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BREVET - ----------------Société dite : RICHTER GEDEON VEGYESZETI R. T.
Invention : Csaba SZANTAY, Lajos SZABO, György KALAUS, Jànos SAPI, Eva PALOSI, Béla KISS, 1 Maria ZÁJER née BALÁZS, Egon KARPÂTI et L szlÏ SZPORNY La priorité conventionnelle suivante est revendiquée : Demande de Brevet en HONGRIE N 2131/82 du 30 JUIN 1982
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La présente invention est relative à de nouveaux dérivés d'éburnane-oxime et à des compositions pharmaceutiques contenant ceux-ci à titre d'ingrédient actif, ainsi qu'à un procédé pour préparer cet ingrédient actif.
Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux dérivés racémiques ou optiquement actifs d'éburnane-oxime qui répondent aux formules générales (Ia) et/ou (Ib) ci-après :
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(Ib) dans lesquelles :
R représente un groupe alkyl contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et la configuration de l'atome d'hydrogène en position 3 et
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de R est en (,ouc/H-et/ou/o et leurs sels d'addition d'acides.
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La présente invention a également pour obJet un procédé pour la préparation dé dérivés racémiques ou optiquement actifs d'éburnane-oxime de formules (Ia) ou/et (Ib) (dans lesquelles R et la configuration de l'atome d'hydrogène en position 3 et de R, sont tels que définis plus haut) et de leurs sels d'addition d'acides, lequel procédé consiste à oximer un dérivé racémique ou optiquement actif d'éburnamonine qui répond à la formule générale (II) ci-après :
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(dans laquelle R et sa configuration par rapport à l'atome d'hydrogène en position 3, sont tels que définis plus haut) et, si on le désire, on sépare le mélange ZE-isomère des dérivés d'éburnane-oxime de formules (Ia) et/ou (Ib) obtenus, ou bien, si on le désire, on convertit le Z-isomère de formule (Ia) en, E-isomère de formule (Ib) et/ou, si on le désire, on résoud un dérivé racémique d'éburnaneoxime de formule (Ia) ou (Ib) et/ou, si on le désire, on traite un dérivé racémique ou optiquement actif d'éburnaneoxime de formule (Ia) ou (Ib) par un acide.
Les nouveaux composés de formule (Ia) possèdent une activité antihypoxique de grande valeur.
Le terme de"groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone"utilisé dans le présent contexte se rapporte à des groupes hydrocarbures aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone (par exemple, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-
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propyle, n-butyle, sec.-butyle, tert.-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle ou isohexyle, etc.).
Les composés de départ de formule (II) sont préparés, par exemple, conformément aux brevets belges n 776 337 ou 802 387 ou au brevet français n 2 268 016.
L'oximation des composés de formule (II) est généralement réalisée à l'aide d'un nitrite d'alkyle tertiaire en C4 à C8, comme le nitrite de tert-butyle, de tert-amyle ou d'iso-amyle, en présence d'une base forte, telle qu'un alcoolate de métal alcalin, par exemple, le tert-butylate de sodium ou de potassium, l'isoamylate de sodium ou de potassium, le tert-amylate de potassium, un amidure de métal alcalin, par exemple de l'amidure de diisopropyl lithium, ou des composés organométalliques, par exemple du butyl-lithium. L'oximation est de préférence effectuée dans un solvant organique apolaire, inerte dans les conditions de la réaction, de préférence dans un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène, le toluène ou le xylène.
L'oximation fournit un mélange du Z-isomère de formule (Ia) et du E-isomère de formule (Ib), dans lequel le Z-isomère est le principal composant, si la température de la réaction est modérée, de préférence comprise entre 15 et 50 C et si le pH du mélange réactionnel est neutre ou légèrement acide, et est de préférence compris entre 3 et 7. Par exemple, si le mélange réactionnel d'oximation est décomposé par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à la température ambiante, on obtient essentiellement le Z-isomère de formule (Ia), alors que dans le cas où une solution diluée aqueuse d'acide sulfurique est employée pour la décomposition, les deux isomères sont obtenus en proportions pratiquement égales.
