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CENTRE D'ETUDES POUR L'INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE, a TOULOUSE en) France.
La présente invention a pour objet un nouveau dérivé de morpholine, présentant en particulier des
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propriétés oholérétiques, la morpholide-thione (méthoxY"'3 ).
(hydroxy-4)-benzène répondant à la formule s
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La morpholide-thione (méthoxy-)(hydroxy-4) benzène ou morpholino(mëthoxy-3)'-(hydroxy-4)-phenyl-thiono se présente sous la forme d'une poudre jaune cristalline,.
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insipide, à légère odeur de vanille fondant à lt-.C2 .
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Elle est insoluble dans l'eau et l'éther de pétrole, peu soluble dans l'éther sulfurique, assez soluble dans l'alcool après agitation et soluble dans le chloroforme.
Elle peut être identifiée part réaction avec du chlo- rure ferrique qui; en présence d'alcool à 95 , fait apparaître une coloration verte; par réaction avec du sulfate de cuivre qui donneaprès agitation avec un mélange de sulfure de carbone et do benzène, une coloration jaune dans la couche benzénique; par le réactif de Nessler qui forme un précipite oranger par-réaction avec le nitroprussiate de sodium qui - donne une coloration rouge violette et par réaction avec l'acétate de plomb qui donne un précipité noir de sulfure de plomb.
Le dosage peut être avantageusement effectuât après -minéralisation d'une solution du composé par détermination du soufre ou de. l'azote total suivant les méthodes classiques, ou par speotrophotométrie.
L'invention a encore pour objet un procédé de préparation du nouveau dérivé précité caractérisé en ce qu'on fait réagir de la morpholine avec de la vanilline en présence de soufre conformément à la réaction :
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La réaction est effectuée avantageusement au reflux.
On utilise de préférence un excès de.morpholine et de' soufre par rapport aux quantités stoechiométriques nécessaires.
L'exemple non limitatif suivant illustre le procéda de l'invention :
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Exemple:
100 g de vanilline sont mélanges avec 250 g de
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morpholifie et bzz de soufre, L'ensemble est chauffé au reflux à 120 C pendant 4 h. En fin d'opération.. on ajoute,
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sous agitation ionotante, 500 ml d'eau. La morpholide thiono nt thoxy3 . (hydroty- -benzne précipite, Par reoristal11sation dans le méthanol, on obtient le produit pur dont le point de fusion est de 16t12C.
L'invention a encore pour objet une composition thérapeutique contenant, à titre de principe actif, le nouveau dérivé de morpholine précité et. un véhicule pharma-
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oeut1quement acceptable, La composition de l'invention est généralement pré-
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sentéo, .pour l'administration orale, sous forme de doses unitaires, telles que des comprimés.. des comprimes izra, ii'-s et des sachets-dose, mais également sous forme de granulés.
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Elle peut aussi être présentée pour l'adminiatration pa.:r' VOl':; rectale, sous forme de suppositoires.
Dans ces différentes formes pharmaceutiques., le prin-
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cippe actif est associé aux excipients usuels, apPropr1 t ;:";"J." mode d'AdMinistration.
La dose administrable varie suivant le cas ti,aii:.:3. et la forme pharmaceutique choisie : elle est avan;± ^;wss¯;.,9- 3ß comprise entre 0,100 et 2 e de principe actif par ''1 heurt>!;" mais compte tenu de l'absence de toxicité'de ce dernier., la dose par 24 heures peut être plus importante si nécessaire sans inconvénient.
On donnera, oi-dessous, à titre d'exemples non
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limtta.\i1fs.. I.>'la formulations de oomprimés.f cl)mlwirJ;3 dragéitiés, rc.nu3.;.. a ¯hot:tQs e et suppositoires de la composition de l'invention ;
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Amidon de mats ?, 25 g tévilite a e a s a e A ft e a s A 9 e 9 s r e 0,005 g
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('.t.2'éoXß'n9G-''ii:l"CG'3..17.0$f3 sodique ... e s a 0,005 Stéarate de magnésium. 't' < * * < < * e * . 0,003 g . Formule N 2 - OomDrimés dragéifiés : Morpho3.ide-thi0ïic (mdt!hoxy-3)-(hydpoxy-4)-benzëne 0,200 6 sucre .............
