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BREVET D'INVENTION
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- ----------------Société dite : RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R. T.
Invention : Csaba SZANTAY, Lajos SZABO György, Eva PALOSI, Egon KARPATI, Laszlo SZPORNY.
DERïYES-DEEHgMgEBURNANEPRgCEDEPgURLEURPREPARA TION
KALAUS, Jànos SÁPI,COMPOSES.
La priorité conventionnelle suivante est revendiquée : Demande de Brevet en HONGRIE n 2130/82 du 30 JUIN 1982.
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La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de E-homo-éburnane, à un procédé pour leur préparation et à des compositions pharmaceutiques contenant ceux-ci en tant qu'ingrédient actif. Plus particulièrement, la présente invention concerne de nouveaux dérivés racémiques ou optiquement actifs de E-homo-éburnane qui répondent à la formule générale (I) ci-après
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dans laquelle :
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1 2 et représentent indépendamment un groupe alkyle com- portant de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition d'acides.
La présente invention a également pour objet un procédé pour la préparation de dérivés racémiques ou optiquement actifs de E-homo-éburnane de formule générale (I), lequel procédé consiste à soumettre un dérivé racémique ou optiquement actif d'octahydro indole/2, 3-a7quinoli- zine qui répond à la formule générale (II) ci-après :
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dans laquelle A est un atome d'hydrogène ou un groupe-CH-CH(COR) 1 1 ou CH2-C (COR)-CH-CH R) , où R et sont tels que définis plus haut, 3 1 est identique à ou, si A représente un atome d'hydrogène, R3 peut également être un atome d'hydro- gène, ou un sel d'addition d'acide de celui-ci, à une cyclisation, à résoudre, si cela est désiré, les composés de for-
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mule (I-obtenus et/ou à convertir les composés racémiques ou optiquement actifs de formule (I) en leurs sels d'addi- tion d'acides.
Les composés de formule (I) sont pharmaceutiquement actifs, par exemple certains de leurs représentants, en particulier ceux qui appartiennent à la série cis, présentent une activité antidépressive, tandis que d'autres, en particulier les composés de la série trans, sont de puissants agents antihypoxiques.
La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques qui comprennent à titre d'ingrédient actif, au moins un dérivé racémique ou optiquement actif de E-homo-éburnane de formule générale (I) ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci, en mélange avec des supports et/ou des additifs pharmaceutiques inertes, solides ou liquides.
Par"groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone", on entend dans le présent contexte, des groupes hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec.-butyle, tert.
- butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle ou isohexyle.
Si on le désire, les composés de formule (I) peuvent être convertis en leurs sels d'addition d'acides. Des acides convenables à cet effet comprennent des acides minéraux, tels que les hydracides, par exemple l'acide chlorhy-
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drique ou bromhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, des acides perhaloiques comme l'acide perchlorique, etc., des acides organiques carboxyliques tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide maléique, l'acide hydroxymaléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide ascorbique, l'acide citrique, l' acide maléique, l'acide salicylique, l'acide lactique, l'acide cinnamique, l'acide benzoïque, l'acide phénylacétique, l'acide p-amino-benzoïque, l'acide p-hydroxy-benzoïque,
l'acide-amino-salicylique, etc. ; des acides alkylsulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique, l'acide éthanesulfonique, etc. ; des acides cycloaliphatiques, par exemple l'acide cyclohexylsulfonique ; des acides arylsulfoniques, par exemple l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide naphtyl sulfonique, l'acide sulfanylique, etc. ; des aminoacides, tels que l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'acide N-acétyl-aspartique, l'acide N-acétyl-glutarique, etc.
Les composés de départ de formule (II) peuvent être préparés de la façon qui est décrite dans le brevet belge n 883 576, par alkylation électrophile des sels d' hexahydroindolo/2, 3-a, quinolizinium correspondants, par un dialkylester d'acide méthylène malonique, puis hydrogénation suivie, si on le désire, d'une hydrolyse partielle supplémentaire.
La cyclisation des composés de formule (II), dans lesquels A représente un atome d'hydrogène ou un groupe
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CH-CH(CO)ou-CH-C(COR)-CH-CH(COR), même signification que R et R et sont tels que définis plus haut, peut être effectuée en utilisant des bases suffisamment fortes, par exemple des hydrures de métaux alcalins tels que l'hydrure de sodium, de potassium, etc., des alcoolates de métaux alcalins, tels que l'éthylate de sodium ou de potassium, et de préférence le tert-butylate de po-
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tassium, dans des solvants organiques aprotiques tels que le xylène, le toluène et de préférence le benzène. La cyclisation est réalisée de préférence au point d'ébullition du mélange réactionnel.
