2, които могат да са еднакви или различни, означават водороден атом, линейна или разклонена алкилова група с 1 до 6 въглеродни атомЦ, линейна или разклонена алкенилова или алкинилова група със съответно 3 до 6 въглеродни атоми, при което техните двойни и тройни връзки са изолирани от азотвъглеродната връзка и при което споменатите преди това алкилови, алкенилови и алкинилови групи могат да са заместени с една амино-, хидрокси-, алкокси-, алкилкарбонилокси-, алкилкарбониламино-, карбоксилна, алкокси-карбонилна, аминокарбонилна или цианогрупа, при което амино-, хидрокси-, алкокси-, алкоксикарбонилокси- и алкилкарбониламиногрупите не могат да бъдат свързани с ненаситен въглероден атом и с въглеродния атом в 1-ва позиция, или
RxuR2 заедно с азотния атом между тях означават 5- до 7членен наситен моноцикличен хетеропръстен, при което в един така образуван 6-членен наситен моноцикличен хетеропръстен една метиленова група в 4-позиция може да бъде заместена с кислороден или серен атом или с една евентуално с алкилова група заместена иминогрупа,
R3 go R6, които могат да бъдат еднакви или различни, означават съответно водороден атом или метилова група,
R7 означава водороден атом, циклоалкилова група с 3 до 7 въглеродни атоми, фенилова група, която е евентуално моно- или дизаместена с флуорен, хлорен или бромен атом, с хидрокси, алкил, алкокси, фенилалкокси, фенил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, циано, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, трифлуорометил, алкилкарбонилокси, аминосулфонил, алкиламиносулфонил или диалкиламиносулфонил, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни и при което два съседни водородни атома в една фенилова група могат да бъдат заместени с една метилендиокси- или 1,2-етилендиоксигрупа, означава още заместена с два хлорни или бромни атома и една аминогрупа фенилова група, нафтилова или тетрахидронафтилова група, заместена с хлорен или бромен атом или с една или две алкилови групи заместена тиенилова, фурилова или пиридилова група, и
А означава връзка, линейна или разклонена алкиленова група с 1 до 10 въглеродни атоми или алкениленова или алкиниленова група с 2 до 10 въглеродни атоми, при което всички по-горе споменати алкилови или алкоксигрупи, ако не е указано друго, могат да съдържат 1 до 3 въглеродни атома, техните енантиомери, диастереоизомери и геометрични изомери, както и техните соли, особено за фармацевтично приложение физиологично поносими соли с неорганични или органични киселини.
Особено предпочитани са съединенията с общата формула 1а, в която п, т и р означават съответно числото 1,
R1 означава водороден атом, линейна или разклонена алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми, която може да бъде заместена с аминокарбонилна група или в 2-, 3- или 4-позиция с хидрокси- или с алкоксигрупа, или 2-пропениленова група и
R2 означава водороден атом, една алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми или 2-пропениленова група или
R'uR2 заедно с азотния атом между тях означават 5- до 6членен наситен моноцикличен хетеропръстен, при което в един така образуван 6-членен наситен моноцикличен хетеропръстен една метиленова група в 4-позиция може да бъде заместена с кислороден атом или с една евентуално с алкилова група заместена иминогрупа, R3goR6 означават съответно водороден атом,
R7 означава водороден атом, циклоалкилова група с 3 до 6 въглеродни атоми, фенилова група, която евентуално в 4-позиция е монозаместена с флуорен, хлорен или бромен атом, алкил, алкокси, фенил, нитро, трифлуорометил, фенилова група, която е дизаместена с два хлорни атома, с един хлорен атом и една алкилова или аминогрупа или с две алкоксигрупи, фенилова група, която е тризаместена с два хлорни атома и една аминогрупа, една 3,411 метилендиоксифенилова група, една нафтил- или тетрахидронафтилова група, една 2-фурилова група или една евентуално в 5-позиция заместена с хлорен атом 2-тиенилова група или една 3-пиридилова група,
А означава връзка, линейна или разклонена алкиленова група с 1 до 6 въглеродни атоми или алкениленова група с 2 до 5 въглеродни атоми, при което всички по-горе споменати алкилови или алкоксигрупи, ако не е указано друго, могат да съдържат 1 до 3 въглеродни атомц, техните енантиомери, диастереоизомери и геометрични изомери, както и техните соли, особено за фармацевтично приложение физиологично поносими соли с неорганични или органични киселини.
Специално предпочитани са съединенията с общата формула 1а, в която п, т и р означават съответно числото 1,
R1 означава водороден атом, линейна или разклонена алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми, която може да бъде заместена с аминокарбонилна група или в 2-, 3- или 4-позиция с хидрокси- или с алкоксигрупа, или 2-пропениленова група,
R2 означава водороден атом или една алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми,
R3 go R6 означават съответно водороден атом,
R7 означава фенилова група, която евентуално в 4-позиция е заместена с флуорен, хлорен или бромен атом, метил, трифлуорометил, метокси, фенил или нитро, една 3,4дихлорофенилова група, 2,4-дихлорофенилова група, 4-хлоро-Зметилфенилова група, 4-амино-З-хлорофенилова група, 3,4диметоксифенилова група, 3,4-метилендиоксифенилова група, 4амино-3,5-дихлорофенилова група или 2-нафтилова група и
А означава връзка, линейна или разклонена алкиленова група с 1 до 5 въглеродни атома или алкениленова група с 2 до 3 въглеродни атома, при което всички по-горе споменати алкилови или алкоксигрупи, ако не е указано друго, могат да съдържат 1 до 3 въглеродни атоми, техните енантиомери, диастереоизомери и геометрични изомери^ както и техните соли, особено за фармацевтично приложение физиологично поносими соли с неорганични или органични киселини, но по-специално съединенията (1) цис-О-(4-хлоробензоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол (2) цис-О-(4-фенил-3-бутеноил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол (3) транс-О-(4-хлорофенилацетил)-4-(4диметиламинометилфенил)-циклохексанол (4) цис-О-(5-метилхексаноил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол (5) транс-О-(2-фенилпропионил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол (6) транс-О-(4-флуорофенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол (7) транс-О-(3,4-дихлорофенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол (8) цис-О-(4-флуороцинамоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол (9) транс-О-(р-толилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол (10) транс-О-(4-[трифлуорометил]фенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол (11) транс-О-(2-нафтилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол (12) транс-О-(4-нитрофенилацетил)-4-(4-диметиламинометил- (13) транс-О-(4-бромофенилацетил)-4-(4-диметиламинометил- фенил)ииклохексанол (14) транс-О-(2,4-дихлорофенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол (15) транс-О-([4-амино-3-хлорофенил]ацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)ииклохексанол (16) транс-О-(4-метоксифенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол (17) транс-О-(4-хлорофенилацетил)-4-(4-метиламинометилфенил)циклохексанол и техните соли.
Методи за получаване
Съединенията с формула I могат да се получат например по следните методи:
а) Чрез взаимодействие на 4-фенилциклоалканол с общата, формула П
ОН (П) в която п, т, р и R1 go R6 са дефинирани както в началото, с карбоксилна киселина или нейни реактивни производни с общата формула Ш
R7-A-COX (Ш) която
R7 и А са дефинирани както в началото, a X означава хидроксигрупа или реактивна отцепваща се група, напр. халогенен атом като хлорен или бромен атом, триметилсилилоксигрупа, сулфонилоксигрупа, напр. р-толуолсулфонилоксигрупа, Nхетероарилова група, напр. 1-имидазолилова или 1-бензотриазолилова група, или О-изокарбамидна група, напр. O-(N,N'дициклохексил)изокарбамидна група.
Целесъобразно е реакцията да се провежда в разтворител като бензол, толуол, ксилол, ди-изопропилетер, диоксан, тетрахидрофуран, диметилформамид, дихлорометан или хлороформ и евентуално в присъствие на основа като например триетиламин, пиридин или 4-диметиламинопиридин или в присъствие на киселина, особено ако X в общата формула Ш представлява хидроксигрупа, например в присъствие на бортрифлуоридетерат, или кисел катионообменител при температура между -10 и 150°С, предимно при температура между -10 и 80°С.
В случай, че радикалите R1 и/или R2 притежават хидрокси-, амино- или карбоксигрупи, се препоръчва, те да бъдат защитени по подходящ начин преди реакцията, напр. чрез превръщане на хидроксигрупата в етерна група, напр. 2-метоксиетоксиметил-, трет-бутил- или бензилетерната група, аминогрупата в карбаматна група, напр. трихлороетил-, 9-флуоренилметил- или 2,4дихлоробензилкарбаматна група, и карбоксилната група в естерна група, напр. 2,2,2-трихлороетил-, трет-бутил- или бензилестерна група, и след приключване на реакцията защитните групи да се отцепят по известни методи.
б) Чрез взаимодействие на О-ацил-4-фенилциклоалканол с общата формула IV
O-C-A-R7 (IV) η, m, ρ, R3 go R7 и А са дефинирани както в началото, a Y означава реактивна отцепваща се група като халогенен атом, напр. хлорен или бромен атом, или сулфонилоксигрупа, напр. метилсулфонилоксигрупа, с амин с общата формула V
Ί>Η (V) в която
RxuR2 са дефинирани както в началото.
Целесъобразно е реакцията да се провежда в подходящ разтворител като етанол, трет-бутанол, диметилформамид или тетрахидрофуран, евентуално в присъствие на основа като например калиев карбонат, натриев етанолат, калиев третбутанолат или натриев хидрид и евентуално при условия на фазов преход, при температура между 0 и 100°С.
в) За получаване на съединения с общата формула I, в която R1 има споменатите в началото значения, R2 означава линейна или разклонена алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми, която може да бъде заместена с една от групите хидрокси, алкокси, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил или циано, при което хидрокси-, алкокси-, алкилкарбонилокси- или алкилкарбониламиногрупата не е свързана с въглеродния атом в позиция 1.
Взаимодействие на един О-ацил-4-фенилциклоалканол с общата формула VI
(VI) п, т, р, R3 go R7 и А са дефинирани както в началото, a R1 има гореспоменатите значения, със съединение с общата формула VII
R2 - Z1 (VII) в която
R означава линейна или разклонена алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми, която може да бъде заместена с една от групите хидрокси, алкокси, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил или циано, при което хидрокси-, алкокси-, алкилкарбонилокси- или алкилкарбониламиногрупата не е свързана с въглеродния атом в позиция 1, а
Z1 представлява реактивна отцепваща се група като халогенен атом, напр. хлорен или бромен атом, или сулфонилоксигрупа, например метилсулфонилоксигрупа.
Целесъобразно е реакцията да се провежда в разтворител или в смес от разтворители като етанол, трет-бутанол, тетрахидрофуран, диметилсулфоксид или диметилформамид ? евентуално в присъствие на киселиносвързващо средство като натриев карбонат, калиев карбонат, натриев хидроксид, натриев хидрид, натриев метанолат, калиев трет-бутанолат, триетиламин или пиридин, при което последните два могат същевременно да се използват и като разтворители, евентуално при условия на фазов преход, предимно при температури между 0 и 100°С, напр. при температури между 20 и 50°С.
При описаните реакции евентуално съществуващи реактивни групи като хидрокси-, амино-, алкиламино-, имино- или карбоксилни групи могат да бъдат защитени по време на реакцията чрез обичайни защитни групи, които след реакцията се отцепват отново.
Например като защитна група на хидроксигрупа се имат предвид групите триметилсилил, ацетил, бензоил, метил, етил, трет-бутил, 2-метоксиетоксиметил, бензил или тетрахидропиранил като защитна група на амино-, алкиламино- или иминогрупа - групите ацетил, бензоил, етоксикарбонил или бензил, а като защитна група на карбоксилна група - 2,2,2-трихлороетил-, трет-бутил- или бензилестерна група.
Евентуално последващото отцепване на защитна група се извършва предимно хидролитично във воден разтворител, напр* във вода, изопропанол/вода, тетрахидрофуран/вода или диоксан/вода, в присъствие на киселина като со/\на киселина или сярна киселина или в присъствие на алкална основа като натриев хидроксид или калиев хидроксид при температури между 0 и 100°С, предимно при температурата на кипене на реакционната смес. Отцепването на бензилов радикал се извършва предимно хидрогенолитично, напр. с водород в присъствие на катализатор като паладий/въглен в разтворител като метанол, етанол, етилацетат или ледена оцетна киселина, евентуално с вкарване на киселина като солна киселина при температури между 0 и 50°С, предимно при стайна температура и водородно налягане от 1 до 7 bar, предимно от 3 до 5 bar.
Получените по горните методи съединения с обща формула I се очистват и изолират по изВестни методи, напр. кристализация или хроматография.
По-нататък получените съединения с обща формула I при желание могат да се превърнат в техните киселиноприсъединителни соли, особено за фармацевтично приложение в техните физиологично поносими соли с неорганични или органични киселини. Като киселини за тази цел се имат предвид например солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, млечна киселина, лимонена киселина, винена киселина или малеинова киселина.
При съединенията съгласно изобретението с формула I могат да се появят в зависимост от мястото на заместителите в циклоалкановия пръстен, съответно от вида на заместителите R1 go R7, могат да се появят стереоизомери като диастереоизомери, геометрични изомери или оптични изомери. Изобретението обхваща както чистите стереоизомери,така и техните смеси.
