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.1 Nouveaux composés organiques et leur préparation
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La Cenanderepse a trouvé que l'on peut arriverez un hepta- peptide encore inconnu 4uaquite-te le L<'8&pa))'tyl"&lanyl-L-phnyl- ala...-L.soier..-glyc.- iettcr..-m,tki.,ar3ide, èn condensant avec le ,yor.-ruar.. aéti.,an,na#: ma tétrapeptide, la L-as- patr.- a7.nyl.,.-,nyla,y-3.isc.ruaia, dans lequel le groupe amino :
et éventujLjLettt le groupe -cabcy.icur du reste 4el* ci* de asparagisue sont remplacée par des aroupes protecteurs appropriés et le groupe ca#oqr,3.,u du reste de l'isoleucine est reaplacë par un groupe pouvant réagir aci le groupes moines puis en H- luitant les groupes protecteurs de ietapeptide ainsi foruip de .formule et-de5ssuo,, dans lequel le groupe suuino et éventuellement le groupe iJ¯carb03qrliçtue du reste de l'acide #Sparoî4ue sont rro- t6ges.
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'heptpept1de aisi obtenu peut ensuite le cas échéante être transformé en un se.!.,' par exemple en acétate, trifluoracétatea, p-toluènesulfonate, tartrte, g,luuonate,, maldatet atéthane-sr.fonaer
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citrate.. etc. ,
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Dd5fxemples de groupes protecteurs pour protéger le groupe aminé du reste de l'acide asparagique sont les groupes carbobenzoX1, toluènesu.fany3.e, trifluoracétyle, phtalyle tormyle, carbo-t.- ' butoxy et p-n1trocarbobenoxy.
Des exemples de groupes protecteurs pour protéger le groupe p-carboxylique du reste de l'acide asparajgi- que sont les groupes benzyle, p-nitrobenzyle, étbyle, éthyle et
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t.- butyle ainsi que le groupe amide Des exemples de groupes du té- trapeptide capables de réagir avec le groupe amino terminal du
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resTe glycylique du glycyl-L-leuyl-l..-nlt:toninam1de sont l'azde et l'ester p-nitro-pnényllque,.1'este 2.4.5.-tricnIoro-pftényliQU '1<..8 anhydrides non symétriques et le produit de réaction de l'acide avec le alcyclchezylcarbodi-lnidee J.th.eptapel-tide obtenu selon le procédé de l'invention, ain- si que le -asparag1nyl--al8nyl-PhYlalanY1-L-1soleucyl-lycy- L-leucyl-L néthionixiacaulde et ses sels peuvent être utilisés comme medicaiaents, sous forme de préparations pharmaceutiques.
Ils exer- cent une tnvte activité sur les vaisseaux et ils peuvent avoir des effets tuérepeutiques sur das 11odit1c4tions artérielles organiques et fonctionnelles en particulier sur le système périphérique. On ob- tient avec cet heptspeptiae ainsi qu'avec la matière de départ utilisée une dilatation générale du système vasculaire, en pa:cticu- lier uars les états spasmodiques des artérioles et de surpression
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qui en résulte dans la branche artérielle du système vasculaire.
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Ces coaposés peuvent être utilisés pour le traitement de troubles
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de circulation fonctionnels au cerveau dans les cas d'attaque d'apo
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plexie et ae migraine; ainsi que pour dégaer les collatéraux dans les oblitérations de vaisseaux dr. cerveau. ha outre...
Iheptapeptide
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ainsi que la matière de départ utilisée et ses sels peuvent servir
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à paralyser le système Vb.f>CUla1re dans les opérations et à lutter
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contre le manque d'oxygène dans le muscle du coeur, en augmentant l'arrivée du sang.
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Le présent heptapeptide, L-as1'artyl....L.-Ellanyl-.t..-phénylalaryl -1soiucyl-glycyl-leucyl-Laéthion1nde et ses sels peuvent également être utilisas comme produitsintermédiaires pour la prépa- ration d'autres composes actifs. C'est ainsi par exemple qu'on
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peut préparer l'nendécapeptide hypotenseur, à savoir le .L-pyrolu- - tamyl-ii-pr o 4.y l-.t..-séry-l....ly syl-u-aspartyl-,-alanyl...L-phénylalanyl- L...l sol eu cyl-glycyl-,I.-leuc11-lIle tll1cn1naclde, en conaensant l'hepts.- peptide obtenu selon le procédé de l'invention dans lequel éventuel- lement le groupe g-carboxyllque du reste d'acide a sp.
tragique est protège par un groupe approprié, avec un totrapeptide, la L-pyrofclu- tamyl-L-prolyi-L-séryl-1-lysine, dans lequel le groupe an.ina du reste de lysine est protégé par un groupe approprié, le groupe amide terminal du reste de L-pyroluta.,\ne est éventuellement protégé par un groupe approprié et le groupe carboxyle du reste de lysine est remplacé éventuellement par-un groupe capable de réaction avec les groupes aminés, puis en éliminant les groupes protecteurs, en un ou
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plusieurs stades, de l'hendéca peptlde ainsi obtenu de formule donnée dans lequel le groupe amino du reste de lysine est protégé par un groupe approprié,
le groupe atilde terminal du reste de L-pyrogluta- mine est protégé éventuellement par un groupe approprié et le groupe
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(-carboxyl du reste d'acide asparagique est protégé éventuellement par un groupe approprié.
Il existe un. grand nombre de possibilités pour effectuer la synthèse du nouvel heptapeptide. Avantageusement, On condense
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l'ester p-nttrophényllciue ae la t-esrbabenxoc,y--rntzy i-alrnir.e avec l'ester méthylique ae la 1-:lso..1.eucine, puis ort élimine le groupe carbob.einzoxy et on condense l'ester dipeptidique obtenu avec la Id- carbobenzo:xy-L-all;lu1w;:. Apres élimination du groupe carhobenzoxy, 1"eatei tripeptidiqus for.:J.t! est condensé avec l'ester P-benzyl.ifue de l'adide 1-cal"boheJ1zoXy-L-a'l)arai1qu(h h-pxba élimination des trou- pes eatfbobenzox1/ el, benzyliqut1, on fai'3 rads, l'ester tétrapepti-- d1q\1e libre obtenu avec le carbonate d.a tt-outyle et p-nitro-
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phunyle.
L'ester lJléthyliqu(> de la K-carbo-tt-butoxy-i'-aspartyl-L- ala.nyl-L-yf1;nylalanyl-L-.1.so1±:ucin.e ainsi forme est ensuite trans- forid<3 en azide par l'interaeaiaire, ûe l'hydrazide (voir figure 1 ci- aprèsj, et cet azide est cont-ensc-'- avec le glycyl-'\'-leucyl--méth10nir: .a;,11ac, lequel est obtenu par condensation de la -tr1 tyl-glYèyl-.u- leucine avec le JJ-lIléthlon1na..:l1de et utilisation du groupe trityle.
L'neptapeptidruuiae obtenu est ensuite trans1'orné, par traitement .6,NUC de l'acide trifluoracétique, en L-.spartyl-L-RLany1-L-rhn;i:laianyl- J....1so.Leucyl-slycyl-.w-leucY.i.-J..-IIléthion1na.aide (voir 1'16ure ; ci-aprèl dsis on peut également conaenser l'ester .;LéttJY1:que de.la N-carbobenzoXY-J..-alanyl--phé.nyl-alanyl-.1.t-isoleuclne avej l'ester #p-nitToç nùi*.fX\oxie de la u-ca.rbuben20jcy-.u-asparaE.Lne Apres élimina- tion au groupe carbobenzoxy, en fait réagir l'ester tétrapeptldique libre ainsi obtenu av<*c lut carbonate de t.-butyle et de p-nitro- phenyle puis on transfert l'ester .zcthylique de la N-rarbo-te-bu- toxy--asparaglne-1-luD/1-J..-phëriYlalanyl-.1.t-isoleucine .Corme, par l'inter.nédia re de l'hydraKide (voir figure 3), en azide, et on con- dense celui-ci avec le glyoyl-L-leucyl-L-:néthioni;
zamide, lequel est -.obtenu par condensation ae la N-tri tyl-Llycyl-L-leu,,1ne avec le .L.-111tf11onlna.!l1de et élimination du groupe trityle. Ji-9ieptapepti-.Ie ainsi obtenu est ensuite transformé, par traitement avec de 1'cid,e trir.Luoracétique, en 1-asparagine--atanyl-L-phény.alanyl-u. isoi.eu.. cyl-glycyl-L-.Leucyl-L-zdtïiioninaaide, puis le reste amide de l'as-
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paragine est transformé en groupe carboxyle (voir figure 3).
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L'exeiaple 1 ci-après se rapporte à la préparation de l'es- ter méthylique de la U-carboben2oxy-li-alanyl-J4-,phénylaiçMlyl-L- isoleucine (voir figure 1}" l'exemple 2 à la préparation de l'hydIa2;t dèdè la tY-cfrb-t.-buwoxy-1¯aapartya-.¯alanyl-J-phn,ylalqnyl-L-iso- leucine (voir figure 2)"1"exe."ale 3 à la préparation ai L-aspartyl- L-lÙany l--phény lalan).l-1- solelJcy 1-8lycyl-L-leucy l-L-lIléthionina:n:
tde (voir figure 2 j, l'exemple 4 à la préparation de l'hydrazide de la H -èt=tTbv...t....bu tpxy-L-11.S1ara.g1ne-1-alany.l-1.-phényl-E(lanyl-L-1 soleu- cine,. 1-*exëiapie 5 à la préparation du L-idparag1ne-J..-alanyl-L-f.hényl alanl -.L.-1 soleucyl-gl/cyl-J..-J,et,cyl-.u-méthlon1na..aide et l'exemple 6
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' à la préparation du L- a.partyi-alanyl-L-phylalanyl-ol6ucyl- glycyl-L-leucyl-i4 -méthioninamide (voir figure 3). eiignifi,4ations des abréviations utilisées:
H - kop(OH)- OH gf, acide 1-csparagique li-na - OH L-aleuine L-alanine H - Phe - OH 1-pnény.a.anine li - Ile- OU L-isoleucine H - ely- OR =* glycine li Leu- Oli ii-leucine H w Met- ttH2 * ia lGftkl3.?t1-Tltti4:.EÎe CBO Carbobeazoxy CTR Carbc-t'-butoxy Tri trityie UN#' = p-nitro-phényloxy OMt7 IütYlOcy UJJZ # benzyloxy
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EXEMPT 3.: * ÛtfO¯Ala-Phe-Ile-OCU3 ' - :(voir figure .) , ' :.
On dissout 168 g de Ci3ü-Yhe-UtP et 58 g de H-ï7e-.CsCÜ dans 1000 cm3 'de chloroformer on laisse au repos à 20 C pendant une nuit puis on lave à l'eau, avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec du bicarbonate de sodium aqueux, on sèche sur du sulfate de sodium, on évapore sous pression réduite et on additionne le résidu d'éther
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éthylique. Il cristallise 130 g de CBO-,klhe-Ile -UCti (point de fusicn 1ü"C) qu'on dissout dans 1100 cm d'une solution 3,,5¯a d'acide broar hydrique dans de l'acide acétique glacial.
Après une heure à 20 C, or évapore sous pression réduite, on ajoute de l'éther éthylique, on dissout le produit cristallisé dans 600 cm3 de chloroforme et on
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ajoute 48 em3 de triéthylamine, 72 g de dicyclorlexylcarbodi-imide et 68 g de CBO-Ala-OH. Un laisse au repos une nuit à 0 C, on filtre, on lave la solution à l'eau, à l'acide chlorhydrique dilué et avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche sur du sul- fate de soidum, on évapore sous vide et on additionne le résidu
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d'éther éthylique. Il cristallise ainsi 132 g de CiU-.l.ahe-Il.é ,- OCH31 point de fusion 152ucs /.-0-7 o . -20 C dans l'acide scét1- que à 95%.
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EXEMPLE 2.- CTJ3-Aop-(OH)-Ala-Phe-Ile -H-NH2' (voir figure 1)
On dissout 132 g de CBO-Ala-Phe-Ile -OCH3 dans 1500 cm3
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d'une solution 3e5-n d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial, on laisse une heure à 20 C puis on évapore sous pression réduite, on ajoute de l'éther éthylique,, on dissout le produit cris-
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tallisé dans 1200 car de chloroforme, on additionne de 95 g de CBO.., ,> Asp*(0Bz)-0H, 37 cau de triéthylamine et 60 g de dicyclohexylcarbodi- imide, on laisse au repos pendant une nuit à Que puis on filtre, on
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lave la solution à l'eau, à l'acide chlorhydrique dilué et avec du bicarbonate de sodium aqueux, on sèche sur sulfate de sodium, on évapore sous pression réduite et on additionne le résidu d'éther éthylique.
Il cristallise 140 g de tétrapeptide (point de fusion
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135"C avec décomposition; t'a.7 20 m 2/. C dans l'acide acétique
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à 95î}, substance qu'on dissout dans l600 em3 de - méthanol à 90$ et on hydrogène à 20 C sous la pression normale sur Un catalyseur au pal- @
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lâdiua, pour éliminer le groupe carbobenzoxy et le groupe bnzyliqutJ.
On filtre,'on évapore sous pression réduite, on dissout dans 1200cm3
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de diméthylforman.ide et on ajoute 28 cm de triéthylamine et 200 g :? de carbonate de t.butyle et p-nitrophényle. Apres 40 heures à 20 C on évapore sous pression réduite, on dissout dans l'acétate d'éthyle, on lave à l'acide acétique diluée on sèche sur du sulfate de sodium, on évapore sous pression réduite et on additionne d'éther éthylique.
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Il cristallise ainsi 93 g de LTB..Asp-(OHj-Ala-Phe-Ile ..OCHpo.zat de fusion ..20 C avec décomposition; Z*¯qJ7 p1 * 55'C dans le mltha- nol), qu'on additionne d'une solution de 250 g d'hydrate d'hydrazine dans 1000 cm3de méthanol. Au bout de 4 jours à 20 C, on évapore sous pression réduite, on dissout le résidu dans 300 cm3d'eau, on ajuste le pH à 4,5 au moyen d'acide chlorhydrique 4 fois normal, on
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refroidit à 0 C et on filtre. On obtient ainsi 73 g de CT13,.As,.:::; , Ala-Phe-Il<*' -Nli-uli2 (point de fusion 220 C avec décomposition," L a 7 21 - -62"C dans le méthanol.
!.:xJ!:#J.Jr.; ât H-Asp- (OH) ..Ala-Phe..IJ.e -Gly-Leu-Het-MH2.
(voir figure 2) Un dissout 129 g de Tri-Qly-Leu-OH, 45 g de 8Met-.IH2 et 65 g de à1cyclohexylcarbod1-1mide dans 1300 em3 de chlorure de D1Ó:-'lYl lène, on laisse une nuit à 0 C puis on filtre, on lave la solution à
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l'acide cbj.orhydrique dilué et avec du bicarbonate de sodium aqueux, on sèche sur sulfate de sodium, on évapore sous pression réduite et on additionne d'éther éthylique. On obtient ainsi 112 g de Tyi-Gly-
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Leu-Met-fi2. (point de fusion 7.2 C; '--Q¯7 l =* 4"C dans le eméthyl formamide) qu'on abandonne au repos pendant 20 minutes à 90 C dans un mélange de 600 cm3d'acide acétique glacial et 600 cm3 ? d'eau, * puis on refroidit à 20 C, on filtre, on évapore la solution sous pression réduite, on lave le résidu à l'éther éthylique et on le cristallise dans un mélange de méthanol et d'éther.
On obtient ainsi
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62 g d'acétate de a-Uly-J.Jeu-et-NH2 (point de fusion 130"C avec dé-'
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¯21 composition; l. -1 . 350C dans l'acide acétique, à 95$), qu'on additionna d'une solution préparée en dissolvant 95 g de CT-'Asp" (Oit)-lahe-Ile dans 400 cm diacide ciao*hydrique 2-n-,et 600 =' de diJuÉlth1J.foNU1de à 5WC puis en ajoutant 35 car de ni- trite de sodium 2-n et, au bout de 5 Minutes, 163 ça de tr1étl1².1 ne .et 609 cm) de d.illlethfltQrtI1amide.. On abandonne au repos à 0"0 pendant une nuit puis on évapore soue pression réduite, on lf4ve . le résidu avec de l'acide ciilorhyctrique dilué froid, on le dissout dans du têtrajiydrofura=e et on précipite par addition d'eau.
On obtient ainsi 92 de CTd-.Asp-.(QH)-Ala-Phe<-Ile-Qlyeu-et-N (point de fusion ;t45C,Ct Ca70 m -35"C dallS le d1métilylfol'mwdeh qu'on dissout dans 2000 =3- Utaéîde trit'luracét1que et on laissa reposer une heure à 23" C. On évapore ensuite la solution sous près*! sion réduite, on dissout le résidu dans le !i1etb.u.oi, on ajoute là de tri-n'-butylamine et on précipite au noyen c1*éther éthylique* On obtient 77 g de a-A,p..(OAi)-Aia-Pn.,.,tle..G.t.y-La.u",4et-tH1a-,(po1n:t de fusion 265ec avec décomposition) ira.7î * *36#C dans l'acide acétique à 95 >). m4Pl..E : , CTB-A8-()tAla-fne-ie--.
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(voir figure 3)
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On dissout :'2. & de dan* 1500 #Î..' *lune solution 3j,$-n itllacide acétique glaciale on laisse une heure au repos z 20"'C puis on évapore sous pression réduite, on addition ne d'éther éthy-lique, on dissout le P::rodu1cr1stall1sê dans 100001&) ,,:
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de tétrabydroturanne et 55 car 'de tr1-n...butylaJldne, on ajoute 90g de CtiO-Asp-(KH2)¯ûKPJ, on agite pendant 3 jours à 20.C, on 6vape . on dissout le résidu dans l'acétate d'ethyle, on lave à l'eau puis
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à l'acide chlorhydrique dilué et avec une solution aqueuse de
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bicarbonate de sodium, on sèche sur le sulfate de sodium, on évàpq- re sous pression réduite et on recr1aú.ll1se le résidu dans loétha- ni.
On obtient ainsi 98 g de tétrapeptide 4,point de. fusion 215" C avec décomposition; Caj2l 1 -.Z4-C dajts l'acide acétique 95j) qu'on dissout dans 2000 ça d'une IlQlut10n 3..S-n d'acide brol1hy- . driquo dans l'acide acétique glacial (t odlatose au repos pendant
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une heure à 2QUC. On évapore ensuite sous vide, on additionne d'éther étHylique, '..n u:1.;;.:;$out le produit cristallisé dans 500 cm 3 de climétnylformandde et on ajoute 2$ c.a3 de triéthylamine et 130 g de carbonate de t.butyle et p-nitrophény.e.
Après 40 heures à 2t C,
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on évapore sous vide, on dissout aans .t'acétate d'éthyle, on lave à
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l'acide ace-tique dilué et on sèche sur sulfate de sodium puis on évapore et on ajoute de l'éther étnylique. 11 cristallise 6 g de (point de fusion 189 1 Ca¯7D21 -27 C dans* l'acide acétique à i5th qu'on additionne d'une solu- tion de 240 g d'hydrate (l'hynraZine dans V00 en 3 de méthanol.. Au bout de 3 jours 20C, on évapore sous pression réduite, on lave lE rasidu à l'eau, on sèche et on recristallise datas un mélan- ge de .\11anol et d'éther éthylique. On obtient ainsi 4& % de C:I:rl-Asp-(tüi2,-Ala-flhe-Il.e-tüi-l'4Ïi2. (point de fusion *6QaC aecàéco1l1.- position} a"",û ¯ -)4 (jC dans l'acide acétique à 91 ). , gJL-WLL-' S: HAsp-lü2j-Ala-he-Ile-Glfùeu-et- H2.
(figure 3;, On dissout .a g de Ctì-Asp-(bl112) -Ala-?he-IJ.e-H-Nij2 dans 600 ca 3 de dinthy) tormaiftide et .6U cm 3 d'acide chlorn.vdr1que 2-Q, à . 5 C on ajoute 90 cm 3 de n1trtte de -sodium normal et au bout de 5 minutes, 45 cm de trlétbyamine et 34 g d'acétate de H-G1J-Ltu- Het:'Nü2 (voir exemple 3).
On laisse pendant 4 jours au repos à 208C
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puis on évapore sous vide, on lave le résidu à l'éther puis aVec de l'acide chlorhydrique dilué froid et du méthanol chaud- On obtient
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46 g de C8-ksp-(NHj-N1a-Ylet.ïietG.y-Leu-èt-1Y1. psr.l.nt, de fusion 260uC avec décomposition; L a7D -.4 C dans l'acide acétique à 95$), qU'on dissout'dans 1000 CA 3 d'acide tritluoracétique. àu bout de 2 heures à 201,Cl, on évapore sous vide, on lave le ré.11du à l'éther éthylique puis on le dissout dans 3000 cm3 d'eau, on ajuste le pH à 9-lu au woy;= d'hYdroo;rde de sodiu,.a 2-n et o,,l filtre le pré cipité formé qu'on lave à l'eau.
On obtient. 33 g de ti-Asp..(.Nli2)'" Ala-be-lie-G!y-1euet-NH(polnt de fusion 230 C avec eécompogi-
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tioni 4Cj1- ,o = -38QC dans l'acide 4oétt.!ue à 95'')
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./\ËXMPUS 6t (OU) (figure 3)* ' ' ' "#"'## .''.., On tra,tte pendant 24 heures à. 2000 sous agitation, 30 g de avec un mélange de 50 em 'c1""y", ' 4rqxyde de sodium normal et 200 car de pyridine puis on évapore sons vide, on ajoute 600 =3 d'eau, on filtre, on ajusta la solution à pu 6 4n moyen d'acide acétique dilué et on filtra le précipite forme.
On obtient 20 g de S-Asp-(OHla<rhe-He-61yeu-et-H,pr9sentant' les 1UêD1es propriétés que le corps obtenu dans l'exemple 3.
JLë.JL L'invention' comprend notaMment: 1") Un procédé de préparation d'un nouvel heptapeSIt1.de,l.
, -.aspartyl'-i'alanyl'-pnenyl-alanyl-i'-'isoleucyl-'glycyl-L-leucyl'"- . méthion1nam1Óe, procédé selon lequel on élimine le ou les groupe*
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protecteurs d'un tel heptapeptide dont le groupe amino et éventuel-
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lement le groupe jÍ-oarbox,yJ.1q.ue du reste.d'acide asparagique sont
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protégés par des groupes appropriés puis op transforme, le cas
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. échéant lh.epte.pept1de en un sel.
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Des modes d'exécution du procédé spécifié sous Il.$ pré-
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sentent les particularités suivantes prises séparément ou en c01l1b1... naisonï 4) le groupe ajaino du reste de l'acide asparaglque est pro- tégé de préférence par un reste carbobenzoxy, tolue8ulrQn11e, ph'ta-1 lyle trifluoraoetyle, foryle carbo...t...putozy ou p-nityo'-carboben- ,-.
Epacy, et le groupe P-c1'b(t:.r.yl1que du reste de l'acide asparagique . est protégé éventuellement par un reste benzyle, p-nitrobenzylep méthyle éthyle ou t,-butyle ou par le croupe amide, b) on prépare 1.'n.eptapeptide dont le groupe aiaino du reste diacide a&par21qLui efit, protégé par 'Un groupe approprie, de pré-té- rentle par Un des reates &:
.cJ.r1ti 'OLUJ 1), en condensant avtc le fciy-jf cyl-J.....leucyl...j,"JI1éthiqnina.IJlioe .vec un tétrapeptide, la -a8pal'tfl-L,..
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dont le groupe aaino du reste de
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l'acide asparagique est protégé par un groupe approprié, de préfé-
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rence par un des restes spécifiés sous fc), le groupe p-carbaxy.3q,ue est protégé oventuelleaent par un des restes spécifiés sous a)jp et le groupe carboxyle du reste delsoleuelne est reMplace par un grou-
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pe capable de réagir avec les groupes aminés
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à titre de produits industriels nouveaux, dans la mie- sure ou ils ne sont pas utilises cordai) remèdes: a) le L-aspartyx-,ta..s.iany. pJnylalaKyl-L'-isoleucyl-glycyl- .=leucyi.-L-mcalaiorrinam.de;
b) 1$heptupeptîde spécifie sous a), dont le groupe amino
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du reste d'acide asparagique est protégé par un groupe approprie de
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préférence par le reste carbobenzoxy, toluènesulfonylez phtalyle, trifluoracét/le, forayle, carbo-. bttary' ou p-nitro-ctj.xbotxen2a et le groupe, f-carboxylique du reste d'acide asparagique est proté-
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gé éventuellement par un 'groupe approprie, de préférence par le
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reste benzyle, p-nitrobenayle, méthyle, éthyle ou t.-butyle ou par
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le groupe amide;
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c) le z--asparaginy.-1r-a:l.enyl.--i-phnyl-a.$nyl-L¯.sa.ieucy,- glycyl-i<-leucyl-i -ïidtiiionin3iaide 4-*** Procédé et produits en substance comme ci-dessus dé-
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crit avec référence aux exemples cités.