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BREVET D ' I N Y E Id T Z D "-3 Sel d'acide ami no-basique du succinate de chloramphénicol @ La présente invention a pour objet les sels du succinate de chloramphénicol avec des acides amino-basiques.
Un objet supplémentaire de l'invention est 1 utilisation des
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y,9 -., 1 v i ;;1. ., ..:>t-,:l:;:':" . " <¯.:3 -,.1. ,,¯,,., ;, -. ¯ ,.,',f3s 1 ,.r;'" Sr:-3'ir.-! .¯ .ft3i. provoque é.T¯ ¯. .j," cj. ,..s:T :1.>#ae;r ., -.S r¯¯;#* 1.f:-rt!!'j''t...I!.' 'St 3.dr.:tip-t ' -. ¯ . ¯y ±..ë ..Ai.5.
Il ¯s . Ce: =bG que le Chl.'¯4: -:l;..;..t-iénicol lui-::".2 s .F?",.¯4 d'une suspension peu-, ,.re utilisé comme r3c- -=écf-E: ë,,',Y msleC::.ïC3=z33;Ir'2TsT,tSC:L'c..'-z?S ans pr,;:,-,'oquer trop ;-2 douleur '?t en assurant 1 Lai:"';.:-::;:. ¯':' :1 niveau sanguin élevé. zèèï$v-'.r';.ï la susen,:1 )on :,;:?sente :'Z.a':f3â8Rnnl.I&t c.j;:. ''..w3 b1 dont1.- r" lieu à une ::.éil'cl Jn rar.i''' dans le niveau -sanguin ï4c-- .w.,, * s'539fàf3 à un e"1.t l..u LlFp-¯1ca' ?t3.:I .Z'. f,.-d¯ t, le r-el do " -33a:â du succinate de ,';1<;ra;>phénîcoî est large:-2'h 'T'H.s4 e;! injections i:';t:'# hases parce qu'il se dissout :api"':'8["¯¯1t Ùô:.5 l'eau et ¯ 3re qu'après administration il se èéc0po5e 'rapideiBct -.c so::-t,;; jt-e le niveau sanguin en chiora ¯r.,#;:aéaicol s'élève rapin aw d < " T.
Ce sel de sodium Ju succinate de chloramphêni'col n<3 tTT..*'s W utilisé pour le .: 1: :âs.5 intramusculaires pzrc4 quiil produit ces douleurs vi:-¯Q='wcti même lorsque des anesthésiques locaux sont ajoutés à 2 solution d'injection9 ne peuvent êtrp suffisamment réduites. Ceci rend le sel
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de sodium du succinate de chloramphénicol inutilisable pour
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les injections Íntramusculairesa De plus, il existe également des dangers tels que celui de provoquer accide,ltelleh1ent un choc chez les malades hypersensiblas, 3 a été maintenant trouvé que Ic sel du sac cinate de chloramphénicol avec un acide anino-basique choisi dans le groupe comprenant l'arainin-, la lysine et t 1 aorni thine
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n'est pas facilement dissous dans l'eau et que lorsqu'il est
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administré en i:ajec;.;f:
< intramusculaire, il ne provoque qu'une douleur faible ou nuii- Un sel .d'acide amino-basique du succinate de
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chloramphénicol, conforme à l'invention,peut être préparé en mélangeant une solution ou une suspension du.succinate de chloramphénicol avec une solution en Quantité stoechiométrique
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-i. . ',,>,- ->01.. " -' -o.,. ',,-.t.