Изходни съединения:
Изходните съединения с обща формула П получат например по следния начин:
1. Чрез редукция на 4-фенилциклоалканони с обща могат да се формула УШ
(VIII) в която п, т, р и R1 go R6 са дефинирани както в началото.
Чрез избор на подходящ редуктор, напр. натриев борохидрид, съотв. литиев три-втор-бутилборохидрид (L-селектрид), реакцията може ga се насочи така, че да се получи предимно е, е-изомерът съответно е, а-изомерът на съединение с общата формула П.
Кетоните с общата формула VIII могат да се получат по известни методи, напр. чрез взаимодействие на моноетиленови ацетали с общата формула IX
(IX) с металорганично съединение с общата формула X
в която п и R1 go R^ са дефинирани както в началото, а Ме означава литиев атом или една група -MgHal, при което Hal представлява халогенен атом, предимно хлорен атом, и последващо отцепване на вода, хидриране на получената двойна връзка и хидролиза на ацеталовата групировка.
При това реакцията може така да се модифицира, че кетон с общата формула УШ, в която R6 представлява водороден атом след провеждане на описаната реакционна последователност да се превърне в кетон с общата формула УШ, в която R6 представлява алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, напр. чрез алкилиране на кетон-енолатния йон.
Един друг метод на получаване на съединения с общата формула VTTT се състои в Dieckmann-циюшзацията на естери на дикарбоксилни киселини с обща формула XI
COOR8
-COOR9 (XI) в която п, т, р и R1 goR6 са дефинирани както в началото, а
R^ и R9, които могат да бъдат еднакви или различни, означават алкилова, аралкилова или арилова група и последващо осапунване и декарбоксилиране по известни методи.
2. Изходните съединения с обща формула IV могат да се получат например чрез халогенометилиране на О-ацил-4фенилциклоалканоли е общата формула XII
(XII) в която т, р, go R7 и А са дефинирани както в началото, със съответен алдехид и халогеноводород, напр. хлоро- или бромоводород, в присъствие на Friedel-Crafts-катализатор, напр. цинков хлорид, и при желание последващо заместване на халогеновия атом с подходяща друга реактивна отцепваща се група.
3. Изходните съединения с общата формула VI могат да се получат например от О-ацил-4-фенил-циклоалканоли с общата формула ХШ
в която η, m, ρ, R1, R3 go R7 u А са дефинирани както β началото, a 7л означава подходяща защитна група, чрез отцепване на тази защитна група. Като защитна група се има предвид например трет-бутоксикарбонилната група, 1-(3,5-ди-третбутилфенил)-1-метилетоксикарбонилната група или 2-(4пиридил)етоксикарбонилната група. Съединенията с общата формула ХШ могат да се синтезират например аналогично на начина, описан в метода 1.
Изходните съединения с формулите Ш и V са известни от литературата или могат да се получат по методи, известни от литературата.
Съединенията с общата формула I притежават интересни биологични свойства. Те представляват инхибитори на холестеролния биосинтез, особено инхибитори на ензима 2,3епоксисквален-ланостерол-циклаза. Въз основа на техните биологични свойства те са особено подходящи за лечение и профилактика на хиперлипидемии, особено на хиперхолестеролемия. на хиперлипопротеинемия и на хипертриглицеридемия и на предизвиканите атеросклеротични съдови изменения със свързаните с тях заболявания като коронарна болест на сърцето, церебрална исхемия, Claudicatio intermittens, гангрена и други.
За лечение на тези заболявания съединенията с общатаформула I могат да се прилагат или самостоятелно за монотерапия или в комбинация с други вещества, които понижават холестерола или липидите, при което съединенията се прилагат предимно като орални препарати, но евентуално и като ректални препарати. Като други вещества за комбинациите се използват например:
смоли, свързващи жлъчната киселина, напр.
холестирамин, холестипол и други, съединения, които задържат холестеролната резорбция, като напр. ситостерол и неомицин, съединения, които се вмесват в холестеролния биосинтез, като напр. инхибитори на ХМГ-КоА-редуктаза като ловастатин, симвастатин, правастатин и други, инхибитори на сквален-епоксидаза като например NB 598 и подобни съединения, както и инхибитори на сквален-синтетаза като например представители на класа на изопреноид-(фосфинилметил)фосфонатите и сквалестатин.
Като други възможни партньори за комбинациите могат да се споменат още класът на фибратите като клофибрат, безафибрат, гемфиброзил и други, никотинова киселина, нейни производни и аналози като аципимокс, както и пробукол.
Освен това съединенията с общата формула I са подходящи за лечение на заболявания, които са свързани с повишена пролиферация на клетките. Холестеролът е съществена съставка на клетките и за пролиферацията на клетките, т. е. за деленето на клетките трябва да съществува в достатъчно количество. Инхибирането на пролиферацията на клетките чрез инхибиране на холестеролния биосинтез е описано на примера на гладките муску/\ни к\етки с инхибитора на ХМГ-КоА-редуктаза от статинов тип ловастатин, както бе споменато в началото.
Като примери за заболявания, които са свързани с повишена пролиферация на клетките, трябва да се споменат наи-напред туморните заболявания. Чрез експерименти с клетъчна култура и in-vivo беше показано, че понижението на серумния холестерол или интервенцията в холестеролния биосинтез чрез инхибитори на ХМГ-КоА-редуктаза намалява туморния растеж (Lancet, 339, 11541156 [1992]). Затова съединенията съгласно изобретението с формула I въз основа на тяхната инхибираща активност спрямо холестеролния биосинтез са потенциално подходящи за лечение на туморни заболявания. При това те могат да се прилагат самостоятелно или за поддържане на известни терапевтични принципи.
Като други примери могат да се споменат хиперпролиферативни кожни заболявания v например псориаза, базалиом (базалноклетъчен карцином), епителиом (плоскоепителен карцином), кератоза и смущения в кератинизацията. Използваният тук израз псориаза означава хиперпролиферативно кожно заболяване, което променя регулаторния механизъм на кожата. Поспециално се образуват лезии, които включват първични и вторични изменения на пролиферацията в епидермиса, възпалителни реакции на кожата и експресия на регулаторни молекули като лимфокини и възпалителни фактори. Псориазната кожа морфологично се характеризира със засилен обмен на епидермални клетки, удебелен епидермис, ненормално кератинизиране на възпалителни клетъчни инфилтрати в дермалния слои и полиморфонуклеарна инфилтрация на левкоцити в епидермиса, което обуславя увеличаване цикъла на базалните клетки. Допълнително присъстват хиперкератозни и паракератозни клетки.
Понятията кератоза, базалиом, епителиом и смущения в кератинизацията се отнасят до хиперпролиферативни кожни заболявания, при които регулиращият механизъм за пролиферацията и диференциацията на кожните клетки е прекъснат.
Съединенията с формула I действат като антагонисти на кожната хиперпролиферация, т. е. като средство, което задържа хиперпролиферацията на човешки кератиноцити. Следователно те са подходящи като средства за лечение на хиперпролиферативни кожни заболявания като псориаза, базалиом, смущения в кератинизацията и кератоза.
За лечение на тези болести съединенията с формула I могат да се прилагат орално или локално, при което те могат да се използват или самостоятелно под формата на монотерапия, или в комбинация с известни активни вещества.
Освен това могат да се споменат хиперпролиферативни съдови заболявания като стенози и запушване на съдовете, които се дължат на пролиферация на гладките мускулни клетки и са предизвикани от хирургична намеса като перкутанна транслуминална коронарна ангиопластия или байпас-операция. Както бе споменато в началото, тази клетъчна пролиферация може да се потиска от инхибитори на ХМГ-КоА-редуктазата от статинов тип като ловастатин. Вследствие на инхибиращото им действие върху холестеролния оиосинтез съединенията с обща формула I са също подходящи за лечение и профилактика на тези заболявания, при което те могат да се прилагат или самостоятелно, или в комбинация с известни активни вещества като например интравенозно приложен хепарин, предимно орално.
Друга възможност за приложение на съединенията съгласно изобретението с общата формула I е профилактиката и лечението на камъни в жлъчката. Образуването на камъни в жлъчката се инициира от неблагоприятно съотношение холестерол-жлъчна киселина в жлъчната течност, от което се преминава границата на разтворимостта на холестерола и се стига до утаяване на холестерола под формата жлъчни камъни. Активността на инхибшпора на ХМГ-КоА-редуктаза ловастатин при разтваряне на жлъчни камъни, особено в комбинация с урзодеоксихолова киселина, е описана в Gastroenterology, 102, No. 4, Pt. 2, АЗ 19 [1992]. Затова въз основа на техния начин на действие съединенията с обща формула I са от значение и за профилактиката и лечението на камъни в жлъчката. При това те могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с известни терапии, например лечение с урзодеоксихолова киселина или с литотрипсия чрез ударни вълни, предимно орално.
Накрая съединенията с обща формула I са подходящи за лечение на инфекции от патогенни гъби, напр. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp., и други. Както вече беше споменато в началото, крайният продукт на стеролния биосинтез в гъбичните организми не е холестерол, а важният за интегритета и функцията на гъбичните клетъчни мембрани ергостерол. Затова инхибирането на ергостеролния биосинтез води до смущения в растежа и евентуално до умъртвяване на гъбичните организми.
За лечение на микози съединенията с общата формула I могат да се прилагат орално или локално. При това те могат да се използват самостоятелно или в комбинация с известни антимикотични активни вещества, особено с такива, които се намесват в други етапи на стеролния биосинтез, например е инхибиторите на сквален-епоксидаза тербинафин и нафтифин или с инхибиторите на ланостерол-14а-диметилаза от азолов тип, като например кетоконазол и флуконазол.
Друга възможност на приложение на съединенията с общата формула I засяга приложението в птицевъдството. Понижаването на съдържанието на холестерола в яйцата чрез подаване на инхибитора на ХПГ-КоА-редуктаза ловастатин на кокошки-носачки е описано (FASEB Journal, 4, А 533, Abstracts 1543 [1990]). Производството на яйца^ бедни на холестерол ^представлява интерес, тъй като може да се намали холестеролното натоварване на организма чрез яйца с редуцирано съдържание на холестерол , без да се променят навиците на хранене. Въз основа на тяхното инхибиращо действие върху холестеролния биосинтез съединенията с общата формула I могат да намерят приложение в птицевъдството за получаване на яйца Ί бедни на холестерол, при което веществото се подава като добавка към фуража.
Биологичната активност на съединенията с общата формула I се определя по следните методи.
I. Измерване на инхибирането на вграждането на ^С-ацетат в стероиди, които се утаяват с дигитонин.
Метод:
След 3-дневно отглеждане човешки клетки от хепатом (НЕРG2) се стимулират в безхолестеролна среда в продължение на 16 h. Веществата, които се тестват, (разтворени в диметилсулфоксид, крайна концентрация 0.1%) се прибавят по време на тази стимулационна фаза. След това след прибавяне на 200 μΜοΙ/'Ι
2-14С-ацетат се инкубира още 2 h в инкубатора при 37°С.
След отделяне на клетките и осапунване на стероловите естери се прибавя след екстракция дигитонин и утаените стероли се изолират. 14С-ацетат, вграден в стеролите, които се утаяват е дигитонин, се определя чрез сцинтилационно измерване.
Изследването на инхибиращата активност се провежда при опитни концентрации 107 Mol/Ι и 10‘^ Mol/Ι. Намерено е ,че например следващите съединения A go Q с обща формула I показват добра инхибираща активност при тези опитни концентрации, например при концентрация 10‘θ Mol/1 инхибиращата активност е най-малко 50%:
А цис-О-(4-хлоробензоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол
В цис-0-(4-фенил-3-бутеноил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол
С транс-О-(4-хлорофенилацетил)-4-(4диметиламинометилфенил)-циклохексанол
D цис- О- (5-метилхексаноил)-4- (4-диметиламинометилфенил)циклохексанол
Е транс-О-(2-фенилпропионил)-4-(4-диметилам1шометилфенил)циклохексанол
F транс-О-(4-флуорофенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол
G транс-О-(ЗЛ-дихлорофенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол
Н цис-О-(4-флуороцинамоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол
I транс-О-(р-толилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол
J транс-О-(4-[трифлуорометил]фенилацетил)-4-(4диметиламино-метилфенил)циклохексанол
К транс-О-(2-нафтилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол
L транс-О-(4-нитрофенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол
М транс-0-(4-бромофенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол
N транс-О-(2,4-дихлорофенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол
О транс- О- ([4-амино- 3-хлорофенил] ацетил)-4- (4-диметиламинометилфенил)циклохексанол
Р транс-О-(4-метоксифенилацетил)-4-(4-диметиламиномешилфенил)циклохексанол
Q транс- О-(4-хлорофенилацетил)-4- (4диметиламинометилфенил)-циклохексанол
Процентните стойности, които показват доколко горните съединения задържат вграждането на 14С-ацетат, са дадени в следващата таблица:
Мо1/1 Ю-7 10'8
А -85 -51
В -87 -58
с -83 -66
D -88 -53
Е -89 -72
F -86 -66
G -89 -74
Н -86
I -90 -72 |
J -89 -87
К -86 -54
L -83 -67
М -84 -64
N -85 -67
0 -79 -51
Р -73 -52
Q -79 -50
Както бе споменато в началото, в литературата са описани отделни инхибитори на ензима 2,3-епоксисквален-ланостеролциклаза, които обаче силно се различават по структура от съединенията съгласно изобретението с формула I. Съединения, структурно най-близки до съединенията с общата формула I, са описани в ЕР 0 468 457. Затова за сравнение пример 1 от тази публикация бе тестван по гореописания метод при опитни концентрации от IO5 Mol/1 и 10'6 Mol/Ι. Получените при това стойности на задържане от 41% съотв. 13% показват, че тези съединения са с по-слабо действие от съединенията съгласно изобретението с обща формула I.
