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.1 Nouveaux composés organiques et leur préparation
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La Cenanderepse a trouvé que l'on peut arriverez un hepta- peptide encore inconnu 4uaquite-te le L<'8&pa))'tyl"&lanyl-L-phnyl- ala...-L.soier..-glyc.- iettcr..-m,tki.,ar3ide, èn condensant avec le ,yor.-ruar.. aéti.,an,na#: ma tétrapeptide, la L-as- patr.- a7.nyl.,.-,nyla,y-3.isc.ruaia, dans lequel le groupe amino :
et éventujLjLettt le groupe -cabcy.icur du reste 4el* ci* de asparagisue sont remplacée par des aroupes protecteurs appropriés et le groupe ca#oqr,3.,u du reste de l'isoleucine est reaplacë par un groupe pouvant réagir aci le groupes moines puis en H- luitant les groupes protecteurs de ietapeptide ainsi foruip de .formule et-de5ssuo,, dans lequel le groupe suuino et éventuellement le groupe iJ¯carb03qrliçtue du reste de l'acide #Sparoî4ue sont rro- t6ges.
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'heptpept1de aisi obtenu peut ensuite le cas échéante être transformé en un se.!.,' par exemple en acétate, trifluoracétatea, p-toluènesulfonate, tartrte, g,luuonate,, maldatet atéthane-sr.fonaer
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citrate.. etc. ,
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Dd5fxemples de groupes protecteurs pour protéger le groupe aminé du reste de l'acide asparagique sont les groupes carbobenzoX1, toluènesu.fany3.e, trifluoracétyle, phtalyle tormyle, carbo-t.- ' butoxy et p-n1trocarbobenoxy.
Des exemples de groupes protecteurs pour protéger le groupe p-carboxylique du reste de l'acide asparajgi- que sont les groupes benzyle, p-nitrobenzyle, étbyle, éthyle et
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t.- butyle ainsi que le groupe amide Des exemples de groupes du té- trapeptide capables de réagir avec le groupe amino terminal du
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resTe glycylique du glycyl-L-leuyl-l..-nlt:toninam1de sont l'azde et l'ester p-nitro-pnényllque,.1'este 2.4.5.-tricnIoro-pftényliQU '1<..8 anhydrides non symétriques et le produit de réaction de l'acide avec le alcyclchezylcarbodi-lnidee J.th.eptapel-tide obtenu selon le procédé de l'invention, ain- si que le -asparag1nyl--al8nyl-PhYlalanY1-L-1soleucyl-lycy- L-leucyl-L néthionixiacaulde et ses sels peuvent être utilisés comme medicaiaents, sous forme de préparations pharmaceutiques.
Ils exer- cent une tnvte activité sur les vaisseaux et ils peuvent avoir des effets tuérepeutiques sur das 11odit1c4tions artérielles organiques et fonctionnelles en particulier sur le système périphérique. On ob- tient avec cet heptspeptiae ainsi qu'avec la matière de départ utilisée une dilatation générale du système vasculaire, en pa:cticu- lier uars les états spasmodiques des artérioles et de surpression
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qui en résulte dans la branche artérielle du système vasculaire.
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Ces coaposés peuvent être utilisés pour le traitement de troubles
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de circulation fonctionnels au cerveau dans les cas d'attaque d'apo
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plexie et ae migraine; ainsi que pour dégaer les collatéraux dans les oblitérations de vaisseaux dr. cerveau. ha outre...
Iheptapeptide
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ainsi que la matière de départ utilisée et ses sels peuvent servir
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à paralyser le système Vb.f>CUla1re dans les opérations et à lutter
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contre le manque d'oxygène dans le muscle du coeur, en augmentant l'arrivée du sang.
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Le présent heptapeptide, L-as1'artyl....L.-Ellanyl-.t..-phénylalaryl -1soiucyl-glycyl-leucyl-Laéthion1nde et ses sels peuvent également être utilisas comme produitsintermédiaires pour la prépa- ration d'autres composes actifs. C'est ainsi par exemple qu'on
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peut préparer l'nendécapeptide hypotenseur, à savoir le .L-pyrolu- - tamyl-ii-pr o 4.y l-.t..-séry-l....ly syl-u-aspartyl-,-alanyl...L-phénylalanyl- L...l sol eu cyl-glycyl-,I.-leuc11-lIle tll1cn1naclde, en conaensant l'hepts.- peptide obtenu selon le procédé de l'invention dans lequel éventuel- lement le groupe g-carboxyllque du reste d'acide a sp.
tragique est protège par un groupe approprié, avec un totrapeptide, la L-pyrofclu- tamyl-L-prolyi-L-séryl-1-lysine, dans lequel le groupe an.ina du reste de lysine est protégé par un groupe approprié, le groupe amide terminal du reste de L-pyroluta.,\ne est éventuellement protégé par un groupe approprié et le groupe carboxyle du reste de lysine est remplacé éventuellement par-un groupe capable de réaction avec les groupes aminés, puis en éliminant les groupes protecteurs, en un ou
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plusieurs stades, de l'hendéca peptlde ainsi obtenu de formule donnée dans lequel le groupe amino du reste de lysine est protégé par un groupe approprié,
le groupe atilde terminal du reste de L-pyrogluta- mine est protégé éventuellement par un groupe approprié et le groupe
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(-carboxyl du reste d'acide asparagique est protégé éventuellement par un groupe approprié.
Il existe un. grand nombre de possibilités pour effectuer la synthèse du nouvel heptapeptide. Avantageusement, On condense
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l'ester p-nttrophényllciue ae la t-esrbabenxoc,y--rntzy i-alrnir.e avec l'ester méthylique ae la 1-:lso..1.eucine, puis ort élimine le groupe carbob.einzoxy et on condense l'ester dipeptidique obtenu avec la Id- carbobenzo:xy-L-all;lu1w;:. Apres élimination du groupe carhobenzoxy, 1"eatei tripeptidiqus for.:J.t! est condensé avec l'ester P-benzyl.ifue de l'adide 1-cal"boheJ1zoXy-L-a'l)arai1qu(h h-pxba élimination des trou- pes eatfbobenzox1/ el, benzyliqut1, on fai'3 rads, l'ester tétrapepti-- d1q\1e libre obtenu avec le carbonate d.a tt-outyle et p-nitro-
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phunyle.
L'ester lJléthyliqu(> de la K-carbo-tt-butoxy-i'-aspartyl-L- ala.nyl-L-yf1;nylalanyl-L-.1.so1±:ucin.e ainsi forme est ensuite trans- forid<3 en azide par l'interaeaiaire, ûe l'hydrazide (voir figure 1 ci- aprèsj, et cet azide est cont-ensc-'- avec le glycyl-'\'-leucyl--méth10nir: .a;,11ac, lequel est obtenu par condensation de la -tr1 tyl-glYèyl-.u- leucine avec le JJ-lIléthlon1na..:l1de et utilisation du groupe trityle.
L'neptapeptidruuiae obtenu est ensuite trans1'orné, par traitement .6,NUC de l'acide trifluoracétique, en L-.spartyl-L-RLany1-L-rhn;i:laianyl- J....1so.Leucyl-slycyl-.w-leucY.i.-J..-IIléthion1na.aide (voir 1'16ure ; ci-aprèl dsis on peut également conaenser l'ester .;LéttJY1:que de.la N-carbobenzoXY-J..-alanyl--phé.nyl-alanyl-.1.t-isoleuclne avej l'ester #p-nitToç nùi*.fX\oxie de la u-ca.rbuben20jcy-.u-asparaE.Lne Apres élimina- tion au groupe carbobenzoxy, en fait réagir l'ester tétrapeptldique libre ainsi obtenu av<*c lut carbonate de t.-butyle et de p-nitro- phenyle puis on transfert l'ester .zcthylique de la N-rarbo-te-bu- toxy--asparaglne-1-luD/1-J..-phëriYlalanyl-.1.t-isoleucine .Corme, par l'inter.nédia re de l'hydraKide (voir figure 3), en azide, et on con- dense celui-ci avec le glyoyl-L-leucyl-L-:néthioni;
zamide, lequel est -.obtenu par condensation ae la N-tri tyl-Llycyl-L-leu,,1ne avec le .L.-111tf11onlna.!l1de et élimination du groupe trityle. Ji-9ieptapepti-.Ie ainsi obtenu est ensuite transformé, par traitement avec de 1'cid,e trir.Luoracétique, en 1-asparagine--atanyl-L-phény.alanyl-u. isoi.eu.. cyl-glycyl-L-.Leucyl-L-zdtïiioninaaide, puis le reste amide de l'as-
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paragine est transformé en groupe carboxyle (voir figure 3).
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L'exeiaple 1 ci-après se rapporte à la préparation de l'es- ter méthylique de la U-carboben2oxy-li-alanyl-J4-,phénylaiçMlyl-L- isoleucine (voir figure 1}" l'exemple 2 à la préparation de l'hydIa2;t dèdè la tY-cfrb-t.-buwoxy-1¯aapartya-.¯alanyl-J-phn,ylalqnyl-L-iso- leucine (voir figure 2)"1"exe."ale 3 à la préparation ai L-aspartyl- L-lÙany l--phény lalan).l-1- solelJcy 1-8lycyl-L-leucy l-L-lIléthionina:n:
tde (voir figure 2 j, l'exemple 4 à la préparation de l'hydrazide de la H -èt=tTbv...t....bu tpxy-L-11.S1ara.g1ne-1-alany.l-1.-phényl-E(lanyl-L-1 soleu- cine,. 1-*exëiapie 5 à la préparation du L-idparag1ne-J..-alanyl-L-f.hényl alanl -.L.-1 soleucyl-gl/cyl-J..-J,et,cyl-.u-méthlon1na..aide et l'exemple 6
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' à la préparation du L- a.partyi-alanyl-L-phylalanyl-ol6ucyl- glycyl-L-leucyl-i4 -méthioninamide (voir figure 3). eiignifi,4ations des abréviations utilisées:
H - kop(OH)- OH gf, acide 1-csparagique li-na - OH L-aleuine L-alanine H - Phe - OH 1-pnény.a.anine li - Ile- OU L-isoleucine H - ely- OR =* glycine li Leu- Oli ii-leucine H w Met- ttH2 * ia lGftkl3.?t1-Tltti4:.EÎe CBO Carbobeazoxy CTR Carbc-t'-butoxy Tri trityie UN#' = p-nitro-phényloxy OMt7 IütYlOcy UJJZ # benzyloxy
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EXEMPT 3.: * ÛtfO¯Ala-Phe-Ile-OCU3 ' - :(voir figure .) , ' :.
On dissout 168 g de Ci3ü-Yhe-UtP et 58 g de H-ï7e-.CsCÜ dans 1000 cm3 'de chloroformer on laisse au repos à 20 C pendant une nuit puis on lave à l'eau, avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec du bicarbonate de sodium aqueux, on sèche sur du sulfate de sodium, on évapore sous pression réduite et on additionne le résidu d'éther
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éthylique. Il cristallise 130 g de CBO-,klhe-Ile -UCti (point de fusicn 1ü"C) qu'on dissout dans 1100 cm d'une solution 3,,5¯a d'acide broar hydrique dans de l'acide acétique glacial.
Après une heure à 20 C, or évapore sous pression réduite, on ajoute de l'éther éthylique, on dissout le produit cristallisé dans 600 cm3 de chloroforme et on
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ajoute 48 em3 de triéthylamine, 72 g de dicyclorlexylcarbodi-imide et 68 g de CBO-Ala-OH. Un laisse au repos une nuit à 0 C, on filtre, on lave la solution à l'eau, à l'acide chlorhydrique dilué et avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche sur du sul- fate de soidum, on évapore sous vide et on additionne le résidu
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d'éther éthylique. Il cristallise ainsi 132 g de CiU-.l.ahe-Il.é ,- OCH31 point de fusion 152ucs /.-0-7 o . -20 C dans l'acide scét1- que à 95%.
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EXEMPLE 2.- CTJ3-Aop-(OH)-Ala-Phe-Ile -H-NH2' (voir figure 1)
On dissout 132 g de CBO-Ala-Phe-Ile -OCH3 dans 1500 cm3
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d'une solution 3e5-n d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial, on laisse une heure à 20 C puis on évapore sous pression réduite, on ajoute de l'éther éthylique,, on dissout le produit cris-
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tallisé dans 1200 car de chloroforme, on additionne de 95 g de CBO.., ,> Asp*(0Bz)-0H, 37 cau de triéthylamine et 60 g de dicyclohexylcarbodi- imide, on laisse au repos pendant une nuit à Que puis on filtre, on
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lave la solution à l'eau, à l'acide chlorhydrique dilué et avec du bicarbonate de sodium aqueux, on sèche sur sulfate de sodium, on évapore sous pression réduite et on additionne le résidu d'éther éthylique.
Il cristallise 140 g de tétrapeptide (point de fusion
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135"C avec décomposition; t'a.7 20 m 2/. C dans l'acide acétique
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à 95î}, substance qu'on dissout dans l600 em3 de - méthanol à 90$ et on hydrogène à 20 C sous la pression normale sur Un catalyseur au pal- @
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lâdiua, pour éliminer le groupe carbobenzoxy et le groupe bnzyliqutJ.
On filtre,'on évapore sous pression réduite, on dissout dans 1200cm3
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de diméthylforman.ide et on ajoute 28 cm de triéthylamine et 200 g :? de carbonate de t.butyle et p-nitrophényle. Apres 40 heures à 20 C on évapore sous pression réduite, on dissout dans l'acétate d'éthyle, on lave à l'acide acétique diluée on sèche sur du sulfate de sodium, on évapore sous pression réduite et on additionne d'éther éthylique.
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Il cristallise ainsi 93 g de LTB..Asp-(OHj-Ala-Phe-Ile ..OCHpo.zat de fusion ..20 C avec décomposition; Z*¯qJ7 p1 * 55'C dans le mltha- nol), qu'on additionne d'une solution de 250 g d'hydrate d'hydrazine dans 1000 cm3de méthanol. Au bout de 4 jours à 20 C, on évapore sous pression réduite, on dissout le résidu dans 300 cm3d'eau, on ajuste le pH à 4,5 au moyen d'acide chlorhydrique 4 fois normal, on
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refroidit à 0 C et on filtre. On obtient ainsi 73 g de CT13,.As,.:::; , Ala-Phe-Il<*' -Nli-uli2 (point de fusion 220 C avec décomposition," L a 7 21 - -62"C dans le méthanol.
!.:xJ!:#J.Jr.; ât H-Asp- (OH) ..Ala-Phe..IJ.e -Gly-Leu-Het-MH2.
(voir figure 2) Un dissout 129 g de Tri-Qly-Leu-OH, 45 g de 8Met-.IH2 et 65 g de à1cyclohexylcarbod1-1mide dans 1300 em3 de chlorure de D1Ó:-'lYl lène, on laisse une nuit à 0 C puis on filtre, on lave la solution à
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l'acide cbj.orhydrique dilué et avec du bicarbonate de sodium aqueux, on sèche sur sulfate de sodium, on évapore sous pression réduite et on additionne d'éther éthylique. On obtient ainsi 112 g de Tyi-Gly-
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Leu-Met-fi2. (point de fusion 7.2 C; '--Q¯7 l =* 4"C dans le eméthyl formamide) qu'on abandonne au repos pendant 20 minutes à 90 C dans un mélange de 600 cm3d'acide acétique glacial et 600 cm3 ? d'eau, * puis on refroidit à 20 C, on filtre, on évapore la solution sous pression réduite, on lave le résidu à l'éther éthylique et on le cristallise dans un mélange de méthanol et d'éther.
On obtient ainsi
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62 g d'acétate de a-Uly-J.Jeu-et-NH2 (point de fusion 130"C avec dé-'
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¯21 composition; l. -1 . 350C dans l'acide acétique, à 95$), qu'on additionna d'une solution préparée en dissolvant 95 g de CT-'Asp" (Oit)-lahe-Ile dans 400 cm diacide ciao*hydrique 2-n-,et 600 =' de diJuÉlth1J.foNU1de à 5WC puis en ajoutant 35 car de ni- trite de sodium 2-n et, au bout de 5 Minutes, 163 ça de tr1étl1².1 ne .et 609 cm) de d.illlethfltQrtI1amide.. On abandonne au repos à 0"0 pendant une nuit puis on évapore soue pression réduite, on lf4ve . le résidu avec de l'acide ciilorhyctrique dilué froid, on le dissout dans du têtrajiydrofura=e et on précipite par addition d'eau.
On obtient ainsi 92 de CTd-.Asp-.(QH)-Ala-Phe<-Ile-Qlyeu-et-N (point de fusion ;t45C,Ct Ca70 m -35"C dallS le d1métilylfol'mwdeh qu'on dissout dans 2000 =3- Utaéîde trit'luracét1que et on laissa reposer une heure à 23" C. On évapore ensuite la solution sous près*! sion réduite, on dissout le résidu dans le !i1etb.u.oi, on ajoute là de tri-n'-butylamine et on précipite au noyen c1*éther éthylique* On obtient 77 g de a-A,p..(OAi)-Aia-Pn.,.,tle..G.t.y-La.u",4et-tH1a-,(po1n:t de fusion 265ec avec décomposition) ira.7î * *36#C dans l'acide acétique à 95 >). m4Pl..E : , CTB-A8-()tAla-fne-ie--.
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(voir figure 3)
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On dissout :'2. & de dan* 1500 #Î..' *lune solution 3j,$-n itllacide acétique glaciale on laisse une heure au repos z 20"'C puis on évapore sous pression réduite, on addition ne d'éther éthy-lique, on dissout le P::rodu1cr1stall1sê dans 100001&) ,,:
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de tétrabydroturanne et 55 car 'de tr1-n...butylaJldne, on ajoute 90g de CtiO-Asp-(KH2)¯ûKPJ, on agite pendant 3 jours à 20.C, on 6vape . on dissout le résidu dans l'acétate d'ethyle, on lave à l'eau puis
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à l'acide chlorhydrique dilué et avec une solution aqueuse de
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bicarbonate de sodium, on sèche sur le sulfate de sodium, on évàpq- re sous pression réduite et on recr1aú.ll1se le résidu dans loétha- ni.
On obtient ainsi 98 g de tétrapeptide 4,point de. fusion 215" C avec décomposition; Caj2l 1 -.Z4-C dajts l'acide acétique 95j) qu'on dissout dans 2000 ça d'une IlQlut10n 3..S-n d'acide brol1hy- . driquo dans l'acide acétique glacial (t odlatose au repos pendant
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une heure à 2QUC. On évapore ensuite sous vide, on additionne d'éther étHylique, '..n u:1.;;.:;$out le produit cristallisé dans 500 cm 3 de climétnylformandde et on ajoute 2$ c.a3 de triéthylamine et 130 g de carbonate de t.butyle et p-nitrophény.e.
Après 40 heures à 2t C,
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on évapore sous vide, on dissout aans .t'acétate d'éthyle, on lave à
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l'acide ace-tique dilué et on sèche sur sulfate de sodium puis on évapore et on ajoute de l'éther étnylique. 11 cristallise 6 g de (point de fusion 189 1 Ca¯7D21 -27 C dans* l'acide acétique à i5th qu'on additionne d'une solu- tion de 240 g d'hydrate (l'hynraZine dans V00 en 3 de méthanol.. Au bout de 3 jours 20C, on évapore sous pression réduite, on lave lE rasidu à l'eau, on sèche et on recristallise datas un mélan- ge de .\11anol et d'éther éthylique. On obtient ainsi 4& % de C:I:rl-Asp-(tüi2,-Ala-flhe-Il.e-tüi-l'4Ïi2. (point de fusion *6QaC aecàéco1l1.- position} a"",û ¯ -)4 (jC dans l'acide acétique à 91 ). , gJL-WLL-' S: HAsp-lü2j-Ala-he-Ile-Glfùeu-et- H2.
(figure 3;, On dissout .a g de Ctì-Asp-(bl112) -Ala-?he-IJ.e-H-Nij2 dans 600 ca 3 de dinthy) tormaiftide et .6U cm 3 d'acide chlorn.vdr1que 2-Q, à . 5 C on ajoute 90 cm 3 de n1trtte de -sodium normal et au bout de 5 minutes, 45 cm de trlétbyamine et 34 g d'acétate de H-G1J-Ltu- Het:'Nü2 (voir exemple 3).
On laisse pendant 4 jours au repos à 208C
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puis on évapore sous vide, on lave le résidu à l'éther puis aVec de l'acide chlorhydrique dilué froid et du méthanol chaud- On obtient
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46 g de C8-ksp-(NHj-N1a-Ylet.ïietG.y-Leu-èt-1Y1. psr.l.nt, de fusion 260uC avec décomposition; L a7D -.4 C dans l'acide acétique à 95$), qU'on dissout'dans 1000 CA 3 d'acide tritluoracétique. àu bout de 2 heures à 201,Cl, on évapore sous vide, on lave le ré.11du à l'éther éthylique puis on le dissout dans 3000 cm3 d'eau, on ajuste le pH à 9-lu au woy;= d'hYdroo;rde de sodiu,.a 2-n et o,,l filtre le pré cipité formé qu'on lave à l'eau.
On obtient. 33 g de ti-Asp..(.Nli2)'" Ala-be-lie-G!y-1euet-NH(polnt de fusion 230 C avec eécompogi-
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tioni 4Cj1- ,o = -38QC dans l'acide 4oétt.!ue à 95'')
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./\ËXMPUS 6t (OU) (figure 3)* ' ' ' "#"'## .''.., On tra,tte pendant 24 heures à. 2000 sous agitation, 30 g de avec un mélange de 50 em 'c1""y", ' 4rqxyde de sodium normal et 200 car de pyridine puis on évapore sons vide, on ajoute 600 =3 d'eau, on filtre, on ajusta la solution à pu 6 4n moyen d'acide acétique dilué et on filtra le précipite forme.
On obtient 20 g de S-Asp-(OHla<rhe-He-61yeu-et-H,pr9sentant' les 1UêD1es propriétés que le corps obtenu dans l'exemple 3.
JLë.JL L'invention' comprend notaMment: 1") Un procédé de préparation d'un nouvel heptapeSIt1.de,l.
, -.aspartyl'-i'alanyl'-pnenyl-alanyl-i'-'isoleucyl-'glycyl-L-leucyl'"- . méthion1nam1Óe, procédé selon lequel on élimine le ou les groupe*
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protecteurs d'un tel heptapeptide dont le groupe amino et éventuel-
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lement le groupe jÍ-oarbox,yJ.1q.ue du reste.d'acide asparagique sont
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protégés par des groupes appropriés puis op transforme, le cas
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. échéant lh.epte.pept1de en un sel.
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Des modes d'exécution du procédé spécifié sous Il.$ pré-
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sentent les particularités suivantes prises séparément ou en c01l1b1... naisonï 4) le groupe ajaino du reste de l'acide asparaglque est pro- tégé de préférence par un reste carbobenzoxy, tolue8ulrQn11e, ph'ta-1 lyle trifluoraoetyle, foryle carbo...t...putozy ou p-nityo'-carboben- ,-.
Epacy, et le groupe P-c1'b(t:.r.yl1que du reste de l'acide asparagique . est protégé éventuellement par un reste benzyle, p-nitrobenzylep méthyle éthyle ou t,-butyle ou par le croupe amide, b) on prépare 1.'n.eptapeptide dont le groupe aiaino du reste diacide a&par21qLui efit, protégé par 'Un groupe approprie, de pré-té- rentle par Un des reates &:
.cJ.r1ti 'OLUJ 1), en condensant avtc le fciy-jf cyl-J.....leucyl...j,"JI1éthiqnina.IJlioe .vec un tétrapeptide, la -a8pal'tfl-L,..
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dont le groupe aaino du reste de
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l'acide asparagique est protégé par un groupe approprié, de préfé-
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rence par un des restes spécifiés sous fc), le groupe p-carbaxy.3q,ue est protégé oventuelleaent par un des restes spécifiés sous a)jp et le groupe carboxyle du reste delsoleuelne est reMplace par un grou-
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pe capable de réagir avec les groupes aminés
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à titre de produits industriels nouveaux, dans la mie- sure ou ils ne sont pas utilises cordai) remèdes: a) le L-aspartyx-,ta..s.iany. pJnylalaKyl-L'-isoleucyl-glycyl- .=leucyi.-L-mcalaiorrinam.de;
b) 1$heptupeptîde spécifie sous a), dont le groupe amino
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du reste d'acide asparagique est protégé par un groupe approprie de
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préférence par le reste carbobenzoxy, toluènesulfonylez phtalyle, trifluoracét/le, forayle, carbo-. bttary' ou p-nitro-ctj.xbotxen2a et le groupe, f-carboxylique du reste d'acide asparagique est proté-
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gé éventuellement par un 'groupe approprie, de préférence par le
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reste benzyle, p-nitrobenayle, méthyle, éthyle ou t.-butyle ou par
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le groupe amide;
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c) le z--asparaginy.-1r-a:l.enyl.--i-phnyl-a.$nyl-L¯.sa.ieucy,- glycyl-i<-leucyl-i -ïidtiiionin3iaide 4-*** Procédé et produits en substance comme ci-dessus dé-
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crit avec référence aux exemples cités.
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.1 New organic compounds and their preparation
EMI1.2
Cenanderepse has found that a still unknown heptapeptide 4uaquite-te le L <'8 & pa))' tyl "& lanyl-L-phnyl- ala ...- L.soier ..- glyc.- iettcr ..- m, tki., ar3ide, en condensing with, yor.-ruar .. aéti., an, na #: my tetrapeptide, L-as- patr.- a7.nyl., .-, nyla, y-3.isc.ruaia, in which the amino group:
and optionally the -cabcy.icur group of the 4el * ci * residue of asparagisue are replaced by appropriate protective aroups and the ca # oqr, 3., u group of the remainder of the isoleucine is replaced by a reactive group with the groups monks and then by shining the protective groups of the thus-formed stepptide of the formula et-de5ssuo, in which the suuino group and optionally the iJ¯carb03qrliçtue group of the remainder of the # Sparoî4ue acid are ro- ted.
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'heptpept1de aisi obtained can then if necessary be transformed into a se.!.,' for example into acetate, trifluoroacetate, p-toluenesulfonate, tart, g, luuonate ,, maldatet atéthane-sr.fonaer
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citrate .. etc. ,
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Examples of protecting groups for protecting the amino group from the remainder of asparagic acid are carbobenzoX1, toluenesu.fany3.e, trifluoroacetyl, phtalyl tormyl, carbo-t-butoxy and p-n1trocarbobenoxy.
Examples of protecting groups for protecting the p-carboxylic group from the remainder of asparagic acid are benzyl, p-nitrobenzyl, ethyl, ethyl and
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t-butyl as well as the amide group Examples of groups of the tetrapptide capable of reacting with the terminal amino group of the
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glycyl residue of glycyl-L-leuyl-1 ..- nlt: toninamide are azde and p-nitro-pnényllque ester, .1 este 2.4.5.-tricnIoro-pftényliQU '1 <.. 8 anhydrides not symmetrical and the reaction product of the acid with the alkyclchezylcarbodi-lnidee J.th.eptapel-tide obtained according to the process of the invention, as well as the -asparag1nyl - al8nyl-PhYlalanY1-L-1soleucyl-lycy- L-leucyl-L nethionixiacaulde and its salts can be used as medicaiaents, in the form of pharmaceutical preparations.
They exert a strong activity on the vessels and they can have killed-drug effects on organic and functional arterial dysfunctions in particular on the peripheral system. With this heptspeptiae as well as with the starting material used, we obtain a general dilation of the vascular system, in pa: cticulary uars the spasmodic states of the arterioles and overpressure.
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resulting in the arterial branch of the vascular system.
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These co-applicants can be used for the treatment of disorders
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functional circulation to the brain in cases of apo attack
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plexia and migraine; as well as to clear the collaterals in the obliterations of dr. brain. ha besides ...
Iheptapeptide
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as well as the starting material used and its salts can be used
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to paralyze the Vb.f> CUla1re system in operations and to fight
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against the lack of oxygen in the muscle of the heart, increasing the arrival of blood.
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The present heptapeptide, L-as1'artyl .... L.-Ellanyl-.t ..- phenylalaryl -1soiucyl-glycyl-leucyl-Laethionde and its salts can also be used as intermediates for the preparation of other compounds. active. This is how, for example,
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can prepare the hypotensive endecapeptide, namely .L-pyrolu- - tamyl-ii-pr o 4.y l-.t ..- sery-l .... ly syl-u-aspartyl -, - alanyl. ..L-phenylalanyl- L ... l eu cyl-glycyl-, I.-leuc11-lIle tll1cn1naclde, by conaensant the hepts.- peptide obtained according to the method of the invention in which optionally the group g -carboxylic acid residue a sp.
tragic is protected by an appropriate group, with a totrapeptide, L-pyrofclutamyl-L-prolyi-L-seryl-1-lysine, in which the an.ina group of the lysine residue is protected by an appropriate group, the terminal amide group of the remainder of L-pyroluta., \ ne is optionally protected by an appropriate group and the carboxyl group of the remainder of lysine is optionally replaced by a group capable of reacting with amino groups, then removing the protective groups, in one or
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several stages, of the hendeca peptide thus obtained of given formula in which the amino group of the lysine residue is protected by an appropriate group,
the terminal atilde group of the L-pyroglutamine residue is optionally protected by an appropriate group and the group
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(-carboxyl of the asparagic acid residue is optionally protected by an appropriate group.
There is a. large number of possibilities for synthesizing the new heptapeptide. Advantageously, we condense
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the p-nttrophényllciue ester ae t-esrbabenxoc, y - rntzy i-alrnir.e with the methyl ester of the 1-: lso..1.eucine, then ort eliminates the carbob.einzoxy group and one condenses the l 'dipeptide ester obtained with Id-carbobenzo: xy-L-all; lu1w;:. After elimination of the carhobenzoxy group, 1 "tripeptide eatei for.:Jt! Is condensed with the P-benzyl ester of the adide 1-cal" boheJ1zoXy-L-a'l) arai1qu (h h-pxba elimination of groups eatfbobenzox1 / el, benzyliqut1, we make 3 rads, the free tetrapepti-- d1q \ 1e ester obtained with tt-outyl carbonate and p-nitro-
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phunyle.
The K-carbo-tt-butoxy-i'-aspartyl-L-ala.nyl-L-yf1; nylalanyl-L-.1.so1 ±: ucin.e thus formed is then trans-. forid <3 in azide by the interaeaiaire, ûe the hydrazide (see figure 1 below, and this azide is cont-ensc -'- with glycyl - '\' - leucyl - méth10nir: .a ;, 11ac , which is obtained by condensation of -tr1 tyl-glYeyl-.u- leucine with JJ-lIléthlon1na ..: l1de and use of the trityl group.
The neptapeptidruuiae obtained is then trans1'orné, by treatment .6, NUC trifluoroacetic acid, L-.spartyl-L-RLany1-L-rhn; i: laianyl- J .... 1so.Leucyl-slycyl -.w-leucY.i.-J ..- IIléthion1na.aide (see 1'16ure; hereinafter the ester can also be conaenser.; LéttJY1: that of.la N-carbobenzoXY-J ..- alanyl --phé.nyl-alanyl-.1.t-isoleuclne avej the ester # p-nitToç nùi * .fX \ oxie of u-ca.rbuben20jcy-.u-asparaE.Lne After elimination with the carbobenzoxy group, in fact reacting the free tetrapeptldic ester thus obtained with t.-butyl and p-nitro-phenyl carbonate then transferring the .zcthyl ester of N-rarbo-te-bu-toxy - asparaglne -1-luD / 1-J ..- phëriYlalanyl-.1.t-isoleucine .Corme, by the inter.nédia re hydraKide (see FIG. 3), in azide, and the latter is condensed with glyoyl-L-leucyl-L-: nethioni;
zamide, which is obtained by condensation of N-tri tyl-Llycyl-L-leu ,, 1ne with L.-111tf11onlna.! lde and elimination of the trityl group. The ji-9ieptapepti-.Ie thus obtained is then converted, by treatment with trir.Luoracetic acid, into 1-asparagine - atanyl-L-pheny.alanyl-u. isoi.eu .. cyl-glycyl-L-.Leucyl-L-zdtïiioninaaide, then the amide residue of as-
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paragine is transformed into a carboxyl group (see figure 3).
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Example 1 below relates to the preparation of U-carboben2oxy-li-alanyl-J4-, phenylaiçMlyl-L-isoleucine methyl ester (see FIG. 1} "Example 2 to preparation of hydIa2; t from tY-cfrb-t.-buwoxy-1¯aapartya-.¯alanyl-J-phn, ylalqnyl-L-isoleucine (see figure 2) "1" exe. "ale 3 to the preparation ai L-aspartyl- L-lÙany l - pheny lalan) .l-1- solelJcy 1-8lycyl-L-leucy lL-lIléthionina: n:
tde (see figure 2j, example 4 for the preparation of the hydrazide of H -èt = tTbv ... t .... bu tpxy-L-11.S1ara.g1ne-1-alany.l- 1.-Phenyl-E (Lanyl-L-1 soleucine ,. 1- * exeption 5 for the preparation of L-idparag1ne-J ..- alanyl-Lf.hényl alanl -.L.-1 soleucyl-gl / cyl-J ..- J, and, cyl-.u-méthlon1na..ide and example 6
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'to the preparation of L- a.partyi-alanyl-L-phylalanyl-ol6ucyl-glycyl-L-leucyl-i4 -methioninamide (see figure 3). eiignifi, 4ations of abbreviations used:
H - kop (OH) - OH gf, 1-csparagic acid li-na - OH L-aleuine L-alanine H - Phe - OH 1-pnény.a.anine li - Ile- OR L-isoleucine H - ely- OR = * glycine li Leu- Oli ii-leucine H w Met- ttH2 * ia lGftkl3.?t1-Tltti4:.EÎe CBO Carbobeazoxy CTR Carbc-t'-butoxy Tri trityie UN # '= p-nitro-phenyloxy OMt7 IütYlOcy UJJZ # benzyloxy
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EXEMPT 3 .: * ÛtfO¯Ala-Phe-Ile-OCU3 '-: (see figure.),':.
168 g of C13-Yhe-UtP and 58 g of H-17e-.CsC4 are dissolved in 1000 cm3 of chloroform, left to stand at 20 ° C. overnight and then washed with water, with hydrochloric acid. diluted and with aqueous sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate, evaporated under reduced pressure and the residue of ether is added
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ethyl. It crystallizes 130 g of CBO-, klhe-Ile -UCti (fusicn point 1ü "C) which is dissolved in 1100 cm of a solution of 3,, 5¯a of hydric broar acid in glacial acetic acid. .
After one hour at 20 C, or evaporated under reduced pressure, ethyl ether is added, the crystallized product is dissolved in 600 cm3 of chloroform and
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adds 48 em3 of triethylamine, 72 g of dicyclorlexylcarbodi-imide and 68 g of CBO-Ala-OH. It is left to stand overnight at 0 ° C., the mixture is filtered, the solution washed with water, with dilute hydrochloric acid and with an aqueous solution of sodium bicarbonate, it is dried over sodium sulphate and evaporated. under vacuum and the residue is added
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ethyl ether. It thus crystallizes 132 g of CiU-.l.ahe-Il.é, - OCH31 melting point 152ucs /.-0-7 o. -20 C in 95% scét1-ic acid.
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EXAMPLE 2.- CTJ3-Aop- (OH) -Ala-Phe-Ile -H-NH2 '(see figure 1)
132 g of CBO-Ala-Phe-Ile -OCH3 are dissolved in 1500 cm3
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of a 3e5-n solution of hydrobromic acid in glacial acetic acid, the mixture is left for one hour at 20 ° C. then the mixture is evaporated off under reduced pressure, ethyl ether is added, the crystalline product is dissolved.
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tallized in 1200 because of chloroform, 95 g of CBO ..,,> Asp * (0Bz) -0H, 37 cau of triethylamine and 60 g of dicyclohexylcarbodiimide are added, the mixture is left to stand overnight and then filter, we
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the solution is washed with water, dilute hydrochloric acid and with aqueous sodium bicarbonate, dried over sodium sulphate, evaporated under reduced pressure and the residue of ethyl ether is added.
It crystallizes 140 g of tetrapeptide (melting point
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135 "C with decomposition; t'a. 7 20 m 2 /. C in acetic acid
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at 95%, a substance which is dissolved in 1600 em3 of - 90 $ methanol and hydrogenated at 20 ° C. under normal pressure over a pal- @ catalyst
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lâdiua, to remove the carbobenzoxy group and the bnzyliqutJ group.
Filtered, evaporated under reduced pressure, dissolved in 1200cm3
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of dimethylforman.ide and 28 cm of triethylamine and 200 g are added:? of t.butyl and p-nitrophenyl carbonate. After 40 hours at 20 ° C., evaporated under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate, washed with dilute acetic acid, dried over sodium sulfate, evaporated under reduced pressure and ethyl ether is added. .
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It thus crystallizes 93 g of LTB..Asp- (OHj-Ala-Phe-Ile ..OCHpo.zat of fusion ..20 C with decomposition; Z * ¯qJ7 p1 * 55'C in mlthanol), which a solution of 250 g of hydrazine hydrate in 1000 cm3 of methanol is added. After 4 days at 20 C, evaporated under reduced pressure, the residue is dissolved in 300 cm3 of water, the pH is adjusted to 4.5 using 4 times normal hydrochloric acid,
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cooled to 0 C and filtered. 73 g of CT13, .As,. :::; , Ala-Phe-II <* '-Nli-ul2 (mp 220 C with decomposition, "L a 7 21 - -62" C in methanol.
!.: xJ!: # J.Jr .; ât H-Asp- (OH) ..Ala-Phe..IJ.e -Gly-Leu-Het-MH2.
(see figure 2) One dissolves 129 g of Tri-Qly-Leu-OH, 45 g of 8Met-.IH2 and 65 g of cyclohexylcarbod1-1mide in 1300 em3 of D1Ó chloride: - 'lYlene, left overnight at 0 C then filtered, the solution washed with
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dilute hydrochloric acid and with aqueous sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate, evaporated under reduced pressure and added ethyl ether. In this way 112 g of Tyi-Gly-
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Leu-Met-fi2. (melting point 7.2 C; '--Q¯7 l = * 4 "C in emethyl formamide) which is left to stand for 20 minutes at 90 C in a mixture of 600 cm3 of glacial acetic acid and 600 cm3? water, * then cooled to 20 ° C., filtered, the solution evaporated under reduced pressure, the residue washed with ethyl ether and crystallized from a mixture of methanol and ether.
We thus obtain
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62 g of a-Uly-J. Play-and-NH2 acetate (melting point 130 ° C with de- '
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¯21 composition; l. -1. 350C in acetic acid, at $ 95), which was added to a solution prepared by dissolving 95 g of CT-'Asp "(Oit) -lahe-Ile in 400 cm 2-n- hydric ciao * diacid, and 600 = 'of diJuÉlth1J.foNU1de at 5WC then adding 35 char of sodium nitrite 2-n and, after 5 minutes, 163 cc of tr1étl1².1 ne. and 609 cm) of d.illlethfltQrtI1amide .. The mixture is left to stand at 0 ° 0 overnight, then the mixture is evaporated under reduced pressure and the mixture is lf4ve. the residue with cold dilute ciilorhyctric acid, dissolved in tetrajiydrofura = e and precipitated by adding water.
This gives 92 of CTd-.Asp -. (QH) -Ala-Phe <-Ile-Qlyeu-et-N (melting point; t45C, Ct Ca70 m -35 "C dallS d1métilylfol'mwdeh which is dissolved in 2000 = 3-Trit'luracetic acid and left to stand for one hour at 23 ° C. The solution is then evaporated under reduced pressure, the residue is dissolved in the! i1etb.u.oi, then added to sorting. -n'-butylamine and precipitated with nucleen c1 * ethyl ether * 77 g of aA, p .. (OAi) -Aia-Pn.,., tle..Gty-La.u ", 4et-tH1a- are obtained. , (po1n: t of fusion 265ec with decomposition) ira.7î * * 36 # C in acetic acid at 95>). m4P1..E:, CTB-A8 - () tAla-fne-ie--.
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(see figure 3)
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We dissolve: '2. & de dan * 1500 # Î .. '* moon solution 3j, $ - n itllacid glacial acetic one left to stand z 20 "' C then evaporated under reduced pressure, no addition of ethyl ether, one dissolves the P :: rodu1cr1stall1sê in 100001 &) ,,:
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of tetrabydroturan and 55 car 'of tr1-n ... butylaJldne, 90 g of CtiO-Asp- (KH2) ¯ûKPJ are added, the mixture is stirred for 3 days at 20 ° C., the mixture is evaporated. the residue is dissolved in ethyl acetate, washed with water and then
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with dilute hydrochloric acid and with an aqueous solution of
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Sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate, evaporated under reduced pressure and the residue recreated in ethanol.
This gives 98 g of tetrapeptide 4, point of. fusion 215 "C with decomposition; Caj2l 1 -.Z4-C dajts acetic acid 95j) which is dissolved in 2000 that of an IlQlut10n 3..Sn of brol1hy-. driquo acid in glacial acetic acid ( t odlatosis at rest for
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one hour at 2QUC. The product is then evaporated off under vacuum, the addition of ethyl ether, '..nu: 1. ;;.:; $ Out the product crystallized in 500 cm 3 of climétnylformandde and 2 $ c.a3 of triethylamine and 130 g of t.butyl carbonate and p-nitrophény.e.