Le Z-isomère de formule (Ia) est un produit cinétique qui peut être partiel lement trans-isomérisé en liE-isomère thermodynamiquement plus stable de formule (Ib), par chauffage, en particulier
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en présence de protons.
Dans les composés de départ de formule (II), la configuration mutuelle de l'atome d'hydrogène en position 3 et du substituant R ne change pas pendant le procédé conforme à la présente invention. La configuration de l'atome d'hydrogène en position 3 et de R dans les composés de départ de formule (II) et dans les produits finaux de formule (la) et/ou (Ib) est donc la même.
Pour la préparation des sels des composés de formule (I), on peut utiliser, par exemple, les acides suivants : des acides minéraux tels que des hydracides, par exemple l'acide chlorhydrique ou bromhydrique ; l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique ou des acides perhaloiques comme l'acide perchlorique ; ou des acides organiques, tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide maléique, l'acide hydroxymaléique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide salicylique, l'acide lactique, l'acide cinna-
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mique, l'acide benzoique, l'acide phénylacétique, l'acide p-amino-benzoique, l'acide p-hydro-benzoique, l'acide p-a-mino-benzoique, l'acide E-amino-salicylique, etc. ;
des acides alkyl-sulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide éthane-sulfonique, etc. ; des acides cycloaliphatiques sulfoniques, comme l'acide cyclohexane sulfonique ; des acides aryl-sulfoniques comme l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide naphtylsulfonique, l'acide sulfanilique, etc. ; des amino-acides, comme l'acide aspartique, l'acide glutamique, etc.
Les sels sont préparés dans un solvant organique inerte, par exemple un alcool aliphatique contenant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple par dissolution d'un composé racémique ou optiquement actif de formule (la) ou (Ib) dans ce solvant, puis addition d'un acide correspondant à la solution obtenue soit tel quel, soit sous la forme d'une
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solution dans le solvant ci-dessus, jusqu'à ce que le mélange devienne légèrement acide (pH d'environ 5-6). Le sel d'addition d'acide précipité peut ensuite être séparé du mélange réactionnel par une technique classique, par exemple par filtration.
Les composés racémiques de formule (Ia) ou (Ib) peuvent être résolus selon une méthode connue, mais des matières de départ optiquement actives de formule (II) peuvent également être employées lorsque des produits finaux optiquement actifs sont recherchés. On prépare de préférence des composés racémiques de formule générale (Ia) ou (Ib) à partir de composés racémiques de formule (II), tandis qu'on obtient des composés optiquement actifs de formule (Ia) ou (Ib) à partir des composés optiquement actifs de formule (II).
Si on le désire, les composés optiquement actifs ou racémiques de formule (Ia) ou (Ib) ou leurs sels d'addition d'acides, peuvent être soumis à une purification supplémentaire, par exemple à recristallisation. Les solvants utilisés pour la recristallisation sont choisis en fonction de la solubilité et de l'aptitude à la cristallisation des composés à cristalliser.
La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques qui comprennent à titre d'agent actif, au moins un composé racémique ou optiquement actif de formule (Ia) ou (Ib), ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci, en mélange avec des supports et/ou des additifs pharmaceutiques inertes, solides ou liquides.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être formulées sous des formes convenables pour l'administration parentérale ou entérique. On peut utiliser comme supports par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, le sucre de lait, l'amidon, la pectine, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, des huiles végétales telles que
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l'huile d'arachide ou d'olive, etc. Les compositions peuvent être mises sous forme de formulations solides, par exemple comprimés, pastilles en forme de losanges, dragées, capsules telles que capsules de gélatine dure, suppositoires, etc., ou sous forme de formulations liquides, par exemple solutions huileuses ou aqueuses, suspension, émulsions, sirops, capsules de gélatine tendre, suspensions ou solutions injectables huileuses ou aqueuses, etc.
