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CENTRE D'ETUDES POUR L'INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE, a TOULOUSE en) France.
La présente invention a pour objet un nouveau dérivé de morpholine, présentant en particulier des
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propriétés oholérétiques, la morpholide-thione (méthoxY"'3 ).
(hydroxy-4)-benzène répondant à la formule s
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La morpholide-thione (méthoxy-)(hydroxy-4) benzène ou morpholino(mëthoxy-3)'-(hydroxy-4)-phenyl-thiono se présente sous la forme d'une poudre jaune cristalline,.
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insipide, à légère odeur de vanille fondant à lt-.C2 .
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Elle est insoluble dans l'eau et l'éther de pétrole, peu soluble dans l'éther sulfurique, assez soluble dans l'alcool après agitation et soluble dans le chloroforme.
Elle peut être identifiée part réaction avec du chlo- rure ferrique qui; en présence d'alcool à 95 , fait apparaître une coloration verte; par réaction avec du sulfate de cuivre qui donneaprès agitation avec un mélange de sulfure de carbone et do benzène, une coloration jaune dans la couche benzénique; par le réactif de Nessler qui forme un précipite oranger par-réaction avec le nitroprussiate de sodium qui - donne une coloration rouge violette et par réaction avec l'acétate de plomb qui donne un précipité noir de sulfure de plomb.
Le dosage peut être avantageusement effectuât après -minéralisation d'une solution du composé par détermination du soufre ou de. l'azote total suivant les méthodes classiques, ou par speotrophotométrie.
L'invention a encore pour objet un procédé de préparation du nouveau dérivé précité caractérisé en ce qu'on fait réagir de la morpholine avec de la vanilline en présence de soufre conformément à la réaction :
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La réaction est effectuée avantageusement au reflux.
On utilise de préférence un excès de.morpholine et de' soufre par rapport aux quantités stoechiométriques nécessaires.
L'exemple non limitatif suivant illustre le procéda de l'invention :
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Exemple:
100 g de vanilline sont mélanges avec 250 g de
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morpholifie et bzz de soufre, L'ensemble est chauffé au reflux à 120 C pendant 4 h. En fin d'opération.. on ajoute,
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sous agitation ionotante, 500 ml d'eau. La morpholide thiono nt thoxy3 . (hydroty- -benzne précipite, Par reoristal11sation dans le méthanol, on obtient le produit pur dont le point de fusion est de 16t12C.
L'invention a encore pour objet une composition thérapeutique contenant, à titre de principe actif, le nouveau dérivé de morpholine précité et. un véhicule pharma-
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oeut1quement acceptable, La composition de l'invention est généralement pré-
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sentéo, .pour l'administration orale, sous forme de doses unitaires, telles que des comprimés.. des comprimes izra, ii'-s et des sachets-dose, mais également sous forme de granulés.
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Elle peut aussi être présentée pour l'adminiatration pa.:r' VOl':; rectale, sous forme de suppositoires.
Dans ces différentes formes pharmaceutiques., le prin-
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cippe actif est associé aux excipients usuels, apPropr1 t ;:";"J." mode d'AdMinistration.
La dose administrable varie suivant le cas ti,aii:.:3. et la forme pharmaceutique choisie : elle est avan;± ^;wss¯;.,9- 3ß comprise entre 0,100 et 2 e de principe actif par ''1 heurt>!;" mais compte tenu de l'absence de toxicité'de ce dernier., la dose par 24 heures peut être plus importante si nécessaire sans inconvénient.
On donnera, oi-dessous, à titre d'exemples non
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limtta.\i1fs.. I.>'la formulations de oomprimés.f cl)mlwirJ;3 dragéitiés, rc.nu3.;.. a ¯hot:tQs e et suppositoires de la composition de l'invention ;
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Amidon de mats ?, 25 g tévilite a e a s a e A ft e a s A 9 e 9 s r e 0,005 g
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('.t.2'éoXß'n9G-''ii:l"CG'3..17.0$f3 sodique ... e s a 0,005 Stéarate de magnésium. 't' < * * < < * e * . 0,003 g . Formule N 2 - OomDrimés dragéifiés : Morpho3.ide-thi0ïic (mdt!hoxy-3)-(hydpoxy-4)-benzëne 0,200 6 sucre .............
Il è A o Q a a 0,025 Noyau Ja#i.a..Lr ! a N 9 w t a a 9 A s A A ' o a 9 p b ! 0,005 8 Talc 0 Stéarate de Magnésium . ,s e a e s s e e s 0005 6 Gomme laque................... 0,00' 8 Enro- ' ' " ' ' " e e e o a s t s a e.... e' 0,037 g 'r,"fs Gomme arabique pulvérises 41""',' ... 000! g
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<tb> Lactose <SEP> 0,140
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' (Oxyde'de titane . a a a t 0 4 4 6 0 0 traces (Cire..........' ..", s a a A ! a ' er .a . a e traces rânulv: formule N .3¯-..GrMT.ule : Morpholide-thione (méthoxY-')(hYdrOr-4)-benzène 10 'Acide citrique ., ....'. o.... . a a a a a A a e '2000 g Gomme adragante........... ! .. * * . 2,000'g Sucre et .tC3ii7vi.ûrG.OI a a A * e e s 4 a s$a$Ae.Ça g Formula N 4 - Snchets-dosa :
Morpholidoi:thione (méthoxy-')-(hYdroxy-4)-benzpe 0,250 g Levilite a '1103.'L s w e a r e o a a e a a a e a A Aâa$aî 1 sachet-dose Formule 110 Sup.posj.toires :
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àopâoâ..ro-.a3oao (môthoxy-µ)-(hjrcroxy-4)-benzène 0,150 Exoipie,:\t3g1yoÓr1dcG 3eri..syràth('i:t(:.'X3 $ "q.3.p.l ul,..,':".xk Le ppiaelpo a.atifë3l'"!f?'3s!..o de l'invention â :: : te des tif, .5h?3.pS!:<.ques ;¯.û.tf,;r.'6±:'Jsantès, a "J'c,"'. .itsié,"IS9 bzz
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propriétés chloérétiques, qui seront mises en évidence par.les résultats .des essais pharmaoologiques et cliniques qui sont donnés ci-dessous en même temps que les essais toxicologiques.
A - Etude toxicologique -
L'étude toxicologique a permis de constater les faits suivants :
1) Toxicité aiguë
Les essais effectués sur la souris, le rat et le lapin aussi bien'par tubage gastrique que par voie.intrapéri- tonéale ou rectale ont permis de constater que le nouveau dérivé de l'invention ne présente pas de toxicité dans les conditions de 'Inexpérience.
2) Toxicité sub-chronique t ' . Administré pendant 34.jours aux animaux d'expérience par tubage gastrique à la dose de 2 g/kg de poids corporel, le principe actif est parfaitement tolérée il n'a été décelé aucune anomalie.Les examens hématologiques sont normaux; les courbes pondérales du lot traité sont superposables à celles du let témoin; l'examen des tissus et organes effectué au cours des autopsies, sur les animaux sacrifiés aussi bien en fin d'expéri- mentation que 15 jours plus tard, n'a révélé aucune lésion ni aucun signe d'inflammation locale ou générale.
3) Toxicité chronique :
Dans les, mêmes, conditions expérimentales, le nouveau dé- ,rivé dé l'invention, administré'quotidiennement pendant 150 jours, n'a provoqué aucune-manifestation de toxicité. ' 4) Tolérance locale et énérale :
Les examens pratiqués en fin d'expérimentation et au ; cours des autopsies n'ont décelé aucune anomalie, les animaux du lot expérimental étant en tous points semblables à ceux du lot
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témoin. Ceci permet de conclure à la bonne tolérance locale et générale.
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5).
Effets tératoèpe
Administra à des souris, des rates et des lapines gestantes, @ le dérivé de l'invention a été bien tolère et n'a provoqué'aucune malformation sur les animaux de la première ' et de la deuxième génération.
B - Etude pharmacologique, -
L'étude pharmacologiquè du principe actif a mis en relief les propriétés suivantes :
1) Les propriétés cholérétiques :
Elles ont été mises en évidence par les essais effeo-
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tués selon la 'méthode de Roux (Thérapie; Fr. 9605,827-833) sur le chien anesthésié. En réalisant une fistule cholédocienne, il est possible, après ligature' du oanal cystique, de recueillir la bile et d'en déterminer le débit afin-d'apprécier uniquement
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. .a ,#'onct.n cholérétique.
Après détermination, pendant l'heure qui précède l'expérience de la cholérèse de base qui est la quantité de bile émise par le chien dans les conditions normales, on mesure, sur différents lots d'animaux, les variations de débit biliaire produites respectivement par le dérivé de l'invention et par
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l'acide déhydrocholique, substance cholérétique de référence, ,administrés par tubage gastrique.
Les résultats obtenus sont groupés dans le tableau ''suivante qui indique, en fonction du temps,les pourcentages d'augmentation du débit biliaire après administration du dé- rivé.. de l'invention pour le lot'A et d'acide déhydrooholique pour le lot B...'
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<tb> : <SEP> Heures: <SEP> Lot <SEP> A <SEP> Lot <SEP> B <SEP>
<tb> : <SEP> lère <SEP> 227 <SEP> % <SEP> 155 <SEP> % <SEP> :
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2ème I93 zone x0i :
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1 3ème 155% t 58%-: 4ème- 93 27 :
Suivant le même protocole expérimental, cet essai effectué sur le rat de souche Wistar montre que, pendant les
3 h qui suivent l'administration du produit à tester, le pour- centage moyen d'augmentation du débit est de 86 % pour le dérivé. de 1.' invention,, alors qu'il n'est que de 54 % pour l'acide
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déhydrooholique,
2) Les propriétés spasmolytiques
Les essais effectués sur le duodénum isole du rat et la vésioule isolée du cobaye, placés en milieu de survie et re- liés à un myographe qui enregistre les contractions, ont permis .
de constater que l'addition du dérivé de l'invention dans .le ' milieu de survie inhibait presque totalement la contraction pro- voquée par des agents spasmogènes tels a) le chlorure de baryum, toxique musculotrope,
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b) Ilaadtyl-cholînee toxique neurotrope.
Les résultats de la présente étude pharmacologique montrent que le principe aatif de ::lA Q.cnp#1t.1oo. de" l'invention: . est doué d'une activité cholérétique importante, supérieure à selle de 11aoide' déhydrooholiquo,produ1t pholérétiquc , de référence;
2) agit rapidement puisque le débit biliaire maximal se situe 1 h après son administration;
3) possède une action durable qui est encore très nette
4 h après son administration;
4) est doué d'un pouvoir spasmolytique musculotrope et neurotrope important
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En résumé, la présente étude démontre que le dérivé de l'invention présente des propriétés pouvant être utile- ment employées en thérapeutique humaine, ce qui a été confirmé par les résultats de l'étude clinique qui va suivre, laquelle met en évidence l'efficacité du médicament.
C - Etude clinique - .La composition de l'invention a été administrée avec succès à 53 malades présentant des affections de l'arbre hépato- biliaire, répondant le plus souvent à une dystonie ou à une dyskinésie biliaire d'origines diverses, séquelles d'hépatites, lithiases, sphinctéro oddites, spasmes oddiers; maladies du syphon vésiculaire, séquelles de cholécystites, toutes ces affections se caractérisant par des syndromes cliniques consti- tués de signes subjectifs et fonctionnels que l'on nomme habi- tuellement "petite insuffisance hépatique",
Du point de vue tolérance clinique., :
l'administration de la compostition ne s'est accompagnée d'aucune intolérance ni dou- leur, notamment gastrique,et il ne fut jamais noté d'effets secondaires, d'exacerbation des symptômes,de arises de coliques hépatiques, de troubles du transit.
La posologie a été journellement de 4 à 6 pour les ''comprimés ou comprimés dragéifiés, de 2 à 4 pour les sachets- dose, de 2 à 4 cuillerées à café pour les granulée, de 1 à 2 pour les suppositoires, pour des traitements de 10 à 20 jours en moyenne,
Observation No 1 -
Madame Hélène F.....
75 ans, accuse depuis plusieurs années des crises espacées de colique hépatique fran he, à surve- nue nocturne, avec vomissements bilieux., et souffre en permanence d'intolérances alimentaires singulièrement pour les oeufs, les
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fraises, les sauces, les tritures qu'elle a spontanément exclus de son régime. Elle se plaint en outre de sensations nauséeuses fréquentes et de langue saburrale.
La cholécystographie révèle 3 gros calculs vésiculai- res arrondis. Il lui est prescrit un traitement par les compri- més dragéifiés selon la formule ? 2 précitée à la dose de 6 par jour pendant 15 jours.
En fin de 'traitement, la sensation nau- séeuse a disparu, la langue est plus propre et si les intoléran- ces alimentaires persistent, la malade qui était très amaigrie reprend un peu d'appétit*
En conclusion., bon résultat et excellente tolérance-,
Observation No 2 -
Madame Aline C..... 34 ans, se plaint depuis 3 ans d'une "barre épigastrique" très pénible sans irradiation scapu- laire ou dorsale, s'accompagnant parfois de vomissemente et vertiges et déclenchée électivement par le beurre ou 1'huile cuits' et par les apéritifs 'du type Vermouth. De nombreux tralte- ments symptômatiques n'ont apporté aucun soulagement.
La cholé- cystographie montre une vésicule atone qui ne se contracte pas et, n'évacue pas. On lui administre les sachets-dose de la formule
No 4 précitée à la dose de 4 par jour, pendant 20 jours, La malade se sent tout de suite beaucoup mieux; après 10 jours de traitement, la "barre épigastrique" a disparu et elle ne vomit plus ,
Le résultat et la tolérance ont été excellents,
Observation No 3 :
Monsieur Emile R... 50 ans, consulte pour des douleurs de l'hypocondre droit, à déclenchement surtout émotif, sans irra- diation scapulaire ni intolérance alimentaire. Le'signe de Murphy est extrêmement net et des épisodes diarrhéiques se produisent
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fréquemment, La cholécystographie révèle une dysphagie et une dyskinésie biliaire.
On'lui presorit un traitement par les comprimés de la formule No 1 précitée, à la dose de'6 par jour,
Au bout de 10 jours, on constate une amélioration très nette.
En conclusion, résultat et tolérance excellents,
Observation No 4 -
MonsieurLouis M...... 32 ans, souffre de douleurs, épigastriques et de l'hypooondre droit survenant 1/2 heure après les repas, durant plusieurs heures et accompagnées de sensations nauséeuses sans vomissement. A l'examen radiologique, l'estomac est normal mais la cholécystographie montre une vésicule atone, - s'évacuant très lentement. On lui.administre les granulés de la formule ? 3 précitée, à la dose.de 4 cuillerées à café par jour pendant 10 jours. Le traitement fait disparattre entièrement ' .les douleurs.
Le résultat et la tolérance ont été excellents.
Observation N 5 -
Monsieur Roger B...... 26 ans, mandataire aux Halles, est un gros buveur et un gros mangeur, en raison, dit-il, de sa profession. Il se plaint de nausées fréquentes, parfois accompa- gnées de vomissements. La langue est saburrale, Il n'y a pas de ' douleurs abdominales. Les nombreux traitements qu'il a effectués ne lui ont apporté aucun soulagement. Les radiographies gastro- duodénales étant normales, on lui administre les comprimés dragéifiés de la formule N 2 précitée à la dose de 6 par jour pendant'30 jours.
Le malade, sans modifier ses habitudes, supporte beaucoup mieux les excès et les signes subjectifs ont presque entièrement disparu, .. - En résumé, résultat et toléranoe excellents,
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3h's;.ri N* 6 - amB,BBe - ,, ' ¯ ' 1.8 on ni'arr, 11. izaimt ge il 1 Itttq. *t idm manz pï)Bt--n'Knai&ux l Ille :1*-te-ipmmmldm àrvit, nnusèx n% iNsM TamaMaasaSas.. 3aaB aas TsaQ# 'jBS-'
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STjNyni TtettBg!a#& '&eaas pÔùOO ?a<aeM'JLtttI3a9< E& la± mt%zsrft Tm tral-tlànent -pow -lom la 14vmtaie Ir -4 Tmds.s à la dDme ile 4 idrar juur immamt 2D, BOEB J& --la À-tim jeu traitement, nn peut onter =e grïmaB MBEMLtBEaAiBn aB. Iaà *wpr1Man tetalle de tjsus JLBB trcubles. le jB]ùi:at et 2a t 1ùrm+ cnt été bzz OTsar-?atJ.nn'7 - Ma-dame 3i. 3 D #s, Tsmiffre fil a1imentairnB wmàèb mais -surtdut nettes t5 leu Memluo 1-P-m graîmues, :Le nhvnvlat, 1 nnfé aU'let-.. Nvas doulm# 'pmrTaJes ' .
TcanissemBQntts Elle pàaànt en nutr-e jas TniEminfB TOphtalmiQDBc IqUBTItBjB .sra,sss n xu is'7.lnn 3zim,s..i et *jdBB 4p.1zz sfles diarrhéiqnes , Za -Ohnl,4ny-stD¯Sra-pbîe montre -une vôLinmle ' sj#i.ïn.tsnt :Lentement. -on lui zàùminàatr 5 -DIMPrlraâr- par .jour -!iB 1& fsrmùe N* 1 préDàtôe. ÂppèB .un traitsmant ee 5 jourB l'ando 'l:?.3jMBent mt le ont disparu et. lex marrai .n' Dix.É nà5 riparn.
.En -rëTEumë;, :ré3ult&t et tolêra,.Ioo =noollcn3E iz '3v' 8 - a -3.as 37 rnc , 9'ni souffrs {iej'i3 .onstsmps 4'àntOéÎoenDes ..IICf:'i3,L'3. multipIn± se 7a '"''r ôeï l'ix a i1-inm -à,'atlròe $..1. nltx.s.n -de JL'hypCtycndî**- frnit it '"puint 3Î3 le jdna" au màvecu de 1 mwitr ElTc 7L'.'F"3t =-e ,.E7.IT BT&burr&le et ça ' i 1 ' Ttais -acn J.o'bëïdas., 1 ..'..tli.ta. ir.yiii3.'.! m=t-"o -une "sChmB mtmw. -,On
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lui prescrit un traitement de 15 jours par les sachets-dose de la formule No 4 précitée à la dose de 3 par jour. A la fin du
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traitement, général est nottemnt Maêlicre l'endolor1sse... ment 'et le "point dans le des" ont disparu* En conolusion:; le r-ésultat et la toldrance ont été excellents.
Observation No
Monsieur Henri D.... 38 ans, présente depuis -un an environ un syndrome douloureux du creux épigastrique et de l'hy- pocondre droit. Ses digestions sont lentes avec de nombreuses
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éructations et une impression de pesanteur delVistr4.que, surtout après les repas gras. Paròis, -une légère irradiation douloureuse vers le dos et l'épaule droite se manîfeste, La. chO.1écystngrA.Ph;e montre une vésicule bien opacifiée, très bypotonîque dont l'évacuation s'effectue très lentement. II lui est prescrit; 'Un traitement de 10 jours par les suppositoires de la. foxmile N" 5 préX::1- , . téth à la dose de 2 par jour..
Des le 3ème jour, vu note 1a dixpa- rition du syndrome douloureuse et des nausées et une :meilleure' tolérance des graisses.
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En conolusion, résultat et tel4rmme Bx'OeJ.lent15..
Observation 11 10 Monsieur André L........ J5 ons, -ne prseBlalt aucun antécédent pathologique juxqu'Yi'nppari%1 n en -xrLl z954 d-lim lotêre discrètement 1'ébrile.. Il a*&6i3sai.t d'ime hépa1i1;e :111î':eDtieuse, aoxitemporaine d'une petite p:idèmii! 1'amUiaJ.e... mm L.>.>-. avait été traite uniquement par les extraits hpat:1que:s et ima manu cortionlàes* Il -un état nauséeux perranen4 , s'aznompagnanù pnr!'o:1.G de 'ysiBE#3'a*ttB., et une langue snb'arral'e< '11 lui es% jprcscxit 6 Qïsapr-itn&s Kmùgéifies par jeul' tic In .r-c'1:1ul y'" 2 r=<'ritéo, x+pnihix oeN"ant Zez
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