DE19704401C1

DE19704401C1 - Verfahren zur Herstellung von trans-4-(4-Aminomethyl)phenyl-cyclohexanolen

Info

Publication number: DE19704401C1
Application number: DE19704401A
Authority: DE
Inventors: Werner Rall; Rainer Dipl Chem Dr Soyka; Silke Dipl Chem Dr Dunkel; Jens Dr Koeditz; Wolf Dipl Chem Dr Kiesling; Fritz Link
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH; Girindus Chemie GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Girindus Chemie GmbH and Co KG
Priority date: 1997-02-06
Filing date: 1997-02-06
Publication date: 1998-05-07
Anticipated expiration: 2017-02-07

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstel lung von trans-4-(4-Aminomethyl)phenyl-cyclohexanolen.

trans-4-(4-Aminomethyl)phenyl-cyclohexanole finden als Zwi schenprodukte für organische Synthesen, insbesondere bei der Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen und von Flüssig kristallmaterialien Verwendung.

Es ist bekannt, trans-4-(4-Dimethylaminomethyl)phenyl-cyclo hexanol in einer fünfstufigen Synthese herzustellen, die ohne Schwierigkeiten auch auf andere trans-4-(4-Aminomethyl)phenyl cyclohexanole übertragbar ist (DE 42 39 150 A1). Nach diesem Verfahren wird in der ersten Stufe 4-Brom-N.N-dimethylbenzyl amin mit Butyllithium und 1.4-Cyclohexandionmonoethylenacetal bei -70°C zu 4-(4-Dimethylaminomethyl)phenyl-4-hydroxy-cyclo hexanonethylenacetal umgesetzt, das in der zweiten Stufe bei 110°C in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure zu 4-(4-Di methylaminomethyl)phenyl-cyclohex-3-enonethylenacetal dehy dratisiert wird. Die anschließende Hydrierung (Stufe 3) er folgt bei 5 bar unter Einsatz eines Palladium/Bariumsulfat- Katalysators und führt zu 4-(4-Dimethylaminomethyl)phenyl cyclohexanonethylenacetal. In Stufe 4 wird die Acetalspaltung mit 2N Salzsäure bei Raumtemperatur durchgeführt und das dabei erhaltene 4-(4-Dimethylaminomethyl)phenyl-cyclohexanon in Stufe 5 mit Natriumborhydrid zu vorwiegend trans-4-(4-Di methylaminomethyl)phenyl-cyclohexanol reduziert.

Nachteilig an diesem Verfahren ist vor allem die große Anzahl der Reaktionsstufen, die insbesondere bei der technischen Syn these durch die damit verbundene geringe Raum/Zeit-Ausbeute einen hohen Personal- und Apparateaufwand erfordert. Darüber hinaus sind die Reaktionen in den Stufen 1 und 5 bei sehr tie fen bzw. tiefen Temperaturen durchzuführen, wodurch Spezial ausrüstungen notwendig werden und hohe Energiekosten entste hen. Schließlich sind schwer zugängliche Einsatzprodukte, wie z. B. Cyclohexandionmonoethylenketal, erforderlich, deren Her stellung bzw. Beschaffung hohe Kosten verursacht.

Angesichts der Nachteile des bisher bekannten Verfahrens zur Herstellung von trans-4-(4-Dimethylaminomethyl)phenyl-cyclo hexanol war es das Ziel der Untersuchungen zur vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zu entwickeln, das die Herstellung von trans-4-(4-Aminomethyl)phenyl-cyclohexanolen unter Ver wendung leicht zugänglicher, preiswerter Einsatzprodukte in technisch einfachen Apparaturen ohne Spezialausrüstungen ge stattet und in wenigen Verfahrensstufen zum Zielprodukt führt.

Diese Aufgabe wurde durch ein Verfahren zur Herstellung von trans-4-(4-Aminomethyl)phenyl-cyclohexanolen erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß 4-Phenyl-cyclohexanon entsprechend der Friedel-Crafts-Acylierung mit Oxalylchlorid und einem N-Nucle ophil HNR₁R₂ in einer Eintopfreaktion umgesetzt wird und das resultierende Cyclohexanon der allgemeinen Formel

in der
R₁ und R₂₁ die gleich oder verschieden sein können, ein Was serstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigte Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sein können, wobei deren Doppel- und Drei fachbindungen von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert sind und die vorstehend erwähnte Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl gruppe auch durch eine Amino-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe sub stituiert sein kann und die vorstehend erwähnte Amino-, Hy droxy- und Alkoxygruppe nicht an ein ungesättigtes Kohlen stoffatom und nicht an das Kohlenstoffatom in Position 1 ge bunden sein kann, oder
R₁ und R₂ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom ein 5- bis 7-gliedriger gesättigter monocyclischer heterocyc lischer Ring sein kann, wobei in einem so gebildeten 6-glied rigen gesättigten monocyclischen heterocyclischen Ring eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
mit Lithiumaluminiumhydrid bzw. einem Gemisch aus Natriumbor hydrid und Aluminiumchlorid in einem Schritt zu trans-4- (4-Aminomethyl)phenyl-cyclohexanolen der allgemeinen Formel

in der
R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert wird.

