SK281213B6 - O-acyl-4-fenyl-cyklohexanoly, ich soli, liečivá s ich obsahom, spôsob ich prípravy a ich použitie - Google Patents

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich soli s fyziologicky znášateľnými organickými alebo anorganickými kyselinami, spôsob ich prípravy, liečivá obsahujúce uvedené zlúčeniny a ich použitie na prípravu liečiv, ktoré pôsobia na potláčanie biosyntézy cholesterolu. Antihypercholesterolemické látky slúžia na liečbu a profylaxiu aterosklerózy, inhibujú enzým 2,3-epoxisqualén-lanosterol cyklázu.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka O-acyl-4-fenyl-cyklohexanolov, ich solí s fyziologicky znášateľnými organickými alebo anorganickými kyselinami, spôsobu ich prípravy, liečiv obsahujúcich uvedené zlúčeniny a ich použitia.

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny z tohto vynálezu sú inhibítormi biosyntézy cholesterolu, najmä sú inhibítormi enzýmu 2,3-epoxiqualén-lanosterol-cyklázy, kľúčového enzýmu biosyntézy cholesterolu. Vynájdené zlúčeniny sú vhodné na liečbu a profylaxiu hyperlipidémií, hypercholesterolémií a aterosklerózy. Ďalšie možné oblasti využitia sú v liečbe hyperproliferatívnych kožných a cievnych ochorení, nádorov, žlčníkových kameňov, ako aj mykóz.

Zlúčeniny, ktoré ovplyvňujú biosyntézu cholesterolu sú dôležité pri liečbe celého radu ochorení. Sú to predovšetkým známe hypercholestrolemické a hyperlipidemické ochorenia, rizikové faktory vzniku aterosklerotických cievnych zmien a z nich vyplývajúce ochorenia, ako sú napríklad koronárne srdcové poruchy, cerebrálne ischémie, CJaudicatio intermittens a gangrény. Vplyv zvýšenej hladiny cholesterolu v sére je všeobecne uznávaným hlavným rizikovým faktorom vzniku aterosklerotických cievnych zmien. Rozsiahle klinické štúdie viedli k poznatku, že zníženie cholesterolu v sére môže znižovať riziko koronárnych srdcových ťažkostí (Current Opinion in Lipidology 2 (4), 234 [1991]). Pretože sa najväčšia časť cholesterolu syntetizuje v samotnom organizme a iba malá časť cholesterolu sa prijíma v potrave, potláčanie biosyntézy cholesterolu je pozoruhodný spôsob, ako znižovať jeho zvýšenú hladinu v organizme.

Ako ďalšie možné oblasti použitia látok potláčajúcich biosyntézu cholesterolu možno uviesť liečbu hyperproliferatívnych kožných a cievnych ochorení, ako aj nádorových ochorení, liečbu a profylaxiu žlčníkových kameňov, ako aj použitie pri mykózach. V poslednom prípade ide o ovplyvnenie biosyntézy ergosterolu v organizme húb, ktorá prebieha podobne ako biosyntéza cholesterolu v bunkách cicavcov.

Biosyntéza cholesterolu, prípadne ergosterolu, vychádza z kyseliny octovej a prebieha cez veľký počet reakčných krokov. Tento mnohostupňový pochod umožňuje celý rad možných zásahov do mechanizmu syntézy. Niektoré zo známych mechanizmov sa uvádzajú v ďalšom texte ako príklady.

Ako inhibítory enzýmu 3-hydroxy-3-metylglutarvl-koenzýmu A, (HMG-CoA)-syntázy, boli opísané β-laktón a β-laktám s potenciálnym antihypercholesterolemickým účinkom (pozri J. Antibiotics 40, 1356 [1987], US-A-4 751 237, EP-A0462667, US-A-4 983 597).

Ako inhibítory enzýmu HMG-CoA-reduktázy boli opísané 3,5-dihydroxykarboxylové kyseliny statínového typu a ich δ-laktóny. Zástupcovia z tejto skupiny sú napríklad Lovastin, Simvastin a Pravastin, ktoré našli využitie v terapii hypercholesterolémie. Ďalšie možné oblasti využitia týchto zlúčenín sú hubové infekcie (US-A-4,375.475, EP-A-0 113 881, US-A-5 106 992), kožné ochorenia (EP-A-0 369 263), ako aj žlčníkové kamene a nádorové ochorenia (US-A-5 106 992; Lancet 339, 1154 až 1156 [1992]). Ďalšia terapeutická možnosť je potlačenie proliferácie buniek hladkých svalov Lovastinom (Cardiovasc. Drugs. Ther. 5, Suppl. 3, 354 [1991]).

Inhibítory enzýmu squalénovej syntetázy sú napríklad izoprenoid-(fosfmmetyl)fosfonát, ktorého vhodnosť na liečbu hypercholesterolémie, žlčníkových kameňov a nádorových ochorení sa opisuje v EP-A-0 409 181, ako aj v J. Med. Chemistry 34, 1912 [1991], ďalej Squalestatín s účinkom na zníženie cholesterolu a s protihubovým účinkom (J. Antibiotics 45, 639 až 647 [1992] a J. Biol. Chemistry 267, 11705 až 11708 [1992],

Ako inhibítory enzýmu squalénovej epoxidázy sú známe alylamíny, ako je Naftidin a Terbinafin, ktoré našli použitie ako terapeutický prostriedok proti hubovým ochoreniam, podobne ako Allylamín NB-598 s antihypercholesterolemickým účinkom (J. Biol. Chemistry 265, 18075 až 18078 [1990]), a fluórsqualénové deriváty s hypocholcsterolemickým účinkom (US-A-5 011 859). Ďalšie sú piperidín a azadekanol, ktoré boli opísané ako látky s potenciálnymi hypocholesterolemickými a/alebo protihubovými účinkami, pri ktorých mechanizmus ich účinku nie je celkom vysvetlený a ktoré predstavujú inhibítory squalénovej epoxidázy a/alebo 2,3-epoxisqualénlanosterol-cyklázy (EP-A-0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5 084 461 a EP-A-0,468.457).

Príklady inhibítorov enzýmu 2,3-epoxisqualén-lanosterol-cyklázy sú difenylderiváfy (EP-A-0 464 465), aminoalkoxybenzylové deriváty (EP-A-0 410 359), ako aj piperidínové deriváty (J. Org. Chem. 57, 2794 až 2803 [1992]), ktoré sú účinné proti hubám. Z ďalších je tento enzým v bunkách cicavcov inhibovaný dekanolom, azadekanolom a indánovými derivátmi (WO 89/08450, J. Biol. Chemistry 254, 11258 až 11263 [1981], Biochem. Pharmacology 37, 1995 až 1964 [1988] a J 64 003 144), ďalej 2-aza-2,3-dihydosqualénom a 2,3-epiminosqualénom (Biochem. Pharmacology 34, 2765 až 2777 [1985]), squalénoxid-epoxidenoléterom (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988,461) a 29-metylidén-2,3-oxidosqualénom (J. Am. Chem. Soc. 113, 9673 až 9674 [1991]).

Nakoniec ako inhibítory enzýmu lanosterol-14d-demetylázy sú známe ešte steroidné deriváty s potenciálnym antihyperlipemickým účinkom, ktoré súčasne vplývajú na enzým HMG-CoA-reduktázu (US-A-5,041.432, J. Biol. Chemistry 266, 20070 až 20078 [1991], US-A-5,034.548). Okrem toho je uvedený enzým inhibovaný tiež antimykotikami azolového typu, ktoré predstavujú N-substituovaný imidazol a triazol. K tejto skupine látok náleží napríklad na trhu sa nachádzajúce antimykotika Ketoconazol a Fluconazol.

Zlúčeniny s ďalej uvedeným všeobecným vzorcom (I) sú nové. Neočakávane sa zistilo, že sú veľmi účinnými inhibítormi enzýmu 2,3-epoxisqualén-lanosterol-cyklázy (medzinárodné zatriedenie: EC5.4.99.7).

Enzým 2,3-epoxisqualén-lanosterol-cykláza katalyzuje kľúčový reakčný krok biosyntézy cholesterolu, prípadne ergosterolu, bližšie, premenu 2,3-epoxisqualénu na lanosterol, teda na prvú zlúčeninu so steroidnou štruktúrou v kaskáde biosyntézy cholesterolu, prípadne ergosterolu. Inhibítory tohto enzýmu majú oproti inhibítorom predchádzajúcich krokov biosyntézy, ako je napríklad syntéza HMG-CoA a redukcia IIMG-CoA, prednosť v očakávanej vyššej selektivite tak, že inhibícia uvedených predchádzajúcich reakčných krokov biosyntézy vedie k úbytku biosynteticky vytvorenej kyseliny mevalónovej a tým môže byť záporne ovplyvnený aj vznik od biosyntézy kyseliny mevalónovej závislých látok dolicholu, ubichinónu a izopentenyl-t-RNA (porovnaj J. Biol. Chemistry 265, 18075 až 18078 [1990]).

Pri inhibícii krokov biosyntézy po premene 2,3-epoxisqualénu na lanosterol vzniká nebezpečie, že sa v organizme nahromadia medziprodukty so steroidnou štruktúrou a vyvolanie nimi podmienených toxických vplyvov. Toto

SK 281213 Β6 bolo opísané napríklad pre Triparanol, ktorý je inhibítor desmosterolreduktázy. Táto látka sa musela stiahnuť z trhu, nakoľko vyvolávala tvorbu kataraktov, ichtyóz a alopécií (citované v J. Biol. Chemistry 265,18075 až 18078 [1990]).

Ako už bolo uvedené, v literatúre sa jednotne opisujú inhibitory 2,3-epoxisqualén-lanosterol-cyklázy. Štruktúry týchto zlúčenín sú však celkom rozdielne od štruktúr vynájdených a v tomto vynáleze uvedených zlúčenín s ďalej uvedeným všeobecným vzorcom (I).

Vynález sa týka prípravy antihypocholesterolemických látok, ktoré sú vhodné na profylaxiu a liečbu aterosklerózy. V porovnaní so známymi účinnými látkami sa vyznačuje lepším anticholesterolemickým účinkom pri zvýšenej selektivite a so zvýšenou bezpečnosťou pri použití. Na základe vysokej účinnosti zlúčenín z tohto vynálezu ako inhibítorov enzýmu 2,3-epoxisqualén-lanosterol-cyklázy, môžu uvedené zlúčeniny inhibovať aj biosyntézu ergosterolu v hubových organizmoch, a tak sú vhodné aj na liečbu mykóz.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú nové O-acyl-4-fenyl-cykloalkanoly, ktoré majú všeobecný vzorec (I):

n znamená číslo 0 alebo 1, m znamená číslo 1 alebo 2, p znamená číslo 0 alebo 1,

R¹ a R² môžu byť rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkenylovú alebo alkinylovú skupinu vždy s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom ich dvojité alebo trojité väzby sú izolované od väzby dusík-uhlík a uvedené alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny môžu byť substituované skupinami amino-, hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy-, alkylkarbonylamino-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl- alebo skupinou kyano-, pričom uvedené amino-, hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy- a alkylkarbonylamino- skupiny nie sú viazané na uhlíkový atóm s nenasýtenou väzbou a nie sú viazané na uhlíkový atóm v polohe 1, alebo

R¹ a R² spolu s medzi nimi umiestneným atómom dusíka znamenajú 5 až 7 členný nasýtený monocyklický heterocyklický kruh, pričom v takto vytvorenom 6 člennom nasýtenom monocyklickom heterocyklickom kruhu môže byť metylénová skupina v polohe 4 nahradená kyslíkovým atómom alebo atómom síry, alebo prípadne imínovou skupinou, ktorá je substituovaná alkylovou skupinou,

R³ a R⁴ môžu byť rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka alebo nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

R⁵ znamená atóm vodíka, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

R⁶ znamená vodíkový atóm alebo nerozvetvenú, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

R⁷ znamená vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, prípadne atómom fluóru, chlóru alebo brómu, skupinou hydroxy-, alkyl-, alkoxy-, fenylalkoxy-, fenyl-, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, kyano-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbo nyl-, trifluórmetyl-, alkylkarbonyloxy-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl- skupinou alebo dialkylaminosulfonylovou skupinou mono- alebo disubstituovanú fenylovú skupinu, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne pričom dva susediace vodíkové atómy vo fenylovej skupine môžu byť nahradené skupinou metyléndioxy- alebo 1,2-etyléndioxy-, dvoma atómami chlóru alebo brómu a aminoskupinou substituovanú fenylovú skupinu, naftyl- alebo tetrahydronaftylovú skupinu, atómom halogénu alebo jednou alebo dvoma alkylovými skupinami substituovanú tienylovú skupinu, skupinu furylovú alebo pyridylovú, a

A znamená väzbu, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka, alebo alkenylénovú alebo alkinylénovú skupinu s 2 až 17 atómami uhlíka, pričom všetky uvedené alkylové a alkoxylové časti, pokiaľ nebude uvedené inak, môžu obsahovať 1 až 3 uhlíkové atómy a uvedený atóm halogénu môže znamenať atóm fluóru, chlóru alebo brómu, pod podmienkou, že n nemôže byť číslo 0, ak m a p oba predstavujú číslo 1, R¹, R² a R⁵ až R⁷ každý predstavuje vodíkový atóm a A predstavuje metylénovú skupinu, ich enantioméry, diastereoméry a geometrické izoméry, ako aj ich soli, najmä na farmaceutické využitie ich fyziologicky vhodné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.

Výhodné sú zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec

v ktorom n, m a p znamenajú vždy číslo 1,

R¹ a R² môžu byť rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkenylovú alebo alkinylovú skupinu vždy s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom ich dvojité alebo trojité väzby Sú izolované od väzby dusík-uhlík a pričom uvedené alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny môžu byť substituované skupinami amino-, hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy-, alkylkarbonylamino-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl- alebo skupinou kyano-, pričom uvedené amino-, hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy- a alkylkarbonylamino- skupiny nie sú viazané na uhlíkový atóm s nenasýtenou väzbou a nie sú viazané na uhlíkový atóm v polohe 1, alebo

R¹ a R² spolu s medzi nimi umiestneným atómom dusíka znamenajú 5 až 7 členný nasýtený monocyklický heterocyklický kruh, pričom v takto vytvorenom 6 člennom nasýtenom monocyklickom heterocyklickom kruhu môže byť metylénová skupina v polohe 4 nahradená kyslíkovým atómom alebo atómom síry, alebo pripadne imínovou skupinou, ktorá je substituovaná alkylovou skupinou,

R³ až R⁶ môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú vždy atóm vodíka alebo metylová skupina,

R⁷ znamená vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, prípadne atómom fluóru, chlóru alebo brómu, skupinou hydroxy-, alkyl-, alkoxy-, fenylalkoxy-, fenyl-, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, kyano-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, trifluórmetyl-, alkylkarbonyloxy-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl- skupinou alebo dialkylaminosulfonylovou skupinou mono- alebo disubstituovanú fenylovú skupinu, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne a pričom dva susediace vodíkové atómy vo fenylovej

SK 281213 Β6 skupine môžu byť nahradené skupinou metyléndioxy- alebo 1,2-etyléndioxy-, dvoma atómami chlóru alebo brómu a aminoskupinou substituovanú fenylovú skupinu, naftyl- alebo tetrahydronaftylovú skupinu, atómom chlóru alebo atómom brómu alebo jednou alebo dvoma alkylovými skupinami substituovanú tienylovú skupinu, skupinu furylovú alebo pyridylovú, a

A znamená väzbu, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alebo alkenylénovú alebo alkinylénovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, pričom všetky uvedené alkylové a alkoxylové časti, pokiaľ nebude uvedené inak, môžu obsahovať 1 až 3 uhlíkové atómy, ich enantioméry, diastereoméry a geometrické izoméry, ako aj ich soli, najmä na farmaceutické využitie ich fyziologicky vhodné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.

Zvlášť výhodné sú zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (la), v ktorom n, m a p sú vždy číslo 1,

R¹ znamená vodík, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá môže byť cez aminokarbonylovú skupinu alebo v polohe 2, 3 alebo 4 substituovaná hydroxylovou skupinou alebo alkoxylovou skupinou, alebo 2-propenylénovú skupinu a

R² znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo 2-propenylénovú skupinu, alebo

R¹ a R² spolu s medzi nimi umiestneným atómom dusíka znamenajú 5 alebo 6 členný nasýtený monocyklický heterocyklický kruh, pričom v takto vytvorenom 6 člennom nasýtenom monocyklickom heterocyklickom kruhu môže byť metylénová skupina v polohe 4 nahradená kyslíkovým atómom, alebo prípadne iminovou skupinou, ktorá je substituovaná alkylovou skupinou,

R³ až R⁶ sú vždy atóm vodíka,

R⁷ znamená vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, pripadne v polohe 4 atómom fluóru, chlóru alebo brómu, skupinou alkyl-, alkoxy-, fenyl-, nitro- alebo trifluórmetyl- skupinou monosubstituovanú fenylovú skupinu, dvoma atómami chlóru, jedným atómom chlóru a jednou alkylovou skupinou alebo aminoskupinou, alebo dvoma alkoxyskupinami disubstitovanú fenylovú skupinu, dvoma atómami chlóru a jednou aminoskupinou trisubstituovanú fenylovú skupinu, 3,4-metyléndioxyfenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo tetrahydronaftylovú skupinu, 2-fúrylovú skupinu alebo prípadne v polohe 5 atómom chlóru substituovanú 2-tienylovú skupinu alebo 3-pyridylovú skupinu,

A znamená väzbu, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo alkenylénovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, pričom všetky uvedené alkylové a alkoxylové časti, pokiaľ nebude uvedené inak, môžu obsahovať 1 až 3 uhlíkové atómy, ich enantioméry, diastereoméry a geometrické izoméry, ako aj ich soli, najmä na farmaceutické využitie ich fyziologicky vhodné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.

Najvýhodnejšie sú zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (la), v ktorom n, m a p sú vždy číslo 1,

R¹ znamená vodík, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá môže byť cez aminokarbonylovú skupinu alebo v polohe 2,3 alebo 4 substituovaná hydroxylovou skupinou alebo alkoxylovou skupinou, alebo 2-propenylénovú skupinu a

R² znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

R³ až R⁶ sú vždy atóm vodíka,

R⁷ znamená v polohe 4 atómom fluóru, chlóru alebo brómu, skupinou metyl-, trifluórmetylovou skupinou, skupinou metoxy-, fenyl- alebo nitroskupinou substituovanú fenylovú skupinu, skupinu 3,4-dichlórfenyl-, 2,4-dichlórfenyl-, 4-chlór-3-metylfenyl-, 4-amino-3-chlórfenyl-, 3,4-dimetoxyfenyl-, 3,4-metyléndioxyfenyl- 4-amino-3,5-dichlórfenyl alebo 2-naftylovú skupinu, a

A znamená väzbu, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo alkenylénovú skupinu s 2 alebo 3 atómami uhlíka, pričom všetky uvedené alkylové a alkoxylové časti, pokiaľ nebude uvedené inak, môžu obsahovať 1 až 3 uhlíkové atómy, ich enantioméry, diastereoméry a geometrické izoméry, ako aj ich soli, najmä na farmaceutické využitie ich fyziologicky vhodné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, najmä však ďalej uvedené zlúčeniny:

1. cis-0-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-dimetylammometylfenyl)-cyklohexanol,

2. cis-O-(4-fenyl-3-buténoyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol,

3. trans-0-(4-chlórfenylacefyl)-4-(4-dimetylaminometylfenylj-cyklohexanol,

4. cis-O-(5-metylhexanoyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol,

5. trans-0-(2-fenylpropinoyl)-4-(4-dimetylaminomeylfenyl)-cyklohexanol,

6. trans-0-(4-fluórfenylacefyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol,

7. trans-O-(3,4-dichlórfenylacetyl)-4-(4-dimetylarninometylfenyl)-cyklohexanol,

8. cis-O-(4-fluórcinamoyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol,

9. trans-O-(p-tolylacefyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol,

10. trans-O-(4-[trifluórmetyl]-fenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenylj-cyklohexanol,

11. trans-O-(2-naftylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol,

12. tians-O-(4-nitrofenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol,

13. trans-O-(4-brómfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol,

14. trans-O-(2,4-dichlórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol,

15. trans-O-([4-amino-3-chlórfenyl]acetyl)-4-(4-dimetylaniinometylfenyl)-cyklohexanol,

16. trans-0-(4-metoxyfenylacetyl)-4-(4-dimetylaniinomefylfenylj-cyklohexanol,

17. trans-O-(4-chlórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenylj-cyklohexanol,

18. trans-O-fenylacefyl-4-(4-dimetylammometylfenyl)-cyklohexanol a ich soli.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Postupy pri príprave

Zlúčeniny so vzorcom (I) sa môžu napríklad pripraviť ďalej uvedenými postupmi:

a) Z 4-fenylcykloalkanolu, ktorý má všeobecný vzorec (II)

SK 281213 Β6

n, m, p a R¹ až R⁶ majú rovnaký význam, ako už bolo uvedené reakciou s karboxylovou kyselinou, alebo s jej reaktívnym derivátom so všeobecným vzorcom (III)

R⁷-A-COX (III), v ktorom

R⁷ a A sú rovnako určené, ako už bolo uvedené a X znamená hydroxylovú skupinu, alebo reaktívnu koncovú skupinu, napríklad halogénový atóm, ako je atóm chlóru alebo brómu, skupinu trimetylsilyloxy, skupinu sulfonyloxy, napríklad skupinu p-toluénsulfonyloxy, N-heteroarylovú skupinu, napríklad 1-imidazolylovú skupinu alebo 1-benztriazolylovú skupinu, alebo O-izomočovinovú skupinu, napríklad 0-(N,N-dicyklohexyl)-izomočovinovú skupi nu.

Reakcia vhodne nastane v prostredí rozpúšťadla, ako je benzén, toluén, xylén, diizopropyléter, dioxán, tetrahydrofurán, dimetylformamid, dichlórmetán alebo chloroform, prípadne za prítomnosti zásady, ako je napríklad trietylamín, pyridín alebo 4-dimetylaminopyridín, alebo za prítomnosti kyseliny, najmä ak X vo všeobecnom vzorci (III) znamená hydroxylovú skupinu, napríklad v prítomnosti éterátu fluoridu bóritého alebo v prítomnosti ionexu pri teplote medzi -10 °C a 150 “C, výhodne však pri teplote medzi -10°Ca80°C.

V prípadoch, keď skupiny R¹ a/alebo R² obsahujú hydroxy-, amino- alebo karboxylovú skupinu, odporúča sa pred vlastnou reakciou uvedené skupiny vhodným spôsobom chrániť, napríklad premenou hydroxylovej skupiny na éterovú skupinu, napríklad na 2-metoxyetoxymetyléterovú skupinu, na terc.butyléterovú alebo benzyléterovú skupinu, premenou aminoskupiny na karbamátovú skupinu, napríklad na trichlóretylkarbamátovú skupinu, 9-fluórenylmetylkarbamátovú skupinu alebo na 2,4-dichlórbenzylkarbamátovú skupinu, a premenou karboxylovej skupiny na esterovú skupinu, napríklad na 2,2,2-trichlóretylesterovú skupinu, na terc.butylesterovú alebo benzylesterovú skupinu. Po skončení reakcie sa ochranné skupiny známymi spôsobmi opäť odstránia.

b) Reakciou O-acyl-4-fenylcykloalkanolu všeobecného vzorca (IV)

n, m, p, R³ až R⁷ majú rovnaký uvedený význam a Y je reaktívna koncová skupina, ako je atóm halogénu, napríklad atóm chlóru alebo brómu, alebo skupina sulfonyloxy-, napríklad metylsulfonyloxyskupina, s amínom, ktorý má všeobecný vzorec (V)

HH (V) , v ktorom

R¹ a R² majú rovnaký význam, ako už bolo uvedené.

Reakcia sa účelne nechá prebiehať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, terc.butanol, dimetylformamid alebo tetrahydrofurán, prípadne za prítomnosti zásady, ako je napríklad uhličitan draselný, etanolát sodný, terc.butanolát draselný, alebo hydrid sodný, a v danom prípade v podmienkach fázového prenosu pri teplote medzi 0 a 100 “C.

c) Na získanie zlúčenín, ktoré majú všeobecný vzorec (I), v ktorom R¹ má už uvedený význam a R² znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylkarbonyloxy skupinou, alkylkarbonylaminovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou alebo kyánovou skupinou, pričom skupiny hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy- alebo alkylkarbonylamino- nie sú viazané na uhlíkový atóm v polohe 1.

Reakciou O-acyl-4-fenylcykloalkanolu všeobecného vzorca (VI)

(VI) v ktorom n, m, p, R³ až R⁷ a A sú rovnako určené, ako sa uvádza na začiatku a R¹ má posledne uvedený význam, so zlúčeninou, ktorá má všeobecný vzorec (VII)

R²' - Z¹ (VII), v ktorom

R² znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná skupinou hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy-, alkylkarbonylamino-, karboxyl-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonylalebo kyánovou skupinou, pričom skupiny hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy- alebo alkylkarbonylamino- nie Sú viazané na uhlíkový atóm v polohe 1, a Z¹ je reaktívna koncová skupina, ako je napríklad halogénový atóm, napríklad atóm chlóru alebo atóm brómu, alebo sulfonyloxyskupina, napríklad skupina metylsulfonyloxy-.

Reakcia sa vhodne nechá prebiehať v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, ako je napríklad etanol, terc.butanol, tetrahydrofurán, dimetylsulfid alebo dimetylformámid, v danom prípade za prítomnosti látky, ktorá viaže kyseliny, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydrid sodný, etanolát sodný, terc.butanolát draselný, trietylamín alebo pyridín, pričom posledne dve uvedené látky môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlo, a v danom prípade v podmienkach fázového prenosu, výhodne pri teplotách medzi 0 a 100 °C, napríklad pri teplotách medzi 20 a 50 °C.

Pri uvedených reakciách sa pripadne môžu uvedené reaktívne skupiny, ako je hydroxylová skupina, aminoskupina, alkylaminová skupina, iminoskupina alebo karboxylová skupina počas reakcie chrániť bežnými ochrannými skupinami, ktoré sa po reakcii opäť odstránia odštiepením.

Ako ochranná skupina pre hydroxylovú skupinu prichádzajú do úvahy skupiny trimetylsilylová, acetylová, benzoylovú, metylová, etylová, terc.butylová, 2-metoxyetoxymetylová, benzylová, alebo tetrahydropyranylová, na ochranu amínovej skupiny, alkylaminovej skupiny alebo iminoskupiny sú vhodné skupiny acetylová, benzoylovú, etoxykarbonylovú, alebo benzylovú skupina a ako ochranné skupiny pre karboxylovú skupinu možno použiť skupiny 2,2,2-trichlóretylesterovú, tere.-butylesterovú alebo benzylesterovú.

Prípadné následné odštiepenie použitej ochrannej skupiny nastáva najmä hydrolyticky v prostredí vodného rozpúšťadla, napríklad vody, zmesi izopropanol/voda, tetrahydrofurán/voda alebo dioxán/voda za prítomnosti kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, alebo za prítomnosti zásaditej látky, ako je hydroxid sodný

SK 281213 Β6 alebo hydroxid draselný pri teplotách medzi 0 až 100 °C, výhodne pri teplote varu reakčnej zmesi. Odštiepenie benzylového zvyšku nastáva však výhodne hydrogenolyticky, napríklad pôsobením vodíka v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium/uhlie v prostredí rozpúšťadla, ako je metanol, etanol, octan etylnatý, alebo ľadová kyselina octová, prípadne za prídavku kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková pri teplotách medzi 0 až 50 °C, výhodne však pri teplote miestnosti, a pod tlakom vodíka od 1 do 7 barov, výhodne však pod tlakom vodíka od 3 do 5 barov.

Uvedenými postupmi pripravené zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (1), môžu sa čistiť a izolovať známymi spôsobmi, napríklad kryštalizáciou alebo chromatografickými spôsobmi.

Ak sa to vyžaduje, môžu sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) ďalej premeniť s kyselinami na ich adičné soli, najmä na farmaceutické použitie sa premenia uvedené zlúčeniny na soli, ktoré sú fyziologicky znášateľné pomocou anorganických alebo organických kyselín. Ako uvedené kyseliny možno použiť napríklad kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu fumarovú, kyselinu jantárovú, kyselinu mliečnu, kyselinu citrónovú, kyselinu vínnu alebo maleínovú.

V zlúčeninách, ktoré majú vzorec (I), sa môžu podľa polohy substituentov na cykloalkánovom kruhu, prípadne podľa tvaru substituentov R¹ až R⁷, vyskytovať stereoizoméry, ako sú diastereoméry, geometrické izoméry alebo optické izoméry. Tento vynález zahŕňa nielen čisté stereoizoméry, ale aj ich zmesi.

Východiskové látky

Východiskové látky, ktoré majú všeobecný vzorec (II) sa môžu pripraviť napríklad nasledujúcim spôsobom:

1. Redukciou 4-fenylcykloalkanónov, ktoré majú všeobecný vzorec (VIII)

n, m, p a R¹ až R⁶ sú určené rovnako, ako bolo už uvedené na začiatku textu.

Voľbou vhodného redukčného činidla, napríklad bórhydridu sodného, prípadne tri-sek.butylhydridu lítneho (L-Selectrid) sa môže reakcia usmerniť tak, že výhodne vzniká e,e-izomér, prípadne e,a-izomér zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (II).

Ketóny, ktoré majú všeobecný vzorec (VIII) sa môžu pripraviť známymi spôsobmi, napríklad reakciou monoetylketálov, ktoré majú všeobecný vzorec (IX)

(IX) s organokovovou zlúčeninou, ktorá má všeobecný vzorec (X)

v ktorom n a R¹ až R⁵ sú určené rovnako, ako je uvedené na začiatku a Me znamená atóm lítia, alebo skupinu -MgHal, pričom Hal predstavuje atóm halogénu, výhodne atóm chlóru, a následným odštiepením vody, hydrogenáciou vzniknutej dvojitej väzby a hydrolýzou ketálového zoskupenia.

Pritom sa uvedený spôsob prípravy môže upraviť tak, že ketón so všeobecným vzorcom (VIII), v ktorom R⁶ je vodík, po vykonaní uvedenej reakčnej postupnosti sa premení na ketón so všeobecným vzorcom (VIII), v ktorom R⁶ je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad alkyláciou ketón-enolátových iónov.

Iný spôsob prípravy zlúčenín so všeobecným vzorcom (VIII) je založený na vzniku kruhu podľa Dickmanna z esterov dikarboxylových kyselín, ktoré majú všeobecný vzorec (XI)

(CH,) g

HI COOR³ , , , COOR⁹ <CK₂)_p/

N

'.R³/ (xi), v ktorom n, m, p a R¹ až R⁶ sú určené rovnako, ako je uvedené na začiatku a R⁸ a R⁹ môžu byť rovnaké, alebo rozdielne a znamenajú alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, následným zmydelnením a dekarboxyláciou známymi spôsobmi.

2. Východiskové zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (IV), sa môžu pripraviť napríklad halogénmetyláciou O-acyl-4-fenylcykloalkanolov so všeobecným vzorcom (ΧΠ)

O

v ktorom m, p, R⁵ až R⁷ a A sú rovnako určené ako na začiatku, so zodpovedajúcim aldehydom a halogénvodíkom, napríklad s chlorovodíkom alebo bromovodíkom, za prítomnosti Friedel-Craftsovho katalyzátora, napríklad chloridu zinočnatého, a ak sa to vyžaduje, následnou substitúciou atómu halogénu inou vhodnou koncovou skupinou.

3. Východiskové látky, ktoré majú všeobecný vzorec (IV), sa môžu pripraviť napríklad z O-acyl-4-fenyl-cykloalkanolov, ktoré majú všeobecný vzorec (XIII)

v ktorom n, m, p, R¹, R³ až R⁷ a A sú rovnako určené, ako sa uviedlo na začiatku, a Z² znamená vhodnú ochrannú skupinu, odštiepením uvedenej ochrannej skupiny. Ochrannou skupinou môže byť terc.butoxykarbonylová, l-(3,5-di-terc.butylfenyl)-l-metyletoxykarbonylová, alebo 2-(4-pyridyl)etoxykarbonylová skupina. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XIII) sa môžu pripraviť podobne, napríklad ako sa uvádza v opísanom spôsobe prípravy 1.

Východiskové zlúčeniny so vzorcom (III) a (V) sú známe z literatúry alebo sa podľa spôsobov uvádzaných v literatúre môžu pripraviť.

Zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (I), majú zaujímavé biologické vlastnosti. Sú to inhibítory cholesterolovej biosyntézy, najmä inhibítory enzýmu 2,3-epoxisqualénlanosterolcyklázy. Na základe ich biologických vlastností

SK 281213 Β6 sú vhodné najmä na liečbu a profylaxiu hyperlipidémií, najmä hypercholesterolémie, hyperlipoproteinémie a hypertriglyceridémie a z toho vyplývajúcich aterosklerotických zmien cievneho systému s ich následnými ochoreniami, ako je koronárne ochorenie srdca, cerebrálna ischémia, Claudicatio intermittens, gangrény a ďalšie.

Na liečbu týchto ochorení sa môžu použiť zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), buď samotné na monoterapiu, alebo v kombinácii s ďalšími látkami, ktoré znižujú hladinu cholesterolu alebo lipidov. Uvedené zlúčeniny sa pri tom môžu formovať najmä na orálne užívanie, prípadne ako formulácie na rektálne podávanie. Na kombináciu s uvedenými zlúčeninami sa môžu napríklad použiť:

- žlčové kyseliny viažuce živice, ako je napríklad Cholestyramin, Cholestipol a ďalšie,

- zlúčeniny, ktoré brzdia resorpciu cholesterolu, ako je napríklad Sitosterol a Neomycin,

- zlúčeniny, ktoré zasahujú do biosyntézy cholesterolu, ako sú napríklad HMG-CoA-reduktázové inhĺbitory, ako je Lovastatin, Simvastatin, Pravastin a ďalšie,

- inhibítory squalén-epoxidázy, ako je napríklad NB 598 a podobné zlúčeniny, ako aj

- inhibítory squalén-syntetázy, ako sú napríklad zástupcovia skupiny Izoprenoid-(fosfínmetyl)fosfonátov a Squalestatin.

Ako ďalšie možné látky do kombinácie so zlúčeninami so vzorcom (I) možno ešte uviesť skupinu fibrátov, ako je Clofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil a ďalšie, nikotínovú kyselinu, jej deriváty a analógy, ako je napríklad Acipimox, ako aj Probucol.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sú ďalej vhodné na liečbu ochorení, ktoré sú vo vzťahu k zvýšenej proliferácii buniek. Cholesterol je nepostrádateľnou súčasťou bunky a pri proliferácii, to znamená pri delení bunky, musí byť prítomný vo zvýšenej miere. Inhibícia proliferácie buniek cestou inhibície biosyntézy cholesterolu je opísaná napríklad pri bunkách hladkých svalov účinkom HGM-CoA-reduktázového inhibítora statínového typu Lovastinu, ako už bolo uvedené.

Príkladmi ochorení, ktoré sú známe, že súvisia so zvýšenou proliferáciou buniek, sú predovšetkým nádorové ochorenia. V bunkových kultúrach a pri pokusoch in-vivo sa ukázalo, že zníženie cholesterolov v sére alebo zásah do biosyntézy cholesterolu cestou HMG-CoA-reduktázového inhibítora zmierňuje rýchlosť rastu nádoru (Lancet 339, 1154 až 1156 [1992]). Zlúčeniny z tohto vynálezu, ktoré majú vzorec (I) sú preto na základe ich inhibičných účinkov pri biosyntéze cholesterolu potenciálne vhodné na liečbu nádorových ochorení. Môžu sa pri tom použiť buď samotné, alebo ako podporné látky pri známych liečebných zásadách.

Ako ďalšie príklady sú známe hyperproliferatívne kožné ochorenia, ako je napríklad psoriáza, bazálny bunkový karcinóm, epitelový karcinóm, keratózy a keratinizačné poruchy. V tomto texte použitý výraz „psoriáza“ vyznačuje hyperproliferatívne kožné ochorenie, ktoré menia regulačný mechanizmus pokožky. Najmä sa tvoria lézie, prvotné a druhotné zmeny proliferácie pokožky, zápalové reakcie kože a nastáva expresia regulačných molekúl, ako sú lymfokíny a zápalové faktory. Psoriatická pokožka sa morfologicky vyznačuje zosilnenou tvorbou epidermálnych buniek, zhrubnutou kožou, zvýšenou keratinizáciou zápalových bunkových infiltrátov v dermálnej vrstve kože a polymorfonukleovou leukocytovou infiltráciou v pokožke, čo prispieva k zvýšeniu bazálneho bunkového cyklu. Navyše sú prítomné hyperkeratoidné a parakeratoidné bunky.

Výrazy „keratóza“, „bazálny bunkový karcinóm“, „cpitelový karcinóm“ a „keratinizačné poruchy“ sa vzťahujú na hyperproliferatívne kožné ochorenia, pri ktorých je prerušený regulačný mechanizmus proliferácie a diferenciácie buniek pokožky.

Zlúčeniny so vzorcom (I) sú účinné ako antagonisty kožnej proliferácie, to znamená ako prostriedok, ktorý bizdí hyperproliferáciu ľudských keratinocytov. Preto sú vhodné ako prostriedok na liečbu hyperproliferačných kožných ochorení, ako je psoriáza, bazálny bunkový karcinóm, keratinizačné poruchy a keratóza. Zlúčeniny so vzorcom (I) sa môžu použiť na liečbu uvedených ochorení buď samostatne vo forme monoterapie, alebo sa môžu nasadiť v kombinácii spolu so známymi účinnými látkami.

Ako ďalšie sú známe chirurgické zásahy ako PTCA (perkutánna transluminálna koronárna angioplastia), alebo „bypass“-operácie, ktoré riešia hyperproliferačné cievne ochorenia, ako sú stenózy a upchatie ciev, ktoré sú založené na proliferácii buniek hladkých svalov. Ako už bolo vpredu uvedené, tieto bunkové proliferácie sa môžu známym spôsobom potlačiť účinkom HMG-CoA-reduktázového inhibítora statínového typu, ako je Lovastin. Na základe svojho inhibičného účinku pri biosyntéze cholesterolu sú na uvedený účel vhodné aj zlúčeniny so vzorcom (I), a to na liečbu alebo profylaxiu, pričom môžu nájsť použitie buď samotné, alebo v kombinácii so známymi účinnými látkami, ako je napríklad intravenózne aplikovaný heparín, výhodne ako orálne liekové formy.

Ďalšia možnosť použitia zlúčenín z tohto vynálezu, ktoré majú všeobecný vzorec (I), je profylaxia a liečba chorých na žlčníkové kamene. Tvorba žlčníkových kameňov sa považuje ako dôsledok nevhodného pomeru cholesterolu a žlčových kyselín v žlčníkovej tekutine, čím sa prekročí rozpustnosť cholesterolu a nastáva vylučovanie cholesterolu vo forme žlčníkových kameňov. Účinnosť HMG-CoA-reduktázového inhibítora Lovastinu pri rozpúšťaní žlčníkových kameňov, najmä v kombinácii spolu s ursodeoxycholovou kyselinou sa opisuje v Gastroenterology 102, číslo 4, časť 2, A319 [1992], Na základe svojich účinkov majú preto zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) využitie tiež pri profylaxii a liečbe chorých na žlčníkové kamene. Uvedené zlúčeniny sa môžu použiť buď samostatne, alebo v kombinácii v známych terapiách, ako je napríklad liečba pomocou ursodeoxycholovej kyseliny alebo pri šokovej vlnovej litotripsii, výhodne podávané v orálnej forme.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sú vhodné aj pri terapii infekcií patogénnou hubou, ako je napríklad Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. a ďalšie. Ako už bolo uvedené na začiatku, konečným produktom biosyntézy sterolu hubových organizmov nie je cholesterol, ale pre celistvosť a funkčnosť membrán hubových organizmov nevyhnutný ergosterol. Inhibícia biosyntézy ergosterolu vedie preto k poruchám rastu a v danom prípade k uhynutiu hubových organizmov.

Na liečbu mykóz sa môžu použiť zlúčeniny z tohto vynálezu so všeobecným vzorcom (I), podávaného buď orálne alebo topikálne. Pritom sa môžu použiť buď samostatne, alebo v kombinácii so známymi antimykóznymi účinnými látkami, najmä s takými, ktoré pôsobia v ďalšom stupni biosyntézy sterolu, ako napríklad s tlmičmi squalénepoxidázy, ako je Terbinafin, alebo s inhibítorom lanosterol-14d-demetylázy azolového typu, ako je napríklad Ketoconazol a Fluconazol.

Ďalšia možnosť použitia zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) je zameraná na použitie pri chove hydiny. Je opísané zníženie obsahov cholesterolu vo vajciach podávaním HMG7

SK 281213 Β6

CoA-reduktázového inhibítora Lovastinu nosniciam (FASEB Joumal 4, A 533, Abstracts 1543 [1990]). Získavanie vajec so zníženým obsahom cholesterolu sa stretáva so záujmom, pretože sa môže znížiť zaťaženie ľudského tela cholesterolom z vajec, ak majú znížený obsah cholesterolu bez zníženia ich výživnej hodnoty. Na základe svojich inhibičných účinkov pri biosyntéze cholesterolu môžu sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) využiť tiež v chove hydiny na získavanie vajec so zníženým obsahom cholesterolu, pričom sa uvedené zlúčeniny podávajú ako prísady do krmiva.

Biologický účinok zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) sa určoval nasledujúcimi spôsobmi:

I. Meranie potláčania zabudovania ¹⁴C-acetátu do steroidov zrážateľných digitonínom

Postup skúšky

Ľudské hepatómové bunky (HEP-G2) sa po 3-dňovom pestovaní stimulovali počas 16 hodín v prostredí bez cholesterolu. Látky, ktoré sa mali skúšať, sa pridali (rozpustené v dimetylsulfoxide, konečná koncentrácia 0,1 %) v priebehu uvedenej stimulačnej fázy. Následne po prídavku 200 Tmol.dm’³ 2-^l4C-acetátu sa vzorky inkubovali ďalšie 2 hodiny pri 37 “C v umelej liahni. Po rozrušení buniek a zmydelnení esteru sterolu sa po extrakcii pridal digitonín a vylúčený sterol sa oddelil. ^l4C-acetát, ktorý bol zabudovaný v digitonínom vyzrážanom sterole, sa stanovil scinti lačným meraním.

Zisťovanie potláčania zabudovania acetátu sa vykonávalo so skúšobnými koncentráciami 10’⁷ mol.dm'³ a 10⁸ mol.dm’³. Zistilo sa napríklad, že v ďalšom uvedené zlúčeniny A až Q so všeobecným vzorcom (I) vykazovali pri uvedených skúšobných koncentráciách dobrý brzdiaci účinok, napríklad pri koncentrácii 10’^s mol.dm’³ najmenej 50 %-né potlačenie zabudovania acetátu:

(A) cis-O-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol, (B) cis-0-(4-fenyl-3-buténoyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol, (C) trans-O-(4-chlórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol, (D) cis-O-(5-metylhexanoyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol, (E) trans-0-(2-fenylpropinoyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol, (F) trans-O-(4-fluórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol, (G) trans-O-(3,4-dichlórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol, (H) cis-0-(4-fluórcinamoyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol, (I) trans-O-(p-tolylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol, (J) trans-O-(4-[trifluórmetyl]-fenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol, (K) trans-O-(2-naftylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol, (L) trans-O-(4-nitrofenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol, (M) trans-O-(4-brómfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol, (N) trans-O-(2,4-dichlórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenylj-cyklohexanol, (O) trans-0-([4-ammo-3-chlórfenyl]acetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol, (P) trans-0-(4-metoxyfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol, (Q) trans-O-(4-chlórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené percentuálne hodnoty potlačenia zabudovania ¹⁴C-acetátu:

mol.dm’3	10’’	10’11
A	-85	-51
B	-87	-58
C	-83	-66
D	-88	-53
E	-89	-72
F	-86	-66
G	-89	-51
H	-86	-51
I	-90	-72
J	-89	-87
K	-86	-54
L	-83	-67
M	-84	-67
N	-85	-67
0	-79	-51
P	-73	-52
Q	-79	-50

Ako sa už vpredu uviedlo, v literatúre sú ojedinele opísané inhibítory enzýmu 2,3-epoxisqualén-lanosterol-cyklázy, ktoré sú štruktúrne značne rozdielne od zlúčením z tohto vynálezu so vzorcom (I). K zlúčeninám so všeobecným vzorcom (I) sú štruktúrne najbližšie zlúčeniny, opísané v EP 0 468 457. Na porovnanie sa preto príklad 1 z uvedenej publikácie skúšal opísaným skúšobným postupom pri skúšobných koncentráciách 10’⁵ mol.dm’³ a 10’⁶ mol.dm’³. Zistilo sa pri tom, že výsledné hodnoty potlačenia zabudovania sú 41 %, prípadne 13 %, čo sú hodnoty výrazne nižšie v porovnaní s hodnotami, stanovenými pre zlúčeniny so vzorcom (I) z tohto vynálezu.

II. Meranie účinku in vivo na krysách po orálnom podávaní

Inhibícia enzýmu 2,3-epoxisqualén-lanosterol-cyklázy spôsobuje zvýšenie hladiny 2,3-epoxisqualénu v pečeni a v plazme. Množstvo vzniknutého 2,3-epoxisqualénu potom slúži priamo ako miera veľkosti účinku na zviera.

Samcom krýs Wistar (telesnej hmotnosti 160 až 190 g) sa pomocou hltanovej sondy podala skúšaná látka, suspendovaná v 1,5 %-nom vodnom roztoku metylcelulózy. Päť hodín po podaní sa odobrala retroorbitálna krv z cievneho systému. Plazma sa spracovala spôsobom podľa autorov Bligha a Dryera (Canad. J. Biochem. Physiol. 37, 912 [1959]). Čistila sa na stĺpci a potom sa analyzovala pomocou HPLC. Zistené piky sa identifikovali a kvantifikovali pomocou kalibračných látok. Vnútorný štandard slúžil na zhodnotenie reprodukovateľnosti výsledkov meraní.

Skúšky sa konali s koncentráciami 0,1 a 1,0 mg.kg’¹. V nasledujúcej tabuľke sú ako príklady uvedené výsledky skúšok s predtým uvedenými látkami B, C, J, M, N a P, vyjadrené dosiahnutou úrovňou hladiny 2,3-epoxisqualénu v plazme krýs. Pri kontrolných (porovnávacích) zvieratách sa pri použití rovnakých pokusných podmienok nezistila nijaká merateľná hladina 2,3-epoxisqualénu.

Hladina 2,3-epoxisqualénu v plazme (krýs)

	2,3-epoxisqualén [pg.mľ1]
Látka	0,1 mg.kg’1	1,0 mg.kg’1
B	0,4	1,1
C	0,6	4,2
J	0,5	3,6
M	0,6	3,5
N	0,1	2,2
P	0,3	0,9

SK 281213 Β6

Pri žiadnom inhibítore enzýmu 2,3-epoxisqualén-lanosterol-cyklázy, opísanom v literatúre, sa doteraz neuvádza inhibícia biosyntézy cholesterolu zvierat.

V liečebných dávkach sa použité zlúčeniny ukázali ako celkom netoxické. Napríklad zlúčenina C u krýs, zlúčeniny J a M u myší po orálnej aplikácii 100 mg/kg, raz denne počas 5 dní nemali nijaké vedľajšie účinky.

Na farmaceutické použitie sa môžu zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) známym spôsobom spracovať do bežných liekových foriem na orálne alebo topikálne podávanie.

Orálne prípravky môžu byť napríklad formované ako tablety, dražé alebo kapsuly, na rektálne podávanie prichádza do úvahy napríklad forma čapíkov.

Topikálne formulácie zahŕňajú gély, krémy, pleťové vody, masti, púder, aerosóly a ďalšie zvyčajné formulácie na použitie liečivých prostriedkov na pokožku. Účinné množstvo pri topikálnom použití je 1 až 50 mg na jeden gram formulácie, prednostne však 5 až 20 mg na gram formulácie. Popri použití na pokožku sa môžu topikálne prípravky z tohto vynálezu použiť tiež na liečbu slizníc, ktoré sú prístupne na topikálne prípravky. Topikálne formulácie sa môžu napríklad použiť na ústne sliznice spodných čeľusti a aj na iné časti.

Orálne alebo rektálne denné dávky sú medzi 1 až 1200 mg pre človeka s telesnou hmotnosťou 60 kg, výhodne však dávka 5 až 100 mg na človeka s telesnou hmotnosťou 60 kg na deň. Denné dávky sa výhodne rozdelia do 1 až 3 jednotlivých podaní.

Na topikálne využitie sa zlúčeniny môžu v prípravkoch podávať v množstve 1 až 1000 mg, výhodne 10 až 300 mg účinnej látky na deň. Denné dávky sa výhodne rozdelia do 1 až 3 jednotlivých podaní.

Na použitie pri chove hydiny na produkciu vajec so zníženým obsahom cholesterolu sa účinné látky so všeobecným vzorcom (I) môžu zvieratám podávať bežným spôsobom ako prísady do vhodného krmiva Koncentrácia účinnej látky v pripravenom krmive je bežne 0,01 až 1 %, výhodne však 0,05 až 0,5 %.

Účinné látky sa ku krmivu môžu pridávať samotné. Potom krmivo pre nosnice podľa tohto vynálezu obsahuje popri účinnej látke a prípadne popri zvyčajných vitamínových a minerálnych zmesiach napríklad škrob, sójovú múku, mäsovú múčku, jedlý tuk a sójový olej. Ku krmivu sa primiešajú vpredu uvedené zlúčeniny ako účinné látky v koncentrácii 0,01 až 1 %, výhodne však 0,05 až 0,5 %.

Vynález sa bližšie objasňuje pomocou nasledujúcich príkladov.

V ďalej uvedených príkladoch sa vykonávali vyšetrenia pomocou chromatografie v tenkej vrstve na DC-platniach firmy Merck, Darmstadt a to na

a) géli kyseliny kremičitej 60 F₂₅₄,

b) oxide hlinitom F₂₅₄ (typ E).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava východiskových látok Príklad I

4-(4-Dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanón

a) 4-(4-Dimetylaminometylfenyl)-4-hydroxycyklohexanónetylénketal

K roztoku 36,4 g (0,17 molu) 4-bróm-N,N-dimetylbenzylaminu v 250 ml suchého tetrahydrofuránu, vychladenému na -70 °C sa v ochrannej atmosfére dusíka a za miešania po kvapkách pridalo 112 ml (0,179 molu) 1,6 molového roztoku N-butyllítia v hexáne tak, aby sa teplota nezvýšila nad -65 °C. Oranžovo sfarbený roztok sa miešal ešte ďalších 15 minút pri -70 °C a potom sa v priebehu 10 minút zmiešal s roztokom 27,6 g (0,172 molu) 1,4-cyklohexándión-monoetylénketalu v 110 ml tetrahydrofuránu, pričom teplota neprestúpila -65 °C.

Reakčná zmes sa najprv pri -70 °C miešala počas 30 minút, potom sa miešala bez vonkajšieho chladenia, až zmes dosiahla teplotu + 20 °C, potom sa naliala do ľadovej vody a extrahovala sa 200 ml octanu etylnatého. Organická fáza sa oddelila a vodná fáza sa viackrát extrahovala octanom etylnatým. Spojené organické extrakty sa sušili pomocou síranu sodného, zahustili sa vo vákuu a zvyšok sa prekryštalizoval z prostredia diizopropyléteru. Získalo sa 4,9 g (85 % z teoretického množstva) 4-(4-dimetylaminometylfenyl)-4-hydroxycyklohexanonetylénketalu s teplotou topenia 84 až 86 C.

b) 1 -(4-Dimetylaminometyl)feny 1-4-ety léndioxy-1 -cyklohexén

Zmes 22,4 g ((0,077 molu) 4-(4-dimetylaminometylfenyl)-4-hydroxycyklohexanonetylénketalu, 15,0 g (0,079 molu) monohydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny, 39 ml etylénglykolu a 240 ml toluénu sa za miešania počas 3,5 hodiny zahrievala pri teplote refluxu a uvoľňujúca sa voda sa plynulé odstraňovala. Reakčná zmes sa po ochladení naliala do 200 ml vody a pomocou roztoku NaOH s koncentráciou 2 moly NaOH v 1 dm³ sa pH zmesi nastavilo na hodnotu 12 až 13. Organická fáza sa oddelila a vodná fáza sa viackrát extrahovala toluénom. Spojené organické extrakty sa sušili síranom sodným a zahustili sa vo vákuu. Získalo sa 21 g (približne 100 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltého oleja.

c) l-(4-Dimetylaminometyl)fenyl-4-etyléndioxy-l-cyklohe-j xán

Roztok 21 g (0,077 molu) surového l-(4-dimetylaminometyl)fenyl-4-etyléndioxy-l-cyklohexénu v 200 ml octanu etylnatého a 100 ml metanolu sa zmiešal s 5 g kataly-j zátora paládium/siran bámatý a zmes sa hydrogenovala 1,5 hodiny pri tlaku vodíka 5 barov. Po oddelení katalyzátoras sa zmes skoncentrovala vo vákuu. Získalo sa 20 g (približne 100 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme hnedožltého oleja.

d) 4-(4-Dimetylaminometyl)fenyl-cyklohexanón

Zmes 20 g (0,077 molu) surového l-(4-dimetylaminometyl)fenyl-4-etyléndioxy-l-cyklohexánu a 110 ml 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa miešala 3,5 hodiny pri teplote miestnosti. Vytvorený vodný roztok sa viackrát extrahoval s octanom sodným; organické extrakty sa vylejú. Vodná fáza sa za chladenia nastaví na hodnotu pH 13 až 14 a znova sa viackrát extrahuje octanom etylnatým. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a vo vákuu sa skoncentrujú. Získa sa 14 g (79 % teoretického množstva) 4-(4-dimetylaminometyl)fenyl-cyklohexanónu s teplotou topenia 64 až 67 °C vo forme svetložltej látky. Analytická vzorka sa prekryštalizovala z petroléteru.

Teplota topenia 65 až 67 °C.

C₁₅H_2]NO (231,34) výpočet: C 77,88 %, H 9,15 %, N 6,05 %; stanovené: C 77,69 %, H 9,32 %, N 5,98 %.

Príklad II

Trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol

K roztoku vychladenému na -10 °C, pozostávajúceho z 11,1 g (0,048 molu) 4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanónu v 100 ml absolútneho metanolu sa po častiach a za miešania pridávalo 1,82 g (0,048 molu) bórhydridu sodného. Reakčná zmes sa nechala 1,5 hodiny doreagovať pri

SK 281213 Β6 teplote miestnosti a potom sa skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa zmiešal s vodou, okyslil sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, miešal sa 30 minút pri teplote miestnosti, potom sa jeho reakcia upravila na alkalickú pomocou 50 %-ného roztoku hydroxidu sodného a zmes sa viackrát extrahovala chloroformom. Spojené extrakty sa vysušili síranom sodným a skoncentrovali sa vo vákuu. Zvyšok pozostával zo zmesi trans/cis 4-(4-dimetylaminometylfenylj-cyklohexanolu (podiel cis izoméru < 10 %) a čistil sa stĺpcovou chromatografiou (oxid hlinitý, neutrálny, stupeň aktivity III, ICN; petroléter/metyletylketón = = 5:1). Získali sa biele kryštály s teplotou topenia 63 až 65 °C. Výťažok 8,8 g (79 % teoretického výťažku). C₁₅H₂₃NO (233,36) výpočet: C 77,21 %, H 9,93 %, N 6,00 %; stanovené: C 77,34 %, H 10,02 %, N 5,89 %.

Príklad III cis-4-(4-Dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol ml (0,05 molu) roztoku tri-sek.butylbórhydridu lítneho s koncentráciou 1 mol v 1 dm³ v absolútnom tetrahydrofuráne sa pod ochrannou atmosférou dusíka zriedilo 100 ml absolútneho tetrahydrofuránu a následne sa pri -65 °C až -70 °C za miešania v priebehu desiatich minút zmiešalo s roztokom 5,8 g (0,025 molu) 4-(4-dimetylaminometylfenylj-cyklohexanónu v 50 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa ponechala pri teplote -70 °C tri hodiny reagovať a potom sa v priebehu 1 hodiny zohriala na teplotu miestnosti. Potom sa hydrolyzovala prídavkom 20 ml 75%-ného vodného roztoku etanolu a organoborán sa oxidoval alkalickým peroxidom vodíka (10 ml 6 M NaOH/15 ml 30%-ného H₂O₂). Organická fáza sa oddelila, vodná fáza sa nasýtila uhličitanom sodným a extrahovala sa 50 ml octanu etylnatého. Spojené organické extrakty sa sušili síranom sodným a skoncentrovali sa vo vákuu. Ostávajúci mazľavý zvyšok, ktorý pozostával zo zmesi cis/trans 4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanolu (podiel trans-izoméru < 5 %) sa čistil pomocou stĺpcovej chromatografie (oxid hlinitý, neutrálny, stupeň aktivity III, ICN; petroléter/metyletylketón = 5:1). Produkt sa získal vo forme bezfarebnej olejovitej látky. Výťažok 4,1 g (71 % teoretického výťažku).

’H-NMR-Spektrum (200MHz, CDC1₃); signály pri ppm:

1,5 až 2,0 (2m, 8H), 2,25 (s, 6H), 2,4 až 2,65 (m, 1H), 3,4 (s, 2H), 4,1 až 4,18 (m, 1H) 7,15 až 7,3 (m, 4H).

Príklad IV trans-O-Acetyl-4-(4-chlórmetyifenyl)-cyklohexanol

a) 4-Fenylcyklohexanol

K roztoku vychladenému na -10 °C, ktorý pozostával z

31,4 g (0,18 molu) 4-fenylcyklohexanónu a 500 ml absolútneho metanolu sa za miešania po častiach pridávalo

6,8 g (0,18 molu) bórhydridu sodného. Zmes sa nechala reagovať 0,5 hodiny pri teplote -10 °C a 3 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa skoncentrovala vo vákuu. Získaný zvyšok sa zmiešal s vodou a okyslil sa 2 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Získaná suspenzia sa miešala 1 hodinu, kryštalický produkt sa oddelil odsávaním, vysušil a prekryštalizoval z prostredia diizopropyléteru. Získalo sa 21 g (656 % teoretického výťažku) 4-fenylcyklohexanolu s teplotou topenia 112 až 114 °C.

b) O-Acetyl-4-fenylcyklohexanol

K zmesi 20,3 g (0,115 molu) 4-fenylcyklohexanolu,

14,2 g (0,15 molu) anhydridu kyseliny octovej a 29 ml trietylamínu sa pri teplote miestnosti a za miešania pridalo

2,3 g (0,02 molu) 4-dimetylaminopyridínu. Exotermickou reakciou vznikol číry roztok. Tento sa 3 hodiny zahrieval na 80 °C a nakoniec sa reakčná zmes naliala do ľadovej vody. Vylúčený kryštalický produkt sa odsávaním oddelil, rozpustil v éteri, premyl roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušil a skoncentroval sa vo vákuu. Získalo sa 23 g (92 % teoretického výťažku) O-acetyl-4-fenylcyklohexanolu. Produkt sa najskôr vylúčil ako olejovitá látka, ktorá pri státí neskoršie kryštalizovala. Teplota topenia 43 až 45 °C.

c) trans-O-Acetyl-4-(4-chlórmetylfenyl)-cyklohexanol

Roztok 24,3 g (0,11 molu) O-acetyl-4-(4-chlórmetylfenyl)-cyklohexanolu v 1300 ml metylénchloridu sa zmiešal s 26,0 g (0,86 molu) paraformaldehydu a s 26,0 g (0,19 molu) chloridu zinočnatého. Do tejto suspenzie sa za miešania a počas 2,5 hodiny privádzal chlorovodík. Pritom stúpla teplota na približne 30 °C a vytvoril sa homogénny roztok. Následne sa reakčná zmes nechala 15 hodín pri teplote miestnosti doreagovať a potom sa hydrolyzovala za miešania v približne 1,5 litri ľadovej vody. Organická fáza sa oddelila, vodná fáza sa ešte extrahovala s metylénchloridom a obidve organické fázy sa spojili. Premyli sa do neutrálnej reakcie, vysušili sa a skoncentrovali sa vo vákuu. Získaný zvyšok vo forme žltej olejovitej látky sa rozotieral s diizopropyléterom, aby vykryštalizoval. Tuhý produkt sa prekryštalizoval z diizopropyléteru. Získali sa biele kryštály s teplotou topenia 87 až 89 “C. Výťažok 12,7 g (43 % teoretického výťažku) C₁₅H₁₉C1O₂ (266,77) výpočet: C 67,53 %, H 7,18 %, Cl 13,29 %;

stanovené: C 67,68 %, H 7,29 %, Cl 13,11 %.

Príklad V cis/trans-O-(4-Chlórfenylacetyl)-4-(4-N-[terc.-butoxykarbonyl]-metylaminometyl)fenyl-cyklohexanol

a) 4-(4-Metylaminometyl)fenyl-4-hydroxycyklohexanónetylénketal

Roztok 94 g (0,47 molu) 4-bróm-(N-metyl)-benzylamínu v 460 ml suchého tetrahydrofuránu sa pod ochrannou atmosférou dusíka pri -30 “C až -25 °C zmiešal najprv s 300 ml (0,48 molu) 1,6 M roztoku n-butyllítia v hexáne a následne s

52,5 g (0,48 molu) trimetylchlórsilánu. Po poslednom pridaní sa reakčná zmes nechala ešte 15 minút miešať pri uvedenej teplote a potom sa ochladila na -75 “C. Pridávalo sa ďalších 320 ml (0,51 molu) 1,6 M roztoku n-butyllítia v hexáne tak, aby teplota reakčnej zmesi neprestúpila -70 °C.

Zmes sa pri teplote -75 °C miešala ešte ďalších 20 minút a potom sa v priebehu 20 minút zmiešala s roztokom 76 g (0,47 molu) 1,4-cyklohexadión-monoetylketálu v 200 ml tetrahydrofuránu, pričom sa teplota zmesi nemá zvýšiť nad -65 °C. Reakčná zmes sa potom ešte mieša najprv 30 minút pri -70 “C a potom sa mieša bez vonkajšieho chladenia tak dlho, kým sa nedosiahne teplota + 20 °C. Potom sa zmes zmieša s ľadovým vodným roztokom chloridu amónneho. Zmes sa viackrát extrahuje metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa sušili síranom sodným, rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa prekryštalizoval z diizopropyléteru. Získalo sa 77 g (59 % teoretického výťažku) 4-(4-metylaminometyljfeny 1-4-hydroxycyklohexanónetylénketálu s teplotou topenia 95 až 97 °C.

b) l-(4-Metylaminometyl)fenyl-4-etyléndioxy-l-cyklohexén

Zmes pozostávajúca z 68 g (0,24 molu) 4-(4-metylaminometyl)fenyl-4-hydroxycyklohexanónetylénketálu, 51 g (0,27 molu) monohydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny, 150 ml etylénglykolu a 900 ml toluénu sa za miešania zahrievala pri teplote refluxu počas 2,5 hodiny. Uvoľňovaná voda sa plynulé odstraňovala. Ochladená reakčná zmes sa zalkali zovala pomocou 1 M roztoku hydroxidu sodného (na hodnotu pH 12 až 13), organická vrstva sa oddelila a vodná fáza sa viackrát extrahovala octanom etylnatým. Spojené organické fázy sa sušili síranom sodným a skoncentrovali sa vo vákuu. Získalo sa 63 g (približne 100 % teoretického výťažku) l-(4-metylaminometyl)fenyl-4-etyléndioxy-l-cyklohexénu vo forme žltkastej olejovitej látky.

c) l-(4-N-[terc-Butoxykarbonyl]-metylaminometyl)fenyl-4-etyléndioxy-1 -cyklohexén

Roztok 63 g (0,24 molu) surového l-(4-metylaminometyl)-fenyl-4-etyléndioxy-l-cyklohexénu v 350 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa zmiešal s roztokom 58 g (90,26 molu) di-tcrc.butyldikarbonátu v 100 ml absolútneho tetrahydrofuránu.

Pri zmiešaní sa chladením udržiavala teplota medzi 15 až 20 °C. Po ukončení vývoja oxidu uhličitého sa reakčná zmes ponechala 10 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa vo vákuu oddestilovalo rozpúšťadlo, zvyšok sa zmiešal s vodou a viackrát sa extrahoval éterom. Po vysušení extraktov síranom sodným a odparení éteru sa získalo 84 g (približne 100 % teoretického výťažku) 1-(4-N-[terc-butoxykarbonyl]metylaminometyl)fenyl-4-etyléndioxy-1 -cyklohexénu vo forme nažltlej olejovitej látky.

d) l-(4-N-[terc-Butoxykarbonyl]-metylaminometyl)fenylcyklohexanón

Roztok 84 g (0,24 molu) surového l-(4-N-[terc-butoxykarbonyl] -mety laminometyl)-feny 1-4-etyléndioxy-1 -cyklohexénu v zmesi etanolu s octanom etylnatým (250 + 250 ml) sa zmiešal s 10 g katalyzátora paládium/síran bámatý. Zmes sa hydrogenovala počas 4 hodín pri teplote miestnosti vodíkom pri tlaku vodíka 3 bary. Potom sa odstránil katalyzátor a rozpúšťadlo sa za vákua oddestilovalo. Olejovitý zvyšok sa rozpustil v zmesi acetónu a vody (1400 + 140 ml) a po prídavku 8,5 g (0,034 molu) pyridíniumtosylátu sa zmes zahrievala pri teplote refluxu počas 15 hodín. Rozpúšťadlo sa potom oddestilovalo, zvyšok sa zmiešal s vodou a viackrát sa extrahoval metylénchloridom. Po vysušení organickej fázy síranom sodným a odparení sa získalo 61 g (77 % teoretického výťažku) 4-(4-N-[terc-butoxykarbonyl]-metylaminometyl)fenylcyklohexanónu vo forme bledožltej olejovitej látky, ktorá po dlhšom státí tuhne. Teplota topenia produktu bola 55 až 57 °C.

e) 4-(4-N-[terc-Butoxykarbonyl]metylaminometyl)fenylcyklohexanol (zmes cis/trans)

K roztoku 11 g (0,035 molu) 4-(4-N-[terc-butoxykart>onyl]metylaminometyl)fenylcyklohexanónu v 70 ml absolútneho metanolu, ochladenému na -10 °C sa za miešania po častiach pridávalo 1,31 g (0,035 molu) bórhydridu sodného. Zmes sa nechala reagovať najskôr 0,5 hodiny pri -10 °C a potom 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila vo vákuu. Zvyšok sa zmiešal s vodou a miešal sa počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Počas miešania sa vylúčil tuhý produkt, ktorý sa oddelil odsávaním a následne sa rozpustil v octane etylnatom. Tento roztok sa vysušil síranom sodným. Po odparení vo vákuu sa získalo 8,6 g zvyšku (77 % teoretického výťažku), ktorý pozostával zo zmesi cis- a trans- foriem 4-(4-N-[terc-butoxykarbonyl]-metylaminometyl)fenylcyklohexanolu a bol vo forme bezfarebnej olejovitej látky. Táto sa rozpustila a pomocou stĺpcovej chromatografíe sa rozdelila na čisté izoméry (oxid hlinitý, neutrálny, stupeň aktivity III, ICN; petroléter/octan etylnatý = 3:1).

Rf hodnota (oxid hlinitý; petroléter/octan etylnatý = = 3 : l)je0,21 (trans)a0,31 (cis).

f) O-(4-Chlórfenylacetyl)-4-(4-N-[terc-butoxykarbonyl]-metylaminometyl)fenyl-cyklohcxanol (zmes cis/trans)

Zmes pozostávajúca z 0,54 g (0,0032 molu) 4-chlórfenyloctovej kyseliny, 0,52 g (0,0032 molu) N,N-karbonyldiimidazolu a 20 ml xylénu sa zahrievala počas 1 hodiny za stáleho miešania. Potom sa pridal roztok 0,85 g (0,0027 molu) 4-(4-N-[terc.butoxykaŕbonyl]-metylaminometyl)fenylcyklohexanolu (zmesi cis/trans) v 10 ml xylénu a reakčná zmes sa zahrievala 8 hodín pri 160 °C. Po ochladení sa zmes zahustila vo vákuu, zvyšok sa zmiešal s vodou a extrahoval sa octanom etylnatým. Organická fáza sa sušila síranom sodným a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparilo. Ostatok 1,3 g (približne 100 % teoretického výťažku) O-(4-chlórfenylacetyl)-4-(4-N-[terc.-butoxykarbonyl]-metylaminometyl)-fenylcyklohexanolu (zmesi cis/trans) bol vo forme červenohnedej olejovitej látky. Rf hodnoty (oxid hlinitý, petroléter/octan etylnatý = 3 :1) sú 0,78 (trans) a 0,85 (cis).

Podobným spôsobom sa syntetizovala ďalšia uvedená látka: trans-0-(4-chlórfenylacetyl)-4-(4-N-[terc.-butoxykarbonyl]-metylaminometyl)-fenyl-cyklohexanol z trans 4-(4-N-[terc-butoxy-karbonyl]-metylaminometyl)fenylcyklohexanolu a 4-chlórfenyloctovej kyseliny/N,N-karbonyldiimidazolu. Produkt tvoril biele kryštály s teplotou topenia 94 až 96 °C.

Príprava konečných produktov Príklad 1 trans-O-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanol

K roztoku 1,0 g (0,0043 molu) trans-4-(4-dimetylaininometylfenyl)-cyklohexanolu a 0,6 ml trietylamínu v 50 ml metylénchloridu sa po kvapkách a za miešania pridávalo 0,75 g (0,0043 molu) 4-chlórbenzoylchloridu. Zmes sa zahrievala počas 3 hodín pri teplote refluxu. Po ochladení sa zmiešala s 50 ml vody, hydroxidom sodným sa pH zmesi nastavilo na hodnotu pH 12 až 13, oddelila sa metylénchloridová fáza a vodná fáza sa ešte extrahovala metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa po vysušení síranom sodným odparili vo vákuu. Tuhý zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (oxid hlinitý, neutrálny, stupeň aktivity ΙΠ, ICN; petroléter/-octan etylnaiý = 40:1). Získali sa biele kryštály s teplotou topenia 94 až95°C.

Výťažok bol 1,1 g (69 % teoretického výťažku). ’lI-NMR-spektrum (200 MHz, CDClj); signály pri ppm: 1,55 až 1,8 (m, 4 H), 1,9 až 2,1 (m, 2 H), 2,15 až 2,3 (s + m, 6 + 2 H), 2,5 až 2,7 (m, 1 H), 3,4 (s, 2 H), 4,9 až 5,1 (m, 1 H), 7,15 až 7,3 (m, 4 H), 7,4 (d, 2 H), 8,0 (d, 2 H).

Podobným spôsobom sa syntetizovali ďalej uvedené látky:

1. trans-0-Acetyl-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanolu a acetylchloridu/trietylamínu.

Látka mala formu bezfarebného sirupu. 'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃); signály pri ppm: 1,45 až 1,7 (m, 4 H), 1,9 až 2,05 (m, 2 H), 2,05 až 2,15 (s + + m, 3 + 2 H), 2,23 (s, 6 H), 2,4 až 2,65 (m, 1 H), 3,4 (s, 2 H), 4,7 až 4,9 (m, 1 H), 7,1 až 7,3 (m, 4 H).

2. trans-O-Butyryl-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanolu a chloridu kyseliny maslovej s trietylämínom.

Látka mala formu bezfarebného oleja. 'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃); signály pri ppm: 0,9 až 1,02 (t, 3 II), 1,45 až 1,75 (m, 6 H), 1,89 až 2,05 (m, 2 H), 2,05 až 2,18 (m, 2 H), 2,18 až 2,38 (s + t, 6 + 2 H),

SK 281213 Β6

2.4 až 2,6 (m, 1 H), 3,4 (s, 2 H), 4,7 až 4,9 (m, 1 H), 7,1 až

7.3 (m, 4 H).

3. trans-0-Cyklopropanoyl-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a chloridu kyseliny cyklopropánkarboxylovej s trietylamínom.

Látka mala formu bezfarebného vosku. 'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDClj); signály pri ppm: 0,81 až 0,87 (m, 2 H), 0,95 až 1,02 (m, 2 H), 1,45 až 1,7 (m, 4 H), 1,9 až 2,0 (m, 2 H), 2,05 až 2,15 (m, 2 H), 2,24 (s, 6 H), 2,4 až 2,63 (m, 2 H), 3,4 (s, 2 H), 4,73 až 4,83 (m, 1 H), 7,12 až 7,25 (m, 4 H).

4. trans-O-Cyklohexanoyl-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a chloridu kyseliny cyklohexánkarboxylovej s trietylamínom.

Látka mala formu bielych kryštálov. Teplota topenia 66 až 68 °C.

5. cis-O-(4-Chlórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol z cis-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a chloridu kyseliny chlórfenyloctovej s trietylamínom.

Látka mala formu bezfarebného oleja. 'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃); signály pri ppm:

1.5 až 1,75 (m, 6 H), 1,88 až 2,05 (m, 2 H), 2,25 (s, 6 H),

2.4 až 2,65 (m, 1 H), 3,4 (s, 2 H), 5,05 až 5,15 (m, 1 H), 7,08 (d, 2 H), 7,2 až 7,4 (m, 6 H).

6. trans-O-(4-Fenyl-3-butenoyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyljcyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a chloridu kyseliny 4-fenyl-3-buténovej s trietylamínom.

Látka mala formu bielych kryštálov. Teplota topenia 90 až 91 °C.

7. cis-O-(4-Fenyl-3-butenoyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyljcyklohexanol z cis-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a chloridu kyseliny 4-fenyl-3-buténovej s trietylamínom.

Látka mala formu bielych kryštálov. Teplota topenia 71 až 73 °C.

Príklad 2 trans-O-(4-Chlórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol

K zmesi 0,43 g (0,0025 molu) 4-chlórfenyloctovej kyseliny a 30 ml xylénu sa pridalo 0,41 g (0,0025 molu) N,N-karbonyldiimidazolu. Vyvíjal sa oxid uhličitý a vznikal biely produkt. Reakčná zmes sa zahrievala 1 hodinu na 60 °C za stáleho miešania a potom sa pridalo 0,5 g (0,0021 molu) trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu. Zmes sa zahrievala počas 12 hodín na 160 °C, potom sa ochladila na teplotu miestnosti, zmiešala sa vodou a pomocou 2 M roztoku NaOH sa upravilo pH zmesi na hodnotu 12 až 13. Xylénová fáza sa oddelila, vodná fáza sa viackrát extrahovala octanom etylnatým, organické vrstvy sa spojili, sušili a zahustili vo vákuu. Tuhý zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (zásaditý oxid hlinitý, stupeň aktivity III, ICN; petroléter/octan etylnatý = 10:1). Získali sa biele kryštály s teplotou topenia 75 až 77 °C.

Výťažok bol 0,7 g (86 % z teoretického výťažku). 'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃); signály pri ppm:

1,4 až 1,7 (m, 4 H), 1,8 až 2,15 (m, 4 H), 2,25 (s, 6 H), 2,4 až 2,6 (m, 1 H), 3,6 (s, 2 H), 4,7 až 4,9 (m, 1 H), 7,1 až 7,35 (m, 82 H).

Podobným spôsobom sa syntetizovali ďalej uvedené látky:

1. trans-0-(5-Metylhexanoyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 5-metylhexánovej/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 35 až 36 “C.

2. cis-O-(5-Metylhexanoyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol z cis-4-(4-dimetylaminometylfenyl)- cyklohexanolu a kyseliny 5-metylhexánovej/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bezfarebného oleja. 'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃); signály pri ppm: 0,9 (d, 6 H), 1,15 až 1,32 (m, 2 H), 1,5 až 1,88 (m, 9 H), 1,95 až 2,1 (m, 2 H), 2,25 (s, 6 H), 2,3 (d, 2 H), 2,48 až 2,69 (m, 1 H), 3,4 (s, 2 H), 5,08 až 5,18 (m, 1 H), 7,12 až 7,3 (m, 4 H).

3. trans-O-Cyklohexylacetyl-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a kyseliny cyklohexyl-octovej/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 37 až 39 “C.

4. trans-0-(2-Butenoyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a kyseliny krotónovej/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 69 až 71 ’C.

5. trans-O-(2-Hexenoyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a kyseliny 2-hexénovej/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 40 až 42 C.

6. trans-0-(3-Cyklohexylpropenoyl)-4-(4-dimetylammometylfenylj-cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a kyseliny cyklohexylpropénovej/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 46 až 47 °C.

7. trans-O-Benzoyl-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a kyseliny benzoovej/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 68 až 70 °C.

8. trans-0-(4-Chlór-3-metylbenzoyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a kyseliny 4-chlór-3-metylbenzoovej/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 100 až 102 °C.

9. trans-0-(2-Naftoyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanol

SK 281213 Bé z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a kyseliny 4-naftoovej/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 110 až 112 °C.

10. trans-O-Fenylacetyl-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a kyseliny fenyloctovej/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 38 až 40 °C.

1L trans-O-(4-Fluórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometyl fenyl)cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a kyseliny 4-fluórfenyloctovej/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 68 až 70 °C.

12. cis-0-(4-Fluórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanol z cis-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a kyseliny 4-fluórfenyloctovej/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka bola vo forme bezfarebného oleja. 'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃); signály pri ppm:

1,5 až 1,75 (m, 6 H), 1,85 až 2,05 (m, 2 H), 2,3 (s, 6 H), 2,4 až 2,65 (m, 1 H), 3,43 (s, 2 H), 3,65 (s, 2 H), 5,05 až 5,15 (m, 1 H), 7,0 až 7,15 (m, 4 H), 7,2 až 7,38 (m, 4 H).

13. trans-O-(4-Brómfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyljcyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a kyseliny 4-brómfenyloctovej/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 72 až 74 °C.

14. trans-O-(3,4-Dichlórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyljcyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a kyseliny 3,4-dichlórfenyloctovej/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 95 až 97 “C.

15. cis-O-(3,4-Dichlórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenylj-cyklohcxanol z cis-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 3,4-dichlórfenyloctovej/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka bola vo forme bezfarebného oleja.

¹ H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃); signály pri ppm:

1,5 až 1,75 (m, 6 H), 1,9 až 2,05 (m, 2 H), 2,28 (s, 6 H), 2,4 až 2,65 (m, 1 H), 3,4 (s, 2 H), 3,62 (s, 2 H), 5,08 až 5,17 (m, 1 H), 7,05 až 7,3 (m, 5 H), 7,35 až 7,49 (m, 2 H).

16. trans-O-(2,4-Dichlórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyljcyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a kyseliny 2,4-dichlórfenyloctovej/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 78 až 80 °C.

17. trans-O-(p-Tolylacetyl)-4-(4-dimctylamino-mctylfcnyl)-cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a kyseliny tolyloctovej/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 40 až 42 °C.

18. trans-O-(4-[Trifluórmetyl]-fenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenylj-cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a 4-(trifluórmetyl)-fenyloctovej kyseliny/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia produktu bola 73 až 75 °C.

19. trans-0-(4-Metoxyfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenylj-cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a 4-metoxyfenyloctovej kyseliny/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia produktu bola 47 až 49 °C.

20. trans-O-(4-Nitrofenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyljcyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a 4-nitrofenyloctovej kyseliny/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme nažltlých kryštálov.

Teplota topenia produktu bola 136 až 137 °C.

21. trans-O-[3-(4-Fluórfenyl)-propionyl]-4-(4-dimetylaminometylfenylj-cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanolu a 3-(4-fluórfenyl)propiónovej kyseliny/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia produktu bola 58 až 59 °C.

22. trans-0-[3-(4-Chlórfenyl)-propionyl]-4-(4-dimetylaminometylfenylj-cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanolu a 3-(4-chlórfenyl)propiónovej kyscliny/N.N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia produktu bola 85 až 87 °C.

23. trans-O-(4-Bifenylacetyi)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanolu a 4-bifenyloctovej kyseliny/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia produktu bola 88 až 89 °C.

24. trans-O-(2-Naftylacetyl)-4-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanolu a 2-naftyloctovej kyseliny/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia produktu bola 85 až 87 °C.

25. trans-O-[2-( 1,2,3,4-Tetrahydro)naftoyl]-4-(4-dimetylaminometyl-fenylj-cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanolu a 2-(1,2,3,4-tetrahydro)naftoovej/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia produktu bola 95 až 96 °C.

26. cis-O-[2-(l,2,3,4-Tetrahydro)naftoyl]-4-(4-dimetylaminomctylfcnylj-cyklohexanol z cis-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 2-(1,2,3,4-tetrahydro)naftoovej/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka bola vo forme bezfarebného oleja.

'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃); signály pri ppm:

SK 281213 Β6

1,55 až 1,85 (m, 6 H), 1,9 až 2,1 (m, 3 H), 2,15 až 2,32 (s + + m, 6 + 1 H), 2,4 až 2,65 (m, 1 H), 2,72 až 2,95 (m, 3 H), 3,05 (d, 2 H), 3,4 (s, 2 H), 5,1 až 5,2 (m, 1 H), 7,05 až 7,3 (2m, 8 H).

27. trans-O-(2-Fenylpropionyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 2-fenylpropiónovej/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka bola vo forme bezfarebného vosku. ’H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃); signály pri ppm: 1,25 až 1,7 (d + m, 3 + 3 H), 1,8 až 2,15 (m, 5 H), 2,3 (s, 6 H), 2,38 až 2,6 (m, 1 H), 3,4 (s, 2 H), 3,7 (q, 1 H), 4,68 až 4,9 (m, 1 H), 7,15 (d, 2 H), 7,18 až 7,38 (d + m, 2 + 5 H).

28. cis-0-(2-Fenylpropionyl)-4-(4-dimetylamino-metylfenyl)-cyklohexanol z cis-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 2-fenylpropiónovej/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka bola vo forme bezfarebného oleja. ’H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃); signály pri ppm: 1,3 až 1,7 (d + m, 3 + 6 H), 1,8 až 2,05 (m, 2 H), 2,25 (s, 6 H), 2,35 až 2,58 (m, 1 H), 3,4 (s, 2 H), 3,78 (q, 1 H), 5,0 až 5,1 (m, 1 H), 7,0 (d, 2 H), 7,2 (d, 2 H), 7,25 až 7,4 (m, 5 H).

29. trans-0-(4-Fluórcynamoyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a 4-fluórškoricovej kyseliny/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 118 až 120 °C.

30. cis-O-(4-Fluórcynamoyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol z cis-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a 4-fluórškoricovej kyseliny/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 66 až 68 °C.

31. trans-O-(4-Chlórcynamoyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a 4-chlórškoricovej kyseliny/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 131 až 133 °C.

2. cis-O-(4-Chlórcynamoyl)-4-(4-dimetylaminomety 1-fenyl)-cyklohexanol z cis-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanolu a 4-chlórškoricovej kyseliny/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 88 až 90 °C.

3. trans-O-(4-[Trifluórmetyl]-cynamoyl)-4-(4-dimetylaminometylfenylj-cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanolu a 4-(trifluór)škoricovej kyseliny/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 134 až 136 “C.

34. cis-O-(4-[Trifluórmetyl]cynamoyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol z cis-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanolu a 4-(trifluórmetyl)škoricovej kyseliny/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia produktu bola 61 až 63 °C.

35. trans-O-(5-Chlór-2-teonyl)-4-(4-dimetyl-aminometylfenyl)-cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a 5-chlór-2-tiofénkarboxylovej kyseliny/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 95 až 97 °C.

36. trans-O-Nikotinoyl-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanolu a nikotínovej kyseliny/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 86 až 88 °C.

37. trans-O-(2-Furoyl)-4-(4-dimetyl-aminometyl-fenyl)-cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a 2-furánkarboxylovej kyseliny/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 58 až 60 °C.

8. trans-O-(3,4-Dimetoxy fény lacety l)-4-(4-dimetylaminometylfenylj-cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanolu a 3,4-dimetoxyfenyloctovej kyseliny/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 32 až 34 C.

39. trans-O-(4-Amino-3-chlórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenylj-cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a 4-amino-3-chlórfenyloctovej kyseliny/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 83 až 85 °C.

40. trans-O-(4-Amino-3,5-dichlórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometyl-fenylj-cyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu a 4-amino-3,5 -dichlórfenyloctovej kyseliny/Ν,Ν-karbony ldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 78 až 80 “C.

41. trans-O-(4-Chlórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyljcyklohexanol z trans-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 4-chlórfenyloctovcj/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka bola vo forme bezfarebného oleja. ’H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃); signály pri ppm: 1,05 (t, 6 H), 1,4 až 1,72 (m, 4 H), 1,9 až 2,2 (m, 4 H), 2,4 až 2,6 (q + m, 5 H), 3,5 (s, 2 H), 3,6 (s, 2 H), 4,7 až 4,9 (m, 1 H), 7,12 (d, 2 H), 7,18 až 7,35 (m, 6 H).

42. trans-O-(4-Chlórfenylacetyl)-4-(4-dipropylaminometyl-enyljcyklohexanol z trans-4-(4-dipropylaminometylfenyl)cyklohexanolu a kyseliny 4-chlórfenyloctovej/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka bola vo forme bezfarebného oleja. ’H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃); signály pri ppm: 0,88 (t, 6 H), 1,38 až 1,7 (m, 8 H), 1,9 až 2,19 (m, 4 H), 2,35 (q, 4 H), 2,4 až 2,6 (m, 1 H), 3,5 (s, 2 H), 3,6 (s, 2 H), 4,7 až 4,9 (m, 1 H), 7,1 (d, 2 H), 7,15 až 7,38 (m, 6 H).

SK 281213 Β6

43. trans-O-(4-Chlórfenylacetyl)-4-(4-[N-metylbutylamino]-metylfenyl)-cyklohexanol z trans-4-(4-[N-metylbutylamino]metylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 4-chlórfenyloctovej/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka bola vo forme bezfarebného oleja. ’H-NMR-spektrum (200 MHz, CDClj); signály pri ppm; 0,9 (t, 6 H), 1,2 až 1,7 (m, 8 H), 1,8 až 2,15 (m, 4 H), 2,18 (s, 3H), 2,35 (t, 2 H), 2,4 až 2,6 (m, 1 H), 3,41 (s, 2 H), 3,6 (s, 2 H), 4,7 až 4,9 (m, 1 H), 7,1 (d, 2 H), 7,2 až 7,35 (m, 6 H).

44. trans-O-(4-Chlórfenylacetyl)-4-(4-dialylammometylfenyl)cyklohexanol z trans-4-(4-dialylaminometylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 4-chlórfenyloctovej/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka bola vo forme bezfarebného oleja. ’H-NMR-spektrum (200 MHz, CDClj); signály pri ppm:

1,4 až 1,75 (m, 4 H), 1,9 až 2,2 (m, 4 H), 2,4 až 2,6 (m, 1 H), 3,0 až 3,18 (dd, 4 H), 3,5 (s, 2 H), 3,6 (s, 2 H), 4,7 až

4,9 (m, 1 H), 5,1 až 5,3 (m, 4 H), 5,75 až 6,0 (m, 2 H), 7,12 (d, 2 H), 7,15 až 7,38 (m, 6 H).

45. trans-O-(4-Chlórfenylacetyl)-4-(4-[N-pyrolidín]metylfenyl)-cyklohexanol z trans-4-(4-[N-pyrolidín]metylfenyl)-cyklohexanolu a 4-chlórfenyloctovej kyselmy/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 57 až 59 °C.

46. trans-O-(4-Chlórfenylacetyl)-4-(4-[N-piperidín]metylfenyl)-cyklohexanol z trans-4-(4-[N-piperidín]metylfenyl)-cyklohexanolu a 4-chlórfenyloctovej kyseliny/N.N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 87 až 89 “C.

47. trans-O-(4-Chlórfenylacetyl)-4-(4-[N-morfolm]metylfenyl)-cyklohexanol z trans-4-(4-[N-morfolín]metylfenyl)-cyklohexanolu a 4-chlórfenyloctovej kyseliny/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 114 až 116 °C.

48. trans-O-(4-Chlórfenylacetyl)-4-(4-[N-metyl-N°-piperazín]metyl-fenyl)-cyklohexanol z trans-4-(4-[N-metyl-N°-piperazín]metylfenyl)cyklohexanolu a 4-chlórfenyloctovej kyseliny/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka vznikla vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia produktu bola 97 až 99 °C.

49. trans-O-(3,4-[Metyléndioxy]fenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol z trans-4-(4-dimctylaminometylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 3,4-(metyléndioxy)fenyloctovej/N,N-karbonyldiimidazolu.

Látka bola vo forme bezfarebného oleja. 'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃); signály pri ppm:

1,4 až 1,7 (m, 4 H), 1,8 až 2,0 (m, 2 H), 2,0 až 2,15 (m, 2 H), 2,25 (s, 6 H), 2,4 až 2,6 (m, 1 H), 3,38 (s, 2 H), 3,5 (s, 2 H), 4,7 až 4,9 (m, 1 H), 5,94 (s, 2 H), 6,7 až 6,85 (m, 3 H),

7,1 až 7,3 (m, 4 H).

Príklad 3 cis-0-(4-Chlórbenzoyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanol

0,24 g (0,001 molu) cis-4(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu, 0,34 g (0,0025 molu) trietylamínu a 0,12 g (0,001 molu) dimetylaminopyridínu sa rozpustilo v 20 ml metylénchloridu, zmiešalo sa s 0,175 g (0,001 molu) 4-chlórbenzoylchloridu a reakčná zmes sa miešala 12 hodín pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes zmiešala s vodou a neutralizovala hydroxidom sodným až na hodnotu pH 12 až 13. Metylénchloridová fáza sa oddelila a vodná fáza sa viackrát extrahovala s metylénchloridom. Spojené organické fázy sa premyli nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušili a zahustili vo vákuu. Zvyšok sa čistil pomocou stĺpcovej chromatografie (oxid hlinitý, neutrálny, stupeň aktivity III, ICN; petroléter/octan etylnatý = 45 :1).

Produkt tvorila biela kryštalická látka. Výťažok produktu bol 0,27 g (73 % teoretického výťažku). ’H-NMR-spektrum (200 MHz, CDClj); signály pri ppm:

1,7 až 2,0 (m, 6 H), 2,1 až 2,25 (m, 2 H), 2,28 (s, 6 H), 2,55 až 2,75 (m, 1 H), 3,4 (s, 2 H), 5,33 až 5,4 (m, 1 H), 7,15 až

7.3 (m, 4 H), 7,45 (d, 2H), 8,2 (d, 2 H).

Príklad 4 trans-0-Acetyl-4-(4-dietylaminometylfenyl)-cyklohexanol

Roztok 1 g (3,75 mmolu) trans-acetyl-4-(4-chlórmetylfenyl)cyklohexanolu v 10 ml dimetylformamidu sa zmiešal s 0,52 g 3,75 mmolu) uhličitanu draselného a 0,27 g (3,75 mmolu) dietylamínu. Táto zmes sa počas 6 hodinového miešania zahrievala na teplotu 50 °C, potom sa zriedila vodou a extrahovala metylénchloridom. Organická fáza sa vysušila, zahustila vo vákuu a ostávajúci zvyšok sa čistil pomocou stĺpcovej chromatografie (oxid hlinitý, zásaditý, stupeň aktivity III, ICN; petroléter/octan etylnatý = 15 : 1).

Získaným produktom bola bezfarebná olejovitá látka.. Výťažok produktu bol 0,79 g (69 % teoretického výťažku). ’H-NMR-spektrum (200 MHz, CDClj); signály pri ppm: · 1,05 (t, 6 H), 1,45 až 1,75 (m, 4 H), 1,9 až 2,2 (s + m, 7 H),

2.4 až 2,6 (q + m, 5 H), 3,55 (s, 2 H), 4,68 až 4,9 (m, 1 H), 7,12 (d, 2 H), 7,28 (d, 2 H).

Podobným spôsobom sa syntetizovali ďalej uvedené látky:

1. trans-0-Acetyl-4-(4-dipropylaminometylfenyl)cyklohexanol z trans-acetyl-4-(4-chlórmetylfenyl)cyklohexanolu a dipropylamínu. Produktom bola bezfarebná olejovitá látka. ’H-NMR-spektrum (200 MHz, CDClj); signály pri ppm: 0,9 (t, 6 H), 1,35 až 1,75 (m, 8 H), 1,9 až 2,2 (s + m, 7 H),

2.3 až 2,6 (q + m, 5 H), 3,5 (s, 2 H), 4,65 až 4,9 (m, 1 H),

7,1 (d, 2 H), 7,25 (d, 2 H).

2. trans-O-Acetyl-4-(4-[N-metylbutylamino]metylfenyl)-cyklohexanol z trans-acetyl-4-(4-chlórmetylfenyl)cyklohexanolu a N-metylbutylamínu. Produktom bola bezfarebná olejovitá látka. ’H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃); signály pri ppm: 0,9 (t, 3 H), 1,2 až 1,75 (m, 10 H), 1,9 až 2,2 (2s + m, 8 H), 2,38 (t, 2 H), 2,4 až 2,6 (m, 1 H), 3,45 (s, 2 H), 4,7 až 4,9 (m, 1 H), 7,15 (d, 2 H), 7,25 (d, 2 H).

3. trans-O-Acetyl-4-(4-dialylaminometylfenyl)cyklohexanol z trans-acetyl-4-(4-chlórmetylfenyl)cyklohexanolu a dialylamínu. Produktom bola bezfarebná olejovitá látka. ’H-NMR-spektrum (200 MHz, CDClj); signály pri ppm:

1.4 až 1,7 (m, 4 H), 1,9 až 2,18 (s + m, 7 H), 2,4 až 2,6 (m,

H), 3,09 (dd, 4 H), 3,52 (s, 2 H), 4,7 až 4,9 (m, 1 H),5,01 až 5,3 (m, 4 H), 5,75 až 6,0 (m, 2 H), 7,12 (d, 2 H), 7,35 (d,

H).

SK 281213 Β6

4. trans-O-Acetyl-4-(4-[N-pyrolidín]metylfenyl)cyklohexanol z trans-acetyl-4-(4-chlórmetylfenyl)cyklohexanolu a pyrolidínu. Produktom bola bezfarebná kryštalická látka. Teplota topenia produktu 43 až 45 °C.

5. trans-O-Acetyl-4-(4-[N-morfolín]metylfenyl)cyklohexanol z trans-acetyl-4-(4-chlórmetylfenyl)cyklohexanolu a morfolínu. Produktom bola bezfarebná kryštalická látka. Teplota topenia produktu 53 až 55 “C.

6. trans-O-Acetyl-4-(4-[N-piperidín]metylfenyl)cyklohexanol z trans-acetyl-4-(4-chlórmetylfenyl)cyklohexanolu a piperidínu. Produktom bola bezfarebná kryštalická látka. Teplota topenia produktu 62 až 64 °C.

7. trans-O-Acetyl-4-(4-[N-metyl-N°-piperazín]metylfenyl)-cyklohexanol z trans-acetyl-4-(4-chlórmetylfenyl)cyklohexanolu a N-metyl-piperazinu. Produktom bola bezfarebná kryštalická látka.

Teplota topenia produktu 50 až 52 °C.

Príklad 5 trans-O-(4-Chlórfenylacetyl)-4-(4-metylaminometylfenyl)-cyklohexanol

Roztok 8,9 g (0,019 molu) trans-O-(4-chlórfenylacetyl)-4-(4-N-[terc-butoxykarbonyl]metylaminometyl)fenylcyklohexanolu v 200 ml metylénchloridu sa zmiešal s 35 ml trifluóroctovej kyseliny a zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Potom sa prchavé podiely oddestilovali s využitím vákua. Zvyšok sa rozpustil v metylénchloride a premyl sa do neutrálnej reakcie nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa sušila síranom sodným a zahustila sa vo vákuu. Ako zvyšok ostal žlkastý olej, ktorý sa čistil pomocou stĺpcovej chromatografie (oxid hlinitý, zásaditý, stupeň aktivity III, ICN; petroléter/octan etylnatý/metanol = 10:10: 1). Získali sa žltobiele kryštály, ktoré mali teplotu topenia 65 až 67 °C. Výťažok produktu bol 6,4 g (91 % teoretického výťažku). 'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃); signály pri ppm:

1.4 až 1,7 (m, 4 H), 1,8 až 2,0 (m, 2 H), 2,0 až 2,2 (m, 2 H),

2.4 až 2,6 (s + m, 3 + 1 H), 3,58 (s, 2 H), 3,7 (s, 2 H), 4,7 až 4,9 (m, 1 H), 7,1 až 7,35 (m, 8 II).

Podobným spôsobom sa syntetizovali ďalej uvedené látky:

1. O-(4-Chlórfenylacetyl)-4-(4-metylaminometylfenyl)-cyklohexanol (zmes cis/trans) z O-(4-chlórfenylacetyl)-4-(4-N-[terc-butoxykarbonyl]metylaminometyl)fenylcyklohexanolu (zo zmesi cis/trans) a z trifluóroctovej kyseliny. Produkt tvoril žltú olejovitú látku. R_rhodnota (oxid hlinitý, petroléter/octan etylnatý/metanol = 10:10:1) je 0,28 až 0,53.

Príklad 6 O-(4-Chlórfenylacetyl)-4-(4-N-[karboxyamidmetyl]metylaminometyljfenyl-cyklohexanol (zmes cis/trans)

Zmes pozostávajúca z 1,0 g (0,0027 molu) O-(4-chlór-fenylacetyl)-4-(4-metylaminometylfenyl)cyklohcxanolu (zmes cis/trans), 0,5 g (0,0027 molu) jódacetamidu, 0,37 g (0,0027 molu) uhličitanu draselného a 5 ml dimetylformamidu sa za miešania zahrievala počas 2 hodín pri teplote 50 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes zmiešala s vodou a extrahovala octanom etylnatým. Organická fáza sa sušila síranom sodným, prchavé podiely sa oddestilovali vo vákuu a zvyšok sa čistil pomocou stĺpcovej chromatografie (oxid hlinitý, zásaditý, stupeň aktivity III, ICN; petroléter/octan etylnatý/metanol = 60 :40 : 2,5).

Získal sa biely kryštalický produkt, ktorý sa od 110 °C spekal a medzi 128 až 132 °C sa topil.

‘H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃/CD₃OD); signály pri ppm:

1.4 až 1,75 (m, 5 H), 1,8 až 2,2 (m, 3 H), 2,32 (dd, 3 H),

2.4 až 2,63 (m, 1 H), 3,0 (dd, 2 H), 3,5 až 3,7 (dd + dd, 2 + 2 H), 4,7 až 4,9 (m, 0,5 H), 5,08 až 5,15 (m, 0,5 H), 7,0 až

7.4 (m, 8 H).

Podobným spôsobom sa syntetizovali ďalej uvedené látky:

1. trans-0-(4-Chlórfenylacetyl)-4-(4-N-[karbetoxymetylj-metylaminometyl)fenyl-cyklohexanol z trans-O-(4-chlórfenylacetyl)-4-(4-metylaminometylfenyl)-cyklohexanolu, etylesteru kyseliny brómoctovej a uhličitanu draselného v prostredí dimetylformamidu.

Produkt tvoril bielu tuhú látku.

Teplota topenia produktu bola 40 až 42 °C.

2. trans-O-(4-Chlórfenylacetyl)-4-(4-N-[hydroxypropyl]-metyl-aminometyl)fenylcyklohexanol z trans-O-(4-chíórfenylacetyl)-4-(4-metylaminometylfenyl)-cyklohexanolu, 3-brómpropanolu a uhličitanu draselného v prostredí dimetylformamidu.

Produkt tvoril biele kryštály.

Teplota topenia produktu bola 75 až 77 °C.

Príklad 7

Hydrochlorid trans-O-(4-chlórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanolu

Roztok 0,39 g (0,001 molu) trans-O-(4-chlórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu v 10 ml dietyléteru sa pri teplote miestnosti, za stáleho miešania a po kvapkách zmiešal s 1,5 násobným ekvimolovým množstvom chlorovodíka v izopropanole. Vylúčená zrazenina sa ponechala vyzrieť 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa oddelila pomocou odsávania a opakovane sa premyla dietyléterom a vysušila. Získali sa tak biele kryštály s teplotou topenia 231 až 233 °C.

Výťažok produktu bol 0,32 g (76 % teoretického výťažku). C₂₃H₂₉C1₂NO₂ (422,40) výpočet: 65,40 % C, 6,92 % H, 3,32 %N, 16,79 % Cl; stanovené: 65,33 % C, 7,06 % H, 3,45 %N, 16,92 % Cl.

Príklad 8

Vínan trans-O-(4-chlórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu

V 7 ml absolútneho etanolu sa najprv rozpustilo 0,15 g (0,001 molu) bezvodej kyseliny vínnej a potom 0,39 g (0,001 molu) trans-O-(4-chlórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu. Číiy roztok sa potom zmiešaval s dietyléterom, kým nevznikol slabý zákal. Potom sa reakčná zmes nechala stáť 8 hodín pri + 4 °C. Vylúčený kryštalický produkt sa oddelil odsávaním, premyl dietyléterom a vysušil. Teplota topenia produktu bola 169 až 171 °C.

Výťažok produktu bol 0,46 (86 % teoretického výťažku). C27H34CINO8 (536,02) výpočet: 60,50 % C, 6,39 % H, 2,61 %N, 6,61 % Cl; stanovené: 60,37 % C, 6,38 % H, 2,65 % N, 6,73 % Cl.

V ďalšom texte sa na príkladoch opisuje príprava farmaceutických liekových foriem:

SK 281213 Β6

Príklad I

Tablety s 5 mg trans-O-(4-chlórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu

Zloženie: účinná látka mliečny cukor zemiakový škrob stearan vápenatý Spolu tableta obsahuje

5,0 mg

148,0 mg

65,0 mg

2,0 mg 220,0 mg

Postup prípravy:

Zahrievaním zemiakového škrobu sa pripraví 10 %-ný maz. Do neho sa zamieša účinná látka, mliečny cukor a zvyšné množstvo zemiakového škrobu. Potom sa takto pripravený gél granuluje s použitím sita s otvormi 1,5 mm. Granulát sa suší pri 45 °C, ešte raz sa presituje uvedeným sitom, zmieša sa so stearanom vápenatým a lisuje sa do tabliet.

Hmotnosť tablety: 220 mg; Razník: 9 mm.

Príkladu

Dražé s 5 mg trans-O-(4-chlórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanolu

Rovnakým postupom, ako v príklade I, sa pripravili tablety, ktoré sa známym spôsobom pokryli povlakom, ktorý v podstate pozostáva z cukru a mastenca. Hotové dražé leštili s použitím včelieho vosku. Hmotnosť dražé: 300 mg.

Príkladní

Čapíky s 5 mg trans-O-(4-chlórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyljcyklohexanolu

Zloženie: 1 čapík obsahuje účinná látka 5,0 mg čapíková hmota (napríklad Witepsol W 45^R) 1695,0 mg

Spolu 1700,0 mg

Postup prípravy:

Jemne rozpráškovaná účinná látka sa suspendovala do roztopenej a na 40 °C ochladenej čapíkovej hmoty. Potom sa hmota odlievala pri 37 ’C do mierne predchladenej formy na čapíky. Hmotnosť čapíka 1,7 g.

Príklad IV

Tobolky s 5 mg trans-O-(4-[trifluórmetyl]fenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyljcyklohexanolu

Zloženie: 1 tobolka obsahuje účinná látka 5,0mg laktóza 82,0mg škrob 82,0mg stearan vápenatý __________1,0mg

Spolu 170,0mg

Postup prípravy:

Prášková zmes sa intenzívne premiešala a pomocou strojového zariadenia sa plnila do tvrdých želatínových nasúvacích toboliek veľkosti 3. Hmotnosť náplne sa priebežne kontrolovala.

Príklad V Tablety s 5 mg trans-O-(4-brómfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyljcyklohexanolu
Zloženie:	1 tableta obsahuje
účinná látka	5,0 mg
mliečny cukor	148,0 mg
zemiakový škrob	65,0 mg
stearan vápenatý	2,0 mg
Spolu	220,0 mg
Postup prípravy:
Zahrievaním zemiakového škrobu sa prípravy 10 %-ný maz. Do neho sa zamieša účinná látka, mliečny cukor a zvyšné množstvo zemiakového škrobu. Potom sa takto pripravený gél granuluje s použitím sita s otvormi 1,5 mm. Granulát sa suší pri 45 °C, ešte raz sa presituje uvedeným sitom, zmieša sa so stearanom vápenatým a lisuje sa do
tabliet. Hmotnosť tablety: 220 mg Razník: 9 mm.
Príklad VI
Masť na topikálne podávanie s obsahom 1 g trans-O-(4-chlórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohe-
xanolu
Na topikálne podávanie zlúčenín, ktoré majú vzorec (1)
sa môže použiť formulácia, dené zloženie:	ktorá má napríklad ďalej uve-
1. Účinná látka	1,0 g
2. Stearylalkohol	4,0 g
3. Cetylalkohol	4,0 g
4. Minerálny olej	3,0 g
5. Polysorbát 60	4,5 g
6. Stearát sorbitolu	4,5 g
7. Propylénglykol	10,0 g
8. Metylparabén	0,18 g
9. Propylparabén	0,02 g
10. Voda	doplnené do 100,00 g

Súčasti 2 až 6 sa zahriali na 80 °C do úplného roztopenia. Potom sa pridala zložka 1, rozpustená v olejovej fáze. Zložky 7 a 10 sa zaohriali na 90 °C a zložky 8 a 9 sa v uvedenej vodnej fáze rozpustili. Potom sa vodná fáza pridala k olejovej fáze a rýchlo miešala tak, aby sa získala emulzia. Potom sa zmes nechala pomaly vychladnúť na 50 °C, čím emulzia stuhla. Prípravok sa nechal vychladnúť na teplotu miestnosti za stáleho miešania.

Ďalej uvedený príklad opisuje prípravu krmiva pre nosnice.

Príklad VII Krmivo pre nosnice, obsahujúce ako účinnú látku trans-O-(4-chlórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfeny1)cyklohexanol

Kukuričná múčka	633 g.kg1
Sójová múka	260 g.kg’1
Mäsová múčka	40 g.kg1
Krmivový tuk	25 g.kg1
Sójový olej	17 g.kg'1
Fosforečnan dvojvápenatý	12g.kg-‘
Uhličitan vápenatý	6 g.kg1
Vitamínová-minerálna zmes	5 g.kg4
Účinná látka	2 gkg‘‘

SK 281213 Β6

Tieto zložky sa v uvedených množstvách pridávali a starostlivo zamiešali do 1 kg krmiva.

Claims (18)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. O-Acyl-4-fenyl-cykloalkanoly, ktoré majú vše-

   obecný vzorec (I) . a* a³ , 0 N - (Č) — ry/ ²y₀-u.^ (I) b 's ^x v

   v ktorom n znamená číslo 0 alebo 1, m znamená číslo 1 alebo 2, p znamená číslo 0 alebo 1,

   R¹ a R² môžu byť rovnaké, alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkenylovú alebo alkinylovú skupinu vždy s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom ich dvojité alebo trojité väzby sú izolované od väzby dusik-uhlík a uvedené alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny môžu byť substituované skupinami amino-, hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy-, alkylkarbonylamino-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl- alebo skupinou kyano-, pričom uvedené amino-, hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy- a alkylkarbonylamino- skupiny nie sú viazané na uhlíkový atóm s nenasýtenou väzbou a nie sú viazané na uhlíkový atóm v polohe 1, alebo

   R¹ a R² spolu s medzi nimi umiestneným atómom dusíka znamenajú 5 až 7 členný nasýtený monocyklický heterocyklický kruh, pričom v tak vytvorenom 6 člennom nasýtenom monocyklickom heterocyklickom kruhu môže byť metylénová skupina v polohe 4 nahradená kyslíkovým atómom alebo atómom síry, alebo prípadne imínovou skupinou, ktorá je substituovaná alkylovou skupinou,

   R³ a R⁴ môžu byť rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, alebo nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

   R⁵ znamená atóm vodíka, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

   R⁶ znamená vodíkový atóm alebo nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

   R⁷ znamená vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, prípadne atómom fluóru, chlóru alebo brómu, skupinou hydroxy-, alkyl-, alkoxy-, fenylalkoxy-, fenyl-, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, kyano-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, trifluórmetyl-, alkylkarbonyloxy-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonylskupinou alebo dialkylaminosulfonylovou skupinou mono- alebo disubstituovanú fenylovú skupinu, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne a pričom dva susediace vodíkové atómy vo fenylovej skupine môžu byť nahradené skupinou metyléndioxy- alebo skupinou 1,2-etyléndioxy-, dvoma atómami chlóru alebo brómu a aminoskupinou substituovanú fenylovú skupinu, naftylalebo tetrahydronaftylovú skupinu, atómom halogénu alebo jednou alebo dvoma alkylovými skupinami substituovanú tienylovú skupinu, skupinu furylovú alebo pyridylovú, a

   A znamená väzbu, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka, alebo alkenylénovú alebo alkinylénovú skupinu s 2 až 17 atómami uhlíka, pričom všetky uvedené alkylové a alkoxylové časti, pokiaľ nebude uvedené inak, môžu obsahovať 1 až 3 uhlí kové atómy a uvedený atóm halogénu môže znamenať atóm fluóru, chlóru alebo brómu pod podmienkou, že n nemôže byť číslo 0, ak m a p oba predstavujú číslo 1, R¹, R² a R⁵ až R⁷ každý predstavuje vodíkový atóm a A predstavuje metylénovú skupinu, ich enantioméry, diastereoméry a geometrické izoméry, ako aj ich soli.
2. 2. O-Acyl-4-fenyl-cykloalkanoly, ktoré majú všeobecný vzorec (la) v ktorom n, m a p znamenajú vždy číslo 1,

   R¹ a R² môžu byť rovnaké, alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkenylovú alebo alkinylovú skupinu vždy s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom ich dvojité alebo trojité väzby sú izolované od väzby dusík-uhlík a pričom uvedené alkylové, alkenylová a alkinylové skupiny môžu byť substituované skupinami amino-, hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy-, alkylkarbonylamino-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl- alebo skupinou kyano-, pričom uvedené amino-, hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy- a alkylkarbonylamino- skupiny nie sú viazané na uhlíkový atóm s nenasýtenou väzbou a nie sú viazané na uhlíkový atóm v polohe 1, alebo

   R¹ a R² spolu s medzi nimi umiestneným atómom dusíka znamenajú 5 až 7 členný nasýtený monocyklický heterocyklický kruh, pričom v tak vytvorenom 6 člennom nasýtenom monocyklickom heterocyklickom kruhu môže byť metylénová skupina v polohe 4 nahradená kyslíkovým atómom alebo atómom síry, alebo prípadne imínovou skupinou, ktorá je substituovaná alkylovou skupinou,

   R³ až R⁶ môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú vždy atóm vodíka alebo metylová skupina,

   R⁷ znamená vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, prípadne atómom fluóru, chlóru alebo brómu, skupinou hydroxy-, alkyl-, alkoxy-, fenylalkoxy-, fenyl-, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, kyano-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, trifluórmetyl-, alkylkarbonyloxy-, aminosulfonylovou, alkylaminosulfonylovou skupinou alebo dialkylaminosulfonylovou skupinou mono- alebo disubstituovanú fenylovú skupinu, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne a pričom dva susediace vodíkové atómy vo fenylovej skupine môžu byť nahradené skupinou metyléndioxyalebo skupinou 1,2-etyléndioxy-, dvoma atómami chlóru alebo brómu a aminoskupinou substituovanú fenylovú skupinu, naftylovú alebo tetrahydronaftylovú skupinu, atómom chlóru alebo atómom brómu, alebo jednou alebo dvoma alkylovými skupinami substituovanú tienylovú skupinu, skupinu furylovú alebo pyridylovú, a

   A znamená väzbu, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alebo alkenylénovú alebo alkinylénovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, pričom všetky uvedené alkylové a alkoxylové časti, pokiaľ sa neuvádza inak, môžu obsahovať 1 až 3 uhlíkové atómy, ich enantioméry, diastereoméry a geometrické izoméry, ako aj ich fyziologicky vhodné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.
3. 3. O-Acyl-4-fenyl-cyklohexanoly, ktoré majú všeobecný vzorec (la) ako je uvedený v nároku 2, v ktorom

   SK 281213 Β6 n, m a p sú vždy číslo 1,

   R¹ znamená vodík, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá môže byť cez aminokarbonylovú skupinu alebo v polohe 2, 3 alebo 4 substituovaná hydroxylovou skupinou alebo alkoxylovou skupinou, alebo 2-propenylénovú skupinu a

   R² znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo 2-propenylénovú skupinu, alebo

   R¹ a R² spolu s medzi nimi umiestneným atómom dusíka znamenajú 5 alebo 6 členný nasýtený monocyklický heterocyklický kruh, pričom v tak vytvorenom 6 člennom nasýtenom monocyklickom heterocyklickom kruhu môže byť metylénová skupina v polohe 4 nahradená kyslíkovým atómom, alebo prípadne imínovou skupinou, ktorá je substituovaná alkylovou skupinou,

   R³ až R⁶ sú vždy atóm vodíka,

   R⁷ znamená vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne atómom fluóru, chlóru alebo brómu, skupinou alkyl-, alkoxy-, fenyl-, nitro- alebo trifluórmetyl- skupinou v polohe 4 monosubstituovanú fenylovú skupinu, dvoma atómami chlóru, jedným atómom chlóru a jednou alkylovou skupinou alebo aminoskupinou, alebo dvoma alkoxyskupinami disubstitovanú fenylovú skupinu, dvoma atómami chlóru a jednou aminoskupinou trisubstituovanú fenylovú skupinu, 3,4-mefyléndioxyfenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo tetrahydronaftylovú skupinu, 2-furylovú skupinu alebo prípadne v polohe 5 atómom chlóru substituovanú 2-tienylovú skupinu alebo

   3-pyridylovú skupinu,

   A znamená väzbu, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo alkenylénovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, pričom všetky uvedené alkylové a alkoxylové časti, pokiaľ sa neuvádza inak, môžu obsahovať 1 až 3 uhlíkové atómy, ich enantioméry, diastereoméry a geometrické izoméry, ako aj ich fyziologicky vhodné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.
4. 4. O-Acyl-4-fenyl-cyklohexanoly, ktoré majú všeobecný vzorec (la), ako sa uvádza v nároku 2, v ktorom n, m ap sú vždy číslo 1,

   R¹ znamená vodík, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá môže byť cez aminokarbonylovú skupinu alebo v polohe 2, 3 alebo 4 substituovaná hydroxylovou skupinou alebo alkoxylovou skupinou, alebo 2-propenylénovú skupinu a

   R² znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

   R³ až R⁶ sú vždy atóm vodíka,

   R⁷ znamená v polohe 4 atómom fluóru, chlóru alebo brómu, skupinou metyl-, trifluórmetylovou skupinou, skupinou metoxy-, fenyl- alebo nitroskupinou substituovanú fenylovú skupinu, skupinu 3,4-dichlórfenyl-, 2,4-dichlórfenyl-, 4-chlór-3-metylfenyl-, 4-amino-3-chlórfenyl-, 3,4-dimetoxyfenyl-, 3,4-metyléndioxyfenyl-, 4-amino-3,5-dichlórfenyl alebo 2-naftylovú skupinu, a

   A znamená väzbu, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo alkenylénovú skupinu s 2 alebo 3 atómami uhlíka, pričom všetky uvedené alkylové a alkoxylové časti, pokiaľ sa neuvádza inak, môžu obsahovať 1 až 3 uhlíkové atómy, ich enantioméry, diastereoméry a geometrické izoméry, ako aj ich fyziologicky vhodné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.
5. 5. O-Acyl-4-fenyl-cyklohexanoly podľa nároku 4:

   1. cis-O-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol,

   2. cis-0-(4-fenyl-3-buténoyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol,

   3. trans-O-(4-chlórfenylacefyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol,

   4. cis-0-(5-metylhexanoyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol,

   5. trans-0-(2-fenylpropinoyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol,
6. 6. trans-O-(4-fluórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohcxanol,
7. 7. trans-O-(3,4-dichlórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenylj-cyklohexanol,
8. 8. cis-0-(4-fluórcinamoyl)-4-(4-dimetylaminomefylfenyl)-cyklohexanol,
9. 9. trans-0-(p-tolylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol,
10. 10. trans-O-(4-[trifluórmetyl]-fenylacefyl)-4-(4-dimetylaminometylfenylj-cyklohexanol,
11. 11. trans-O-(2-naftylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol,
12. 12. trans-O-(4-nitrofenylacetyl)-4-(4-dimety laminometylfenyl)-cyklohexanol,
13. 13. trans-O-(4-brómfenylacetyl)-4-(4-dimefylaminometylfenyl)-cyklohexanol,
14. 14. trans-O-(2,4-dichlórfenylacetyl)-4-(4-dimefylaminometylfenylj-cyklohexanol,
15. 15. trans-O-([4-amino-3-chlórfenyl]acetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol,
16. 16. trans-O-(4-metoxyfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)-cyklohexanol,
17. 17. trans-O-(4-chlórfenylacetyl)-4-(4-dimetylaminomefylfenyl)-cyklohexanol,
18. 18. trans-O-fenylacetyl-4-(4-dimetylaminomefylfenyl)-cy- klohexanol >

    a ich fyziologicky vhodné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.

    6. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 5 popri jednom alebo viacerých inertných nosičoch a/alebo riedidlách.

    7. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa aspoň jedného z nárokov 3 až 5 popri jednom alebo viacerých inertných nosičoch a/alebo riedidlách.

    8. Použitie zlúčeniny podľa aspoň jedného z nárokov

    1 až 5 na prípravu liečiva na inhibíciu biosyntézy cholesterolu.

    9. Použitie zlúčeniny podľa aspoň jedného z nárokov

    1 až 5 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu hyperlipidémie.

    10. Použitie zlúčeniny podľa aspoň jedného z nárokov

    1 až 5 na prípravu liečiva na liečbu ochorení, ktoré sú vo vzťahu k zvýšenej proliferácii buniek.

    11. Použitie zlúčeniny podľa aspoň jedného z nárokov

    1 až 5 na prípravu liečiva na profylaxiu a liečbu chorých so žlčníkovými kameňmi.

    12. Použitie zlúčeniny podľa aspoň jedného z nárokov

    1 až 5 na prípravu liečiva na liečbu mykóz.

    13. Použitie zlúčeniny podľa aspoň jedného z nárokov

    1 až 5 na prípravu krmiva pre nosnice na získavanie vajec so zníženým obsahom cholesterolu.

    14. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa aspoň jedného z nárokov laž 5, vyznačujúci sa tým, že

    a) 4-fenylcykloalkanol všeobecného vzorca (II)

    SK 281213 Β6

    1 R³ .·» \ N '••R²/ -OH (II) 'H:“:³/ R⁵ R⁶ v ktorom

    n, m, p a R¹ až R⁶ majú rovnaký význam, ako už bolo uvedené v nárokoch 1 až 4, sa nechá reagovať s karboxylovou kyselinou, alebo s jej reaktívnym derivátom so všeobecným vzorcom (III)

    R⁷-A-COX (III), v ktorom

    R⁷ a A sú rovnako určené, ako už bolo uvedené v nárokoch 1 až 4 a X znamená hydroxylovú skupinu, alebo reaktívnu koncovú skupinu, pri teplote medzi -10 °C a 150 °C,

    b) reakciou O-acyl-4-fenylcykloalkanolu všeobecného lamino alebo karboxy- pred vykonaním reakcie tieto skupiny chrániť ochrannou skupinou, pričom sa po reakcii opäť ochranná skupiny odstráni odštiepením a/alebo sa získané zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (I) premenia na ich soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.

    Koniec dokumentu v ktorom n, m, p, R³ až R⁷ majú rovnaký, v nárokoch 1 až 4 uvedený význam a Y je reaktívna koncová skupina s amínom, ktorý má všeobecný vzorec (V)

    NH (V), v ktorom

    R¹ a R² majú rovnaký význam, ako už bolo uvedené v nárokoch 1 až 4, pri teplote medzi 0 a 100 °C,

    c) na získanie zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I), v ktorom R¹ má rovnaký význam, ako sa uvádza v nárokoch 1 až 4, a R² znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylkarbonyloxy skupinou, alkylkarbonylaminovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou alebo kyánovou skupinou, pričom skupiny hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy- alebo alkylkarbonylamino- nie sú viazané na uhlíkový atóm v polohe 1, reakciou O-acyl-4-fenylcykloalkanolu všeobecného vzorca (VI)

    R¹ N - R³ 1 (C)^ gy /—‘“ζ’Λ II ₇ h/ 1^ / O-C-A-R (VI), R⁴ w \_1_(CH₂> / R⁵ 1 B⁶ v ktorom

    n, m, p, R³ až R⁷ a A sú rovnako určené, ako je určené v nárokoch 1 až 4 a R* má posledne uvedený význam, so zlúčeninou, ktorá má všeobecný vzorec (VII)

    R²' - Z¹ (VII), v ktorom

    R²' znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná skupinou hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy-, alkylkarbonylamino-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl- alebo kyánovou skupinou, pričom skupiny hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy- alebo alkylkarbonylamino- nie sú viazané na uhlíkový atóm v polohe 1, a Z¹ je reaktívna koncová skupina, pri teplotách medzi 0 a 100 °C, a ak sa vyžaduje, možno v zlúčeninách, ktoré majú vzorce (II) až (VII) so skupinami hydroxy-, amino-, alky20