After 40 hours at 2t C,
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evaporated in vacuo, dissolved in ethyl acetate, washed with
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dilute ace-tic acid and dried over sodium sulfate then evaporated and added ethyl ether. 11 crystallizes 6 g of (melting point 189 1 Cā7D21 -27 C in * acetic acid at 15 th, which is added to a solution of 240 g of hydrate (the hynraZine in V00 in 3 of methanol .. After 3 days at 20 ° C., the mixture is evaporated off under reduced pressure, the rasidu is washed with water, dried and recrystallized from a mixture of. \ 11anol and ethyl ether, in this way 4% is obtained. of C: I: rl-Asp- (tüi2, -Ala-flhe-Il.e-tüi-l'4Ïi2. (melting point * 6QaC aecàéco1l1.- position} a "", û ¯ -) 4 (jC in 91) acetic acid., gJL-WLL- 'S: HAsp-12j-Ala-he-Ile-Glfueu-et-H2.
(Figure 3 ;, .ag of Ctì-Asp- (bl112) -Ala-? he-IJ.eH-Nij2 is dissolved in 600 ca 3 of dinthy) tormaiftide and .6U cm 3 of chlorn.vdr1que 2-Q acid , at . 90 cm 3 of normal sodium nitrate are added and after 5 minutes 45 cm 3 of trletbyamine and 34 g of H-G1J-Ltu-Het: 'N12 acetate (see Example 3).
We leave for 4 days at rest at 208C
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then evaporated in vacuo, the residue washed with ether and then with cold dilute hydrochloric acid and hot methanol.
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46 g of C8-ksp- (NH3-N1a-Ylet.iietG.y-Leu-et-1Y1. Psr.l.nt, melting 260uC with decomposition; L a7D -.4 C in acetic acid at $ 95 ), which is dissolved in 1000 CA 3 of tritluoracetic acid. after 2 hours at 201 Cl, evaporated in vacuo, the ré.11du is washed with ethyl ether and then dissolved in 3000 cm3 of water, the pH is adjusted to 9-lu woy; = d Sodium hydride, .a 2-n and o ,, l filters the precipitate formed which is washed with water.
We obtain. 33 g of ti-Asp .. (. Nli2) '"Ala-be-lie-G! Y-1euet-NH (230 C fusion polnt with ecompogi-
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tioni 4Cj1-, o = -38QC in 4oett acid.! ue at 95 '')
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./\ËXMPUS 6t (OR) (figure 3) * '' '"#"' ##. '' .., We treat for 24 hours at. 2000 with stirring, 30 g of with a mixture of 50 em 'c1 "" y ", normal sodium 4rqxyde and 200 car of pyridine then evaporated in empty, add 600 = 3 of water, filtered, adjusted the solution pu 6 4n average of dilute acetic acid and the precipitate is filtered.
20 g of S-Asp- (OHla <rhe-He-61yeu-et-H are obtained, exhibiting the properties of the body obtained in Example 3.
JLë.JL The invention comprises in particular: 1 ") A process for preparing a novel heptapeSIt1.de, l.
, -.aspartyl'-i'alanyl'-pnenyl-alanyl-i '-' isoleucyl-'glycyl-L-leucyl '-. méthion1nam1Óe, process according to which the group (s) are removed *
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protectors of such a heptapeptide including the amino group and optionally
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the group jÍ-oarbox, yJ.1q.ue of the remainder of asparagic acid are
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protected by appropriate groups then op transforms, where
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. appropriate lh.epte.pept1de in a salt.
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The execution modes of the process specified under Il. $ Pre-
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The following peculiarities taken separately or as c01l1b1 ... naisonï 4) the ajaino group of the remainder of asparaglque acid is preferably protected by a carbobenzoxy, tolue8ulrQn11e, ph'ta-1 lyle trifluoraoetyle, foryle carbo ... residue. .t ... putozy or p-nityo'-carboben-, -.
Epacy, and the P-c1'b (t: .r.yl1que group of the remainder of asparagic acid. Is optionally protected by a benzyl, p-nitrobenzylep methyl, ethyl or t, -butyl residue or by the amide group, b ) one prepares 1.'n.eptapeptide of which the aiaino group of the diacid residue has & par21qLui efit, protected by 'An appropriate group, pre-terente by one of the reates &:
.cJ.r1ti 'OLUJ 1), by condensing with the fciy-jf cyl-J ..... leucyl ... j, "JI1éthiqnina.IJlioe. with a tetrapeptide, la -a8pal'tfl-L, ..
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including the aaino group of the rest of
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asparagic acid is protected by an appropriate group, preferably
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rence by one of the residues specified under fc), the p-carbaxy.3q group, ue is oventually protected by one of the residues specified under a) jp and the carboxyl group of the residue delsoleuelne is replaced by a group.
EMI14.3
eg capable of reacting with amino groups
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as new industrial products, as long as they are not used cordai) remedies: a) L-aspartyx-, ta..s.iany. pJnylalaKyl-L'-isoleucyl-glycyl-. = leucyi.-L-mcalaiorrinam.de;
b) 1 $ heptupeptide specifies under a), whose amino group
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the remainder of asparagic acid is protected by an appropriate group of
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preferably with the remainder carbobenzoxy, toluenesulfonylez phtalyl, trifluoroacét / le, forayl, carbo-. bttary 'or p-nitro-ctj.xbotxen2a and the, f-carboxylic group of the asparagic acid residue is protected
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possibly managed by an appropriate group, preferably by the
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benzyl, p-nitrobenayl, methyl, ethyl or t.-butyl residue or by
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the amide group;
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c) z - asparaginy.-1r-a: l.enyl .-- i-phnyl-a. $ nyl-L¯.sa.ieucy, - glycyl-i <-leucyl-i -ïidtiiionin3iaide 4 - ** * Process and products in substance as above de-
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written with reference to the examples cited.