La réaction est achevée en l'espace de très peu de temps, généralement en l'espace de 10 à 40 minutes, et de préférence en l'espace de 15 à 30 minutes.
La cyclisation des composés de formule (II), dans lesquels A et R3 représentent un atome d'hydrogène
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i et et sont tels que définis plus haut, est effectuée à l'aide d'un agent déshydratant, de préférence de l'oxychlorure ou du pentoxyde de phosphore, de préférence dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, tel qu'un hydrocarbure aromatique, de préférence du benzène ou un hydrocarbure chloré, par exemple du chloroforme ou du tétrachlorure de carbone.
Si les composés de formule (II) sont utilisés sous la forme de leurs sels d'addition d'acides, par exemple de leurs halohydrates, perchlorates, etc., il est préférable de libérer les composés basiques à partir de leurs sels avant cyclisation. La libération des bases peut être effectuée par exemple à l'aide d'une solution aqueuse diluée d'une base minérale, telle qu'un carbonate de métal alcalin, par exemple du carbonate de sodium ou de potassium, un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium, de potassium, etc., dans un solvant organique inerte, non-miscible à l'eau, tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple du dichlorométhane, du chloroforme, etc.
Le procédé conforme à la présente invention permet de préparer aussi bien les composés cis-que les composés trans-de formule (I) à partir des composés cis-et trans-correspondants de formule (II) respectivement. On peut également préparer par le procédé conforme à la présente invention des composés racémiques ou optiquement actifs de formule (I). A partir des composés racémiques, on
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obtient des produits finaux racémiques de formule (I) qui, si on le désire, peuvent être résolus par des techniques classiques. A partir de composés de départ optiquement actifs, on peut obtenir directement des produits finaux optiquement actifs.
Les composés racémiques ou optiquement actifs de formule 11) peuvent être convertis en leurs sels d'addition d'acides, à l'aide d'un acide organique ou minéral.
Les sels sont généralement préparés dans un solvant organique inerte, par exemple dans un alcool aliphatique comportant de 1 à 6 atomes de carbone, par dissolution des composés racémiques ou optiquement actifs de formule (I) dans ce solvant, addition de l'acide correspondant dans la solution alors que le pH devient légèrement acide (environ pH 6) et séparation ultérieure du sel d'addition d'acide obtenu, à partir du mélange réactionnel, de préférence par précipitation par un solvant organique non-miscible à l'eau, tel que l'éther diéthylique.
Si on le désire, les composés racémiques ou optiquement actifs de formule (I), ou leurs sels d'addition d'acides, peuvent être soumis à une purification ultérieure, par exemple à une recristallisation. Les solvants utilisés pour la recristallisation sont choisis en fonction de la solubilité et de l'aptitude à la cristallisation des composés à recristalliser.
L'activité antihypoxique de certains composés compris dans le cadre de l'invention, en particulier des dérivés 3 p, 17 -trans, est évaluée par la durée de survie des souris, dans l'hypoxie normobarométrique.
Le test est effectué de la façon suivante :
Cinq souris mâles sont placées dans un cylindre de 3 litres en verre, dans lequel on fait passer un mélange de 96% d'azote et 4% d'oxygène. On mesure le temps compris entre le moment où l'on place les souris dans les cylindres et celui où elles meurent. Des animaux vivant au moins deux
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fois plus longtemps que la durée de survie moyenne des animaux non traités, sont considérés comme étant protégés. Les animaux sont traités par groupes de 10, par administration d'une dose intrapéritonéale de 50 mg/kg de poids corporel, 30 minutes avant de les introduire dans le cylindre de verre.
Les résultats sontrassemblés dans le tableau ci-après.
TABLEAU
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<tb>
<tb> Composé <SEP> Durée <SEP> de <SEP> survie <SEP> Protection
<tb> Moyenne <SEP> % <SEP> % <SEP>
<tb> (min.)
<tb> /¯/-Trans-14-oxo-
<tb> 15-éthoxycarbonylE-homo-éburnane
<tb> /3 <SEP> @@, <SEP> 17 <SEP> # <SEP> / <SEP> 8,3¯1,1 <SEP> +32 <SEP> 20
<tb> Témoin <SEP> 6, <SEP> 3-1, <SEP> 45-0 <SEP>
<tb> Vincamine <SEP> 7, <SEP> 1-1, <SEP> 30 <SEP> +13 <SEP> 0
<tb>
<tb>
Parmi les composés de formule (I), les composés
3 r, 17 -cis sont des agents antidépressifs particulière- ment puissants.