Co=o=i,e :nâ3lil2dllt on :)!-2)5: -1' ger ? " 4?.'-<.i et/ou s ;f, f....2 :;1 !:,Qô.C: ..' ,:-..basiqiae du succinate de .¯h ï=YSa: ''-r'ic!- ".'>.1t ':::1...' -s..-.- soj : ?.:il F?d ¯3C3 i.15?11 du sol- '!Zon t 50'.1<= p'.'', soit t T...r ëae.iC>6'â '.'..t3sâ ci 1un solvant organique "1.::;. -2'- -"" se'* >":S1:.? 1-;:' - plus , .seulement légèrement 3â##.cus ># --. "12tant :¯i.-"6T. é.tcT le- 5'21 précipité, Le 1 d'acide t:ino: :asit.ue du succinate de cait¯t3-a.'i'C:ié:FIlCO peut être prpar2 S'Jus forme d'un z''s:lCls"#ieZß' S09,L'z.: sec x:o5l:. être utilisé pour l1injection en le dissoldant -",ri±: i l"eau c'3i i¯.'.i:
49 en le filtrant ensuite sur un i 2. w a ,. -:%ri=s et en le séch=;nt ensuite par -ngélati:n ir=¯ quantité du sel d'acide amino-basique du succznate de chlr;;:a;:';Jhi'.1:.-:o1 à administrer aux humains peut tre calculés conformément aux données de la publication dite "U.S.
Pharm=copéia XVII, page iii".
On donneri -i-.après le résultat d'essais con- cernant la douleur produite par l'administration intramuscu- laire des sels d'acides amino-basiques du succinate de chlo-
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.raraâfâé:,:âa'oï$ objet de la présente invention.
ESSAI N 1
Le degré de la douleur provoquée par l'admi-
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nistration intramusculaire du succinate de chloramphénîco± chez le chien a été déterminé en fonction des différents comportements tels que l'aboiement, la tentative de mordre et la rotation de la tête. Une solution aqueuse de chacun des sels de sodium du succinate de chloramphénicol, appelé
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ci-pr,7s CPS-Na, d'un sel d'arginine du succinate de chlo- ramph .icol , appelé ci-après CPS-arg d'un sel de lysine du succinate de chloramphénicol et d'un sel d'ornithine du succinate de chloramphénicol, chacune à la concentration
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de ô50mQ/ml ,
ont été injectées intramusculairement dans le muscle fémoral de la patte postérieure de dix chiens mâles batards d'un poids moyen de 10 kilogrammes, à raison de 50mg par kilogramme de poids. A titre de compa- raison, une solution saline physiologique a été également utilisée. Les résultats des essais sont donnés dans le tableau 1.
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¯ j/±" j : ' ¯ ¯ ¯,,ç=¯,i',sµ le tableau ont les siLes indications $E'- , -#'*""':/'' 3.e tableau .es gnification'-r'" ."" zone douleur n'est enregistrée; 1 ia réac -.a douleur n'est pas nette; .-fârésentc* une légère réaction à la douleur; -<-4. 6 a Montre une réaction évidente à la douleur; +++ : a montré une réaction violente à la douleur.
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TABLEAIJ 1
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Se de Sel d'orniSoltition lysine du thune du '.is saline succinate succinate 3,.è:Tj .¯ p"r7j%:.a1"%.6f'm CPS"N& GF' "9'1ig C'.2 chloram- de .- 0 3. nique chloram- c:3orar.- tie (t<-ain) phenicol phénicol ' ." ncio ,iaxs y sd¯-.hxs P:rad. ipras '2nc3m tlprs 'endm Aprés inj. inj. n3m n7a 'JL-iL-Ji##JL inj.
-+-!- 4-++ - - ** -+ -t... .++ -+t + ** a- ** + - -?-+ ++ + '' ++ +4.+ - - r ' -}-+4- -t-++ + ** v . ,o . -<-4"t + >> + +.i + - ..3 -}--<- -t- #4-+\ --)-9- ..- - + .0 4- . a.,. .- .. '
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CX-#na c.:;o1, est évld&nt'-a'apyès le tableau i¯, les chiens aux.q<;els dfli CF-'±-.?ia a été =dtTîoistré par voie rye ent ::i3nif-?té 3 couSeux- viol,,n t <2 t/oü 6.dMt< pendant <t <oepré.z 1'i.jection et 'les ecnpos confor71.>s à À8in?àention ont été ainistxés par voit< les
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chiens n'ont manifesté, pendant et après 1 'injection, qu'une douleur faible ou nulle.
ESSAI N 2
Des injections de CPS-Na qui contenaient dif- férents types d'anesthésiques locaux et une injection de CPS-Arg ont été administrées par voie intramusculaire à des humains et leurs réaction ont été testées et enregistrées.