Die erfindungsmäßige Herstellung von trans-4-(4-Aminomethyl)- phenyl-cyclohexanolen wird im allgemeinen so durchgeführt, daß eine Suspension von Aluminiumchlorid in 1,2-Dichlorethan oder Nitromethan bei 25°C mit Oxalylchlorid versetzt wird. An schließend tropft man bei 5-15°C eine Lösung von 4-Phenyl cyclohexanon in dem entsprechenden Lösungsmittel zu und rührt 2 Stunden nach. Der entstandene Carbonsäurechlorid/Alumi niumchlorid-Komplex wird zwischen 10 und 15°C mit dem ent sprechenden Amin versetzt. Nach Trennung der Phasen und Ab destillation des Lösungsmittels erhält man die 4-(4-Amino carbonyl)phenyl-cyclohexanone in über 85%iger Ausbeute.

Die in Tetrahydrofuran gelösten 4-(4-Aminocarbonyl)phenyl cyclohexanone werden bei 0°C zu einer Suspension von Li thiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran getropft und an schließend 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Zersetzung des Lithiumaluminiumhydrid-Komplexes und Abtrennung des Lö sungsmittels erhält man trans-4-(4-Aminomethyl)phenyl cyclohexanole mit einem trans-Anteil <98% in über 90%iger Ausbeute.

Die Reduktion kann alternativ mit Natriumborhydrid/Aluminium chlorid durchgeführt werden, indem man die 4-(4-Aminocarbo nyl)phenyl-cyclohexanone z. B. in Diglyme löst und dazu bei 0°C eine frisch hergestellte Lösung von Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid in Diglyme zutropft. Es wird noch 1 Stunde bei 0°C und 1 Stunde bei 70°C gerührt, bei 45°C mit 25%iger Salzsäure hydrolysiert und nachdem das Reaktionsgemisch mit 50%iger Natronlauge basisch eingestellt wurde, 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach extrahiert man mit Chloroform, schüt telt das Amin mit 2N Salzsäure aus, setzt die Base frei und extrahiert wieder mit Chloroform. Nach Abdestillation des Lö sungsmittels im Vakuum erhält man trans-4-(4-Aminomethyl)- phenyl-cyclohexanole mit einem trans-Anteil von <95% in über 70%iger Ausbeute.

Die Herstellung von trans-4-(4-Aminomethyl)phenyl-cyclo hexanolen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann sowohl im Labor- als auch im technischem Maßstab in handelsüblichen Ap paraturen ohne verfahrensbedingte Spezialausrüstungen durchge führt werden. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Ver fahrens zur Herstellung von trans-4-(4-Aminomethyl)phenyl cyclohexanolen ist die technische Verfügbarkeit der preis günstigen Einsatzprodukte. Darüberhinaus hat sich die Her stellung der 4-(4-Aminocarbonyl)phenyl-cyclohexanone ohne Isolierung des zwischenzeitlich gebildeten Säurechlorids und die Hydrierung der beiden C=O-Doppelbindungen in einem Schritt als besonders vorteilhaft erwiesen, da die Anzahl der erfor derlichen technologischen Stufen durch die erfindungsgemäße Durchführung des Verfahrens auf zwei reduziert wird.

Beispiel 1 Schritt I: 4-(4-Dimethylaminocarbonyl)phenyl-cyclohexanon

Zu 108 g (0.804 mol) Aluminiumchlorid in 160 ml 1,2-Dichlor ethan gibt man bei 25°C 69 ml (0.81 mol) Oxalylchlorid. Zwi schen 5 und 15°C werden 69.9 g (0.402 mol) 4-Phenylcyclo hexanon in 240 ml 1,2-Dichlorethan zugetropft. Danach wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der Überschuß an Oxalyl chlorid abdestilliert und der Rückstand bei 10 bis 15°C mit 300 ml einer 40%igen wäßrigen Dimethylaminlösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser, gesättigter Na triumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Es bleibt ein Öl zurück, das nach kurzer Zeit spontan kristallisiert.
Ausbeute: 86 g (87% der Theorie),
Fp: 114-115°C

Schritt II: trans-4-(4-Dimethylaminomethyl)phenyl-cyclohexanol

Zu 27 g (0.675 mol) Lithiumaluminiumhydrid in 600 ml Tetra hydrofuran wird eine Lösung von 127.3 g (0.519 mol) 4-(4-Di methylaminocarbonyl)phenyl-cyclohexanon in 600 ml Tetrahydro furan unter Kühlung bei 0°C zugetropft. Danach erhitzt man 1 Stunde unter Rückfluß, läßt abkühlen und versetzt mit 135 ml 4N Natronlauge. Es wird filtriert und das Lösungsmittel abde stilliert. Man erhält ein farbloses Öl mit einem trans-Anteil von 98.7%.
Ausbeute: 112 g (93% der Theorie).

Beispiel 2 Schritt II: trans-4-(4-Dimethylaminomethyl)phenyl-cyclohexanol

24.7 g (0.1 mol) 4-(4-Dimethylaminocarbonyl)phenyl-cyclo hexanon, hergestellt gemäß Beispiel 1, Schritt I, werden in 60 ml Diglyme gelöst. Dazu tropft man bei 0°C eine frisch her gestellte Lösung aus 13.34 g (0.35 mol) Natriumborhydrid und 15.81 g (0.12 mol) Aluminiumchlorid in 360 ml Diglyme. Danach wird 1 Stunde bei 0°C und 1 Stunde bei 70°C gerührt. Nach Ab kühlung auf 45°C werden 150 ml 25%ige Salzsäure zugetropft. Unter Kühlung wird die Lösung mit 50%iger Natronlauge basisch gemacht und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur trennt man die organische Schicht ab und extrahiert vier mal mit je 100 ml Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen werden fünf mal mit je 100 ml 2N Salzsäure extrahiert. Die HCl-Phase wird mit 50%iger Natronlauge basisch gemacht und anschließend vier mal mit je 100 ml Chloroform ex trahiert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum er hält man ein farbloses Öls mit einem trans-Anteil von 98%.
Ausbeute: 16 g (70% der Theorie).

Beispiel 3 Schritt I: 4-(4-Morpholinocarbonyl)phenyl-cyclohexanon

Zu 108 g (0.804 mol) Aluminiumchlorid in 160 ml 1,2-Dichlor ethan gibt man bei 25°C 69 ml (0.81 mol) Oxalylchlorid. Zwi schen 5 und 15°C werden 69.9 g (0.402 mol) 4-Phenylcyclo hexanon in 240 ml 1,2-Dichlorethan zugetropft. Danach wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der Überschuß an Oxalyl chlorid abdestilliert und der Rückstand mit 70 g (0.804 mol) Morpholin in 140 ml 1,2-Dichlorethan versetzt. Nach einstün digem Rühren bei Raumtemperatur werden 200 ml 20%ige Salzsäure hinzugefügt und noch 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonat lösung und wieder mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab.
Es bleibt ein Öl zurück.
Ausbeute: 99 g (86% der Theorie).

Schritt II: trans-4-(4-Morpholinomethyl)phenyl-cyclohexanol

Zu 34 g (0.85 mol) Lithiumaluminiumhydrid in 750 ml Tetrahy drofuran wird bei 0°C eine Lösung von 187.6 g (0.654 mol) 4-(4-Morpholinocarbonyl)phenyl-cyclohexanon in 750 ml Tetra hydrofuran unter Kühlung zugetropft. Danach erhitzt man 1 Stunde unter Rückfluß, läßt abkühlen und versetzt mit 170 ml 4N Natronlauge. Es wird filtriert und das Lösungsmittel abde stilliert. Man erhält ein farbloses Öl mit einem trans-Anteil von 98.9%.
Ausbeute: 165.5 g (92% der Theorie).

Claims

Verfahren zur Herstellung von trans-4-(4-Aminomethyl)phenyl cyclohexanolen der allgemeinen Formel
in der
R₁ und R₂₁ die gleich oder verschieden sein können, ein Was serstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder ver zweigte Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Koh lenstoffatomen sein können, wobei deren Doppel- und Dreifach bindungen von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert sind und die vorstehend erwähnte Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe auch durch eine Amino-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe substitu iert sein kann und die vorstehend erwähnte Amino-, Hydroxy- und Alkoxygruppe nicht an ein ungesättigtes Kohlenstoffatom und nicht an das Kohlenstoffatom in Position 1 gebunden sein kann, oder
R₁ und R₂ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom ein 5- bis 7-gliedriger gesättigter monocyclischer heterocyc lischer Ring sein kann, wobei in einem so gebildeten 6-glied rigen gesättigten monocyclischen heterocyclischen Ring eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
dadurch gekennzeichnet, daß 4-Phenylcyclohexanon entsprechend der Friedel-Crafts-Acylierung mit Oxalylchlorid und einem N-Nucleophil HNR₁R₂ in einer Eintopfreaktion umgesetzt wird und das resultierende Cyclohexanon der allgemeinen Formel
R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Lithium aluminium-hydrid oder einem Gemisch aus Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid in einem Schritt zum trans-4-(4-Aminomethyl) phenyl-cyclohexanol der oben angegebenen allgemeinen Formel reduziert wird.