Les ingrédients actifs de formule (I) ou leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue phar- maceutique, peuvent être convertis en compositions pharma- ceutiques à usage parentéral ou entérique, en les mélan- geant avec des supports solides et/ou liquides et/ou d'au- tres additifs utilisés habituellement dans la préparation de compositions pharmaceutiques. Le support peut être par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, la pec- tine, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, des huiles végétales, par exemple l'huile d'arachide, d'o- live, etc.
Les compositions peuvent être mises sous forme
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de formulations solides, par exemple des comprimés, des pastilles en forme de losanges, des dracées, des capsules telles que des capsules de gélatine dure, des suppositoires, etc. ; ou sous forme de formulations liquides, par exemple des solutions huileuses ou aqueuses, des suspensions, des émulsions, des sirops, des capsules de gélatine tendre, des suspensions ou des solutions aqueuses ou huileuses injectables. La quantité de support solide peut varier à l'intérieur d'une large gamme, mais elle est de préférence comprise entre environ 25 mg et 1 g.
Les compositions pharmaceutiques contiennent éventuellement également des additifs pharmaceutiques classiques, tels que des conservateurs, des agents stabilisants, des agents mouillants, des émulsifiants, des sels capables d'ajuster la pression osmotique, des tampons, des agents aromatisants des agents-de sapidité, etc. Eventuellement, d'autres composés actifs du point de vue pharmaceutique peuvent également être présents dans les formulations.
Les compositions pharmaceutiques sont de préférence fabriquées en doses unitaires, convenables pour le mode d'administration désiré. Les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées selon des techniques classiques, qui comprennent par exemple le tamisage, le mélange, la granulation, la compression ou la dissolution des composants.
Les compositions obtenues peuvent être soumises à d'autres opérations utilisées couramment dans l'industrie pharmaceutique, par exemple à une stérilisation.
EXEMPLE 1
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/-/-Cis-14-oxo-15-éthoxycarbonyl-E-homo-éburnane /3 A partir de 800 mg (1, 90 mmole de chlorhydrate de ()-1- - 12bo préparé conformément au brevet belge n 576, on libère la base dans 25 ml de dichlorométhane, à l'aide de 10 ml d'une solution a-
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queuse à 10% de carbonate de sodium. Après séparation, l'extraction est répétée avec 5 ml de dichlorométhane.
Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre solide, filtrées et le solvant est éliminé du filtrat par distillation sous vide.
Le résidu huileux est dissous dans 15 ml de benzène absolu et la solution est additionnée de 258 mg (2,3 mmoles) de tert.-butylate de potassium, puis le mélange réactionnel est chauffé à reflux sous atmosphère d'azote pendant 20 minutes.
Après refroidissement par de la glace, le mélange réactionnel est neutralisé à pH 6 à l'aide d'acide acétique et le solvant est ensuite éliminé par distillation sous vide. Le résidu d'évaporation est dissous dans 20 ml de dichlorométhane, la solution est secouée avec 10 ml d' une solution aqueuse à 5% de carbonate de sodium pour ajuster le pH à 9. Après séparation, l'extraction est répétée avec une autre portion de 5 ml de dichlorométhane et la phase organique est séparée. Les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium anhydre solide, filtrées et le solvant est éliminé du filtrat par distillation sous vide.
On obtient ainsi 960 mg d'un produit huileux qui est alors cristallisé dans 1,5 ml de méthanol.
On obtient 480 mg du composé recherché.
Rendement : 66, 5%.
Point de fusion : 143 à 144 C (éthanol).
Spectre IR (KBr) : 1738 (ester), 1690 cm' (lactame).
Spectre de masse (m/e, %) : 380 (M+, 100), 379 (35), 363 (20), 352 (17), 351 (26), 335 (12), 323 (9,1), 307 (55), 252 (35), 237 (17).
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1 C Spectre RMNH(CDC1, 52-7, 35 (4H, m, aromatique), 4,31 (2H, q, J=7,2Hz, OCH2), 4, 08 (1H, m, 3-H), 3,75 (1H, d, J=11 Hz, 15-H), 1, 34 (3H, t, J+7,6 Hz, OCHCH), 0,91 (3H, t, J+8,1 Hz, CHCH).
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EXEMPLE 2 (+)-Trans-14-oxo-15-éthoxycarbonyl-E-homo-éburnane (3 (, 1701..) 400 mg (0, 94 mmole) de ()-1 - - 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b (-octahydro- 0indolo/2, 3-a7 quinolizine obtenue en tant que sous-produit dans l'exemple 1 du brevet belge n 883 576, sont dissous dans 10 ml de benzène absolu, puis on ajoute 125 mg (1,11 mmole) de tert-butylate de potassium à la solution. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux en atmosphère d'azote pendant 20 minutes.