La quantité de support solide peut varier à l'intérieur d' une large gamme, mais de préférence elle est d'environ 25 mg à 1 g. Les compositions pharmaceutiques peuvent éventuellement contenir des additifs pharmaceutiques classiques, tels que des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents mouillants, des émulsifiants, des sels capables d'ajuster la pression osmotique, des tampons, des agents de sapidité, des agents aromatisants, etc. Eventuellement, d'autres composés pharmaceutiquement actifs peuvent également être présents dans les formulations.
Les compositions pharmaceutiques sont de préférence fabriquées en doses unitaires, convenables pour le mode d'administration désiré. Les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées par des techniques classiques qui comprennent par exemple le tamisage, le mélange, la granulation, la compression ou la dissolution des composants. Les compositions obtenues peuvent être soumises à d'autres opérations utilisées habituellement dans l'industrie pharmaceutique, par exemple à une stérilisation.
EXEMPLE 1 (+)-14-0xo-15-hydroxyimino-éburnane (3 , 16 ) (Z-isomère) et son chlorhydrate.
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Une solution de 4, 0 g (13, 6 mmoles) de (-)-vinamone (30.., dans 80 ml de benzène absolu est addition- née de 13,6 ml (148 mmoles) de nitrate de tert-butyle fraichement distillé et, quelques minutes plus tard, de 3,8 g (34 mmoles) de tert-butylate de potassium. La solution est
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1 agitée à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 1 à 1,5 heure. Le mélange réactionnel est décomposé par une solution de 15 g de chlorure d'ammonium dans 150 ml d'eau, tandis qu'il est refroidi par de la glace. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est secouée avec trois portions de 30 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre solide, filtrées et le solvant est éliminé du filtrat par distillation sous vide.
L'huile résiduelle est cristallisée dans le méthanol. On obtient 2,05 g du composé recherché. Rendement 47%.
L'analyse chromatographique en couche mince montre que la valeur du Rf du produit final est supérieure à celle du composé de départ (KG-G, dichlorométhane/méthanol).
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Point de fusion : 158 à 159 C (méthanol). f = 15, chloroforme).
Analyse pour C19H21N302 (323, 38) Valeurs calculées : C 70, 57%, H 6, 54%, N 12, 99% ; "trouvées : C 70, 60%, H 6, 60%, N 12, 92%. Spectre IR (KBr) : 3200-2600 (large, chélate OH),
1710 (CO), 1630 cm' (C=N).
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Spectre de masse (m/e, %) : 324 (M+1, 24), 323 (M, 100), 306 (15), 294 (40), 277 (53), 276 (42), 264 (10), 253 (12)..
Spectre RMNH (CDCl , ) : 14,47 (1H, s, N-OH), 8,40-7, 27 (4H, m, aromatique), 4,26 (1H, s, 3-H), 1,03 (3H, t, j=3Hz, CH2-
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CH).
Spectre RMN , ) 158, 0 (CO), 148, 0 (C=N), 134, 0 (C-13), 130, 7 (C-2), 129, 2 (C-8), 125, 3-125, 0 (C-10/C-11), 118,6 (C-9), 116,8 (C-12), 115-1 (C-7), 53,5 (C-3), 50,7 (C-5), 44,8 (C-19), 44,2 (C-16), 31,0 (C-20), 23,5 (C-17), 20,6 (C-18), 16, 3 (C-6), 9,0 (C-21).
La liqueur-mère, résultant de la cristallisation méthanolique, est additionnée d'acide chlorhydrique dans du méthanol jusqu'à obtention de pH=3, pour fournir un autre lot de 0,9 g (18,3%) du produit recherché, sous forme de
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chlorhydrate. Rendement total : 65,3%.
EXEMPLE 2 (+) -14-0xo-15-hydroxy imino-éburnane (3 , 16 #) (Z-isomère- et (-) -14-oxo-15-hydroxyimino-ébur- nane (3 o < , 16 () (E-isomère)
La procédure décrite dans l'exemple 1 est réalisée jusqu'à la décomposition du mélange réactionnel par le chlorure d'ammonium. Après décomposition du mélange réactionnel, la phase benzénique séparée est extraite par trois portions de 15 ml d'une solution aqueuse à 2,5% d'acide sulfurique ; l'extrait est alcalinisé jusqu'à pH=9 à l'aide d'une solution concentrée aqueuse d'hydroxyde d'ammonium, tandis qu'il est refroidi par de la glace, puis il est extrait par trois portions de 30 ml de dichlorométhane.
Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre solide, filtrées et le solvant est éliminé du filtrat par distillation sous vide. On obtient 2,4g d'un produit huileux (55%). Le produit est séparé par chromatographie en couche mince, en deux composants (KG---
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PFc-) . : méthanol = 20 : 2, élution à l'aizb4+Jbb de d'acétone, la valeur du Rf du Z-isomère est supérieure à celle du E-isomère).
Par cristallisation des composants ayant une valeur de Rf plus élevée, dans le méthanol, on obtient 1,04 g du Z-isomère dont le nom est indiqué dans le titre. Rendement = 24%.
La matière ayant la valeur de Rf inférieure est mise à l'état filtrable avec de l'éther de pétrole, filtrée et séchée. On obtient 0,9 g du E-isomère dont le nom est indiqué dans le titre. Rendement = 20,5%. Point de fusion : 202-2030C (éther de pétrole).
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/' =-198 chloroforme).
546 Analyse Valeurs calculées : N 12, 99 %, Valeurs trouvées : N 12, 80 %.
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Spectre RMNH , : 8, 38-7, 27 (4H, aromatique), 4, 30 (1H, s, 3-H), 0, 98 (3H, t, J=8Hz, CHCH).
RMNC , ) : 156, 8 (CO), 150, 7 (C=7), 134, 6 (13-C), 130, 9 (C-2), 130, 3 (C-8), 124, 0 (C-14), 123,9 (C-11), 118,2 (C-9), 116,0 (C-12), 112,4 (C-7), 52,0 (C-3), 51,4 (C-5), 45,3 (1-19), 45,1 (C-16), 28,3 (C-20), 25,7 (C-17), 20,3 (C-18), 16,0 (C-6), 10,2 (C-21).
Spectre IR (KBr) : 3250 (OH, large), 1700 (CO), 1630 cm' (C=N).
Spectre de masse (m/e, %) : 324 (M+1,24), 323 (M, 100), 306 (27), 294 (46), 277 (66), 276 (62), 264 (16), 253 (13)
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre qui viennent d'être décrits de façon explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention.
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PATENT - ---------------- Company known as: RICHTER GEDEON VEGYESZETI R. T.
Invention: Csaba SZANTAY, Lajos SZABO, György KALAUS, Jànos SAPI, Eva PALOSI, Béla KISS, 1 Maria ZÁJER née BALÁZS, Egon KARPÂTI and L szlÏ SZPORNY The following conventional priority is claimed: Patent application in HUNGARY N 3031/82 JUNE 1982
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The present invention relates to new eburnane-oxime derivatives and to pharmaceutical compositions containing them as active ingredient, as well as to a process for preparing this active ingredient.
More particularly, the invention relates to new racemic or optically active derivatives of eburnane-oxime which correspond to the general formulas (Ia) and / or (Ib) below:
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(Ib) in which:
R represents an alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, and the configuration of the hydrogen atom in position 3 and
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of R is in (, ouc / H- and / or / o and their acid addition salts.
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The present invention also has for its object a process for the preparation of racemic or optically active derivatives of eburnane-oxime of formulas (Ia) or / and (Ib) (in which R and the configuration of the hydrogen atom in position 3 and R, are as defined above) and their acid addition salts, which process consists in oximating a racemic or optically active derivative of eburnamonin which corresponds to the general formula (II) below:
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(in which R and its configuration relative to the hydrogen atom in position 3, are as defined above) and, if desired, the ZE-isomer mixture of the eburnane-oxime derivatives of formulas is separated (Ia) and / or (Ib) obtained, or, if desired, the Z-isomer of formula (Ia) is converted into, E-isomer of formula (Ib) and / or, if desired, we resolves a racemic eburnaneoxime derivative of formula (Ia) or (Ib) and / or, if desired, a racemic or optically active derivative of eburnaneoxime of formula (Ia) or (Ib) is treated.
The new compounds of formula (Ia) have a valuable antihypoxic activity.
The term "alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms" used in the present context refers to aliphatic hydrocarbon groups with a straight or branched chain, comprising from 1 to 6 carbon atoms (for example, methyl, ethyl groups , n-propyle, iso-
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propyl, n-butyl, sec.-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl or isohexyl, etc.).
The starting compounds of formula (II) are prepared, for example, in accordance with Belgian patents No. 776,337 or 802,387 or French patent No. 2,268,016.
The oxidation of the compounds of formula (II) is generally carried out using a C 4 to C 8 tertiary alkyl nitrite, such as tert-butyl, tert-amyl or iso-amyl nitrite, in presence of a strong base, such as an alkali metal alcoholate, for example, sodium or potassium tert-butoxide, sodium or potassium isoamylate, potassium tert-amylate, an alkali metal amide , for example diisopropyl lithium amide, or organometallic compounds, for example butyl lithium. The oxidation is preferably carried out in an apolar organic solvent, inert under the reaction conditions, preferably in an aromatic hydrocarbon, such as benzene, toluene or xylene.
The oximation provides a mixture of the Z-isomer of formula (Ia) and the E-isomer of formula (Ib), in which the Z-isomer is the main component, if the reaction temperature is moderate, preferably between 15 and 50 C and if the pH of the reaction mixture is neutral or slightly acid, and is preferably between 3 and 7. For example, if the oxidation reaction mixture is decomposed by an aqueous solution of ammonium chloride at the at room temperature, the Z-isomer of formula (Ia) is essentially obtained, whereas in the case where an aqueous dilute solution of sulfuric acid is used for decomposition, the two isomers are obtained in practically equal proportions.
The Z-isomer of formula (Ia) is a kinetic product which can be partially trans-isomerized into the thermodynamically more stable li-isomer of formula (Ib), by heating, in particular
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in the presence of protons.
In the starting compounds of formula (II), the mutual configuration of the hydrogen atom in position 3 and of the substituent R does not change during the process according to the present invention. The configuration of the hydrogen atom in position 3 and of R in the starting compounds of formula (II) and in the final products of formula (la) and / or (Ib) is therefore the same.
For the preparation of the salts of the compounds of formula (I), the following acids can be used, for example: mineral acids such as hydracids, for example hydrochloric or hydrobromic acid; sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid or perhaloic acids such as perchloric acid; or organic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, fumaric acid, malic acid, acid citric, ascorbic acid, salicylic acid, lactic acid, cinna-
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mique, benzoic acid, phenylacetic acid, p-amino-benzoic acid, p-hydro-benzoic acid, p-a-mino-benzoic acid, E-amino-salicylic acid, etc. ;
alkyl sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethane sulfonic acid, etc. ; cycloaliphatic sulfonic acids, such as cyclohexane sulfonic acid; aryl sulfonic acids such as p-toluene sulfonic acid, naphthylsulfonic acid, sulfanilic acid, etc. ; amino acids, such as aspartic acid, glutamic acid, etc.