П. Измерване на активността in vivo при плъх след орално приложение
Инхибирането на ензима 2,3-епоксисквален-ланостерол-циклаза предизвиква повишаване на нивото на 2,3-епоксисквален в черния дроб и плазмата. Така количеството на образувания 2,3епоксисквален служи като директна мярка за силата на действие при цялото животно. Определянето се извършва по следния метод.
На мъжки плъхове Wistar (160-190 g телесно тегло) се подава тестваното вещество, суспендирано в 1.5%-на водна метилцелулоза, посредством сонда през устата. 5 след приложението се взима кръв ретроорбитално от венозния плексус. Плазмата се обработва по метода на Bligh и Dyer (Canad. J. Biochem. Physiol., 37, 912, [1959]), пречиства се предварително през колона и след това се анализира чрез високоефективна течна хроматография. Получените пикове се идентифицират и количествено определят чрез калибровъчни вещества. Един вътрешен стандарт служи за контрол на възпроизводимостта на резултатите.
Изследванията се провеждат с концентрации от 0.1 и 1.0 mg/kg. В следващата таблица като примери са дадени данните от изследванията на по-горе споменатите вещества В, С, J, Μ, N и Р за получените нива на 2,3-епоксисквален в плазмата на плъховете. При условията на опита при контролните животни не се появяват измерими нива на 2,3-епоксисквален.
Ниво на 2,3-епоксисквален в плазма (плъх)
2,3-епоксисквален [(ug/ml]
вещество 0.1 mg.kg 1.0 mg/kg
В 0.4 1.1
С 0.6 4.2
J 0.5 3.6
м 0.6 3.5
N 0.1 2.2
Р 0.3 0.9
Досега за нито един от описаните в литературата инхибитори на ензима 2,3-епоксисквален-циклаза не е описано инхибиране на холестеролния биосинтез в цялото животно.
В лечебна доза съединенията са напълно нетоксични. Например съединението С при плъха, съединенията J и М при мишката след орално приложение на 100 mg/kg, веднъж дневно в продължение на 5 дни не показват странични ефекти.
За фармацевтично приложение съединенията с обща формула I могат да се преработят по известен начин в обичайните фармацевтични форми за орално или локално приложение.
Формулировките за орално приложение обхващат например таблетки, дражета и капсули, за ректално приложение се предвиждат предимно супозитории.
Локалните формулировки обхващат гелове, кремове, лосиони, мехлеми, пудри, аерозоли и други обичайни формулировки за приложение на лекарствените средства върху кожата.
Количеството активно вещество за локално приложение възлиза на 1 до 50 mg на грам формулировка, предимно обаче 5 до 20 mg на грам формулировка. Освен за приложение върху кожата локалните формулировки на настоящето изобретение могат да се прилагат и при лечение на лигавици, които са достъпни за локалното лечение. Например локалните формулировки могат да се нанасят върху лигавиците на устата, на дебелото черво и други.
Оралната или ректалната дневна доза е между 1 и 1200 mg за човек с 60 kg телесно тегло, предпочита се обаче дневна доза от 5 до 100 mg за човек с 60 kg телесно тегло. Дневната доза се разделя предимно на 1 до 3 отделни дози.
При локално приложение съединенията могат да се подават в препарати, които съдържат около 1 до 100 mg, особено 10 до 300 mg активно вещество на ден. Дневната доза се разделя предимно на 1 до 3 отделни дози.
За приложение в птицевъдството за получаване на яйца, бедни на холестерол^активните вещества с общата формула I се подават на животните по обичайните начини като добавка към подходящ фураж. Концентрацията на активното вещество в готовия фураж възлиза обикновено на 0.01 до 1%, предимно обаче на 0.05 до 0.5%.
Активните вещества могат да се добавят като такива към фуража. Така фуражните средства съгласно изобретението за носачки съдържат освен активното вещество и евентуално освен обичайните витамино-минерални смески и например царевица, соево брашно, месно брашно, фуражна мазнина и соево масло. Към този фураж се смесва едно от споменатите в началото съединения с формула I като активно вещество в концентрация от 0.01 до 1%, предимно 0.05 до 0.5%.
Следващите примери поясняват изобретението по-подробно.
В следващите примери изследванията с тънкослойна хроматография се провеждаха с готови плочки на фирмата Е.Merck, Darmstadt и то върху:
а) силикагел 60 F254
б) алуминиев оксид F254 (тип Е)
Примери за изпълнение на изобретението
Получаване на изходните съединения.
Пример I
4- (4-диметиламинометилфенил)циклохексанон
а) 4-(4-диметиламинометилфенил)-4-хидроксициклохексанонетиленов ацетал
Към охладен до -70°С разтвор от 36.4 g (0.17 mol) 4-6poMo-N,Nдиметилбензиламин в 250 ml сух тетрахидрофуран се прибавят на капки под азотна атмосфера, при разбъркване 112 ml (0.179 mol) от
1.6 моларен разтвор на п-бутиллитий в хексан, така че температурата да не превишава -65°С. Оранжево оцветеният разтвор се бърка още 15 тгиа- при -70°С и след това в продължение на 10 луигъ се смесва с разтвор на 27.6 g (0.172 mol)
1,4-циклохександион-моноетиленов ацетал в 110 ml тетрахидрофуран, при което температурата не трябва да превишава -65°С.
Реакционната смес се бърка най-напред 30 owtvv при -70°С и след това без външно охлаждане, докато достигне +20°С, изсипва се в 600 ml ледена вода и се екстрахира с 200 ml етилацетат. Органичната фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира неколкократно с етилацетат. Обединените органични екстракти се сушат с натриев сулфат, концентрират се под вакуум и остатъкът се прекристализира от диизопропилетер. Получават се 41.9 g (85% от теоретичната стойност) 4-(4-диметиламинометилфенил)-4хидроксициклохексанон-етиленов ацетал с точка на топене 84-86°С.
б) 1-(4-диметиламинометил)фенил-4-етилендиокси- 1-циклохексен
Смес от 22.4 g (0.077 mol) 4-(4-диметиламинометилфенил)-4хидроксициклохексанон-етиленов ацетал, 15.0 g (0.079 mol) монохидрат на р-толуолсулфонова киселина, 39 ml етиленгликол и 240 ml толуол се загрява при разбъркване 3.5 h под обратен хладник, като получената реакционна вода непрекъснато се отстранява. Охладената реакционна смес се изсипва в 200 ml вода и се регулира на pH 12-13 с 2п NaOH. Органичната фаза се отделя и водната фаза се екстрахира многократно с толуол. Обединените органични екстракти се сушат с натриев сулфат и се концентрират под вакуум. Получават се 21 g (приблизително 100%) от заглавното съединение под формата на жълто масло.
в) 1-(4-диметиламинометил)фенил-4-етилендиокси- 1-циклохексан
Разтвор от 21 g (0.077 mol) суров 1-(4-диметиламинометил)фенил-4-етилендиокси-1-циклохексен в 200 ml етилацетат и 100 ml метанол се смесва с 5 g катализатор паладий/бариев сулфат и се хидрира в продължение на 1.5 h при водородно налягане от 5 bar. След отделяне на катализатора се концентрира под вакуум. Получават се 20 g (около 100%) от заглавното съединение като жълтокафяво масло.
г) 4-(4-диметиламинометил)фенилциклохексанон
Смес от 22 g (0.077 mol) от суровия 1-(4-диметиламинометил)фенил-4-етилендиокси- 1-циклохексан и 110 ml 2N солна киселина се бърка 3.5 h при стайна температура. Полученият воден разтвор се екстрахира многократно с етилацетат; органичните екстракти се отделят. Водната фаза се регулира на pH 13-14 с 50%-на натриева основа и се екстрахира отново многократно с етилацетат. Обединените органични екстракти се измиват с наситен разтвор om натриев хлорид, изсушават се с натриев сулфат и се концентрират под вакуум. Получават се 14 g (79% от теоретичната стойност) 4-(4-диметиламинометил)фенилциклохексанон с точка на топене 64-67°С под формата на светложълт продукт. От петролев етер 60/90 се прекристализира една аналитична проба.
Точка на топене: 65-67 °C.
C15H21NO (231.34)
Изчислено: С 77.88 Н9.15 N 6.05
Намерено: С 77.69 Н9.32 N5.98
Пример П
транс-4- (4-диметиламинометилфенил)-циклохексанол
Към охладен до -10°С разтвор от 11.1 g (0.048 mol) 4-(4диметиламинометилфенил)цию\охексанон в 100 mi абсолютен метанол при разбъркване на порции се добавят 1.82 g (0.048) mol) натриев борохидрид. Реакционната смес се оставя 1.5 часа при стайна температура да реагира и след това се концентрира под вакуум. Полученият остатък се смесва с вода, подкислява се с концентрирана солна киселина, бърка се 30 тплти при стайна температура, алкализира се с 50%-на натриева основа и се екстрахира многократно с хлороформ. Обединените екстракти се сушат с натриев сулфат и се концентрират под вакуум. Остатъкът, състоящ се от смес от транс/цис-4-(4диметиламинометилфенил)-циклохексанол (цис-частта е < 10%) се пречиства чрез колонна хроматография (алуминиев окис, неутрален, степен на активност III, ICN; петролев етер/метилетилкетон = 5:1).
Получават се бели кристали с точка на топене 63-65°С.
Добив: 8.8 g (79% от теоретичната стойност) C15H23NO (233.36)
Изчислено: С 77.21 Н 9.93 N 6.00
Намерено С 77.34 Н 10.02 N 5.89
Пример III цис-4- (4-димегпиламинометилфенил )циклохексанол ml (0.05 mol) от 1-моларен разтвор от литиев три-вторбутидборохидрид в абсолютен тетрахидрофуран се разреждат под азотна атмосфера със 100 ml абсолютен тетрахидрофуран и след това при -65 до -70°С, при разбъркване в продължение на 10 min се смесват с разтвор от 5.8 g (0.025 mol) 4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанон 6 50 ml абсолютен тетрахидрофуран. След това реакционната смес се оставя да реагира в продължение на 3 h при -70°С и след това за 1 h се загрява до стайна температура. След това се хидролизира с 20 ml 75 %-ен воден етанол и органоборанът се окислява с алкален водороден прекис (10 ml 6 М NaOH/15ml 30% Н2О2). Органичната фаза се отделя, водната фаза се насища с калиев карбонат и се екстрахира с 50 ml етилацетат. Обединените органични екстракти се сушат с натриев сулфат и се концентрират под вакуум. Остатъкът с консистенция на смазка, състоящ се от смес от цис/транс-4-(4диметиламинометилфенил)циклохексанол (транс-частта е < 5%) се пречиства чрез колонна хроматография (алуминиев оксид,неутрален, степен на активност III, ICN; петролев етер/метилетилкетон = 5:1). Продуктът се получаВа като безцветно масло.
Добив: 4.1 g (71% от теоретичната стойност) iH-NMR-cneknrbp (200 MHz, CDCI3); сигнали при ррт:
1.5-2.0 (2т, 8Н); 2.25 (s, 6Н); 2.4-2.65 (т, 1Н); 3.4 (s, 2Н); 4.1-4.18 (т, 1Н); 7.15-7.3 (т, 4Н).
Пример IV транс-О-ацетил-4- (4-хлорометилфенил)циклохе.ксанол
а) 4-фенилциклохексанол
Към охладен до -10°С разтвор от 31.4 g (0.18 mol) 4фенилциклохексанон в 500 ml абсолютен метанол, при разбъркване, на порции се добавят 6.8 g (0.18 mol) натриев борохидрид. Реакционната смес се оставя 0.5 h при -10°С и 3 h при стайна температура да реагира и след това се концентрира под вакуум. Полученият остатък се смесва с вода, подкислява се с 2N солна киселина. Получената суспензия се бърка 1 h и кристалният продукт се филтрува на нуч-филтър, изсушава се и се прекристализира от диизопропилов етер. Получават се 21 g (66% от теоретичната стойност) 4-фенилииклохексанол с точка на топене 112-114°.
б) О-ацетил-4-фенилциклохексанол
Към смес от 20.3 g (0.115 mol) 4-фенилциклохексанол, 14.2 ml (0.15 mol) оцетен анхидрид и 29 ml триетиламин се добавят при разбъркване и при стайна температура 2.3 g (0.02 mol) 4диметиламинопиридин, при което при екзотермична реакция се получава един бистър разтвор. Загрява се 3 h при 80°С и след това реакционната смес се изсипва в ледена вода. Утаеният кристален продукт се филтрува на нуч-филтър, разтваря се в етер, измива се с разтвор от натриев бикарбонат, изсушава се и се концентрира под вакуум. Получават се 23 g (92% от теор. стойност) О-ацетил-4фенилциклохексанол. Продуктът пада първоначално като масло, но при стоене кристализира.
Точка на топене: 43-45 °C.