Le pH du mélange réactionnel est ajusté à 6 à l' aide d'acide acétique, tandis que le système est refroidi par de la glace. Le solvant est évaporé sous vide, le résidu est dissous dans 10 ml de dichlorométhane et la solution est secouée avec une solution aqueuse à 5% de carbonate de sodium pour ajuster le pH à 9. L'extraction est répétée avec une autre portionde 5 ml de dichlorométhane et les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium anhydre solide, filtrées et le solvant est éliminé du filtrat par distillation sous vide. On obtient ainsi 300 mg d'un produit huileux, qui est ensuite recristallisé dans 2 ml d'éthanol.
On obtient ainsi 260 mg du composé recherché.
Rendement : 73,0 %.
Point de fusion : 173 à 175 C (éthanol) Spectre IR (KBr) : 2750-2700 (Bohlmann), 1735 (ester), 1680 cm' (lactame).
Spectre de masse (míe, %) : 380 (M+, 100), 379 (38), 363 (14),
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352 (11), 351 (16), 335 (11), 323 (5, 5), 307 (34)...
Spectre RMNH . ) : 8, 56-7, 24 (4H, m, protons aroma- tiques), 4,32 (2H, q, J=7,6 Hz, OCH2)'4, 08 (1H, dd, J" =13, 6 Hz J2= 2,7 Hz, 15-H), 3,41 (1H, s, 3-H), 1,35 (3H, t, J=7, 6 Hz, OCH2CH3), 0, 74 (3H, t, J=6 Hz, CH2CH3).
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EXEMPLE 3 (+)-Cis-14-oxo-15-éthoxycarbonyl-E-homo-éburnane (3 , ) A partir de 634, 5 mg et de 698, 0 mg (1 mmole de chlorhydrate et de perchlorate acide de ) - 4', 4'-tétraéthoxycarbonylbutyl) 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bo respectivement, on libère la base correspondantte à l'aide de 10 ml d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium dans 25 IT'1 de dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre solide, filtrées et le solvant est chassé du filtrat par distillation sous vide.
L'huile résiduelle est dissoute dans 15 ml de benzène absolu, puis on ajoute 145 mg (1,3 mmole) du tert-butylate de potassium à la solution et on chauffe le mélange réactionnel à reflux sous atmosphère d'azote pendant une demi-heure. Le mélange réactionnel est refroidi et son pH est ajusté à 6 à l'aide d'acide acétique. Le solvant est éliminé par distillation sous vide, le résidu est dissous dans 10 ml de dichlorométhane, la solution est alcalinisée à l'aide de 10 ml d'une solution aqueuse à 5% de carbonate de sodium, jusqu'à ce que son pH soit égal à 9, puis extrait par une autre portion de 5 ml de dichlorométhane aqueux. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre solide, filtrées et le solvant organique est chassé du filtrat par distillation sous vide.
L'huile résiduelle produite est cristallisée dans 1 ml d'éthanol.
On obtient 307 mg du produit recherché.
Rendement : 80,8%.
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Point de fusion : 143 à 1440C (éthanol) EXEMPLE 4 (+)-Cis-14-oxo-15-éthoxycarbonyl-E-homo-éburnane zo {,
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On répète la procédure qui est décrite dans l' exemple 3 en partant de 870 mg (1 mmole) de perchlorate
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acide de ()-1 - 4', 4', 6', 6'-hexaéthoxycarbonylhexyl)-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12-12bo < -octahydroindolo/'2, quinolizine, préparé conformément au brevet belge n 883 576.
On obtient ainsi 264 mg du produit recherché.
Rendement : 69,5%.
Point de fusion : 142 à 143 C (éthanol).
EXEMPLE 5
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Chlorhydrate de () bonyl-E-homo-éburnane (3
200 mg de (+)-cis-14-oxo-15-éthoxycarbonyl-Ehomo-éburnane (3 #, 17 o) sont dissous dans un mélange de 3 ml de dichloroéthane et de 2 ml d'alcool éthylique et le pH de la solution est ajusté à 2 à l'aide d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol. Le mélange réactionnel est évaporé jusqu'à siccité et le résidu d'évaporation est cristallisé dans 1,5 ml d'éthanol.
On obtient 165 mg du produit désiré.
Rendement : 75,2%.
Point de fusion : 204 à 207 C (toluène).
EXEMPLE 6
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() nane (3, 300 mg de (-éthyl-1- éthoxycarbonyléthyl)-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindo10- /2, 3-a/ quinolizine préparée selon l'exemple 5 ou l'exemple 6 du brevet belge n 576, sont mis en suspension dans 2 ml de benzène absolu et on ajoute 2 ml d'oxychlorure de phosphore à la suspension, tandis que celle-ci est refroidie par de la glace. Le mélange réactionnel est alors chauffé à reflux pendant 8 à 9 heures, sous agitation.
Le mélange réactionnel est refroidi et évaporé sous vide jusqu'à siccité. Le résidu est trituré avec
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2 ml d'eau glacée, son pH est ajusté à 9 à l'aide d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium et la substance organique est extraite par trois portions de 2 ml de dichlorométhane. Les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium solide anhydre, filtrées et le solvant est éliminé du filtrat par distillation sous vide. On obtient 226 mg d'un produit huileux, qui est alors recristallisé dans 0,5 mg d'éthanol.
On obtient ainsi :
156 mg de (+)-cis-14-oxo-15-éthoxycarbonylE-homo-éburnane (3, 17 ).
Rendement : 54,3%.
Point de fusion : 142 à 144 C (éthanol).
Spectre IR (KBr) : 1725 (CO ester), 1680 (CO lactame).
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre qui viennent d'être décrits de façon explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention.
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PATENT
EMI1.1
- ---------------- Company called: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R. T.
Invention: Csaba SZANTAY, Lajos SZABO György, Eva PALOSI, Egon KARPATI, Laszlo SZPORNY.
DERïYES-DEEHgMgEBURNANEPRgCEDEPgURLEURPREPARA TION
KALAUS, Jànos SÁPI, COMPOSES.
The following conventional priority is claimed: Patent application in HUNGARY n 2130/82 of JUNE 30, 1982.
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The present invention relates to new E-homo-eburnane derivatives, to a process for their preparation and to pharmaceutical compositions containing them as active ingredient. More particularly, the present invention relates to new racemic or optically active derivatives of E-homo-eburnane which correspond to the general formula (I) below
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in which :
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1 2 and independently represent an alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, as well as their acid addition salts.
The present invention also relates to a process for the preparation of racemic or optically active derivatives of E-homo-eburnane of general formula (I), which process consists in subjecting a racemic or optically active derivative of octahydro indole / 2, 3 -a7quinolinzine which corresponds to the general formula (II) below:
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in which A is a hydrogen atom or a group -CH-CH (COR) 1 1 or CH2-C (COR) -CH-CH R), where R and are as defined above, 3 1 is identical to or, if A represents a hydrogen atom, R3 may also be a hydrogen atom, or an acid addition salt thereof, upon cyclization, to be resolved, if desired, compounds of
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mule (I-obtained and / or to convert the racemic or optically active compounds of formula (I) into their acid addition salts.
The compounds of formula (I) are pharmaceutically active, for example some of their representatives, in particular those which belong to the cis series, have an antidepressant activity, while others, in particular the compounds of the trans series, are of powerful antihypoxic agents.
The present invention also relates to pharmaceutical compositions which comprise, as active ingredient, at least one racemic or optically active derivative of E-homo-eburnane of general formula (I) or an acceptable acid addition salt of the from a pharmaceutical point of view, mixed with carriers and / or inert, solid or liquid pharmaceutical additives.
By "alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms" is meant in the present context, straight or branched chain hydrocarbon groups containing from 1 to 6 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl groups, isopropyl, n-butyl, sec.-butyl, tert.
- butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl or isohexyl.
If desired, the compounds of formula (I) can be converted to their acid addition salts. Acids suitable for this purpose include mineral acids, such as hydracids, for example chlorhy-
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hydrated or hydrobromic, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, perhaloic acids such as perchloric acid, etc., organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, acid propionic, glycolic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, ascorbic acid, citric acid, maleic acid, acid salicylic, lactic acid, cinnamic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, p-amino-benzoic acid, p-hydroxy-benzoic acid,
amino-salicylic acid, etc. ; alkylsulfonic acids, such as methane sulfonic acid, ethanesulfonic acid, etc. ; cycloaliphatic acids, for example cyclohexylsulfonic acid; arylsulfonic acids, for example p-toluenesulfonic acid, naphthyl sulfonic acid, sulfanylic acid, etc. ; amino acids, such as aspartic acid, glutamic acid, N-acetyl-aspartic acid, N-acetyl-glutaric acid, etc.
The starting compounds of formula (II) can be prepared in the manner described in Belgian patent n 883 576, by electrophilic alkylation of the corresponding hexahydroindolo / 2,3-a, quinolizinium salts, by an acid dialkylester. malonic methylene, followed by hydrogenation followed, if desired, by additional partial hydrolysis.
The cyclization of the compounds of formula (II), in which A represents a hydrogen atom or a group
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CH-CH (CO) or-CH-C (COR) -CH-CH (COR), same meaning as R and R and are as defined above, can be carried out using sufficiently strong bases, for example hydrides alkali metals such as sodium, potassium hydride, etc., alkali metal alcoholates, such as sodium or potassium ethylate, and preferably po tert-butoxide
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potassium, in aprotic organic solvents such as xylene, toluene and preferably benzene. The cyclization is preferably carried out at the boiling point of the reaction mixture.
The reaction is completed within a very short time, generally within 10 to 40 minutes, and preferably within 15 to 30 minutes.
The cyclization of the compounds of formula (II), in which A and R3 represent a hydrogen atom
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i and and are as defined above, is carried out using a dehydrating agent, preferably oxychloride or phosphorus pentoxide, preferably in an organic solvent inert under the reaction conditions, such as an aromatic hydrocarbon, preferably benzene or a chlorinated hydrocarbon, for example chloroform or carbon tetrachloride.
If the compounds of formula (II) are used in the form of their acid addition salts, for example their halohydrates, perchlorates, etc., it is preferable to release the basic compounds from their salts before cyclization. The release of the bases can be carried out for example using a dilute aqueous solution of a mineral base, such as an alkali metal carbonate, for example sodium or potassium carbonate, an alkali metal hydroxide, for example sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc., in an inert organic solvent, immiscible with water, such as a halogenated hydrocarbon, for example dichloromethane, chloroform, etc.
The process according to the present invention makes it possible to prepare both the cis-compounds and the trans-compounds of formula (I) from the cis-and trans-corresponding compounds of formula (II) respectively. Racemic or optically active compounds of formula (I) can also be prepared by the process according to the present invention. From racemic compounds, we
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obtains racemic end products of formula (I) which, if desired, can be resolved by conventional techniques. From optically active starting compounds, optically active end products can be obtained directly.
The racemic or optically active compounds of formula 11) can be converted into their acid addition salts, using an organic or inorganic acid.
The salts are generally prepared in an inert organic solvent, for example in an aliphatic alcohol containing from 1 to 6 carbon atoms, by dissolving the racemic or optically active compounds of formula (I) in this solvent, addition of the corresponding acid in the solution while the pH becomes slightly acidic (approximately pH 6) and subsequent separation of the acid addition salt obtained from the reaction mixture, preferably by precipitation with an organic solvent immiscible with water, such as than diethyl ether.
If desired, the racemic or optically active compounds of formula (I), or their acid addition salts, can be subjected to further purification, for example to recrystallization. The solvents used for recrystallization are chosen according to the solubility and the ability to crystallize the compounds to be recrystallized.
The antihypoxic activity of certain compounds included in the context of the invention, in particular of the 3 p, 17 -trans derivatives, is evaluated by the survival time of the mice, in normobarometric hypoxia.
The test is carried out as follows:
Five male mice are placed in a 3 liter glass cylinder, in which a mixture of 96% nitrogen and 4% oxygen is passed. We measure the time between when we place the mice in the cylinders and when they die. Animals living at least two
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times longer than the average survival time of untreated animals, are considered to be protected. The animals are treated in groups of 10, by administration of an intraperitoneal dose of 50 mg / kg of body weight, 30 minutes before introducing them into the glass cylinder.
The results are collated in the table below.
BOARD
EMI7.1
<tb>
<tb> Compound <SEP> Duration <SEP> of <SEP> survival <SEP> Protection
<tb> Average <SEP>% <SEP>% <SEP>
<tb> (min.)
<tb> / ¯ / -Trans-14-oxo-
<tb> 15-ethoxycarbonylE-homo-eburnane
<tb> / 3 <SEP> @@, <SEP> 17 <SEP> # <SEP> / <SEP> 8.3¯1.1 <SEP> +32 <SEP> 20
<tb> Indicator <SEP> 6, <SEP> 3-1, <SEP> 45-0 <SEP>
<tb> Vincamine <SEP> 7, <SEP> 1-1, <SEP> 30 <SEP> +13 <SEP> 0
<tb>
<tb>
Among the compounds of formula (I), the compounds
3 r, 17 - these are particularly potent antidepressant agents.
The active ingredients of formula (I) or their pharmaceutically acceptable acid addition salts, can be converted into pharmaceutical compositions for parenteral or enteric use, by mixing them with solid supports and / or liquids and / or other additives usually used in the preparation of pharmaceutical compositions. The support can be, for example water, gelatin, lactose, starch, pectin, magnesium stearate, stearic acid, talc, vegetable oils, for example peanut oil , from where, etc.
The compositions can be formatted
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solid formulations, for example tablets, lozenges in the form of diamonds, draceae, capsules such as hard gelatin capsules, suppositories, etc. ; or in the form of liquid formulations, for example oily or aqueous solutions, suspensions, emulsions, syrups, soft gelatin capsules, suspensions or aqueous or oily solutions for injection. The amount of solid support can vary within a wide range, but is preferably between about 25 mg and 1 g.
The pharmaceutical compositions optionally also contain conventional pharmaceutical additives, such as preservatives, stabilizing agents, wetting agents, emulsifiers, salts capable of adjusting the osmotic pressure, buffers, flavoring agents of flavoring agents, etc. . Optionally, other pharmaceutically active compounds may also be present in the formulations.
The pharmaceutical compositions are preferably produced in unit doses, suitable for the desired mode of administration. The pharmaceutical compositions can be prepared according to conventional techniques, which include, for example, screening, mixing, granulation, compression or dissolution of the components.
The compositions obtained can be subjected to other operations commonly used in the pharmaceutical industry, for example to sterilization.
EXAMPLE 1
EMI8.1
/ - / - Cis-14-oxo-15-ethoxycarbonyl-E-homo-eburnane / 3 From 800 mg (1.90 mmol of () -1- - 12bo hydrochloride prepared in accordance with Belgian Patent No. 576, releases the base in 25 ml of dichloromethane, using 10 ml of a-
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queuse 10% sodium carbonate. After separation, the extraction is repeated with 5 ml of dichloromethane.
The organic phases are combined, dried over solid anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent is removed from the filtrate by vacuum distillation.
The oily residue is dissolved in 15 ml of absolute benzene and the solution is added with 258 mg (2.3 mmol) of potassium tert.-butoxide, then the reaction mixture is heated under reflux under a nitrogen atmosphere for 20 minutes.
After cooling with ice, the reaction mixture is neutralized to pH 6 with acetic acid and the solvent is then removed by distillation in vacuo. The evaporation residue is dissolved in 20 ml of dichloromethane, the solution is shaken with 10 ml of a 5% aqueous solution of sodium carbonate to adjust the pH to 9. After separation, the extraction is repeated with another 5 ml portion of dichloromethane and the organic phase is separated. The combined organic phases are dried over solid anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent is removed from the filtrate by vacuum distillation.
960 mg of an oily product are thus obtained, which is then crystallized from 1.5 ml of methanol.
480 mg of the desired compound are obtained.
Yield: 66.5%.
Melting point: 143 to 144 C (ethanol).
IR spectrum (KBr): 1738 (ester), 1690 cm '(lactam).
Mass spectrum (m / e,%): 380 (M +, 100), 379 (35), 363 (20), 352 (17), 351 (26), 335 (12), 323 (9.1), 307 (55), 252 (35), 237 (17).
EMI9.1
1 C NMR spectrum (CDC1, 52-7, 35 (4H, m, aromatic), 4.31 (2H, q, J = 7.2Hz, OCH2), 4.08 (1H, m, 3-H), 3.75 (1H, d, J = 11 Hz, 15-H), 1.34 (3H, t, J + 7.6 Hz, OCHCH), 0.91 (3H, t, J + 8.1 Hz , CHCH).
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EMI10.1
EXAMPLE 2 (+) - Trans-14-oxo-15-ethoxycarbonyl-E-homo-eburnane (3 (, 1701 ..) 400 mg (0.94 mmol) of () -1 - - 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b (-octahydro- 0indolo / 2, 3-a7 quinolizine obtained as a by-product in Example 1 of Belgian Patent No. 883 576, are dissolved in 10 ml of absolute benzene, then added 125 mg (1.11 mmol) of potassium tert-butoxide to the solution The reaction mixture is heated at reflux in a nitrogen atmosphere for 20 minutes.
The pH of the reaction mixture is adjusted to 6 using acetic acid, while the system is cooled by ice. The solvent is evaporated under vacuum, the residue is dissolved in 10 ml of dichloromethane and the solution is shaken with a 5% aqueous solution of sodium carbonate to adjust the pH to 9. The extraction is repeated with another 5 ml portion of dichloromethane and the combined organic phases are dried over anhydrous solid magnesium sulfate, filtered and the solvent is removed from the filtrate by vacuum distillation. 300 mg of an oily product are thus obtained, which is then recrystallized from 2 ml of ethanol.
260 mg of the desired compound are thus obtained.
Yield: 73.0%.
Melting point: 173 to 175 C (ethanol) IR spectrum (KBr): 2750-2700 (Bohlmann), 1735 (ester), 1680 cm '(lactam).
Mass spectrum (míe,%): 380 (M +, 100), 379 (38), 363 (14),
EMI10.2
352 (11), 351 (16), 335 (11), 323 (5, 5), 307 (34) ...