The salts are prepared in an inert organic solvent, for example an aliphatic alcohol containing from 1 to 6 carbon atoms, for example by dissolving a racemic or optically active compound of formula (la) or (Ib) in this solvent, then addition of an acid corresponding to the solution obtained either as it is or in the form of a
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solution in the above solvent, until the mixture becomes slightly acidic (pH about 5-6). The precipitated acid addition salt can then be separated from the reaction mixture by a conventional technique, for example by filtration.
The racemic compounds of formula (Ia) or (Ib) can be resolved according to a known method, but optically active starting materials of formula (II) can also be used when optically active end products are sought. Racemic compounds of general formula (Ia) or (Ib) are preferably prepared from racemic compounds of formula (II), while optically active compounds of formula (Ia) or (Ib) are obtained from the compounds optically active of formula (II).
If desired, the optically active or racemic compounds of formula (Ia) or (Ib) or their acid addition salts, can be subjected to further purification, for example to recrystallization. The solvents used for recrystallization are chosen according to the solubility and the crystallization ability of the compounds to be crystallized.
A subject of the present invention is also pharmaceutical compositions which comprise, as active agent, at least one racemic or optically active compound of formula (Ia) or (Ib), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , mixed with inert, solid or liquid pharmaceutical carriers and / or additives.
The pharmaceutical compositions can be formulated in forms suitable for parenteral or enteric administration. Can be used as supports for example water, gelatin, lactose, milk sugar, starch, pectin, magnesium stearate, stearic acid, talc, vegetable oils such as
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peanut or olive oil, etc. The compositions can be put in the form of solid formulations, for example tablets, lozenges in the form of diamonds, dragees, capsules such as hard gelatin capsules, suppositories, etc., or in the form of liquid formulations, for example oily or aqueous solutions, suspension, emulsions, syrups, soft gelatin capsules, oily or aqueous suspensions or solutions for injection, etc.
The amount of solid support can vary within a wide range, but preferably is from about 25 mg to 1 g. The pharmaceutical compositions may optionally contain conventional pharmaceutical additives, such as preserving agents, stabilizing agents, wetting agents, emulsifiers, salts capable of adjusting the osmotic pressure, buffers, flavoring agents, flavoring agents, etc. Optionally, other pharmaceutically active compounds may also be present in the formulations.
The pharmaceutical compositions are preferably produced in unit doses, suitable for the desired mode of administration. The pharmaceutical compositions can be prepared by conventional techniques which include, for example, sieving, mixing, granulating, compressing or dissolving the components. The compositions obtained can be subjected to other operations normally used in the pharmaceutical industry, for example to sterilization.
EXAMPLE 1 (+) - 14-0xo-15-hydroxyimino-eburnane (3, 16) (Z-isomer) and its hydrochloride.
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A solution of 4.0 g (13.6 mmol) of (-) - vinamone (30 .., in 80 ml of absolute benzene is added with 13.6 ml (148 mmol) of fresh tert-butyl nitrate distilled and, a few minutes later, 3.8 g (34 mmol) of potassium tert-butoxide.
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1 stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 1 to 1.5 hours. The reaction mixture is decomposed by a solution of 15 g of ammonium chloride in 150 ml of water, while it is cooled by ice. The organic phase is separated and the aqueous phase is shaken with three 30 ml portions of dichloromethane. The organic phases are combined, dried over anhydrous solid magnesium sulfate, filtered and the solvent is removed from the filtrate by vacuum distillation.
The residual oil is crystallized from methanol. 2.05 g of the desired compound are obtained. Yield 47%.
Thin layer chromatographic analysis shows that the Rf value of the final product is higher than that of the starting compound (KG-G, dichloromethane / methanol).
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Melting point: 158 to 159 C (methanol). f = 15, chloroform).
Analysis for C19H21N302 (323, 38) Calculated values: C 70, 57%, H 6, 54%, N 12, 99%; "found: C 70, 60%, H 6, 60%, N 12, 92%. IR spectrum (KBr): 3200-2600 (broad, OH chelate),
1710 (CO), 1630 cm '(C = N).