в) транс- О-ацетил-4- (4-хлорометилфенил)циклохексанол
Разтвор от 24.3 g (0.11 mol) О-ацетил-4-фенилциклохексанол в 1300 ml метиленхлорид се смесва с 26.0 g (0.86 mol) параформалдехид и 26.0 g (0.19 mol) цинков хлорид. В тази суспензия се пропуска при разбъркване в продължение на 2.5 h хлороводород, при което температурата се покачва до около 30°С и се получава до голяма степен хомогенен разтвор. След това сместа се оставя 15 h при стайна температура да реагира и реакционната смес се хидролизира при разбъркване в около 1.5 1 ледена вода. Органичната фаза се отделя, водната се екстрахира още веднъж с метиленхлорид и двете органични фази се обединяват. Те се измиват до неутрално, сушат се и се концентрират под вакуум. Полученият остатък от жълто масло се кристализира чрез стриване с диизопропилов етер и твърдият продукт се кристализира от диизопропилов етер. Получават се бели кристали с точка на топене 87-89°С.
Добив: 12.7 g (43% от теоретичната стойност).
C15H19C1O2 (266.77)
Изчислено: С 67.53 Н 7.18 С1 13.29
Намерено: С 67.68 Н 7.29 С1 13.11
Пример V иис1транс-0-{4-хлорофенилаие.тил)-4-(4-П-[трет-бутоксикарбонил]метиламиножетил) фенилциклохексанол
а) 4-(4-метиламинометил)фенил-4-хидроксициклохексанонетиленов ацетал
Разтвор от 94 g (0.47 mol) 4-бромо-(№-метил)бензиламин в 460 ml сух тетрахидрофуран се смесва под азотна атмосфера при -30 до 25°С най-напред с 300 ml (0.48 mol) 1.6-моларен разтвор от пбутилллитий в хексан и след това с 52.5 g (0.48 mol) триметилхлоросилан. Реакционната смес се бърка още 15 минути при тази температура и след това се охлажда до -75°С. След това се добавят допълнително 320 ml (0.51 mol) 1,6 моларен разтвор от пбутиллитий в хексан така, че температурата от -70°С да не се превиши. Сместа се бърка още 20 min при -75°С и след това в продължение на 20 min се смесва с разтвор от 76 g (0.47 mol) 1,4циклохександион-моноетиленов ацетал в 200 ml тетрахидрофуран, като температурата не трябва да превишава -65°С. След това реакционният разтвор се бърка първо 30 min при -70°С и след това се бърка без външно охлаждане до достигане на температура от + 20°С. След това сместа се разлага в леденостуден разтвор от амониев хлорид и се екстрахира многократно с метиленхлорид. Обединените органични екстракти се сушат с натриев сулфат, разтворителят се отделя, и остатъкът се прекристализира от диизопропилов етер. Получават се 77 g (59% от теоретичната стойност) 4-(4-метиламинометил)фенил-4-хидроксициклохексанонетиленов ацетал с точка на топене 95-97°С.
б) 1-(4-метиламинометил)фенил-4-етилендиоксц- 1-циклохексен
Смес от 68 g (0.24 Mol) 4-(4-метиламинометил)фенил-4хидроксициклохексанон-етиленов ацетал, 51 g (0.27 Mol) монохидрат на р-толуолсулфонова киселина, 150 ml етиленгликол и 900 ml толуол се загрява при разбъркване 2.5 h под обратен хладник, като реакционната вода, която се получава, се отстранява непрекъснато. Охладената реакционна смес се прави алкална (pH 12-13) с 1п натриева основа, органичната фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира неколкократно с етилацетат. Обединените органични фази се сушат с натриеВ сулфат и се концентрират под вакуум. Получават се 63 g (приблизително 100% от теорет. стойност) 1-(4метиламинометил)фенил-4-етилендиокси- 1-циклохексен под формата на жълтеникаво масло.
в) 1- (4-N- [трет- бутоксикарбонил] метиламинометил)фенил-4етилендиокси- 1-циклохексен
Разтвор на 63 g (0.24 Mol) суров 1-(4-метиламинометил)фенил-
4-етилендиокси-1-циклохексен в 350 ml абсолютен тетрахидрофуран се смесва при разбъркване с разтвор на 58 g (0.26 Mol) ди-третбутилдикарбонат в 100 ml абсолютен тетрахидрофуран, при което температурата се поддържа чрез охлаждане между 15 и 20°С. След като спре отделянето на COg, сместа се оставя още 10 h при стайна температура, разтворителят се отдестилира под вакуум, остатъкът се смесва с вода и се екстрахира многократно с етер. След сушене с натриев сулфат и изпаряване се получават 84 g (приблизително 100% от теорет. стойност) l-(4-N-[mpemбутоксикарбонил]метил-аминометил)фенил-4-етилендиокси-1циклохексен под формата на жълтеникаво масло.
г) 4-(4-М-[трет-бутоксикарбонил]метиламинометил)фенилциклохексанон
Разтвор на 84 g (0.24 Mol) суров l-(4-N-[mpemбутоксикарбонил]-метиламинометил)фенил-4-етилендиокси-1циклохексен в метанол етилацетат (250 + 250 ml) се смесва с 10 g катализатор паладий/бариев сулфат се хидрира 4 h при стайна температура и налягане на водорода от 3 bar. Катализаторът се отделя, разтворителят се отдестилира под вакуум, мослообразният остатък се разтваря в ацетон/вода (1400 + 140 ml) и след прибавяне на 8.5 g (0.034 Mol) пиридиниев тозилат се загрява 15 h под обратен хладник. След това разтворителят се отдестилира под вакуум, остатъкът се смесва с вода и се екстрахира многократно с метиленхлорид. След сушене на органичната фаза с натриев сулфат и изпаряване се получават 61 g (77% от теорет. стойност) 4-(4-N-[mpem-6ymokcukap6oHUA]метиламинометил)фенилциклохексанон като бледожълто масло, което след по-дълго престояване се втвърдява.
Точка на топене: 55-57°С
д) 4-(4-М-[трет-бутоксикарбонил]метиламинометил)фенилциклохексанол (цис/транс-смес)
Към охладен до -10°С разтвор на 11 g (0.035 Mol) 4-(4-N-[mpemбутоксикарбонил]метиламинометил)фенил-циклохексанон в 70 ml абсолютен метанол се прибавят на порции и при разбъркване 1.31 g (0.035) натриев борохидрид. Реакционната смес се оставя да реагира
0.5 h npu -10°C u 2 h npu стайна температура и след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се смесва с вода и се бърка lh при стайна температура.Полученото при това твърдо вещество се филтрува през нуч филтър, разтваря се в етилацетат и този разтвор се суши над натриев сулфат. След концентриране под вакуум остават
8.6 g (77% от теорет. стойност) от смес на цис- и транс-формите на 4-(4-М-[трет-бутоксикарбонил]метиламинометил)фенил- циклохексанол като безцветно масло. То се разделя чрез колонна хроматография на чистите изомери (неутрален алуминиев оксид, степен на активност Ш, ICN: петролев етер/етилацетат = 3:1). Rf-стойност (алуминиев оксид; петролев етер/етилацетат = 3:1): 0.21 (транс) и 0.31 (цис).
е) О- (4-хлорофенилацетил) - 4- (4-N - [трет- бутоксикарбонил]метиламинометил)фенил-циклохексанол (цис/транс-смес)
Смес от 0.54 g (0.0032 Moi) 4-хлорофенилоцетна киселина, 0.52 g (0.0032 Mol) Ν,Ν’-карбонилдиимидазол и 20 ml ксилол се загрява при разбъркване до 60°С в продължение на 1 h . След това се прибавя разтвор на 0.85 g (0.0027 Mol) 4-(4-№[трет-бутоксикарбонил]метиламинометил)фенил-циклохексанол (цис/транс-смес) в 10 ml ксилол и реакционната смес се загрява още 8 h при 160°С. След охлаждане се концентрира под вакуум, остатъкът се смесВа с Вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Остават 1.3 g (приблизително. 100% от теорет. стойност) 0-(4-хлорофенилацетил)-4-(4-Ь1-[третбутоксикарбонил]метиламинометил)фенил-циклохексанол (цис/транс-смес) под формата на червеножълто масло.
Rf-стойност (алуминиев оксид; петролев етер/етилацетат = 3:1): 0.78 (транс) и 0.85 (цис).
По подобен начин се синтезира следното съединение:
(1) транс-О-(4-хлорофенилацетил)-4-(4-М-[трет-бупюксикарбонил]метиламинометил)фенилциклохексанол от mpaHC-4-(4-N-[трет-бутоксикарбонил]метиламинометил)фенилциклохексанол и 4-хлорофениоцетна киселина/N, Ν'-карбонилдиимидазол.
Бели кристали.
Точка на топене: 94-96°С.
Получаване на крайните продукти. Пример 1.
Транс-О- (4-хлоробензоил )-4- (4-диметиламинометилфенил)ииклохексанол
Разтвор на 1.0 g (0.0043 mol) транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 0.6 ml триетиламин в 50 ml метиленхлорид се смесва на капки и при разбъркване с 0.75 g (0.0043 mol) 4хлоробен.зоилхлорид и се загрява 3 h под обратен хладник. След охлаждане се смесва с 50 ml вода, регулира се с натриева основа до pH 12-13, метиленхлоридната фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира още веднъж с метиленхлорид. Обединените органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират под вакуум. Твърдият остатък се пречиства чрез колонна хроматография (неутрален алуминиев оксид, степен на активност Ш, ICN; петролев етер/етилацетат = 40:1). Получават се бели кристали с точка на топене 94-95°С.
Добив: 1.1 g (69% от теор. стойност). iH-NMR-cnekmbp (200 MHz, CDC13) ; сигнали при ррт: 1.55-1.8 (т, 4Н); 1.9-2.1 (т, 2Н); 2.15-2.3 (s+m, 6+2Н); 2.5-2.7 (т, 1Н);
3.4 (s, 2Н); 4.9-5.1 (т, 1Н); 7.15-7.3 (т, 4); 7.4 (d, 2Н); 8.0 (d, 2Н).
По подобен начин се синтезират следните вещества:
(1) транс-О-ацетил-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол u ацетилхлорид/триетиламин.
Безцветен сироп.
^-NMR-cneknrbp (200 MHz, CDCI3) ; сигнали при ррт:
1.45-1.7 (т, 4Н); 1.9-2.05 (т, 2Н); 2.05-2.15 (s+m, 3+2Н); 2.23 (s, 6Н);
2.4-2.65 (т, 1Н); 3.4 (s, 2Н); 4.7-4.9 (т, 1Н); 7.1-7.3 (т, 4Н).
(2) транс-О-бутирил-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и бутирилхлорид/триетиламин.
Безцветно масло.
4l-NMR-cnekmbp (200 MHz, CDCI3); сигнали при ррт:
0.9-1.02 (t, ЗН); 1.45-1.75 (т, 6Н); 1.89-2.05 (т, 2Н); 2.05-2.18 (т, 2Н); 2.18-2.38 (s+t, 6+2Н); 2.4-2.6 (т, 1Н); 3.4 (s, 2Н); 4.7-4.9 (т, 1Н): 7.1-7.3 (т, 4Н).
(3) транс-О-циклопропаноил-4-(4-диметиламинометилфенил)цию\охексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и циклопропионилхлорид/триетиламин.
Безцветен восък.
^H-NMR-cneknrbp (200 MHz, CDCI3); сигнали при ррт:
0.81-0.87 (т, 2Н); 0.95-1.02 (т, 2Н); 1.45-1.7 (т, 4Н); 1.9-2.0 (т, 2Н); 2.05-2.15 (т, 2Н); 2.24 (s. 6Н); 2.4-2.63 (2т, 2Н); 3.4 (s, 2Н); 4.73-4.83 (т, 1Н); 7.12-7.25 (т, 4Н).
(4) транс-О-циклохексаноил-4-(4-диметиламинометилфенил)11,иклохексанол от транс-4-(4-димешиламинометилфенил)циклохексанол и циклохексаноилхлорид/триетиламин.
Бели кристали.
Точка на топене: 66-68 °C.
(5) цис-О-(4-хлорофенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от цис-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 4-хлорофенилацетилхлорид/триетиламин.
Безцветно масло.
^Н-ИМК-спектър (200 MHz, CDCI3); сигнали при ррт:
1.5-1.75 (т, 6Н); 1.88-2.05 (т, 2Н); 2.25 (s, 6Н); 2.4-2.65 (т, 1Н); 3.4 (s, 2Н); 3.65 (s, 2Н); 5.05-5.15 (т, 1Н); 7.08 (d, 2Н); 7.2-7.4 (т, 6Н).
(6) транс-О-(4-фенил-3-бутеноил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 4-фенил-Збутеноилхлорид/триетиламин.
Бели кристали.
Точка на топене: 90-91 °C.
(7) цис-О-(4-фенил-3-бутеноил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от цис-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 4-фенил-Збутеноилхлорид/триетиламин.
Бели кристали.
Точка на топене: 71-73 °C.
Пример 2. транс-О-(4-хлорофенилацетил)-4-(4-диметиламинол1е.тилфенил)~ циклохексанол
Към смес от 0.43 g (0.0025 mol) 4-хлорофенилоцетна киселина и 30 ml ксилол се добавят 0.41 g (0.0025 mol) Ν,Ν'-карбонилдиимидазол, като при отделяне на СО2 се получава бяло вещество. Реакционната смес се загрява 1 h при 60сС, при разбъркване и след това се прибавят 0.5 g (0.0021 mol) транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол. При разбъркване се загрява 12 h при 160°С, охлажда се до стайна температура, смесва се с вода и с 2N натриева основа се регулира на pH 12-13. Ксилолната фаза се отделя, водната фаза се екстрахира многократно с етилацетат, органичните фази се обединяват, сушат се и се концентрират под вакуум. Твърдият остатък се пречиства чрез колонна хроматография (основен алуминиев оксид, степен на активност III, ICN; петролев етер/етилацетат = 10:1). Получават се бели кристали с точка на топене 75-77°С.
Добив: 0.7 g (86% от теоретичната стойност).
^H-NMR-cnekmup (200 MHz, CDC13); сигнали при ррт:
1.4-1.7 (т, 4Н); 1.8-2.15 (т, 4Н); 2.25 (s, 6Н); 2.4-2.6 (т, 1Н); 3.38 (s, 2Н); 3.6 (s, 2И); 4.7-4.9 (т, 1Н); 7.1-7.35 (т, 8Н).
По подобен начин се синтезират следните вещества:
(1) транс- 0 - (5-метилхексаноил) - 4- (4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 5метилхексанова киселина,/Ν,Ν'-карбонилдиимидазол.
Бели кристали.
Точка на топене: 35-36 °C.
(2) цис-О-(5-метилхексаноил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от цис-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 5метилхексанова киселина/ЪкК-карбонилдиимидазол.
Безцветно масло.
^H-NMR-cnekmbp (200 MHz, CDCI3): сигнали при ррт:
0.9 (d, 6Н); 1.15-1.32 (т, 2Н); 1.5-1.88 (т, 9Н); 1.95-2.1 (т, 2Н); 2.25 (s, 6Н); 2.3 (d, 2Н); 2.48-2.69 (т. 1Н); 3.4 (s, 2Н); 5.08-5.18 (т, 1Н); 7.12-
7.3 (т, 4Н).
(3) транс-О-циклохексилацетил-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол om транс-4-(4-диметиламинометилфенил)цнклохексанол u циклохексилоцетна киселина/Н№-карбонилдиимид азол.
Бели кристали.
Точка на топене: 37-39 °C.
(4) транс-О-(2-бутеноил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и кротонова киселина/N,N’-карбонилдиимидазол.
Бели кристали.
Точка на топене: 69-71 °C, (5) транс- О- (2-хексеноил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 2хексенова киселинаДО,№-карбонилдиимидазол.
Бели кристали.
Точка на топене: 40-42 °C.
(6) транс-О-(3-циклохексилпропеноил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 3-циклохексилпропенова киселина/N,Жкарбонилдиимид азол.
Бели кристали.
Точка на топене: 46-47 °C.
(7) транс-О-бензоил-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и бензоена киселина/N, N’-карбонилдиимид азол.
Бели кристали.
Точка на топене: 68-70 °C.
(8) транс-0-(4-хлоро-3-метилбензоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклохексанол от щранс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол u 4-хлоро-Зметилбензоена киселина/М,М'-карбонилдиимидазол.
Бели кристали.
Точка на топене: 100-102 °C.
(9) транс-О-(4-нафтоил)-4-(4-диметиламинометилфенил) циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)и,иклохексанол и 4нафтоена киселина/К№-карбонилдиимидазол.
Бели кристали.
Точка на топене: 110-112 °C.
(Ю) транс-О-фенилаиетил-4-(4-диметиламинометилфенил) циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и фенилоцетна киселина/М,№-карбонилдиимидазол.
Бели кристали.
Точка на топене: 38-40 °C.
транс-О-(4-флуорофенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 4-флуорофенилоцетна киселин a/N.N'-карбонилдиимид азол.
Бели кристали.
Точка на топене: 68-70 °C.
(12) цис-О-(4-флуорофенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от цис-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 4-флуорофенилоцетна киселина/N,N'-карбонилдиимидазол.
Безцветно масло.
iH-NMR-cnekmbp (200 MHz, CDC13); сигнали при ррт:
1.5-1.75 (т, 6Н); 1.85-2.05 (т, 2Н); 2.3 (s, 6Н); 2.4-2.65 (т, 1Н); 3.43 (s, 2Н); 3.65 (s, 2Н); 5.05-5.15 (т, 1Н); 7.0-7.15 (т, 4Н); 7.2-7.38 (т, 4Н).
(13) транс-О-(4-бромофенилацетил)-4-(4-диметиламинометил- фенил)циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 4-бромофенилоцетна киселина/М,№-карбонилдиимидазол.
Бели кристали.
Точка на топене: 72-74 °C.
(14) транс-О-(3,4-дихлорофенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 3,4дихлоро-фенилоцетна киселина Ν,Ν’-карбонилдиимидазол.
Бели кристали.
Точка на топене: 95-97 °C.
(15) цис-О-(3,4-дих\орофенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклохексанол от цис-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 3,4-дихлорофенилоцетна киселина/N,№-кароонилдиимидазол.
Безцветно масло.
^H-NMR-cnekmup (200 MHz, CDCk); сигнали при ррт:
1.5-1.75 (т, 6Н); 1.9-2.05 (т, 2Н); 2.28 (s, 6Н); 2.4-2.65 (т, 1Н); 3.4 (s, 2Н); 3.62 (s, 2Н); 5.8-5.17 (т, 1Н); 7.05-7.3 (т, 5Н); 7.35-7.49 (т, 2Н).
(16) транс-0-(2,4-дихлорофенилацетил)-4-(4-диметиламиномет.илфенил)циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 2,4дихлорофенилоцетна киселина Ν,Ν -карбонилдиимидазол.
Бели кристали.
Точка на топене: 78-80 °C.
(17) транс-О-(р-толилаиетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и р-толилоцетна киселина/N,N'-карбонилдиимидазол.
Бели кристали.
Точка на топене: 40-42°С.
(18) транс-0-(4-[3-флуорометил]фенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 4-(3флуорометил)фенилоцетна киселина/N,N'-карбонилдиимидазол.
Бели кристали.
Точка на топене: 73-75°С.
(19) транс-0-(4-метоксифенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 4метоксифенилоцетна киселина/N,N'-карбонилдиимид азол.
Бели кристали.
Точка на топене: 47-49 °C.
(20) транс-О-(4-нитрофенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 4-нитрофенилоцетна киселина/N,N'-карбонилдиимидазол.
Жълтеникави кристали.
Точка на топене: 136-137 °C.
(21) транс-0-[3-(4-флуорофенил)пропионил]-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 3-(4флуорофенил)пропионова киселина/N,N'-карбонилдиимидазол.
Бели кристали.
Точка на топене: 58-59°С.
(22) транс-0-[3-(4-хлорофенил)пропионил]-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 3-(4хлорофенил)пропионова киселина/N,N'-карбонилдиимидазол.
Бели кристали.
Точка на топене: 85-87°С.
(23) транс-О-(4-бифенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 4бифенилоцетна киселина/N,N'-карбонилдиимид азол.
Бели кристали.
Точка на топене: 88-89°С.
(24) транс-О-(2-нафтилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от транс-4-(4~диметиламинометилфенил)цию\охексанол и 2-нафтилоцетна киселина/N, N'-карбонилдиимид азол.
Бели кристали.
Точка на топене: 85-87°С.
(25) транс-0-[2-( 1,2,3,4-тетрахидро)нафтоил]-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 2-(1,2,3,4тетрахидро)нафтоена киселина/N,N'-карбонилдиимидазол.
Бели кристали.
Точка на топене: 95-96 °C.
(26) цис-О-[2-( 1,2,3,4-тетрахидро)нафтоил]-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от цис-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 2-(1,2,3,4тетрахидро)нафтоена киселина/N,N'-карбонилдиимид азол.
Безцветно масло.
^H-NMR-спектър (200 MHz, CDCI3); сигнали при ррт:
1.55-1.85 (т, 6Н); 1.9-2.1 (т, ЗН); 2.15-2.32 (s+m, 6+1Н); 2.4-2.65 (т,
1Н); 2.72-2.95 (т, ЗН); 3.05 (d, 2Н); 3.4 (s, 2Н); 5.1-5.2 (т, 1Н); 7.05-7.3 (2ш, 8Н).
(27) транс-0-(2-фенилпропионил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 2-фенилпропионова kuceAUHa/N,N'-kap6oHUAguuMuga30A.
Безцветен восък.
lH-NMR-спектър (200 MHz, CDCh); сигнали при ррт:
1.25-1.7 (d+m, З+ЗН); 1.8-2.15 (т, 5Н); 2.3 (s, 6Н); 2.38-2.6 (т, 1Н); 3.4 (s, 2Н); 3.7 (q, 1Н); 4.68-4.9 (т, 1Н); 7.15 (d, 2Н); 7.18-7.38 (d+m, 2+5Н).
(28) цис-0-(2-фенилпропионил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от цис-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 2-фенилпропионова kuceAUHa/N,N'-kap6oHu.\guuMuga3OA.
Безцветно масло.
^H-NMR-cnekmbp (200 MHz, CDCI3); сигнали при ррт:
1.3-1.7 (d+m, 3+6Н); 1.8-2.05 (т, 2Н); 2.25 (s, 6Н); 2.35-2.58 (т, 1Н); 3.4 (s, 2Н); 3.78 (q, 1Н); 5.0-5.1 (т, 1Н); 7.0 (d, 2Н); 7.2 (d, 2Н); 7.25-7.4 (т, 5Н).
(29) транс-О-(4-флуороцинамоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 4флуороканелена киселинаЖМ-карбонилдиимидазол.
Бели кристали.
Точка на топене: 118-120 °C.
(30) цис-О-(4-флуороцинамоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от цис-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 4-флуороканелена кисслинаЖ,Н'-карбонилдиимидазол.
Бели кристали.
Точка на топене: 66-68 °C.
(31) транс-0-(4-хлороцинамоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 4хлороканелена kuceAUHa/N,N'-kap6oHUAguuMuga3OA.
Бели кристали.
Точка на топене: 131-133 °C.
(32) цис-0-(4-хлороцинамоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от цис-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 4-хлороканелена киселина/ЬГ,№-карбонилдиимидазол.
Бели кристали.
Точка на топене: 88-90 °C.
(33) транс-О-(4-[трифлуорометил]цинамоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 4(трифлуорометил)канелена киселинаМ,К'-карбонилдиихшдазол. Бели кристали.
Точка на топене: 134-136 °C.
(34) цис-О-(4-[трифлуорометил]цинамоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от цис-4-(4-диметиламинометиАфенил)циклохексанол и 4(трифлуорометил)канелена киселина,(N,N’-карбонилдиимидазол. Бели кристали.
Точка на топене: 61-63 °C.
(35) транс-О-(5-хлоро-2-теноил)-4-(4-диметиламино-метилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 5-хлоро-2тиофенкарбонова киселинаЖ,М'-карбонилдиимидазол.
Бели кристали.
Точка на топене: 95-97 °C.
(36) транс-0-никотиноил-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циююхексанол и 4никотинова киселина/N,N'-карбонилдиимидазол.
Бели кристали.
Точка на топене: 86-88 °C.
(37) транс-О-(2-фуроил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 2фуранкарбонова киселина/N,N'-карбонилдиимидазол.
Бели кристали.
Точка на топене: 58-60 °C.
(38) транс-О-(3,4-диметоксифенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 3,4диметоксифенилоцетна киселина/N,N'-карбонилдиимидазол.
Бели кристали.
Точка на топене: 32-34 °C.
(39) транс-О-(4-амино-3-хлорофенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 4-амино-Зхлорофенилоцетна киселина,N,N'-карбонилдиимидазол.
Бели кристали.
Точка на топене: 83-85 °C.
(40) транс-О-(4-амино-3,5-дихлорофенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)цию\охексанол и 4-амино3,5-дихлорофенилоцетна киселина/N,N'-карбонилдиимидазол.
Бели кристали.
Точка на топене: 78-80 °C.
(41) транс-О-(4-хлорофенилацет.ил)-4-(4-диешиламинометилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-диетиламинометилфе1шл)циклохексанол и 4хлорофенилоцетна киселина/Н,№-карбонилдиимид азол.
Безцветно масло.
^H-NMR-спектър (200 MHz, CDCI3); сигнали при ррт:
1.05 (t, 6Н); 1.4-1.72 (т, 4Н); 1.9-2.2 (т, 4Н); 2.4-2.6 (q+m, 5Н); 3.5 (s, 2Н); 3.6 (s, 2Н); 4.7-4.9 (т, 1Н); 7.12 (d, 2Н); 7.18-7.35 (т, 6Н).
(42) транс-О-(4-хлорофенилацетил)-4-(4-дипропиламинометилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-дипропиламинометилфенил)циклохексанол и 4хлорофенилоцетна киселина/N,N'-карбонилдиимид азол.
Безцветно масло.
^-NMR-cnekmbp (200 MHz, CDC13); сигнали при ррт:
0.88 (t, 6Н); 1.38-1.7 (т, 8Н); 1.9-2.19 (т, 4Н); 2.35 (q, 4Н); 2.4-2.6 (т,
1Н); 3.5 (s, 2Н); 3.6 (s, 2Н); 4.7-4.9 (т, 1Н); 7.1 (d, 2Н); 7.15-7.38 (т, 6Н).