NMR spectrum. ): 8, 56-7, 24 (4H, m, aromatic protons), 4.32 (2H, q, J = 7.6 Hz, OCH2) '4, 08 (1H, dd, J "= 13 , 6 Hz J2 = 2.7 Hz, 15-H), 3.41 (1H, s, 3-H), 1.35 (3H, t, J = 7.6 Hz, OCH2CH3), 0.74 ( 3H, t, J = 6 Hz, CH2CH3).
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EMI11.1
EXAMPLE 3 (+) - Cis-14-oxo-15-ethoxycarbonyl-E-homo-eburnane (3,) From 634.5 mg and 698.0 mg (1 mmol of hydrochloride and perchlorate acid) - 4 ', 4'-tetraethoxycarbonylbutyl) 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bo respectively, the corresponding base is released using 10 ml of a 10% aqueous solution of sodium carbonate in 25 IT '1 of dichloromethane. The organic phases are combined, dried over solid anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent is removed from the filtrate by vacuum distillation.
The residual oil is dissolved in 15 ml of absolute benzene, then 145 mg (1.3 mmol) of potassium tert-butoxide is added to the solution and the reaction mixture is heated to reflux under nitrogen for half a year. hour. The reaction mixture is cooled and its pH is adjusted to 6 using acetic acid. The solvent is removed by vacuum distillation, the residue is dissolved in 10 ml of dichloromethane, the solution is made alkaline with 10 ml of a 5% aqueous solution of sodium carbonate, until its pH is equal to 9, then extracted with another 5 ml portion of aqueous dichloromethane. The organic phases are combined, dried over solid anhydrous magnesium sulfate, filtered and the organic solvent is removed from the filtrate by vacuum distillation.
The residual oil produced is crystallized from 1 ml of ethanol.
307 mg of the sought product is obtained.
Yield: 80.8%.
EMI11.2
Melting point: 143 to 1440C (ethanol) EXAMPLE 4 (+) - Cis-14-oxo-15-ethoxycarbonyl-E-homo-eburnane zo {,
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The procedure which is described in Example 3 is repeated, starting from 870 mg (1 mmol) of perchlorate.
EMI12.1
acid () -1 - 4 ', 4', 6 ', 6'-hexaethoxycarbonylhexyl) -1, 2, 3, 4, 6, 7, 12-12bo <-octahydroindolo /' 2, quinolizine, prepared according to the patent Belgian no 883 576.
264 mg of the sought product is thus obtained.
Yield: 69.5%.
Melting point: 142 to 143 C (ethanol).
EXAMPLE 5
EMI12.2
() Bonyl-E-homo-eburnane hydrochloride (3
200 mg of (+) - cis-14-oxo-15-ethoxycarbonyl-Ehomo-eburnane (3 #, 17 o) are dissolved in a mixture of 3 ml of dichloroethane and 2 ml of ethyl alcohol and the pH of the solution is adjusted to 2 using hydrochloric acid in ethanol. The reaction mixture is evaporated to dryness and the evaporation residue is crystallized from 1.5 ml of ethanol.
165 mg of the desired product are obtained.
Yield: 75.2%.
Melting point: 204 to 207 C (toluene).
EXAMPLE 6
EMI12.3
() nane (3.300 mg of (-ethyl-1- ethoxycarbonylethyl) -1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindo10- / 2, 3-a / quinolizine prepared according to Example 5 or Example 6 of Belgian Patent No. 576, are suspended in 2 ml of absolute benzene and 2 ml of phosphorus oxychloride are added to the suspension, while the latter is cooled by ice. is then heated at reflux for 8 to 9 hours, with stirring.
The reaction mixture is cooled and evaporated in vacuo until dry. The residue is crushed with
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2 ml of ice water, its pH is adjusted to 9 using a 10% aqueous solution of sodium carbonate and the organic substance is extracted with three 2 ml portions of dichloromethane. The combined organic phases are dried over anhydrous solid magnesium sulfate, filtered and the solvent is removed from the filtrate by vacuum distillation. 226 mg of an oily product are obtained, which is then recrystallized from 0.5 mg of ethanol.
We thus obtain:
156 mg of (+) - cis-14-oxo-15-ethoxycarbonylE-homo-eburnane (3, 17).
Yield: 54.3%.
Melting point: 142 to 144 C (ethanol).
IR spectrum (KBr): 1725 (CO ester), 1680 (CO lactam).
As is apparent from the above, the invention is in no way limited to those of its modes of implementation which have just been described explicitly; on the contrary, it embraces all the variants which may come to the mind of the technician in the matter, without departing from the scope or the scope of the present invention.