BG108271A - Нови съединения - Google Patents

Нови съединения Download PDF

Info

Publication number
BG108271A
BG108271A BG108271A BG10827103A BG108271A BG 108271 A BG108271 A BG 108271A BG 108271 A BG108271 A BG 108271A BG 10827103 A BG10827103 A BG 10827103A BG 108271 A BG108271 A BG 108271A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
mmol
methyl
group
cyclopropylmethyl
Prior art date
Application number
BG108271A
Other languages
English (en)
Inventor
Yun-Xing Cheng
Miroslaw Tomaszewski
Christopher Walpole
Hua Yang
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of BG108271A publication Critical patent/BG108271A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с обща формула както и до техни соли и фармацевтични състави, които съдържат новите съединения, и до тяхното приложение в медицината, по-специално при регулиране на болка. а

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови съединения и техните соли, които са агонисти при СВ2 рецептора. Съединенията са полезни за лечение, по-специално за лечението на болка. Изобретението също се отнася до методи за получаване на новите съединения, на фармацевтични състави, които ги съдържат, и до използването на съединенията за лечение, по-специално за лечението на болка. Предшестващо състояние на техниката
Известни са два канабиноидни рецептора: единият е експресиран предимно в централната нервна система /СВ1/, докато другият е локализиран в периферията и е главно ограничен до клетки и тъкани, произхождащи от имунната система /СВ2/./ Abood and Martin I nt. Rev, of Neurobio, 39,197-221. /1996//.
Макар, че агонисти при СВ1 рецептора, и смесени агонисти, са високо ефективни при анти-носисепционни модели при животни, не се е доказало, че е възможно в достатъчна степен да се отделят желаните аналгетични действия от нежеланите странични ефекти върху ЦНС /централна нервна система/. Известно е , че тези нежелани странични ефекти върху ЦНС, се предават посредством СВ1 рецептора.
Редица доклади отбелязват значителната роля на СВ2 в патофизиологията. По-специално, Munro et al., Nature 365 61-65 /1993// са установили, че експресията на СВ2 рецептора се индуцира при условия на активиране на имунна клетка. Наскоро
Hanus et al., [ PNAS 96, 14228-14233 /1999/]са осигурили доказателство, че СВ2 агонист предизвиква противо-възпалителна и периферно болкоуспокояваща активност. Нещо повече, Mazzari et al., [Soc.Neurosci. Abstr, 23 652 /1995/] са показали, че СВ2 активиране инхибира механична хипералгезия, свързана с нараняване на нерв. Тези резултати сочат, че СВ2 рецепторът е интересна цел за откриване на нови аналгетици, за които би трябвало да се очаква, че ще бъдат лишени от предаваните посредством СВ1 странични ефекти, свързани с обичайните канабиноидни агонисти, например, тетрахидроканабинол /ТНС/. Нещо повече, тъй като СВ2 рецепторите са ограничени към периферията, може да се очаква, че селективни СВ2 агонисти ще намаляват болката без психоактивните странични ефекти и забелязваната обикновено потенциална злоупотреба с централно действащите канабимиметици /СВ1/ или опиатни лекарства.
Аналгетиците, които са били опознати и са съществували в предшестващото състояние на техниката притежават много недостатъци, всред които са слаба фармакокинетика и загуба на аналгетична активност, когато се прилагат чрез системни пътища. Същност на изобретението
Съединенията, съгласно изобретението, са дефинирани с формулата I , както и техните фармацевтично приемливи соли, диастереомери и енантиомери и смеси от тях:
където:
R1 е избран от групата, състояща се от -/ CrCg/алкил, -/С2Cg/алкенил, R^N/C^Cg/aAkHA-, R42NC/=O//C1-C6/ алкил-, R4O/C! -Cg/ алкил-, R4OC/=O//C1 -Cg/ алкил-, R4C/=O//C1 -Cg/ алкил-, R4C/=O/NR4/C1-C6/алкил-, R42NSO2 /C^Cg/ алкил-, R42CSO2NR4/Сг Cg/алкил-, R42NC/=O/NR4/C1-C6/алкил-, R42NSO2NR4/СгСб/алкил-, арил/C-cCg/ алкил-, ароил/C^Cg/ алкил-, хетероарил/С^Сб/ алкил-, хетероароил/C^Cg/ алкил-, хетероциклоалкил/C^Cg/ алкил-, бицикличен хетероарил/CrCg/ алкил-, и бицикличен хетероароил/C^Cg/ алкил-, ;
q R1 частите включват незаместен /C2-Cg/ алкенил-, и /C^Cg/ алкил-, незаместен или заместен с една или повече части, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, циано, ацетоксиметил, и нитро;
Аг е по желание заместена арилна част;
R2 е /СгСб/ алкил-, незаместен или заместен / при 1-6 въглеродни атома/ с един или повече флуорни заместители, или /C3-Cg/ циклоалкил-;
R3 е избран от групата, състояща се от:
R4 означава част, независимо избрана от групата, състояща се от Н, /СгСе/ алкил, -/С2-Се/ алкенил и -/С2-Се/ алкинил;
NR42 включва съединения , при които NR42 образува хетероциклична пръстенна система, например пирол, пиперидин, пиперазин или пиролидинон;
R5 означава части, независимо избрани от групата, състояща се от -Н, /Ci-Cg/ алкил, -/С2-Се/ алкенил и хетероциклил;
NR52 включва съединения , при които NR52 образува хетероциклична пръстенна система, например пирол, пиперидин, пиперазин или пиролидинон;
R6 означава части, независимо избрани от групата, състояща се от -Н, /Ci-Се/ алкил, -/Ο2-Οβ/ алкенил и /C^Cg/ алканоил, хетероциклил, хетероциклил/Сх-Сд/ алкил, арил, арил/Ci-Cg/ алкил, хетероарил, хетероарил/С^Сб/ алкил, бицикличен хетероарил и бицикличен хетероарил/С^Об/ алкил;
R5 и R6 могат да се комбинират до образуването на 5-7 членен хетероцикъл, например пирол, пиперидин, пиперазин, пиролидинон, хомопиперазин или хексаметиленимин;
X е избран от групата, състояща се от-C/R5/2-, -NR5-, С/=О/-, -СН2СН2-, -СН=СН-, -0-, -C/R//R’/- и -S/0/n / където т=0, 1 или 2 /, където Rn R’ = /СгСб/ алкил, OR”, или Н, и R”=H или/С^Се/алкил; и
Y означава С или N.
Терминът алкил, когато е използван тук включва заместители с права , разклонена верига и циклични, например метил, етил, н.пропил, изопропил, н.-бутил, циклопропилметил и циклопентил, и части върху алкилни вериги, които могат да бъдат където и да е върху веригата, такива като амино/С^Се/ алкил, включва 1аминопропил и 2-аминопропил.
Терминът халоген, когато е използван тук, включва флуор, хлор, бром и йод.
Терминът арилна част включва ароматни въглеродни цикли, петчленни хетероароматни пръстенни системи, шест-членни хетероароматни пръстенни системи и бициклични хетероароматни пръстенни системи.
Ароматният въглероден цикъл включва фенил и нафтил.
Пет-членната хетероароматна пръстенна система е моноциклична ароматна пръстенна система, която има пет атома в пръстена, където 1,2 или три атома от пръстена са независимо избрани от азот, кислород и сяра.
За предпочитане, пет-членните хетероароматни пръстенни системи са избрани от групата, състояща се от тиенил, фурил, пиролил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, 1,2,3-триазолил, тетразолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,3оксадиазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,3,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил и 1,3,4оксадиазолил.
Шест-членната хетероароматна пръстенна система е моноциклична ароматна пръстенна система, която има шест атома в пръстена, където 1,2 или три атома от пръстена са азот.
За предпочитане, шест-членните хетероароматни пръстенни системи са избрани от групата, състояща се от пиридил, пиразинил, пиримидинил, триазинил и пиридазинил.
Бициклична хетероароматна пръстенна система е пръстенна система, която има два пет- или шест-членни хетероароматни пръстена, или фенил и пет- или шест-членен хетероароматен пръстен, или пет- или шест-членен хетероароматен пръстен и хетероцикличен пръстен; свързани посредством кондензиране на пръстена, споменатата бициклична хетероароматна пръстенна система съдържа 8 до 12 атома в пръстените, където 1,2 или 3 от атомите в пръстена са избрани независимо от азот, кислород или сяра.
Бицикличните хетероароматни пръстенни системи са избрани за предпочитане от групата, състояща се от индол, индолин, хинолин, тетрахидрохинолин, изохинолин, тетрахидроизохинолин, 1,4бензодиоксан, кумарин, дихидрокумарин, бензофуран, 2,3дихидробензофуран, 1,2-бензизоксазол, бензотиофен, бензоксазол, бензтиазол, бензимидазол, бензтриазол, пиролизидин, и хинолизидин.
Хетероциклил или хетероциклилна част е наситена или частично наситена пръстенна система, която има 3 до 7 атоми в пръстен, където 1,2 или 3 от атомите в пръстена са независимо избрани от азот, кислород и сяра.
Хетероциклилните части за предпочитане са избрани от групата, състояща се от азиридин, оксиран, тииран, азетидин, оксетан, тиетан, пиролидин, пиролин, имидазолидин, пиразолидин, диоксолан, сулфолан 2,3-дихидрофуранил, 2,5-дихидрофуранил, тетрахидрофуранил, тиофанил, пиперидин, пиперазин, морфолин,
2,3-дихидропиранил, тетрахидропиранил, 1,4-дихидропиридинил, 1,4диоксанил, 1,3-диоксанил, диоксанил, хомопиперидинил, хомопиперазинил, 1,3-диоксепан, 4,7-дихидро-1,3-диоксепин и хексаметилен оксид.
Ароматните, хетероароматните, хетероциклилните и бициклилнити хетероароматни части са незаместени или заместени при въглеродите на пръстена за предпочитане с части, независимо избрани от групата, състояща се от : халоген, трифлуорометил, циано, нитро, хидрокси, -NR42, -C/=O/OR4, -C/=O/R4, -C/=O/NR42, NR4C/=O/R4, -/Ct - Се/алкил, -/C2 - Се/алкенил, -/C2 - Се/алкинил, OR4, -SR4, -SO2R4, okco/=0/, hmhho/=NR4/, tho/=S/ и оксимино /=N-OR4/.
Азотните атоми от пръстена, на пет-членни хетероароматни , хетероциклилни или бициклилни хетероароматни пръстенни сдистеми, са незаместени или заместени, ако такова заместване е химически възможно без кватернизиране на споменатия азот от пръстена, за предпочитане с части, независимо избрани от групата, състояща се от -/С, - Се/алкил или -C/=O/R4.
Заместителите 7С1 - Се/алкил, -/С2 - Ce/алкенил, -/СА - Cg/алканоил са незаместени или заместени при един или повече въглерода с части, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, -OR4 и -NR4 2 .
Трябва да се подразбира, че когато съединенията, съгласно изобретението, съдържат един или повече хирални центрове, съединенията, съгласно изобретението, могат да съществуват в, и да бъдат изолирани като, енантиомерни или диастереомерни форми или като рацемична смес. Изобретението включва всякакви възможни енантиомери, диастереомери, рацемати или техни смеси, на съединение с формула I, което действа като СВ2 агонист. Синтезът на оптически активни форми може да се осъществи посредством стандартните методики от органичната химия, добре известни в дадената област на техниката, например чрез хирално хроматографско разделяне на рацемат, чрез синтез от оптически активни изходни материали или посредством асиметричен синтез.
Също би трябвало да се подразбира, че някои съедиения , съгласно изобретението, могат да съществуват като геометрични изомери, например Е и Z изомери на алкени. Изобретението включва всеки геометричен изомер на съединения с формула I, които действат като СВ2 агонисти. Понататък ще се разбере, че изобретението обхваща и тавтомерите на съединенията с формула I.
Също се подразбира, че някои съединения, съгласно изобретението, могат да съществуват в солватирани, например хидратирани, както ив несолватирани форми. Допълнително трябва да се подразбира, че настоящето изобретение обхваща всички такива солватирани форми на съединенията с формула I, които действат като СВ2 агонисти.
При предпочитаните реализации на формула I, ако Ri означава R4N/Ci - Се/алкил-, където където двета заместителя R4 означават /Ci - С^алкил , тогава R3 е избран от частите / както са посочени погоре в текста/ /а/, /с/, I^IJel, /f/, /д/, /h/ и /к/, и по желание /Ь/ и /i//c изключение, където R6 означава /Ci - Се/алкил /по-специално метил, например R3 означава ацетил или ацетамидо // и /j/ /с изключение ,където R5 означава Н и при двете появи, наприемр R3 означава първичен амин/.
Предпочитани съединения, съгласно настоящето изобретение, са онези от формула I, при които:
Ri е избрано от групата, състояща се от -/Ci - Се/алкил-/С2 Сз/алкенил , арил/Ci - Се/алкил ,R4 2N/Ci - Се/алкил-, R4O/Ci Се/алкил-, хетероциклоалкил/Ci - Се/алкил- / 4- до 8- членен/ и хетероарил/Ci - Се/алкил;
когато арил и хетероарил R1 частите са незаместени или заместени с -/Ci - Се/алкил, ацетоксиметил или халоген;
R2 е избран от групата, състояща се от метил, етил, изопропил, /С3 - Cg/циклоалкил и трифлуорометил;
R3 е избран от групата, състояща се от:
Ar означава арилна част; незаместена или заместена с една или повече части, независимо избрани от групата, състояща се от /С, Cg/алкил, халоген, трифлуорометил, циано, нитро, хидрокси и -OR4; X е избран от групата, състояща се от:-СН2-, -СН2СН2-, -С/=О/, -S-, © -0-, -C/R//R’/-, и -N/R/-, където R и R’ = /(^- Οθ/алкил, OR”, или Н , и
R”=H или /С^ - Cg/алкил;
когато когато Аг означава пет-членна хетероароматна пръстенна система, Аг означава фенил или шест-членна хетероароматна пръстенна система, X е разположен върху пръстена Аг в 1,4 положение по отношение на групата -O-R2; X е разположен върху пръстена Аг в 1,3 положение по отношение на групата -O-R2;
R4 е независимо избран от групата, състояща се от -Н, и Cg/алкил;
R5 е независимо избран от групата, състояща се от -Н, и /С^ Се/алкил и /С2 - Ce/алкенил; и
R6 е независимо избран от групата, състояща се от -Н, и /Cd Се/алкил; /С2 - Cg/алкенил и хетероарил;
където споменатият хетероарил е незаместен или заместен с -/С1 Се/алкил.
По-предпочитани съединения .съгласно настоящето изобретение, са онези от формула I където:
R1 е избран от групата, състояща се от циклопропилметил, етил, пропил, алил, изопентил, бензил, метоксиетил, диметиламиноетил,
4-пиридилметил, 2-пиридилметил, 1-пиролилетил, 1-морфолиноетил, циклохексилметил, 2-пиролидилметил, М-метил-2-пиролидилметил, 2-пиперидилметил, М-метил-2-пиперидилметил, 3-тиенилметил, 2тетрахидрофуранилметил, /2-нитротиофен-5-ил/метил, /1-метил-1Нимидазол-2-ил/метил, /5-/ацетоксиметил/-2-фуранил/метил, /2,3дихидро-1 Н-изоиндол-2-ил/метил и 5-/2-метилтиазолил/;
R2 е избран от групата, състояща се от -СН3, -СН2СН3, -СН/СНз/2, и CF3;
R4 означава /С, -Cg/ алкил;
R5 е избран от групата, състояща се от -Н, -СН3, -СН2СН3, -СН=СН2, иСН2-СН=СН2;
R6 е избран от групата, състояща се от -СН3, -СН2СН3, -СН=СН2, СН2-СН=СН2 , СН2- СН2-СН=СН2 , -СН2СН/СНз/2 и 5-метил-Зизоксазол;
Аг означава фенил или шест-членна хетероароматна пръстенна система, незаместена или заместена с една или повече части, независимо избрани от групата, състояща се от /С1 - Се/алкил, халоген, трифлуорометил, циано, нитро, хидрокси и -OR4;
X е избран от групата, състояща се от:-СН2-( -СН2СН2-, -С/=О/, -S, -0-, -C/R//R’/-, и -N/R/-, където R и R’ = /С}- Се/алкил, OR”, или Н , и R”=H или /Ci - Се/алкил; и
X е разположен върху пръстена Аг в 1,4 положение по отношение на групата -0-R2.
Най-предпочитаните съединения .съгласно настоящето изобретение, са онези от формула I където:
R2 означава -СН2СН3;
Аг означава незаместен фенил или пиридил;
р Хе избран от групата, състояща се от:-СН2-, -СН2СН2-, -S- , -0-, C/R//R’/-, и -N/R/-, където R и R’ = /С} - Се/алкил, OR”, или Н , и R”=H или /С} - Се/алкил; и
X е разположен върху пръстена Аг в 1,4 положение по отношение на групата -О-R2; и R4 означава метил.
При някои предпочитани съединения, X е избрано от групата, състояща се от СН/СНд/- , -С/СНз/2-, -СН/ОН/-, -NH-, -N/CHg/-; и най-вече СН/СНд/.
©Сега бе установено, че съединенията, съгласно настоящето изобретение, проявяват селективна активност при СВ2 рецепторно място, и са полезни при облекчаване на болка, по-специално на хронична болка, например, хронична възпалителна болка, невропатична болка, болка в гърба, болка при раково заболяване и болка на вътрешните органи.
Съединенията, съгласно настоящето изобретение, също са полезни и при лечение на остра болка. Допълнително, съединенията, съгласно настоящето изобретение, са полезни при други болестни състояния, при които е налице или се предполага дегенерация или дисфункция на СВ2 рецепторите .
В обхвата на изобретението също са включени солите на съединенията с формула I. Общо, фармацевтично приемливи соли на съединенията, съгласно изобретението, могат да бъдат получени при използване на обичайни методики, добре познати в тази област на техниката, например посредством взаимодействие на достатъчно базично съединение, например алкил амин с подходяща киселина, например солна или оцетна киселина, до получаване на физиологично приемлив анйон. Възможно е също, да се получи съответната сол с алкален метал / такъв като натрий, калий, или литий/ или с алкалоземен метал / такъв като калций/ посредством обработване на съединение, съгласно изобретението, притежаващо подходящ киселинен протон, такова като карбоксилова киселина или фенол с един еквивалент хидроксид или алкоксид / такъв като етоксид или метоксид/ на алкален или алкалоземен метал , или подходящ основен органичен амин / такъв като холин или меглумин/ във водна среда, последвано от обичайните методики на пречистване.
В обхвата на изобретението също е включено използването на съединенията, съгласно изобретението, за лечение.
Новите съединения, съгласно настоящето изобретение, са полезни за лечение, по-специално за лечението на различни болкови състояния включващи, но без да се ограничават до: остра болка, хронична болка, невропатична болка, болка в гърба, болка при раково заболяване и болка на вътрешните органи.
При използване за лечение на топлокръвни животни, такива като човека, СВ2 агонистът обикновено се прилага под формата на обичаен фармацевтичен състав, и обикновено съставът може да бъде във форма, подходяща за орално или сублингвално приложение, например като таблетка или капсула, за парентерална инжекция / включително венозна, подкожна, мускулна, интраваскуларна или инфузия/, например като стерилен разтвор, суспензия или емулсия, за повърхностно приложение, например като мехлем или крем или за ректално приложение , например като супозитория. Общо, споменатите по-горе състави могат да бъдат приготвени по обичайния начин като се използват обичайните носители. Съставите, съгласно настоящето изобретение, предимно са представени в единична дозажна форма.
Обикновен специалист в дадената област може да определи терапевтично ефективно количество за целите на изобретението, чрез използване на познатите критерии, включващи възраст, тегло и отговор на отделния пациент, и интерпретирано с контекста на заболяването, което трябва да се лекува или което трябва да бъде предотвратено.
Също в обхвата на изобретението се включва използването на което и да е съединение от посочената по-горе формула I за получаването на препарат за лечението на различни болкови състояния включващи, но без да се ограничават до: остра болка, хронична болка, невропатична болка, болка в гърба, болка при раково заболяване и болка на вътрешните органи.
Допълнителен аспект на изобретението е метод за лечение на субект, страдащ от което и да е от описаните по-горе състояния, при което ефективно количество от съединение с посочената погоре формула I , се прилага на пациента, нуждаещ се от такова лечение. Допълнително е осигурен фармацевтичен състав, съдържащ съединение от формулата I, или негова фармацевтично приемлива сол, заедно с фармацевтично приемлив носител.
Специално е осигурен фармацевтичен състав, съдържащ съединение от формула I или негова фармацевтично приемлива сол, заедно с фармацевтично приемлив носител за лечение, поспециално за лечението на болка.
Понататък, е осигурен фармацевтичен състав, съдържащ съединение от формула I или негова фармацевтично приемлива сол, заедно с фармацевтично приемлив носител за използване при което и да е от обсъжданите по-горе състояния. Терминът лечение в контекста на настоящето изобретение, означава да се приложи терапевтично ефективно количество от съединение, съгласно настоящето изобретение, за да облекчи или да предотврати болестно състояние, остро или хронично, или да излекува състоянието. Това опеделение също обхваща профилактиката за предотвратяване на лекуваните състояния и за поддържащо лечение на хронични заболявания.
Фармацевтични състави
Новите съединения, съгласно настоящето изобретение, могат да бъдат приложени орално, сублингвално, мускулно, подкожно, повърхностно, назално, интраперитонеално, интраторакално, венозно, епидурално, интратекално, интрацеребровентрикуларно и посредством инжекции в ставите.
Предпочитаните начини на приложение са орално, венозно или мускулно.
Дозировката зависи от начина на приложение, остротата на заболяването, възрастта и теглото на пациента и други фактори, обикновено отчитани от наблюдаващия терапевт, когато се определя индивидуалния режим и дозировка, за да бъдат найподходящи за дадения пациент.
За приготовляване на фармацевтичните състави от съединения, съгласно това изобретение, инертните, фармацевтично приемливи носители могат да бъдат твърди или течни. Твърдите форми на препаратите включват прахове, таблетки, самодиспергиращи се гранули, капсули, желатинови капсули и супозитории.
Твърдият носител може да бъде едно или повече вещества, които могат също да действат като разредители, ароматизиращи средства, солюбилизатори, омасляващи средства, суспендиращи средства, свързващи средства или дезинтегриращи таблетката, средства; той може също да бъде и материал за капсулиране.
При праховете, носителят е фино разпрашено твърдо вещество, което е в смес с фино разпрашения активен компонент. При таблетките, активният компонент е смесен с носител, притежаващ необходимите свързващи свойства, в подходящи пропорции и пресован в желаните големина и профил.
При приготовляване на състави за супозитории, първо се стапя ниско-топящ се восък, такъв като смес от глицериди на мастна киселина и какаово масло и след това активният инградиент се диспергира в него, примерно , чрез разбъркване.
Подходящите носители включват магнезиев карбонат, магнезиев стеарат, талк, лактоза, захар, пектин, декстрин, нишесте, трагакант, метил целулоза, натрий карбоксиметил целулоза, нискотопящ се восък, какаово масло и други подобни.
Солите включват, но без да се ограничават до: фармацевтично приемливи соли. Примерите за фармацевтично приемливи соли в обхвата на настоящето изобретение, включват: ацетат, бензенсулфонат, бензоат, битартарат, карбонат, цитрат, фумарат, глюконат, глутамат, хидробромид, хидрохлорид, лактат, малеат, манделат, мезилат, фосфат/дифосфат, салицилат, сукцинат, сулфат, тартарат, холинова, диетаноламинова, етилендиаминова, меглуминова, алуминиева, калциева, магнезиева, калиева, натриева и цинкова.
Примерите за фармацевтично неприемливи соли в обхвата на настоящето изобретение, включват: хидройодид, перхлорат, тетрафлуороборат, литиева сол.
Предпочитаните фармацевтично приемливи соли са хидрохлоридите, сулфатите и битартаратите.
Хидрохлоридните и сулфатните соли са особено предпочитани. Терминът състав е предназначен да включва обработката на активния компонент с капсулиращ материал като носител, като се осигурява получаването на капсула, в която активният компонент / с или без други носители/ е обхванат от носителя, който по този начин е във връзка с него. Аналогично са включени и желатиновите капсули.
Таблетки, прахове, желатинови капсули и капсули могат да бъдат използвани като твърди дозажни форми , подходящи за орално приложение.
Течни форми на съставите включват разтвори, суспензии и емулсии. Разтвори на активните съединения в стерилна вода или във вода-пропилен, могат да бъдат споменати като пример за течни препарати, подходящи за парентерално приложение. Течните състави могат също да бъдат под формата на разтвор в течен полиетиленгликол.
Водни разтвори за орално приложение могат да бъдат приготвени чрез разтваряне на активния компонент във вода и прибавяне на подходящи оцветители, ароматизиращи и овкусяващи средства, стабилизатори и сгъстяващи средства по желание. Водни суспензии за орално приложение могат да бъдат приготвени чрез диспергиране на фино разпрашен активен компонент във вода заедно с вискозен материал, такъв като естествени и синтетични смоли, метил целулоза, натрий карбоксиметил целулоза и други суспендиращи средства, известни в областта на фармацевтиката.
За предпочитане е единичната дозажна форма на фармацевтичните състави . Под такава форма, съставът е разпределен в отделни единични дози, съдържащи подходящи количества от активния компонент. Единичната дозажна форма може да бъде пакетирана, опаковката съдържа определи количества от препаратите, например, пакетирани таблетки, капсули и прахове в шишенца или флакони. Единичната дозажна форма може също да бъде капсула, желатинова капсула или самата таблетка или може да бъде подходящ брой от която и да е от тези форми.
Методи за получаване
Метод А1
Метод А1 за получаване на съединения с общата формула I .N включва следните етапи:
Съединения с общата формула II:
Π kbfleToR1,R3n Υ имат посочените за формула I значения, могат да взаимодействат със съединения с общата формула III:
където R2, Аг и X имат посочените за формула I значения, L означава -ОН или отцепваща се група, такава като О-тозил или 0-мезил. Тази реакция е удобно да се проведе в инертен разтворител, такъв като толуен, при стайна температура, в продължение на 20 минути. След това, се прибавя каталитично количество концентрирана солна киселина и сместа се загрява в продължение на 12 часа при 85°С. Последващата обработка е екстракция с вода и пречистване на продукта с помощта на нормална или обратно-фазова хроматография.
Метод А2
Метод А2 за получаване на съединения с общата формула II включва следните етапи:
Съединения с общата формула IV:
където R1, R3 и Y имат посочените за формула I значения, могат да се редуцират до съответния анилин /формула II/ чрез взаимодействие с водород при налягане 10-50 паунда/инч2. Тази реакция за удоство се осъществява в инертен разтворител, такъв като етанол, метанол или тетрахидрофуран при стайна температура. Реакцията се катализира с катализатор на база преходен метал, за удобство 5-10% паладий върху фино раздробен въглен.
Метод АЗ
Методът АЗ за получаване на съединения с общата формула IV включва следните етапи:
Съедиенния с ощата формула V:
no2
V н2к r]
IV
където R1, R3 и Y имат посочените за формула I значения, взаимодействат с първичен амин. Тази реакция се провежда удобно в протен разтворител, такъв като 80%-ен етанол при температура 50-100°С. Последващата обработка е екстракция с вода и пречистване на продукта с помощта на нормална или обратно-фазова хроматография.
Метод А4
Метод А4 за получаване на съединения с общата формула III включва следните етапи:
Съединения с общата формула VI:
но о
VI
о ш
където R2, Аг и X имат посочените за формула I значения, L означава -ОН или отцепваща се група, такава като халид, О-тозил или - О-мезил, взаимодейства с халогениращо средство, такова като тионил хлорид. Тази реакция е удобно да се проведе в инертен разтворител, такъв като бензен или толуен, при температура 25-100°С. Понататъшната обработка включва отстраняване на разтворителя при понижено налягане и пречистването обикновено се осъществява чрез дестилация. Метод А 5
Методът А 5 за получаване на съединения от общата формула VIII включва следните етапи:
Съединения с общата формула VII / получени посредством метод
Ν'
VIH
където R1, R2, Ar, X и Υ имат посочените при формула I значения , получени по общите методи, описани по-горе в текста, се хидролизират при използване на калиев хидроксид. Тази реакция за удобство се осъществява във водна разтворителна смес, такава като етанол/вода при кипене на обратен хладник. След неутрализация, продуктът обикновено се изолира чрез филтруване на охладената реакционна смес.
Метод А 6
Съответно, метод А 6 за получаване на съединенията с обща формула VIII включва следните етапи:
Съедиенния с общата формула X / получени по метода А1 /:
.N
сн
където R1, R2, Ar, X и Y имат посочените при формула I значения, получени по общите методи, описани по-горе в текста, се превръщат в съответната карбоксилова киселина с формула VIII посредством хидролиза на естера с формула X при използване на водна база, такава като натриев хидроксид.
Метод А 7
Метод А 7 за получаване на съединения с общата формула IX включва следните етапи:
Съединения с формула VIII:
н<
VIII
където R1, R2, Ar, X и Y имат посочените при формула I значения , получени по общите методи, описани по-горе в текста, се превръщат в съответния амид чрез взаимодействие с първичен или вторичен амин в присъствието на активиращо киселината средства , такова като HATU [О-/7-азабензотриазол-1-ил/ -Ν,Ν,Ν,Νтетраметилурониев хексафлуорофосфат], HBTU [О-/бензотриазол1-ил/ -Ν,Ν,Ν,Ν-тетраметилурониев хексафлуорофосфат] или TBTU [О-/1Н-бензотриазол-1-ил/ -Ν,Ν,Ν,Ν- пентаметилен-урониев тетрафлуороборат], Реакцията за удобство се осъществява в поларен апротен разтворител, такъв като диметилформамид /ДМф/ при стайна температура заедно с третичен амин, такъв като триетиламин или диизопропилетиламин, който служи като акцептор на киселината. Продуктът се изолира удобно чрез екстракция с вода и се пречиства с помощта на хроматография / нормална фаза/.
Метод А 8
Метод А 8 за получаване на съединения с общата формула XI включва следните етапи:
Съединения с формула IX /получени чрез методи А1 до А7/:
P2 S5
където R1, R2, R6, Ar, X и Y имат посочените при формула I значения , получени по общите методи, описани по-горе в текста, се превръщат в съответния тио амид / формула XI/ чрез взаимодействие с P2S5. Реакцията се осъществява удобно в пиридин при температура 100°С. Продуктът лесно се изолира чрез екстракция с вода на декантираната порция от реакционната смес и се пречиства с помощта на хроматография / нормална фаза/. Метод А 9
Метод А 9 за получаване на съединения с общата формула XII включва следните етапи:
Съединения с формула VII /получени чрез метод А1 /:
Raney Ni,
където R1, R2, Ar, X и Y имат посочените при формула I значения , получени по общите методи, описани по-горе в текста, каталитично се редуцират при използване на каталитично количество Реней-никел в 50%-тна водна мравчена киселина. Тази реакция се осъществява удобно в кисела водна разтворителна смес, такава като 50%-тна водна мравчена киселина при 90°С. Продуктът лесно се изолира чрез филтруване на охладената реакционна смес през слой от инфузорна пръст, концентрира се и се пречиства с помощта на хроматография / нормална фаза/. Метод А 10
Метод А 10 за получаване на съединения с общата формула XIII включва следните етапи:
Съединения с формула XII:
HN/R5/
------->2
NaBH/OAc/3
R2, R5, Ar, X и
У имат посочените при формула I където R1, значения , получени по общите методи, описани по-горе в текста, редуктивно се аминират при използване на първичен или вторичен амин в присъствието на подходящо редуциращо средство, такова ® като натриев триацетоксиборохидрид. Реакцията се осъществява удобно в тетрахидрофуран с 1-1.5 еквивалента оцетна киселина и 11.5 еквивалента натриев триацетоксиборохидрид при стайна температура. Продуктът се изолира удобно чрез разлагане на междинния боратен естер с 1 N-на солна киселина, последвано от екстракция с вода. Концентрирането на органичния екстракт дава суров продукт и пречистването му се осъществява с помощта на хроматография / нормална фаза/.
Метод А11 © Метод А 11 за получаване на съединения с общата формула XIV включва следните етапи:
Съединения с формула XII:
TR^MgBr 2/tpap,nmo \
R2
където R1, R2, R5, Ar, X и Y имат посочените при формула I значения , получени по общите методи, описани по-горе в текста, взаимодействат с органометално средство, такова като Гринярдов реактив, последвано от окисление на междинния алкохол до кетона. Гринярдовата реакция обикновено се осъществява в тетрахидрофуран с шест еквивалента органомагнезиев халид, такъв като метил магнезиев бромид при 0°С. Продуктът обикновено се изолира чрез разлагане на излишъка от органометалното средство посредством прибавяне на вода, последвано от водна екстракция и концентриране на органичния екстракт. Окислението на този междинен алкохол се осъществява чрез взаимодействие с каталитично количество / около 5 молни % / тетрапропиламониев перуретан /ТРАР/ и 1-1.5 еквивалента N-метилморфолин- N-оксид /NMO/ в присъствието на 4А молекулни сита. Тази реакция обикновено се осъществява в дихлорометан при стайна температура. Продуктът обикновено се изолира чрез концентриране на реакционната смес и се пречиства с помощта на хроматография / нормална фаза/.
Метод А12
Метод А 12 за получаване на съединения с общата формула XVI включва следните етапи:
Съединения с формула XV /получени чрез метод А1 /:
където R1, R2, R5, Ar, X и Y имат посочените при формула I значения , получени по общите методи, описани по-горе в текста, се превръщат в съответния анилин чрез хидролиза при използване на база, такава като калиев хидроксид във воден разтворител, такъв като 50%-тна воден етанол. Реакцията се осъществява удобно при кипене на обратен хладник за продължително време / 816 часа/. Продуктът обикновено се изолира като се остави реакционната смес да се охлади до стайна температура, подкислява се с IN-на солна киселина и утаеният продукт се събира чрез филтруване.
® Метод А13
Метод А 13 за получаване на съединения с общата формула XVII включва следните етапи:
Съединения с формула XVI:
NaNQ ,ΗΟ,ΗΟΑο
SO2 , CuCl
---►
където R1, R2, Ar, X и Y имат посочените при формула I значения , получени по общите методи, описани по-горе в текста, се превръщат в съответния сулфонил хлорид посредством взаимодействие с натриев нитрит във водна солна киселина и оцетна киселина до получаването на междинната диазониева сол. Тази реакция се осъществява удобно при < -10°С. Тази междинна диазониева сол веднага се превръща в сулфонил хлорид при прибавяне на капки на пресно приготвен наситен разтвор на серен диоксид в оцетна киселина в присъствието на меден /I/ хлорид. Тази реакция удобно се осъществява между -10 и -5°С. Продуктът лесно се изолира чрез изливане на реакционната смес в ледена вода и се екстрахира с дихлорометан и се концентрира във вакуум. Сулфонил хлоридите с формула XVII обикновено се използват понататък без пречистване.
Метод А14
Метод А 14 за получаване на съединения с общата формула XVIII включва следните етапи:
Съединения с формула XVII:
HN/R6/,
където R1, R2, R6, Ar, X и Y имат посочените при формула I значения , получени по общите методи, описани по-горе в текста, се превръщат в съответния сулфонамид чрез взаимодействие с първичен или вторичен амин. Реакцията удобно се осъществява в неполарен разтворител, такъв като дихлорометан при стайна температура в присъствието на акцептор на киселината, такъв като пиридин. Продуктът удобно се изолира чрез водна екстракция и сепречиства с помощта на хроматография / нормална фаза /. Метод А15
Метод А 15 за получаване на съединения с общата формула XX включва следните етапи:
Pd/О/, fLSiH з
Съединения с формула XIX :
където R2, R3, Ar, X и Y имат посочените при формула I значения , получени по общи метод А1, описан по-горе в текста, се превръщат в съединения с формула XIX при използване на предавана посредством паладий /0/ де-алилираща реакция в присъствието на акцептор на катйона, такъв като фенилсилан. Продуктът удобно се изолира чрез водна екстракция и се пречиства с помощта на хроматография /нормална фаза/.
Метод А16
Метод А 16 за получаване на съединения с общата формула XX включва следните етапи:
Съединения с формула XXI:
където R2, R3, Ar, X и Y имат посочените при формула I значения , получени по общи метод А2, описан по-горе в текста, се превръщат в съединения с формула XX при условия на катализирано с паладий хидрогениране. Продуктът удобно се изолира чрез филтруване и се пречиства с помощта на хроматография / нормална фаза / или се използва понататък без пречистване.