Il è A o Q a a 0,025 Noyau Ja#i.a..Lr ! a N 9 w t a a 9 A s A A ' o a 9 p b ! 0,005 8 Talc 0 Stéarate de Magnésium . ,s e a e s s e e s 0005 6 Gomme laque................... 0,00' 8 Enro- ' ' " ' ' " e e e o a s t s a e.... e' 0,037 g 'r,"fs Gomme arabique pulvérises 41""',' ... 000! g
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<tb> Lactose <SEP> 0,140
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' (Oxyde'de titane . a a a t 0 4 4 6 0 0 traces (Cire..........' ..", s a a A ! a ' er .a . a e traces rânulv: formule N .3¯-..GrMT.ule : Morpholide-thione (méthoxY-')(hYdrOr-4)-benzène 10 'Acide citrique ., ....'. o.... . a a a a a A a e '2000 g Gomme adragante........... ! .. * * . 2,000'g Sucre et .tC3ii7vi.ûrG.OI a a A * e e s 4 a s$a$Ae.Ça g Formula N 4 - Snchets-dosa :
Morpholidoi:thione (méthoxy-')-(hYdroxy-4)-benzpe 0,250 g Levilite a '1103.'L s w e a r e o a a e a a a e a A Aâa$aî 1 sachet-dose Formule 110 Sup.posj.toires :
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àopâoâ..ro-.a3oao (môthoxy-µ)-(hjrcroxy-4)-benzène 0,150 Exoipie,:\t3g1yoÓr1dcG 3eri..syràth('i:t(:.'X3 $ "q.3.p.l ul,..,':".xk Le ppiaelpo a.atifë3l'"!f?'3s!..o de l'invention â :: : te des tif, .5h?3.pS!:<.ques ;¯.û.tf,;r.'6±:'Jsantès, a "J'c,"'. .itsié,"IS9 bzz
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propriétés chloérétiques, qui seront mises en évidence par.les résultats .des essais pharmaoologiques et cliniques qui sont donnés ci-dessous en même temps que les essais toxicologiques.
A - Etude toxicologique -
L'étude toxicologique a permis de constater les faits suivants :
1) Toxicité aiguë
Les essais effectués sur la souris, le rat et le lapin aussi bien'par tubage gastrique que par voie.intrapéri- tonéale ou rectale ont permis de constater que le nouveau dérivé de l'invention ne présente pas de toxicité dans les conditions de 'Inexpérience.
2) Toxicité sub-chronique t ' . Administré pendant 34.jours aux animaux d'expérience par tubage gastrique à la dose de 2 g/kg de poids corporel, le principe actif est parfaitement tolérée il n'a été décelé aucune anomalie.Les examens hématologiques sont normaux; les courbes pondérales du lot traité sont superposables à celles du let témoin; l'examen des tissus et organes effectué au cours des autopsies, sur les animaux sacrifiés aussi bien en fin d'expéri- mentation que 15 jours plus tard, n'a révélé aucune lésion ni aucun signe d'inflammation locale ou générale.
3) Toxicité chronique :
Dans les, mêmes, conditions expérimentales, le nouveau dé- ,rivé dé l'invention, administré'quotidiennement pendant 150 jours, n'a provoqué aucune-manifestation de toxicité. ' 4) Tolérance locale et énérale :
Les examens pratiqués en fin d'expérimentation et au ; cours des autopsies n'ont décelé aucune anomalie, les animaux du lot expérimental étant en tous points semblables à ceux du lot
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témoin. Ceci permet de conclure à la bonne tolérance locale et générale.
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5).
Effets tératoèpe
Administra à des souris, des rates et des lapines gestantes, @ le dérivé de l'invention a été bien tolère et n'a provoqué'aucune malformation sur les animaux de la première ' et de la deuxième génération.
B - Etude pharmacologique, -
L'étude pharmacologiquè du principe actif a mis en relief les propriétés suivantes :
1) Les propriétés cholérétiques :
Elles ont été mises en évidence par les essais effeo-
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tués selon la 'méthode de Roux (Thérapie; Fr. 9605,827-833) sur le chien anesthésié. En réalisant une fistule cholédocienne, il est possible, après ligature' du oanal cystique, de recueillir la bile et d'en déterminer le débit afin-d'apprécier uniquement
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. .a ,#'onct.n cholérétique.
Après détermination, pendant l'heure qui précède l'expérience de la cholérèse de base qui est la quantité de bile émise par le chien dans les conditions normales, on mesure, sur différents lots d'animaux, les variations de débit biliaire produites respectivement par le dérivé de l'invention et par
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l'acide déhydrocholique, substance cholérétique de référence, ,administrés par tubage gastrique.
Les résultats obtenus sont groupés dans le tableau ''suivante qui indique, en fonction du temps,les pourcentages d'augmentation du débit biliaire après administration du dé- rivé.. de l'invention pour le lot'A et d'acide déhydrooholique pour le lot B...'
