<EMI ID=1.1> <EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
caractérisé par le fait qu'on acyle de la DL- ou D-amphétamine avec un acide cc-amino-carboxylique optiquement actif, dont le
<EMI ID=4.1>
protégés, et que, le cas échéant, on élimine les groupes protecteurs des amides obtenus et qu'on acyle, le cas échéant, au groupe a-amino les carboxamides obtenus et contenant un groupement a-amino libre.
les acides a-amino-carboxyliques optiquement actifs, utlisés conformément au procédé susmentionné pour l'acylation
de l'amphétamine, sont de préférence des acides dérivés de protéines,
; comme par exemple les acides suivants, tous optiquement
<EMI ID=5.1>
proline, la sérine, la thréonine, la lysine; l'arginine, l'his-� tidine, la phénylalanine, la tyrosine, la cystéine ou la méthionine, ou les acides glutamique et aspartique. Comme produits
<EMI ID=6.1>
bien lévogyres que dextrogyres. Les acides lévogyres sont cependant préférés, étant donné que les produits de ces acides .'sont en général plus actifs.
L'amphétamine peut être soumise �. l'acylation sous forme de raoémate (DL-amphétamine). Il est cependant préférable
<EMI ID=7.1>
configurativement de la D-phénylalanine (par la substitution de de son groupement carboxylique par un groupe méthyle).
L'acylation de l'amphétamine, conformément au procédé susdit, avec un acide a-amino-carboxylique, exige la protection du groupement a-amino de l'acide en cause. les groupements de protection connus de la chimie des peptides entrent en considération, par exemple les groupements carbobenzoxy, tosyle, formyle,. benzyle, dibenzyle, phtalyle, trifluoracétyle ou le groupement nitro, Le groupe a-amino eat également protégé lorsqu'il porte
un résidu acyle d'un acide carboxylique aliphatique ou aromatique,
<EMI ID=8.1>
salicoyle. Si l'on cherche ?: obtenir des produits avec un groupement a-amino acylé, on peut partir d'acides* a-amino-carboxyliques contenant déjà le radical N-acyle désiré. Mais en général, on
<EMI ID=9.1>
déjà porteurs de groupes protecteurs, comme par exemple du groupement carbobenzoxy; les groupements protecteurs seront éliminés après la condensation, et le radical acyle désiré, par exemple
un radical palmitoyle, sera introduit ensuite dans le groupe a-amino.
<EMI ID=10.1>
groupement a-amino peut également être obtenue en convertissant la cystéine d'après des méthodes connues [voir J. Amer. Chem.
<EMI ID=11.1>
carboxylique, par exemple en acide 2,2-diméthyl-thiazolidine-4carboxylique de la formule
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
dont le groupe amino secondaire peut également être protégé, par exemple par formylation,
<EMI ID=14.1>
groupements réactifs, par exemple avec un groupement amino supplémentaire [par exemple l'arginine, la lysine], avec un groupement thio [par exemple la cystéine] ou avec un groupe carboxyle additionnel [comme dans les acides a-amino-dicar- boxyliques, par exemple l'acide aspartique ou l'acide glutamique], ces groupements réactifs supplémentaires sont également protégés.. Un groupe amino additionnel peut être bloqué avec les groupes protecteurs mentionnés ci-dessus. Le groupement thio de la
cystéine peut par exemple être protégé par le groupement benzyle
ou simultanément avec le groupement a-amino, en convertissant
la cystéine en le dérivé de thiazolidine mentionné. Une protection du groupement w-carboxylique des acides a-amino-dicarboxyliques
est par exemple atteinte par l'amidation avec de l'ammoniac
ou par l'estérification de la fonction w-carboxylique.
Pour l'acylation de l'amphétamine, conformément au
procédé en cause avec des acides a-amino-carboxyliques optiquement actifs, on utilise de préférence des méthodes permettant une réaction stériquement aussi uniforme que possible, c'est-à-dire évitant dans la mesure du possible toute racémisation. Il s'agit-
<EMI ID=15.1> a) Réaction de l'amphétamine avec l'acide a-aminocarboxylique sous l'influence d'un agent de condensation, comme <EMI ID=16.1> de oarbonyl-diimidazole ou de 2-éthyl-5-méta-sulfonato-phénylisoxazolium. Ces agents de condensation permettent l'utilisation d'acides a-amino-carboxyliques avec une fonction carboxyle libre
(non activée).