Метод А 17
Метод А 17 за получаване на съединения с общата формула XX включва следните етапи:
Съединения с формула XX :
R1CHO стайна темпера
Ру.ВН3 ; тура до 80°С
където R1, R2, R3, Ar, X
и Y имат посочените при формула I значения , се превръщат в съответните съединения от общата формула I чрез взаимодействие с алдехид, последвано от редукция с боран, при начин на работа в един реакционен съд. Реакцията удобно се осъществява в смесен разтворител, такъв като 1,2 дихлороетан и оцетна киселина при стайна или повишена температура. Продуктът удобно се изолира чрез водна екстракция и се пречиства с помощта на хроматография / при нормална или обратна фаза /
Метод А18
Допълнителен аспект на изобретението е метод за селективно редуциране на нитро група в орто положение спрямо амино заместителя при фенилния или пиридилния пръстен на съединение в присъствието на нитро група в пара положение спрямо амино заместителя, който включва обработка на разтвор на съединението в разтворител, за предпочитане неполарен разтворител, такъв като етил ацетат, с паладиев катализатор, такъв като Pd/C в присъствието на водород, по желание под налягане / например, 1-10 атмосфери, за предпочитане 1-5 атмосфери, по-специално при 2-4 атмосфери налягане/. При някои изпълнения, двата нитро заместителя са разположени в пара положение спрямо азота на пиридиновия пръстен. Виж пример 58В по-долу в опитната част. Допълнителен аспект на изобретението са междинни продукт с общите формули VIII, X и XIII, посочени по-долу, и тяхното използване за синтез на съединенията с формула I.
Съединенията, съгласно настоящето изобретение, могат да бъдат синтезирани съгласно методиките, посочени по-долу в Схеми 1-15.
ZIOOS(P ZON
Ο X
Схема 1: Синтетичен път за получаване на съединенията от
Примери 2-12 и 14-17
7¾.
PCT/SE02/00769 /WO 02/085866
WO 02/085866
PCT/SE02/00769
Схема 3: Синтетичен път за получаване на съединенията от Примери 13,23,26-31 и 52-56.
Схема 4: Синтетичен път за получаване на съединенията от Примери 32-36 и 51.
яв
WWW
WO 02/085866
PCT/SE02/00769 tfO
t
1. R’CHO
2. BH3.py
3. HCI, -.
•оплина
I
Схема 6: Синтетичен път за получаване на съединенията от Примери 40-42 и 43-45.
Схема 7: Синтетичен път за получаване на съединението от Пример 46.
tBuOK · CuCl MeONHj
НСУАсОН * V
2)R-NHZ
V
I*. .. ·;
T
HN.
1. R-CHO
2. ВИд-ру
3. HCI, heat ифосгенни
Схема 8: Синт
RCOCI
1.R-CHO
2-ВН3.ру път за получаване <*е»и 9: Синтетичен
Пример so. . ЬТ 38 даване на съединението от •ячяяяия
W0 02/085866
Н I
R
PCT/SE02/00769
© Схема 10: Синтетичен път за получаване на съединението от Пример 51.
·°2°ηθ;Νθ2ΑΛΜΛ3ΜΜ^θ2θγγΝθ2
N Cl . N'^NH s
HNRj HATU
R’COCI
Схема 11: Синтетичен път за получаване на съединението от Пример 57.
WO 02/085866
ИЗ
PCT/SE02/00769 k' аг
RNH2
------*
Pd/C. Н2
ЕЮАс о
MeO . CI
Pd/C, Н2 ЕЮАс АсОН
IX .
Ν ΝΗ R
R'COCI
Т X
Sr'N,
R
Схема 12: Синтетичен път за получаване Пример 58.
Схема 13: Синтетичен Пример 59.
RCOCJ R.
на съединението от път за получаване на съединението от
Схема 14: Синтетичен път за получаване на съединението от Пример 60.
Схема 15: Синтетичен път за получаване на съединенията от Примери 61 и 62.
ПРИМЕРИ © Понататък изобретението е описано по-подробно със следните Примери, които описват методите, по които могат да бъдат получени, пречистени, анализирани и биологично изследвани съединенията, съгласно настоящето изобретение.
Пример 1: Биологична оценка hCB1 и hCB2 рецепторно свързване
Човешки СВ1 / от Receptor Biology/ или СВ2 /от BioSignsI/ мембрани се затоплят при 37°С, прекарват се три пъти през 25gauge игла със сляп край, разреждат се в канабиноидния свързващ © буфер / 50тМ Tris, 2.5 тМ EDTA, 5 тМ MgCI2 и 0.5 BSA .свободен от мастна киселина , pH 7.4/ и аликвотни проби, съдържащи подходящо количество протеин се разпределят в 96-ямкови блюда. 1С50 на съединенията при hCB1 и hCB2 се оценяват от криви 10точки доза-отговор, създадени с 3Н-СР55,940 при 20000 до 25000 dpm за ямка/0.17-0.21 пМ/ при краен обем 300μΙ. Общото и неспецифично свързване се определят в отсъствието и в присъствието на 0.2μΜ HU210 , съответно. Блюдата се завихрят в турбина и се инкубират в продължение на 60 минути при стайна температура, филтруват се през Unifilters GF/В / предварително натопени в 0.1% полиетиленимин/ с Tomtec или Packard устройство за събиране при използване на 3mL промивен буфер /50тМ Tris, 5тМ MgCI2, 0.5 mg BSA pH 7.0/.филтрите се сушат в продължение на един час при 55°С. Радиоактивността /срт/ се измерва в TopCount /Packard/ след прибавяне на 65ц1/ямка MS-20 сцинтилационна течност.
ИСВ1 и hCB2 GTPyS свързване
Човешки СВ1 / от Receptor Biology/ или СВ2 /от BioSignsI/ мембрани се затоплят при 37°С, прекарват се три пъти през 25gauge игла със сляп край, разреждат се в GTPyS свързващ буфер /50 mM Hepes, 20тМ NaOH, 100 mM NaCI, 1 mM EDTA, 5 mM MgCI2, pH 7.4, 0.1% BSA/. ЕС50 и Етах на съединенията се оценяват от криви 10-точки доза-отговор, създадени в 300μΙ с подходящо количество мембранен протеин и 100000 до 130000 dpm GTPg35S за ямка/0.11-0.14 пМ/ . Основното и максимално стимулираното свързване се определят в отсъствието и в присъствието на 01 μΜ /СВ1/ Win 55,212-2 , съответно. Мембраните се инкубират предварително в продължение на 5 минути с 56.25 μΜ /СВ2/ или 112.5 μΜ /СВ1/ GDP преди да се разпределят в блюдата. /15 μΜ /СВ2/ или 30 μΜ /СВ1/ GDP краен/. Блюдата се завихрят в турбина и се инкубират в продължение на 60 минути при стайна температура, филтруват се през Unifilters GF/В / предварително натопени във вода/ с Tomtec или Packard устройство за събиране при използване на 3mL промивен буфер /50тМ Tris, 5тМ MgCI2, 50 тМ NaCI,pH 7.0/.филтрите се сушат в продължение на един час при 55°С. Радиоактивността /срт/ се измерва в TopCount /Packard/ след прибавяне на 65^/ямка MS-20 сцинтилационна течност. Антагонист реверсивните изследвания се правят по същия начин с изключение на при /а/ кривата агонист доза-отговор се създава в присъствието на постоянна концентрация на антагонист, или при /б/ кривата антагонист доза-отговор се създава в присдъствието на постоянна концентрация на агонист. Биологичните данни за избрани съединения са посочени в Таблица 1 по-долу.
Таблица 1: Биологичните данни за избрани съединения от Примери
1-39.
Прим наименование Ki/hCB2/ ЕС50,
пМ ИСВ2;пМ/ %Етах/
5 метил 3-[5-/диетиламино/карбонил ]- 142 2-/4-етоксибензил/ -1Н- бензимидазол-1-ил ]-пропаноат 65/53%/
7 1-{2-[ацетил/метил/амино ]етил }-2-/4- 858 етоксибензил /-Ν,Ν-диетил -1Нбензимидазол-5-карбоксамид 380/63%/
11 1-[2-/диметиламино/-1-метилетил }-2- 751 /4-етоксибензил /-Ν,Ν-диетил -1Нбензимидазол-5-карбоксамид 85/64%/
13 1 -/циклопропилметил/-2-[/6-етокси-3- 133 пиридинил/метил Ι-Ν,Ν-диетил -1Нбензимидазол-5-карбоксамид 97/93%/
24 1-/циклопропилметил/-2-/4- 178 етоксибензил/-5-/4- морфолинилметил/ -1 Н-бензимидазол 81/62%/
26 метил-1 -/циклопропилметил/-2-/4- 430 етоксибензил/-1Н-бензимидазол-5-ил карбамат 295/41%/
33 1\1-алил-1 -/циклопропилметил/-2-/4- 308 146/54%/
етоксибензил/-1Н-бензимидазол-5- амин
39 2-/4-етоксианилино/-М,М-диетил-1изопентил-1 Н-бензимидазол-5карбоксамид 98 64/64%:
Пример 2
2-/4-Метоксибензил/-М,М-диетил -1 -[2-/4-морфолинил/етил ]-1 Н-бензимидазол-5-карбоксамид
2А: N, М-диетил-4-флуоро-З-нитробензамид:
При разбъркване разтвор на 4-флуоро-З-нитробензоена киселина /25.0 г, 135 ммола/ и тионил хлорид / 40.0 мл1 548 ммола/ в дихлорометан / 40 мл/ се кипи на обратен хладник докато се изчерпят изходните материали. Разтворителят се изпарява във вакуум, при съвместно изпаряване с толуен / 2 х 20 мл/. Така полученият ацил хлорид се разтваря в дихлорометан / 60 мл/ и се охлажда до 0°С преди прибавянето на диизопропилетиламин / DIPEA/ /28.2 мл, 162 ммола/ и диетиламин /14.0 мл, 135 ммола/ при енергично разбъркване. След 2 ч при стайна температура, разтворителят се изпарява във вакуум и полученото в резултат масло се разтваря в диетилов етер / 200 мл/, промива се с 5%-тен натриев хидроксид / Зх 100 мл/, 5%-калиев хидросулфат / ЮОмл/ и наситен воден разтвор на натриев хлорид / 100 мл/. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява във вакуум. Суровото масло се разтваря в етилацетат / 10 мл/ и след една нощ /О/N/ при -20°, ярко оранжевото твърдо вещество се филтрува, промива се със студен етил ацетат / 5 мл/ и със студени хексани / 10 мл/ до получаване на посоченото в наименованието, съединение I 19.6 г/. филтратът се изпарява и кристализира аналогично в етилацетат / 2мл/ до получаването на допълнително количество от 6.7 г от посоченото в наименованието, съединение /
80.5 %/ под формата на ярко оранжевото твърдо вещество. 1Н NMR /CDCIg/: δ 8.11 /dd, J=7.6 Hz, J=1.8 Hz, 1Н/, 7.71-7.67/m, 1Н/, 7.36 /dd, J=10.8Hz, J=8.4 Hz, 1Н/, 3.56 /br s, 2Н/, 3.28 /br s, 2Н/, 1.22 /br s, 6Н/.
2Б:М,М-диетил-4-{[2-/4-морфолинил/етил ] амино }-3-нитробензамид: Смес от М,1\1-диетил-4-флуоро-3-нитробензамид /1.00 г, 4.16 ммола/, 2-/4-морфолинил/етиламин / 0.600 мл, 4.58 ммола/ в 80%-ен воден етанол / 50 мл/ се кипи на обратен хладник в продължение на 4 ч. Реакционната смес след това се концентрира във вакуум, и остатъкът се поема в етил ацетат / 40 мл/. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат / 2 х 10 мл/, и събраните водни фази се екстрахират допълнително с етил ацетат / 2 х 20 мл/. Събраните органични фази се сушат над магнезиев сулфат, концентрират се във вакуум до получаване на посоченото в наименованието, съединение. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел / 100% етилацетат до 5% триетиламин/етилацетат/ до получаване на посоченото в наименованието, съединение /1.12 г, 77%/ под формата на ярко жълто твърдо вещество.
Ή NMR /CDCIg/: δ 8.67 /s, 1Н/, 8.28 /d, J=1.2 Hz, 1Н/, 7.56 /dd, J=8.8Hz, J=1.6 Hz, 1Н/, 6.85 /d, J=8.8 Hz, 1Н/, 3.77/t, J=5.2 Hz, 4Н/, 3.55-3.20 /br m, 6Н/, 2.74 /t, J=6.4 Hz, 2Н/, 2.53 /br s, 4Н/, 1.22 /t, J=6.8 Hz, 6Н/. MS/ESI//M+H/+= 351.
2В.З-амино-М,М-диетил-4-{[2-/4-морфолинил/етил]амино}-3бензамид
Смес от М,М-диетил-4-{[2-/4-морфолинил/етил ]амино }-3нитробензамид /1.10 г, 3.14 ммола/ и 10 %-ен Pd/C в метанол / 50 мл/ се хидрогенира в продължение на 2 ч при 40 psi. След завъриване на реакцията, реакционната смес се филтрува през инфузорна пръст. Отстраняването на разтворителя осигурява получаването на посоченото в наименованието, съединение /0.958 г, 95%/ , което се използва понататък без допълнително пречистване. MS/ESI//M+H/+= 321.
2Г. 2-/4-Метоксибензил/-М,М-диетил -1-[2-/4-морфолинил/етил ]-1Нбензимидазол-5-карбоксамид /4-метоксифенил/ацетил хлорид / 0.963 г, 0.343 ммола/ се прибавя към 3-амино-М,М-диетил-4-{[2-/4-морфолинил/етил]амино}-3бензамид /0.100 г, 0.312 ммола/ в оцетна киселина / 2 мл/ и сместа се разбърква при 95°С в продължение на една нощ. След това реакционната смес се концентрира във вакуум, и остатъкът се поема в етил ацетат /15 мл/. Органичната фаза се промива с 1 N- ен натриев хидроксид /2x8 мл/ и събраните водни фази се екстрахират с допълнително количество етил ацетат / 2 х 15 мл/. Събраните органични фази се сушат над магнезиев суфат, филтруват се и се концентрират във вакуум. Суровият продукт се пречиства с обратна-фаза високоефективна течна хроматография /ВЕТХ/ до получаване на посоченото в наименованието, съединение под формата на сол с трифлуорооцетна киселина/ТРА//0.132 г, 53%/.
Ή NMR /DMSO-ds/: δ 7.74 /d, J=8.0 Hz, 1Н/, 7.57 /s, 1Н/, 7.34 /d, J=8.0Hz, 1Н/, 7.28 /d, J=8.0 Hz, 2Н/, 6.91 /d, J=8.0 Hz, 2Н/, 4.64 /t, J=7.6 Hz, 2Н/, 4.36 /S, 2Н/, 3.76/br s, 2Н/, 3.71 /s, ЗН/, 3.35 /br s, 4Н/, 3.20 /br s, 6Н/, 1.07 /br s, 6Н/. MS/ESI//M+H/+= 451. Анал.
Изчислено за:С26Н34М4Оз + 3.0 TFA+0.6 Н20: С, 47.84; Н, 4.79; N,
6.97. Намерено: С, 47.83; Н, 4.83; N, 6.96.
Пример 3
2-/4-Етоксибензил/-М,М-диетил-1 -/2-метоксиетил/-1 Нбензимидазол-5-карбоксамид
ЗА : М,М-диетил-4-{[2-метоксиетил ]амино }-3-нитробензамид Следвайки общата методика от Пример 2Б: смес от смес от Ν,Νдиетил-4-флуоро-З-нитробензамид /0.200 г,0.833 ммола/, 2метоксиетанамин / 0.065 мл, 0.757 ммола/ в 80%-ен воден етанол / 5 мл/ се нагрява при 90°С в продължение на една нощ. След операциите за изолиране, суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел / 33% етилацетат/хексани до 50% етилацетат/хексани/ до получаване на посоченото в наименованието, съединение /0.191 г, 85%/ под формата на ярко жълто твърдо вещество.
1Н NMR /CDCI3/: δ 8.34 /s, 1Н/, 8.28 /d, J= 2.8 Hz, 1Н/, 7.56 /dd, J=8.4 Hz, J=1.6Hz,1H/, 6.91/d, J=9.2 Hz, 1Н/, 3.69/t, J=5.6 Hz, 2Н/,
3.53 /q, J= 5.6 Hz, 2Н/, 3.44 /s, припокрит c br s, 7Н/, 1.22 /t, J=6.4 Hz, 6Н/. MS/ESI//M+H/+= 296.
ЗБ. 3-амино-М,М-диетил-4-[/2-метоксиетил/амино}бензамид.
Следвайки методиката от Пример 2В: смес от М,1М-диетил-4-[/2метоксиетил /амино }-3-нитробензамид /0.150 г, 0.508 ммола/ и 10 %-ен Pd/C в етилацетат/ 15 мл/ се хидрогенира в продължение на една нощ при 40 psi. След обичайните операции по изолиране, се получава посоченото в наименованието, съединение /0.159 г/ , което се използва без понататъшно пречистване.
1Н NMR/CDCIg/: δ 6.86 /dd, J=8.4 Hz, J=2.0 Hz,1H/, 6.80/d, J=1.6Hz, 1Н/, 6.60 /d, J=8.0 Hz, 1Н/, 3.66/t, J=5.6 Hz, 2Н/, 3.41 /s, припокрит
C br s, 7Н/, 3.31 /t, J=5.6 Hz, 2Н/, 1.18 /t, J=7.6 Hz, 6Н/.
MS/ESI//M+H/+= 266.
3B. /4-етоксифенил/ацетил хлорид
При разбъркване към разтвор на /4-етоксифенил/ оцетна киселина / 10.0 г, 55.5 ммола/ в бензен /100 мл/ се прибавя тионил хлорид / 50 мл, 68.5 ммола/ и реакционната смес се разбърква при 80°С в продължение на 2 ч. Разтворителят се изпарява във вакуум и суровият продукт се пречиства с помощта на дестилация / т.к. 86°С, 0.4 Тора/ до получаване на посоченото в наименованието .съединение / 10.39 г , 94% / под формата на жълто масло. MS на метиловия естер: MS/ESI//M+H/+= 194.
ЗГ :2-/4-Етоксибензил/-1\1,М-диетил-1-/2-метоксиетил/-1 Нбензимидазол-5-карбоксамид
Следвайки методиката от Пример 2Г: /4-етоксифенил/ ацетил хлорид / 0.107 г, 0.539 ммола/ се прибавя към 3-амино-М,М-диетил-4[/2-метоксиетил/амино}бензамид / 0.130 г, 0.490 ммола/ в толуен/
2.5 мл/. След 20 мин. се прибавя една капка концентрирана солна киселина и сместа се нагрява при 85°С в продължение на 12 ч. След обичайните операции по изолиране суровият продукт се пречиства с обратна-фаза високоефективна течна хроматография /ВЕТХ/ до получаване на посоченото в наименованието, съединение под формата на сол с трифлуорооцетна киселина/ТРА//0.120 г, 36%/.
1Н NMR /DMSO-de/: δ 7.86 /d, J=9.2 Hz, 1Н/, 7.43 /d, J=8.4Hz, 2Н/,
6.90 /d, J=9.2 Hz, 2Н/, 4.60 /t, J=4.8 Hz, 2Н/, 4.47 /s, 2Н/, 3.97 /q, J=7.6 Hz, 2Н/, 3.57 /m, 2Н/, 3.40 /br s, 2Н/, 3.20 /br s, 2Н/, 1.28 /t,
J=7.6 Hz, ЗН/, 1.07 /br s, 6Н/. MS/ESI//M+H/+= 411. Анал. Изчислено 3a:C24H31N3O3 + 2.2 TFA+0.6 H20: C, 50.82; H, 5.17; N, 6.26. Намерено: C, 50.85; H, 5.30; N, 6.06.
Пример 4:
-[2-/Ацетиламино/етил]-2-/4-етоксибензил/-1Ч,М-диетил-1 Нбензимидазол-5-карбоксамид
4А : 4-{[2-/ацетиламино/етил]амино }- Ν,Ν-диетил -3-нитробензамид Следвайки общата методика от Пример 2Б: смес от ЧИ-диетил-4флуоро-3-нитробензамид /0.200 г,0.833 ммола/, Ν-/2аминоетил/ацетамид / 0.077 г, 0.757 ммола/ в 80%-ен воден етанол / 5 мл/ се нагрява при 90°С в продължение на една нощ. След операциите за изолиране, суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел / 100% етилацетат до 5% метанол/етилацетат/ до получаване на посоченото в наименованието, съединение /0.152 г, 63%/ под формата на ярко жълто твърдо вещество.
1Н NMR /CDCIg/: δ 8.27 /d, припокриващ се с br s, J= 2.0 Hz, 2Н/, 7.55 /dd, J=8.4 Hz, J=2.0 Hz,1H/, 6.99 /d, J=9.2 Hz, 1Н/, 6.06 / br s, 1Н/, 3.58-3.50 /m, 4Н/, 3.44 /br s, 4Н/, 2.02 /s, ЗН/, 1.22 /t, J=7.2 Hz, 6Н/. MS/ESI//M+H/+ = 323.
4Б. -4-{[/2-ацетиламино/етил]амино}3-амино-М,М-диетилбензамид. Следвайки методиката от Пример 2В: смес от 4-{[2/ацетиламино/етил]амино }- Ν,Ν-диетил -3-нитробензамид / 0.150 г, 0.465 ммола/ и 10 %-ен Pd/C в етилацетат/15 мл/ се хидрогенира в продължение на една нощ при 40 psi. След обичайните операции по изолиране, се получава посоченото в наименованието, съединение /0.164 г, 100 %/, което се използва без понататъшно пречистване.
Ή NMR /CDCIg/: δ 6.83 /dd, J=8.0 Hz, J=2.0 Hz,1H/, 6.76 /d, J=2.0 Hz, 1Н/, 6.53 /d, J=8.4 Hz, 1Н/, 6.26 /br t, 1Н/, 3.53 /q, J= 5.6 Hz, 2Н/, 3.43 /brs, 4Н/, 3.23/t, J=5.6 Hz, 2Н/, 1.99 /s, ЗН/, 1.17/t,
J=6.4 Hz, 6Н/. MS/ESI//M+H/+= 293.
4В 1-[2-/Ацетиламино/етил]-2-/4-етоксибензил/-М,М-диетил-1Нбензимидазол-5-карбоксамид
Следвайки методиката от Пример 2Г: /4-етоксифенил/ ацетил хлорид / 0.97 г, 0.490 ммола/ се прибавя към -4-{[/2ацетиламино/етил]амино}3-амино-М,1М-диетилбензамид./ 0.130 г, 0.445 ммола/ в толуен/ 2.5 мл/. След 20 мин. се прибавя една капка концентрирана солна киселина и сместа се нагрява при 85°С в продължение на 12 ч. След обичайните операции по изолиране суровият продукт се пречиства с обратна-фаза високоефективна течна хроматография /ВЕТХ/ до получаване на посоченото в наименованието, съединение под формата на сол с трифлуорооцетна киселинаЯЕА//0.042 г, 14%/ във вид на червеникаво кафяво твърдо вещество.1Н NMR /DMSO-cV: δ 8.01 /1, J=5.6 Hz, 1Н/, 7.81 /d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.63 /s, 1Н/, 7.45 /d, J=7.2Hz, 2Н/, 7.26 /d, J=8.4 Hz, 2Н/, 6.90 /d, J=9.2 Hz, 2Н/, 4.43 /m, 4Н/, 3.97 /q, J=7.2 Hz, 2Н/, 3.40 /br s, 2Н/, 3.38 /t, J=4.8 Hz, 2Н/, 3.20 /br s, 2Н/, 3.15 /s, 1Н/, 1.61 /s, ЗН/, 1.28 /t, J=7.2 Hz, ЗН/, 1.06 /br s, 6Н/. MS/ESI//M+H/+= 437. Анал. Изчислено за:С25Н321Ч4О3 + 2.1 TFA+0.8 H20: C, 50.80; Η, 5.21; N, 8.11. Намерено: C, 50.87; Η, 5.87; N, 8.09.
Пример 5:
Метил 3-{5-[/диетиламино/карбонил]-2-/етоксибензил/-1 Нбензимидазол-1 -ил}пропаноат
5А:Етил 3-{4-[/ диетиламино/карбонил]-2-нитроанилино}пропаноат Следвайки общата методика от Пример 2Б: смес от Ν,Ν-αηθτμλ-Φфлуоро-3-нитробензамид /0.200 г,0.833 ммола/, етил 3аминопропаноат / 0.116 г, 0.757 ммола/ в 80%-ен воден етанол / 5 мл/ се нагрява при 90°С в продължение на една нощ. След операциите за изолиране, суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел / 50% етилацетат/хексани до 100% етилацетат/ до получаване на посоченото в наименованието, съединение /0.162 г, 63%/.1Н NMR /CDCIg/: δ 8.34 /br t, J=5.6 Hz, 1Н/,
8.29 /d, J= 2.0 Hz, 1Н/, 7.58 /dd, J=8.4 Hz, J=2.0 Hz,1H/, 6.92 /d, J=9.2 Hz, 1Н/, 4.21 /q, J= 7.2 Hz, 2Н/, 3.69 /q, J= 6.4 Hz, 2Н/, 3.44 /brs, 4Н/, 2.72/t, J=6.4Hz, 12Н/, 1.30/t, J=6.4 Hz, ЗН/, 1.22/t,J=6.8 Hz, 6Н/. MS/ESI//M+H/+= 338.
5Б.Етил 3-{2-амино-4-[/диетиламино/карбонил]анилино}пропаноат Следвайки методиката от Пример 2В: смес от етил 3-{4-[/ диетиламино/карбонил]-2-нитроанилино}пропаноат / 0.150 г, 0.445 ммола/ и 10 %-ен Pd/C в етилацетат/ 15 мл/ се хидрогенира в продължение на една нощ при 40 psi. След обичайните операции по изолиране, се получава посоченото в наименованието, съединение /0.158 г/, което се използва без понататъшно пречистване.1Н NMR /CDCI3/: δ 6.86 /dd, J=8.4 Hz, J=2.0 Hz,1H/, 6.80 /d, J=2.0 Hz, 1Н/, 6.62 /d, J=8.4 Hz, 1Н/, 4.18 /q, J=7.2 Hz, 2Н/, 3.46 /t припокриващ brs, J=5.6Hz,6H/, 2.66/t, J=6.8 Hz, 2Н/, 1.28 /t, J=7.2 Hz, ЗН/, 1.18 /t, J=6.8 Hz, 6Н/. MS/ESI//M + H/+= 308.
5B Метил 3-{5-[/диетиламино/карбонил]-2-/етоксибензил/-1Нбензимидазол-1-ил}пропаноат
Следвайки методиката от Пример 2Г: /4-етоксифенил/ ацетил хлорид / 0.92 г, 0.465 ммола/ се прибавя към етил 3-{2-амино-4[/диетиламино/карбонил]анилино}пропаноат / 0.130 г, 0.423 ммола/ в толуен/ 2.5 мл/. След 20 мин. се прибавя една капка концентрирана солна киселина и сместа се нагрява при 85°С в продължение на 12 ч. След обичайните операции по изолиране суровият продукт се пречиства с обратна-фаза високоефективна течна хроматография /ВЕТХ//която се осъществява чрез трансестерификация с метанол/ до получаване на посоченото в наименованието, съединение под формата на сол с трифлуорооцетна киселина/1ТА//0.084 г, 30%/ във вид на масло.1Н NMR /DMSO-dg/': δ 7.88 /d, J=9.2 Hz, 1Н/, 7.62 /s, 1Н/, 7.41 /d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.25 /d, J=8.0 Hz, 2Н/, 6.90 /d, J=8.4 Hz, 2Н/, 4.59 /t, J=6.4 Hz, 2Н/, 4.49 /s, 2Н/, 3.97 /q, J=6.4 Hz, 2Н/, 3.55 /s, ЗН/, 3.40 /br s, 2Н/, 3.16 /br s, 2Н/, 2.77 /t, J=6.4 Hz, 2Н/, 1.28 /t, J=7.6 Hz, ЗН/, 1.07 /br s, 6Н/. MS/ESI//M+H/+= 438. Анал. Изчислено 3a:C25H31N3O4 + 1.8TFA+0.8 H20: C, 52.27; H, 5.28; N, 6.39. Намерено: C, 52.31; H, 5.22; N, 6.37.
Пример 6:
-/2-Аминоетил/-2-/4-етоксибензил/-М,1Ч-диетил-1 Hбензимидазол-5-карбоксамид
6A : трет.-Бутил 2-{4-[/диетиламино/карбонил]-2-нитроанилино }етилкарбамат
Следвайки общата методика от Пример 2Б: смес от Ν,Ν-ΛΗβτπΛ-4флуоро-3-нитробензамид /0.200 г,0.833 ммола/, трет.-бутил 2аминоетилкарбамат /0.121 г, 0.757 ммола/ в 80%-ен воден етанол / 3 мл/ се нагрява при 85°С в продължение на една нощ. След операциите за изолиране, суровият продукт се пречиства чрез прекристализация из етилацетат до получаване на посоченото в наименованието, съединение /0.165 г, 57%/ под формата на ярко жълто твърдо вещество.1Н NMR/CDCIg/: δ 8.31 /brs, 1Н/, 8.29 /d, J=
1.6 Hz, 1Н/, 7.57 /dd, J=9.6 Hz, J=2.0 Hz,1H/, 6.97 /d, J=9.6 Hz, 1Н/,
4.83 / br s, 1Н/, 3.55-3.40 /m, 8Н/, 1.47/s, 9Н/, 1.22 /t, J=7.6 Hz, 6Н/. MS/ESI//M+H/+ = 381.
6Б. трет.-Бутил 2-{2-амино-4-[/диетиламино/карбонил]анилино }етилкарбамат
Следвайки методиката от Пример 2В: смес от трет.-бутил 2-{4[/диетиламино/карбонил]-2-нитроанилино }- етилкарбамат / 0.155 г, 0.407 ммола/ и 10 %-ен Pd/C в етилацетат/ 15 мл/ се хидрогенира в продължение на една нощ при 40 psi. След обичайните операции по изолиране, се получава посоченото в наименованието, съединение /0.164 г/ , което се използва без понататъшно пречистване.1Н NMR /CDCIg/: δ 6.85 /dd, J=8.4 Hz, J=1.6Hz,1H/, 6.80/d, J=2.0 Hz, 1Н/, 6.57 /d, J=7.6 Hz, 1Н/, 4.87 /br s, 1Н/, 3.48-3.38 /brs, 6Н/, 3.27/t, J=5.6 Hz, 2Н/, 1.46 /s, 9Н/, 1.18 /t, J=6.8 Hz, 6Н/. MS/ESI//M+H/+ = 351.
6В:1-/2-Аминоетил/-2-/4-етоксибензил/-М,М-диетил-1Н-бензимидазол -5-карбоксамид
Следвайки методиката от Пример 2Г: /4-етоксифенил/ ацетил хлорид / 0.085 г, 0.424 ммола/ се прибавя към трет.-Бутил 2-{2амино-4-[/диетиламино/карбонил]анилино}- етилкарбамат ./ 0.135 г, 0.385 ммола/ в толуен/ 2.5 мл/. След 20 мин. се прибавя една капка концентрирана солна киселина и сместа се нагрява при 85°С в продължение на 12 ч. След обичайните операции по изолиране суровият продукт се пречиства с обратна-фаза високоефективна течна хроматография /ВЕТХ/ до получаване на посоченото в наименованието, съединение под формата на сол с трифлуорооцетна киселина/ТРА//0.123 г, 44%/ във вид на бяло твърдо вещество.1Н NMR /CD3OD/: δ 7.911 d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.73 /s, 1Н/, 7.57 /dd, J=8.4 Hz, J=2.0 Hz, 2Н/, 7.30 /d, J=8.4 Hz, 2Н/, 6.97 /d, J=8.4Hz,2H/, 4.75/t, J=6.8 Hz, 2Н/, 4.55 /s, 2Н/, 4.03 /q,J=6.8Hz, 2Н/, 3.58 /brs, 2Н/, 3.36/t, J=6.4 Hz, 2Н/, 3.29 /br s, 2Н/, 1.37 /t, J=6.4 Hz, ЗН/, 1.27 /brs, ЗН/, 1.12/br s, ЗН/. MS/ESI//M+H/+= 395.
Анал. Изчислено за:С2зН30М4О2 + 2.8 TFA+0.8 Н20: С, 47.17; Н,4.76;
N, 7.69. Намерено: С,47.16; Н, 4.80; N, 7.52.
Пример 7:
1-{2-[Ацетил/метил/амино]етил }-2-/4-етоксибензил/ -Ν,Νдиетил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
Към разтвор на продукта от пример 6В, солта на :1-/2-аминоетил/-2/4-етоксибензил/-М,М-диетил-1 Н-бензимидазол -5-карбоксамид /0.085 г, 0.117 ммола/, триетиламин /0.070 мл, 0.50 ммола/ в дихлорометан / 3 мл/ се прибавя ацетил хлорид / 0.015 г, 0.200 ммола/ и получената в резултат смес се разбърква при стайна температура в продължение на 15 минути. Сместа се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, наситен воден разтвор на натриев хлорид и органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум.
Полученият суров продукт се разтваря в диметилформамид /ДМф/ / 2мл/р прибавя се натриев хидрид / 60%-тна дисперсия в масло,
O. 005г, 0.217 ммола/ и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 20 минути. Разтворителят се изпарява във вакуум и остатъкът се поема в етил ацетат. Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Суровият продукт се пречиства с обратна-фаза високоефективна течна хроматография /ВЕТХ/ до получаване на посоченото в наименованието, съединение под формата на сол с трифлуорооцетна киселина/ТРА//0.017 г, 26%/ във вид на бяло твърдо вещество.1Н NMR /CDgOD/: δ 7.97 / d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.69 /s, 1Н/, 7.59 /d, J=7.2 Hz, J=2.0 Hz, 2Н/, 7.33/d, J=8.4 Hz, 2Н/, 6.96 /d, J=8.4 Hz, 2Н/, 4.66 /t, J=6.8 Hz, 2Н/, 4.55 /s, 2Н/, 4.03 /q, J=6.8 Hz, 2Н/, 3.58 /br s, 2Н/,
3.36 /t, J=6.0 Hz, 2Н/, 4.60 /s, 2Н/, 4.02 /q, J=7.1 Hz, 2Н/, 3.72 /t, J=6.0 Hz, 2Н/, 3.56 /br, 2Н/, 3.28 /br, 4Н/, 3.06 /s, ЗН/, 1.79 /s, ЗН/,
1.36 /t, J=8.6 Hz, ЗН/, 1.25 /br , ЗН/, 1.10 /br , ЗН/. MS/ESI//M+H/+=451.
Пример 8:
2-/4-Етоксибензил/-М,1Ч-диетил-1 -метил-1 Н-бензимидазол-5карбоксамид
8А: М,М-диетил-4-/метиламино/-3-нитробензамид
Следвайки общата методика от Пример 2Б: смес от 1\1,М-диетил-4флуоро-3-нитробензамид /0.125 г,0.521 ммола/, метиламин хидрохлорид / 0.035 г, 0.521 ммола/ в 80%-ен воден етанол / 3 мл/ се нагрява при 85°С в продължение на 4 ч. След операциите за изолиране, се получава посоченото в наименованието, съединение /0.130 г, 100%/, което се използва понататък без допълнително пречистване. MS/ESI//M+Н/+= 252.
8Б. 3-амино-М,М-диетил-4-/метиламино/бензамид
Следвайки методиката от Пример 2В: смес от М,1\1-диетил-4/метиламино/-3-нитробензамид / 0.125 г, 0.407 ммола/ и 10 %-ен Pd/C в етилацетат/ 10 мл/ се хидрогенира при 40 psi. След обичайните операции по изолиране, се получава посоченото в наименованието, съединение /0.124 г/ , което се използва без понататъшно пречистване. MS/ESI//M+H/+= 222.
8В: 2-/4-Етоксибензил/-М,М-диетил-1-метил-1Н-бензимидазол -5карбоксамид
Следвайки методиката от Пример 2Г: /4-етоксифенил/ ацетил хлорид / 0.119 г, 0.596 ммола/ се прибавя към 3-амино-М,1Ч-диетил-4/метиламино/бензамид /0.120 г, 0.542 ммола/ в оцетна киселина/ 2 мл/ и сместа се нагрява при 90°С в продължение на една нощ. След обичайните операции по изолиране суровият продукт се пречиства с обратна-фаза високоефективна течна хроматография /ВЕТХ/ до получаване на посоченото в наименованието, съединение под формата на сол с трифлуорооцетна киселина/ТРА//0.087 г, 26%/ във вид на червено масло.1Н NMR /DMSO-dg/: δ 7.90 I d, J=8.4 Hz, 1Н/,
7.70 /s, 1Н/, 7.49 /d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.29 /d, J=8.4 Hz, 2Н/, 6.92 /d, J=8.4Hz, 2Н/, 4.50 /s, 2Н/, 3.98 /q, J=7.6 Hz, 2Н/, 3.93 / s, ЗН/, 3.42 /brs, 2Н/, 3.14 /brs, 2Н/, 1.28/t, J=6.8 Hz, ЗН/, 1.11 /br s, ЗН/, 1.04 /br s, ЗН/. MS/ESI//M+H/+= 366. Анал. Изчислено 3a:C22H27N3O2 + Q 2.1 TFA+0.2 H20: C, 51.71; H,4.89; N, 6.91. Намерено: C, 51.73; H, 4.82; N, 6.93.