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<tb> : <SEP> Heures: <SEP> Lot <SEP> A <SEP> Lot <SEP> B <SEP>
<tb> : <SEP> lère <SEP> 227 <SEP> % <SEP> 155 <SEP> % <SEP> :
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2ème I93 zone x0i :
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1 3ème 155% t 58%-: 4ème- 93 27 :
Suivant le même protocole expérimental, cet essai effectué sur le rat de souche Wistar montre que, pendant les
3 h qui suivent l'administration du produit à tester, le pour- centage moyen d'augmentation du débit est de 86 % pour le dérivé. de 1.' invention,, alors qu'il n'est que de 54 % pour l'acide
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déhydrooholique,
2) Les propriétés spasmolytiques
Les essais effectués sur le duodénum isole du rat et la vésioule isolée du cobaye, placés en milieu de survie et re- liés à un myographe qui enregistre les contractions, ont permis .
de constater que l'addition du dérivé de l'invention dans .le ' milieu de survie inhibait presque totalement la contraction pro- voquée par des agents spasmogènes tels a) le chlorure de baryum, toxique musculotrope,
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b) Ilaadtyl-cholînee toxique neurotrope.
Les résultats de la présente étude pharmacologique montrent que le principe aatif de ::lA Q.cnp#1t.1oo. de" l'invention: . est doué d'une activité cholérétique importante, supérieure à selle de 11aoide' déhydrooholiquo,produ1t pholérétiquc , de référence;
2) agit rapidement puisque le débit biliaire maximal se situe 1 h après son administration;
3) possède une action durable qui est encore très nette
4 h après son administration;
4) est doué d'un pouvoir spasmolytique musculotrope et neurotrope important
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En résumé, la présente étude démontre que le dérivé de l'invention présente des propriétés pouvant être utile- ment employées en thérapeutique humaine, ce qui a été confirmé par les résultats de l'étude clinique qui va suivre, laquelle met en évidence l'efficacité du médicament.
C - Etude clinique - .La composition de l'invention a été administrée avec succès à 53 malades présentant des affections de l'arbre hépato- biliaire, répondant le plus souvent à une dystonie ou à une dyskinésie biliaire d'origines diverses, séquelles d'hépatites, lithiases, sphinctéro oddites, spasmes oddiers; maladies du syphon vésiculaire, séquelles de cholécystites, toutes ces affections se caractérisant par des syndromes cliniques consti- tués de signes subjectifs et fonctionnels que l'on nomme habi- tuellement "petite insuffisance hépatique",
Du point de vue tolérance clinique., :
l'administration de la compostition ne s'est accompagnée d'aucune intolérance ni dou- leur, notamment gastrique,et il ne fut jamais noté d'effets secondaires, d'exacerbation des symptômes,de arises de coliques hépatiques, de troubles du transit.
La posologie a été journellement de 4 à 6 pour les ''comprimés ou comprimés dragéifiés, de 2 à 4 pour les sachets- dose, de 2 à 4 cuillerées à café pour les granulée, de 1 à 2 pour les suppositoires, pour des traitements de 10 à 20 jours en moyenne,
Observation No 1 -
Madame Hélène F.....
75 ans, accuse depuis plusieurs années des crises espacées de colique hépatique fran he, à surve- nue nocturne, avec vomissements bilieux., et souffre en permanence d'intolérances alimentaires singulièrement pour les oeufs, les
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fraises, les sauces, les tritures qu'elle a spontanément exclus de son régime. Elle se plaint en outre de sensations nauséeuses fréquentes et de langue saburrale.
La cholécystographie révèle 3 gros calculs vésiculai- res arrondis. Il lui est prescrit un traitement par les compri- més dragéifiés selon la formule ? 2 précitée à la dose de 6 par jour pendant 15 jours.
En fin de 'traitement, la sensation nau- séeuse a disparu, la langue est plus propre et si les intoléran- ces alimentaires persistent, la malade qui était très amaigrie reprend un peu d'appétit*
En conclusion., bon résultat et excellente tolérance-,
Observation No 2 -
Madame Aline C..... 34 ans, se plaint depuis 3 ans d'une "barre épigastrique" très pénible sans irradiation scapu- laire ou dorsale, s'accompagnant parfois de vomissemente et vertiges et déclenchée électivement par le beurre ou 1'huile cuits' et par les apéritifs 'du type Vermouth. De nombreux tralte- ments symptômatiques n'ont apporté aucun soulagement.
La cholé- cystographie montre une vésicule atone qui ne se contracte pas et, n'évacue pas. On lui administre les sachets-dose de la formule
No 4 précitée à la dose de 4 par jour, pendant 20 jours, La malade se sent tout de suite beaucoup mieux; après 10 jours de traitement, la "barre épigastrique" a disparu et elle ne vomit plus ,
Le résultat et la tolérance ont été excellents,
Observation No 3 :
Monsieur Emile R... 50 ans, consulte pour des douleurs de l'hypocondre droit, à déclenchement surtout émotif, sans irra- diation scapulaire ni intolérance alimentaire. Le'signe de Murphy est extrêmement net et des épisodes diarrhéiques se produisent
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fréquemment, La cholécystographie révèle une dysphagie et une dyskinésie biliaire.