(43) транс-О-(4-хлорофенилацетил)-4-(4-[К-метилбутиламино]метилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-[Н-метилбутиламино]метилфенил)циклохексанол и 4хлорофенилоцетна киселина/N,N'-карбонилдиимид азол.
Безцветно масло.
^-NMR-cnekmbp (200 MHz, CDCh) ; сигнали при ррт:
0.9 (t, ЗН); 1.2-1.7 (т, 8Н); 1.8-2.15 (т, 4Н); 2.18 (s, ЗН); 2.35 (t, 2Н); 2.4-
2.6 (т, 1Н); 3.41 (s, 2Н); 3.6 (s, 2Н); 4.7-4.9 (т, 1Н); 7.1 (d, 2Н); 7.2-7.35 (т, 6Н).
(44) транс-О- (4-хлорофенилацетил)- 4- (4-диалиламинометилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-диалиламинометилфенил)циклохексанол и 4хлорофенилоцетна киселина/N,N'-карбонилдиимидазол.
Безцветно масло.
^H-NMR-cnekmbp (200 MHz, CDCI3); сигнали при ррт:
1.4-1.75 (т, 4Н); 1.9-2.2 (т, 4Н); 2.4-2.6 (т, 1Н); 3.0-3.18 (dd, 4Н); 3.5 (s,
2Н); 3.6 (s, 2Н); 4.7-4.9 (т, 1Н); 5.1-5.3 (т, 4Н); 5.75-6.0 (т, 2Н); 7.12 (d,
2Н); 7.15-7.38 (т, 6Н).
(45) транс-О-(4-хлорофенилацеп1ил)-4-(4-[Н-пиролидино]метилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-[Н-пиролидино]метилфенил)циклохексанол и 4хлорофенилоцетна киселина/N,N'-карбонилдиимидазол.
Бели кристали.
Точка на топене: 57-59 °C.
(46) транс-О-(4-хлорофенилацетил)-4-(4-[№-пиперидино]метилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-[К-пиперидино]метилфенил)циклохексанол и 4хлорофенилоцетна киселина/Н№-карбонилдиимид азол.
Бели кристали.
Точка на топене: 87-89 °C.
(47) транс-О-(4-хлорофенилаиетил)-4-(4-[К-морфолино]метилфенил)циклохексанол от транс-4-(4-[К-морфолино]метилфенил)циклохексанол и 4хлорофенилоцетна киселина/N,N'-карбонилдиимидазол.
Бели кристали.
Точка на топене: 114-116 °C.
(48) транс-О-(4-хлорофенилацетил)-4-(4- [И-метил-№-пиперазино]- метилфенил)-циклохексанол от транс-4-(4-[№метил-№-пиперазино]метилфенил)циклохексанол и
4-хлорофенилоцетна киселина/N,N’-карбонилдиимидазол.
Бели кристали.
Точка на топене: 97-99°С.
(49) транс-0-(3,4-[метилендиокси]фенилацетил)-4-(4-димеп1иламинометилфенил)-циклохексанол от транс-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол и 3,4(метилендиокси)фенилоцетна киселина/N,Ν'-карбонилдиимидазол.
Безцветно масло.
^H-NMR-cneknrbp (200 MHz, CDCh); сигнали при ppm:
1.4-1.7 (т, 4Н); 1.8-2.0 (т, 2Н); 2.0-2.15 (т, 2Н); 2.25 (s, 6Н); 2.4-2.6 (т, 1Н): 3.38 (s, 2Н); 3.5 (s, 2Н); 4.7-4.9 (т, 1Н); 5.94 (т, 2Н); 6.7-6.85 (т, ЗН); 7.1-7.3 (т, 4Н).
Пример 3 цис- О- (4-хлоробензоил )-4-(4-д1ьиет1С1а.и.инометилфен1к1) циЬюхексанол 0.24 g (0.001 mol) цис-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол, 0.34 ml (0.0025 mol) триетиламин и 0.12 g (0.001 mol) диметиламинопиридин се разтварят в 20 ml метиленхлорид, смесват се с 0.175 g (0.001 mol) 4-хлоробензоилхлорид и се бърка 12h при стайна температура. Реакционната смес се смесва с вода и с натриева основа се регулира на pH 12-13. Метиленхлоридната фаза се отделя, водната фаза се екстрахира многократно с метиленхлорид и обединените органични фази се промиват с наситен солен разтвор, сушат се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (неутрален алуминиев оксид, степен на активност Ш, ICN; петролев етер/етилацетат = 45:1).
Бели кристали.
Точка на топене: 96-97 °C.
Добив: 0.27 g (73% от теор. стойност) ^-NMR-cneknrbp (200 MHz, CDCI3); сигнали при ррт:
1.7-2.0 (т, 6Н); 2.1-2.25 (т, 2Н); 2.28 (s, 6Н); 2.55-2.75 (т, 1Н); 3.4 (s, 2Н); 5.33-5.4 (т, 1Н); 7.15-7.3 (т, 4Н); 7.45 (d, 2Н); 8.2 (d, 2Н).
Пример 4транс- О-ацетил-4- (4-диетилами.нометилфенил) циклохексанол
Разтвор на 1 g (3.75 mMol) транс-О-ацетил-4-(4-хлорометилфенил)циклохексанол в 10 ml диметилформамид се смесва с 0.52 g (3.75 mMol) калиев карбонат и 0.27 g (3.75 mMol) диетиламин. Тази смес се загрява при разбъркване 6 h при 50°С, след това се смесва с вода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се суши, концентрира се под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (основен алуминиев оксид, степен на активност III, ICN; петролев етер/етилацетат = 15:1).
Безцветно масло.
Добив: 0.79 g (69% от теорет. стойност).
^H-NMR-спектър (200 MHz, CDCI3); сигнали при ррт:
1.05 (t, 6Н); 1.45-1.75 (т, 4Н); 1.9-2.2 (s+m, 7Н): 2.4-2.6 (q+m, 5Н); 3.55 (s, 2Н); 4.68-4.9 (т, 1Н); 7.12 (d, 2Н); 7.28 (d, 2Н).
По подобен начин се синтезират следните вещества:
(1) транс-О-ацетил-4-(4-дипропиламинометилфенил)циклохексанол от транс-0-ацетил-4-(4-хлорометилфенил)циклохексанол и дипропиламин.
Безцветно масло.
^H-NMR-cneknrbp (200 MHz, CDCI3); сигнали при ррт:
0.9 (t, 6Н); 1.35-1.75 (т, 8Н); 1.9-2.2 (s+m, 7Н); 2.3-2.6 (q+m, 5Н); 3.5 (s, 2Н); 4.65-4.9 (т, 1Н); 7.1 (d, 2Н); 7.25 (d, 2Н).
(2) транс-О-ацетил-4-(4-[М-метилбутиламино]метилфенил)циклохексанол от транс-0-ацетил-4-(4-хлорометилфенил)циклохексанол и Nметилбутиламин.
Безцветно масло.
^H-NMR-спектър (200 MHz, CDCI3); сигнали при ррт:
0.9 (t, ЗН); 1.2-1.75 (m, 10H); 1.9-2.2 (2s +m, 8H); 2.38 (t, 2H); 2.4-2.6 (m,
1H); 3.45 (s, 2H); 4.7-4.9 (m, 1H); 7.15 (d, 2H); 7.25 (d, 2H).
(3) транс-0-ацетил-4-(4-диалиламгшометилфенил)-циклохексанол от транс-0-ацетил-4-(4-хлорометилфенил)циклохексанол u диалиламин.
Безцветно масло.
^-NMR-cneknrbp (200 MHz, CDClj) ; сигнали при ррт:
1.4-1.7 (т, 4Н); 1.9-2.18 (s+m, 7Н); 2.4-2.6 (т, 1Н); 3.09 (dd, 4Н); 3.52 (s, 2Н); 4.7-4.9 (т, 1Н); 5.01-5.03 (т, 4Н); 5.75-6.0 (т, 2Н); 7.12 (d, 2Н);
7.35 (d, 2Н).
(4) транс-0-ацетил-4-(4-[К-пиролидино]метилфенил)циклохексанол от транс-О-ацетил-4-(4-хлорометилфенил)циклохексанол и пиролидин.
Безцветни кристали.
Точка на топене: 43-45°С.
(5) транс- О-ацетил-4- (4- [N- морфолино ] метилфенил)циклохексанол от транс-О-ацетил-4-(4-хлоро.метилфенил)циклохексанол и морфолин.
Безцветни кристали.
Точка на топене: 53-55°С.
(6) транс- О-ацетил-4- (4- [N- пиперид ино ]метилфенил)циклохексанол от транс-0-ацетил-4-(4-хлорометилфенил)циклохексанол и пиперидин.
Безцветни кристали.
Точка на топене: 62-64°С.
(7) транс-О-ацетил-4-(4-[М-метил-Х'-пиперазино]метилфенил)циклохексанол от транс-О-ацетил-4-(4-хлорометилфенил)циклохексанол u Nметилпиперазин.
Безцветни кристали.
Точка на топене: 50-52°С.
Пример 5 транс- О- (4-хлорофенилацетил)-4- (4-л1етиламинол1етилфенил)циклохексанол
Разтвор на 8.9 g (0.019 mol) транс-О-(4-хлорофенилацетил)-4(4-К-[трет-бутоксикарбонил]метиламинометил)фенилциклохексанол в 200 ml метиленхлорид се смесва с 35 ml трифлуороцетна киселина и се бърка 2 h при стайна температура. След това летливите съставки се отдестилирват под вакуум, остатъкът се разтваря в метиленхлорид и се промива до неутрална реакция с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Остава жълтеникаво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (основен алуминиев оксид, степен на активност III, ICN; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:1). Получават се жълтеникаво-бели кристали с точка на топене 65-67°С.
Добив: 6.4 g (91% от теорет. стойност).
^МШИ-спектър (200 MHz, CDCI3); сигнали при ррт:
1.4-1.7 (т, 4Н); 1.8-2.0 (т, 2Н); 2.0-2.2 (т, 2Н); 2.4-2.6 (s+m, 3+1Н);
3.58 (s, 2Н); 3.7 (s, 2Н); 4.7-4.9 (т, 1Н); 7.1-7.35 (т, 8Н).
По подобен начин се синтезира следното вещество:
(1) О-(4-хлорофенилацетил)-4-(4-метиламинометилфенил)циклахексанол (цис/транс-смес) от 0-(4-хлорофенилацетил)-4-(4-Н-[трет-бутоксикарбонил]метиламинометил)фенилциклохексанол (цис/транс-смес) и трифлуорооцетна киселина.
Жълто масло.
Rf-стойност (алуминиев оксид; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:1): 0.28-0.53.
Пример 6
О- (4-хлорофенилацетил)-4-(4-Х-[карбоксажидо метил]метиламинометил)фенилциклохексанол (иис1транс-смес)
Смес от 1.0 g (0.0027 mol) О-(4-хлорофенилацетил)-4-(4метиламинометилфенил)циклохексанол (цис/транс-смес), 0.5 g (0.0027 mol) йодоацетамид, 0.37 g (0.0027 mol) калиев карбонат и 5 ml диметилформамид со загрява при разбъркване 2 h при 50°С. След охлаждане до стайна температура се смесва с вода и се екстрахира с * етилацетат. Органичната фаза се суши над натриев сулфат, летливите съставки се отдестилирват под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (основен алуминиев оксид, степен на активност Ш, ICN; петролев етер/етилацетат/метанол = 60:40:2.5).
Получава се бяло кристално вещество, което след 110°С синтерова и между 128-132°С се стапя.
^H-NMR-cnekirrbp (200 MHz, CDCI3); сигнали при ррт:
1.4-1.75 (т, 5Н); 1.8-2.2 (т, ЗН); 2.32 (dd, ЗН); 2.4-2.63 (т, 1Н); 3.0 (dd, 2Н); 3.5-3.7 (dd+dd, 2+2Н); 4.7-4.9 (т, 0, 5Н); 5.08-5.15 (т, 0, 5Н), 7.0-
7.4 (т, 8Н).
По подобен начин се синтезират следните вещества:
(1) транс-О-(4-хлорофенилацетил)-4-(4-Н-[карбетоксиметил]метиламинометил)фенилциклохексанол от транс-О-(4-хлорофенилацетил)-4-(4-метиламинометилфенил)циклохексанол, етилов естер на бромоцетната киселина и калиев карбонат/диметилформамид.
Бяло твърдо вещество.
Точка на топене: 40-42°С.
(2) транс-0-(4-хлорофенилацетил)-4-(4-№[3-хидроксипропил]метиламинометил)фенилциклохексанол от транс-О-(4-хлорофенилацетил)-4-(4-метиламинометилфенил)циклохексанол, 3-бромопропанол и калиев карбонат/ диметилформамид.
Бели кристали.
Точка на топене: 75-77°С.
Пример 7 транс-О- (4-хлорофенилацетил)-4- (4-д\1метиламиномет11лфенил)циклохексанол-хндрохлорид
Разтвор от 0.39 g (0.001 mol) транс-0-(4-хлорофенилацетил)-4(4-диметиламинометилфенил)циклслексанол в 10 ml диетилетер се смесва на капки при стайна температура и разбъркване с 1.5 еквимоларно количество хлороводород в изопропанол. Падналата утайка се оставя 1 h при стайна температура, филтрува се на нучфилтър, измива се отново с диетилетер и се суши. Получават се бели кристали с точка на топене 231-233Т2.
Добив: 0.32 g (76% от теоретичната стойност). C23H29CI2NO7 (422.40)
Изчислено: С 65.40 Н 6.92 N3.32 С1 16.79
Намерено: С 65.33 Н 7.06 N3.45 С1 16.92
Пример 8 транс-О- (4-хлорофенилацетил)-4- (4-ди-пет1С1а^п1тометилфении1)циклохексанол-тартрат
В 7 ml абсолютен етанол се разтварят най-напред 0.15 g (0.001 mol) безводна винена киселина и след това 0.39 g (0.001 mol) транс-О(4-хлорофенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол. След това бистрият разтвор се смесва с диетилетер до постигане на леко помътняване и се оставя да престои 8 h при 4°
С. Падналото кристално вещество се филтрира, измива се с диетилетер и се суши.
Точка на топене: 169-171 °C.
Добив: 0.46 g (86% от теоретичната стойност) ε27Η34αΝο8 (536.02)
Изчислено: С 60.50 Н6.39 N2.61 С16.61
Намерено: С 60.37 Н 6.38 N 2.65 С16.73
По-нататък с помощта на няко.жо примера се описва получаването на фармацевтични форми на приложение.
Пример 1
Таблетки, съдържащи 5 mg транс-О-(4-хлорофен1иа1^ет1и)-4-(4диметиламинометилфенил)-циклохексанол
Състав:
таблетка съдържа:
активно вещество 5.0 mg
млечна захар 148.0 ms
картофено нишесте 65.0 mg
магнезиев стеарат 2.0 mg
220.0 mg
Метод на получаване.
Чрез загряване от картофеното нишесте се получава 10%-на лигава суспензия. Смесват се активното вещество, млечната захар и останалото картофено нишесте и заедно с горната лигава суспензия се гранулират през сито с размер на отворите 1.5 тт. Гранулатът се суши при 45°С, прекарва се още веднъж през горното сито, смесва се с магнезиев стеарат и се пресова на таблетки. Тегло на таблетките: 220 mg Матрица: 9 тт
Пример II
Дражета, съдържащи 5 mg транс-О-(4-хлорофенилацетил)-4-(4диметиламинометилфенил)-11иклохексанол
Таблетките, получени съгласно пример I, се покриват по известен метод с покритие, състоящо се от захар и талк. Готовите дражета се полират с помощта на пчелен восък. Тегло на дражетата: 300 mg
Пример Ш
Супозитории, съдържащи 5 mg транс-О-(4-хлорофенилацетил)-4-(4диметиламинометилфенил)-ииклохексанол
1 Състав: ——.—
1 свещичка съдържа:
активно вещество 5.0 mg
маса на свещичката (напр. Witepsol W 45 1695.0 mg
— 1700.0 mg
Метод на получаване:
Фино пулверизираното активно вещество се суспендира в стопената и охладена до 40°С маса за свещички. При 37°С масата се излива в предварително леко охладени форми за свещички.
Тегло на свещичката 1.7 g.
Пример IV
Капсули, съдържащи 5 mg транс-О-(4-[трифлуорометил]фенилаиетил)-4-(4-д11Л1етиламиномет11лфенил)-циклохексанол
Състав: !
1 капсула съдържа:
активно вещество 5.0 mg
лактоза i 82.0 mg
нишесте ' 82.0 mg
магнезиев стеарат ί 1.0 mg
! 170.0 mg
Метод на получаване:
Прахообразната смес се смесва интензивно и се пълни на машина за пълнене на капсули в твърди желатинови капсули с размер 3, като крайното тегло се проверява непрекъснато.
Пример V
Таблетки, съдържащи 5 mg транс-О- (4-бромофенилацетил)-4-(4диметиламинометилфенил)-циклохексанол
Състав:
таблетка съдържа:
активно вещество 5.0 mg
млечна захар 148.0 mg
картофено нишесте 65.0 mg
магнезиев стеарат 2.0 m2
ί 220.0 mg
Метод на получаване:
От картофено нишесте чрез загряване се получава 10%-на ли г ава суспензия. Активното вещество, млечна захар и останалото картофено нишесте се смесват и с горната лигава суспензия се гранулират през сито с големина на отворите 1.5 тт. Гранулатът се суши при 45°С, прекарва се още веднъж през горното сито, смесва се с магнезиев стеарат и се пресова на таблетки.
Тегло на таблетката: 220 mg
Матрица 9 тт
Пример VI
Крем за локално приложение, съдържащ 1 g транс-О-(4хлорофенилацетил)-4- (4-диметиламиномет1ифенил )циклохексанол формулировка за локално приложение на съединенията е формула I може да има следното съдържание
1. активно вещество 1.0 g
ο ζ.. стеарилов алкохол 4.0 g
3. цетилов алкохол 4.0 g
4. минерално масло 3.0 g
5. полисорбат 60 4.5 8
6. сорбитанстеарат 4.5 g
7. пропиленгликол 10.0 g
8. метилпарабен 0.18 g
9. пропилпарабен 0.02 g
10. вода 9° 100.00 g
Съставките 2-6 се загряват до 80°С, докато всичко се стопи. След това съставката 1 се разтваря в маслената фаза. Съставките 7 и 10 се загряват до 90°С и съставките 8 и 9 се разтварят в така получената водна фаза. След това водната фаза се прибавя към маслената фаза и бързо се бърка, за да се получи емулсия. След това бавно се охлажда до 50°С. за да се втвърди емулсията. При продължаващо бъркане препаратът се охлажда до стайна температура.
В следващия пример е описано получаването на фураж за кокошки-носачки :
Пример VII
Фураж за кокошки-носачки, който като активно вещество съдържа транс-О- (4-хлорофенилаиетил )-4-(4- диметилалшнометилфенил) циклохексанол царевица соево брашно
633 g/kg
260 g/kg
месно брашно 40 g/kg
фуражна мазнина 25 g/kg
соево масло 17 g/kg
бикалциев фосфат 12 g/kg
калциев карбонат 6 g/kg
смес витамини-минерални в-ва 5 g/kg
активно вещество 2 g/kg
Дадените количества на тези внимателно смесване 1 kg фураж.
компоненти дават след

Claims (15)

1. О-ацил-4-фенилциклоалканоли с обща формула I, в която η означава числата 0 или 1, т означава числата 1 или 2, р означава числата 0 или 1,
R1 и R-, които могат да са еднакви или различни, означават водороден атом, линейна или разклонена алкилова група с 1 до 6 въглеродни атомй, линейна или разклонена алкенилова или а.лкинилова група със съответно 3 до 6 въглеродни атоми, при което техните двойни и тройни връзки са изолирани от азотвъглеродната връзка и при което споменатите преди това алкилови, алкенилови и алкинилови групи могат да са заместени с една амино-, хидрокси-, алкокси-, алкилкарбоналокси-, алкилкарбониламино-, карбоксилна, алкокси-карбонилна, аминокарбонилна или цианогрупа, при което споменатите амино-, хидрокси-, алкокси-, а.хкоксикарбонилокси- и алкилкарбониламиногрупите не могат да бъдат свързани с ненаситен въглероден атом и с въглеродния атом в 1-позиция, или
R1 и заедно е азотния атом между тях означават 5- до 7членен наситен моноцикличен хетеропръстен, при което в един така образуван 6-членен наситен моноцикличен хетеропръстен една метиленова група в 4-позиция може да бъде заместена с кислороден или серен атом или с една евентуално с алкилова група заместена иминогрупа,
R3 u R4, koumo могат ga бъдат еднакви или различни, означаВат водороден атом или една една линейна или разклонена алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома,
R5 означава водороден атом, линейна или разклонена алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми или алкоксигрупа с 1 до 4 въглеродни атоми, означава водороден атом, линейна или разклонена алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми,
R^ означава водороден атом, циклоалкилова група с 3 до 7 въглеродни атома, фенилова група, която е евентуално моно- или дизаместена с хидрокси, алкил, алкокси, фенилалкокси, фенил, нитро, амино, алкиламино. диалкиламино, алкилкарбониламино, циано, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламино-карбонил, трифлуорометил, алкилкарбонилокси, аминосулфонил, алкиламиносулфонил или диалкиламиносулфонил, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни и при което два съседни водородни атома в една фенилова група могат да бъдат заместени с една метилендиокси- или 1,2-етилендиоксигрупа, означава още заместена с два хлорни или бромни атома и една аминогрупа фенилова група, нафтилова или тетрахидронафтилова група, заместена с халогенен атом или с една или две алкилови групи тиенилова, фурилова или пиридилова група, и
А означава връзка, линейна или разклонена алкиленова група с 1 до 17 въглеродни атома или алкениленова или алкиниленова група с 2 до 17 въглеродни атоми, при което всички по-горе споменати алкилови или алкоксигрупи, ако не е указано друго, могат да съдържат 1 до 3 въглеродни атомй, а един по-горе споменат халогенен атом може да означава флуорен, хлорен или бромен атом, техните енантиомери, диастереоизомери и геометрични изомери както и техните соли.
2. О-ацил-4-фенилциклохексаноли с общата формула 1а
/ R1x R5 /~№Ц Η-ΙΟΗρ/ R6 0 II —O-C-A-R7 (1а) в която
п, т и р означават съответно числото 1,
R1 и R2, които могат да са еднакви или различни, означават водороден атом, линейна или разклонена алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми, линейна или разклонена алкенилова или алкинилова група със съответно 3 до 6 въглеродни атоми, при което техните двойни и тройни връзки са изолирани от азотвъглеродната връзка и при което споменатите преди това алкилови, алкенилови и алкинилови групи могат да са заместени с една амино-, хидрокси-, алкокси-, алкилкарбонилокси-, алкилкарбониламино-, карбоксилна, алкокси-карбонилна, аминокарбонилна или цианогрупа, при което споменатите амино-, хидрокси-, алкокси-, алкоксикарбонилокси- и алкилкарбонилал-шногрупите не могат да бъдат свързани с ненаситен въглероден атом и с въглеродния атом в 1-ва позиция, или
R1 и R2 заедно с азотния атом между тях означават 5- до 7членен наситен моноцикличен хетеропръстен, при което в един така образуван 6-членен наситен моноцикшчен хетеропръстен една метиленова група в 4-позиция може да бъде заместена с кислороден или серен атом или с една евентуално с алкилова група заместена иминогрупа,
R3 go R6, които могат да бъдат еднакви или различни, означават съответно водороден атом или метилова група,
R7 означава водороден атом, циклоалкилова група с 3 до 7 въглеродни атоми, фенилова група, която е евентуално моно- или дизаместена с флуорен, хлорен или бромен атом, с хидрокси, алкил, алкокси, фенилалкокси, фенил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, циано, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, трифлуорометил, алкилкарбонилокси, аминосулфонил, алкиламиносулфонил или диалкиламиносулфонил, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни и при което два съседни водородни атома в една фенилова група могат да бъдат заместени с една метилендиокси- или 1,2-етилендиоксигрупа, означава още заместена с два хлорни или бромни атома и една аминогрупа фенилова група, нафтилова или тетрахидронафтилова група, заместена с хлорен или бромен атом или с една или две алкилови групи тиенилова, фурилова или пиридилова група, и
А означава връзка, линейна или разклонена алкиленова група с 1 до 10 въглеродни атоми или алкениленова или алкиниленова група с 2 до 10 въглеродни атомй, при което всички по-горе споменати алкилови или алкоксигрупи, ако не е указано друго, могат да съдържат 1 до 3 въглеродни атомй, техните енантиомери, диастереоизомери и геометрични изомери както и техните физиологично поносими соли с неорганични или органични киселини.
3. О-ацил-4-фенилциклохексаноли с общата формула 1а, съгласно претенция 2, в която п, т и р означават съответно числото 1,
R1 означава водороден атом, линейна или разклонена алкилова група с 1 до 4 въглеродни атомй, която може да бъде заместена с аминокарбонилна група или в 2-, 3- или 4-позиция с хидрокси- или с алкоксигрупа, или 2-пропениленова група и
R означава водороден атом, една алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми или 2-пропениленова група или
R!uR2 заедно с азотния атом между тях означават 5- до 6членен наситен моноцикличен хетеропръстен, при което в един така образуван 6-членен наситен моноцикличен хетеропръстен една метиленова група в 4-позиция може да бъде заместена с кислороден атом или с една евентуално с алкилова група заместена иминогрупа, •л zR° go R0 означават съответно водороден атом,
R' означава водороден атом, циклоалкилова група с 3 до 6 въглеродни атома, фенилова група, която евентуално в 4-позиция е монозаместена с флуорен, хлорен или бромен атом, алкил, алкокси, фенил, нитро, трифлуорометил, фенилова група, която е дизаместена с два хлорни атома, с един хлорен атом и една алкилова или аминогрупа или с две алкоксигрупи, фенилова група, която е тризаместена с два хлорни атома и една аминогрупа, една 3,4метилендиоксифенилова група, една нафтил- или тетрахидронафтилова група, една 2-фурилова група или една евентуално в 5-позиция заместена с хлорен атом 2-тиенилова група или една 3-пиридилова група,
А означава връзка, линейна или разклонена алкиленова група с 1 до 6 въглеродни атомп или алкениленова група с 2 до 5 въглеродни атома, при което всички по-горе споменати алкилови или алкоксигрупи, ако не е указано друго, могат да съдържат 1 до 3 въглеродни атома, техните енантиомери, диастереоизомери и геометрични изомери както и техните физиологично поносими соли с неорганични или органични киселини.
4. О-ацил-4-фенилциклохексаноли с общата формула 1а, съгласно претенция 2,
В която п, т и р означават съответно числото 1,
R1 означава водороден атом, линейна или разклонена алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, която може да бъде заместена с аминокарбонилна група или в 2-, 3- или 4-позиция с хидрокси- или с алкоксигрупа, или 2-пропениленова група,
R- означава водороден атом или една алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома,
-о А
R' go R° означават съответно водороден атом,
R означава фенилова група, която евентуално в 4-позиция е заместена с флуорен, хлорен или бромен атом, метил, трифлуорометил, метокси, фенил или нитро, една 3,4дихлорофенилова група, 2,4-дихлорофенилова група, 4-хлоро-Зметилфенилова група, 4-амино-З-хлорофенилова група, 3,4диметоксифенилова група, 3,4-метилендиоксифенилова група, 4амино-3,5-дихлорофенилова група или 2-нафтилова група и
А означава връзка, линейна или разклонена алкиленова група с 1 до 5 въглеродни атоми или алкениленова група с 2 до 3 въглеродни атома, при което всички по-горе споменати алкилови или алкоксигрупи, ако не е указано друго, могат да съдържат 1 до 3 въглеродни атоми, техните енантиомери, диастереоизомери и геометрични изомери както и техните физиологично поносими соли с неорганични или органични киселини.
5. Като О-ацил-4-фенилциклохексаноли съединенията:
(1) цис-О-(4-хлоробензоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол (2) цис-О-(4-фенил-3-бутеноил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол (3) транс-О-(4-хлорофенилацетил)-4-(4диметиламинометилфенил)-циклохексанол (4) цис-О-(5-метилхексаноил)-4-( 4-диметиламинометилфенил)циклохексанол (5) транс-О-(2-фенштропионил )-4-( 4-диметиламинометилфенил)циклохексанол (6) транс-О-(4-флуорофенилацетил')-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол (7) транс-О-(3,4-дихлорофенилаиетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол (8) цис-О-(4-флуороцинамоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол (9) транс-О-(р-толилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол (10) транс-О-(4-[трифлуорометил]фенилацетил)-4-(4диметиламино-метилфенил)циклохексанол (11) транс-О-(2-нафтилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол (12) транс-О-(4-нитрофенилацетил )-4-(4диметиламинометилфенил)-ииклохексанол (13) транс-О-(4-бромофенилацетил)-4-(4диметиламинометилфенил)-циклохексанол (14) транс-О-(2,4-дихлорофенилаиетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол (15) транс-О-([4-амино-3-хлорофенил]ацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол (16) транс-О-(4-метоксифенилаиетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол (17) транс-0-(4-хлорофенилацетил)-4-(4-метиламинометилфенил)циклохексанол и техните физиологично поносими соли с неорганични и органични киселини.
6. Лекарствени средства, съдържащи едно съединение съгласно поне една от претенциите от 1 до 5? евентуално заедно с един или няколко инертни носители и/или разредители.
7. Лекарствени средства^ съдържащи едно съединение съгласно поне една от претенциите от 3 до 5, евентуално заедно с един или няколко инертни носители и/или разредители.
8. Приложение на съединение съгласно поне една от претенциите от 1 до 5 за получаване на лекарствено средство за инхибиране на холестеролния биосинтез.
9. Приложение на съединение съгласно поне една от претенциите от 1 до 5 за получаване на лекарствено средство за лечение и профилактика на хиперлипидемии.
10. Приложение на съединение съгласно поне една от претенциите от 1 до 5 за получаване на лекарствено средство за лечение на заболявания, свързани с повишена клетъчна пролиферация.
11. Приложение на съединение съгласно поне една от претенциите от 1 до 5 за получаване на лекарствено средство за профилактика и лечение на камъни в жлъчката.
12. Приложение на съединение съгласно поне една от претенциите от 1 до 5 за получаване на лекарствено средство за лечение на микози.
13. Приложение на съединение съгласно поне една от претенциите от 1 до 5 за получаване на фураж за кокошки-носачки за получаване на яйца, бедни на холестерол.
14. Метод за получаване на лекарствено средство съгласно претенция 6 или 7, характеризиращ се с това, че съединение съгласно поне една от претенциите от 1 до 5 се включва по нехимичен път θ един или няколко инертни носители и/или разредители.
15. Метод за получаване на съединенията съгласно поне една от претенциите 1 до 5, характеризираш се с това, че
а) 4-фенилциклоалканол с общата формула П
ОН (П) в която п, т, р и R1 go R6 имат значенията., споменати в претенциите 1 до
4, взаимодействат с карбоксилна киселина или нейни реактивни производни с общата формула III
R-A-COX (III) в която
R7 и А имат значенията, споменати в претенциите 1 до 4, a X означава хидроксигрупа или реактивна отцепваща се група, при температура между -10 и 150°С,
б) О-ацил-4-фенилциклоалканол с общата формула IV
R3 I
W
R5
О
II
O-C-A-R7 в която (IV) n, m, ρ> R3 go R7 U А имат значенията, споменати в претенциите от
1 go 4, a Y означава реактивна отцепваща се група взаимодейства с амин с общата формула V (V) в която
R1 и R2 имат значенията, споменати в претенциите от 1 до 4, при температура между 0 и 100°С, или
в) за получаване на съединения с общата формула I, в която R1 има значенията, споменати в претенциите от 1 до 4, R2 означава линейна или разклонена алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми, която може да бъде заместена с една от групите хидрокси, алкокси, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил или циано, при което хидрокси-, алкокси-, алкилкарбонилокси- или алкилкарбониламиногрупата не е свързана с въглеродния атом в позиция 1, един О-ацил-4фенилциклоалканол с общата формула VI (VI) п, т, р, R'? go R u А са дефинирани както в претенциите от 1 до 4, а R1 има гореспоменатите значения, взаимодейства със съединение с общата формула VH
R2' - Z1 (VD) в която
R~ означава линейна или разклонена алкилова група с· 1 до 6 въглеродни атома, която може да бъде заместена с една от групите хидрокси, алкокси, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил или циано, при което хидрокси-, алкокси-, алкилкарбонилокси- или алкилкарбониламиногрупата не е свързана в позиция 1, a представлява реактивна отцепваща се група при температури между 0 и 100°С, и ако е необходимо, евентуално съществуваща в съединенията с формули II go VH хидрокси-, амино-, алкиламино- или карбоксилна група може да бъде защитена преди реакцията чрез защитна група, която след реакцията се отцепва отново, и/или така получените съединения с общата формула I се превръщат в техните соли с неорганични или органични киселини.
BG100912A 1992-11-20 1996-10-16 О-ацил-4-фенилциклоалканоли, техни соли, лекарствени средства съдържащи тези съединения и тяхното приложение, както и методи за тяхното получаване BG62961B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4239150A DE4239150A1 (de) 1992-11-20 1992-11-20 O-Acyl-4-phenyl-cyclohexanole, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
BR9408573A BR9408573A (pt) 1992-11-20 1994-04-25 O-acil-4-fenil-ciclohexanóis seus sais medicamentos contendo estes compostos e seu uso bem como para sua preparação
PCT/EP1994/001276 WO1995029148A1 (de) 1992-11-20 1994-04-25 O-acyl-4-phenyl-cyclohexanole, deren salze, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100912A BG100912A (bg) 1997-07-31
BG62961B1 true BG62961B1 (bg) 2000-12-29

Family

ID=27160120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100912A BG62961B1 (bg) 1992-11-20 1996-10-16 О-ацил-4-фенилциклоалканоли, техни соли, лекарствени средства съдържащи тези съединения и тяхното приложение, както и методи за тяхното получаване

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5726205A (bg)
EP (1) EP0757669B1 (bg)
JP (1) JPH09512255A (bg)
AT (1) ATE173460T1 (bg)
BG (1) BG62961B1 (bg)
BR (1) BR9408573A (bg)
DE (2) DE4239150A1 (bg)
DK (1) DK0757669T3 (bg)
ES (1) ES2126759T3 (bg)
FI (1) FI964277A0 (bg)
LV (1) LV11832B (bg)
NO (1) NO307175B1 (bg)
NZ (1) NZ266138A (bg)
PL (1) PL179890B1 (bg)
RU (1) RU2130921C1 (bg)
SK (1) SK281213B6 (bg)
WO (1) WO1995029148A1 (bg)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4239150A1 (de) * 1992-11-20 1994-05-26 Thomae Gmbh Dr K O-Acyl-4-phenyl-cyclohexanole, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19626771C2 (de) * 1996-07-03 1998-09-24 Merck Patent Gmbh 4-(4-Oxocyclohexyl)-benzamide
FR2754255B1 (fr) * 1996-10-08 1998-10-30 Synthelabo Procede de preparation de derives de trans-4-(4- aminomethylphenyl) cyclohexanols
DE19704401C1 (de) * 1997-02-06 1998-05-07 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von trans-4-(4-Aminomethyl)phenyl-cyclohexanolen
DE19754795A1 (de) * 1997-12-10 1999-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US20050107461A1 (en) * 2002-03-12 2005-05-19 Tian-Quan Cai Drug combination therapy
CA2710477A1 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes
CA2877745C (en) 2012-07-04 2021-11-30 The University Of Sydney Treatment of inflammatory skin disorders
CA2946028C (en) 2014-04-16 2022-10-11 Zz Biotech Llc Treatment of abnormal cutaneous scarring

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4431564A (en) * 1981-05-01 1984-02-14 Chisso Corporation Liquid-crystalline biphenyl or terphenyl derivatives
US5391571A (en) * 1989-11-15 1995-02-21 American Home Products Corporation Cholesterol ester hydrolase inhibitors
CA2044533A1 (en) * 1990-06-29 1991-12-30 Philippe Guerry Substituted aminoalkylbiphenyl derivatives
DE4239150A1 (de) * 1992-11-20 1994-05-26 Thomae Gmbh Dr K O-Acyl-4-phenyl-cyclohexanole, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4239151A1 (de) * 1992-11-20 1994-05-26 Thomae Gmbh Dr K N,N-Disubstituierte Arylcycloalkylamine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
FI964277A (fi) 1996-10-24
DK0757669T3 (da) 1999-08-02
US5726205A (en) 1998-03-10
EP0757669B1 (de) 1998-11-18
LV11832A (lv) 1997-08-20
SK281213B6 (sk) 2001-01-18
WO1995029148A1 (de) 1995-11-02
PL179890B1 (pl) 2000-11-30
NO307175B1 (no) 2000-02-21
NO964525L (no) 1996-10-24
DE4239150A1 (de) 1994-05-26
PL316964A1 (en) 1997-03-03
NO964525D0 (no) 1996-10-24
ES2126759T3 (es) 1999-04-01
JPH09512255A (ja) 1997-12-09
NZ266138A (en) 1998-03-25
SK135996A3 (en) 1997-05-07
ATE173460T1 (de) 1998-12-15
FI964277A0 (fi) 1996-10-24
BR9408573A (pt) 1997-08-26
RU2130921C1 (ru) 1999-05-27
AU6721194A (en) 1995-11-16
DE59407317D1 (de) 1998-12-24
LV11832B (en) 1997-12-20
EP0757669A1 (de) 1997-02-12
BG100912A (bg) 1997-07-31
AU685118B2 (en) 1998-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5455273A (en) N,N-disubstituted arylcycloalkylamines, the salts thereof, pharmaceutical compositions containing these compounds and the use thereof and processes for preparing them
BG62961B1 (bg) О-ацил-4-фенилциклоалканоли, техни соли, лекарствени средства съдържащи тези съединения и тяхното приложение, както и методи за тяхното получаване
IE883251L (en) Octahydronaphthalene oxime derivatives.
EP0824529A1 (de) Benzothiazole und benzoxazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
US5159114A (en) Acat inhibitory benzanilides
US5962507A (en) O-acyl-4-phenyl-cyclohexanols, their salts, medicaments containing such compounds, and their use, as well as a method of preparing them
KR100341037B1 (ko) O-아실-4-페닐-사이클로헥산올,이의염및이를함유하는약제학적조성물
CZ286025B6 (cs) Aryliden- a Arylalkyl-1-azacykloalkany, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
JP3418688B2 (ja) アザシクロアルカンから誘導された新規ウレタン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、これらの塩、これらの化合物を含む医薬組成物並びにそれらの使用及びそれらの調製方法
CZ311796A3 (en) O-acyl-4-phenyl-cycloalkanols, their salts, medicament in which the compounds are comprised and their use, as well as process for preparing thereof
JP4001317B2 (ja) 新規ウレタン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、これらの塩、これらの化合物を含む医薬組成物並びにそれらの使用及びそれらの調製方法
CA2188784A1 (en) O-acyl-4-phenyl-cycloalkanols, their salts, medicaments containing such compounds, and their use, as well as a method of preparing them
HUT75706A (en) O-acyl-4-phenyl-cyclohexanols, medicaments containing such compounds and their use, as well as a method of preparing them
DE4407138A1 (de) Aryliden-1-azacycloalkane und Arylalkyl-1-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4412691A1 (de) Heteroaryliden-1-azacycloalkane und Heteroarylalkyl-1-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
CZ20002149A3 (cs) Od azacykloalkanů odvozené urethany a jejich thio- a dithioanaloga
DE4235590A1 (de) Aryliden-l-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung