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BREVET - ----------------Société dite : RICHTER GEDEON VEGYESZETI R. T.
Invention : Csaba SZANTAY, Lajos SZABO, György KALAUS, Jànos SAPI, Eva PALOSI, Béla KISS, 1 Maria ZÁJER née BALÁZS, Egon KARPÂTI et L szlÏ SZPORNY La priorité conventionnelle suivante est revendiquée : Demande de Brevet en HONGRIE N 2131/82 du 30 JUIN 1982
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La présente invention est relative à de nouveaux dérivés d'éburnane-oxime et à des compositions pharmaceutiques contenant ceux-ci à titre d'ingrédient actif, ainsi qu'à un procédé pour préparer cet ingrédient actif.
Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux dérivés racémiques ou optiquement actifs d'éburnane-oxime qui répondent aux formules générales (Ia) et/ou (Ib) ci-après :
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(Ib) dans lesquelles :
R représente un groupe alkyl contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et la configuration de l'atome d'hydrogène en position 3 et
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de R est en (,ouc/H-et/ou/o et leurs sels d'addition d'acides.
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La présente invention a également pour obJet un procédé pour la préparation dé dérivés racémiques ou optiquement actifs d'éburnane-oxime de formules (Ia) ou/et (Ib) (dans lesquelles R et la configuration de l'atome d'hydrogène en position 3 et de R, sont tels que définis plus haut) et de leurs sels d'addition d'acides, lequel procédé consiste à oximer un dérivé racémique ou optiquement actif d'éburnamonine qui répond à la formule générale (II) ci-après :
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(dans laquelle R et sa configuration par rapport à l'atome d'hydrogène en position 3, sont tels que définis plus haut) et, si on le désire, on sépare le mélange ZE-isomère des dérivés d'éburnane-oxime de formules (Ia) et/ou (Ib) obtenus, ou bien, si on le désire, on convertit le Z-isomère de formule (Ia) en, E-isomère de formule (Ib) et/ou, si on le désire, on résoud un dérivé racémique d'éburnaneoxime de formule (Ia) ou (Ib) et/ou, si on le désire, on traite un dérivé racémique ou optiquement actif d'éburnaneoxime de formule (Ia) ou (Ib) par un acide.
Les nouveaux composés de formule (Ia) possèdent une activité antihypoxique de grande valeur.
Le terme de"groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone"utilisé dans le présent contexte se rapporte à des groupes hydrocarbures aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone (par exemple, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-
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propyle, n-butyle, sec.-butyle, tert.-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle ou isohexyle, etc.).
Les composés de départ de formule (II) sont préparés, par exemple, conformément aux brevets belges n 776 337 ou 802 387 ou au brevet français n 2 268 016.
L'oximation des composés de formule (II) est généralement réalisée à l'aide d'un nitrite d'alkyle tertiaire en C4 à C8, comme le nitrite de tert-butyle, de tert-amyle ou d'iso-amyle, en présence d'une base forte, telle qu'un alcoolate de métal alcalin, par exemple, le tert-butylate de sodium ou de potassium, l'isoamylate de sodium ou de potassium, le tert-amylate de potassium, un amidure de métal alcalin, par exemple de l'amidure de diisopropyl lithium, ou des composés organométalliques, par exemple du butyl-lithium. L'oximation est de préférence effectuée dans un solvant organique apolaire, inerte dans les conditions de la réaction, de préférence dans un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène, le toluène ou le xylène.
L'oximation fournit un mélange du Z-isomère de formule (Ia) et du E-isomère de formule (Ib), dans lequel le Z-isomère est le principal composant, si la température de la réaction est modérée, de préférence comprise entre 15 et 50 C et si le pH du mélange réactionnel est neutre ou légèrement acide, et est de préférence compris entre 3 et 7. Par exemple, si le mélange réactionnel d'oximation est décomposé par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à la température ambiante, on obtient essentiellement le Z-isomère de formule (Ia), alors que dans le cas où une solution diluée aqueuse d'acide sulfurique est employée pour la décomposition, les deux isomères sont obtenus en proportions pratiquement égales.
Le Z-isomère de formule (Ia) est un produit cinétique qui peut être partiel lement trans-isomérisé en liE-isomère thermodynamiquement plus stable de formule (Ib), par chauffage, en particulier
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en présence de protons.
Dans les composés de départ de formule (II), la configuration mutuelle de l'atome d'hydrogène en position 3 et du substituant R ne change pas pendant le procédé conforme à la présente invention. La configuration de l'atome d'hydrogène en position 3 et de R dans les composés de départ de formule (II) et dans les produits finaux de formule (la) et/ou (Ib) est donc la même.
Pour la préparation des sels des composés de formule (I), on peut utiliser, par exemple, les acides suivants : des acides minéraux tels que des hydracides, par exemple l'acide chlorhydrique ou bromhydrique ; l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique ou des acides perhaloiques comme l'acide perchlorique ; ou des acides organiques, tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide maléique, l'acide hydroxymaléique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide salicylique, l'acide lactique, l'acide cinna-
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mique, l'acide benzoique, l'acide phénylacétique, l'acide p-amino-benzoique, l'acide p-hydro-benzoique, l'acide p-a-mino-benzoique, l'acide E-amino-salicylique, etc. ;
des acides alkyl-sulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide éthane-sulfonique, etc. ; des acides cycloaliphatiques sulfoniques, comme l'acide cyclohexane sulfonique ; des acides aryl-sulfoniques comme l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide naphtylsulfonique, l'acide sulfanilique, etc. ; des amino-acides, comme l'acide aspartique, l'acide glutamique, etc.
Les sels sont préparés dans un solvant organique inerte, par exemple un alcool aliphatique contenant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple par dissolution d'un composé racémique ou optiquement actif de formule (la) ou (Ib) dans ce solvant, puis addition d'un acide correspondant à la solution obtenue soit tel quel, soit sous la forme d'une
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solution dans le solvant ci-dessus, jusqu'à ce que le mélange devienne légèrement acide (pH d'environ 5-6). Le sel d'addition d'acide précipité peut ensuite être séparé du mélange réactionnel par une technique classique, par exemple par filtration.
Les composés racémiques de formule (Ia) ou (Ib) peuvent être résolus selon une méthode connue, mais des matières de départ optiquement actives de formule (II) peuvent également être employées lorsque des produits finaux optiquement actifs sont recherchés. On prépare de préférence des composés racémiques de formule générale (Ia) ou (Ib) à partir de composés racémiques de formule (II), tandis qu'on obtient des composés optiquement actifs de formule (Ia) ou (Ib) à partir des composés optiquement actifs de formule (II).
Si on le désire, les composés optiquement actifs ou racémiques de formule (Ia) ou (Ib) ou leurs sels d'addition d'acides, peuvent être soumis à une purification supplémentaire, par exemple à recristallisation. Les solvants utilisés pour la recristallisation sont choisis en fonction de la solubilité et de l'aptitude à la cristallisation des composés à cristalliser.
La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques qui comprennent à titre d'agent actif, au moins un composé racémique ou optiquement actif de formule (Ia) ou (Ib), ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci, en mélange avec des supports et/ou des additifs pharmaceutiques inertes, solides ou liquides.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être formulées sous des formes convenables pour l'administration parentérale ou entérique. On peut utiliser comme supports par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, le sucre de lait, l'amidon, la pectine, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, des huiles végétales telles que
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l'huile d'arachide ou d'olive, etc. Les compositions peuvent être mises sous forme de formulations solides, par exemple comprimés, pastilles en forme de losanges, dragées, capsules telles que capsules de gélatine dure, suppositoires, etc., ou sous forme de formulations liquides, par exemple solutions huileuses ou aqueuses, suspension, émulsions, sirops, capsules de gélatine tendre, suspensions ou solutions injectables huileuses ou aqueuses, etc.
La quantité de support solide peut varier à l'intérieur d' une large gamme, mais de préférence elle est d'environ 25 mg à 1 g. Les compositions pharmaceutiques peuvent éventuellement contenir des additifs pharmaceutiques classiques, tels que des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents mouillants, des émulsifiants, des sels capables d'ajuster la pression osmotique, des tampons, des agents de sapidité, des agents aromatisants, etc. Eventuellement, d'autres composés pharmaceutiquement actifs peuvent également être présents dans les formulations.
Les compositions pharmaceutiques sont de préférence fabriquées en doses unitaires, convenables pour le mode d'administration désiré. Les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées par des techniques classiques qui comprennent par exemple le tamisage, le mélange, la granulation, la compression ou la dissolution des composants. Les compositions obtenues peuvent être soumises à d'autres opérations utilisées habituellement dans l'industrie pharmaceutique, par exemple à une stérilisation.
EXEMPLE 1 (+)-14-0xo-15-hydroxyimino-éburnane (3 , 16 ) (Z-isomère) et son chlorhydrate.
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Une solution de 4, 0 g (13, 6 mmoles) de (-)-vinamone (30.., dans 80 ml de benzène absolu est addition- née de 13,6 ml (148 mmoles) de nitrate de tert-butyle fraichement distillé et, quelques minutes plus tard, de 3,8 g (34 mmoles) de tert-butylate de potassium. La solution est
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1 agitée à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 1 à 1,5 heure. Le mélange réactionnel est décomposé par une solution de 15 g de chlorure d'ammonium dans 150 ml d'eau, tandis qu'il est refroidi par de la glace. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est secouée avec trois portions de 30 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre solide, filtrées et le solvant est éliminé du filtrat par distillation sous vide.