On'lui presorit un traitement par les comprimés de la formule No 1 précitée, à la dose de'6 par jour,
Au bout de 10 jours, on constate une amélioration très nette.
En conclusion, résultat et tolérance excellents,
Observation No 4 -
MonsieurLouis M...... 32 ans, souffre de douleurs, épigastriques et de l'hypooondre droit survenant 1/2 heure après les repas, durant plusieurs heures et accompagnées de sensations nauséeuses sans vomissement. A l'examen radiologique, l'estomac est normal mais la cholécystographie montre une vésicule atone, - s'évacuant très lentement. On lui.administre les granulés de la formule ? 3 précitée, à la dose.de 4 cuillerées à café par jour pendant 10 jours. Le traitement fait disparattre entièrement ' .les douleurs.
Le résultat et la tolérance ont été excellents.
Observation N 5 -
Monsieur Roger B...... 26 ans, mandataire aux Halles, est un gros buveur et un gros mangeur, en raison, dit-il, de sa profession. Il se plaint de nausées fréquentes, parfois accompa- gnées de vomissements. La langue est saburrale, Il n'y a pas de ' douleurs abdominales. Les nombreux traitements qu'il a effectués ne lui ont apporté aucun soulagement. Les radiographies gastro- duodénales étant normales, on lui administre les comprimés dragéifiés de la formule N 2 précitée à la dose de 6 par jour pendant'30 jours.
Le malade, sans modifier ses habitudes, supporte beaucoup mieux les excès et les signes subjectifs ont presque entièrement disparu, .. - En résumé, résultat et toléranoe excellents,
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3h's;.ri N* 6 - amB,BBe - ,, ' ¯ ' 1.8 on ni'arr, 11. izaimt ge il 1 Itttq. *t idm manz pï)Bt--n'Knai&ux l Ille :1*-te-ipmmmldm àrvit, nnusèx n% iNsM TamaMaasaSas.. 3aaB aas TsaQ# 'jBS-'
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STjNyni TtettBg!a#& '&eaas pÔùOO ?a<aeM'JLtttI3a9< E& la± mt%zsrft Tm tral-tlànent -pow -lom la 14vmtaie Ir -4 Tmds.s à la dDme ile 4 idrar juur immamt 2D, BOEB J& --la À-tim jeu traitement, nn peut onter =e grïmaB MBEMLtBEaAiBn aB. Iaà *wpr1Man tetalle de tjsus JLBB trcubles. le jB]ùi:at et 2a t 1ùrm+ cnt été bzz OTsar-?atJ.nn'7 - Ma-dame 3i. 3 D #s, Tsmiffre fil a1imentairnB wmàèb mais -surtdut nettes t5 leu Memluo 1-P-m graîmues, :Le nhvnvlat, 1 nnfé aU'let-.. Nvas doulm# 'pmrTaJes ' .
TcanissemBQntts Elle pàaànt en nutr-e jas TniEminfB TOphtalmiQDBc IqUBTItBjB .sra,sss n xu is'7.lnn 3zim,s..i et *jdBB 4p.1zz sfles diarrhéiqnes , Za -Ohnl,4ny-stD¯Sra-pbîe montre -une vôLinmle ' sj#i.ïn.tsnt :Lentement. -on lui zàùminàatr 5 -DIMPrlraâr- par .jour -!iB 1& fsrmùe N* 1 préDàtôe. ÂppèB .un traitsmant ee 5 jourB l'ando 'l:?.3jMBent mt le ont disparu et. lex marrai .n' Dix.É nà5 riparn.
.En -rëTEumë;, :ré3ult&t et tolêra,.Ioo =noollcn3E iz '3v' 8 - a -3.as 37 rnc , 9'ni souffrs {iej'i3 .onstsmps 4'àntOéÎoenDes ..IICf:'i3,L'3. multipIn± se 7a '"''r ôeï l'ix a i1-inm -à,'atlròe $..1. nltx.s.n -de JL'hypCtycndî**- frnit it '"puint 3Î3 le jdna" au màvecu de 1 mwitr ElTc 7L'.'F"3t =-e ,.E7.IT BT&burr&le et ça ' i 1 ' Ttais -acn J.o'bëïdas., 1 ..'..tli.ta. ir.yiii3.'.! m=t-"o -une "sChmB mtmw. -,On
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lui prescrit un traitement de 15 jours par les sachets-dose de la formule No 4 précitée à la dose de 3 par jour. A la fin du
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traitement, général est nottemnt Maêlicre l'endolor1sse... ment 'et le "point dans le des" ont disparu* En conolusion:; le r-ésultat et la toldrance ont été excellents.
Observation No
Monsieur Henri D.... 38 ans, présente depuis -un an environ un syndrome douloureux du creux épigastrique et de l'hy- pocondre droit. Ses digestions sont lentes avec de nombreuses
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éructations et une impression de pesanteur delVistr4.que, surtout après les repas gras. Paròis, -une légère irradiation douloureuse vers le dos et l'épaule droite se manîfeste, La. chO.1écystngrA.Ph;e montre une vésicule bien opacifiée, très bypotonîque dont l'évacuation s'effectue très lentement. II lui est prescrit; 'Un traitement de 10 jours par les suppositoires de la. foxmile N" 5 préX::1- , . téth à la dose de 2 par jour..
Des le 3ème jour, vu note 1a dixpa- rition du syndrome douloureuse et des nausées et une :meilleure' tolérance des graisses.
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En conolusion, résultat et tel4rmme Bx'OeJ.lent15..
Observation 11 10 Monsieur André L........ J5 ons, -ne prseBlalt aucun antécédent pathologique juxqu'Yi'nppari%1 n en -xrLl z954 d-lim lotêre discrètement 1'ébrile.. Il a*&6i3sai.t d'ime hépa1i1;e :111î':eDtieuse, aoxitemporaine d'une petite p:idèmii! 1'amUiaJ.e... mm L.>.>-. avait été traite uniquement par les extraits hpat:1que:s et ima manu cortionlàes* Il -un état nauséeux perranen4 , s'aznompagnanù pnr!'o:1.G de 'ysiBE#3'a*ttB., et une langue snb'arral'e< '11 lui es% jprcscxit 6 Qïsapr-itn&s Kmùgéifies par jeul' tic In .r-c'1:1ul y'" 2 r=<'ritéo, x+pnihix oeN"ant Zez
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STUDY CENTER FOR THE PHARMACEUTICAL INDUSTRY, in TOULOUSE in) France.
The present invention relates to a novel derivative of morpholine, in particular exhibiting
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oheretic properties, morpholide-thione (methoxy "'3).
(4-hydroxy) -benzene of the formula s
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Morpholide-thione (methoxy -) (4-hydroxy) benzene or morpholino (3-methoxy) '- (4-hydroxy) -phenyl-thiono is in the form of a yellow crystalline powder.
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tasteless, with a slight vanilla odor melting at lt-.C2.
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It is insoluble in water and petroleum ether, sparingly soluble in sulfuric ether, fairly soluble in alcohol after stirring, and soluble in chloroform.
It can be identified by reaction with ferric chloride which; in the presence of alcohol at 95, shows a green color; by reaction with copper sulphate which, after stirring with a mixture of carbon disulphide and benzene, gives a yellow color in the benzene layer; by Nessler's reagent which forms an orange precipitate by reaction with sodium nitroprusside which gives a violet red color and by reaction with lead acetate which gives a black precipitate of lead sulphide.
The assay can advantageously be carried out after -mineralization of a solution of the compound by determining the sulfur or. total nitrogen according to conventional methods, or by speotrophotometry.
A further subject of the invention is a process for preparing the aforementioned new derivative, characterized in that morpholine is reacted with vanillin in the presence of sulfur in accordance with the reaction:
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The reaction is advantageously carried out at reflux.
Preferably an excess of morpholine and sulfur is used over the stoichiometric amounts required.
The following non-limiting example illustrates the process of the invention:
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Example:
100 g of vanillin are mixed with 250 g of
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morpholifies and sulfur bzz. The whole is heated to reflux at 120 ° C. for 4 h. At the end of the operation ... we add,
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with ionotating stirring, 500 ml of water. Morpholide thiono nt thoxy3. (hydroty- -benzne precipitates. By reoristal11sation in methanol, the pure product is obtained, the melting point of which is 16t12C.
A subject of the invention is also a therapeutic composition containing, as active principle, the aforementioned novel morpholine derivative and. a pharmaceutical vehicle
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The composition of the invention is generally acceptable.
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sentéo, .for oral administration, in unit dose form, such as tablets, izra, ii'-s tablets and sachets, but also in granular form.
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It can also be presented for administration pa.:r 'VOl' :; rectal, in the form of suppositories.
In these various pharmaceutical forms., The principle
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active cippe is associated with the usual excipients, apPropr1 t;: ";" J. "mode of Administration.
The administered dose varies according to the case ti, aii:.: 3. and the pharmaceutical form chosen: it is avan; ± ^; wss¯;., 9- 3ß between 0.100 and 2 nd of active principle per "1 shock> !;" but taking into account the absence of toxicity 'of the latter., the dose per 24 hours can be larger if necessary without inconvenience.
We will give, oi below, as examples not
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limtta. \ i1fs .. I.> 'the formulations of oomprimés.f cl) mlwirJ; 3 drageitiés, rc.nu3.; .. a ¯hot: tQs e and suppositories of the composition of the invention;
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Mats starch?, 25 g tevilite a e a s a e A ft e a s A 9 e 9 s r e 0.005 g
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('.t.2'eoXß'n9G -' 'ii: l "CG'3..17.0 $ f3 sodium ... esa 0.005 Magnesium stearate.' t '<* * <<* e *. 0.003 g. Formula N 2 - Sugar-coated OomDrimés: Morpho3.ide-thi0ïic (mdt! Hoxy-3) - (hydpoxy-4) -benzëne 0.200 6 sugar .............
Il è A o Q a a 0.025 Kernel Ja # i.a..Lr! a N 9 w t a a 9 A s A A 'o a 9 p b! 0.005 8 Talc 0 Magnesium Stearate. , seaessees 0005 6 Shellac ................... 0.00 '8 Enro-' '"' '" eeeoastsa e .... e' 0.037 g 'r , "fs Gum arabic powder 41" "',' ... 000! g
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<tb>
<tb> Lactose <SEP> 0.140
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'(Titanium oxide. Aaat 0 4 4 6 0 0 traces (Wax ..........' .. ", saa A! A 'er .a. Ae traces rânulv: formula N. 3¯ - .. GrMT.ule: Morpholide-thione (methoxY - ') (hYdrOr-4) -benzene 10' Citric acid., .... '. O ..... Aaaaa A ae' 2000 g Tragacanth .. .........! .. * *. 2,000'g Sugar and .tC3ii7vi.ûrG.OI aa A * ees 4 as $ a $ Ae.Ça g Formula N 4 - Snchets-dosa:
Morpholidoi: thione (methoxy - ') - (hydroxy-4) -benzpe 0.250 g Levilite a' 1103.'L s w e a r e o a a e a a a e a A Aâa $ elder 1 sachet-dose Formula 110 Sup.posj.toires:
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àopâoâ..ro-.a3oao (môthoxy-µ) - (hjrcroxy-4) -benzene 0.150 Exoipie,: \ t3g1yoÓr1dcG 3eri..syràth ('i: t (:.' X3 $ "q.3.pl ul ,. ., ': ". xk The ppiaelpo a.atifë3l'"! f? '3s! .. o of the invention â ::: te des tif, .5h? 3.pS!: <. ques; ¯.û .tf,; r.'6 ±: 'Jsantès, a "J'c,"' .itsié, "IS9 bzz
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chloeretic properties, which will be demonstrated by the results of the pharmaoological and clinical tests which are given below at the same time as the toxicological tests.
A - Toxicological study -
The toxicological study revealed the following facts:
1) Acute toxicity
Tests carried out on mice, rats and rabbits both by gastric tubing and by intraperitoneal or rectal route have made it possible to observe that the new derivative of the invention does not exhibit any toxicity under the conditions of the experiment. .
2) Sub-chronic toxicity t '. Administered for 34 days to experimental animals by gastric tubing at a dose of 2 g / kg of body weight, the active principle is perfectly tolerated and no abnormalities were detected. Haematological examinations are normal; the weight curves of the treated batch can be superimposed on those of the control let; the examination of the tissues and organs carried out during the autopsies, on the animals sacrificed both at the end of the experiment and 15 days later, revealed no lesion or any sign of local or general inflammation.
3) Chronic toxicity:
Under the same experimental conditions, the new derivative of the invention, administered daily for 150 days, produced no manifestation of toxicity. '4) Local and general tolerance:
The examinations carried out at the end of the experiment and at; during the autopsies did not detect any anomalies, the animals of the experimental batch being in all points similar to those of the batch
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witness. This makes it possible to conclude that there is good local and general tolerance.
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5).
Teratoepe effects
Administered to pregnant mice, rats and rabbits, the derivative of the invention was well tolerated and did not cause any malformation in the first and second generation animals.
B - Pharmacological study, -
The pharmacological study of the active principle highlighted the following properties:
1) Choleretic properties:
They have been demonstrated by the effeo-
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killed according to the Roux method (Therapy; Fr. 9605,827-833) on the anesthetized dog. By performing a choledochal fistula, it is possible, after ligation of the cystic oanal, to collect the bile and determine its flow in order to assess only
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. .a, # 'onct.n choleretic.
After determination, during the hour preceding the experience of the basic choleresis, which is the quantity of bile emitted by the dog under normal conditions, the variations in bile flow produced respectively by the derivative of the invention and by
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dehydrocholic acid, the standard choleretic substance, administered by gastric tube.
The results obtained are grouped in the following table which indicates, as a function of time, the percentages of increase in the bile flow after administration of the derivative of the invention for lot'A and dehydrooholic acid for lot B ... '
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<tb>
<tb>: <SEP> Hours: <SEP> Lot <SEP> A <SEP> Lot <SEP> B <SEP>
<tb>: <SEP> 1st <SEP> 227 <SEP>% <SEP> 155 <SEP>% <SEP>:
<tb>
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2nd I93 zone x0i:
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1 3rd 155% t 58% -: 4th- 93 27:
Following the same experimental protocol, this test carried out on the Wistar strain rat shows that, during the
3 hours after the administration of the product to be tested, the mean percentage increase in the flow rate is 86% for the derivative. from 1.' invention, while it is only 54% for the acid
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dehydrooholic,
2) Spasmolytic properties
The tests carried out on the isolated duodenum of the rat and the isolated vesioule of the guinea pig, placed in survival medium and linked to a myograph which records the contractions, made it possible.
to note that the addition of the derivative of the invention in the survival medium almost completely inhibited the contraction caused by spasmogenic agents such as a) barium chloride, a musculotropic toxicant,
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b) Neurotropic toxic Ilaadtylcholinae.
The results of the present pharmacological study show that the aative principle of :: lA Q.cnp # 1t.1oo. of "the invention:. is endowed with an important choleretic activity, superior to the saddle of dehydrooholic acid, a reference pholérétiquc product;
2) acts quickly since the maximum bile flow occurs 1 hour after administration;
3) has a lasting action which is still very clear
4 hours after its administration;
4) is endowed with an important musculotropic and neurotropic spasmolytic power
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In summary, the present study demonstrates that the derivative of the invention exhibits properties which can be usefully employed in human therapy, which has been confirmed by the results of the clinical study which follows, which demonstrates the effectiveness of the drug.
C - Clinical study - The composition of the invention has been successfully administered to 53 patients with diseases of the hepato-biliary tree, most often responding to dystonia or biliary dyskinesia of various origins, sequelae of hepatitis, lithiasis, sphincteroid oddis, oddier spasms; diseases of the vesicular siphon, sequelae of cholecystitis, all these conditions characterized by clinical syndromes made up of subjective and functional signs which are usually called "minor hepatic insufficiency",
From the point of view of clinical tolerance.,:
the administration of the compostition was not accompanied by any intolerance or pain, especially gastric, and there were never any side effects, exacerbation of symptoms, hepatic colic arises, transit disorders. .
The dosage was daily from 4 to 6 for the '' tablets or coated tablets, from 2 to 4 for the sachets- dose, from 2 to 4 teaspoons for the granules, from 1 to 2 for the suppositories, for treatments from 10 to 20 days on average,
Observation No 1 -
Mrs Hélène F .....
75 years old, for several years accuses spaced attacks of fran hepatic colic, occurring at night, with bilious vomiting., And constantly suffers from food intolerance, particularly for eggs,
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strawberries, sauces, tritures which she spontaneously excluded from her diet. She further complains of frequent nausea and tongue-in-cheek tongue.
Cholecystography reveals 3 large rounded bladder stones. He is prescribed treatment with sugar-coated tablets according to the formula? 2 above at a dose of 6 per day for 15 days.
At the end of the treatment, the nauseating sensation has disappeared, the tongue is cleaner and if the food intolerance persists, the patient who was very thin regains a little appetite *
In conclusion., Good result and excellent tolerance-,
Observation No 2 -
Mrs Aline C ..... 34 years old, complains for 3 years of a very painful "epigastric bar" without scapular or dorsal irradiation, sometimes accompanied by vomiting and dizziness and triggered electively by butter or 1 ' oil cooked 'and by the aperitifs' of the Vermouth type. Many symptomatic treatments provided no relief.
Cholecystography shows a sluggish vesicle that does not contract and does not drain. We administer the sachets of the formula
No. 4 above at a dose of 4 per day, for 20 days. The patient immediately feels much better; after 10 days of treatment, the "epigastric bar" has disappeared and she is no longer vomiting,
The result and the tolerance were excellent,
Observation No 3:
Mr. Emile R ... 50 years old, consults for pains in the right hypochondrium, mainly emotional onset, without scapular irradiation or food intolerance. Murphy's sign is extremely clear and episodes of diarrhea occur
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Frequently, Cholecystography reveals dysphagia and biliary dyskinesia.
He was prescribed treatment with tablets of the above-mentioned formula No. 1, at a dose of '6 per day,
After 10 days, there is a very clear improvement.
In conclusion, excellent result and tolerance,
Observation No 4 -
MonsieurLouis M ...... 32 years old, suffers from pain, epigastric and right hypooondrium occurring 1/2 hour after meals, lasting several hours and accompanied by nausea without vomiting. On radiological examination, the stomach is normal but the cholecystography shows a sluggish vesicle - evacuating very slowly. Are we administering the granules of the formula? 3 above, at a dose of 4 teaspoons per day for 10 days. The treatment makes the pains disappear entirely.
The result and the tolerance were excellent.
Observation N 5 -
Mr. Roger B ...... 26 years old, agent at Les Halles, is a heavy drinker and a heavy eater, because, he says, of his profession. He complains of frequent nausea, sometimes accompanied by vomiting. The tongue is saburrale, There is no abdominal pain. The many treatments he performed brought him no relief. The gastro-duodenal radiographs being normal, he is administered the coated tablets of the above-mentioned formula N 2 at a dose of 6 per day for 30 days.
The patient, without modifying his habits, tolerates excesses much better and the subjective signs have almost entirely disappeared. - In summary, excellent results and tolerance,
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STjNyni TtettBg! A # & '& eaas pÔùOO? A <aeM'JLtttI3a9 <E & la ± mt% zsrft Tm tral-tlànent -pow -lom la 14vmtaie Ir -4 Tmds.s at dDme ile 4 idrar juB JLànent & 2D -, The At-tim game treatment, nn can onter = e grïmaB MBEMLtBEaAiBn aB. Iaà * wpr1Man tetalle de tjsus JLBB trcubles. the jB] ùi: at and 2a t 1ùrm + cnt been bzz OTsar-? atJ.nn'7 - Ma-dame 3i. 3 D #s, Tsmiffre fil a1imentairnB wmàèb but -surtdut net t5 leu Memluo 1-P-m graîmues,: Le nhvnvlat, 1 nnfé aU'let- .. Nvas doulm # 'pmrTaJes'.
TcanissemBQntts It pàaànt en nutr-e jas TniEminfB TOphtalmiQDBc IqUBTItBjB .sra, sss n xu is'7.lnn 3zim, s..i and * jdBB 4p.1zz sfles diarrhea, Za -Ohnl, 4ny-stbîD¯Sra a vôLinmle 'sj # i.ïn.tsnt: Slowly. -on zàùminàatr 5 -DIMPrlraâr- per .day -! iB 1 & fsrmùe N * 1 preDàtôe. ÂppèB .un traitmant ee 5 jourB l'ando 'l:?. 3jMBent mt le disappeared and. lex marrai .n 'Dix.É nà5 riparn.
.En -rëTEumë ;,: ré3ult & t et tolêra, .Ioo = noollcn3E iz '3v' 8 - a -3.as 37 rnc, 9'ni souffrs {iej'i3 .onstsmps 4'àntOéÎoenDes ..IICf: 'i3, L '3. multipIn ± se 7a '"' 'r ôeï l'ix a i1-inm -à,' atlròe $ .. 1. nltx.sn -de JL'hypCtycndî ** - frnit it '" puint 3Î3 le jdna "au màvecu de 1 mwitr ElTc 7L '.' F "3t = -e, .E7.IT BT & burr & le and that 'i 1' Ttais -acn J.o'bëïdas., 1 .. '.. tli.ta. ir.yiii3. '.! m = t- "o -a" sChmB mtmw. -,We
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prescribed him a 15-day treatment with sachets of the above-mentioned formula No. 4 at a dose of 3 per day. At the end of
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treatment, general is in particular Malic the soreness ... ment 'and the "point in the" have disappeared * In conolusion :; the result and the toldrance were excellent.
Observation No
Mr. Henri D .... 38 years old, presents for about a year a painful syndrome of the epigastric hollow and the right hypochondrium. His digestions are slow with many
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belching and a feeling of heaviness delVistr4.que, especially after fatty meals. Paròis, -a slight painful irradiation towards the back and the right shoulder manifests itself, La. ChO.1écystngrA.Ph; e shows a well opacified, very bypotonic vesicle whose evacuation takes place very slowly. It is prescribed to him; 'A 10-day treatment with suppositories of the. foxmile N "5 preX :: 1-,. teth at a dose of 2 per day.
From the 3rd day, see note 1a tenpa- rition of the pain syndrome and nausea and a: better tolerance of fat.
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In combination, result and tel4rmme Bx'OeJ.lent15 ..
Observation 11 10 Monsieur André L ........ J5 ons, -ne prseBlalt no pathological history juxqu'Yi'nppari% 1 n en -xrLl z954 d-lim lotère discreetly the brile .. He * & 6i3sai. t d'ime hepali1; e: 111î ': eDtieuse, aoxitemporaine of a small p: idèmii! 1'amUiaJ.e ... mm L.>.> -. had been treated only by the extracts hpat: 1que: s and ima manu cortionlàes * Il -a nauseous state perranen4, s'aznompagnanù pnr! 'o: 1.G de' ysiBE # 3'a * ttB., and a tongue snb 'arral'e <'11 lui es% jprcscxit 6 Qïsapr-itn & s Kmùgéifies par jeul' tic In .r-c'1: 1ul y '"2 r = <' ritéo, x + pnihix oeN" ant Zez
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