Пример 9:
2-/4-Етоксибензил/-М,М-диетил-1 -/2-фенилетил/-1 Hбензимидазол-5-карбоксамид
9А: М,М-диетил-3-нитро-4-[/2-фенилетил/амино]бензамид
Следвайки общата методика от Пример 2Б: смес от М,М-диетил-4флуоро-3-нитробензамид /0.125 г,0.521 ммола/, 2-фенилетанамин/ 0.065 г, 0.521 ммола/ в 80%-ен воден етанол / 3 мл/ се нагрява при £ 85°С в продължение на 4 ч. След операциите за изолиране, се получава посоченото в наименованието, съединение /0.170 г, 96%/, което се използва понататък без допълнително пречистване. MS/ESI//M+H/+ = 342.
9Б. 3-амино-М,М-диетил--4-[/2-фенилетил/амино]бензамид
Следвайки методиката от Пример 2В: смес от 1Ч,1Ч-диетил-3-нитро-4[/2-фенилетил/амино]бензамид /0.170 г, 0.498 ммола/ и 10 %-ен Pd/C в етилацетат/ 10 мл/ се хидрогенира при 40 psi. След обичайните операции по изолиране, се получава посоченото в наименованието, съединение /0.156 г/ , което се използва без понататъшно пречистване. MS/ESI//M+Н/+ = 312.
9В:2-/4-Етоксибензил/-М,М-диетил-1-/2-фенилетил/-1Н-бензимидазол -5-карбоксамид
Следвайки методиката от Пример 2Г: /4-етоксифенил/ ацетил хлорид / 0.105 г, 0.530 ммола/ се прибавя към . З-амино-ЧМ-диетил--
4-[/2-фенилетил/амино]бензамид / 0.150 г, 0.482 ммола/ в оцетна киселина/ 2 мл/ и сместа се нагрява при 90°С в продължение на една нощ. След обичайните операции по изолиране суровият продукт се пречиства с обратна-фаза високоефективна течна хроматография /ВЕТХ/ до получаване на посоченото в наименованието, съединение под формата на сол с трифлуорооцетна киселина/ТРА//0.100 г, 36%/ във вид на пурпурно твърдо вещество.1Н NMR /DMSO-dg/: δ 7.74 / d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.62 /s, 1Н/, 7.34 /d, 3=7.2 Hz, 1Н/, 7.24-7.19 / m, 5Н/, 7.10 /d, J=8.4 Hz, 2Н/, 6.91 /d, J=8.4 Hz, 2Н/, 4.56 /t, 3=7.2 Hz, 2Н/, 4.23 /s, 2Н/, 3.97 /q, J=6.8 Hz, 2Н/, 3.40 / br s, ЗН/, 3.19 /br s, 2Н/, 2.86 /t, 3=7.2 Hz, 2Н/, 1.28 /t, J=6.8 Hz, ЗН/, 1.08 /br s, ЗН/ .MS/ESI//M+H/+= 456. Анал. Изчислено 3a:C29H33N3O2 + 1.0TFA+0.2 H20: С, 64.96; Н,6.05; N, 7.33. Намерено: С, 65.05; Н, 6.09; N, 7.29.
Пример 10: 2-/4-Етоксибензил/-М,М-диетил-1 -[2-/1 -пиперидинил/етил]1 Н-бензимидазол-5-карбоксамид
10А:М,М-диетил-3-нитро-4{[2-/1-пиперидинил/етил] амино }бензамид Следвайки общата методика от Пример 2Б: смес от М,1\1-диетил-4флуоро-3-нитробензамид /1.0 г,4.2 ммола/, 2-/1-пиперидинил/ етанамин / 0.564 мл, 3.96 ммола/ в 80%-ен воден етанол / 30 мл/ се нагрява при 85°С в продължение на 10 ч. След операциите за изолиране, суровата смес се разтваря в IN-на солна киселина /40 мл/ и се промива с дихлорометан / 2х 10 мл/. Водният слой се алкализира с δΝ-ен натриев хидроксид /10 мл/ и се екстрахира с дихлорометан /3x10 мл/. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум до получаване на посоченото в наименованието, съединение /0.800 г, 57%/, под формата на ярко жълто твърдо вещество, което се използва понататък без допълнително пречистване. 1Н NMR /CDCIg/: δ 8.64 /brs, 1Н/, 8.25 /d, J=2.4 Hz, 1Н/, 7.53/d, J=8.8 Hz, 1Н/, 6.82 /d, J=8.8 Hz, 1Н/, 3.41 /br s, 4Н/, 3.35 /br s, 2Н/, 2.64 /br s, 2Н/, 2.53 /br S, 4Н/, 1.61 /brs, 4Н/, 1.44/brs, 2Н/, 1.19/t, J=7.0 Hz, 6Н/.
10Б. З-амино-N, М-диетил--4{[ 2-/1 -пиперидинил/етил]амино} бензамид
Следвайки методиката от Пример 2В: смес от Ν,Ν-диетил-З-нитро-4{[2-/1-пиперидинил/етил] амино }бензамид /0.800 г, 2.30 ммола/ и 10 %-ен Pd/C в етилацетат/ 30 мл/ се хидрогенира в продължение на 24 ч при 30 psi. След обичайните операции по изолиране, се получава посоченото в наименованието, съединение /0.724 г, 99%/, което се използва без понататъшно пречистване.
10В: 2-/4-Етоксибензил/-М,М-диетил-1-[2-/1-пиперидинил/етил]-1Нбензимидазол-5-карбоксамид
Следвайки методиката от Пример 2Г: Разтвор на 1М /4етоксифенил/ ацетил хлорид в толуен / 0.095 мл, 0.095 ммола/ се прибавя към З-амино-N,М-диетил--4{[2-/1-пиперидинил/етил]амино} бензамид / 0.027 г, 0.856 ммола/ в толуен / 1 мл/. След 20 мин. се прибавя една капка концентрирана солна киселина и сместа се нагрява при 85°С в продължение на една нощ. След обичайните операции по изолиране суровият продукт се пречиства с обратнафаза високоефективна течна хроматография /ВЕТХ/ до получаване на посоченото в наименованието, съединение под формата на сол с трифлуорооцетна киселина/ТРА//0.026 г, 39%/.1Н NMR /CD3OD/: δ
7.89 / d, J=8.0 Hz, 1Н/, 7.70 /s, 1Н/, 7.52 /d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.27 /d, J=7.6Hz, 2Н/, 6.96 /d, J=7.2 Hz, 2Н/, 4.52/s, 2Н/, 4.02 /q,J=7.6Hz, 2Н/, 3.56 /brs, 4Н/, 3.34 /t, J=7.6 Hz, 2Н/, 3.28 /br s, 4Н/, 3.00/br s, 2Н/, 1.88 /brs, 4Н/, 1.53 /brs, 2Н/, 1.36 /t, J=6.4 Hz, ЗН/, 1.25 /brs, ЗН/ , 1.11 /br s, 3H/..MS/ESI//M+H/+= 463. Анал. Изчислено
3a:C28H38N4O2 + 2.6 TFA+0.5 H20: C,51.92; H, 5.46; N, 7.29. Намерено: C, 51.94; H, 5.43; N, 7.25.
Пример 11:
1-[2-/Диметиламино/-1-метилетил]-2-/4-етоксибензил/-М,Ь1диетил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
А: 4{[2-/диметиламино/-1-метилетил ]амино }-Ν,Ν-ΛΗβτπΛ-3нитробензамид
Смес на Ν,Ν-диетил -4-флуоро -3-нитробензамид / 0.500 г, 2.08 ммола/, Ν’,Ν’-диметил -1,2- пропандиамин / 0.636 г, 6.24 ммола/, диизопропилетиламин/ DIPEA / / 2.2 мл, 12.5 ммола/ и диметилформамид /ДМф/ / 12мл/ се разбърква в продължение на 4 ч при стайна температура. След това реакционната смес се концентрира във вакуум, остатъкът се разтваря в 2Ν-θη натриев хидроксид / 30 мл/ и се екстрахира с дихлорометан / 3 х 40 мл/. Събраните органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид / 10 мл/ и се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум. Суровата реакционна смес се пречиства с помощта на колонна хроматография със силикагел /100% дихлорометан до 5% метанол/дихлорометан/ до получаване на посоченото в наименованието, съединение /0.621 г, 93%/, под формата на ярко жълто твърдо вещество. 1Н NMR /CDCIV: δ 8.33 /d, J=6.4 Hz, 1Н/, 8.27/d, J=2.0Hz, 1Н/, 7.55/dd, J=8.8 Hz, J= 2.0 Hz, 1Н/, 6.91 /d, J=9.6 Hz, 1Н/, 3.79 /heptet, J=7.2 Hz, 1Н/, 3.45 /br d, J=5.2 Hz, 4J/, 2.55/dd, J=12.0 Hz, J=7.6 Hz,1H/, 2.39 /dd,
J=12.4 Hz, J=5.8 Hz, 1Н/, 2.29 /s, 6Н/, 1.69 /brs, 1Н/, 1.31 /d, J=6.8 Hz, 2Н/, 1.22 /t, J=7.4 Hz, 6Н/. MS/ESI//M+H/+= 323
11Б. 3-амино- 4{[2-/диметиламино/-1-метилетил ]амино }-N,Nдиетилбензамид
Следвайки методиката от Пример 2В: смес от 4{[2-/диметиламино/1-метилетил ]амино }-М,М-диетил-3-нитробензамид /0.516 г, 1.60 ммола/ и 10 %-ен Pd/C в етилацетат/ 20 мл/ се хидрогенира в продължение на една нощ при 35 psi. След обичайните операции по изолиране, се получава посоченото в наименованието, съединение /0.408 г, 87%/, което се използва без понататъшно пречистване. 1Н NMR /CDCI3/: δ 6.82 /dd, J=8.0 Hz, J= 2.0 Hz, 1Н/, 6.77/d, J=2.4 Hz, 1Н/, 6.62 /d, J=8.0 Hz, 1Н/, 3.52-3.36 /m, 6Н/, 2.52 /dd, J=12.0 Hz, J=9.6 Hz,1H/, 2.28-2.19 /m, 7Н/, 1.17 /m,8H/.MS/ESI//M+H/+= 293
11B: 1-[2-/Диметиламино/-1-метилетил]-2-/4-етоксибензил/-М,Мдиетил-11 Н-бензимидазол-5-карбоксамид
Следвайки методиката от Пример 2Г: Разтвор на 1М /4етоксифенил/ ацетил хлорид в толуен / 0.095 мл, 0.095 ммола/ се прибавя към 3-амино- 4{[2-/диметиламино/-1-метилетил ]амино }Ν,Ν-диетилбензамид / 0.025 г, 0.0856 ммола/ в толуен /1 мл/. След 20 мин. се прибавя една капка концентрирана солна киселина и сместа се нагрява при 85°С в продължение на една нощ. След обичайните операции по изолиране суровият продукт се пречиства с обратна-фаза високоефективна течна хроматография /ВЕТХ/ до получаване на посоченото в наименованието, съединение под формата на сол с трифлуорооцетна киселинаЛТА//0.024 г, 38%/.1Н NMR /CDgOD/: δ 7.96 / d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.72 /s, 1Н/, 7.47 /d, J=7.6 Hz, 2Н/, 7.24 /m, 2Н/, 6.94 /m, 2Н/, 5.20 /br s, 1Н/, 4.50 /s, 2Н/, 4.0364
3.95/т,ЗН/, 3.77/dd, Н = 14.0 Hz, J=5.6 Hz, 1Н/, 3.56 /brs, 2Н/, 3.28 /т, 2Н/, 2.81 /s, 6Н/, 1.56 /d, J=6.8Hz„ ЗН/, 1.35/t, J=6.4 Hz, ЗН/,
1.25 /br s, ЗН/ , 1.14 /br s, 3H/..MS/ESI//M + H/+ = 437. Анал.
Изчислено 3a:C26H36N4O2 + 2.5TFA+0.7 H20: C,50.71; H, 5.48; N, 7.63. Намерено: C, 50.76; H, 5.46; N, 7.61.
Пример 12:
-/Циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-М,М-диетил-1 Hбензимидазол-5-карбоксамид
А: 4[/Циклопропилметил /амино] -Ν,Ν-диетил-З-нитробензамид Следвайки общата методика от Пример 2Б: смес от 1\1,М-диетил-4флуоро-3-нитробензамид /0.823 г, 3.42 ммола/, циклопропил метанамин / 0.39 мл, 4.50 ммола/ в 80%-ен воден етанол /17 мл/ се нагрява при 85°С в продължение на 16 ч. Суровият продукт/1.00 г/, под формата на оранжево твърдо вещество, което се използва понататък без допълнително пречистване. 1Н NMR /CD3OD/: 8.23 /d, J=2.0 Hz, 1Н/, 7.55/dd, J=9.2 Hz, J=2.0 Hz, 1Н/, 7.09/d, J=9.2 Hz, 1Н/, 3.47/brs, ЗН/, 3.31 /q, J=2.0 Hz, 2Н/, 3.27 /d, J=6.4 Hz, 2Н/, 1.23 /препокриване на t и m, J=7.0 Hz, 7Н/, 0.68-0.60 /m, 2Н/, 0.40-0.34 /m, 2Н/. MS/ESI//M + H/+= 292.
12Б. 3-амино- 4[/циклопропилметил/ амино] -Ν,Ν-диетилбензамид Следвайки методиката от Пример 2В: 4[/циклопропилметил /амино] -Ν,Ν-диетил-З-нитробензамид/ 1.00 г/ се хидрогенира в продължение на 24ч. до получаване на посоченото в наименованието, съединение /0.889 г/ във вид на зеленикавочервеникаво кафяво твърдо вещество , което се използва без понататъшно пречистване в следващите етапи. 1Н NM3 /CD3OD/: δ 6.72-6.78 /т, 2Н/, 6.58 /d, J=8.4 Hz, 1Н/, 3.43 /br s, 4Н/, 2.99 /d,
J=6.4 Hz, 2Н/, 1.181 припокриване на br t и m , J=6.4 Hz, 7Н/, 0.59 -0.52/т, 2Н/, 0.30-0.24/т, 2Н/, 1.17/m,8H/.MS/ESI//M+H/ + = 262.
12В: 1 -/Циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-М, И-диетил-1 Нбензимидазол-5-карбоксамид
Следвайки методиката от Пример 2Г: /4-етоксифенил/ ацетил хлорид / 0.109 г, 0.547 ммола/ се прибавя към 3-амино4[/циклопропилметил/ амино] -Ν,Ν-диетилбензамид / 0.130 г, 0.497 ммола/ в оцетна киселина/ 2 мл/ и сместа се разбърква при 90°С в продължение на една нощ. След обичайните операции по изолиране суровият продукт се пречиства с обратна-фаза високоефективна течна хроматография /ВЕТХ/ до получаване на посоченото в наименованието, съединение под формата на сол с трифлуорооцетна киселина/ТРА//0.042 г, 14%/, във вид на масло. .1Н NMR /DMSO-de/: δ 7.59 / d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.30 /s, 1Н/, 7.08 /d, J=7.2 Hz, 1Н/, 6.91 /d, J=9.2 Hz, 2Н/, 6.53 /d, J=8.4 Hz, 2Н/, 4.14 /s, 2Н/,
3.97 /d, J=7.2 Hz, 2Н/, 3.60 /q, J=6.4 Hz, 2Н/, 3.04 / br s, 2Н/, 2.80 /br s, 2Н/, 0.90 /t, J=6.4 Hz, ЗН/, 0.78 /br m, 7Н/ , 0.10-0.03 /m, 4H/..MS/ESI//M+H/+= 406. Анал. Изчислено 3a:C25H31N3O2 + 1.9 TFA: C,55.60; H, 5.33; N, 6.75. Намерено: C, 55.51; H, 5.25; N, 6.74.
Пример 13: 1-/Циклопропилметил/-2-[/в-етокси-3-пиридинил/метил]Ν,Ν-ΑπβτπΛ-1 Н-бензимидазол-5-карбоксамид
А: /6-етокси-З-пиридинил/оцетна киселина
При разбъркване към разтвор на /6-етокси-З-пиридинил/оцетна киселина /0.094г, 0.545 ммола/ в етанол /1.6 мл/ се прибавя 3.1 М-ен разтвор на натриев етилат в етанол / 0.7 мл, 2.17 ммола/ и реакционната смес се разбърква при 100°С в продължение на 24 ч, след което се прибавя излишък на натриев хидрид / 60%-тна дисперсия в масло/ заедно с 1 мл етанол и нагряването при 100°С продължава 96 часа. Разтворителят се изпарява във вакуум и остатъкът се поема в диетилов етер / 5 мл /. Органичната фаза се промива с разедена солна киселина /2x2 мл/ и с наситен разтвор на натриев хлорид / 2 мл/, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум до получаването на посоченото в наименованието, съединение / 0.81 г, 82 %/ под формата на бледо кафяво твърдо вещество, което се използва без понататъшно пречистване. 1Н NMR/CDCIg/: δ 10.06 /br s, 1Н/, 8.06 /s, 1Н/, 7.55 /d, J=9.2 Hz, 1Н/, 6.72/d, J=8.4 Hz, 1Н/, 4.30 /q, J=6.1 Hz, 2Н/, 3.58 Is, 2Н/, 1.38 /t, J=8.0Hz, ЗН/. MS/ESI//M + H/+= 182.
13Б:1-/Циклопропилметил/-2-[/6-етокси-3-пиридинил/метил]-1Ч,Мдиетил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
При разбъркване към разтвор на /6-етокси-З-пиридинил/оцетна киселина /0.081 г, 0.448 ммола/ в диметил формамид / 2мл/ се прибавя О-/7азабензотриазил-1-ил/-М,М,М’,М’- тетраметилурониев хексафлуорофосфат /HATU/ /0.178 г, 0.468 ммола/ и DIPEA /0.156 мл, 0.895 ммола/ и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 10 мин. Прибавя се 3-амино-4-[/ циклопропилметил/амино]-М,М-диетилбензамид / 0.111 г, 0.448 ммола/ и получената в резултат смес се разбърква в продължение на 1 ч при стайна температура. Сместа се разрежда с етил ацетат / 15 мл/, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат / 8 мл/ и след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид / 8 мл/, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум до получаването на суров амид, който се използва без допълнително пречистване.
Полученият по-горе суров продукт се разтваря в оцетна киселина / 5 мл/ и сместа се нагрява при 90°С в продължение на една нощ. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се поема в етил ацетат /15 мл/. Органичната фаза се промива с 1 N- на натриева ¢7 основа / 2 х 8 мл/ и след това с наситен разтвор на натриев хлорид / 8 мл/, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. Суровият продукт се пречиства с помощта на хроматография в колона със силикагел / 2 % метанол/етилацетат/ до получаването на посоченото в наименованието съединение /0.111 г, 65 % / под формата на бледо кафяво твърдо вещество. 1Н NMR /CDCIg/: δ 8.05 /s, 1Н/, 7.75 6s, 1Н/, 7.49 /d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.38- 7.30 / m, 2Н/, 6.68 /d, J=8.4 Hz, 1Н/, 4.32 /qd, J=7.2 Hz, J=2.2 Hz, 2Н/, 4.25 /s, 2Н/, 3.55/br s, 2Н/, 3.38/br s, 2Н/, 1.38/td, J=6.8 Hz, J= 2.0 Hz,3H/, 1.22 £ / br s, 6Н/, 1.12-1.03 /m, 1Н/, 0.60-0.54 /m, 2Н/, 0.33-0.28 /m, 2Н/.
MS/ESI//M+H/+= 407. Анал. Изчислено 3a:C24H28N4O2 + 0.2 H2O: C, 70.63; H, 7.01; N, 13.13. Намерено: C, 70.83; H, 7.50; N, 13.67.
Пример 14
- [2-/Диметиламино/етил]-2-[2-/4-етоксифенил/етил]-М,Мдиетил-1 Н-бензимидазол-5-карбоксамид
14A: 4-{[2-/Диметиламино/етил]амино}-М,М-диетил-3нитробензамид
Следвайки общата методика от Пример 2Б: смес от Ν,Ν-ηπβτπΛ-4Сфлуоро-З-нитробензамид /0.534 г, 2.22 ммола/ и М,М-диметил-1,2етандиамин / 0.22 мл, 2.02 ммола/се разбъркват при 85°С в продължение на 14 ч. Суровият продукт се пречиства чрез разтваряне в IN-на солна киселина и се екстрахира с диетилов етер / 2 х 15 мл/. Водната фаза се алкализира до pH 11 с 5 N-ен натриев хидроксид и след това се екстрахира с дихлорометан /4x15 мл/. Събраните дихлорметанови фази се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум до получаването на посоченото в наименованието съединение / 0.560 г, 82%/ под формата на оранжево масло. 1Н NMR /CD3OD/: 8.22 /d, J=2.8 Hz, 1Н/, 7.56 /dd, J=8.4 Hz, J=2.8 Hz, 1Н/, 7.09 /d, J=8.4 Hz, 1Н/, 3.5368
3.40 /препокриващ t, J=6.4 Hz, и br s, 6Н/, 2.67 /1 , J=6.4 Hz, 2Н/, 2.33/s, 6Н/, 1.22 /t, J=7.6 Hz, 6Н/. MS/ESI//M+H/+= 309.
Б. 3-амино- 4-{[2-/диметиламино/етил ] аминоу-Ν,Νдиетилбензамид
Следвайки методиката от Пример 2В: 4-{[2/диметиламино/етил]амино}-М,М-диетил-3-нитробензамид / 0.560 г, 1.82 ммола / се хидрогенира в продължение на 3 ч. до получаване на посоченото в наименованието, съединение /0.531 г/ във вид на зеленикаво-червеникаво кафяво твърдо вещество . Суровият продукт се използва без понататъшно пречистване в следващите етапи. 1Н NMR /CD3OD/: δ 6.77 /припокриване на s и dd, J=6.4 Hz, J=2.0 Hz, 2Н/, 6.61 /d, J=8.4 Hz, 1Н/, 3.45 /br s, 4Н/,
3.29 /t, =6.4 Hz, 2Н/, 2.66 /t, J=6.4 Hz, 2Н/, 2.34 /s, 6Н/, 1.19 / br t , J=6.8 Hz, 6Н/. MS/ESI//M+H/+= 279.
14B 1- [2-/Диметиламино/етил]-2-[2-/4-етоксифенил/етил]-1М,Мдиетил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
Следвайки методиката от Пример 13 Б: 3-/4-етоксифенил/ пропанова киселина / 0.0386 г, 0.198 ммола/, /HATU/ /0.0756 г, 0.199 ммола/, DIPEA /0.047 г, 0.27 ммола/ и 4-{[2-/диметиламино/етил ] амино}-М,М-диетил-3-аминобензамид / 0.0503 г, 0.180 ммола/се смесват. Суровият продукт се пречиства с колонна хроматография /9:1 дихлорометан/метанол/ до получаване на посоченото в наименованието, съединение /0.0284 г, 36 %/ ?Н NMR /CD3OD/: δ 7.64 /s, 1Н/, 7.53 / d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.29 /d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.06/d, J=8.4 Hz, 2Н/, 6.78/d, J=8.4 Hz, 2Н/, 4.14 /t, J=8.0 Hz, 2Н/, 3.96 /q, 3=7.2 Hz, 2Н/, 3.57 / br s, 2Н/, 3.35 / br s, 2Н/, 3.21-3.10/m, 4Н/, 2.43/t, J=7.6 Hz, 2Н/, 2.26 / s, 6Н/, 1.34/t,J=7.2 Hz, ЗН/, 1.26, 1.16 /2 припокрити br s, 6Н/. 13C- NMR /CD3OD/: δ
174.03,159.16, 158.09, 142.67, 136.55, 133.78, 132.24, 130.54, 122.10, 117.34, 115.65, 111.44, 64.43, 58.74, 45.80, 45.16, 42.64, 41.00, 34.46, 30.53,15.18,14.43,13.12. MS/ESI//M+H/+= 437. Хидрохлоридната сол се получава при използване на HCI в диетилов етер. След лиофилизация се получава бяло твърдо вещество. Анал. Изчислено за:С26Н361Ч4О2. 2.8 HCI. 2.2 Н2О:: С,54.00; Н, 7.53; N, 9.69. Намерено: С, 54.12; Н, 7.53; N,9.36.
Пример 15
- /Циклопропилметил/-2-[2-/4-етоксифенил/етил]-М,Мдиетил-1 Н-бензимидазол-5-карбоксамид
Следвайки методиката от Пример 13 Б: 3-/4-етоксифенил/ пропанова киселина / 0.0409 г, 0.211 ммола/, /HATU//0.0801 г, 0.211 ммола/, DIPEA /0.050 г, 0.29 ммола/ и 3-амино- 4[/циклопропилметил/ амино-] Ν,Ν-диетил -бензамид / 0.0500 г, 0.191 ммола/се смесват. Суровият продукт се пречиства с колонна хроматография /19:1 дихлорометан/метанол/ до получаване на посоченото в наименованието, съединение /0.0457 г, 57 %/ ?Н NMR /CD3OD/: δ 7.64 /s, 1Н/, 7.55 / d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.27 /d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.08/d, J=8.4Hz, 2Н/, 6.77/d, J=8.4 Hz, 2Н/, 3.97 /d, J=7.2Hz, 2Н/, 3.95 /q, J=6.8Hz, 2Н/, 3.57 / br s, 2Н/, 3.34 / br S, 2Н/, 3.23-3.07/m, 4Н/, 1.34/t, J=6.4 Hz, ЗН/, 1.36-1.02/припокрити br s m, 7Н/. 0.55-0.46 / m, 2Н/, 0.40-0.32 /m, 2Н/. 13C- NMR /CD3OD/: δ 174.03, 159.08, 157.72, 142.60, 136.95, 133.70, 132.03, 130.46,
121.97, 117.21, 115.59, 111.83, 64.41, 48.69, 45.15, 40.98, 34.38, 30.54, 15.18, 14.43, 13.12, 12.15, 4.54= MS/ESI//M+H/+= 420.
Хидрохлоридната сол се получава при използване на HCI в диетилов етер. След лиофилизация се получава бяло твърдо вещество. Анал.
Изчислено 3a:C26H33N3O2. 1.0 HCI. 0.8 H2O:: C,66.38; Η, 7.63; N, 8.93. Намерено: C, 66.35; Η, 7.60; N, 8.81.
Пример 16
2-/4-ЕтоксибензиА/-Ь1,Ь1-диетил-1 -изопентил-1 Нбензимидазол-5-карбоксамид
А: Ν,Ν-ΑπβτπΛ-4- /изопентиламино/3-нитробензамид
Следвайки общата методика от Пример 2Б: смес от М,М-диетил-4флуоро-3-нитробензамид /1.077 г, 4.48 ммола/ и З-метил-1бутанамин / 0.68 мл, 5.83 ммола/се разбъркват при 85°С в продължение на 14 ч. до получаването на посоченото в наименованието съединение / 1.425 г/ под формата на оранжево масло. Суровият продукт се използва в следващите етапи.1Н NMR /CD3OD/: 8.22 /d, J=2.0 Hz, 1Н/, 7.56 /dd, J=9.2 Hz, J=2.0 Hz, 1Н/, 7.09/d, J=9.2Hz, 1Н/, 3.52-3.40 /br m, 6Н/, 1.83-1.72/m, 1Н/, 1.64/q, J=7.6 Hz, 2Н/, 1.23 / t , J=7.6 Hz, 6Н/, 1.01 /d , J=6.8 Hz, 6Н/. MS/ESI//M+H/+= 308.
Б. 3-амино- Ν,Ν-ΑΗβτΜΛ-4- /изопентиламино/бензамид
Следвайки методиката от Пример 2В: 1М,М-диетил-4/изопентиламино/3-нитробензамид /1.425 г, 4.64 ммола / се хидрогенира в продължение на 41 ч. до получаване на посоченото в наименованието, съединение /1.312 г/ във вид на тъмно синьо твърдо вещество . Суровият продукт се използва без понататъшно пречистване в следващите етапи. 1Н NMR /CD3OD/: δ 6.78-6.74 /т, 2Н/, 6.58 /d, J=8.4 Hz, 1Н/, 3.45 /br s, 4Н/, 3.17 /t, =7.6 Hz, 6Н/,
1.83-1.72 /т, 1Н/, 1.59 /q, J=7.2 Hz, 2Н/, 1.19 / t , J=6.4 Hz, 6Н/, 0.98 /d, J=6.4 Hz, 6Н/. MS/ESI//M+H/+= 278.
В 2-/4-Етоксибензил/-И,М-диетил-1 -изопентил-1 Н-бензимидазол-
5-карбоксамид
Следвайки методиката от Пример 13 Б: 3-/4-етоксифенил/ оцетна киселина / 0.110 г, 0.612 ммола/, /HATU/ /0.233 г, 0.611 ммола/, DIPEA /0.15 мл, 0.86 ммола/ и 3-амино- М,1\1-диетил-4/изопентиламино/бензамид/ 0.154 г, 0.556 ммола/се смесват. Суровият продукт се пречиства с колонна хроматография /19:1 дихлорометан/метанол/ до получаване на посоченото в наименованието, съединение /0.211 г, 90 %/ ?Н NMR /CD3OD/: δ 7.67 /s, ΙΗ/,7.50 / d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.30/dd, J=8.4 Hz, J=2.0 Hz, 1Н/,
7.16 Id, J=9.2 Hz, 2Н/, 6.86 /d, J=8.4 Hz, 2Н/, 4.28 Is, 2Н/, 4.12 /m, 2Н/, 3.98 /q, J=7.2 Hz, 2Н/, 3.57 / br s, 2Н/, 3.34 / br s, 2Н/, 1.621.48 /m, 1Н/, 1.34 /t, J=7.6 Hz, ЗН/, 1.36-1.07 /2 припокрити br s, m, 8Н/, 0.88 Id, J=6.8 Hz, 6Н/. MS/ESI//M+H/+= 422. Анал. Изчислено 3a:C26H36N3O2.1.7 TFA . 0.2 H2O:: C,57.05; H, 6.04; N, 6.79. Намерено: C, 57.11;H, 6.09; N, 6.69.
Пример 17
2-/4-Етоксибензил/-М,Ь1-диетил-1 -/4-пиридинилметил/-1 Hбензимидазол-5-карбоксамид
A: Ν,Ν-Диетил-З-нитро -4-[/4-пиридинилметил/амино] -бензамид Следвайки общата методика от Пример 2Б: М,1Ч-диетил-4-флуоро-3нитробензамид /0.272 г, 1.13 ммола/ и 4-пиридинилметанамин / 0.11 мл, 1.12 ммола/се разбъркват при стайна температура в продължение на 87 ч. Суровият продукт се пречиства хроматографски през колона със силикагел /100% етилацетат, след това 9:1 дихлорометан/метанол/ до получаването на посоченото в наименованието съединение/0.181 г, 60%/.1Н NMR /CD3OD/: 8.49 Id, J=6.4 Hz, 2Н/, 8.27 Id, J=2.8 Hz, 1H.83-1.72 /m, 1Н/, /, 7.50-7.42 /m, ЗН/, 6.87 Id, J=8.4 Hz, 1Н/, 1.21 /t , J=7.2 Hz, 6Н/. MS/ESI//M+H/+ = 329.
Б. 3-амино- Ь1,М-диетил-4- [/4-пиридинилметил/амино]бензамид Следвайки методиката от Пример 2В: : Ν,Ν-диетил-З-нитро -4- [/4пиридинилметил/амино] -бензамид /0.181 г, 0.551 ммола / се хидрогенира в продължение на 20 ч. до получаване на посоченото в наименованието, съединение /0.172 г/ във вид на вискозно кафяво масло. Суровият продукт се използва без понататъшно пречистване в следващите етапи. 1Н NMR /CD3OD/: δ 8.45 / d,J=6.8Hz, 2Н/, 7.46 / d,J=6.4 Hz, 2Н/, 6.79 / d,J=2.0 Hz, 1Н/, 6.64 /dd, J=7.2 Hz, J=2.0 Hz,1 Н/, 6.36/d,J=8.4 Hz, 1Н/, 4.51 /s, 2Н/, 3.42 /brs, 4Н/, 1.17 /br t, 6Н/. MS/ESI//M+H/+= 299.
В 2-/4-Етоксибензил/-М,М-диетил-/4-пиридинилметил/-1Нбензимидазол-5-карбоксамид
Следвайки методиката от Пример 13 Б: 3-/4-етоксифенил/ оцетна киселина / 0.0364 г, 0.202 ммола/, /HATU/ /0.0768 г, 0.202 ммола/, DIPEA /0.048 мл, 0.28 ммола/ и 3-амино- 1Ч,М-диетил-4- [/4пиридинилметил/амино]бензамид / 0.0548 г, 0.184 ммола/се смесват. Суровият продукт се пречиства с обратна фаза MPLC /градиент 10-50% метилциан във вода/ до получаване на посоченото в наименованието, съединение /0.0459 г, 36%/ под формата на TFA сол. Този материал се лиофилизира из вода/диоксан до получаването на бяло твърдо вещество .1Н NMR /CD3OD/: δ 8.60 /br s, 2Н/, 7.87 /s, 1Н/, 7.70 / d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.52 /dd, J=8.4 Hz, J=2.0 Hz, 1Н/, 7.42/d, J=5.6 Hz, 2Н/, 7.13/d, J=8.4 Hz, 2Н/, 6.71 / d, J=9.6 Hz, 2Н/, 6.06 /s, 2Н/, 4.54 /s, 2Н/, 3.93 /q, J=7.2 Hz, 2Н/, 3.59 / br s, 2Н/, 3.31 / br s, 2Н/, 1.35 /t, J=6.8 Hz, ЗН/, 1.38-1.04 /2 x br s, 6Н/. MS/ESI//M+H/+= 443. Анал. Изчислено 3a:C27H30N4O2. 2.1 TFA . 0.8 H2O:: C,53.81; H, 4.88; N, 8.04. Намерено: C, 53.74; H, 4.89; N, 8.07.
Пример 18
2-/4-Етоксибензоил/-М,Н-диетил-1 -изопентил-1 Нбензимидазол-5-карбоксамид
Манганов диоксид / 0.641 г, 7.37 ммола/ се прибавя при разбъркване към 2-/4-етоксибензил/-М,М-диетил-1 -изопентил-1 Н-бензимидазол-5карбоксамид /0.211 г, 0.500 ммола/ в сух диоксан / 4мл/ в азотна атмосфера. Реакционната смес се нагрява до 50°С. След 64 ч, се прибява допълнителна порция манганов диоксид / 0.600 г, 6.90 ммола/ и нагряването придължава при 50°С още 24 ч. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с дихлорометан и се филтрува през инфузорна пръст. Твърдите вещества се промиват добре с допълнително количество дихлорометан , и филтратът се концентрира до получаването на суровия продукт. Пречистването с помощта на колонна хроматография /1:1 етил ацетат:хептан/ води до получаването на посоченото в наименованието, съединение / 0.139г, 64%/ под формата на вискозно, безцветно масло. 1Н NMR /CD3OD/: δ 8.19 /d, J=9.6 Hz, 2Н/, 7.83 /s, 1Н/, 7.72 /d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.48 /dd, J=8.4 Hz, J= 1.6 Hz, 1Н/, 7.01 /d, J=9.2 Hz, 2Н/, 4.53 /dd, J=7.6 Hz, J= 7.2 Hz,
2Н/, 4.13 /q, J=6.4 Hz, 1Н/, 3.58 /br s, 2Н/, 3.36 /br s, 2Н/, 1.78-1.70 /m, 2Н/, 1.72-1.56/m, 1Н/, 1.41 /t, J=7.2 Hz, ЗН/, 1.34-1.10/2 n br s, 2Н/, 0.94 /d, J=6.8 Hz, 6Н/. 13C- NMR /CD3OD/: δ 185.72, 173.32, 165.47, 149.57, 142.00, 137.18, 134.65, 133.57, 130.19, 124.88, 119.93,
115.31, 112.75, 65.10, 45.12, 44.94, 41.00,40.13, 27.18, 22.79, 14.99,
14.46, 13.12. MS/ESI//M+H/+= 436. Анал. Изчислено 3a:C26H33N3O3.
0.5 H2O:: C, 70.24; H, 7.71; N, 9.45. Намерено: C, 70.40; H, 7.64; N
8.97.
Пример 19
2-/4-Етоксибензоил/-И,М-диетил-1-изопентил-1Нбензимидазол-5-карботиоамид
При разбъркване към разтвор на 2-/4-етоксибензоил/-Ν,Ν-диетил-1изопентил-1 Н-бензимидазол-5-карбоксамид/0.0451 г, 0.104 ммола/ в сух толуен / 5 мл/ в азотна атмосфера се прибавя реагент на Lawesson /0.0963 г, 0.238 ммола/. Реакционната смес се нагрява на обратен хладник в продължение на половин час, и след това се охлажда до стайна температура и се концентрира. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография / 3:1 хексани:етил ацетат/ до получаване на посоченото в наименованието съединение / 0.0137 г, 29 %/ под формата на стъкловидно жълто твърдо вещество.. 1Н NMR /CD3OD/: δ 8.19/d, J=9.2 Hz, 2Н/, 7.67 /d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.64 / s, 1Н/,
7.36 /dd, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.06 /d, J=9.2 Hz, 2Н/, 4.55 /dd, J=8.4 Hz, J= 7.2 Hz, 2Н/, 4.17 /q, J=7.6 Hz, 4Н/, 3.53 /q, J=7.6 Hz, 4Н/, 1.80-
1.71 /m, 2Н/, 1.71-1.58/m, 1Н/, 1.44/t, J=7.6 Hz, ЗН/, 1.41/t, J=7.6 Hz, ЗН/, 1.17 /t, J=7.6 Hz, ЗН/, 0.97 /d, J=6.4 Hz, 6Н/. 13C- NMR /CD3OD/: δ 201.23, 185.95, 165.57, 149.55, 141.87, 141.18, 136.28, 134.64, 130.31, 124.56, 118.20, 115.41, 112.36, 65.15, 47.48, 44.89, 40.18, 27.20, 22.77, 14.95, 14.07, 11.44. MS/ESI//M+H/+= 452. Анал. Изчислено 3a:C26H33N3O2S. 0.3 H2O: C, 68.33; H, 7.41; N, 9.19. Намерено: C, 68.44; H, 7.52; N, 9.01.
Пример 20 М-Циклохексил-1-/циклопропилметил/2-/4-етоксибензил/-Мметил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
A: 4- [/Циклопропилметил/амино] -3-нитробензонитрил Следвайки общата методика от Пример 2Б: 733 мг 4-флуоро-Знитробензонитрил в 80 % воден етанол /20 мл/ се прибавят към циклопропилметиламин / 377мг, 5.3 ммола/ при стайна температура . Сместа се разбърква при 60°С в продължение на 3 ч преди операциите по изолиране. Суровият продукт /920 мг, 96%/ се използва в следващия етап без понататъшно пречистване. 1Н NMR /400 MHz, CDCI3/: 8 8.52 /s, 1Н/, 8.51-8.47 /Ьг, 1Н/, 7.59 /d, J=8.4 Hz, 1Н/, 6.90 /d, J=8.4 Hz, 1H./, 3.22-3.20 /m, 2Н/, /, 1.25-1.15 /m, 1Н/, 0.73-0.59 /m, 2Н/, 0.42-0.35 /m, 2Н/. MS/ESI/[ 2x /M + H/+]= 436.
Б. З-амино-4- [/циклопропилметил/амино]бензонитрил
Следвайки методиката от Пример 2В: Суровият 4[/циклопропилметил/амино] -3-нитробензонитрил /920 мг, 4.24 ммола / се хидрогенира в продължение на 2 ч / 35 psi/ в 40 мл етилацетат до получаване на 750 мг суров продукт / 95%/, който се използва в следващия етап без допълнително пречистване. MS/ESI//M + H/+= 188.
В 1-/Циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1Н-бензимидазол-5карбонитрил
Следвайки методиката от Пример 2Г: пресно приготвен /4етоксифенил/ацетил хлорид / от 793 мг киселина, 4.4 ммола/ и суровия З-амино-4- [/циклопропилметил/амино]бензонитрил /750 мг, 4.01 ммола/ се нагряват в оцетна киселина в продължение на една нощ. След изолиране, суровият остатък се пречиства с колонна хроматография със силикагел до получаване на чистия продукт /1.04 г, 78%/ под формата на белезникаво твърдо вещество . 1Н NMR/400 MHz, CDCIs/: δ 8.08/s, 1Н/, 7.50 / d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.38/d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.14/d, J=8.4 Hz, 2Н/, 6.84 / d, J=8.4 Hz, 2Н/,
4.29 /s, 2Н/, 4.01 /d, J=7.6 Hz, 2Н/, 3.96 /q, J=7.6 Hz, 2Н/, 1.39 /t, J=7.6 Hz, ЗН/, 1.04- 1.00 /m, 1Н/, 0.58-0.53 /m, 2Н/, 0.29-0.25 /m, 2Н/. MS/ESI//M+H/+= 332. Анал. Изчислено 3a:C21H31N3O . 0.1 H2O: C,75.50; H, 6.41; N, 12.61. Намерено: C, 75.76; H, 6.72; N, 12.45.
Г. 1-/Циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1 Н-бензимидазол-5карбоксилова киселина
Към разтвор на 1-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1Нбензимидазол-5-карбонитрил / 500 мг, 1.51 ммола/ в 1:1 етанол :вода / 16 мл/ се прибавя калиев хидроксид / 338 мг, 6.04 ммола/. Получената в резултат смес се кипи на обратен хладник в продължение на 36 ч. Сместа се подкислява с IN-на солна киселина до pH ~ 6.0, утайката се събира чрез филтруване до получаването на бели твърди вещества / 520 мг, 99%/, които се използват в следващия етап без понататъшно пречистване. Аналитически чисто съединение се получава след прекристализация / из етанол:вода /. Ή NMR /400 MHz, CD3OD/: δ 8.25 / s, 1Н/, 7.89 I d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.47/d, J=8.4Hz, 1Н/, 7.18/d, J=8.2 Hz, 2Н/, 6.82 / d, J=8.2 Hz, 2Н/,
4.29 /s, 2Н/, 4.01 /d, J=7.6 Hz, 2Н/, 3.96 /q, J=7.6 Hz, 2Н/, 4.28 /s, 2Н/, 4.06 /d, J=6.8 Hz, 2Н/, 3.89 /q, J=7.6 Hz, 2Н/, 1.32 /t, J=7.6 Hz, ЗН/, 1.06- 0.92 /m, 1Н/, 0.50-0.48 /m, 2Н/, 0.32-0.26 /m, 2Н/. MS/ESI//M+H/+= 351. Анал. Изчислено 3a:C21H22N2O3. 0.7 HCI: C,67.09; H, 6.09; N, 7.45. Намерено: C, 66.98; H, 6.31; N, 7.09.
Д: М-Циклохексил-1-/циклопропилметил/2-/4-етоксибензил/-1Мметил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
1-/Циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1Н-бензимидазол-5карбоксилова киселина / 80 мг, 0.228 ммола/ се разтварят в диметил формамид / 2 мл/ и след това се прибавя HATU /104 мг, 0.274 ммола/, последван от DIPEA /48 μΙ_, 0.274 ммола/. След разбъркване в продължение на 10 мин., се прибавя циклохексилметиламин / 0.456 ммола/ и получената в резултат смес се разбърква в продължение на една нощ. Сместа се разрежда с етил ацетат / 50 мл/, промива се с наситен разтор на натриев бикарбонат / 2х 10 мл/ и след това с вода / 2 х 10 мл/, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира до получаването на суров амид. Суровият остатък се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел до получаването на чист продукт, който се обработва с 1М-ен разтвор на HCI в диетилов етер до получаването на хлороводородната сол под формата на бяло твърдо вещество / 93 мг, 78 %/. 1Н NMR /400 MHz, CD3OD/: δ 7.66 /s, 1Н/, 7.58 / d, J=8.0 Hz, 1Н/, 7.30/d, J=8.0 Hz, 1Н/, 7.16 /d, J=8.6 Hz, 2Н/, 6.84 / d, J=8.6 Hz, 2Н/, 4.30/s, 2Н/, 4.10-4.04/m, 5Н/, 3.96 /q, J=7.6 Hz, 2Н/, 3.66-3.54/m, 1Н/, 1.90-1.50 /m, 10Н/, 1.33 /t, J=7.6 Hz, ЗН/, 1.10- 0.98 /m, 1Н/, 0.50-0.42 /m, 2Н/, 0.32-0.27 /m, 2Н/. MS/ESI//M+H/+= 446. Анал. Изчислено за:С28Н351\13О2. 2.2 HCI: C,63.96; H, 7.13; N, 7.99. Намерено: C, 64.11; H, 7.24; N, 7.73.
Пример 21
-/Циклопропилметил/2-/4-етоксибензил/-5-/1 -пиролидинил карбонил/ -1 Н-бензимидазол
Следвайки общата методика 20 Д, 1-/циклопропилметил/-2-/4етоксибензил/-1Н-бензимидазол-5-карбоксилова киселина / 80 мг, 0.228 ммола/ се разтваря в диметилформамид / 2 мл/ и след това се прибавя HATU /104 мг, 0.274 ммола/, последван от DIPEA /48 μ!_, 0.274 ммола/. След разбъркване в продължение на 10 мин., се прибавя пиролидин / 0.456 ммола/ и получената в резултат смес се разбърква в продължение на една нощ. Суровият остатък, след изолиране, се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел до получаването на чист продукт, който се обработва с 1М-ен разтвор на HCI в диетилов етер до получаването на хлороводородната сол под формата на бяло твърдо вещество / 82 мг,79%/. 1Н NMR /400 MHz, CD3OD/: δ 7.85 /s, 1Н/, 7.59 /d,J=8.6
Hz, 1Н/, 7.48 /d, J=8.6 Hz, 1Н/, 7.18 /d, J=8.1 Hz, 2Н/, 6.87 / d, J=8.1 Hz, 2Н/, 4.32 /s, 2Н/, 4.07 /d, J=6.8 Hz, 2Н/, 4.00 /q, J=7.6 Hz, 2Н/,
3.64 /t, J=7.2 Hz, 2Н/, 3.53 /t, J=7.2 Hz, 2Н/, 2.06-1.96 /m, 2Н/, 1.96-
1.85 /m, 2Н/, 1.36 /t, J=7.6 Hz, ЗН/, 1.10- 1.04 /m, 1Н/, 0.52-0.46 /m, 2Н/, 0.34-0.28 /m, 2Н/. MS/ESI//M+H/+= 404. Анал. Изчислено 3a:C25H29N3O2. 1.5 HCI: C,65.53; H, 6.71; N, 9.17. Намерено: C, 65.48; H, 6.77; N, 8.75.
Пример 22
-/Циклопропилметил/2-/4-етоксибензил/-5-/1 -пиролидинил карботиоил/ -1 Н-бензимидазол
Към разтвор на 1-/циклопропилметил/2-/4-етоксибензил/-5-/1пиролидинил карбонил/ -1 Н-бензимидазол /Пример 21, от 80 мг 1/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1Н-бензимидазол-5карбоксилова киселина/ в пиридин / 2мл/ се прибавя фосфорен пентасулфид / 507 мг, 1л14 ммола/. Сместа се нагрява при 100°С в продължение на 24 часа и се охлажда до стайна температура. След декантиране, супернатантата се концентрира и остатъкът се разрежда с етил ацетат / 20 мл/, промива се с 1N- ен натриев хидроксид /2x10 мл/ и след това с вода /2x10 мл/. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се изпарява. Суровият остатък се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел до получаването на масло / 59 мг, 62 % за 2 етапа/. 1Н NMR /400 MHz, CD3OD/: δ 7.851 s, 1Н/, 7.70 / d, J=8.6 Hz, 1Н/, 7.39 /d, J=8.0 Hz, 1Н/, 7.28/d, J=8.0 Hz, 2Н/, 7.12 /d, J=8.4 Hz, 2Н/, 6.81 /d,J=8.4 Hz, 2Н/, 4.27 /S, 2Н/, 4.08-3.95 /m, 4Н/, 3.89 /d, J=6.8 Hz, 2Н/, 3.57 /t, J=7.2 Hz, 2Н/, 2.14-2.03 /m, 2Н/, 2.00-1.92 /m, 2Н/, 1.38 /t, 3=7.2 Hz, ЗН/, 1.06- 0.98 /m, 1Н/, 0.54-0.48 /m, 2Н/, 0.28-0.22 /m, 2Н/. MS/ESI//M+H/+= 420
Пример 23 1-/Циклопропилметил/2-[/5-етокси-2-пиридинил/метил]-5-/1пиролидинил карбонил/ -1Н-бензимидазол
А : [ 5- /Бензилокси/-2-пиридинил ] оцетна киселина
Към разтвор на 1.45 г / 6.46 ммола/:[ 5- /Бензилокси/-2-пиридинил ] ацетонитрил / получен в 6 етапа, /виж: W.M. Golebiewski and J.T. Wrobel, Bull. Pol. Acad. Sci., 1990, 38,17/ в метанол 19 мл/ се прибавя 25 %-ен натриев хидроксид / 3 мл/. Реакционната смес се разбърква при кипене на обратен хладник в продължение на 48 ч. След охлаждане, по-голямата част от метанола се отстранява във вакуум, прибавя се вода /10 мл/ и водният разтвор се промива с диетилов етер / 2 х 20 мл/, последвано от подкисляване / pH ~ 6.0 /. Сместа се екстрахира с етил ацетат / 3 х 20 мл/, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира до получаването на бледо жълти кристали /1.4 г, 89 % /. MS/ESI//M+H/+= 244.
23Б:2-{[5-/Бензилокси/-2-пиридинил]метил}-1-/ циклопропилметил/1 Н-бензимидазол-5-карбонитрил
Следвайки общата методика от пример 13 Б, 360 мг /1.48 ммола/ [
5- /бензилокси/-2-пиридинил ] оцетна киселина взаимодейства с 3амино-4[ циклопропилметил/амино ]бензонитрил при използвзване на HATU. Полученото в резултат междинно вещество се нагрява в оцетна киселина / 20 мл/ при 90°С в продължение на една нощ. След концентриране, суровият остатък се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел до получаването на чист продукт / 230 мг, 40 % за 2 етапа/ под формата на масло. MS/ESI//M+H/+= 395.
В: 1-/Циклопропилметил/2-[/5-хидрокси-2-пиридинил/метил]-1Нбензимидазол-5-карбонитрил
Към разтвор на 2-{[5-/бензилокси/-2-пиридинил]метил}-1-/ циклопропилметил/-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил / 200 мг, 0.51 ммола/ в етанол /10 мл/ се прибавя 10 %-ен Pd/C / 20 мг/. Сместа се хидрогенира в продължение на една нощ / 40 psi/. След филтруване и концентриране, суровият продукт се получава под формата на бледо жълто масло /120 мг, 77% /, което се използва в следващия етап без понататъшно пречистване. MS/ESI//M + Н/+= 305.
Г : 1-/Циклопропилметил/2-[/5-етокси-2-пиридинил/метил]-1Нбензимидазол-5-карбонитрил
Към разтвор на 1-/циклопропилметил/2-[/5-хидрокси-2пиридинил/метил]-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил /120 мг, 0л394 ммола/ в диметолсулфоксид /1 мл/ се прибавя натриев метилат / 25% в метанол, 0.47 ммола/. След разбъркване при стайна температура в продължение на 30 минути, метанолът се отстранява във вакуум и се прибавя етил йодид / 0.47 ммола/, и получената в резултат смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се разрежда с вода /10 мл/, екстрахира се с етил ацетат / 2 х 20 мл /, промива се с вода / 2 х 20 мл/, и накрая се суши над магнезиев сулфат. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел до получаването на чист продукт под формата на масло / 84 мг, 64% /. 1Н NMR /400 MHz, CD3OD/: δ 7.85 / s, 1Н/, 8.19 / d, J=3.0 Hz, 1Н/, 8.04 /s, 1Н/, 7.49 /d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.42 /d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.24 / d, J=8.8Hz, 1Н/, 7.13 / dd, J = 10 Hz, J=2.8 Hz, 1Н/, 4.47/s, 2Н/, 4.15 /d, J=6.8 Hz, 2Н/, 4.04 /q, J=7.0 Hz, 2Н/, 1.41/t, J=7.0 Hz, ЗН/, 1.141.08 /m, 1Н/, 0.60-0.54 /m, 2Н/, 0.36-0.30 /m, 2Н/. MS/ESI//M+H/+= 333.
Д: 1-/Циклопропилметил/2-[/5-етокси-2-пиридинил/метил]-1Нбензимидазол-5-карбоксилова киселина
Към разтвор на 1-/циклопропилметил/2-[/5-етокси-2пиридинил/метил]-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил / 400 мг, 1.203 ммола/ в 1:1 етанол: вода /12 мл/ се прибавя калиев хидроксид / 269 мг, 4.81 ммола/. Получената в резултат смес се кипи на обратен хладник в продължение на 36 ч. Сместа се подкислява с 1 N- на солна киселина до pH ~ 6. Утайката / 397 мг, 94% / се използва в следващия етап без последващо пречистване. MS/ESI//M+H/+= 352.
Е: 1-/Циклопропилметил/2-[/5-етокси-2-пиридинил/метил]-5-/1пиролидинил карбонил/ -1 Н-бензимидазол
Като се следва общата методика от пример 20 Д, 1/циклопропилметил/2-[/5-етокси-2-пиридинил/метил]-1Нбензимидазол-5-карбоксилова киселина / 80 мг, 0.228 ммола/ се разтварят в диметил формамид / 2 мл / и се прибавя HATU /104 мг, 0.274 ммола/, последвано от DIPEA /48 μΙ_, 0.274 ммола/. След разбъркване в продължение на 10 мин., се прибавя пиролидин и получената в резултат смес се разбърква в продължение на една нощ. Полученият суров остатък след изолиране се пречиства при използване на препаративна ВЕТХ-обратна фаза до получаването на TFA сол под формата на бяло твърдо вещество / 42 мг, 37 % /. 1Н NMR/400MHZ, CD3OD/: δ 7.85/s, 1Н/, 8.18 /d, J=2.8 Hz, 1Н/, 7.98 / d, J=9.2 Hz, 1Н/, 7.87 /s, 1Н/, 7.72 /d d, J= 9.2 Hz,J=2.0 Hz, 1Н/, 7.52 /d, J=9.2 Hz, 1Н/, 7.46 / dd, J=9.2 Hz, J=2.8 Hz, 1Н/, 4.89 /s, 2Н/, 4.43 /d, J=6.8 Hz, 2Н/, 4.09 /q, J=7.2 Hz, 2Н/, 3.60/t, J=7.6 Hz, 2Н/, 3.44/t, J=7.6 Hz, 2Н/, 2.02-1.94 /m, 2Н/, 1.92-1.86 /m, 2Н/,
1.37 /t, J=7.2 Hz, ЗН/, 1.30-1.22 /m, 1Н/, 0.64-0.58 /m, 2Н/, 0.48-0.44
Im, 2Н/. MS/ESI//M+H/+ = 405. Анал. Изчислено за : C24H28N4O2. 0.8 TFA . 0.2 Н2О: С, 55.32; Н, 5.12; N, 9.49; Намерено: С, 55.30; Н, 4.91 ;
N, 9.23.
Пример 24:
-/Циклопропилметил/ -2-/4-етоксибензил/-5-/4-морфолинил метил/-1 Н-бензимидазол
А: 1-/Циклопропилметил/ -2-/4-етоксибензил/-1 Н-бензимидазол -
5-карбалдехид
Към разтвор на 1-/циклопропилметил/ -2-/4-етоксибензил/-1Нбензимидазол -5-карбонитрил / 0.049 г, 0.149 ммола/ в 50%-тна водна мравчена киселина /1 мл/ се прибавя каталитично количество Реней никел / 50%-тна суспензия във вода/ и получената в резултат смес се нагрява при 90°С в продължение на 6 ч. Сместа се филтрува през тънък слой инфузорна пръст и се промива с етил ацетат. Разтворителят се изпарява във вакуум и остатъкът се поема в етил ацетат / 5 мл/. Органичната фаза се промива с 1N- ен натриев хидроксид / 2 х 2 мл/ и наситен воден разтвор на натриев хлорид / 2 мл/, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел / 40% етил ацетат/хексани/ до получаване на посоченото в наименованието, съединение / 0.041 г, 82%/ под формата на бяло твърдо вещество.
1Н NMR /ацетон-с16 /: δ 10.16 Is, 1Н/, 8.29 / s, 1Н/, 7.90 / d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.76 / d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.34 / d, J=8.4 Hz, 2Н/, 6.94 / d, J=8.4 Hz, 2Н/, 4.44 Is, 2Н/, 4.24 /d, J=6.4 Hz, 2Н/, 4.07 /q, J=6.8 Hz, 2Н/, 1.40 /t, J=7.0 Hz, ЗН/, 1.27-1.14 /m, 1Н/, 0.58-0.49 /m, 2Н/,
O. 48-0.38/m, 2Н/. MS/ESI//M+H/+= 335.
Б: 1-/Циклопропилметил/ -2-/4-етоксибензил/-5-/4-морфолинил метил/-1 Н-бензимидазол
Към рзтвор на 1-/циклопропилметил/ -2-/4-етоксибензил/-1Нбензимидазол -5-карбалдехид / 0.077 г, 0.231 ммола/ и оцетна киселина / 0.135 мл, 0.236 ммола/ в тетрахидрофуран /ТХф/ / 0.25 мл/ се прибавя натриев триацетоксиборохидрид / 0.245 г, 0.268 ммола/ и получената в резултат смес се разбърква при стайна температура в продължение на 6 ч. Прибавят се вода / 2мл/ и IN-на солна киселина / 5 мл / и сместа се разбърква 10 мин. преди промиване с етил ацетат /2x5 мл/. Водният слой се алкализира с 5 N-ен натриев хидроксид и се екстрахира с етил ацетат / 3 х 10 мл /. ж Комбинираните органични фази се промиват с наситен воден г разтвор на натриев хлорид / 5 мл/, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел / 5% метанол/ етил ацетат/ до получаване на посоченото в наименованието, съединение / 0.0445 г, 47%/, който се разтваря в 1М-ен разтвор на HCI в диетилов етер до получаване, след изпаряване на разтворителя, на хидрохлоридната сол под формата на масло.1Н NMR /свободна база, CDCI3 /: δ 7.68/ s, 1Н/, 7.28-7.23 ф /т, 2Н/, 7.14 / d, J=8.4 Hz, 2Н/, 6.81 / d, J=8.4 Hz, 2Н/, 4.26 /s, 2Н/,
3.98 /q, J=7.2 Hz, 2Н/, 3.88 /d, 6.4Н/, 3.72-3.65 /т, 4Н/, 3.63 /s, 2Н/, 2.53-2.44 /т, 4Н/, 1.38/t, J=8.6 Hz, ЗН/, 1.07-1.00 /т, 1Н/, 0.530.48 /т, 2Н/, 0.29-0.22 /т, 2Н/. MS/ESI//M+H/+= 406.
Пример 25:
-[1 -/Циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1 Hбензимидазол -5-ил ]етаноне
25А: 1-[1-/Циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1 Н-бензимидазол -
5-ил]етанол
Към рзтвор на 1-/циклопропилметил/ -2-/4-етоксибензил/-1Нбензимидазол -5-карбалдехид / 2.32 г, 6.94 ммола/ в ТХф / 60 мл/ се прибавя ЗМ-ен разтвор на метил магнезиев бромид в ТХф /13.9 мл, 41.7 ммола/ и получената в резултат смес се разбърква при 0° С в продължение на 90 мин. Прибавя се вода / 50 мл/ и сместа се разбърква 10 мин. преди промиване с етил ацетат / 3 х 100 мл/. Комбинираните органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид / 50 мл/, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум. Към суровия продукт се прибавя дихлорометан / 2 мл/ и се суши до получаване на посоченото в наименованието, съединение /1.915 г, 79 %/ под формата на бяло твърдо вещество.1Н NMR / CDCI3 /: δ 7.74 / s, 1Н/,
7.31 /s, 1Н/, 7.12 / d, J=8.4 Hz, 2Н/, 6.79 / d, J=8.0 Hz, 2Н/, 5.03 /q, J=6.3 Hz, 2Н/, 4.27 /s, 2Н/, 3.98 /q, J=6.8 Hz, 2Н/, 3.90 /d, J=6.4 Hz, 2Н/, 2.33/brs, 1Н/, 1.56 /d, J=6.4 Hz, ЗН/, 1.38/t, J=7.0 Hz, ЗН/, 1.05-0.99 /m, 1Н/, 0.53-0.48 /m, 2Н/, 0.26-0.23 /m, 2Н/.
MS/ESI//M+H/+= 351. Анал. , изчислено за C22H26N2O2: C, 75.40; H, 7.48; N, 7.99; Нам.: C, 75.22; H, 7.32; N, 7.99.
25Б: 1-[1-/Циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1 Н-бензимидазол -
5-ил ]етанон
Към смес на 1-[1-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1Нбензимидазол -5-ил ]етанол /1.35 г, 3.86 ммола/, N- метилморфолин N-оксид / 0.497 г, 4.24 ммола/ и 4А молекулни сита / 2.0 г/ в дихлорометан /10 мл/ се прибавя тетрапропиламониев перрутенат / 0.068 г, 0.193 ммола/ и получената в резултат смес се разбърква при стайна температура в продължение на 90 мин. Прибавят се Nметилморфолин -N-оксид / 0.124 г, 1л06 ммола/ и ацетонитрил / 1мл / и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Сместа се концентрира във вакуум и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел / 30% етил ацетат/хексани/ до получаване на посоченото в наименованието, съединение / 0.880 г, 65%/ , под формата на бяло твърдо вещество.1Н NMR/CDCIg/: δ 8.34 / s, 1Н/, 7.94 /dd, J=8.4 Hz, J=2.0 Hz, 1Н/, 7.35 / d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.15 / d, J=8.4 Hz, 2Н/, 6.91 / dd, J=6.4 Hz, J= 2.0 Hz, 2Н/, 4.29 /s, 2Н/, 3.98 /q, J=7.2 Hz, 2Н/, 3.41 /d, J=6.8 Hz, 2Н/, 2.67 / s, ЗН/, 1.38 /t, J=7.0 Hz, ЗН/, 1.07-1.00 /m, 1Н/, 0.55-0.51 /m, 2Н/, 0.29-0.26 /m, 2Н/. 13C NMR /CDCIg/: δ 198.71; 159.01; 156.43; 143.29; 132.68; 130.44; 128.67; 123.50; 121.95; 115.83; 110.73; 64.38; 49.23; 34.63; 27.63; 15.76; 11.99; 5.20.MS/ESI//M+H/+ = 349. Анал., изчислено за + 0.1 H2O: C, 75.44; Η, 6.96; N,
8.00; Нам.: C, 75.48; Η, 7.13; N,8.01.
Пример 26:
Метил-1 -/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1 Нбензимидазол -5-ил карбамат
А: Метил-4-флуоро-З-нитрофенилкарбамат
Към разтвор на 4-флуоро-43-нитро-анилин / 10.30 г, 65.97 ммола/, DIPEA /15.00 мл, 86.11 ммола/ в дихлорометан /150 мл/ се прибавя на капки метил хлороформиат / 6.86 г, 72.59 ммола/ при 0°С. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и след това се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Сместа се разрежда с дихлорометан / 100 мл/, промива се с 3Ν- на солна киселина / 50 мл/, с наситен разтвор на натриев хлорид / 20 мл/ И се суши над натриев сулфат. Отстраняването на разтворителя води до получаването на суровия карбамат под формата на кафяво твърдо вещество /13.03 г, 92%/.
Б: Метил 4-[ циклопропилметил/амино ] -3-нитрофенилкарбамат Като се следва общата методика от пример 2Б: Към метил-4флуоро-3-нитрофенилкарбамат / 6.50 г, от предишния етап/ в 80% ен воден етанол /100 мл/ се прибавя циклопропанметиламин / 5.00 мл, 57.65 ммола/ при стайна температура. Реакционната смес се нагрява при 60°С в продължение на една нощ. След обичайните процедури за изолиране, суровият продукт, който се е утаил, се събира/8.21 г/. MS/ESI//M+H/+= 266,
В: Метил 3-амино-4-[ циклопропилметил/амино ]фенилкарбамат Като се следва общата методика от пример 2В: Метил 4-[ циклопропилметил/амино ] -3-нитрофенилкарбамат / 8.21 г/ се хидрогенира в етил ацетат /100 мл /, катализирано с 10 % Pd/C /500 мг/ при 15-25 psi Н2 в продължение на един час. Реакционната смес се филтрява през инфузорна пръст, отстраняването на разтворителя води до получаването на желания диамен / 4.0 г, 56% за двата етапа/. Този материал се използва в следващия етап без понататъшно пречистване. MS/ESI//M+H/+= 236,
26Г: Метил-1 -/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1 Нбензимидазол -5-ил карбамат
Като се следва общата методика от пример 13Б: Метил 3-амино-4-[ циклопропилметил/амино ]фенилкарбамат / 4.0 г, 17.0 ммола/, DIPEA / 5 мл /, 4-етоксифенил оцетна киселина / 3.06 г, 17.0 ммола/ и HATU / 7.10 г, 18.7 ммола/ се комбинират. Желаният продукт /
3.34 г, 52% / се утаява из реакционната смес. 1Н NMR / CDCI3 /: δ
7.65 / d, J=2.0 Hz, 1Н/, 7.37 /br s, 1Н/, 7.26 /d, J=4 Hz/, 7.12 / d, J=9.0 Hz, 2Н/, 6.81 I d, J=9.0 Hz, 2Н/, 6.74 /br., 1Н/, 4.25 /s, 2Н/,
3.98 /q, J=7.4 Hz, 2Н/, 3.87 /d, J=7.2Hz, 2Н/, 3.79 / s, ЗН/, 1.38/t, J=7.4 Hz, ЗН/, 1.05-0.97 /m, 1Н/, 0.52-0.47 /m, 2Н/, 0.25-0.20 /m, 2H/.MS/ESI//M + H/+= 380.
Пример 27
N-[1 -/Циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1 Нбензимидазол -5-ил ]-М,5-диметил-3-изоксазолкарбоксамид 27А: 1-/Циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-М-метил-1 Нбензимидазол -5-амин
Метил-1 -/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1 Н-бензимидазол -
5-ил карбамат /1.65 г, 4.35 ммола/ се прибавя на порции към студен / 0°С/ разтвор на алуминиев хидрид / около 0.3 М/, който е пресно приготвен чрез прибавяне на капки на конц. сярна киселина / 0.80 г,
8.10 ммола/ към 1 М- разтвор на литиевоалуминиев хидрид в ТХф / 16 мл, 16 ммола/ в ТХф / 30 мл/ при 0°С. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ, и след това реакцията се прекъсва внимателно чрез прибавяне на етил ацетат / 5 мл/, вода / 3 мл/ и диетилов етер /100 мл/, и след това натриев сулфат петхидрат / Юг/. Реакционната смес се разбърква до получаване на бистър разтвор и твърдия продукт се отфилтрува. филтратът се суши над натриев сулфат и се концентрира във вакуум до получаване на желаното съединение /1.21 г/. Суровият продукт се използва в следващия етап без понататъшно пречистване.
27Б:М-[1-/Циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1 Н-бензимидазол -
5-ил ]-М,5-диметил-3-изоксазолкарбоксамид
Към разтвор на 1-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-М-метил1 Н-бензимидазол -5-амин /100 мг, 0.30 ммола/ и триетиламин / 200 мг, 0.20 ммола/ в дихлорометан / 5 мл/ се прибавя 5-метил-Зизоксазолкарбонил хлорид / 0.1 мл/ при стайна температура. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ и реакцията се прекъсва с наситен разтвор на натриев бикарбонат / 1 мл /. Сместа се разрежда с диетилов етер / 30 мл/, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и след това с наситен разтвор на натриев хлорид и накрая се суши над натриев сулфат. След концентриране, полученият в резултат остатък се пречиства с помощта на препаративна ВЕТХ до получаване на желания материал във вид на TFA сол / 40 мг, 24 % /. TFA солта се разтваря във вода /10 мл / и се неутрализира с наситен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с диетилов етер / 2 х 20 мл /. Комбинираният етерен разтвор се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Свободната база се превръща в нейната хидрохлоридна сол / 20 мг/. 1Н NMR / CDCI3 /: δ 7.86/Ьг., 1Н/, 7.62/br., 1Н/, 7.45 br., 1Н/, 7.24 / d, J=8.4 Hz, 2Н/, 6.93/ d, J=8.4 Hz, 2Н/, 4.53 /s, 2Н/, 4.34 / d, J=6.8 Hz, 2Н/, 4.00 /q, J=7.0 Hz, 2Н/, 3.50/s, ЗН/, 2.26/s, ЗН/, 1.34/t, J=7.0 Hz, ЗН/, 1.26-
1.16 /m, 1Н/, 0.62-0.55 /m, 2Н/, 0.46-0.40 /m, 2H/.MS/ESI//M+H/+= 445.
Пример 28:
Изопропил-1 -/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1 Hбензимидазол -5-ил-метил карбамат
Към разтвор на 1-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1\1-метил1 Н-бензимидазол-5-амин / 67 мг, 0.20 ммола/и триетиламин / 0.1 мл / в дихлорометан / 3 мл/ се прибавя изопропил хлороформиат /1 М-ен разтвор в толуен, 0.24 мл, 0.24 ммола / при стайна температура. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ и реакцията се прекъсва с наситен разтвор на натриев бикарбонат / 1 мл /. Сместа се разрежда с диетилов етер / 30 мл/, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и след това с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Полученият в резултат остатък се пречиства с помощта на препаративна ВЕТХ до получаване на желания материал във вид на TFA сол /10 мг, 9 % /. 1Н NMR / CD3 OD/: δ 7.87 / d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.62/d, J=1.6 Hz, 1Н/, 7.50 /dd, J=1.6,8.4 Hz, 2Н/, 7.24 / d, J=8.4 Hz, 2Н/, 6.93 / d, J=8.4 Hz, 2Н/, 4.95-4.85 /m, 1Н/, 4.54 /s, 2Н/, 4.35 / d, J=7.2 Hz, 2Н/, 4.01 /q, J=6.8 Hz, 2Н/, 3.31 / s, ЗН/, 1.343 /t, J=6.8 Hz, ЗН/, 1.27-1.19 /m, 1Н/, 1.19 / d, J=5.6 Hz, 6Н/, 0.63-0.56 /m, 2Н/, 0.47-0.42 /m, 2H/.MS/ESI//M + H/+= 422. Анал. , изчислено за C25H31N3O3. 1.35 TFA . 0.05 Н2О: С, 57.72; Н, 5.67; N, 7.29; Нам.: С, 57.68; Н, 5.33; N,7.23.
Пример 29 /2S/-N - [1 -/Циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1 Нбензимидазол -5-ил ]-М,1-диметил-2- пиролидинкарбоксамид Към разтвор на 1-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-М-метил1 Н-бензимидазол -5-амин / 80 мг, 0.24 ммола/ в ДМф / 3 мл/ се прибавя DIPEA /0.2 мл/ и /2в/-1-метил-2-пиролидин карбоксилова киселина / 80 мг, 0.62 ммола/. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 5 мин. и след това се прибавя HATU / 280 мг, 0.73 ммола/. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ .Прибавят се наситен разтвор на натриев бикарбонат / 1 мл / и вода /20 мл / и сместа се екстрахира с етил ацетат / 2 х 20 мл /. Събраните органични екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат / 5 мл / и след това с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират във вакуум, до получаване на суровия амид, който се пречиства с помощта на препаративна ВЕТХ до получаване на желания материал във вид на TFA сол /18 мг, 13 % /. MS/ESI//M+Н/+ = 447.
Пример 30
М’-трет.-Бутил-М-[1-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/1 Н-бензимидазол -5-ил J-N-метилкарбамид
Трет.-Бутилизоцианат /0.1 мл / се прибавя към разтвор на 1/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-М-метил-1 Н-бензимидазол -
5-амин / 34 мг, 0.10 ммола/ в етилен хлорид / 5 мл / , и реакционната смес след това се нагрява пи 60°С в продължение на една нощ. Суровият продукт се пречиства чрез мигновена хроматография върху силикагел / етил ацетат / до получаването на желания карбамид / 26 мг, 59 % /. 1Н NMR / CDCI3, свободна база/: δ
7.61 / d, J=2.0 Hz, 1Н/, 7.33/d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.16 / d, J=8.4 Hz, 2Н/, 7.10/dd, J=2.0,8.4 Hz, 2Н/, 6.83 / d, J=8.4 Hz, 2Н/, 4.28 /s, 1Н/, 4.27 /s, 2Н/, 4.00 /q, J=7.0 Hz, 2Н/, 3.93 / d, J=6.8 Hz, 2Н/,
3.26 /s, ЗН/, 1.40/t, J=7.0 Hz, ЗН/, 1.28-1.20 /m, 1Н/, 1.25 / s, 9Н/, 0.58-0.53 /m, 2Н/, 0.31-0.26 /m, 2Н/. MS/ESI//M+H/+= 435.
Хидрохлоридната сол се получава при използване на HCI в диетилов етер.
Анал., изчислено за C26H34N4O2.1.20 HCI. 1.10 С2 Н6 О: С, 64.03; Н, 7.96; N, 10.59; Нам.: С, 64.10; Н, 7.53; N, 10.30.
Пример 31
N-[1 -/Циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1 Нбензимидазол-5-ил]-№-/2-метоксифенил/-Мметилтиокарбамид
1-Изотиоцианато-2-метоксибензен /100 чг, 0.61 ммола/ се прибавя към разтвор на 1-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-М-метил1 Н-бензимидазол -5-амин / 100 мг, 0.30 ммола/ в ДМф / 5 мл/. Реакционната смес се нагрява при 50°С в продължение на една нощ. Суровият продукт, изолиран след отстраняване на разтворителя, се пречиства чрез хроматография върху силикагел / етил ацетат / дихлорометан 1:1/ до получаване на желания продукт / мг, 57%/. 1Н NMR / CDCI3, свободна база/: δ 8.26 /dd, J=2.0,8.4 Hz, 1Н/, 7.74 / d, J=2.0 Hz, 1Н/, 7.50 /s, 1Н/, 7.43 / d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.20 /dd, J=1.6,8.4 Hz, 1Н/, 7.15 / d, J=8.4 Hz, 2Н/, 7.08-7.02 /m, 1Н/, 6.09-6.92 /m, 1Н/, 6.83 / d, J=8.4 Hz, 2Н/, 6.75 / d, J=8.4 Hz, 1Н/, 4.29 /s, 1Н/, 4.00 /q, J=7.0 Hz, 2Н/, 3.96 / d, J=6.8 Hz, 2Н/, 3.80 / s, ЗН/, 3.58 /s, ЗН/, 1.37/t, J=7.0 Hz, ЗН/, 1.10-1.00 /m, 1Н/, 0.59-0.52 /m, 2Н/, 0.32-0.25 /m, 2Н/. MS/ESI//M+H/+= 501.
Пример 32
N- Алил- М-[1-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1Нбензимидазол-5-ил]-ацетамид
А: 1\1-/4-флуоро-3-нитрофенил/ацетамид 42флуоро-3-нитро-анилин / 45.0 г/ се прибавя на пор;ии към оцетен анхидрид /150 мл/ при стайна температура. Реакционната смес се разбърква при стайна тмпература в продължение на 2 ч. Желаният продукт се утаява и се събира и суши във вакуум / 42.0г, 70%:.
Б: М-{4[/циклопропилметил/амино ]-3-нитрофенил }ацетамид Като се следва общата методика от пример 2Б: Към разтвор на N/4-флуоро-З-нитрофенил/ацетамид / 15.4 г, 77.7 ммола/ в 80%-ен воден етанол /150 мл/ се прибавя циклопропанметиламин /10 мл / пре стайна температура. Реакционната смес се кипи на обратен хладник в продължение на една нощ. След охлаждне до стайна температура, се прибавя вода / 300 мл/ и желаният продукт се утаява под формата на орнжево твърдо вещество /18 г, 92%/.
В: М-{3-Амино-4[/циклопропилметил/амино]фенил }ацетамид Следвайки общата методика от пример 2 В: N{4[/циклопропилметил/амино ]-3-нитрофенил }ацетамид /7.0 г, 28 ммола/ се хидрогенира в етил ацетат / 300 мл / с 10%-ен Pd/C / 0.8 г / при 25 psi налягане на водород в клатачно устройство на Пар. След обичайните операции по пречистване се изолира желания продукт /
5.5 г, 89 %/.
Г: М-[1-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1Н-бензимидазол-
5-ил]-ацетамид
Следвайки общата методика от пример 13 Б: N-{3-Amhho4[/циклопропилметил/амино ]фенил }ацетамид / 5.50 г, 25.11 ммола/, DIPEA / 6.50 мл, 37.5 ммола/, 4-етоксифенил оцетна киселина / 5.40 г, 30.0 ммола/ и HATU /11.40 г, 30.0 ммола/ в ДМф / 100 мл/ се разбъркват при стайна температура в продължение на една нощ. Желаният продукт се изолира / 4.5 г, 86%/.
1Н NMR/CDgOD/: δ 7.89 /s, 1Н/, 7.44-7.36/т, 2Н/, 7.13 /d,J=8.4 Hz, 2Н/, 6.83 /d,J=8.4 Hz, 2Н/, 4.25 /s, 1Н/, 4.03-3.94 /т, 4Н/, 2.14 /s, ЗН/, 1.34 /t, J=7.0 Hz, ЗН/, 1.06-0.96 /т, 1Н/, 0.48-0.41 /т, 2Н/, 0.29-0.22 /т, 2Н/. MS/ESI//M+H/+= 364.
Анал., изчислено за C22H25N3O2.1.5 Н2О. С, 67.67; Н, 7.23; N, 10.76; Нам.: С, 67.50; Н, 7.12; N, 10.65.
Д: N- Алил- 1М-[1-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1Нбензимидазол-5-ил]-ацетамид
Алил бромид / 0.3 мл / се прибавя към добре-разбъркан двуфазов разтвор на 50%-ен калиев хидроксид / 5 мл/, N-[1/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1Н-бензимидазол-5-ил]ацетамид /545 мг, 1.50 ммола/ и н.-тетрабутиламониев бромид / 64 мг, 0.2 ммола/ в дихлорометан /15 мл/ при стайна температура под азот.Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 ч, след това се разрежда с вода / 30 мл /, екстрахира се с дихлорометан / 2 х 50 мл/. Екстрактите се събират и се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат, наситен разтвор на натриев хлорид и се сушат над натриев сулфат.
Отстраняването на разтворителя дава жълтеникав остатък / 530 мг/, който се пречиства посредством мигновена хроматография върху силикагел / метанол/дихлорометан, 1:10/ до получаването на продукта / 510 мг, 84 % /.
1Н NMR / CDCI3/: δ 7.54 /d,J=2.0 Hz, 1Н/, 7.31/d,J=8.4 Hz, 1Н/,
7.16 / d, J=8.4 Hz, 2Н/, 7.02/dd, J=2.0,8.4 Hz, 1Н/, 6.84 / d, J=8.4 Hz, 2Н/, 5.98-5.84 /m, 1Н/, 5.12-5.04 /m, 2Н/, 4.34 / d, J=5.6 Hz, 2Н/,
4.27 /s, 1Н/, 4.01 /q, J=7.6 Hz, 2Н/, 3.93 / d, J=6.4 Hz, 2Н/, 1.88/s, ЗН/, 1.39/t, J=7.6 Hz, ЗН/, 1.10-1.00 /m, 1Н/, 0.59-0.52 /m, 2Н/, 0.310.26 /m, 2Н/. MS/ESI//M+H/+= 404. Хидрохлоридната сол се получава при използване на HCI в диетилов етер.
Анал., изчислено за C25H29N3O2 HCI. 1.5 Н2 О: С, 64.24; Н, 7.07; N, 8.99; Нам.: С, 63.96; Н, 6.80; N, 8.84.
Пример 33
N- Алил-1 -/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1Нбензимидазол-5-амин
Към разтвор на N- Алил- М-[1-/циклопропилметил/-2-/4етоксибензил/-1Н-бензимидазол-5-ил]-ацетамид /510 мг/ в етанол / 20 мл/ се прибавя 20%-ен калиев хидроксид / 20 мл/. Реакционната ©
смес се нагрява на обратен хладник в продължение на една нощ и след това се охлажда до стайна температура. Сместа се концентрира във вакуум до обем около 20 мл, и се екстрахира с дихлорометан / 2 х 100 мл/. Събраните екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел / дихлрометан/метанол 25:1/ до получаването на светло жълто масло / 400 мг, 87%/.
1H NMR / CD3 0D/: δ 8.03 /br., 1Н/, 7.54 /br., 1Н/, 7.28 / d, J=8.4 Hz,2H/, 6.96 / d, J=8.4 Hz, 2Н/, 6.03-5.92 /m, 1Н/, 5.43 / d, J=24.8 Hz, 1Н/, 5.40 /d, J=18.8 Hz, 1Н/, 4.59 /s, 2Н/, 4.41 / d, J=7.6 Hz, 2Н/, 4.04/d, J=6.4 Hz, 2Н/, 4.03 /q, J=6.4 Hz, 2Н/, 1.36/t, J=6.4 Hz,
ЗН/, 1.30-1.18 /m, 1Н/, 0.66-0.58 /m, 2Н/, 0.50-0.42 /m, 2Н/.
MS/ESI//M+H/+= 362. Хидрохлоридната сол се получава при използване на HCI в диетилов етер.
Анал., изчислено за C23H27N3O.0.2 HCI. 1.25 Н2 О: С, 60.46; Н, 6.89; N, 9.19; Нам.: С, 60.53; Н, 6.64; N, 8.89.
Пример 34
-[1 -/Циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1 Нбензимидазол-5-ил]-2-пиролидинон
А: 1-/Циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1 Н-бензимидазол-5амин
Разтвор на Н-[1-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1Нбензимидазол-5-ил]-ацетамид / 727 мг, 2 ммола/ в 1:1 20%-ен калиев хидроксид : етанол / 20 мл/ се разбърква на обратен хладник в продължение на една нощ. След охлаждане сместа се подкислява с IN-на солна киселина до рН~6.0 и утайката се събира чрез филтруване до получаване на желания продукт като бледо жълто твърдо вещество/611 мг, 95%/. MS/ESI//M+H/+= 322.
34Б:1-[1-/Циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1Н-бензимидазол-
5-ил]-2-пиролидинон
Към 1-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1 Н-бензимидазол-5амин /72 мг, 0.22 ммола/ и DIPEA /150 μΙ / в дихлорометан / 3 мл/ се прибавя 4-бромобутирил хлорид / 40 μΙ, 0.35 ммола/. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 ч, след това се прибавя 50%-ен калиев хидроксид / Змл/ и n-Bu4NBr / 5 мг/, и се екстрахира с дихлорометан / 2 х 20 мл/. Събраните екстракти се промиват с вода, и след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират във вакуум до получаването на суровия лактам, който се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография, и след това с препаративна ВЕТХ до получаване на желаните продукти под формата на TFA сол /11 мг, 10 %/.
1Н NMR / CD3 OD/: δ 8.14 / d, J=2.0 Hz, 1Н/, 7.91 / d, J=9.2 Hz,
1Н/, 7.80 /dd, J=2.0, 9.2 Hz, 1Н/, 7.26/d, J=9.2 Hz, 1Н/, 6.95 / d, J=9.2 Hz, 2Н/, 4.56/s, 2Н/, 4.37/d, J=6.4 Hz, 2Н/, 4.03 /t, J=7.6 Hz, 2Н/, 4.01 /q, J=6.8 Hz, 2Н/, 2.63 /t, J=8.4 Hz, 2Н/, 2.20 /it,
J=7.6, 8.4 Hz, 2Н/, 1.36/t, J=6.8 Hz, ЗН/, 1.28-1.18 /m, 1Н/, 0.64-0.57 /m,2H/, 0.49-0.42 /m, 2Н/. MS/ESI//M+H/+=390.
Анал., изчислено за C24H27N3O2 TFA. 0.1 H2 O: C, 61.80; H, 5.63; N, 8.32; Нам.: C, 61.75; H, 5.30; N, 7.99.
Пример 35:
3-/Циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/- Ν,Ν-диетил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоксамид
А: 6-[/Циклопропилметил/амино ]-5-нитроникотинова киселина Циклопропанметиламин / 1.70 г, 23.90 ммола/ се прибавя към разтвор на 6-хлоро-5-нитроникотинова киселина /1.12 г, 5.53 ммола/ в метанол / 25 мл/ при стайна температура. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 ч и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря във вода / 20 мл/, и разтворът се подкислява чрез прибавяне на 3N- на солна киселина до рН=3. Сместа се екстрахира с етил ацетат и дихлорометан / 2 х 100 мл/ и събраните екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат, концентрират се във вакуум до получаване на блестящо жълто твърдо вещество. /1.30 г/,което се използва в следващата реакция без понататъшно пречистване.
Б: Метил 6-[/циклопропилметил/амино ]-5-нитроникотинат
6-[/Циклопропилметил/амино ]-5-нитроникотинова киселина /1.30 г/ се разтваря в метанол /толуен / 1:1, 60 мл/ и на капки се прибавя TMSCHN2 /2 М в хексан, 6 мл/. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ и се концентрира във вакуум до получаването на суровия метил естер /1.5 г/, който се използва в следващия етап без понататъшно пречистване.
В: Метил 5-амино-6-[/циклопропилметил/амино ]никотинат Следвайки общата методика от пример 2В: Метил 6[/циклопропилметил/амино ]-5-нитроникотинат / 1.5 г/ се хидрогенира в етил ацетат / 50 мл/ с 10 %-ен Pd/C /100 мг/ при 20 psi налягане на водород в апарат на Пар в продължение на 2 ч. Реакционната смес се филтрува през инфузорна пръст и разтворителят се отстранява до получаването на диамина /1.12 г/, който се използва без допълнително пречистване в следващия етап.
35Г Метил 3-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-ЗНимидазо[ 4,5-Ь] пиридин-6-карбоксилат
Следвайки общата методика на пример 13 Б: Се комбинират метил
5-амино-6-[/циклопропилметил/амино ]никотинат / 950 мг, ~ 4.3 ммола /, DIPEA /1.1 мл /, 4-етоксифенил оцетна киселина / 850 мг,
4.72 ммола/ и HATU / 1.80, 4.74 ммола/ в ДМф /15 мл/. Суровият продукт се пречиства посредством мигновена хроматография върху силикагел / етил ацетат / до получаването на желания хподукт /530 мг, 34%/.
Ή NMR ICDCI3 /: δ 9.00 /d,J=2.0 Hz, 1Н/, 8.61 / d, J=2.0 Hz, 1Н/,
7.17 /d,J=8.0 Hz, 2Н/, 6.84/d, J=8.0 Hz, 2Н/, 4.33/s, 2Н/, 4.06 / d, J=7.2 Hz, 2Н/, 4.00 /q, J=7. Hz, 2Н/, 3.97 /s, ЗН/, 1.39 /t, J=7.0 Hz, ЗН/, 1.16-1.06 /m, 1Н/, 0.52-0.45 /m, 2Н/, 0.44-0.38 /m, 2Н/.
Д: 3-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-ЗН-имидазо[4,5b] пиридин-6-карбоксилова киселина
Към разтвор на метил 3-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоксилат / 260 мг, 0.71 ммола/ в ТХф /метанол /1:1, 6 мл/ се прибавя 1N- ен натриев хидроксид / 3 мл, 3 Q ммола/. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 ч, и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря във вода /10 мл/, и се подкислява чрез прибавяне на 1 Nна солна киселина до рН=5. Твърдото вещество се събира / 230 мг /, филтратът се екстрахира с етил ацетат / 2 х 50 мл/. Екстрактите се сушат над натриев сулфат и се концентрират във вакуум до получаването на допълнително количество от продукта / 20 мг/. Желаната киселина се получава с количествен добив.
1Н NMR /400 MHz, CD3 OD/: δ 8.93 / d, J=1.6 Hz, 1Н/, 8.50 / d, φ J=1.6Hz, 1Н/, 7.15 /d,J=9.2 Hz, 2Н/, 6.82/d, J=9.2 Hz, 2Н/, 4.33/s,
2Н/, 4.11 /d, J=6.4Hz, 2Н/, 3.95 /q, J=7.2 Hz, 2Н/, 1.31/t, J=7.2 Hz, ЗН/, 1.16-1.03 /m, 1Н/, 0.43-0.32 /m, 2Н/.
Е 3-/Циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/- Ν,Ν-диетил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоксамид
При разбъркване към разтвор на 3-/циклопропилметил/-2-/4етоксибензил/- ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоксилова киселина /150 мг, 0.43 ммола/ в ДМф / 5 мл/ се прибавя DIPEA /0.12 мл, 0.69 ммола/ и диетиламин / /60μΙ_, 0.58 ммола/. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 5 мин., и след това се прибавя HATU /200мг, 0.53 ммола/. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ и след това се излива в ледена вода / 20 мл/ при разбъркване. Сместа се екстрахира с етил ацетат /100 мл/ и екстрактът се промива с вода / 20 мл/, суши се над натриев сулфат и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства с помощта на мигновена хроматография върху силикагел / етил ацетат / метанол, 20:1/ до получаване на желания амид / 115 мг, 64%/, който се превръща в съответната хидрохлоридна сол при използавне на HCI в диетилов етер с метанол като втори разтворител.
1Н NMR/400 MHz,CD3OD/: δ 8.46 /d,J=2.0 Hz, 1Н/, 8.04/d,J=2.0 Hz, 1Н/, 7.21 I d, J=8.4 Hz, 2Н/, 6.88 /d, J=8.4 Hz, 2Н/, 4.46 /s, 2Н/, 4.24 / d, J=7.2 Hz, 2Н/, 3.98 /q, J=7.0 Hz, 2Н/, 3.57 /br, 2Н/, 3.32 /br, 2Н/, 1.33/t, J=7.0 Hz, ЗН/, 1.32-1.10 /m, 7Н/, 0.56-0.44 /m, 4Н/. MS/ESI//M+H/+=423.
Анал. , изчислено за C24H30N4O2 HCI. 0.20 CH3 OH: C, 64.68; H, 7.07; N, 12.48; Нам.: C, 65.07; H, 7.13; N, 12.13.
Пример 36 Ь1-Циклопентил-1-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/1 Н-бензимидазол-5-сулфонамид
А: 1-/Циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1 Н-бензимидазол-5сулфонил хлорид
Към смес на конц. солна киселина / 0.6 мл/ и оцетна киселина /0.18 мл/ се прибавя 1-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1Нбензимидазол-5-амин /193 мг, 0.6 ммола/. Получената в резултат смес се разбърква и се охлажда до < -10°С, и след това се прибавя бавно разтвор на натриев нитрит / 44.8 мг, 0.65 ммола/ във вода / 0.065 мл/ и сместа се разбърква между -10°С и -5°С в продължение на 45 мин. В отделна колба се барботира серен диоксид в продължение на 30 мин. в оцетна киселина / 0.6 мл/. След това се прибавя меден хлорид /15 мг/ и след това допълнително количество серен диоксид се барботира докато жълто-зеленикавата суспензия стане синъо-зелена.Сместа, която е била в контакт с медта след това се охлажда до < -10°С, и диазотираната смес се прибавя на капки при разбъркване. След като цялото количество диазониева сол е прибавено, сместа се излива в ледена вода /1:1, 4 мл/ и след това се екстрахира с дихлорометан /3x15 мл/, промива се с вода / 2 х 10 мл/, суши се над магнвезиев сулфат и се концентрира до получаването на жълто масло /190 мг, 78%/, което се използва в следващия етап скоро след получаването му и без понататъшно пречистване. MS/ESI//M+H/+=405.
Б: М-Циклопентил-1-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1Нбензимидазол-5-сулфонамид
Към разтвор на суровия 1-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/1 Н-бензимидазол-5-сулфонил хлорид / от 0.2 ммола анилин като предшественик/ в дихлорометан / 4 мл/ се прибавя циклопентил амин / 0.4 ммола/, последван от пиридин / 0.5 мл/. Получената в резултат смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Прибавя се вода / 10 мл/ и сместа се екстрахира с дихлорометан / 2 х 10 мл/, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел до получаването на чист продукт, който се обработва с 1М-ен разтвор на HCI в диетилов етер до получаването на хидрохлоридната сол / 62 мг, 81 %/.
Ή NMR / 400 MHz,CD3 OD/: δ 8.29 /s, 1Н/, 7.78 / d, J=8.0 Hz, 1Н/,
7.42 / d, J=8.0 Hz, 1Н/, 7.16 / d, J=8.4 Hz, 2Н/, 6.84 /d, J=8.4 Hz, 2Н/, 4.32/s, 2Н/, 4.02-3.94 /m, 4Н/, 3.62-3.58 /m, 1Н/, 1.80-1.74 /m,
100
2Н/, 1.64-1.56 /т, 2Н/, 1.50-1.42 /т, 2Н/, 1.39 /t, J=8.2 Hz, ЗН/, 1.42-
1.34 /т, 2Н/, 1.08- 1.00 /т, 1Н/, 0.58-0.54 /т, 2Н/, 0.30-0.25 /т, 2Н/. MS/ESI//M+H/+=454.
Анал. , изчислено за C25H31N3O3 S. 0.3 HCI: С, 64.64; Н, 6.79; N, 9.05; Нам.: С, 64.45; Н, 6.97; N, 8.66.
Пример 37
-/Циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-5-[/4-метил-1 пиперазинил/сулфонил]-1Н-бензимидазол
Като се следва общата методика от пример 36 Б: използват се 1/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1Н-бензимидазол-5сулфонил хлорид / от 0.2 ммола анилин като предшественик/, 1метилпиперазин / 0.4 ммола/, пиридин / 0.5 мл/ в дихлорометан / 4 мл/. Получената в резултат смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Желаният продукт се изолира като хидрохлоридната сол след колонна хроматография и обработване с 1 М-ен разтвор на HCI в диетилов етер / 59 мг, 75%/.
1Н NMR / 400 MHz,CD3 OD/: δ 8.02 /s, 1Н/, 7.71 / d, J=8.6 Hz, 1Н/, 7.64/d, J=8.6Hz, 1Н/, 7.13 / d, J=8.8 Hz, 2Н/, 6.83/d, J=8.8 Hz, 2Н/, 4.80 /s, ЗН/, 4.31 /s, 2Н/, 4.10 / d, J=7.2 Hz, 2Н/, 3.95 / q, J=8.0 Hz, 2Н/, 3.04-2.96 /m, 4Н/, 2.50-2.44 /m, 4Н/, 1.32 /t, J=8.0 Hz, ЗН/, 0.47-0.43/m,2H/, 0.31-0.26/m, 2Н/. MS/ESI//M + 1/+=469.
Анал. , изчислено за C25H32N4O3 S. 2.7 HCI. 0.4 H2O: C,52.29; H, 6.23; N, 9.76; Нам.: C, 52.54; H, 6.21; N, 8.67.
Пример 38
-/Циклопропидметил/-2-/4-етоксибензил/-М-етил-1 Hбензимидазол-5-сулфонамид
Като се следва общата методика от пример 36 Б: използват се 1/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1Н-бензимидазол-5сулфонил хлорид / от 0.2 ммола анилин като предшественик/, етил
101 амин/2 М-ен разтвор в ТХф, 0.4 ммола/ и пиридин / 0.5 мл/ в дихлорометан / 4 мл/. Получената в резултат смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Желаният продукт се изолира като хидрохлоридната сол след колонна хроматография и обработване с 1М-ен разтвор на HCI в диетилов етер / 61 мг, 87%/.
Ή NMR / 400 MHz,CD3 OD/: δ 8.28 /s, 1Н/, 7.78 /d,J=8.0 Hz, 1Н/,
7.42 / d, J=8.0 Hz, 1Н/, 7.15 / d, J=8.8 Hz, 2Н/, 6.83 /d, J=8.8 Hz, 2Н/, 4.32 /s, 2Н/, 4.02-3.93 /m, 4Н/, 3.06-2.98 /m, 2Н/, 1.38/t, J=7.6 Hz, ЗН/, 1.10 /t, J=8.0 Hz, ЗН/, 1.07-1.00 /m, 1Н/, 0.55-0.52 /m, 2Н/, 0.30-0.24/m, 2Н/. MS/ESI//M+H/+=414.
Анал., изчислено за C22H27N3O3S. 1.1 HCI: C,58.25; H, 6.24; N, 9.26; Нам.: C, 58.19; H, 6.73; N, 8.62.
Пример 39
2-/4-Етоксианилино/-М,М-диетил-1 -изопентил-1 Hбензимидазол-5-карбоксамид
Разтвор на метил 4-етоксифенил дитиокарбамат / 0.0274 г, 0.121 ммола/ в ДМф / 0.2 мл/ се прибавя към смес на 3-амино- Ν,Νдиетил-4-/изопентиламино/бензамид / 0.0334 г, 0.120 ммола/ и червен живачен /II/ оксид /0.0261 г, 0.121 ммола/ в ДМф / 0.2 мл/. Получената в резултат суспензия се разбърква енергично в продължение на пет и половина часа, и се прибавя допълнителна порция от червен живачен /II/ оксид /0.0130 г, 0.0600 ммола/. След разбъркване в продължение на още 16 ч, реакционната смес се разрежда с 9:1 дихлорометан: метанол, зарежда се върху малък стълб от силикагел и се елуира със същата разтворителна система. Елуатът се концентрира, остатъкът се печиства с помощта на ВЕТХ-обратна фаза / градиент 20-70% метилциан във вода/ до получаване на посоченото в наименованието, съединение / 0.0287 г,
102
45%/ под формата на неговата TFA сол. Този материал се лиофилизира от вода/диоксан до получаване на бяло твърдо вещество.
1Н NMR / CD3 OD/: δ 7.60 / d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.44-7.38 /2 припокриващи се d, ЗН/, 7.35 /s, 1Н/, 7.11 / d, J=9.2 Hz, 2Н/, 4.32 / brt, J=7.2 Hz, 2Н/, 4.12/q, J=7.6Hz, 2Н/, 3.56 /br s, 2Н/, 3.32 /br s, 2Н/, 1.85-1.76 /brm, ЗН/, 1.43/t, J=7.6 Hz, ЗН/, 1.25 /br s, ЗН/, 1.14 /br s, ЗН/, 1.08/d, J=6.4Hz, 6Н/. 13C-NMR / CD3 OD/: δ 172.51; 160.57; 151.15; 134.20; 132.87; 130.29 ; 128.70; 128.44; 123.46;
117.18; 111.54; 111.23; 65.02; 45.07; 43.16; 41.13; 37.49; 27.26;
22.76; 15.07; 14.35; 13.07. MS/ESI//M+H/+=423.
Таблица 2л Биологични данни за Примери 40-62.
Прим. № hCB2 1С50/пМ/ hCB2 ECso/nM/ ^max
40 2.8 1.2 74
41 100 21 52
42 23 5 76
43 26 2.8 100
44 18 1.7 106
45 448 123 101
46 100 69 70
47 3.3 1.4 70
48 27 9 33
49 32 6.8 67
50 832 - -
52 22 7.8 41
53 36 6.7 46
54 15.5 3.4 66
55 715 -
103
56 5.4 1.5 88
57 9.5 2.8 72
59 328 64 67
60 970 - -
61 Ki hCB2- - -
Sf9/n=2/:11.4
62 Ki hCB2- - -
Sf9/n=2/: 4.5
За № 61 и 62, Kj е измерен за 2 съединения, получени в блюдо. Пример 40
2- [/4-Етоксифенил/метил]-М,М-диетил-1 -/3-тиенилметил/-1 Нбензимидазол-5-карбоксамид
А: 1Ч,М-Диетил-3-флуоро-4-нитро-бензамид
3- Флуоро-4-нитробензоена киселина / 5.0 г, 27.0 ммола/ се кипи на обратен хладник в смес от 2:1 дихлорометан /тионил хлорид / 150 мл/ в продължение на една нощ. Разтворителят се концентрира и остатъкът се разтваря в дихлорометан / 50 мл/. След това при разбъркване към студения разтвор / 0°С /на киселинния хлорид на капки се прибавя друг дихлорометанов разтвор / 50 мл/ на диетиламин /3.35 мл, 1.2екв./ и триетиламин / 7.5 мл, 2 екв./. Разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на един час. След това разтворът се промива с 5%-ен разтвор на калиев бисулфат, наситен разтвор на натриев бикарбонат, наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат. Суровият продукт се пречиства с помощта на мигновена хроматография при използване на 2:1 / хексан: етил ацетат върху силикагел до получаване на посоченото в наименованието, съдинение/5.10 г, 79%/; 1Н NMR/400 MHz, CDCI3/: δ 8.12 /т, 1Н/,
104
7.29 /т, 2Н/, 3.56 /br d, 2Н/, 3.23 /br d, 2Н/, 1.27 /br s, ЗН/, 1.15 /br s, ЗН/.
Б: З-Амино- Ν,Ν-диетил -4-нитро-бензамид М,М-Диетил-3-флуоро-4-нитро-бензамид / 5.1 г, 21.2 ммола/ се кипи на обратен хладник в 2:1 смес на амониев хидроксид / етанол /150 мл/ в продължение на 48 ч. Разтворът се охлажда до стайна температура и разтворителят се концентрира. Разтворът след това се екстрахира /ЗХ/ с етил ацетат. Събраните органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се сушат над магнезиев сулфат. Суровият продукт кристализира из етил ацетат /хексани до получаване на посоченото в наименованието, съединение / 4.35 г, 86 %/. 1Н NMR / 400 MHz, CD3OD/: δ 8.12 /d, J=8.8Hz, 1Н/, 6.92 /s, 1Н/, 6.56 /d, J=8.8 Hz, 1Н/, 3.51 /q, 3=7.2 Hz, 2Н/, 3.28 /m, 2Н/, 1.23 /t, J=7.2Hz, ЗН/, 1.13/t, J=7.2Hz,3H/.
B: N-{5-[/ Диетиламино/карбонил ]- 2-нитрофенил}-4-етоксибензенацетамид
При разбъркване към разтвор на 3-амино- Ν,Ν-диетил -4-нитробензамид / 1.00 г, 4.21 ммола/ в толуен / 100 мл/ се прибавя 4етоксифенил ацетил хлорид / 1.25г, 1.5 екв./ и цинк на прах /415 мг,
1.5 екв./. Разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. След това се прибавят още 0.5 екв. от киселинния хлорид и цинк на прах и разтворът се разбърква при стайна температура още 24 ч. След това разтворът се филтрува през целит и се промива с етил ацетат. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат. Суровият продукт се пречиства чрез мигновена хроматография при използване на : 1:1 /хексани: етил ацетат върху силикагел до
105 получаване на желания продукт /1.52 г, 90% /. 1Н NMR / 400 MHz, CDCI3/: δ 8.81 /s, 1Н/, 8.20 /d, J=8.8 Hz, 1Н/, 7.26 \m, ЗН/, 7.15 /d, J=8.8 Hz, 1Н/, 6.94 /d, J=8.4 Hz, 2Н/, 4.06 /q, J=7.2 Hz, 2Н/, 3.75 /s, 2Н/, 3.54 /q, J=6.8 Hz, 2Н/, 1.59 /brs, 1Н/, 1.42 /t, J=6.8 Hz, ЗН/, 1.25/t, J=6.8Hz, ЗН/, 1.16 /t, J=6.8Hz,3H/.
Г: N-{2- Амино- 5-[/ диетиламино/карбонил ] фенил}-4-етоксибензенацетамид
М-{5-[/Диетиламино/карбонил]-2-нитрофенил}-4-етоксибензенацетамид /1.00 г, 2.50 ммола/ се разтваря в етил ацетат / 50 мл/, съдържащ каталитично количество 10 %-ен Pd/C. Разтворът се разклаща във водородна атмосфера / 35 psi/ при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се филтрува през целит и разтворителят се концентрира. LC/MS анализите показват, че посоченото в наименованието съединение е достатъчно чисто / >95%/ и може да се използва директно в следващия етап. Добив : 927 мг. /99%/. 1Н NMR / 400 MHz, CDCIg/: δ
7.54 /s, 1Н/, 7.25 /d, J=7.6 Hz, 2Н/, 7.07 /s, 1Н/, 7.01 /d, J=8.0 Hz, 1Н/, 6.91 /d, J=7.2 Hz, 2Н/, 6.66 /d, J=8.4 Hz, 1Н/, 4.04 /q, J=6.8 Hz, 2Н/, 3.69 Is, 2Н/, 3.39 /br s, 4Н/, 1.42 /t, J=6.8 Hz, ЗН/, 1.15 /brs, 6Н/.
Д : 2-[/4-Етоксифенил/метил]-М,М-диетил-1-/3-тиенилметил/-1Нбензимидазол-5-карбоксамид
N-{2- Амино- 5-[/ диетиламино/карбонил ] фенил}-4-етоксибензенацетамид / 100 мг,0.271 ммола/ се разтваря в 3 мл 2:1 смес на DCE/AcOH. Прибавя се тиофен-3-карбоксалдехид / 37 мл, 1.5 екв. / и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 15 мин. Прибавя се разтвор на боран/пиридинов комплекс / 55 мл, 2 екв./ и разтворът се разбърква при стайна
106 температура в продължение на 1 ч. Прибавят се няколко капки концентрирана солна киселина / 5 капки/ и разтворът се разбърква при 85°С в продължение на 3 ч. Разтворът се охлажда до стайна температура и разтворителят се концентрира. Суровият продукт директно се пречиства чрез хроматография обратна-фаза / колона С-18/ при използване на градиент 15-65 % метилциан/вода и след това се лиофилизира. Посоченото в наименованието съединение се изолира под формата на съответната TFA сол. Добив: 118 мг / 78%/. Ή NMR / 400 MHz, CD3OD/: δ 7.78/d, J=8.4Hz, 1Н/, 7.70 /s, 1Н/, 7.48 /d, J=8.4Hz, 1Н/, 7.38 /m, 1Н/, 7.23 /s, 1Н/, 7.18/d, J=7,2Hz, 2Н/, 6.84 /m, ЗН/, 5.69 /s, 2Н/, 4.53 /s, 2Н/, 3.97 /q, J=7.2Hz,2H/,
3.54 / brs, 2Н/, 3.27 /br s, 2Н/, 1.34 /t, J=7.2 Hz, ЗН/, 1.23 /brs, ЗН/, 1.10/brs, 3H/; MS/ESI//M+H/+=448.32;.
Анал. , изчислено за C26H29N3O2S.+1.7 TFA+ 0.1 H2O: C,54.90; Η, 4.84; N, 6.53; Нам.: C, 54.88; Η, 4.86; N, 6.53.
Пример 41 2-[/4-Етоксифенил/метил]-М,М-диетил-1-[/2Р/-2пиролидинилметил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид Следвайки методиката от пример 40 Д се използват N-{2- Амино- 5[/ диетиламино/карбонил ] фенил}-4-етокси-бензенацетамид / 100 мг.0.270 ммола/ и М-/трет.-бутоксикарбонил/ -D-пролинал / 76 мл,
1.5 екв./ Суровият продукт директно се пречиства чрез хроматография обратна-фаза / колона С-18/ при използване на градиент 5-50% метилциан/вода и след това се лиофилизира. Посоченото в наименованието съединение се изолира под формата на съответната TFA сол. Добив: 86 мг / 78%h 1Н NMR / 400 MHz, CD3OD/: δ 7.94/d, J=8.8Hz, 1Н/, 7.70 /s, 1Н/, 7.55 /d, J=8.4Hz, 1Н/, 7.28/d, J=8.8 Hz, 2Н/, 6.94 /d, J=8.8 Hz, 2Н/, 4.83/d, J=7.2
107
Hz, 2Н/, 4.55 Is, 2Н/, 4.02 /q, J=7.2 Hz, 2Н/, 3.96 /m, 1Н/, 3.56 / br s, 2Н/, 3.48 /m, 1Н/, 3.27 /m, ЗН/, 2.24 /m, 1Н/, 2.14 /m, 1Н/, 2.04 /m, 1Н/, 1.87 /m, 1Н/, 1.36 /t, J=7.2Hz,3H/, 1.26 /br s, ЗН/, 1.11/br s, 3H/; MS/ESI//M+H/+=435.45;.
Анал. , изчислено за C26H34N4O2+2.2 TFA+ 1.6 Н2О: С,51.12; Н, 5.56; N, 7.84; Нам.: С, 51.12; Н, 5.62; N, 7.82.
Пример 42 2-[/4-Етоксифенил/метил]-М,М-диетил-1-{[/28/-тетрахидро-2фуранил]метил}-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
Смес на М,М-диетил-4-флуоро-3-нитро-бензамид /120 мг, 0.500 $ ммола./, триетиламин / 0.105 мл, 1.5 екв./ и S-/+/титрахидрофураниламин / 55 мг, 1.1 екв./ се разбъркват в 3 мл етанол при 85°С в продължение на 3 ч. Разтворът се охлажда до стайна температура и разтворителят се концентрира. Остатъкът се разтваря в етил ацетат и се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат. Адуктът се пречиства чрез мигновена хроматография при използване на 3:1 / хексани:етил ацетат / върху силикагел. Добив : 147 мг /92%/. 1Н NMR £ / 400 MHz, CDCIg/: δ 8.35 Is, 1Н/, 8.25 /s, 1Н/, 7.53 /d, J=8.8 Hz,
1Н/, 6.89 /d, J=8.8 Hz, 2Н/, 4.83/d, J=7.2 Hz, 2Н/, 4.17 /m, 1Н/, 3.92 /m, 1Н/, 3.82 /m, 1Н/, 2.08 /m, 5Н/, 2.05 /m, 1Н/, 1.93 /m, 2Н/,
1.69 /m, 2Н/, 1.19 /t, J=6.8Hz,3H/.
Това нитро съединение /125 мг, 0.389 ммола/ след това се разтваря в етил ацетат / 20 мл/, съдържащ каталитично количество 10 %-ен Pd/C. Разтворът се разклаща във водородна атмосфера / 40 psi/ при стайна температура в продължение на 6ч. Разтворът се филтрува през целит и разтворителят се концентрира до
108 получаване на желания анилин. Добив 113 мг. /99%/. MS/ESI//M+H/+=292.31.
Този анилин /113 г, 0.388 ммола/ заедно с 4-етоксифенилацетил хлорид / 85 г, 1.1 екв./ се разбърква в 2 мл дихлороетан при стайна температура в продължение на 30 мин. Прибавят се няколко капки концентрирана солна киселина / 5 капки / и разтворът се разбърква при 85°С в продължение на Зч. Разтворът се охлажда до стайна температура и разтворителят се концентрира. Суровият продукт директно се пречиства чрез хроматография обратна-фаза / колона ф С-18/ при използване на градиент 15-65% метилциан/вода и след това се лиофилизира. Посоченото в наименованието съединение се изолира под формата на съответната TFA сол. Добив: 148 мг / 69%/.
Ή NMR / 400 MHz, CD3OD/: δ 7.99 /d, J=8.4Hz, 1Н/, 7.68 /s, 1Н/,
7.58 /d, J=8.8 Hz, 1Н/, 7.28/d, J=8.8 Hz, 2Н/, 6.97 /d, J=8.4 Hz, 2Н/, 4.70/d, J=14.8 Hz, 1Н/, 4.60 /s, 2Н/, 4.51 /m, 1Н/, 4.21 /m, 1Н/, 4.02/q, J=7.2Hz, 2Н/, 3.89 /m, IH/,3.73 /m, 1Н/, 3.57 / br d, 2Н/,
3.27 / brs, 2Н/, 2.18 /m, 1Н/, 1.97 /m, 2Н/, 1.76 /m, 1Н/, 1.36 /t, J=7.2 Hz, ЗН/, 1.26 /br s, ЗН/, 1.11 /br s, 3H/; MS/ESI//M+H/+=436.43;
Анал. , изчислено за С26НззМ3О3+2.5 TFA+ 0.4 Н2О: С,52.64; Н, 5.23; N, 6.06; Нам.: С, 52.59; Н, 5.08; N, 6.33.
Пример 43
2-[/4-Етоксифенил/метил]-М,М-диетил-1 -{[/2R/-1 -метил-2пиролидинил-]метил}-1 Н-бензимидазол-5-карбоксамид
N-{2-Amhho -5-[/диетиламино/карбонил ] фенил}-4-етоксибензенацетамид / 85 мг, 0.230 ммола/ и Ь1-/трет.-бутоксикарбонил/ -D-пролинал / 0.06 мл, 1.5 екв./ се смесват и циклицират като се следва методиката от пример 40 Д. След това разтворът се концентрира. Остатъкът се разтваря в метанол и се прибавя 37%
109 ен формалдехид във вода / формалин/ / няколко капки, излишък/, последвано от цианоборохидрид / 43 мг, 3 екв./. След това разтворът се разбърква при стайна темепратура в продължение на един час. Суровият продукт директно се пречиства чрез хроматография обратна-фаза / колона С-18/ при използване на градиент 15-65 % метилциан/вода и след това се лиофилизира. Посоченото в наименованието съединение се изолира /46 мг, 36% добив/ под формата на съответната TFA сол. 1Н NMR / 400 MHz, CDgOD/: δ 7.80/d, J=8.8Hz, 1Н/, 7.69 /s, 1Н/, 7.48 /d, J=8.4 Hz, ф 1Н/, 7.22 /d, J=8.8 Hz, 2Н/, 6.92 /d, J=8.4 Hz, 2Н/, 4.85 /m, ЗН/,
4.66 /m, 1Н/, 4.49 /s, 2Н/, 4.01 /q, J=7.2Hz, 2Н/, 3.78 / brs, 2Н/,
3.56 /brs, 2Н/, 3.27 /brs, ЗН/, 2.95 /s, ЗН/, 2.02 /m, ЗН/, 1.85 /m, 1Н/, 1.35 /t, J=7.2 Hz, ЗН/, 1.25 /br s, ЗН/, 1.11 /br s, 3H/;
MS/ESI//M+H/+=449.45;
Анал. , изчислено за C27H36N4O2+2.4 TFA+ 1.1 Н2О: С,51.47; Η, 5.51; Ν, 7.55; Нам.: С, 51.46; Η, 5.43; Ν, 7.67.
Примери 44 и 45
2-[/4-Етоксифенил/метил]-М,М-диетил-1 -{[/2R/-1 -метил-2пиперидинил-]метил}-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид и 2[/4-етоксифенил/метил]-М,М-диетил-1 -{[/2S/-1 -метил-2пиперидинил-]метил}-1 Н-бензимидазол-5-карбоксамид
Като се следва методиката от пример 40 Д се използват: N-{2амино-5-[/диетиламино/карбонил] фенил}-4-етокси-бензенацетамид / 70 мг, 0.189 ммола/ и 2-М-/трет.-бутоксикарбонил/ -1пиперидинкарбоксалдехид / 52 мг, 1.5 екв./. Суровият продукт се разтваря в метанол /3 мл/, съдържащ няколко капки ледена оцетна киселина. Прибавя се излишък от 37%-ен формалдехид във вода последвано от натриев цианоборохидрид / 24 мг, 2 екв./. Разтворът се разбърква при стайна темепратура в продължение на 30 мин.
110
Разтворът се концентрира и суровият продукт директно се пречиства чрез хроматография обратна-фаза / колона С-18/ при използване на градиент 5-50 % метилциан/вода и след това се лиофилизира до получаване на желания продукт като смес на два енантиомера. Продуктът се изолира под формата на съответната TFA сол /53 мг, 50% добив/.Двата енантиомера се разделят с помощта на хирална хроматография при използване на Хирална AD колона с изократен елуент от 30% изо-пропанол/хексани, съдържащ -.1 % диетиламин до получаване на двата енантиомера : 2-[ /4-Етоксифенил/метил] -N, М-диетил-1 - {[ /2R/-1 -метил-2пиперидинил-]метил}-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид /20 мг, 50%/ и 2-[/4-етоксифенил/метил]-М,М-диетил-1-{[/28/-1-метил-2пиперидинил-]метил}-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид /20 мг, 50%/.
Енантиомер 2-[/4-Етоксифенил/метил]-М,М-диетил-1-{[/2Р/-1-метил2-пиперидинил-]метил}-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид 1Н NMR / 400 MHz, CD3OD/: δ 7.71 /s, 1Н/, 7.68/s, 1Н/, 7.43 /d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.21 /d, J=8.6 Hz, 2Н/, 6.92 /d, J=8.6 Hz, 2Н/, 4.85 /s, ЗН/,
4.42 /s, 2Н/, 3.97/q, J=7.2 Hz, 2Н/, 3.55 / brs, 2Н/, 3.27 /m, 5Н/, 3.03 /s, ЗН/, 2.98 /br s, 1Н/, 1.85 /br s, 1Н/, 1.74 /m, ЗН/, 1.50 /br s , 1Н/, 1.34 /t, J=7.2 Hz, ЗН/, 1.25 /br s, ЗН/, 1.11 /br s, 3H/; MS/ESI//M+ H/+=463.51;
Анал. , изчислено за C28H38N4O2+2.1 TFA+ 0.6 H2O: C,54.25; Η, 5.84; N, 7.86; Нам.: C, 54.24; Η, 5.69; N, 8.17; HPLC k’: 1.99 / колона: Chiral AD, градиент: 30% Б в 25 мин.р поток 1мл/мин.р 25°С; Разтворител А: 0.1 % диетиламин в хексани, Разтворител Б: 0.1 диетиламин в изопропанол/.
Енантиомер: 2-[/4-етоксифенил/метил]-М,М-диетил-1-{[/2Б/-1-метил2-пиперидинил-]метил}-1 Н-бензимидазол-5-карбоксамид: 1HNMR,
Ill
MS и елементен авализ идентични на тези на неговия енантиомер; HPLC к’: 4.97 / колона: Chiral AD, градиент: 30% Б в 25 мин.р поток 1мл/мин.р 25°С; Разтворител А: 0.1 % диетиламин в хексани, Разтворител Б: 0.1 диетиламин в изопропанол/.
Пример 46 2-[/4-Етоксифенил/хидроксиметил]-М,М-диетил-1-/3метилбутил/-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид 2-[/4-Етоксибензоил/-М,М-диетил-1-/3-метилбутил/-1Нбензимидазол-5-карбоксамид /110 мг, 0.252 ммола/ се разтварят в мл етанол. Прибавя се натриев борохидрид / 12 мг, 1.2 еквл/ и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на един ачс. Разтворът се концентрира и остатъкът се разтваря в етил ацетат. Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат. Суровият продукт директно се пречиства чрез хроматография обратна-фаза / колона С-18/ при използване на градиент 10-65 % метилциан/вода и след това се лиофилизира. Посоченото в наименованието съединение се изолира под формата на съответната TFA сол. Добив 102 мг,/73%/;1Н NMR / 400 MHz, CD3OD/: δ 7.85 /brs, 1Н/, 7.40 / br s, 2Н/, 7.01 /brs, 2Н/, 6.33/br s, 1Н/, 4.29 /br s, 2Н/, 4.06 /br s, 2Н/,
3.62 /br s, 2Н/, 3.32 /br s, 2Н/, 1.55 /br s, 2Н/, 1.38 /br s, ЗН/, 1.17 /brs, 2Н/, 0.90 /s, ЗН/, 0.83/s, ЗН/, MS/ESI//M+H/+=438.30;
Анал. , изчислено за C26H35N3O3+1.2 TFA: С,59.38; Η,6.35; Ν, 7.32; Нам.:С, 59.36; Η, 5.97; Ν, 7.37.
Пример 47
М-{2-[/4-Етоксифенил/метил]-1 -/3-тиенилметил/-1 Нимидазол-5-ил}-М,3-диметил-бутанамид
112
А: 1,1-диметилетилов естер на метил/4-нитрофенил/карбаминовата киселина
При разбъркване към разтвор на натриев хидрид / 1.15 г, 1.5 екв., 60% в масло/ в сух диметилформамид / 100 мл/ се прибавя диметилформамиден разтвор / 25 мл / на М-метил-4-нитроанилин / 3.00 г, 19.7 ммола/ при 0°С.След това разтворът се разбърква при 0°С в продължение на 15 мин. След това се прибавя диметилформамиден разтвор / 50 мл/ на ди-трет.-бутил дикарбонат / 4.30 г, 1.2 екв./ и разтворът се разбърква енергично при стайна температура в продължение на 3 ч.Реакцията се спира чрез прибавяне на наситен разтвор на амониев хлорид и разтворът се концентрира. Остатъкът се разтваря в етил ацетат и се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат.Суровият продукт се пречиства чрез мигновена хроматография при използване на 4:1 /хексани:етил ацетат върху силикагел до получаването на 4.50 г / 90% добив/ от желания продукт 1,1-диметилетилов естер на метил/4-нитрофенил/карбаминовата киселина. 1Н NMR / 400 MHz, CDCI3/: δ 8.19 /d, J=8.8Hz, 2Н/, 7.46 /d, J=8.8 Hz, 2Н/, 3.35 /s, ЗН/, 1.51 /s, 9Н/.
Б: 1,1-диметилетилов естер на /3- амино4-нитрофенил/метил карбаминовата киселина
Към студен диметилформамиден разтвор /0°С/ /50 мл/ на калиев трет.-бутилат / 9.0 г, 4.5 екв./ и меден хлорид / 176 мг, 0.1 екв./ в азотна атмосфера се прибавя диметилформамиден разтвор /100 мл / на 1,1-диметилетилов естер на метил/4-нитрофенил/карбаминовата киселина / 4.49 г, 17.8 ммола/ и метоксиламин хидрохлорид /1.85 г, 1.25 екв./. Разтворът се оставя да се затопли
113 до стайна температура в продължение на около час. След това реакцията се спира с наситен разтвор на амониев хлорид и разтворът се концентрира. Остатъкът се разрежда с вода и се екстрахира с етил ацетат. Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат.Суровият продукт се пречиства чрез мигновена хроматография при използване на 2:1 /хексани:етил ацетат върху силикагел до получаването на желания продукт 1,1-диметилетилов естер на /З-амино-4-нитрофенил/ метил -карбаминовата киселина, ф /1.10 г, 24% /.1Н NMR / 400 MHz, CDCIg/: δ 8.06 /d, J=9.2 Hz, 1Н/,
6.78 /s, 1Н/, 6.67 /d, J=9.2Hz, 1Н/, 6.10 /br s, 2Н/, 3.28 /s, ЗН/, 1.50 /s, 9Н/.
В: 1,1-Диметилетилов естер на /3-{[/4-етоксифенил /ацетил ] амино} -4-нитрофенил/метил-карбаминова киселина
При разбъркване към толуенов разтвор /100 мл/ на 1,1диметилетилов естер на /3- амино-4-нитрофенил/метил карбаминовата киселина /1.10 г, 4.12 ммола/ се прибавят 4етоксифенилацетил хлорид / 980 мг, 1.2 екв./ и цинк на прах / 400 мг, ф 1.5 екв./. Разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. След това се прибавят още 0.5 екв. киселинен хлорид и цинк на прах и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на още 24 ч. След това разтворът се филтрува през целит и се залива с етил ацетат. Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат.Суровият продукт се пречиства чрез мигновена хроматография при използване на 2:1 /хексани:етил ацетат върху силикагел до получаването на желания продукт 1,1
114 диметилетилов естер на /3-{[/4-етоксифенил /ацетил ] амино} -4нитрофенил/метил-карбаминова киселина / 1.18 г, добив 67%/; 1Н NMR / 400 MHz, CDCIg/: δ 8.77 /s, 1Н/, 8.11 /d, J=9.2 Hz, 1Н/, 7.22 /m, ЗН/, 6.93 /d, J=9.2 Hz, 2Н/, 4.40 /m, 2Н/, 3.75 /s, 2Н/, 3.33/s, ЗН/, 1.50 /s, 9Н/, 1.42 /t, J=6.8 Hz, ЗН/.
Г: 4-Етокси- N-[5-/ метиламино/-2-нитрофенил ]-бензенацетамид
1,1-Диметилетилов естер на /3-{[/4-етоксифенил /ацетил ] амино} -
4-нитрофенил/метил-карбаминова киселина /1.10 г, 2.56 ммола/ се разбърква в 15 мл 1М-на солна киселина / оцетна киселина при стайна температура в продължение на 2 ч. Разтворът се концентрира. Остатъкът се разтваря в етил ацетат и се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат.Продуктът се използва директно в следващия етап. / 845 мг, добив 99%/; Ή NMR I 400 MHz, CDCIg/: δ 8.80 /d, J=9.2 Hz, 1Н/, 8.02 /s, 1Н/, 7.25/d, J=6.8Hz,2H/, 6.91 /d, J=8.4 Hz, 2Н/, 6.22/d, J=9.2 Hz, 1Н/, 4.74 /brd, 1Н/, 4.04 /q,J=7.2 Hz, 2Н/, 3.73 /s, 2Н/, 2.94 /s, ЗН/, 1.41 /t, J=7.2 Hz, ЗН/.
47Д:4-Етокси-М-{5-[метил/3-метил-1-оксобутил/амино]-2нитрофенил }-бензенацетамид
Към разтвор / 50 мл/ в 1:1 DCE:CH3CN на 4-етокси- N-[5-/ метиламино/-2-нитрофенил ]-бензенацетамид / 845 мг, 2.56 ммола/ и DMAP / 470 мг, 1.5 екв./ се прибавя изовалерил хлорид / 0.47 мл,
1.5 екв./. Разтворът се разбърква в продължение на 48 ч при стайна температура. След това разтворът се промива с 5%-ен кисел калиев сулфат, с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат.Суровият продукт се пречиства чрез мигновена
115 хроматография при използване на 7:1 /дихлорометан :етер до получаването на желания продукт 4-етокси-М-{5-[ метил/З-метил-1оксобутил/амино]-2-нитрофенил }-бензенацетамид/ 1.06 г, добив 99%/; 1Н NMR / 400 MHz, CDCIg/: δ 8.72 /s, 1Н/, 8.21 /d, J=8.8 Hz, 1Н/, 7.26 /m, ЗН/, 6.96 /m, 2Н/, 4.06 /m, 2Н/, 3.76 /s, 2Н/, 3.31/s, ЗН/, 2.15 /m, ЗН/, 1.42 /t, J=7.2 Hz, 6Н/.
Е: 4-Етокси-М-{2-амно-5-[ метил/З-метил-1оксобутил/амино] фенил }-бензенацетамид
4- ET0kcn-N-{5-[ метил/З-метил-1 -оксобутил/амино]-2-нитрофенил }ф бензенацетамид /1.05 г, 2.53 ммола/ се разтваря в етил ацетат / 50 мл/, съдържащ каталитично количество 10%-ен Pd/C. Разтворът се разклаща под водород / 35 psi/ при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се филтрува през целит и се концентрира. Данните от LC/MS анализите сочат, че посоченото в наименованието съединение е чисто />95%/ и би могло да се използва директно в следващия етап. Добив : 965 мг, 99%. 1Н NMR / 400 MHz, CDCIs/: δ 7.23/d, J=8.8 Hz, 2Н/, 7.12 /s, 1Н/, 7.00/s, 1Н/, 6.93/d, J=8.8Hz, 1Н/, 6.78 /m, 2Н/, 4.01 /q, J=7.0 Hz, 2Н/, 3.69 /s, ф 2Н/, 3.13/s, ЗН/, 2.05 /m, 1Н/, 1.93 /d, J=7.2 Hz, 2Н/, 1.39 /t, J=6.8 Hz, 6Н/.
Ж : М-{2-[/4-Етоксифенил/метил]-1-/3-тиенилметил/-1Н-имидазол-
5- ил}-М,3-диметил-бутанамид
Като се следва методиката от пример 40 Д се използват 4-ЕтоксиN-{2-aMHO-5-[ метил/З-метил-1 -оксобутил/амино] фенил }бензенацетамид / 75 мг, 0.196 ммола/ и тиофен-3-карбоксалдехид / 26 мл, 1.5 екв./. Суровият продукт директно се пречиства чрез хроматография обратна-фаза / колона С-18/ при използване на градиент 15-65 % метилциан/вода и след това се лиофилизира.
116
Посоченото в наименованието съединение се изолира под формата на съответната TFA сол. Добив 55 мг,/50%/;1Н NMR / 400 MHz, CD3OD/: δ 7.54/т, 2Н/, 7.30 /d, J=4.8 Hz, 1Н/, 7.17/d, J=8.4 Hz, 1Н/, 7.12 /d, J=8.4Hz, 2Н/, 7.05 / s, 1Н/, 6.80 /d, J=8.8 Hz, 2Н/,
6.70 /d, J=5.2Hz, 1Н/, 5.48 / s, 2Н/, 4.35 /s, 2Н/, 3.95 /q, J=7.2 Hz, 2Н/, 3.23 /s, ЗН/, 2.03 /brs, 1Н/, 1.94 /br s, 2Н/, 1.31 /t, J=7.2 Hz, ЗН/, 0.76/br s, 6H/; MS/ESI//M+H/+=462.43;
Анал. , изчислено за C27H31N3O2S+0.7 TFA +0.5 H2O: C.61.97; H 5.99; N, 7.63; Нам.: C, 61.88; H, 6.03; N, 7. 62.
Пример 48 М-{2-[/4-Етоксифенил/метил]-1-[/2П/-2-пиролидинилметил]1 Н-имидазол-5-ил}-М,3-диметил-бутанамид
Като се следва методиката от пример 40 Д се използват 4-ЕтоксиМ-{2-амно-5-[метил/3-метил-1-оксобутил/амино] фенил }бензенацетамид / 75 мг, 0.196 ммола/ и N- /трет.-бутоксикарбонил/ D-пролинал / 55 мл, 1.5 екв./. Суровият продукт директно се пречиства чрез хроматография обратна-фаза / колона С-18/ при използване на градиент 5-50 % метилциан/вода и след това се лиофилизира. Посоченото в наименованието съединение се изолира под формата на съответната TFA сол. Добив 81 мг,/73%/;1Н NMR/400MHZ, CD3OD/: δ 7.91/d, J=8.8 Hz, 1Н/, 7.59 /s, 1Н/, 7.43 /d, J=8.8 Hz, 1Н/, 7.26 /d, J=8.8 Hz, 2Н/, 6.93 /d, J=8.8 Hz, 2Н/,
4.79 /d, J=7.2 Hz, 2Н/, 4.53 /s, 2Н/, 3.98 /q, J=7.2 Hz, 2Н/, 3.88 /m, 1Н/, 3.44 /m, 1Н/, 3.23 /s, ЗН/, 2.18 /m, 1Н/, 2.13 /m, 1Н/, 2.05 /m, 2Н/, 1.98 /m, ЗН/, 1.81 /m, 1Н/, 1.33 /t, J=7.2 Hz, ЗН/, 0.78/brs, 6H/; MS/ESI//M+H/+=449.50;
Анал. , изчислено за C27H36N4O2+2.3 TFA +1.8 H2O: C,51.06; H 5.68; N, 7.54; Нам.: C, 51.06; H, 5.73; N, 7.26.
117
Пример 49
N-{1 -[/5-[/Ацетокси/метил]-2-фуранил/метил]-2-[/4етоксифенил/метил]-1Н-имидазол-5-ил}-Ь1,3-диметилбутанамид
Като се следва методиката от пример 40 Д се използват 4-ЕтоксиМ-{2-амно-5-[метил/3-метил-1-оксобутил/амино] фенил }бензенацетамид / 75 мг, 0.196 ммола/ и 5-[/ацетокси/метил ]-2фуранкарбоксалдехид /50 мг, 1.5 екв./. Суровият продукт директно се пречиства чрез хроматография обратна-фаза / колона С-18/ при използване на градиент 15-65 % метилциан/вода и след това се в лиофилизира. Посоченото в наименованието съединение се изолира под формата на съответната TFA сол. Добив 63 мг,/51 %/;1Н NMR/400 MHz, CD3OD/: δ 8.01 /d, J=8.8 Hz, 1Н/, 7.64/s, 1Н/, 7.49 /d, J=8.8 Hz, 1Н/, 7.27/d, J=8.4 Hz, 2Н/, 6.94/d, J=8.4 Hz, 2Н/, 6.50 /d, J=3.2Hz, 1Н/, 6.39/d, J=3.2Hz, 1Н/, 5.75 / s, 2Н/, 4.92 /s, 2Н/, 4.68 /s, 2Н/, 4.00 /q, J=7.2Hz,2H/, 3.27 /s, ЗН/, 2.02 /m, 1Н/, 1.96 /br s, 2Н/, 1.36 /t, J=7.2 Hz, ЗН/, 0.79 /br s, 6H/;
MS/ESI//M+H/+=518.49;
_ Анал. , изчислено за C30H35N3O5+1.6 TFA +0.6 H2O: C,56.10; H
5.36; N, 5.91; Нам.: C, 56.14; H, 5.40; N, 5.95.
Пример 50
М-{2-/4-Етоксибензил/-1 -[/2б/-2-пиролидинилметил]- 1Hбензимидазол-5-ил }-N’,N-/1 -изопропил/карбамид
A: N/5- {Метил [/изопропиламино/карбонил ]амино }-2нитрофенил /-4-етокси бензенацетамид
Смес на 4-етокси-М-[5-/метиламино/-2-нитрофенил ] бензенацетамид / 2.20 г, 6.69 ммола/ в 1,2-дихлороетан /100 мл/ се разбърква при стайна температура в азотна атмосфера като се прибавят тиофосген /1.99 г, 6.69 ммола/ и TFA /0.93 мл, 6.69 ммола/.
118
След 30 мин. се прибавят DMAP /817 мг, 6.69 ммола/ и изопропиламин / 3.42 мл, 40.0 ммола/ и съдържанието се разбърква в продължение на 16 ч при 45°С. Реакционната смес рязко се охлажда с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат / 40 мл/ и слоевете се разделят. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан / 2 х 50 мл/ и органичните слоеве се събират и се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид / 50 мл/ и се сушат над натриев сулфат. Твърдите вещества се филтруват и филтратът се концентрира във вакуум до остатък, който се пречиства с помощта на колонна хроматография / 75% етилацетат, 25% хептан върху силикагел/ до получаването на посоченото в наименованието, съединение. /2.44 г, 88%/. 1Н NMR / 400 MHz, CDCIg/: δ 1.14 /d, J=6.4 Hz, 6Н/, 1.38 /t, J=7.1 Hz, ЗН/, 3.29 /s, ЗН/, 3.71 /s, 2Н/, 4.01 /q, J=7.1 Hz, 2Н/, 4.70 /s, 1Н/, 6.90 /d, J=8.8 Hz, 2Н/, 7.00 /dd,
J=2.5, 9.2 Hz, 1Н/, 7.22 /d, J=8.8 Hz, 2Н/, 8.13 /d, J=9.2 Hz, 1Н/, 8.61 Id, J=2.5 Hz, 1Н/. MS/ESI//M+H/+=415;
Б: N-/2-Amhho-5- {метил [/изопропиламино/карбонил ]амино }фенил /-4-етокси бензенацетамид
Смес на N/5- {метил [/изопропиламино/карбонил ]амино }-2нитрофенил /-4-етокси бензенацетамид /190 мг, 0.46 ммола/ и 10 % Pd/c в етил ацетат / 5.0 мл/ се хидрогенира в продължение на 4 ч при 30 psi. Съдържанието се филтрува през Целит, и Целитът се промива с етил ацетат / 2 х 10.0 мл/. Разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на посоченото в наименованието съединение / 170 мг, 99%/, което се използва без понататъшно пречистване. 1Н NMR / 400 MHz, CDCIg/: δ 0.98 /d, J=6.5 Hz, 6Н/,
1.38 /t, J=7.1 Hz, ЗН/, 3.09/S, ЗН/, 3.69/s, 2Н/, 3.86 / spt, J=6.7 Hz, 1Н/, 3.99 /q, J=7.0 Hz, 2Н/, 4.11-4.13 /m, 1Н/, 6.71 /d, J=8.4 Hz,
119
1Н/, 6.82 /dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1Н/, 6.87 /d, J=8.6 Hz, 2Н/, 6.96 /d, J=2.3 Hz, 1Н/, 7.24 /d, J=8.6 Hz, 2Н/, 7.58 Is, 1Н/.
MS/ESI//M+H/+=385;
В: М-{2-/4-Етоксибензил/-1-[/2в/-2-пиролидинилметил]- 1Hбензимидазол-5-ил }-М’,Н-/1-изопропил/карбамид
Следвайки методиката от пример 40 Д смес на М-/2-амино-5- {метил [/изопропиламино/карбонил ]амино }-фенил /-4-етокси бензенацетамид / 83 мг, 0.22 ммола/ и 2-/в/-М-Вос-пролинал / 56 μΙ_, 0.30 ммола/ в смес на 1,2-дихлороетан / оцетна киселина /2:1, 7.5 мл/ се разбърква при стайна температура в продължение на два и половина часа. Със спринцовка се прибавя борен хидрид.пиридинов комплекс / 43 μι., 0.42 ммола/ и съдържанието се разбърква в продължение на 16 ч. Сместа се кипи на обратен хладник 6 ч. Обичайната обработка дава остатък, който се пречиства с течна хроматография високо налягане-обратна фаза / НР1_С,С-18 колона / до получаване на посоченото в наименовманието съединение като сол с трифлуорооцетна киселина /TFA/ / 25 мг, 26 %/. 1Н NMR / 400 MHz, MeOH-d^: δ 1.08 /d, J=6.6 Hz, 6Н/, 1.36 /t, J=6.9 Hz, ЗН/, 1.75-1.85 /m, 1Н/, 1.96-2.05 /m, 1Н/, 2.10-2.20 /m, 2Н/, 3.26 /s, ЗН/, 3.44 /m, 1Н/, 3.85-3.93 /m, 2Н/, 4.01/q, J=7.1 Hz, 2Н/, 4.47 /s, 2Н/, 4.70/d, J=7.2Hz, 2Н/, 6.93 Id, J=8.6 Hz, 2Н/, 7.24 /d, J=8.6 Hz, 2Н/,
7.38 /dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1Н/, 7.57 / d, J=2.0 Hz/, 7.77 I d, J=8.6 Hz/.MS/ESI//M+H/+=450;
Пример 51
1-/Циклопропилметил/-2· [1-/4-етоксифенил/етил J-N-метил1 Н-бензимидазол-5-амин
Метод A:
120
АА: 1-/Циклопропилметил/-2- [/4-етоксифенил/метил j-N-метил1 Н-бензимидазол-5-амин
Към суспензия на метил { 1-/ циклопропилметил/ -2-[/4етоксифенил/метил ]-1Н-бензимидазол-5-ил}-карбамат / 0.781 г, 2.06 ммола/ в ТХф се прибавя LAH /0.32 г, 8.43 ммола/ при 0°С. Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 1 ч. и два и половина часа се кипи на обратен хладник , охлажда се до -78°С и се залива с метанол / 5 мл/ и вода / 5 мл/. След прибавянето на натриев сулфат / 10 г/, получената в резултат смес се разбърква 1 ч при стайна температура. След филтруване и концентриране, остатъкът се пречиства с помощта на MPLC при използване на етил ацетат върху силикагел до получаването на 641.7 мг / 93%/ от посоченото в наименованието съединение като белезникаво твърдо вещество. 1Н NMR / 400 MHz, CDCIg/: δ 0.22 / m, 2Н/, 0.48 /т, 2Н/, 1.26 / т, 1Н/, 1.38 It, J=7.0Hz, ЗН/, 2.89/s, ЗН/, 3.83 /d,J=6.6Hz, 2Н/, 3.98 /q, J=7.0 Hz, 2Н/, 4.23 /s, 2Н/, 6.64 /dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1Н/, 6.80 /d, J= 8.6 Hz, 1Н/, 6.99 /d, J=2.1 Hz, 1Н/, 7.13 /т, ЗН/.
MS/ESI//M+H/+=336.42;
АБ 1,1-диметилетил {1-/циклопропилметил/-2- [/4етоксифенил/метил ]-1Н-бензимидазол-5-ил}метил карбамат Разтвор на 1-/циклопропилметил/-2- [/4-етоксифенил/метил ]-Nметил-1 Н-бензимидазол-5-амин / 816.9 мг, 2.44 ммола/ и Вос2О /
930.1 мг, 4.26 ммола/ в ТХф / 60 мл/ се разбърква в продължение на един уикенд при стайна температура. След изпаряване на разтворителя, остатъкът се пречиства с помощта на MPLC при използване на хексани/етил ацетат /1:1/ върху силикагел до получаването на 917.7 мг / 87%/ от посоченото в наименованието съединение като бяло твърдо вещество. MS/ESI//M+Н/+=436.49;
121
АВ: 1,1-диметилетил {1-/циклопропилметил/-2- [1-/4етоксифенил/етил ]-1Н-бензимидазол-5-ил}метил карбамат
Към разтвор на 1,1-диметилетил {1-/циклопропилметил/-2- [/4етоксифенил/метил ]-1Н-бензимидазол-5-ил}метил карбамат /
654.3 мг, 1.50 ммола/ в ТХф се прибавя KHMDS / 0.5 М, 4 мл, 2.0 ммола/ при -78°С. След разбъркване в продължение на 40 мин. се прибавя метил йодид / 283.9 мг, 2.0 ммола/. Сместа се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура, залива се с метанол / 0.5 мл/ и с наситен разтвор на натриев бикарбонат /10 мл/. Двете фази се разделят. Водната се екстрахира с етил ацетат / 3 х 30 мл/. Събраните органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид / 2 х 30 мл/ и се сушат с натриев сулфат. След концентриране остатъкът се пречиства с помощта на MPLC при използване на хексани/етил ацетат /1:1/ върху силикагел до получаването на 541.3 мг / 80%/ от желаното съединение под формата на жълт сироп. MS/ESI//M + Н/+=450.44;
АГ: 1-/Циклопропилметил/-2- [1-/4-етоксифенил/етил J-N-метил1 Н-бензимидазол-5-амин
Смес на 1,1-диметилетил {1-/циклопропилметил/-2- [1-/4етоксифенил/етил ]-1Н-бензимидазол-5-ил}метил карбамат /541.3 мг, 1.20 ммола/ в 41Ч-ен HCI / диоксан / 20 мл/ се разбърква в продължение на два и половина часа при стайна температура. След изпаряване на разтворителя, остатъкът се разтваря във вода / 30 мл/, неутрализира се с 21Ч-ен натриев хидроксид и се екстрахира с етил ацетат / 4 х 30 мл/. Събраните органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат и се сушат над натриев сулфат. След филтруване и концентриране, се получават 523.0 мг /
122
100%/ от посоченото в наименованието съединение под формата на сироп. MS/ESI//M+H/+=350.35.
Метод Б
БА: Етил 4-етоксифенил -2-пропионат
Към разтвор на 4-хидроксифенил-2-пропионова киселина / 5.83 г,
35.1 ммола/ се прибавя калиев карбонат /12.12 г, 87.7 ммола/ при 0°С. След разбъркване в продължение на 1 ч, се прибавя етил йодид / 7.0 мл, 13.86 г, 87.7 ммола/. Сместа се разбърква в продължение на един уикенд при стайна температура, разрежда се с вода / 400 мл/ и се екстрахира с етил ацетат / 4 х 100 мл/. Събраните органични фази се промиват с вода / 2 х 100 мл/ и с наситен воден разтвор на натриев хлорид /100 мл/, сушат се над натриев сулфат. След филтруване и концентриране остатъкът се пречиства с помощта на MPLC при използване на хексани/етил ацетат /4:1/ върху силикагел до получаването на 7.61 г / 98%/ от посоченото в наименованието съединение под формата на безцветна течност. 1Н NMR/400MHZ, CDCIg/: δ 1.18 /t, J=7.2 Hz, ЗН/, 1.38 /t, J=7.0 Hz, ЗН/, 1.44 / d, J=7.0 Hz, ЗН/, 3.62 /q, J=7.0 Hz, 2Н/, 3.99 /q,
J=7.0Hz, 2Н/, 4.1 /m, 1Н/, 6.8/m, 2Н/, 7.2 /m, 2Н/.
ББ: 4-Етоксифенил-2-пропионова киселина
Към разтвор на етил 4-етоксифенил-2-пропионат / 1.33г, 5.98 ммола/ в 30 мл ТХф-вода / 7:3/ се прибавя литиев хидроксид / 0.29 г, 12.0 ммола/. Сместа се нагрява в продължение на 24 ч при 40°С и се разрежда с вода / 20 мл/. Водната фаза се екстрахира с етер, подкислява се с 2 N-на солна киселина и след това се екстрахира с етер / 4 х 20 мл/. Събраните органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се сушат над натриев сулфат. След филтруване и концентриране се получават 1.14 г / 98%/ от
123 посоченото в наименованието съединение под формата набяло твърдо вещество.. 1Н NMR / 400 MHz, CDCI3/: δ 1.38 /t, J=7.0 Hz, ЗН/, 1.47 / d, J=7.2 Hz, ЗН/, 3.66 /q, J=7.2 Hz, 2Н/, 3.99 /q,
J=7.0Hz, 2Н/, 6.8/m, 2Н/, 7.2 /m, 2Н/.
БВ: N-{1- /циклопропилметил/ -2-[1-/4етоксифенил/етил ]-1Hбензимидазол-5-ил ] ацетамид
Към разтвор на М-{3-амино- 4-[/циклопропилметил/амино ]-фенил } ацетамид / 1.28 г, 5.28 ммола/ и 4-етоксифенил-2-пропионова киселина /1.13 г, 5.82 ммола/ в диметилформамид / 40 мл/ се прибавя DIPEA / 1.52 мл, 1.13 г, 8.73 ммола/ при стайна температура.След разбъркване в продължение на 10 мин. в една порция се прибавя HATU / 2.66 г, 6.98 ммола/. Сместа се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура, концентрира се за намаляване на обема /10 мл/, последвано от прибавяне на вода /100 мл/, след което се екстрахира с етил ацетат / 4 х 50 мл/. Събраните органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се сушат над натриев сулфат. След филтруване и изпаряване, остатъкът се разтваря в етил ацетат / 200 мл/, и се промива с 10%-ен разтвор на натриев карбонат и се суши над натриев сулфат. След концентриране остатъкът се пречиства с помощта на MPLC при използване на етил ацетат до получаването на 2.14 г / 97%/ от посоченото в наименованието съединение под формата на безцветна течност. 1Н NMR / 400 MHz, CDCI3/: δ 0.11 /т, 1Н/, 0.27 /т, 1Н/, 0.47 /т, 2Н/, 0.94 /т, 1Н/, 1.38 /t, J=7.0 Hz, ЗН/, 1.81/d, J=7.0Hz, ЗН/, 2.21 /s, ЗН/, 3.76 /dd, J=15.0, 6.8 Hz, 1Н/, 3.86 /dd, J = 15.0, 6.5 Hz, 1Н/, 3.97 /q, J=6.8 Hz, 2Н/, 4.28/q, J=7.0 Hz, 1Н/, 6.79 / d, J=8.6 Hz, 2Н/, 7.10 / d, J=8.6 Hz, 2Н/,
124
7.23 / d, J=8.6 Hz, 1Н/, 7.43 /s, 1Н/, 7.53 /dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1Н/, 7.78 /d,J=2.0Hz, 1Н/. MS/ESI//M+H/+=378.38.
БГ : М-[1-/Циклопропилметил /-2-[1-/4-етоксифенил/етил ]-1Hбензимидазол-5-ил] -N-метил ацетамид
Към разтвор на М-[1-/Циклопропилметил /-2-[1-/4-етоксифенил/етил ]-1Н- бензимидазол-5-ил] ацетамид /2.13 г, 5л64 ммола/ в ТХф /100 мл/ се прибавя натриев хидрид / 0.45 г, 11.28 ммола/ при 0°С. След разбъркване в продължение на 2 ч, при стайна температура се прибавя йодометан / 1.60 г, 11.28 ммола/. Сместа се разбърква в продължение на една нощ, залива се с метанол / 2 мл/ и се разрежда с етер / 200 мл/ , промива се с наситен разтвор на амониев хлорид / 100 мл/ и се суши над натриев сулфат. След филтруване и изпаряване, се получава посоченото в наименованието, съединение като суров продукт / 2.43 г, 100%/. MS/ESI//M+H/+=392.40.
БД: 1-/Циклопропилметил/-2- [1-/4-етоксифенил/етил j-N-метил1 Н-бензимидазол-5-амин
Смес на М-[1-/циклопропилметил /-2-[1-/4-етоксифенил/етил ]-1Нбензимидазол-5-ил]-М-метил ацетамид /2.43 г, 5.64 ммола/ и 40%-ен калиев хидроксид / 50 мл/ в етанол се нагрява в продължение на 20ч на обратен хладник. След охлаждане, сместа се концентрира до малък обем / 50 мл/ и се разрежда с вода / 50 мл/, екстрахира се с дихлорометан / 4 х 50 мл/. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат. След филтруване и изпаряване на разтворителя, остатъкът се пречиства с помощта на MPLC при използване на етил ацетат върху силикагел до получаването на 1.93 г / 99%/ от посоченото в наименованието съединение под формата на белезникаво твърдо вещество. MS/ESI//M ч- Н/+=350.37.
125
Пример 52
N-[ 1 -/Циклопропилметил /-2-( 1 -/4-етоксифенил/етил ]-1 Нбензимидазол-5-ил]-М,3-диметил -бутанамид
Към разтвор на 1-/циклопропилметил/-2- [1-/4-етоксифенил/етил ]М-метил-1Н-бензимидазол-5-амин /349.5 мг, 1.0 ммола/ в метилциан / 25 мл/ се прибавя DIPEA /258.5 мг, 2.0 ммола/, DMAP /10 мг/ и изовалерил хлорид / 180.9 мг, 1.5 ммола/ при температура 0°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура и се залива с вода /150 мл/ и се екстрахира с етил ацетат / 4 х 50 мл/. Събраните органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид и се сушат над натриев сулфат. След филтруване и изпаряване на разтворителя, остатъкът се пречиства с помощта на MPLC при използване на етил ацетат върху силикагел до получаването на 431.9 мг / 99%/ от желаното съединение под формата на безцветен сироп., който се превръща в TFA сол, която е бяло твърдо вещество. 1Н NMR / 400 MHz, CDCIg/: δ 0.22 /т, 1Н/, 0.45 /т, 2Н/, 0.57 / т, 1Н/, 0.86 /d,J=5.9Hz, 6Н/, 1.02 /т, 1Н/, 1.38 /t, J=7.0 Hz, ЗН/, 1.83 /d,J=7.0Hz, ЗН/, 2.06 /т, 2Н/, 2.10 /т, 1Н/, 3.34/s, ЗН/, 4.02 /т, ЗН/, 4.21 /dd, J=15.0, 6.6 Hz, 1Н/, 4.65 /q, J=7.0 Hz, 1Н/, 6.90 I d, J=8.6 Hz, 2Н/, 7.21 / d, J=8.6
Hz, 2Н/, 7.28/d, J=8.4Hz, 1Н/, 7.62 /s, 1Н/, 7.72 /d, J= 8.6 Hz, 1Н/.
MS/ESI//M+H/+=434.42 /М+1/+. Анал. Изчислено за : C27H35N3O2+ 0.80 TFA + 0.90 CH3OH: C, 64.00; H, 7.17; N, 7.54. Намерено: C, 63.98; H, 7.02; N, 7.34.
Пример 53, 54 и 55 /rac/-N-{1 -/Циклопропилметил/-2-[1 -/4-етоксифенил/етил]1 Н-бензимидазол-5-ил}-М-метил-М’-/1 -метилетил/-карбамид, /-/- N-{1 -/Циклопропилметил/-2-[1 -/4-етоксифенил/етил]-1Нбензимидазол-5-ил}-М-метил-М’-/1 -метилетил/-карбамид и
126 /+/- N-{1 -/Циклопропилметил/-2-[1 -/4-етоксифенил/етил]-1 Нбензимидазол-5-ил}-1Ч-метил-№-/1 -метилетил/-карбамид
Към разтвор на 1-/циклопропилметил/-2- [1-/4-етоксифенил/етил ]Ν-μθτμλ-1 Н-бензимидазол-5-амин / 523.0 мг, 1.20 ммола/ в 1,2дихлороетан / 25 мл/ се прибавя изопропил изоцианат / 1.02 г, 12 ммола/ при стайна температура. Сместа се нагрява в продължение на 14 ч при 60°С. След концентриране остатъкът се пречиства с помощта на MPLC при използване на етил ацетат върху силикагел до получаването на 477.9 мг / 92%/ от желаното съединение /рацемично/ под формата на бледо жълто твърдо вещество, което ® се превръща в TFA сол, която е бяло твърдо вещество. 1Н NMR / 400
MHz, CD3OD/: δ 0.27 / m, 1Н/, 0.51 /т, 2Н/, 0.60 / т, 1Н/, 1.08 /т, 1Н/, 1.15 / d, J=6.4 Hz, 6Н/, 1.39 /t, J=7.0 Hz, ЗН/, 1.90 / d, J=7.1 Hz, ЗН/, 3.35 /s, ЗН/, 3.97 /sep, J= 6.7 Hz, 1Н/, 4.04 /q, J=7.0
Hz, 2Н/, 4.26 /dd, J=14.8, 7.0 Hz, 1Н/, 4.38 /dd, J=15.0, 7.2 Hz, 1Н/,
4.89 /q, J=7.0 Hz, 1Н/, 6.97 / d, J=8.8 Hz, 2Н/, 7.26 / d, J=8.6 Hz,
2Н/, 7.52 /dd, J=8.6 1.8 Hz, 1Н/, 7.71 /s, 1Н/, 7.91 /d, J= 9.0 Hz, 1Н/. MS/ESI//M+H/+=435.44 /М+1/+. Анал. Изчислено за
C26H34N4O2+1.20 TFA + 0.10 Η2Ο: С, 59.51; Н, 6.22; N,9.77.
© Намерено: С, 59.64; Н, 6.22; N,9.53.
Рацемичната смес /гас/-И-{1-/Циклопропилметил/-2-[1-/4етоксифенил/етил]-1 Н-бензимидазол-5-ил}-Н-метил-Н’-/1 метилетил/-карбамид се разделя с помощта на AD-хирална колона при използване на хексани/изо-пропанол /9:1/. Енантиомер:/-/-И-{1 -/Циклопропилметил/-2-[ 1 -/4-етоксифенил/етил]1 Н-бензимидазол-5-ил}-Н-метил-И’-/1 -метилетил/-карбамид: 221.2 мг/ 40%/, TFA [a]D- 11.7°/ кон;. 0.25, етанол/. 1Н NMR / 400 MHz, CD3OD/: δ 0.27 / m, 1Н/, 0.51 /т, 2Н/, 0.60 / т, 1Н/, 1.08 /т,
127
1Н/, 1.15 /d,J=6.6 Hz, 6Н/, 1.39 /t, J=7.0 Hz, ЗН/, 1.90 /d, J=7.2 Hz, ЗН/, 3.35 /s, ЗН/, 3.97 /sep, J = 6.6 Hz, 1Н/, 4.04 /q, J=7.0 Hz, 2Н/, 4.26 /dd, J = 15.2, 7.2 Hz, 1Н/, 4.39 /dd, J=15.0, 6.8 Hz, 1Н/, 4.90 /q, J=7.0 Hz, 1Н/, 6.97/m, 2Н/, 7.25 /m, 2Н/, 7.51 /dd, J=8.8 1.8 Hz, 1Н/, 7.71 / d, J=1.8 Hz, 1Н/, 7.91 /d, J= 9.0 Hz, 1Н/.
MS/ESI//M+H/+=435.47 /М+1/+. Анал. Изчислено за
C26H34N4O2+1.10 TFA + 0.10 H2O: C,60.29; H, 6.33; N,9.97. Намерено: C,60.33; H, 6.33; N,10.02.
Енантиомер:/+/-Н-{1-/Циклопропилметил/-2-[ 1-/4етоксифенил/етил]-1 Н-бензимидазол-5-ил}-Н-метил-И’-/1 метилетил/жарбамид: 186.4 мг/ 34%/, TFA сол, бяло твърдо вещество. [a]D +12.2°/ конц;. 0.27, етанол/. 1Н NMR / 400 MHz, CDgOD/: δ 0.27 / m, 1Н/, 0.51 /m, 2Н/, 0.60 / m, 1Н/, 1.08 /m, 1Н/, 1.15 / dd, J=6.6, 1.6 Hz, 6Н/, 1.39 /t, J=7.0 Hz, ЗН/, 1.90 / d, J=7.2Hz, ЗН/, 3.35 /s, ЗН/, 3.97 /sep, J = 6.6 Hz, 1Н/, 4.04 /q, J=7.0 Hz, 2Н/, 4.26 /dd, J=15.2, 7.2 Hz, 1Н/, 4.39 /dd, J=15.0, 6.8 Hz, 1Н/,
4.90 /q, J=7.2Hz, 1H/,6.97/m, 2Н/, 7.26 /m, 2Н/, 7.51 /dd, J=9.0,
2.0 Hz, 1Н/, 7.71 / d, J=1.8 Hz, 1Н/, 7.91 /d, J= 9.0 Hz, 1Н/.
MS/ESI//M+H/+=435.46 /М+1/+. Анал. Изчислено за
C26H34N4O2+1.10 TFA + 0.20 H2O: C,60.10; H, 6.35; N,9.94. Намерено: C, 60.02; H, 6.28; N, 10.07.
Пример 56
N-{1 -/Циклохексилметил/-2-[1 -/4-етоксифенил/етил]-1 Hбензимидазол-5-ил}-М-метил-№-/1 -метилетил/-карбамид
А: Метилов естер на {4-[/циклохексилметил/амино ] -3нитрофенил}-карбаминова киселина
При разбъркване към смес на метил 4-флуоро-З-нитрофенил карбамат / 3 г, 14 ммола/ в 4:1 етанол:вода / 40 мл+ 10 мл/ се
128 прибавя циклохексил метил амин / 3.6 мл, 28 ммола/ при стайна температура. Реакционната смес се нагрява при 60°С в продължение на една нощ , охлажда се до стайна температура. Към сместа се прибавя вода /20 мл/ и се образува наситено оранжева утайка, която се събира като желания продукт / 6 г, 100%/. MS/ESI//M+Н/+=308.32/М+1 /+.
Б: Метилов естер на {3-амино-4-[/циклохексилметил/амино ] фенил}-карбаминова киселина
Метиловият естер на {4-[/циклохексилметил/амино ] -3нитрофенил}-карбаминова киселина се хидрогенира в етил а;етат, катализирано с 10 % Pd/C при 30-40 psi в продължение на 6 ч. Реакционната смес се подлага на филтруване през целит и разтворителят се отстранява до получаване на желания продукт под формата на тъмно пурпурно твърдо вещество. /2.02 г, 37 %/. MS/ESI//M+Н/+=278.30 /М+1Г.
В:
При разбъркване към разтвор на метилов естер на {З-амино-4 Метилов естер на {1-/циклохексилметил/-2-[1-/4-етоксифенил/етил]1Н-бензимидазол-5-ил}-карбаминовата киселина [/циклохексилметил/амино ] фенил}-карбаминова киселина /2.02 г,
7.3 ммола/, 4-етокси-а-метил бензеноцетна киселина / 1.4 г, 7.3 ммола/ и диизопропилетиламин / 2.2 мл, 12.4 ммола/ в сух диметилформамид / 24 мл/ се прибавя HATU / 3.1 г, 8.1 ммола/ на една порция, при стайна температура. Разтворът се разпределя между дихлорометан и вода и се екстрахира / 3 х 30 мл/. Събраните органични слоеве се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид / 30 мл/, сушат се над натриев сулфат и се подлагат на филтруване и концентриране. Остатъкът се разтваря в оцетна
129 киселина / 180 мл/ и се нагрява при 80°С в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява, остатъкът се разтваря в етил ацетат / 200 мл/, промива се с 2И-ен натриев хидроксид, с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Сместа се подлага на филтруване и се концентрира до получаване на желания продукт под формата на жълта пяна. /2.44 г, 77 %/. MS/ESI//M+Н/+=436.42 /М+1 /+.
Г:
Към разтвор на метилов естер на {1-/циклохексилметил/-2-[1-/4-1/Циклохексилметил/-2-[ 1 -/4-етоксифенил/етил]-М-метил-1 Нбензимидазол-5-амин етоксифенил/етил]-1 Н-бензимидазол-5-ил}карбаминовата киселина /2.44 г, 5.6 ммола/ в етилов етер-метанол / 100 мл, точното количество метанол за разтваряне на съединението/ се прибавя на капки 1М-ен разтвор на HCI в диетилов етер до образуване на допълнителна утайка / 6 мл/. Разтворителят се отстранява във вакуум. Хидрохлоридната сол се разтваря в етилов етер /120 мл/ и ТХф / 60 мл/, сместа се охлажда до 0°С и в една порция се прибавя литиево-алуминиев хидрид / 986 мг, 25.2 ммола/. Разтворът се затопля бавно до стайна температура и се разбърква в продължение на една нощ, последвано от охлаждане до -78°С, заливане с метанол /12 мл/ и вода / 12мл/, затопляне до стайна температура, прибавяне на натриев сулфат / 25 г/ и разбъркване при стайна температура в продължение на 3 ч. филтруване през целит, промиване с етил ацетат и концентриране води до получаване на посоченото в наименованието съединение под формата на кафява пяна. /2.1 г, 96 %/. MS/ESI//M+H/+=392.46 /М+1/+.
130
Д: Н-{1-/Циклохексилметил/-2-[1-/4-етоксифенил/етил]-1Нбензимидазол-5-ил}-Н-метил-И’-/1-метилетил/-карбамид
Към разтвор на 1-/циклохексилметил/-2-[1-/4-етоксифенил/етил]-Иметил-1 Н-бензимидазол-5-амин /2.1 г, 5.4 ммола/ в 1,2-дихлороетан / 270 мл/ се прибавя изопропил изоцианат /1.1 мл, 10.8 ммола/ при стайна температура и реакционната смес се нагрява при 60°С в продължение на една нощ. Разтворът се охлажда до стайна температура , разтворителят се изпарява и кафявата утайка се пречиства помощта на MPLC /етил ацетат върху силикагел/ до получаването на / 1.5 г, 58%/ от посоченото в наименованието съединение под формата на бежава пяна. 1Н NMR / 400 MHz, CD3OD/: δ 0.95-1.18 /т, 11Н/, 1.36 /t, J=7.0 Hz, ЗН/, 1.41-1.68 /т, 6Н/, 1.82 / d, J=7.0 Hz, 2Н/, 3.31 /s, ЗН/, 3.89-3.95 /т, 1Н/, 4.01 /apq, J=7.0 Hz, 2Н/, 4.13-4.18 /т, 1Н/, 4.68 /q, J=7.2 Hz, 1Н/, 7.177.20 /т, 2Н/, 7.35 /dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1Н/, 7.63 / d, J=2.0 Hz, 1Н/,
7.71 Id, J= 8.8 Hz, 1Н/. MS/ESI//M + H/+=477.48 /М+1/+. Анал. Изчислено за : C29H40N4O2 + 0.5 HCI: C,68.76; H.8.46; N, 10.26. Намерено: C, 68.75; H,8.61; N,10.98.
Пример 57 2-[/4-Етоксифенил/метил]-М,М-диетил-3-[/5-нитро-2тиенил/метил ]-ЗН-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-карбоксамид 57А:ЧН-диетил-5-нитро-6-/2-пропениламино/-3-пиридин карбоксамид
Към разтвор на 6-хлоро-5-нитро-3-пиридин карбоксилова киселина /
4.72 г, 23.30 ммола/ в метанол / 70 мл/ при стайна температура се прибавя алил амин / 5.25 мл, 70.0 ммола/ и сместа се разбърква в продължение на една нощ. След това реакционната смес се концентрира във вакуум и остатъкът се поема във вода / 100 мл/. Разтворът се подкислява до pH 3 чрез прибавяне на 1М-ен воден
131 разтвор на солна киселина. Получената в резултат суспензия се екстрахира с етил ацетат / 50 мл/. Водната фаза се екстрахира отново с допълнително количество етил ацетат / 2 х 50 мл/. Органичните фази се събират, сушат се с магнезиев сулфат и се филтруват. Разтворът се концентрира във вакуум давайки 5-нитро-
6-/2-пропениламино/-3-пиридин карбоксилова киселина, която се използва без допълнително пречистване.
Този остатък след това се поема в диетиламин /100 мл/. Към този разтвор се прибавя HATU / 9.30 г, 24.47 ммола/. Сместа се разбърква в продължение на 48 ч при стайна температура. След това реакционната смес се концентрира във вакуум и остатъкът се поема в наситен воден разтвор на натриев бикарбонат /100 мл/ и етил ацетат / 100 мл/. фазите се разделят и водната фаза се екстрахира отново с допълнително количество етил ацетат / 2 х 50 мл/. Органичните фази се събират, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства с помощта на мигновена хроматография със силикагел /2% метанол + 1% амониев хидроксид воден/ в дихлорометан до получаване на 4.83 г от посоченото в наименованието съединение М,М-диетил-5-нитро-6-/2-пропениламино/-3-пиридин карбоксамид/ 74.5% добив от 6-хлоро-5-нитро-3-пиридин карбоксилова киселина/. 1Н NMR/400 MHz, CDCIg/: δ 1.26 /т, 6Н/, 3.28 /brs, 1Н/, 3.47 /т, 4Н/, 4.26/т, 2Н/, 5.22/т, 1Н/, 5.30 /т, 1Н/, 7.40 / d, J=8.2Hz, 1Н/, 7.70/d, J= 8.2 Hz, 1Н/. MS/ESI//M+H/+=279.
57Б:5-Амино-М,1Ч-диетил-6-/2-пропениламино/-3-пиридин карбоксамид
Към разтвор на М,М-диетил-5-нитро-6-/2-пропениламино/-3-пиридин карбоксамид / 4.83 г, 17.25 ммола/ в диметилформамид / 50 мл/ при
132 стайна температура се прибавя калаен дихлорид дихидрат / 8.56 г, 37.95 ммола/. Сместа се разбърква в продължение на една нощ при 80°С. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се концентрира във вакуум. Остатъкът се поема в наситен воден разтвор на натриев бикарбонат / 100 мл/ и етил ацетат / 100 мл/. Суспензията се филтрува и фазите се разделят. Водната фаза се екстрахира отново с допълнително количество етил ацетат /100 мл/. Органичните фази се събират, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства с помощта на мигновена хроматография със силикагел /5% метанол + 1% амониев хидроксид воден/ в дихлорометан до получаване на 2.10 г от посоченото в наименованието съединение Амино-М,М-диетил-6-/2-пропениламино/-3-пиридин карбоксамид /от М,1\1-диетил-5-нитро-6-/2-пропениламино/-3-пиридин карбоксамид 49.0 % добив /. 1Н NMR / 400 MHz, CDCIg/: δ 1.20/t, J=7.2 Hz, 6Н/,
3.23 /brs, 1Н/, 3.45 /m, 4Н/, 4.12/m, 2Н/, 4.44/br s, 2Н/, 5.22/m, 1Н/, 5.17/d, J=12.5Hz, 1Н/, 5.26 / d, J=17.2 Hz, 1Н/, 6.04/m, 1Н/, 7.00 / d,J=2.0Hz, 1Н/, 7.83/d, J= 2.0 Hz, 1Н/. MS/ESI//M+H/+=249.
B : 5-{[/4- Етоксифенил/ацетил]амино }-М,1\1-диетил-6-/2пропениламино/-3-пиридинкарбоксамид
Към разтвор на 5-амино-М,1Ч-диетил-6-/2-пропениламино/-3-пиридин карбоксамид /1 .61 г, 6.50 ммола/ в дихлорометан / 50 мл/ при 0°С се прибавя 4-етокси-бензенацетил хлорид / 1.35 г, 6.80 ммола/. Сместа се разбърква в продължение на 3 ч при стайна температура. Реакционната смес след това се залива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат /100 мл/ и се екстрахира с дихлорометан / 50 мл/. Водната фаза се екстрахира отново с допълнително количество дихлорометан / 2 х 50 мл/. Органичните
133 фази се събират, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства с помощта на мигновена хроматография със силикагел /2% метанол + 0.5% амониев хидроксид воден/ в дихлорометан до получаване на 1.69 г от посоченото в наименованието съединение 5-{[/4етоксифенил/ацетил] амино }-М,М-диетил-6-/2-пропениламино/-3пиридинкарбоксамид /63.3% добив от 5-амино-1М,М-диетил-6-/2пропениламиноЛЗ-пиридин карбоксамид /. 1Н NMR / 400 MHz, CDCI3/: δ 1.18/t, J=7.2Hz, 6Н/, 1.41 /t,J=7.8Hz, ЗН/, 3.42 /brs, 1Н/, 3.69 /s, 2Н/, 4.02 /m, 8Н/, 5.13/m, 2Н/, 5.92 /m, 1Н/, 6.90/m, 2Н/, 7.27 /m, 2Н/, 7.34 /m, 1Н/, 8.00/m, 1Н/. MS/ESI//M + H/+=411.
Г: 6-Амино-5-{[/4- етоксифенил/ацетил]амино }-М,М-диетил- 3пиридинкарбоксамид
Към дегазиран разтвор на 5-{[/4- етоксифенил/ацетил]амино }-Ν,Νдиетил-6-/2-пропениламино/-3-пиридинкарбоксамид / 1.04 г, 2.53 ммола/ в дихлорометан / 20 мл/ при стайна температура се прибавя паладиев тетракис / 117 мг, 0.10 ммола/, последван от оцетна киселина / 580 μΙ_, 10.14 ммола/ и фенил силан / 625 μΙ_, 5.07 ммола/. Сместа се разбърква в продължение на 6 ч. След това реакцията се прекъсва с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат / 50 мл/ и се екстрахира с етил ацетат/ 20 мл/. Водната фаза се екстрахира отново с допълнително количество дихлорометан / 2 х 20 мл/. Органичните фази се събират, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства с помощта на мигновена хроматография със силикагел /3% метанол + 1.0% амониев хидроксид воден/ в дихлорометан до получаване на 705 мг от посоченото в наименованието съединение
6-Амино-5-{[/4- етоксифенил/ацетил] амино } -Ν,Ν-диетил- 3134 пиридинкарбоксамид / 75.2 % добив от 5-{[/4етоксифенил/ацетил] амино }-М,М-диетил-6-/2-пропениламино/-3пиридинкарбоксамид /. 1Н NMR / 400 MHz, CDCI3/: δ 1.18 / br s, 6Н/,
1.43 /t, J=7.0Hz, ЗН/, 3.42 /brs, 4Н/, 3.69 /s, 2Н/, 4.04 /q, J=7.0 Hz, 2Н/, 4.73 /s, 2Н/, 6.91 / d, J=8.6 Hz, 2Н/, 7.26 / d, J=8.6 Hz,
2Н/, 7.38 /m, 1Н/, 7.78 /s, 1Н/, 7.95 /m, 1Н/. MS/ESI//M+H/+=372.
Д: 2-[/4-Етоксифенил/метил]-М,М-диетил-3-[/5-нитро-2- тиенил/метил ]-ЗН-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-карбоксамид
Към разтвор на 6-амино-5-{[/4- етоксифенил/ацетил]амино }-N,Nдиетил- 3-пиридинкарбоксамид / 30 мг, 0.08 ммола/ в дихлорометан / 0.5 мл/ и оцетна киселина / 0.5 мл/ при стайна температура се прибавя 5-нитро-2-тиофенкарбоксалдехид / 19 мг, 0.12 ммола/. Сместа се разбърква в продължение на четири и половина часа. Прибавя се боренхидрид.пиридин / 8.2 μΙ_, 0.08 ммола/ и температурата на реакционната смес се повишава до 84°С. След разбъркване в продължение на една нощ, реакцията се прекратява с 1М-ен воден разтвор на натриев хидроксид / 20 мл/ и се екстрахира с етил ацетат / 20 мл/. Водната фаза се екстрахира отново с допълнително количество дихлорометан / 2 х 20 мл/. Органичните фази се събират, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства с помощта на мигновена хроматография със силикагел /3% метанол + 0.5 % амониев хидроксид воден/ в дихлорометан до получаване на посоченото в наименованието съединение 2-[/4етоксифенил/метил]-М,М-диетил-3-[/5-нитро-2-тиенил/метил ]-ЗНимидазо [4,5-Ь]пиридин-6-карбоксамид /чистота:>84% при 215 nm, >81% при 254 nm, >68% при 280 nm/. 1Н NMR / 400 MHz, CDCI3/: δ
1.23 /т, 6Н/, 1.40 /t, J=6.8Hz, ЗН/, 3.36 /br s, 2Н/, 3.60 /s, 2Н/,
135
3.98 / q, J=6.8 Hz, 2Н/, 4.29 /s, 2Н/, 4.84 /s, 2Н/, 6.80 / d, J=8.6 Hz, 2Н/, 7.07/d, J=8.6Hz, 2Н/, 7.66 / d, J=4.1 Hz, 1Н/, 7.77 / d, J=4.1 Hz, 1Н/, 8.03 / d, J=2.0 Hz, 1Н/, 8.03 / d, J=2.0 Hz, 1Н/, MS/ESI//M+H/+=494.
Пример 58
3-/Циклопропилметил/-2-[/4-етоксифенил/метил]-М-метилЗН-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-амин
A: N- /Циклопропилметил/-3,5-динитро-2-пиридинамин
Към разтвор на 2-хлоро-3,5-динитро-пиридин /1.00 г, 4.91 ммола/ в дихлорометан /10 мл/, поддържан при стайна температура на водна баня, се прибавя на капки циклопропил матиламин / 852 μΙ_, 9.83 ммола/. След завършване на прибавянето се наблюдава мигновено оранжево оцветяване и се появява утайка. Сместа сде разбърква в продължение на един час. Реакцията се прекратява с 1М-ен воден разтвор на натриев хидроксид / 10 мл/ и се екстрахира с етил ацетат / 20 мл/.Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се с магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Процесът дава 1.117 г от посоченото в наименованието съединение : Ν- /циклопропилметил/-
3,5-динитро-2-пиридинамин / 96% добив от 2-хлоро-3,5-динитропиридин /, чията чистота е > 96% при ВЕТХ. Остатъкът се използва без допълнително пречистване. 1Н NMR / 400 MHz, CDCI3/: δ 0.36 /т, 2Н/, 0.66 /т, 2Н/, 1.18 /т, 1Н/, 3.61 /d d, J=5.3, 7.2 Hz, 2Н/,
8.85 /т, 1Н/, 9.23 /т, 2Н/, MS/ESI//M+H/+=239.
Б: N2- /Циклопропилметил/-5-нитро-2,3-пиридиндиамин
Към разтвор на N- /циклопропилметил/-3,5-динитро-2-пиридинамин /1.17 г, 4.92 ммола/ в етил ацетат / 50 мл/ при стайна температура се прибавя Pd/C / 394 мг, 0.25 ммола, 10 % чистота/. Сместа се
136 поставя в апарат на Пар при налягане на водорода 35 psi. Сместа се разклаща в продължение на една нощ. Реакционната смес се филтрува през Целит и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства с помощта на мигновена хроматография със силикагел /2.5% метанол + 1 % амониев хидроксид воден/ в дихлорометан до получаване на 792 мг от посоченото в наименованието съединение N2- /Циклопропилметил/-5-нитро-2,3-пиридиндиамин / 77.3% добив от N- /циклопропилметил/-3,5-динитро-2-пиридинамин. /,1Н NMR / 400 MHz, CDCIg/: δ 0.31 /т, 2Н/, 0.61 /т, 2Н/, 1.14 /т, 1Н/, 3.34 /brs, 2Н/, 3.42 /d d, J=5.3, 7.2 Hz, 2Н/, 5.15 / br s, 1Н/, 7.62 / d, J=2.5Hz, 1Н/, 8.73/d, J=2.5Hz, 2H/.MS/ESI//M + H/+=209.
В: 3-/Циклопропилметил/-2-[/4-етоксифенил/метил]-6-нитро-ЗНимидазо [4,5-Ь]пиридин
Към разтвор на N2- /циклопропилметил/-5-нитро-2,3-пиридиндиамин / 792 мг, 3.80 ммола/ в дихлорометан / 50 мл/ при стайна температура се прибавя 4-етокси-бензен ацетил хлорид / 795 мг, 4.00 ммола/. Сместа се разбърква в продължение на 10 ч. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се разтваря в дихлороетано / 25 мл/ и оцетна киселина / 25 мл/. Сместа се разбърква в продължение на 48 ч при 85°С. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се алкализира до pH 10 чрез прибавянето на 1 М-ен воден разтвор на натриев хидроксид. Сместа се екстрахира с етил ацетат / 50 мл/. Водната фаза се екстрахира отново с допълнително количество дихлорометан / 2 х 50 мл/. Органичните фази се събират, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства с помощта на мигновена хроматография със силикагел /2.5% метанол + 0.5 % амониев хидроксид воден/ в дихлорометан до получаване на 1.02 г
137 от посоченото в наименованието съединение 3/циклопропилметил/-2-[/4-етоксифенил/метил]-6-нитро-ЗН-имидазо [4,5-Ь]пиридин / 76% добив от N2- /циклопропилметил/-5-нитро-2,3пиридиндиамин/. /.1Н NMR / 400 MHz, CDCIg/: δ 0.44 /т, 2Н/, 0.52 /т, 2Н/, 1.10 /т, 1Н/, 1.40 /1, J=6.8 Hz, ЗН/, 4.01 / q, J=6.8 Hz, 2Н/, 4.10/d, J=7.2Hz, 2Н/, 4.35 /s, 1Н/, 6.86 / d, J=8.8 Hz, 2Н/,
7.18/d,J=8.8Hz,2H/,8.80/d, J=2.3 Hz, 1Н/, 9.26 /d, J=2.3 Hz, 1Н/. MS/ESI//M+H/+=353.
Г: 3-/Циклопропилметил/-2-[/4-етоксифенил/метил] -ЗН-имидазо [ 4,5-b] пиридин-6-амин
Към разтвор на 3-/циклопропилметил/-2-[/4-етоксифенил/метил]-6нитро-ЗН-имидазо [4,5-Ь]пиридин /1.35 г, 3.84 ммола/ в етил ацетат / 20 мл/ и оцетна киселина / 1мл / при стайна температура се прибавя Pd/C / 308 мг, 10 % чистота/. Сместа се поставя в апарат на Пар при налягане на водорода 35 psi. Сместа се разклаща в продължение на 72ч. Реакционната смес се филтрува през Целит .филтратът се поема в 1М-ен воден разтвор на натриев хидроксид / 25 мл/ и етил ацетат / 50 мл/ и фазите се разделят.Водната фаза се екстрахира отново с допълнително количество етил ацетат / 2 х 50 мл/. Органичните фази се събират, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум. Процесът дава 1.18 г от посоченото в наименованието съединение 3-/циклопропилметил/-2[/4-етоксифенил/метил] -ЗН-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-амин/ 96 % добив от 3-/циклопропилметил/-2-[/4-етоксифенил/метил]-6-нитроЗН-имидазо [4,5-Ь]пиридин/ с чистота > 95% съгласно ВЕТХ . /?Н NMR / 400 MHz, CDCI3/: δ 0.35 /т, 2Н/, 0.46 /т, 2Н/, 1.11 /т, 1Н/, 1.39 /1, J=6.8 Hz, ЗН/, 3.26 /br s, 2Н/, 3.98 /т, 4Н/, 4.25 /s,
138
2Н/, 6.83 /d, J=8.8 Hz, 2Н/, 7.16 I d, J=8.8 Hz, 2Н/, 7.34 /d, J=2.3 Hz, 1Н/, 7.87/d, J=2.3 Hz, 1Н/. MS/ESI//M+H/+=323.
Д: Метилов естер на {3-/циклопропилметил/-2-[/4етоксифенил/метил] -ЗН-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-ил}-карбаминова киселина
Към разтвор на 3-/Циклопропилметил/-2-[/4-етоксифенил/метил] ЗН-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-амин / 1.18 г, 3.66 ммола/ в дихлорометан / 20 мл/ при 0°С се прибавя база на Hunig /869 μΙ_,
4.99 ммола/, последвана от метил хлороформиат / 326 μΙ_, 4.22 ммола/. Температурата на сместа се повишава до стайна температура и сместа се разбърква в продължение на една нощ. Реакцията се прекратява с наситен воден разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с дихлорометан / 50 мл/. Водната фаза се екстрахира отново с допълнително количество дихлорометан / 2 х 50 мл/. Органичните фази се събират, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства с помощта на мигновена хроматография със силикагел /3 до 7% метанол + 1 % амониев хидроксид воден/ в дихлорометан до получаване на 1.02 г от посоченото в наименованието съединение метилов естер на {3-/циклопропилметил/-2-[/4етоксифенил/метил] -ЗН-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-ил}-карбаминова киселина/73.3 % добив от 3-/циклопропилметил/-2-[/4етоксифенил/метил] -ЗН-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-амин /.1Н NMR / 400 MHz, CDCIa/: δ 0.38 /т, 2Н/, 0.45 /т, 2Н/, 1.11 /т, 1Н/, 1.39 /t, J=7.0 Hz, ЗН/, 3.81 /s, ЗН/, 4.00 /т, 4Н/, 4.29 /s, 2Н/, 6.69 /brs, 1Н/, 6.84 / d, J=8.6Hz, 2Н/, 7.15 /d,J=8.6 Hz,2H/, 8.13 /brs, 1Н/,
8.26 /brs, 1H/.MS/ESI//M + H/+=381.
139
Е: 3-/Циклопропилметил/-2-[/4-етоксифенил/метил]-1\1-метилЗН-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-амин
Към разтвор на метилов естер на {3-/циклопропилметил/-2-[/4етоксифенил/метил] -ЗН-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-ил}карбаминова киселина /550 мг, 1.46 ммола/ в дихлорометан / 20 мл/ при стайна температура се прибавя 1М-ен разтвор на HCI в диетилов етер / 3 мл/. Сместа се разбърква в продължение на 10 мин. и се концентрира във вакуум. Остатъкът се поема в ТХф /15 мл/ и диетилов етер / 30 мл/ и се охлажда до 0°С. Прибавя се към разтвора LAH /137 мг, Зл61 ммола/. Сместа се разбърква в продължение на една нощ. След това реакционната смес се охлажда до -78°С и реакцията се прекъсва с метанол / 3.20 мл/ и вода / 3.20 мл/. Към сместа се прибавя натриев сулфат и се оставя бавно да се затопли до стайна температура. Сместа се филтрува през Целит и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства с помощта на мигновена хроматография със силикагел /3.5 % метанол + 0.5 % амониев хидроксид воден/ в дихлорометан до получаване на 445 мг от посоченото в наименованието съединение 3-/циклопропилметил/-2-[/4етоксифенил/метил]-М-метил-ЗН-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-амин /
90.6 % добив от {3-/циклопропилметил/-2-[/4-етоксифенил/метил] -ЗН-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-ил}-карбаминова киселина /.1Н NMR / 400 MHz, CDCIg/: δ 0.35 /т, 2Н/, 0.46 /т, 2Н/, 1.11 /т, 1Н/, 1.39 /t,J=7.0Hz, ЗН/, 2.90 /s,3H/, 3.98 /т, 4Н/, 4.25 /s,
140
2Н/, 6.83 /d, J=8.8Hz, 2Н/, 7.15 /d,J=8.8 Hz,2H/, 7.23 /d,J=2.5 Hz,1H/, 7.83/d,J=2.5 Hz,1H/. MS/ESI//M+H/+=337.
Пример 59
N-{ 3-/Циклопропилметил/-2-[/4-етоксифенил/метил]- 3Hимида30 [4,5-Ь]пиридин-6-ил }- М,3-диметил-бутанамид
Към разтвор на 3-/циклопропилметил/-2-[/4-етоксифенил/метил]N-метил-ЗН-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-амин / 143.6 мг, 0.43 ммола/ в дихлорометан / 17 мл/ при стайна температура се прибавя триетиламин / 300 μΙ_, 1.28 ммола/, последван от © изовалерил хлорид /156 μΙ_, 1.28 ммола/. Сместа се разбърква в продължение на една нощ. Реакцията се прекъсва с наситен воден разтвор на натриев карбонат /10 мл/ и се екстрахира с етил ацетат/ 25 мл/. Водната фаза се екстрахира отново с допълнително количество етил ацетат / 25 мл/. Органичните фази се събират, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства с помощта на препаративна ВЕТХ /С-18 колона, 10 до 70% [0.1% TFA в AcCN разтвор ] в 0.1% TFA воден разтвор/ до получаване на 95.5 мг С TFA сол на посоченото в наименованието съединение N-{ 3/Циклопропилметил/-2-[/4-етоксифенил/метил]- ЗН-имидазо [4,5Ь]пиридин-6-ил }- М,3-диметил-бутанамид /41.5 % добив от 3/циклопропилметил/-2-[/4-етоксифенил/метил]-М-метил-ЗНимидазо [4,5-Ь]пиридин-6-амин / .1Н NMR / 400 MHz,d3-MeOD/: δ 0.45 /т, 4Н/, 0.82 /т, 6Н/, 1.17 /т, 1Н/, 1.36 /t, J=7.0Hz, ЗН/, 2.00 /т,2Н/, 3.32 /s, ЗН/, 4.00/t, J=7.0 Hz, 2Н/, 4.22/d, J=7.2 Hz,
141
2Н/, 4.44/s, 2Н/, 6.90/d,J=8.6 Hz,2H/, 7.23 /d,J=8.6 Hz,2H/, 7.97 /d,J=2.15 Hz,1H/> 8.33 /br s, 1H/.MS/ESI//M+H/+=421.
Пример 60
N-{ 3-/Циклопропилметил/-2-[/4-етоксифенил/метил]- 3Hимидазо [4,5-Ь]пиридин-6-ил }- М-метил-М’-/1-метилетил/карбамид
Към разтвор на 3-/циклопропилметил/-2-[/4-етоксифенил/метил]N-метил-ЗН-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-амин /163.4 мг, 0.49 ммола/ в диметилформамид / 20 мл/ при стайна температура се прибавя ф изопропил изоцианат / 48 μΙ_, 0.49 ммола/. Сместа се разбърква в продължение на 72 ч при 50°С. ВЕТХ анализът на реакционната смес показва наличие на изходен материал. Затова се прибавя допълнително количество изопропил изоцианат / 144 μΙ_, 1.47 ммола/. Получената в резултат смес се разбърква 12ч при 50°С.
Реакционната смес се поема във вода /150 мл/ и етил ацетат /150 мл/. Водната фаза се екстрахира отново с допълнително количество етил ацетат /100 мл/. Органичните фази се събират, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират © във вакуум. Остатъкът се пречиства с помощта на препаративна
ВЕТХ /С-18 колона, 10 до 70% [ 0.1% TFA в AcCN разтвор ] в 0.1%
TFA воден разтвор/ до получаване на 92 мг TFA сол на посоченото в наименованието съединение N-{ 3/Циклопропилметил/-2-[/4-етоксифенил/метил]- ЗН-имидазо [4,5Ь]пиридин-6-ил }- М-метил-Ю-метилетилЛкарбамид / 35.0 % добив от 3-/циклопропилметил/-2-[/4-етоксифенил/метил]-1\1
142 метил-ЗН-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-амин / ?Н NMR / 400 MHz,d3MeOD/: δ 0.46 /т,4Н/,1.09 /d,J=6.6Hz, 6Н/, 1.18 /т, 1Н/, 1.36 /t, J=7.0 Hz, ЗН/, 3.30 /s, ЗН/, 4.00 /t, J=7.0 Hz, 2Н/, 4.22/ d, J=7.2 Hz, 2Н/, 4.44/s, 2Н/, 6.90/d,J=8.6 Hz,2Н/, 7.22 /d,J=8.6 Hz,2H/, 7.93 /d,J=2.2 Hz,1H/, 8.34/br s, 1H/.MS/ESI//M+H/+=422.
Пример 61
N-{ 3-/Циклопропилметил/-2-[/4-етоксифенил/метил]- 3Hимидазо [4,5-Ь]пиридин-6-ил }- N-метилбензенсулфонамид
Към разтвор на 3-/циклопропилметил/-2-[/4-етоксифенил/метил] N-метил-ЗН-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-амин /237.0 мг, 0.70 ммола/ в ацетонитрил / 5 мл/ при стайна температура се прибавя триетиламин /196 μΐ_, 1.41 ммола/, последван от бензенсулфонил хлорид /156 μι, 0.92 ммола/.Сместа се разбърква в продължение на една нощ. Реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в етил ацетат /10 мл/ и в наситен воден разтвор на натриев карбонат / 10 мл/. фазите се разделят и водната фаза се реекстрахира с допълнително количество етил ацетат / 10 мл/. Органичните фази се събират, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства с помощта на препаративна ВЕТХ /С-18 колона, 20 до 80% [ 0.1% оцетна киселина-в AcCN разтвор ] в 0.1% воден разтвор на оцетна киселина/ до получаване на 63 мг оцетно-кисела сол на посоченото в наименованието съединение N-{ 3-/Циклопропилметил/-2-[/4-етоксифенил/метил]143
ЗН-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-ил }- N-метил-бензенсулфонамид / 17 % добив от 3-/циклопропилметил/-2-[/4-етоксифенил/метил]-Мметил-ЗН-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-амин/.1Н NMR / 400 MHz,d3MeOD/: δ 0.37 /т, 2Н/, 0.42 /т, 2Н/, 1.10/т, 1Н/, 1.35 /1, J=7.0 Hz, ЗН/, 3.31 /s, ЗН/, 3.99 /t, J=7.0 Hz, 2Н/, 4.10 / d, J=7.2 Hz, 2Н/, 4.32/s, 2Н/, 6.86/d,J=8.6 Hz,2H/, 7.17 /d,J=8.6 Hz,2H/, 7.55 /т, 2Н/, 7.57 /т, 2Н/, 7.59/m,1H/,7.70 /т, 1Н/, 8.11 /d,J=2.2
Hz,1 H/.MS/ESI//M+H/+=477.
Пример 62
N-{ 3-/Циклопропилметил/-2-[/4-етоксифенил/метил]- ЗНимидазо [4,5-Ь]пиридин-6-ил}- 1Ч-метил-2тиофенсулфонамид
Към разтвор на 3-/циклопропилметил/-2-[/4-етоксифенил/метил]N-метил-ЗН-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-амин /250.0 мг, 0.74 ммола/ в ацетонитрил / 5 мл/ при стайна температура се прибавя триетиламин / 207 μΙ_, 1.49 ммола/, последван от 2тиофенсулфонил хлорид / 176 μΙ_, 0.96 ммола/.Сместа се разбърква в продължение на една нощ. Реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в етил ацетат / 10 мл/ и в наситен воден разтвор на натриев карбонат / 10 мл/. Фазите се разделят и водната фаза се реекстрахира с допълнително количество етил ацетат /10 мл/. Органичните фази се събират, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства с помощта на препаративна ВЕТХ /С-18 колона, 20 до 80% [0.1% оцетна
144 киселина в AcCN разтвор ] в 0.1% воден разтвор на оцетна киселина/ до получаване на 72 мг оцетно-кисела сол на посоченото в наименованието съединение N-{ 3/Циклопропилметил/-2-[/4-етоксифенил/метил]- ЗН-имидазо [4,5Ь]пиридин-6-ил }- М-метил-2-тиофенсулфонамид /18 % добив от
3-/циклопропилметил/-2-[/4-етоксифенил/метил]-1Ч-метил-ЗНимидазо [4,5-Ь]пиридин-6-амин/.1Н NMR / 400 MHz,d3-MeOD/: δ 0.37 /т, 2Н/, 0.43 /т, 2Н/, 1.10 / т, 1Н/, 1.35 /1, J=7.0 Hz, ЗН/,
3.32 /s, ЗН/, 3.99 /t, J=7.0Hz, 2Н/, 4.10 / d, J=7.2 Hz, 2Н/, 4.32/s, 2Н/, 6.86/d,J=8.8 Hz,2H/, 7.17 /d,J=8.6 Hz,2Н/, 7.20/т, 1Н/, 7.44 /d,J=5.3 Hz,1H/, 7.61 /d,J=2.3 Hz,1H/, 7.85/d,J=5.1 Hz,1H/, 8.15 /d,J=2.3 Hz,1H/.MS/ESI//M+H/+=483.
Таблица 3: Други съединения, съгласно изобретението
Пример Наименование на съединението MS/ESI //м+н/ +
63 1-[2-/диметиламино/етил J-2-/4- етоксибензил/-М,Мдиетил- 1Н- бензимидазол-5-карбоксамид 423
64 1-алил-2-/4-етоксибензил/-М,М-диетил-1Н- бензимидазол-5-карбоксамид 392
65 1-циклопропил-2-/4-етоксибензил/-М,М-диетил-1Н- бензимидазол-5-карбоксамид 392
66 1-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-М,1Чдиизопропил-1 Н- бензимидазол-5-карбоксамид 434
67 2-/4-етоксибензил/-М,М-диетил-1-/2- пиридинилметил/-1 Н- бензимидазол-5-карбоксамид 443
145
1- /циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-М,1\1- 442 диетил-1 Н- бензимидазол-5-сулфонамид
N-[ 1 -/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1 Н- 418 бензимидазол-5-ил]-Мметилциклобутанкарбоксамид метил 1-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1Н- 448 бензимидазол-5-ил-/3-метил-2-бутенил/карбамат
2- /4-етоксибензил/-М,1\1-диетил-3-изог1ентил-ЗН-423 имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоксамид
-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-5-/4-456 морфолинилсулфонил/- 1Н- бензимидазол
5-/1-азетидинилсулфонил/- 1-/циклопропилметил/-2- 426 /4-етоксибензил/-1 Н- бензимидазол
N-{[ 1 -/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1 Н-392 бензимидазол-5-ил]-метил}-М-етилетанамин
N-[ 1 -/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1 Н-455 бензимидазол-5-ил]-М-етилникотинамид
N-[ 1 -/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1 Н-421 бензимидазол-5-ил]-М’-изопропил-М-метил карбамид
-/циклопропилметил/-2-[/5-етокси-2-379 пиридинил/метил]-М-етил-1 Н- бензимидазол-5карбоксамид
-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-М-етил- 378
146
Η- бензимидазол-5-карбоксамид
3-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-6-/1 -405 пиролидинилкарбонил/ -ЗН- имидазо[4,5-Ь]пиридин
-[/2-хлоро-1,3-тиазол-4-ил/метил]-2-/4-483/ етоксибензил/-М, М-диетил-1 Н-бензимидазол-5-485 карбоксамид
2-/4-етоксибензил/-М, М-диетил-1-/1,3-тиазол-4-449 илметил/-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
2-/4-етоксибензил/-М, М-диетил-1 -/2-493 хинолинилметил/-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
2-/4-етоксибензил/-М,М-диетил-1-[3-/1Н-имидазол-1- 460 ил/пропил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
-[ 2-/диметиламино/етил]-М, М-диетил-2-[ 4-463 /трифлуорометокси/бензил]-1Н-бензимидазол-5карбоксамид
N, N-д иетил-1 -[ 2-/4-морфолинил/етил] -2-[ 4-505 /трифлуорометокси/бензил]-1Н-бензимидазол-5карбоксамид
M, М-диетил-2-/4-изопропоксибензил/-1-[2-/4-479 морфолинил/етил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
N, М-диетил-1 -[ 2-/1 -пиперидинил/етил]-2-[ 4- 503 /трифлуорометокси/бензил]-1Н-бензимидазол-5карбоксамид
2-[/Е/-2-/4-етоксифенил/етенил]-М,М-диетил-1-[/1- 475 етил-2-пиролидинил/метил]-1Н-бензимидазол-5карбоксамид
147
М,М-диетил-1-[/1-етил-2-пиролидинил/метил]-2-[4- 503 /трифлуорометокси/бензил]-1 Н-бензимидазол-5карбоксамид
М-бензил-1-/циклопропилметил/-2- /4-етоксибензил 468 /-М-етил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
1-/циклопропилметил/-2- /4-етоксибензил /-N-[/2R/- 434 тетрахидро-2-фуранилметил]-1Н-бензимидазол-5карбоксамид
1-/циклопропилметил/-2- /4-етоксибензил /-5-[/4- 494 фенил-1 -пиперидинил/карбонил]-1 Н-бензимидазол
N’-трет.-бутил -1\1-[1-/циклопропилметил/-2-/4- 451 етоксибензил/-1Н-бензимидазол-5-ил]-1\1метилкарбамид
М’-алил-М-[1-/циклопропилметил/-2-/4-505 етоксибензил/-1 Н-бензимидазол-5-ил]-1 Н-индол-2карбоксамид
М-[1-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1Н-442 бензимидазол-5-ил]-М-метил-2-пропансулфонамид
М-[1-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1Н-428 бензимидазол-5-ил]-М-метилетансулфонамид
1 -/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-5{[ 4-/2-512 пиридинил/-1-пиперазинил ]карботиоил }-1Нбензимидазол
1-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-5{[4-/1- 503 пиролидинил/-1-пиперидинил ]карботиоил }-1Нбензимидазол
148
99 М-[3-/4-{[1-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/- 520
-· 1 Н-бензимидазол-5-ил]карботиоил }-1- пиперазинил/пропил]-М,М- диетиламин
100 1 -/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-М-[ 2-/3пиридинил/етил]-1Н-бензимидазол-5-карботиоамид 471
101 1- /циклопропилметил/-М-[2-/диметиламино/етил ]- 2- /4-етоксибензил/-М-етил-1Н-бензимидазол-5карботиоамид 465
102 N-aAkiA-N-{[ 1 -/циклопропилметил/-2-/4- 444
етоксибензил/-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}циклопентанамин
103 1-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1\1-/2метоксиетил/-1Н-бензимидазол-5-сулфонамид 444
104 5-[/4-ацетил-1-пиперазинил/сулфонил]-1- /циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1Нбензимидазол 497
105 1 -/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-М--[ 2-/1 пиролидинил/етил]-1Н-бензимидазол-5-сулфонамид 483
106 ο 1 -/циклопропилметил/-М-/1,3-диоксолан-2-илметил/- 2-/4-етоксибензил/-М-метил-1Н-бензимидазол-5сулфонамид 486
107 2{[4-/циклопропилокси/фенил ] метил}-М,М-диетил- 1 -/3-метилбутил/-1 Н-бензимидазол-5-карбоксамид
108 2{[4-/циклобутилокси/фенил ] метил}-М,1\1-диетил-1/3-метилбутил/-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
109 2{[4-/циклопентилокси/фенил ] μθτηλ}-Ν,Ν-λμθτηλ-
149
-/3-метилбутил/-1 Н-бензимидазол-5-карбоксамид Пример 110
М-[1-/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1Нбензимидазол-5-ил]-М-метил-1-пиперидинкарбоксамид
В разтвор на 1-/циклопропилметил/-3-[1-/4-етоксифенил/метил ]N- метил-1Н- бензимидазол-5-амин / 67.2 мг, 0.2 ммола, който е приготвен съгласно методиката , описана в Пример 51 АА/, DIPEA /51.7 мг, 0.4 ммола/ и DMAP / 5 мг/ в метилциан / 8 мл/ се прибавя пиперидин карбонил хлорид / 44.3 мг, 0.3 ммола/ при стайна температура. Реакционната смес се нагрява на обратен хладник в продължение на 24 ч, реакцията се прекъсва с вода / 50 мл/ и се екстрахира с етил ацетат / 4 х 20 мл/. Събраните органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се сушат над натриев сулфат. След филтруване и изпаряване на разтворителя, остатъкът се пречиства с MPLC при използване на етил ацетат върху силикагел до получаване на
75.2 мг/ 84 % / безцветен сироп, който се превръща в съответната TFA сол, която е бяло твърдо вещество. 1Н NMR / 400 MHz, CD3OD/: δ 0.51 /т, 2Н/, 0.66/м, 2Н/, 1.28 /т, 1Н/, 1.41 /т, 7Н/, 1.55 /т, 2Н/, 3.28 /s, ЗН/, 3.34 /т, 4Н/, 4.07 /q, J=7.1
Hz, 2Н/, 4.39/d, J=7.2Hz, 2Н/, 4.57 /s, 2Н/, 7.01/т, 2Н/, 7.30 /т, 2Н/, 7.39 /dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1Н/, 7.44 / d, J=2.0 Hz, 1Н/, 7.90 /d, J=9.0 Hz, 1Н/. MS/ESI//M+H/+=447.36 . Анал. Изчислено за : C27H34N4O2 + 0.90 TFA+ 0.60 H2O: C,61.77; Η,6.50; Ν, 10.00. Намерено: С, 61.90; Η,6.65; N,9.79.
Пример 111
150
N-[1 -/циклопропилметил/-2-/4-етоксибензил/-1 Нбензимидазол-5-ил]-М-метил-1-пиролидинкарбоксамид
В разтвор на 1-/циклопропилметил/-3-[1-/4-етоксифенил/метил ]N- метил-1Н- бензимидазол-5-амин / 67.2 мг, 0.2 ммола, който е приготвен съгласно методиката , описана в Пример 51 АА/, DIPEA /51.7 мг, 0.4 ммола/ и DMAP / 5 мг/ в метилциан / 8 мл/ се прибавя пиролидин карбонил хлорид / 40.1 мг, 0.3 ммола/ при стайна температура. Реакционната смес се нагрява на обратен хладник в продължение на 24 ч, реакцията се прекъсва с вода / 50 мл/ и се екстрахира с етил ацетат / 4 х 20 мл/. Събраните органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се сушат над натриев сулфат. След филтруване и изпаряване на разтворителя, остатъкът се пречиства с MPLC при използване на етил ацетат върху силикагел до получаване на 79.4 мг/ 92 % / безцветен сироп, който се превръща в съответната TFA сол, която е бяло твърдо вещество. 1Н NMR / 400 MHz, CD3OD/: δ 0.50 /т, 2Н/, 0.65 /м, 2Н/, 1.29 /т, 1Н/, 1.41 /t, J=7.2 Hz, ЗН/, 1.75 /т, 4Н/, 3.28 /s, ЗН/, 3.34 /т, 4Н/, 4.07 /q, J=7.0 Hz, 2Н/, 4.39 I d, J=7.2 Hz, 2Н/, 4.58 /s, 2Н/, 7.01 /m, 2Н/, 7.31 /т, 2Н/, 7.43 /dd, J=9.0, 2.1Hz,1H/,7.48/m,1H/,7.91 /d, J=8.8 Hz, 1Н/. MS/ESI//M+H/+=433.34 . Анал. Изчислено за : C26H32N4O2 + 0.90 TFA+ 0.20 H2O: C.61.97; Η,6.23; N, 10.40. Намерено: C, 62.01; Η,6.20; N,10.04.

Claims (3)

1. Съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол:
.N където:
R1 е избран от групата, състояща се от -I C^Cg/алкил, -/С2Ce/алкенил, А42М/С1-С6/алкил-, R42NC/=O//C1-C6/ алкил-, R4O/C1 С^ алкил-, П4ОС/=О//С! -Се/ алкил-, R4C/=O//C1 -Cg/ алкил-, R4C/=O/NR4/^ -Се/ алкил-, R42NSO2/СгСе/алкил-, R42CSO2NR4 /СгСе/ алкил-, R42NC/=O/NR4 /СгСе/ алкил-, R42NSO2NR4 /СгСе/ алкил-, арил/С^Се/ алкил-, ароил/С^Се/ алкил-, хетероарил/С^Се/ алкил-, хетероароил/C^Ce/ алкил-, хетероциклоалкил/С^Се/ алкил-, бицикличен хетероарил/C^Ce/ алкил-, и бицикличен хетероароил/C^Ce/алкил-, ;
R1 частите включват незаместен /С2-Сз/ алкенил-, и /СгСе/ алкил-, незаместен или заместен с една или повече части, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, циано, ацетоксиметил, и нитро;
Аг е по желание заместена арилна част;
R2 е /СгСе/ алкил-, незаместен или заместен / при 1-6 въглеродни атома/ с един или повече флуорни заместители, или /С3-Се/ циклоалкил-;
R3 е избран от групата, състояща се от:
152
R6 R5
R5
I /а/ /Ь/
Id /d/
R5 R?
N ’
Id
Id
Ιΰ /i/ /j/
R4 означава част, независимо избрана от групата, състояща се от -Н, /С^Се/ алкил, -/С2-Св/ алкенил и -/C2-Cg/ алкинил;
R5 означава части, независимо избрани от групата, състояща се от -Н, /Ci-Се/ алкил, -/С2-Се/ алкенил и хетероциклил;
R6 означава части, независимо избрани от групата, състояща се от -Η, /С^Се/ алкил, -/С2-Се/ алкенил и /Ο^Οθ/ алканоил, хетероциклил, хетероциклил/^-Сд/ алкил, арил, арил/С^Се/ алкил, хетероарил, хетероарил/C^Ce/ алкил, бицикличен хетероарил и бицикличен хетероарил/C^Cg/ алкил;
R5 и R6 могат да се комбинират до образуването на 5-7 членен хетероцикъл,
153
X е избран от групата, състояща се от -C/R5/2-, -NR5-, С/=О/-, СН2-СН2-, -СН=СН-, -0-, -C/R//R7-и -S/0/n / където п=0,1 или 2 /, където R и R’ = /CfCg/алкил, OR, или Н, и R”=H или/Ci-Cg/ алкил;и
Y означава С или N, където ако R1 означава R42N/Ci-Cg/aAkMA-, където двата R4 означават /Ci-Cg/алкил, тогава R3 е различен от ацетил, -NH2 или ацетамидо.
2. Съединение, съгласно претенция 1, където
Ri е избрано от групата, състояща се от -/Ci - Се/алкил-/С2 Cg/алкенил , арил/Ci - Cg/алкил ,R4 2N/C1 - Cg/алкил-, R4O/Ci Cg/алкил-, хетероциклоалкил/Ci - Cg/алкил- /където хетероциклил е 4- до 8- членен пръстен, съдържащ един или повече хетероатома, избрани от азот и кислород// и хетероарил/Ci Cg/алкил;
където арил и хетероарил R1 частите са незаместени или заместени с -/С-, - Cg/алкил, ацетоксиметил или халоген;
R2 е избран от групата , състояща се от метил, етил, изопропил и трифлуорометил;
R3 е избран от групата, състояща се от:
154
Ar означава арилна част; незаместена или заместена с една или повече части, независимо избрани от групата, състояща се от /С1 - Се/алкил, халоген, трифлуорометил, циано, нитро, хидрокси и -OR4; X е избран от групата, състояща се от:-СН2-, -CH/CHg/-, © С/СНз/2-, -СН/ОН/-, NH-, -N/CHg/-, -СН2СН2-, С/=О/, -S-и-О-;
когато Аг означава фенил или шест-членна хетероароматна пръстенна система, X е разположен върху пръстена Аг в 1,4 положение по отношение на групата -O-R2;
когато Аг означава пет-членна хетероароматна пръстенна система, X е разположен върху пръстена Аг в 1,3 положение по отношение на групата -O-R2;
155
R4 е независимо избран от групата, състояща се от -Н, и /Су *
Сб/алкил;
R5 е независимо избран от групата, състояща се от -Н, и /Сх Сб/алкил и /С2 - Сб/алкенил; и
R6 е независимо избран от групата, състояща се от -Н, и /Сх Сб/алкил; /С2 - Сб/алкенил и хетероарил;
където споменатият хетероарил е незаместен или заместен с /Cd - Сб/алкил.
3. Съединение, съгласно претенция 1, където
R1 е избран от групата, състояща се от циклопропилметил, етил, ® пропил, алил, изопентил, бензил, метоксиетил, диметиламиноетил, 4-пиридилметил, 2-пиридилметил, 1пиролилетил, 1-морфолиноетил, циклохексилметил, 2пиролидилметил, М-метил-2-пиролидилметил, 2-пиперидилметил, М-метил-2-пиперидилметил, 3-тиенилметил, 2тетрахидрофуранилметил, /2-нитротиофен-5-ил/метил, /1-метил1 Н-имидазол-2-ил/метил, /5-/ацетоксиметил/-2-фуранил/метил, /2,3-дихидро-1Н-изоиндол-2-ил/метил и 5-/2-метилтиазолил/;
R2 е избран от групата, състояща се от -СН3, -СН2СН3, С СН/СНз/2, и CF3;
R4 означава IC, -CJ алкил;
R5 е избран от групата, състояща се от -Н, -СН3, -СН2СН3, СН=СН2, иСН2-СН=СН2;
R6 е избран от групата, състояща се от -СН3, -СН2СН3, СН=СН2, СН2-СН=СН2 , СН2- СН2-СН=СН2 , -СН2СН/СНз/2 и 5метил-3-изоксазол;
156
f -¼ Ar означава фенил или шест-членна хетероароматна пръстенна система, незаместена или заместена с една или повече части, независимо избрани от групата, състояща се от /С} - Cg/алкил, халоген, трифлуорометил, циано, нитро, хидрокси и -OR4; X е избран от групата, състояща се от:-СН2-, -СН2СН2-, -S-, -0-, -СН/СНз/-, С/СНз/2, -СН/ОН/-, -NH-, -N/CHg/-, и -0/=01-, и X е разположен върху пръстена Аг в 1,4 положение по отношение на групата -0-R2. 4. Съединение, съгласно претенция 1, където: R2 означава-СН2СН3; Аг означава незаместен фенил или пиридил; X е избран от групата, състояща се от:-СН2-, -СН2СН2-, -S- , СН/СНд/-, С/СНз/2, -СН/ОН/-, -NH-, -N/CHg/-, и -0-; X е разположен върху пръстена Аг в 1,4 положение по отношение на групата -О-R2; и R4 означава метил. 5. Съединение с формула I, съгласно която и да е претенция от 1- 4, което се използва в терапията. 6. Съединение, съгласно претенция 5, което се използва в терапията за регулиране на болка. 6. Използване на съединение, съгласно претенция 1, за производство на медикамент за регулиране на болка. 8. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение, съглаясно претенция 1, като активен инградиент заедно с фармацевтично приемлив носител.
157
9. Метод за лечение на болка при топлокръвно животно, « характеризиращ се с това , че на споменатото животно, нуждаещо се от такова лечение, се прилага терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, съгласно претенция 1.
10. Метод за селективно редуциране на нитро заместител в орто положение спрямо амино заместител във фенилен или пиридилов пръстен на съединение в присъствието на нитро заместител в пара положение спрямо амино заместителя на фенилния или пиридиловия пръстен на съединението, характеризиращ се с ® това, че разтвор на съединението в разтворител се обработва с паладиев катализатор в присъствието на водород.
BG108271A 2001-04-20 2003-10-14 Нови съединения BG108271A (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0101387A SE0101387D0 (sv) 2001-04-20 2001-04-20 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108271A true BG108271A (bg) 2004-12-30

Family

ID=20283822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108271A BG108271A (bg) 2001-04-20 2003-10-14 Нови съединения

Country Status (25)

Country Link
US (2) US7030139B2 (bg)
EP (1) EP1390350A1 (bg)
JP (1) JP2004528334A (bg)
KR (1) KR20040022421A (bg)
CN (1) CN1250531C (bg)
AR (1) AR035959A1 (bg)
BG (1) BG108271A (bg)
BR (1) BR0208907A (bg)
CA (1) CA2444381A1 (bg)
CZ (1) CZ20032833A3 (bg)
EE (1) EE200300524A (bg)
HU (1) HUP0303825A3 (bg)
IL (1) IL158142A0 (bg)
IS (1) IS6971A (bg)
MX (1) MXPA03009558A (bg)
MY (1) MY134568A (bg)
NO (1) NO20034665L (bg)
NZ (1) NZ528403A (bg)
PL (1) PL366517A1 (bg)
RU (1) RU2312864C2 (bg)
SE (1) SE0101387D0 (bg)
SK (1) SK13032003A3 (bg)
UA (1) UA76743C2 (bg)
WO (1) WO2002085866A1 (bg)
ZA (1) ZA200307752B (bg)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0203070D0 (en) * 2002-10-16 2002-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7375228B2 (en) * 2003-03-17 2008-05-20 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
SE0300908D0 (sv) * 2003-03-31 2003-03-31 Astrazeneca Ab Azaindole derivatives, preparations thereof, uses thereof and compositions containing them
SE0301446D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
SE0301701D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301698D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301699D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
WO2005000829A1 (ja) * 2003-06-26 2005-01-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited カンナビノイド受容体調節剤
US7157471B2 (en) * 2003-08-25 2007-01-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Haloalkyl- and piperidine-substituted benzimidazole-derivatives
WO2005021547A2 (en) * 2003-08-28 2005-03-10 Pharmaxis Pty Ltd. Heterocyclic cannabinoid cb2 receptor antagonists
SE0302572D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302573D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302570D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302571D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
JP2007509072A (ja) 2003-10-16 2007-04-12 キャラ セラピューティックス， インコーポレイテッド アミドまたはチオアミド誘導体および疼痛の処置におけるその使用方法
JP2008514590A (ja) * 2004-09-24 2008-05-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法及びその使用
EP1797074A4 (en) * 2004-09-24 2009-04-01 Astrazeneca Ab COMPOUNDS, COMPOSITIONS CONTAINING THEM, PREPARATION THEREOF AND APPLICATIONS THEREOF IIII
AU2005287429A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Astrazeneca Ab Compounds, compositions containing them, preparations thereof and uses thereof II
JP2008514591A (ja) * 2004-09-24 2008-05-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ベンゾイミダゾール誘導体及びカンナビノイド受容体リガンドとしてのその使用
AU2005287427B2 (en) * 2004-09-24 2009-03-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof I
CA2582507A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Astrazeneca Ab Compounds, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof iii
EP1794150A1 (en) * 2004-09-24 2007-06-13 AstraZeneca AB Benzimidazole derivatives and their use as cannabinoid receptor ligands I
UA87327C2 (ru) * 2004-09-24 2009-07-10 Астразенека Аб Производные бензимидазола, композиция, которая их содержит, их получение и применение
KR101269869B1 (ko) 2004-09-24 2013-06-07 네오메드 인스티튜트 벤즈이미다졸 유도체, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조방법 및 그의 용도
WO2006045478A1 (en) * 2004-10-27 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag New indole or benzimidazole derivatives
ATE417830T1 (de) * 2004-11-02 2009-01-15 Pfizer Sulfonylbenzimidazolderivate
SE0402763D0 (sv) * 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Nitro indazole derivatives
SE0402762D0 (sv) * 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Indazole sulphonamide derivatives
US8138177B2 (en) 2005-03-15 2012-03-20 Pfizer Inc. Benzimidazolone derivatives as CB2 receptor ligands
JP2008539246A (ja) 2005-04-28 2008-11-13 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ Ｉｂｄ治療のための新規化合物の使用
TW200736227A (en) 2005-12-23 2007-10-01 Astrazeneca Ab New compounds III
WO2007091950A1 (en) * 2006-02-07 2007-08-16 Astrazeneca Ab Benzimidazoles and imidazopyridines useful in the treatment of diseases or disorders associated with cannabinoid receptor 2 (cb2) such as pain
CA2645257C (en) * 2006-03-06 2011-11-01 Pfizer Inc. Sulfonyl benzimidazole derivatives
TW200745049A (en) * 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200808769A (en) * 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
TW200808772A (en) * 2006-06-13 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
WO2008003665A1 (en) 2006-07-04 2008-01-10 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole cannabinoid agonists bearing a substituted heterocyclic group
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
FR2907784B1 (fr) * 2006-10-27 2009-02-13 Sod Conseils Rech Applic Derives phenyliques et leur utilisation comme medicament
WO2009116074A2 (en) * 2008-02-13 2009-09-24 Cadila Healthcare Limited Substituted benzimidazoles as cannabinoid modulator
US20120277296A1 (en) 2009-07-23 2012-11-01 Sophie Lotersztajn Selective CB2 Receptor Agonists for Use in the Prevention or Treatment of Alcoholic Liver Disease
US20110086853A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-14 William Brown Therapeutic Compounds
US8759535B2 (en) 2010-02-18 2014-06-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
ES2899000T3 (es) 2011-07-18 2022-03-09 Merck Patent Gmbh Benzamidas
CN102977056B (zh) * 2012-11-28 2014-11-26 深圳万乐药业有限公司 N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的合成方法
WO2016089648A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Vtv Therapeutics Llc Bach 1 inhibitors in combination with nrf2 activators and pharmaceutical compositions thereof
WO2017157332A1 (zh) * 2016-03-18 2017-09-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2945044A (en) * 1957-07-12 1960-07-12 Ciba Pharm Prod Inc Certain 1-(diethyl-aminoethyl), 5-amino, 2-benzyl or substituted benzyl, benzimidazoles
FR1481049A (fr) 1965-11-25 1967-05-19 France Ministre Des Armees Nouveaux dialkylaminoalkyl-1 p-alkoxyphényl alkyl-2 benzimidazoles 5-substitués
EP0743855A1 (en) * 1994-01-03 1996-11-27 Acea Pharmaceuticals, Inc. 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/nmda receptor
SE0203070D0 (en) * 2002-10-16 2002-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SK13032003A3 (sk) 2005-01-03
JP2004528334A (ja) 2004-09-16
IS6971A (is) 2003-09-29
CN1503787A (zh) 2004-06-09
US20060135554A1 (en) 2006-06-22
CN1250531C (zh) 2006-04-12
US7030139B2 (en) 2006-04-18
HUP0303825A2 (hu) 2004-03-01
RU2003129638A (ru) 2005-04-10
SE0101387D0 (sv) 2001-04-20
NO20034665D0 (no) 2003-10-17
ZA200307752B (en) 2005-01-03
CA2444381A1 (en) 2002-10-31
MY134568A (en) 2007-12-31
NO20034665L (no) 2003-12-10
RU2312864C2 (ru) 2007-12-20
NZ528403A (en) 2005-05-27
WO2002085866A1 (en) 2002-10-31
IL158142A0 (en) 2004-03-28
UA76743C2 (uk) 2006-09-15
EP1390350A1 (en) 2004-02-25
US20040116465A1 (en) 2004-06-17
HUP0303825A3 (en) 2005-06-28
KR20040022421A (ko) 2004-03-12
EE200300524A (et) 2004-02-16
MXPA03009558A (es) 2004-02-12
BR0208907A (pt) 2004-04-20
AR035959A1 (es) 2004-07-28
CZ20032833A3 (en) 2004-05-12
PL366517A1 (en) 2005-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG108271A (bg) Нови съединения
NL1030324C2 (nl) Sulfonylbenzimidazoolderivaten.
EP1771441B8 (de) Neue carbonsäureamide als faktor xa-inhibitoren
US20080004288A1 (en) Indazole Sulphonamide Derivatives
KR20070026540A (ko) 치료 화합물：스캐폴드로서의 피리딘
WO2007003536A1 (de) Substituierte glycinamide mit antithrombotischer und faktor xa-inhibierender wirkung
US20070244092A1 (en) Therapeutic Compounds
WO2007025940A1 (de) Substituierte biaryle und deren verwendung als faktor xa-inhibitoren
KR20110117146A (ko) Ｃｂ2 수용체 효능활성이 있는 ｎ-치환 포화 헤테로사이클릭 술폰 화합물
NZ230068A (en) Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions
TWI285638B (en) Novel compounds
EP1861377A1 (en) Benzimidazolone derivatives as cb2 receptor ligands
US20070072853A1 (en) Benzimidazole derivatives compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
AU2004245296A1 (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
US20070161619A1 (en) Pyrroloquinoline and piperidoquinoline derivatives, preparation thereof, compositions containing them and uses thereof
WO2005030733A1 (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation therof and uses thereof
DE19718181A1 (de) Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2006033627A1 (en) Compounds, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof iiii
AU2002307586A1 (en) Novel compounds
NZ538692A (en) Chemical process involving selective reduction of a nitro moiety
MXPA06008941A (en) Pyrroloquinoline and piperidoquinoline derivatives, preparation thereof, compositions containing them and uses thereof