b) Réaction de l'amphétamine avec un dérivé réactionnel ' de l'acide a-amino-carboxylique, par exemple avec l'azide, le i chlorure, un ester activé [par exemple les esters phénylique,
<EMI ID=17.1>
un anhydride mixte avec un acide inorganique ou organique
[par exemple un chloroformiate, comme le chloroformiate d'éthyle]. Ces dérivés activés de l'acide carboxylique réagissent avec l'amphétamine à la température ambiante ou inférieure à celle-ci.
c) Une méthode permettant l'activation aussi bien du groupement carboxyle que du groupement amino, est la
<EMI ID=18.1>
et 5309] selon laquelle, moyennant du tétraéthylpyrophosphite
<EMI ID=19.1>
d) Réaction de l'amphétamine avec un anhydride intramoléoulaire de l'acide a-carboxylique, comme les anhydrides <EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
partie d'un cycle de la formule
<EMI ID=22.1>
Ces anhydrides réagissent avec les aminés en produisant
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
sont également utilisables.
e) Réaction de l'amphétamine avec l'acide a-amino.. , <EMI ID=25.1>
un dérivé d'oxazolone (N-acylé)
<EMI ID=26.1>
Les groupements protecteurs peuvent, le cas échéante
être éliminés selon des méthodes connues des amides obtenue conformément au procédé susmentionné,, Ainsi, les groupements benzyle et carbobenzoxy peuvent être éliminés par hydrogénolyse <EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
éliminé au moyen d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial. Le radical tosyle est également éliminable au moyen
dé sodium dans de l'ammoniac liquide. L'élimination du groupe formyle est réalisable sous conditions légèrement acides et l'élimination du groupe trifluoracétyle sous conditions légèrement alcalines. le groupement phtalyle peut être éliminé sélectivement au moyen d'hydrazine. Les groupements introduits " pour la protection de groupements autres que la fonction a-amino,
<EMI ID=29.1>
groupement carboxyle estérifié du glutamamide obtenu conformément au procédé susmentionné peut, après élimination du groupe protecteur N, au moyen d'un alcali (par exemple d'ammoniac), être transformé par saponification en le groupe carboxyle libre. Vu que le groupe y-carboxyle libre réagit, sous les conditions mentionnées, avec le groupe a-amino pour former un lactame, cette réaction de saponification mène à des composés de pyrrolidinone. Un exemple d'un tel composé de pyrrolidinone est
<EMI ID=30.1>
(2)-carboxylique-(5) de la formule
<EMI ID=31.1>
Les produits, desquels on a éliminé le groupement protecteur à l'atome d'azote contenu originalement dans
<EMI ID=32.1> a-amino d'après des méthodes connues. Comme radicaux acyles entrent en considération par exemple les groupements protecteurs déjà mentionnés ci-dessus dérivés d'acides carboxyliques aliphatiques ou aromatiques, par exemple d'acides alcanecarboxyliques jusqu'à 20 atomes de carbone, tels que les groupes acétyle, propionyle, butyryle, palmitoyle, etc., ou de l'acide benzoique, salicylique, etc.
Les produits obtenus dans ce procédé, possédant des groupements amino libres, peuvent, le cas échéant, être convertis en sels d'addition d'acides. On peut employer à cet
<EMI ID=33.1>
l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide oxalique, l'acide acétique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide sulfo-salicylique, l'acide p-naphtoique, l'acide citrique,
<EMI ID=34.1> sont dissous dans 150 ml d'éthanol et mélangés avec 10 ml d'hy- drate de hydrazine: On laisse reposer ce mélange pendant 3 jours
à la température ambiante. Ensuite, le mélange est concentré
<EMI ID=35.1>
de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole), <EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
A cette solution, 14 g de nitrite de sodium sont ajoutés
goutte à goutte dans 10. ml d'eau, à -5[deg.], et l'azide commence
à se précipiter. Après 30 minutes, le mélange est extrait moyennant de l'ester acétique et cet extrait est lavé avec de
l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et encore une
<EMI ID=38.1>
finalement, le mélange est séché avec du sulfate de sodium. Après 2 heures de repos, à 0[deg.], la solution est mélangée avec une solution de 3,2 g de D(+)-amphétamine dans de l'acétate d'éthyle, puis le mélange est laissé au repos pendant 24 heures dans
<EMI ID=39.1>
lavée avec une solution de bicarbonate de sodium, de l'acide chlorhydrique et de l'eau; puis elle est séchée et évaporée. Le [D(+)-l-phényl-propyl-(2)]-amide de N-carbobenzoxy-Dleucine ainsi obtenu fond à 143-145[deg.] (recristallisation dans
<EMI ID=40.1> sont dissous dans 200 ml d'acide acétique et hydrogénolysés en ajoutant environ 2 g de charbon palladié. Après filtration, la solution est évaporée sous pression réduite, le résidu extrait
r
avec de l'acide chlorhydrique, l'extrait lavé dans de l'éther,
après quoi la phase acide aqueuse est alcalinisée avec de l'ammoniac. On extrait ensuite avec de l'ester acétique et évapore, après séchage, la solution obtenue. Le [D(+)-l-phényl-propyl-
(2)]-amide de D-leucine ainsi obtenu fond, après sublimation,
<EMI ID=41.1>
Exemple 2
<EMI ID=42.1> 2,8 ml [20 mmoles] de triéthylamine sont dissous dans 60 ml
<EMI ID=43.1>
mélange pendant 2 heures à la température ambiante. Après l'évaporation du mélange dans le vide, le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle, l'extrait est lavé avec de l'acide
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
chlorure de sodium, après quoi on sèche et évapore sous pression réduite. Le résidu solide est recristallisé dans un mélange chloroforme/tétrachlorure de carbone. On obtient ainsi 3,5 g
(49%) de [D(+)-l-phényl-propyl-(2)]-amide de N-carbobenzoxy-Lsérine du point de fusion 125-132[deg.]. Après une autre recristalli-
<EMI ID=46.1>
[c= 1,06 dans le méthanol].
<EMI ID=47.1>
sont hydrogénolysés dans 200 ml d'acide acétique glacial avec 3 g
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
chlorhydrique méthanolique 2N sont ajoutés et ensuite le mélange
<EMI ID=50.1>
du chlorhydrate de [D(+)-l-phényl-propyl-(2)]-amide de L-sérine du point de fusion 154-157[deg.] (après recristallisation dans un
26
<EMI ID=51.1>
méthanol].
<EMI ID=52.1>
Exemple ,5
30,7 g de N- carbobenzoxy-L-glutamate de Y-méthyle
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
amphétamine dans 50 ml d'acétonitrile, et l'on observe un
<EMI ID=55.1>
sont soumis à l'hydrogénolyse comme indiqué ci-dessus. La solution acétique est concentrée, le résidu repris dans de l'eau, alcalinisé avec de l'ammoniac, puis la solution est extraite avec de l'éther. La base se cyclise immédiatement pour formerl'a-(D(+)-
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
Exemple 5
3,9 g d'ester p-nitrophénylique de N-carbobenzoxy-Lleucine sont dissous dans 50 ml d'acétate d'éthyle. En refroi-dissent, on ajoute à la solution 1,4 g de D(+)-amphétamine et on laisse reposer le mélange pendant 2 heures. Elle est ensuite lavée avec de l'acide chlorhydrique, beaucoup de solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, puis séchée et évaporée. On obtient ainsi le [D(+)-l-phényl-propyl-(2)]-
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
Exemple 6
<EMI ID=60.1> de diméthylformamide,, On introduit dans cette solution, en agitant, 16,2 g de carbonyl-diimidazole. Après 1 heure, 13,5 g
<EMI ID=61.1>
mélange est agité pendant une heure à la température ambiante, puis évaporé, après quoi le résidu est introduit dans de l'acétate d'éthyle, l'extrait est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium, de l'acide chlorhydrique et de l'eau, puis il est séché et évaporé. On obtient ainsi le [DL-l-phényl-propyl-(2)]-amide
<EMI ID=62.1> b) 25 g de l'amide carbobenzoxylique ainsi obtenus sont soumis à l'hydrogénolyse, comme décrit ci-dessus, avec
du charbon palladié et convertis en chlorhydrate. Le chlorhydrate du [DL-l-phényl-propyl-(2)]-amide de L-phénylalanine est obtenu comme produit de consistance mielleuse. La réaction à la ninhydrine
<EMI ID=63.1>
Exemple 7
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
en suspension, en étant agités à -10 . dans 120 ml de
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
jusqu'au lendemain au froid, et pour finir il est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dars de l'acétate d'éthyle; la solution est extraite 4 fois avec un mélange d'acide tartrique O,lN/glace, puis avec une solution de bicarbonate de
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
d'acétate d'éthyle est ensuite séchée et évaporée, puis le résidu est recristallisé dans de l'éther. On obtient ainsi
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
Exemple 8
19,6 g de [D(+)-l-phényl-propyl-(2)]-amide de Lleucine sont dissous dans 250 ml de tétrahydrofuranne, mélangés
<EMI ID=72.1> de chlorure de palmitoyle. Avant la fin de l'addition., le contenu du 'ballon devient visqueux, après quoi on arrête de refroidir et on ajoute un peu de diméthylformamide. Une fois le reste du chlorure de palmitoyle ajouté, on fait monter la température à +10[deg.] en agitant vivement, puis on élimine le solvant sous pression réduite. Le résidu est introduit dans
un mélange acétate d'éthyle/acide chlorhydrique 2N chauffé, puis la solution est lavée rapidement une fois avec de l'acide chlorhydrique 1N et 2 fois avec de l'eau, ensuite elle est séchée et évaporée sous pression réduite. On obtient ainsi .
25,2 g (50%) de[D(+)-l-phényl-propyl (2)]-amide de N-palmitoylL-leucine du point de fusion 82-83[deg.] [après recristallisation
<EMI ID=73.1>
carbobenzoxy-L-leucine (préparés selon l'exemple 5) sont
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
gène, le catalyseur est éliminé par filtration, le filtrat repris dans de l'eau, lavé deux fois avec de l'éther et alcalinisé avec de l'ammoniac concentré/glace. Ensuite, le mélange est immédiatement extrait deux fois avec de l'éther, la solution éthérée est lavée avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium, ensuite séchée et évaporée sous pression réduite. Le résidu et 11,9 g d'acide salicylique sont dissous dans 700 ml d'acétate d'éthyle, puis mélangés avec 17,9 g de dicyclohexylcarbodiimide, après quoi on laisse reposer
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
une fois avec de l'eau et une fois avec une solution de chlorure de sodium saturée; finalement il est séché et concentré sous pression réduite. Le résidu foncé est dissous dans de l'éthanol et mélangé avec de l'eau jusqu'à ce que la cristallisation commence à se produire. Apres deux recristalli- sations dans un mélange éthanol/eau, on obtient 4,4g'de "
<EMI ID=79.1>
brièvement le mélange & ébullition et le filtre avec succion à chaud. Apres refroidissement et 4 heures de repos au froid,
<EMI ID=80.1> b) 23 g de l'amide carbobenzoxylique obtenu, dans
100 ml d'un mélange à 33% d'acide bromhydrique/acide acétique <EMI ID=81.1>
température ambiante. Le mélange est ensuite évaporé sous
<EMI ID=82.1>
d'éther et décanté. Puis le résidu est repris dans de l'eau, <EMI ID=83.1>
lavage, séchage et évaporation de la solution d'acétate d'éthyle, le résidu est dissous dans 50 ml de pyridine et mélangé avec
<EMI ID=84.1>
Le mélange est laissé au repos pendant 16 heures à la tem- pérature ambiante, et puis concentré à siccité sous pression
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1> <EMI ID=87.1> de manière connue en leur chlorure d'acide. Ce chlorure est ajouté immédiatement à une solution,secouée vigoureusement et
<EMI ID=88.1>
triéthylamine dans 300 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute
encore de la triéthylamine jusqu'à ce que le mélange reste
alcalin, La bouillie est laissée au repos pendant 16 heures à la température ambiante, ensuite elle est chauffée au bain de vapeur et filtrée à chaud. Le filtrat est évaporé sous
pression réduite et le résidu recristallisé dans de l'étha- nol chaud. On obtient ainsi 20 g de bis-[D(+)-l-phényl-propyl- <EMI ID=89.1> b) 19,2 g de 1'amide dicarbobenzoxylique ainsi obtenus sont agités à la température ambiante avec 100 ml d'acide acétique <EMI ID=90.1>
est ensuite dissous dans de l'eau, lavé deux fois avec de l'éther, alcalinisé avec un mélange ammoniac/glace et immédiatement extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage, séchage et évaporation de la solution d'acétate d'éthyle, le résidu est introduit dans 250 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 2N, et la solution est de nouveau évaporée sous pression réduite. On obtient ainsi 7,9 g de bis-[D(+)-l-phényl-propyl-
(2)]-amide de L-cystine, point de fusion 243-2460 [après
<EMI ID=91.1>
En appliquant l'une ou l'autre des méthodes de travail décrites dans les exemples ci-dessus, on obtient, suivant le cas, les amides indiqués dans le tableau ci-après:
Tableau
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
Les dérivés d'amphétamine de l'invention différent, dans
<EMI ID=96.1>
phétamine possède un effet anorexique et un effet stimulant le
<EMI ID=97.1>
lique et éventuellement des groupements protecteurs utilisés
pour l'acylation de l'amphétamine, l'effet thérapeutique peut
être élargi. Dans certains cas, une différenciation entre l'effet anorexique et celui stimulant le système nerveux central est observée. Ainsi, le [D(+)-l-phényl-propyl-(2)-amide de l'acide
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
réprime l'appétit, mais n'a qu'un effet stimulant faible sur le système nerveux central.
Les produits obtenus dans oe procédé peuvent être transformés en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administra- tion per os ou parentérale, Comme véhicule pharmaoeutique, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés ' nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talo, les gommes, les polyalooyl�ne- glyools, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ou
de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique
ou des composés-tampon, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiques utiles. Ces préparations sont obtenues par les procédés usuels, illustrés ci-après.
Exemple 12
En utilisant du 3-formyl-2,2-diméthyl-L-thiazolidine4-carbox-[D(+)-l-phényl-propyl-(2)]-amide comme substance active, on peut préparer les comprimés en capsules suivantes:
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
active, on peut préparer les comprimés suivants:
<EMI ID=103.1>
Revendications
1. Procédé pour la préparation de nouveaux a- aminocarboxamides, caractérisé par le fait qu'on acyle de
la DL- ou D- amphétamine avec un acide a-amino-carboxylique
optiquement actif, dont le groupe a-amino et d'autres groupements
<EMI ID=104.1>
élimine les groupes protecteurs des amides obtenus et qu'on
acyle, le cas échéant, au groupe a-amino les carboxamides obtenus
et contenant un groupement a-amino libre.
<EMI ID = 1.1> <EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
characterized in that DL- or D-amphetamine is acylated with an optically active α-amino-carboxylic acid, of which the
<EMI ID = 4.1>
protected, and that, where appropriate, the protective groups of the amides obtained are removed and that the carboxamides obtained and containing a free α-amino group are acylated, where appropriate, to the α-amino group.
optically active α-amino-carboxylic acids, used according to the above-mentioned process for acylation
amphetamine, are preferably acids derived from proteins,
; such as for example the following acids, all optically
<EMI ID = 5.1>
proline, serine, threonine, lysine; arginine, his - � tidine, phenylalanine, tyrosine, cysteine or methionine, or glutamic and aspartic acids. As products
<EMI ID = 6.1>
both levorotatory and dextrorotatory. Levorotatory acids are preferred, however, since the products of these acids are generally more active.
Amphetamine can be submitted �. acylation in the form of raoemate (DL-amphetamine). It is however preferable
<EMI ID = 7.1>
configuratively of D-phenylalanine (by the substitution of its carboxylic group by a methyl group).
Acylation of amphetamine, according to the above process, with an α-amino-carboxylic acid requires protection of the α-amino group of the acid in question. the protective groups known from peptide chemistry come into consideration, for example the carbobenzoxy, tosyl, formyl, groups. benzyl, dibenzyl, phtalyl, trifluoroacetyl or the nitro group, The a-amino group is also protected when it bears
an acyl residue of an aliphatic or aromatic carboxylic acid,
<EMI ID = 8.1>
salicoyl. If the aim is to obtain products with an acylated α-amino group, it is possible to start from α-amino-carboxylic acids already containing the desired N-acyl radical. But in general, we
<EMI ID = 9.1>
already carrying protective groups, such as, for example, the carbobenzoxy group; the protecting groups will be removed after the condensation, and the desired acyl radical, for example
a palmitoyl radical will then be introduced into the α-amino group.
<EMI ID = 10.1>
α-amino group can also be obtained by converting cysteine according to known methods [see J. Amer. Chem.
<EMI ID = 11.1>
carboxylic acid, for example 2,2-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid of the formula
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
in which the secondary amino group can also be protected, for example by formylation,
<EMI ID = 14.1>
reactive groups, for example with an additional amino group [for example arginine, lysine], with a thio group [for example cysteine] or with an additional carboxyl group [as in α-amino-dicarboxylic acids, for example aspartic acid or glutamic acid], these additional reactive groups are also protected. An additional amino group can be blocked with the protecting groups mentioned above. The thio group of
cysteine can for example be protected by the benzyl group
or simultaneously with the α-amino group, by converting
cysteine in the thiazolidine derivative mentioned. Protection of the w-carboxylic group of α-amino-dicarboxylic acids
is for example achieved by amidation with ammonia
or by esterification of the w-carboxylic function.
For the acylation of amphetamine according to
The process in question with optically active α-amino-carboxylic acids, preferably using methods which allow a reaction sterically as uniform as possible, that is to say avoiding as far as possible any racemization. It's about-
<EMI ID = 15.1> a) Reaction of amphetamine with a-aminocarboxylic acid under the influence of a condensing agent, such as <EMI ID = 16.1> oarbonyl-diimidazole or 2-ethyl-5- meta-sulfonato-phenylisoxazolium. These condensing agents allow the use of α-amino-carboxylic acids with a free carboxyl function.
(not activated).
b) Reaction of amphetamine with a reaction derivative of α-amino-carboxylic acid, for example with azide, chloride, an activated ester [for example phenyl esters,
<EMI ID = 17.1>
a mixed anhydride with an inorganic or organic acid
[eg a chloroformate, such as ethyl chloroformate]. These activated carboxylic acid derivatives react with amphetamine at or below room temperature.
c) A method allowing the activation of both the carboxyl group and the amino group is the
<EMI ID = 18.1>
and 5309] according to which, by means of tetraethylpyrophosphite
<EMI ID = 19.1>
d) Reaction of amphetamine with an intramolular anhydride of α-carboxylic acid, such as anhydrides <EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
part of a cycle of the formula
<EMI ID = 22.1>
These anhydrides react with amines to produce
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
are also usable.
e) Reaction of amphetamine with a-amino acid .., <EMI ID = 25.1>
an oxazolone derivative (N-acylated)
<EMI ID = 26.1>
Protective groups may, where appropriate
be removed by known methods from the amides obtained in accordance with the aforementioned process ,, Thus, the benzyl and carbobenzoxy groups can be removed by hydrogenolysis <EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
removed with hydrobromic acid in glacial acetic acid. The tosyl radical is also removable by means of
sodium dice in liquid ammonia. Removal of the formyl group is achievable under mildly acidic conditions and removal of the trifluoroacetyl group under slightly alkaline conditions. the phtalyl group can be selectively removed by means of hydrazine. The groups introduced "for the protection of groups other than the α-amino function,
<EMI ID = 29.1>
The esterified carboxyl group of the glutamamide obtained according to the above-mentioned process can, after removal of the protective group N, by means of an alkali (eg ammonia), be converted by saponification into the free carboxyl group. Since the free γ-carboxyl group reacts, under the conditions mentioned, with the α-amino group to form a lactam, this saponification reaction leads to pyrrolidinone compounds. An example of such a pyrrolidinone compound is
<EMI ID = 30.1>
(2) -carboxylic- (5) of the formula
<EMI ID = 31.1>
The products, from which the protective group at the nitrogen atom originally contained in the
<EMI ID = 32.1> α-amino according to known methods. Examples of acyl radicals are the protective groups already mentioned above derived from aliphatic or aromatic carboxylic acids, for example from alkanecarboxylic acids up to 20 carbon atoms, such as acetyl, propionyl, butyryl, palmitoyl groups. , etc., or benzoic, salicylic, etc.
The products obtained in this process, having free amino groups, can, if necessary, be converted into acid addition salts. We can use this
<EMI ID = 33.1>
hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, oxalic acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfo-salicylic acid, p-naphthoic acid, citric acid ,
<EMI ID = 34.1> are dissolved in 150 ml of ethanol and mixed with 10 ml of hydrazine hydrate: This mixture is left to stand for 3 days
at room temperature. Then the mixture is concentrated
<EMI ID = 35.1>
ethyl acetate / petroleum ether), <EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
To this solution 14 g of sodium nitrite are added
drop by drop in 10. ml of water, at -5 [deg.], and the azide begins
to rush. After 30 minutes, the mixture is extracted with acetate ester and this extract is washed with
water, a sodium bicarbonate solution and one more
<EMI ID = 38.1>
finally, the mixture is dried with sodium sulfate. After standing for 2 hours, at 0 [deg.], The solution is mixed with a solution of 3.2 g of D (+) - amphetamine in ethyl acetate, then the mixture is left standing for 24 hours in
<EMI ID = 39.1>
washed with sodium bicarbonate solution, hydrochloric acid and water; then it is dried and evaporated. The [D (+) - 1-phenyl-propyl- (2)] - N-carbobenzoxy-Dleucine amide thus obtained melts at 143-145 [deg.] (Recrystallization from
<EMI ID = 40.1> are dissolved in 200 ml of acetic acid and hydrogenolysed by adding approximately 2 g of palladium on charcoal. After filtration, the solution is evaporated under reduced pressure, the residue extracted
r
with hydrochloric acid, the extract washed in ether,
after which the aqueous acid phase is basified with ammonia. Then extracted with acetic ester and evaporated, after drying, the solution obtained. [D (+) - 1-phenyl-propyl-
(2)] - D-leucine amide thus obtained melts, after sublimation,
<EMI ID = 41.1>
Example 2
<EMI ID = 42.1> 2.8 ml [20 mmol] of triethylamine are dissolved in 60 ml
<EMI ID = 43.1>
mix for 2 hours at room temperature. After evaporating the mixture in vacuo, the residue is taken up in ethyl acetate, the extract is washed with acid.
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
sodium chloride, after which it is dried and evaporated under reduced pressure. The solid residue is recrystallized from a chloroform / carbon tetrachloride mixture. We thus obtain 3.5 g
(49%) of [D (+) - 1-phenyl-propyl- (2)] - N-carbobenzoxy-Lserine amide of melting point 125-132 [deg.]. After another recrystalli-
<EMI ID = 46.1>
[c = 1.06 in methanol].
<EMI ID = 47.1>
are hydrogenolysed in 200 ml of glacial acetic acid with 3 g
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
2N methanolic hydrochloric acid are added and then the mixture
<EMI ID = 50.1>
[D (+) - 1-phenyl-propyl- (2)] - L-serine amide hydrochloride of melting point 154-157 [deg.] (after recrystallization in a
26
<EMI ID = 51.1>
methanol].
<EMI ID = 52.1>
Example, 5
30.7 g of Y-methyl N-carbobenzoxy-L-glutamate
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
amphetamine in 50 ml of acetonitrile, and a
<EMI ID = 55.1>
are subjected to hydrogenolysis as indicated above. The acetic solution is concentrated, the residue taken up in water, basified with ammonia, then the solution is extracted with ether. The base immediately cyclizes to form the - (D (+) -
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
Example 5
3.9 g of p-nitrophenyl ester of N-carbobenzoxy-Lleucine are dissolved in 50 ml of ethyl acetate. While cooling, 1.4 g of D (+) - amphetamine are added to the solution and the mixture is left to stand for 2 hours. It is then washed with hydrochloric acid, plenty of sodium bicarbonate solution and water, then dried and evaporated. This gives [D (+) - 1-phenyl-propyl- (2)] -
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
Example 6
<EMI ID = 60.1> of dimethylformamide ,, Is introduced into this solution, while stirring, 16.2 g of carbonyl-diimidazole. After 1 hour, 13.5 g
<EMI ID = 61.1>
mixture is stirred for one hour at room temperature, then evaporated, after which the residue is introduced into ethyl acetate, the extract is washed with sodium bicarbonate solution, hydrochloric acid and l water, then it is dried and evaporated. This gives [DL-1-phenyl-propyl- (2)] - amide
<EMI ID = 62.1> b) 25 g of the carbobenzoxylic amide thus obtained are subjected to hydrogenolysis, as described above, with
palladium on charcoal and converted to hydrochloride. [DL-1-Phenyl-propyl- (2)] - L-phenylalanine amide hydrochloride is obtained as a product of honey consistency. The ninhydrin reaction
<EMI ID = 63.1>
Example 7
<EMI ID = 64.1>
<EMI ID = 65.1>
in suspension, being stirred at -10. in 120 ml of
<EMI ID = 66.1>
<EMI ID = 67.1>
overnight in the cold, and finally it is evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in ethyl acetate; the solution is extracted 4 times with a mixture of 0.1N tartaric acid / ice, then with a bicarbonate solution of
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
ethyl acetate is then dried and evaporated, then the residue is recrystallized from ether. We thus obtain
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
Example 8
19.6 g of [D (+) - 1-phenyl-propyl- (2)] - eucine amide are dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran, mixed
Palmitoyl chloride <EMI ID = 72.1>. Before the end of the addition, the contents of the flask become viscous, after which the cooling is stopped and a little dimethylformamide is added. Once the rest of the palmitoyl chloride has been added, the temperature is raised to +10 [deg.] With vigorous stirring, then the solvent is removed under reduced pressure. The residue is introduced into
a heated ethyl acetate / 2N hydrochloric acid mixture, then the solution is washed rapidly once with 1N hydrochloric acid and twice with water, then it is dried and evaporated under reduced pressure. So we get.
25.2 g (50%) of [D (+) - 1-phenyl-propyl (2)] - N-palmitoylL-leucine amide of melting point 82-83 [deg.] [After recrystallization
<EMI ID = 73.1>
carbobenzoxy-L-leucine (prepared according to Example 5) are
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
gene, the catalyst is removed by filtration, the filtrate taken up in water, washed twice with ether and basified with concentrated ammonia / ice. Then, the mixture is immediately extracted twice with ether, the ethereal solution is washed with water and sodium chloride solution, then dried and evaporated under reduced pressure. The residue and 11.9 g of salicylic acid are dissolved in 700 ml of ethyl acetate, then mixed with 17.9 g of dicyclohexylcarbodiimide, after which it is allowed to stand.