4ml de solutions aqueuses contenant 1,49g de CPS-Na ou 1,85g de CPS-Arg (chacune correspondant à 1,0g de chloramphénicol) ont été injectés par voie intramusculaire dans la partie supérieure du bras de sujets humains et la douleur qu'ils ont enregistrée pendant et après l'injection est indiquée dans le tableau 2.
TABLEAU 2
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<tb>
<tb> )re <SEP> Type <SEP> d'anesthési-
<tb> .ents <SEP> Produits <SEP> testés <SEP> que <SEP> utilisé <SEP> et <SEP> Observations <SEP> ' <SEP>
<tb> stés <SEP> quantité
<tb> L'administration <SEP> a <SEP> été
<tb> arrêtée <SEP> après <SEP> 0,2
<tb> CPS-Na <SEP> - <SEP> 0,4 <SEP> ml <SEP> d'injection <SEP> en
<tb> raison <SEP> de <SEP> la <SEP> douleur
<tb> violente.
<tb>
0,5% <SEP> de <SEP> chlorure <SEP> de <SEP> L'administration <SEP> a <SEP> été
<tb>
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id 2-butoxy-N (diétiiy- arrêtée après 0,5 ni lanoéth3.. d'injection en raison cinchoninanide, de la couleur violenta,
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<tb>
<tb> Le <SEP> patient <SEP> a <SEP> enregistré <SEP> une <SEP> douleur <SEP> au <SEP> noment <SEP> de <SEP> l'injection <SEP> et
<tb> id <SEP> 217* <SEP> d'alcool <SEP> la <SEP> douleur <SEP> s'est <SEP> ac.- <SEP>
<tb> benzylique <SEP> crue <SEP> après <SEP> 15 <SEP> mn. <SEP> La
<tb>
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sensibi"ité à la poim
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<tb>
<tb> te <SEP> des <SEP> coigts <SEP> a <SEP> été
<tb> perdue,
<tb> Le <SEP> patient <SEP> a <SEP> enregis-
<tb> 1% <SEP> de <SEP> chlorure <SEP> de <SEP> tré <SEP> une <SEP> douleur <SEP> au
<tb>
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1' C PS -rl 1-aPsFw :
P;p2 moraerafi d: 1 znectzon 6'pipécoloxylidine rougeur au point d' "" ' injection; la couleur
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<tb>
<tb> va <SEP> en <SEP> auçnentant
<tb>
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<tb>
<tb>
<tb> Le <SEP> patient <SEP> a <SEP> enregistré <SEP> une <SEP> douleur <SEP> im-
<tb>
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035q de chlorure de portante au moment de CSa N-diéthylaminoacto- une heure la après
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<tb>
<tb> 2,6-xylidine <SEP> lité <SEP> du <SEP> bras <SEP> injecté
<tb> a <SEP> disparu; <SEP> la <SEP> douleur
<tb> persiste.
<tb>
Le <SEP> patient <SEP> a <SEP> enregistré <SEP> une <SEP> douleur <SEP> importante <SEP> au <SEP> moment <SEP> de
<tb>
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. jm##=¯¯¯. id Llînjection; après
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<tb>
<tb> 30 <SEP> mn <SEP> de <SEP> l'urticaire
<tb> sous <SEP> forme <SEP> d'éruption
<tb> rouge <SEP> apparaît <SEP> sur <SEP> le
<tb> cou <SEP> t <SEP> la <SEP> poitrine.
<tb>
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L'administration a benzoate chlorure de été arrêtée après 1 à ¯ benzoate d 2-methyl... 1,3 i d'injection en 2propylamin.propyle raison d'une douleur
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<tb>
<tb> violente.
<tb> n'a <SEP> enregistré <SEP> aucune
<tb> CPS-Arg <SEP> douleur <SEP> au <SEP> moment <SEP> de
<tb> CPS-Arg <SEP> l'injection <SEP> et <SEP> même
<tb> 24 <SEP> heures <SEP> après.
<tb>
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Solution saß : ne physiologique ESSAI NI} 3
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Cet essai concerrie la durée pendant '..ce'.g douleur a persisté lors d'une injection de CPS'-Na. (cw-n#3Kant un ?...zskhésiqie local) et d'une injection de a '".as hu,aa.i. Se
Dix volontaires en bonne santé ont été répartis en deux groupes égaux. A l'un des groupes on a injecté par
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voie i- tramusculaire 5 ml d'une solution acueuse de 1185 de CPS-Arg (correspondant à 1909 de chloramphénicol) et, à l'autre groupe 5 ml d'une solution aqueuse ce 1 9 '}9 9 de CPS-?''a (corrcs=onàant à iO de chloraapnénicol) qui contenait -e 7 a KdiéthyXar:'inoacétOM26<':tylidit'-'? 1- j injections étant a±fecmaé d&a le >usà.1> o3elào±de uu D!?oS "périe-ur et ie
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degré de la douleur a été comparé. Les résultats sont donnés dans le tableau 3.
TABLEAU 3
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""'-*##¯¯ Produi t essayé CPS-Arg " f CPS-Nèl ''####¯¯¯¯ (5 volon- (5 volon seirvations *'###'"##- taires) taires) rès ad,ni.. 1. Peu ou pas de douleur enregistrée 1 0 stration 2. Une certaine douleur mais insi- 1 1 échai- gniiante. '1
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<tb>
<tb> lion. <SEP> gnifiante.
<tb>
3.-Une <SEP> douleur <SEP> importante <SEP> mais <SEP> supportable. <SEP> 0 <SEP> 2
<tb> 4. <SEP> Une <SEP> douleur <SEP> violente, <SEP> le <SEP> patient
<tb> a <SEP> demandé <SEP> à <SEP> ne <SEP> plus <SEP> recevoir <SEP> à <SEP>
<tb> nouveau <SEP> d'injecticn. <SEP> 0 <SEP> 2
<tb> ornent <SEP> où <SEP> la <SEP> 1, <SEP> Au <SEP> moment <SEP> de <SEP> l'administration <SEP> 0 <SEP> 5
<tb>
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>u'keur est Inimédiatewent après dm"" Immédiatement après l'a 1n1S- 1* sparu2s tration. 1 0
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<tb>
<tb> 3. <SEP> 5 <SEP> à <SEP> 7 <SEP> minutes <SEP> après <SEP> l'administration. <SEP> 4 <SEP> 0
<tb> urée <SEP> pendant <SEP> 1. <SEP> Au <SEP> moment <SEP> de <SEP> 1?administration <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>
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au3ur. a à xfl i:
utes
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<tb>
<tb> ersisté. <SEP> 3. <SEP> 10 <SEP> à <SEP> 20 <SEP> minutes <SEP> 1 <SEP> 0
<tb> 4. <SEP> 20 <SEP> à <SEP> 30 <SEP> minutes <SEP> 2 <SEP> 1
<tb> 5. <SEP> 30 <SEP> à <SEP> 60 <SEP> minutes <SEP> 1 <SEP> 1
<tb>
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-1} aa enregistréqa?une douleur légère
Comme on peut le voir d'après les résultats des tableaux 2 et 3, le CPs Na provoque une douleur violenta au moment de 1?administration intramusculaire et après Même quand un anesthésique local est ajouté, la douleur, au moment
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de l*ad'sinistration reste assez violente.
D'::.tre part, lorsqu'un sel objet de la présente invention (par exemple
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CPS-Arg) est les strjcts n'enregistrent, au moment de lYinjection ini#:ainus=ulaire et par la suite,. qu'une douleur ou nulle lorsque l'on utilîse pas dtanesthésiques locaux+ Le dagxé de douleur enregistré quand on a utilisé, à titra de comparaison, une solution saline physiologique, était
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¯:z : ...-,;r .J;'.r-.... .. : ':oF¯.. --:12 z ,. a<2 ± à . J '; ::.nt2 pas fa;..:s¯'::"":"tion :u.
->c, ......iI. f:I........j.L ...-,..4U, '?5' - "'v 2.éF coe $Fctrt;-a #.ré#= ..=1:> 1 :-=ssorp;ie:; ci- ç,ro-e , .J - ::. '.I.!y'1f 16C\; .± t 't4:: - ";'-=2--1 ÔÎÉbI.À- -ir 2- 1--; :.19 ;1- S;'1CCi.::;..'i de <:1'11o=a:-rp;én;.i:ç.:)1 (nppelé :':?5} : i (:.::. ¯ -'.7 id!":. ',,;5F-.....;i "1 i.=,:: 13 ;-1 dleau ;:1 ¯43 ajoÀ-::t p.:;: ,:r"2: si;;eî1e:1t :: /i;1 ...; ...¯ .:;Í:-4ine libre :;-;,L", 7¯a sus z:-:s"::.-:.z:11:;1) SC"'-:- ê\gi'tation. 1-à :--:+21a;.-ge a Y" iXE; ..afbK: 6â4W:..sG.â.' j.;'U::. pâle e .'..'3". a;} s a,.J1. !.3 'tion con tir:.::elle ¯J.:..'!d.nt 5 minutes.. En a j.=.zi<.izt progrcssiv.::!m:an"t 50(', ..,1 :1e.
-:....ic""z..-..rte a-;,& élan9.e ie r$.a.c.t.,:"c:':3- des ..::ris taüJ..: de Cp.;o.¯r..'...,arginÍne !Jtr: 1; té p:::ci pi 1J.s '" !-cs cris t'L\..'" on tété ensui te filtrés et avec une petite quan&iÉ de dicxane t séchps. Rende- ;.':;2'n: 'J.,,7g<, '?<c:.n': de .f'usi(:&1.: .15 C (Décomposition)' 10 ,:;. 8,,6 + 0.,.5 (C .6:'' d2ei-ui 1nalyse .83i:LÔiFl2 en (;,,-':1t "'"H? C2N30N"-O¯,,CL..
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C 1%) M 1'?1 z () Calculée 42,22 5,06 14JO7 ''isa 42,61 5,14 13,88
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Le spectre infrarouge du roc'-lit Obtc1U dans cet <?'x#'t:)pl celui fiacrant dans le tiessin.
2.
15 . 2eau 09--Z a'tê ajoutés dans zig de CPS st, cette sol:-.- ,a été ajoutée une solution aqueuse de L -3Lrgân2. ne ba'*''- a été préparée en faisant passer une solution aqueuse' e-.-c -,t,46,g de chlorure de f-arginine sur une résine échancease d'ions. î-e mélange de réaction clair ainsi
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obtenu a été concentré sous vide jusqu'à environ 25 ml et
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. -i'l . - . ,.. ¯ - pour préci- ¯UiEc.-. l#;- ':P,5...-.LI.r:; <::..::.. ,t':: ':.1:2> et laJ'ée a'.p.:c une petite GUM'Y>l1.:.-t:.j> ,1'!\>::one e: ;tf"':h!;,1?!; ii..,.:Jnent : z '14,9gw .: ..,= r: -: 1, 9 gde Céôs ont 8 Dis en suspension dans 25C- <'eau <r:l.stil1.±.e ur injection et, tout en brassaxnt, on ,1, aj0té 3dg de ¯saE'#âa1'32:: base libre.
Le l'eau distillée pouf inje<:. "tio:. "" .1:.:: .-..-jI(F..l1.ée à la solution jusqu'à ce que son so4 s ce 400 ",1.. e -elle a àté ensuîte filtrée sur un ;:il1:±;:> É 1>#ct4ries ç,cis, répartie aseptiquement dans des .:. :2,c. <1.; 4 ,- .t sÉc:-J>Q par C43ntéß,é s..Pb'â .. -'-,p .fiole conte- -.lait t 1,;35g de .w; Sr-..:r (1,Og dE: chloramphénico...). Le spectre infrarouge du produit objet de cet exemple était le même que celui de l'exemple 1 EXEMPLE 4.
A 12,7g de CPS on a ajouté 15 ml d'eau et ensuite une solution aqueuse de 4,4g de g-lysine qui a été préparée en faisant circuler une solution aqueuse de 5,6g de chlorure ce l-lysine sur une résine échangeuse d'ions (du
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typc- oH) Le mélcl"1ge de réaction clair ainsi obtenu a été concentré sous vice jusque environ 25 ml et ensuite 500 ml
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d'acétone ont été progressivement ajoutés pour précipiter la CPS-Ö-lysine qui a été filtrée et lavée avec une petite quantité dacétone et séchée. Rendement 11,1g. Point de fusion 115 - 118 C.
EXEMPLE 5.
15 ml d'eau ont été ajoutés à 12,7g de CPS et à cette solution a été ajoutée une solution aqueuse de orni- t'ne basique qui avait été préparée en faisant circuler une
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solution aqueuse de 5,le de chlorure de f-ornithine sur une résine échangeuse d'ions (du type OH). Le mélange de réaction clair ainsi obtenu a été traité de la même manière que dans
EMI9.5
l'exemple 1 et on a obtenu de la CPS.è.ornithine. Rendement: 10,0g. Point de fusion des cristaux qui étaient recristallisés depuis un mélange de n-butanol et d'eau (rapport en volume 100 : 1) 112 - 114 C.
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EXEMPLE 6..
174g de arginine ont été ajoutés progressi- vement sous agitation dans une solution de 4,23g de succinate de chloramphénicol dans 50 ml d'éthanol. A la. fin de l'addi- tion, le système -3 été brassé à nouveau pendant 'un certain temps ce par quoi la axginine sest trouvée dissoute et il s'est produit rapidement un précipité de cristaux en forme n'aiguilles. Ensuite, après brassage pendant une heure, les cristaux ont été filtrés et lavés avec de l'éthanol froid et on a ainsi obtenu de la CPS-a-arginine. Rendement : 5,5g. Point de fusion :145 C (décomp ).
Le produit est déjà suffisamment pur Nais, si nécessaire, il peut être recristallisé depuis un mélange d'éthanol-méthanol (Rapport en volume 8 : 2).
EXEMPLE 7.
365mg de CPS ont été dissous dans 10 ml d'étha- nol et la solution a été ajoutée dans une solution de 113,8mg de ornithine dans l'éthanol, ce par quoi la solution est @ devenue légèrement nuageuse. Quand un mélange d'acétate d' éthyle et d'éther (avec un rapport en volume de 2 :1) a été ajoutée la solution est devenue plus boueuse. La CPS-à-orni thine a précité au refroidissement de la solution. Le précis pi té a été filtré et lavé avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther et séché. Rendement : 363 mg. Point de fusion des cristaux recristallisés depuis un mélange de n-butanol et d'eau (rapport en volume 100 : 1) 112 -114 C.
Analyse élémen- taire sous forme de C20h28O10N4Cl2:
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<tb>
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> Calculée <SEP> 43,25 <SEP> 5,08 <SEP> 10,09
<tb> Trouvée <SEP> 43,24 <SEP> -5,41 <SEP> 9,79
<tb>
EXEMPLE 8.
202 mg de [-lysine ont été dissous dans 4 ml d'eau et 584 mg de succinate de chloramphénicol ont été ajou- tés à la solution ci-dessus. Le mélange de réaction clair ainsi obtenu a été séché par congélation.
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Le produit a été ensuite dissous dans 1 ml de méthanol et ensuite un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther (avec un rapport en volume de 2 : 1) a été ajouté tout en brassant, ce qui a donné la CPS-à-lysine. Il a été ensuite .filtré et lavé avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther et séché,, Rendement : 534 mg. Point de fusion 115- 118 C.
Analyse élémentaire sous forme de C21H30N4O10Cl2
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<tb>
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> Calculée <SEP> 44,29 <SEP> 5,31 <SEP> 9,81
<tb> Trouvée <SEP> 43,96 <SEP> 5,61 <SEP> 9,81
<tb>
REVENDICATIONS
1.- Un sel caractérisé en ce qu'il est un sel de succinate de chloramphénicol et d'un acide amino-basique choisi dans le groupe constitué par l'arginine, la lysine et l'ornithine.