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Mass spectrum (m / e,%): 324 (M + 1, 24), 323 (M, 100), 306 (15), 294 (40), 277 (53), 276 (42), 264 (10 ), 253 (12) ..
NMR spectrum (CDCl 3): 14.47 (1H, s, N-OH), 8.40-7.27 (4H, m, aromatic), 4.26 (1H, s, 3-H), 1, 03 (3H, t, j = 3Hz, CH2-
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CH).
NMR spectrum,) 158, 0 (CO), 148, 0 (C = N), 134, 0 (C-13), 130, 7 (C-2), 129, 2 (C-8), 125, 3 -125, 0 (C-10 / C-11), 118.6 (C-9), 116.8 (C-12), 115-1 (C-7), 53.5 (C-3), 50.7 (C-5), 44.8 (C-19), 44.2 (C-16), 31.0 (C-20), 23.5 (C-17), 20.6 (C -18), 16, 3 (C-6), 9.0 (C-21).
The mother liquor, resulting from methanolic crystallization, is added hydrochloric acid in methanol until pH = 3, to provide another batch of 0.9 g (18.3%) of the desired product, under made of
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hydrochloride. Total yield: 65.3%.
EXAMPLE 2 (+) -14-0xo-15-hydroxy imino-eburnane (3, 16 #) (Z-isomer- and (-) -14-oxo-15-hydroxyimino-eburanane (3 o <, 16 ( ) (E-isomer)
The procedure described in Example 1 is carried out until the reaction mixture is decomposed by ammonium chloride. After decomposition of the reaction mixture, the separated benzene phase is extracted with three 15 ml portions of a 2.5% aqueous solution of sulfuric acid; the extract is basified to pH = 9 using a concentrated aqueous solution of ammonium hydroxide, while it is cooled by ice, then it is extracted by three 30 ml portions of dichloromethane.
The organic phases are combined, dried over anhydrous solid magnesium sulfate, filtered and the solvent is removed from the filtrate by vacuum distillation. 2.4 g of an oily product are obtained (55%). The product is separated by thin layer chromatography into two components (KG ---
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PFc-). : methanol = 20: 2, elution with aizb4 + Jbb of acetone, the value of the Rf of the Z-isomer is greater than that of the E-isomer).
By crystallization of the components having a higher value of Rf, in methanol, one obtains 1.04 g of the Z-isomer whose name is indicated in the title. Yield = 24%.
The material having the lower Rf value is filtered off with petroleum ether, filtered and dried. 0.9 g of the E-isomer is obtained, the name of which is indicated in the title. Yield = 20.5%. Melting point: 202-2030C (petroleum ether).
EMI9.2
/ '= -198 chloroform).
546 Analysis Calculated values: N 12, 99%, Found values: N 12, 80%.
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
NMR spectrum,: 8.38-7.27 (4H, aromatic), 4.30 (1H, s, 3-H), 0.98 (3H, t, J = 8Hz, CHCH).
RMNC,): 156, 8 (CO), 150, 7 (C = 7), 134, 6 (13-C), 130, 9 (C-2), 130, 3 (C-8), 124, 0 (C-14), 123.9 (C-11), 118.2 (C-9), 116.0 (C-12), 112.4 (C-7), 52.0 (C-3) , 51.4 (C-5), 45.3 (1-19), 45.1 (C-16), 28.3 (C-20), 25.7 (C-17), 20.3 ( C-18), 16.0 (C-6), 10.2 (C-21).
IR spectrum (KBr): 3250 (OH, broad), 1700 (CO), 1630 cm '(C = N).
Mass spectrum (m / e,%): 324 (M + 1.24), 323 (M, 100), 306 (27), 294 (46), 277 (66), 276 (62), 264 (16 ), 253 (13)
As is apparent from the above, the invention is in no way limited to those of its modes of implementation which have just been described explicitly; on the contrary, it embraces all the variants which may come to the mind of the technician in the matter, without departing from the framework, or the scope, of the present invention.