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
once with water and once with saturated sodium chloride solution; finally it is dried and concentrated under reduced pressure. The dark residue is dissolved in ethanol and mixed with water until crystallization begins to occur. After two recrystallizations from an ethanol / water mixture, 4.4 g of "
<EMI ID = 79.1>
briefly mix & boil and filter with hot suction. After cooling and 4 hours of cold rest,
<EMI ID = 80.1> b) 23 g of the carbobenzoxylic amide obtained, in
100 ml of a 33% hydrobromic / acetic acid mixture <EMI ID = 81.1>
ambient temperature. The mixture is then evaporated under
<EMI ID = 82.1>
ether and decanted. Then the residue is taken up in water, <EMI ID = 83.1>
washing, drying and evaporation of the ethyl acetate solution, the residue is dissolved in 50 ml of pyridine and mixed with
<EMI ID = 84.1>
The mixture is left to stand for 16 hours at room temperature, and then concentrated to dryness under pressure.
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1> <EMI ID = 87.1> in a known manner in their acid chloride. This chloride is immediately added to a solution, shaken vigorously and
<EMI ID = 88.1>
triethylamine in 300 ml of tetrahydrofuran. We add
more triethylamine until the mixture remains
alkaline, The slurry is left to stand for 16 hours at room temperature, then it is heated in a steam bath and filtered hot. The filtrate is evaporated under
reduced pressure and the residue recrystallized from hot ethanol. There is thus obtained 20 g of bis- [D (+) - 1-phenyl-propyl- <EMI ID = 89.1> b) 19.2 g of the dicarbobenzoxylic amide thus obtained are stirred at room temperature with 100 ml of acetic acid <EMI ID = 90.1>
is then dissolved in water, washed twice with ether, basified with ammonia / ice mixture and immediately extracted with ethyl acetate. After washing, drying and evaporation of the ethyl acetate solution, the residue is introduced into 250 ml of 2N methanolic hydrochloric acid, and the solution is again evaporated under reduced pressure. In this way 7.9 g of bis- [D (+) - 1-phenyl-propyl-
(2)] - L-cystine amide, melting point 243-2460 [after
<EMI ID = 91.1>
By applying one or other of the working methods described in the examples above, the amides indicated in the table below are obtained, depending on the case:
Board
<EMI ID = 92.1>
<EMI ID = 93.1>
<EMI ID = 94.1>
<EMI ID = 95.1>
The amphetamine derivatives of the invention differ, in
<EMI ID = 96.1>
phetamine has an anorexic effect and a stimulating effect
<EMI ID = 97.1>
lique and optionally protective groups used
for the acylation of amphetamine, the therapeutic effect may
be expanded. In some cases, a differentiation between the anorexic effect and that stimulating the central nervous system is observed. Thus, the [D (+) - 1-phenyl-propyl- (2) -amide of the acid
<EMI ID = 98.1>
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
suppresses appetite, but has only a weak stimulating effect on the central nervous system.
The products obtained in this process can be converted into medicinal preparations containing the active substance in admixture with a pharmaceutical vehicle which may be organic or inorganic, solid or liquid, suitable for oral or parenteral administration. As a pharmaceutical vehicle, it is possible to can use substances which do not react with the new compounds, for example water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talo, gums, polyalooyl ne-glyools, petroleum jelly, and other vehicles for use in medicinal preparations. These preparations can be in the form of tablets, dragees, suppositories, capsules or
solutions, suspensions or emulsions. If desired, the preparations may be sterilized and / or may contain auxiliary substances, for example preservatives, stabilizers, wetting or emulsification. They may also contain salts that regulate osmotic pressure
or buffer compounds, and be combined with other useful therapeutic substances. These preparations are obtained by the usual methods, illustrated below.
Example 12
Using 3-formyl-2,2-dimethyl-L-thiazolidine4-carbox- [D (+) - 1-phenyl-propyl- (2)] - amide as the active substance, the following tablet capsules can be prepared:
<EMI ID = 101.1>
<EMI ID = 102.1>
active, the following tablets can be prepared:
<EMI ID = 103.1>
Claims
1. Process for the preparation of novel α-aminocarboxamides, characterized in that acylated
DL- or D- amphetamine with an α-amino-carboxylic acid
optically active, including the α-amino group and other groups
<EMI ID = 104.1>
eliminates the protective groups of the amides obtained and which
acyl, where appropriate, to the α-amino group the carboxamides obtained
and containing a free α-amino group.