L'huile résiduelle est cristallisée dans le méthanol. On obtient 2,05 g du composé recherché. Rendement 47%.
L'analyse chromatographique en couche mince montre que la valeur du Rf du produit final est supérieure à celle du composé de départ (KG-G, dichlorométhane/méthanol).
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Point de fusion : 158 à 159 C (méthanol). f = 15, chloroforme).
Analyse pour C19H21N302 (323, 38) Valeurs calculées : C 70, 57%, H 6, 54%, N 12, 99% ; "trouvées : C 70, 60%, H 6, 60%, N 12, 92%. Spectre IR (KBr) : 3200-2600 (large, chélate OH),
1710 (CO), 1630 cm' (C=N).
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Spectre de masse (m/e, %) : 324 (M+1, 24), 323 (M, 100), 306 (15), 294 (40), 277 (53), 276 (42), 264 (10), 253 (12)..
Spectre RMNH (CDCl , ) : 14,47 (1H, s, N-OH), 8,40-7, 27 (4H, m, aromatique), 4,26 (1H, s, 3-H), 1,03 (3H, t, j=3Hz, CH2-
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CH).
Spectre RMN , ) 158, 0 (CO), 148, 0 (C=N), 134, 0 (C-13), 130, 7 (C-2), 129, 2 (C-8), 125, 3-125, 0 (C-10/C-11), 118,6 (C-9), 116,8 (C-12), 115-1 (C-7), 53,5 (C-3), 50,7 (C-5), 44,8 (C-19), 44,2 (C-16), 31,0 (C-20), 23,5 (C-17), 20,6 (C-18), 16, 3 (C-6), 9,0 (C-21).
La liqueur-mère, résultant de la cristallisation méthanolique, est additionnée d'acide chlorhydrique dans du méthanol jusqu'à obtention de pH=3, pour fournir un autre lot de 0,9 g (18,3%) du produit recherché, sous forme de
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chlorhydrate. Rendement total : 65,3%.
EXEMPLE 2 (+) -14-0xo-15-hydroxy imino-éburnane (3 , 16 #) (Z-isomère- et (-) -14-oxo-15-hydroxyimino-ébur- nane (3 o < , 16 () (E-isomère)
La procédure décrite dans l'exemple 1 est réalisée jusqu'à la décomposition du mélange réactionnel par le chlorure d'ammonium. Après décomposition du mélange réactionnel, la phase benzénique séparée est extraite par trois portions de 15 ml d'une solution aqueuse à 2,5% d'acide sulfurique ; l'extrait est alcalinisé jusqu'à pH=9 à l'aide d'une solution concentrée aqueuse d'hydroxyde d'ammonium, tandis qu'il est refroidi par de la glace, puis il est extrait par trois portions de 30 ml de dichlorométhane.
Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre solide, filtrées et le solvant est éliminé du filtrat par distillation sous vide. On obtient 2,4g d'un produit huileux (55%). Le produit est séparé par chromatographie en couche mince, en deux composants (KG---
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PFc-) . : méthanol = 20 : 2, élution à l'aizb4+Jbb de d'acétone, la valeur du Rf du Z-isomère est supérieure à celle du E-isomère).
Par cristallisation des composants ayant une valeur de Rf plus élevée, dans le méthanol, on obtient 1,04 g du Z-isomère dont le nom est indiqué dans le titre. Rendement = 24%.
La matière ayant la valeur de Rf inférieure est mise à l'état filtrable avec de l'éther de pétrole, filtrée et séchée. On obtient 0,9 g du E-isomère dont le nom est indiqué dans le titre. Rendement = 20,5%. Point de fusion : 202-2030C (éther de pétrole).
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/' =-198 chloroforme).
546 Analyse Valeurs calculées : N 12, 99 %, Valeurs trouvées : N 12, 80 %.
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Spectre RMNH , : 8, 38-7, 27 (4H, aromatique), 4, 30 (1H, s, 3-H), 0, 98 (3H, t, J=8Hz, CHCH).
RMNC , ) : 156, 8 (CO), 150, 7 (C=7), 134, 6 (13-C), 130, 9 (C-2), 130, 3 (C-8), 124, 0 (C-14), 123,9 (C-11), 118,2 (C-9), 116,0 (C-12), 112,4 (C-7), 52,0 (C-3), 51,4 (C-5), 45,3 (1-19), 45,1 (C-16), 28,3 (C-20), 25,7 (C-17), 20,3 (C-18), 16,0 (C-6), 10,2 (C-21).
Spectre IR (KBr) : 3250 (OH, large), 1700 (CO), 1630 cm' (C=N).
Spectre de masse (m/e, %) : 324 (M+1,24), 323 (M, 100), 306 (27), 294 (46), 277 (66), 276 (62), 264 (16), 253 (13)
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre qui viennent d'être décrits de façon explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention.