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La présente invention est relative à la préparation de dérivés de . ' dichloroacétanilide possédant, ainsi qu'on l'a constaté, de précieuses propriétés amoebicides.
On sait que la dichloracéto-4-hydroxy-N-méthylanilide, désignée dans la suite du présent mémoire sous l'appellation de "composé G", possède des pro- priétés qui la rendent précieuse pour le traitement clinique de l'amoebiase chez les êtres humains. Certains esters de ce composé, notamment le benzoate, possè- dent également des propriétés amoebicides. Il est par conséquent souhaitable de- disposer de procédés permettant de préparer le composé G et ses esters aussi éco- nomiquement que possible.
Des procédés pour la préparation du composé G par dichloroaoétylation de p-hydroxy-N-méthylaniline ont été décrits dans les brevets britanniques n 767.148 et 786.806. Le benzoate et d'autres esters du composé G peuvent se pré- parer par estérification directe de ce dernier composé selon les procédés décrits dans le brevet britannique n 794.762 Le caractère économique de ces procédés dépend dans une grande mesure du prix et de la facilité de se procurer de la p- hydroxy-N-méthylaniline de départ et il est souhaitable que soient mis au point des procédés employant d'autres matières de départ moins coûteuses. Par ailleurs, il peut être plus économique dans certaines circonstances de produire un ester du composé G sans avoir à préparer ce dernier composé comme produit intermédiaire.
Il peut même être nécessaire et souhaitable, par exemple lorsqu'on doit préparer les esters du composé G, mais que l'on doit seulement préparer des quantités mineures du composé G, de disposer d'un procédé produisant les esters sans uti- liser le composé G comme composé intermédiaire et d'obtenir les quantités requi- ses de ce dernier composé par hydrolyse des esters.
La présente invention a pour objet des procédés pour la préparation du composé G et de ses esters, ces procédés étant nouveaux et précieux et satis- faisant aux conditions indiquées plus haut.
L'invention est relative à un procédé pour la préparation d'un com- posé de formule générale:
EMI1.1
dans,laquelle R1est un atome d'hydrogène, un radical acyle de formule R2Co-, où R désigne un groupe alcoyle, alkényle ou phényle ou un groupe alcoyle qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes de chlore¯ou bien R est un ra- dical de formule XSO2-, où X désigne un radical alcoyle, phényle ou phényle sub- stitué, dans lequel procédé on méthyle un composé de formule générale:
EMI1.2
dans laquelle R3 désigne un groupe2qui peut être éliminé subséquemment par hydrolyse et peut être identique à R CO- ou XSO2-, où R2 et X ont la si gnification indiquée plus haut, et le groupe -N=Y représente (a) le groupe -NHR4 où R4 est un groupe formyle, un groupe acétyle ou un groupe dichloroacétyle ou (b) le groupe -N=CHR5 où R5 représente un radical phényle ou un radical phényle substi- tué, et, sauf dans le cas où R4 est un groupe dichloroacétyle, on hydrolyse sélectivement le produit méthylé, de manière à éliminer ce groupe, de façon à former un composé de formule générale:
EMI1.3
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dans laquelle R3 a la signification indiquée plus haut, et R6 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe dichloroacétyle, après quoi, si nécessaire, on procède à une hydrolyse ou à une dichloroacétylation, ou à une dichloroacétylation et à une hydrolyse, ou encore à une hydrolyse et à une dichloroacétylation.
Le procédé suivant l'invention peut être compris plus aisément par le schéma du tableau 1. On verra que la matière de départ essentielle est le p-ami- nophénol (A) et que, pour convertir ce composé en composé G désiré (à savoir le composé a, lorsque R'=H) ou en ses esters, il est nécessaire d'introduire un groupe dichloroacétyle et un groupe méthyle sur l'atome d'azote. Il est possible d'introduire ces deux groupes dans n'importe quel ordre et le cas dans lequel la méthylation est exécutée comme stade initial sera d'abord considéré. Si le p-aminophénol lui-même est soumis à une méthylation directe par des procédés connus, une méthylation se produit non seulement sur l'atome d'azote du groupe amino, mais également sur l'atome d'oxygène du groupe hydroxyle.
En conséquence, il est souhaitable de protéger le groupe hydroxyle d'une manière appropriée avant de tenter la méthylation. Par ailleurs, la méthylation directe d'un groupe amino primaire par des procédés tels que le traitement à l'aide d'un halogénure de méthyle ou de sulfate de diméthyle en présence d'un alcali conduit à la produc- tion d'un mélange de composés mono-et di-méthylamino. Dès lors, il est nécessai- re soit de protéger un des atomes d'hydrogène du groupe amino primaire à l'aide d'un groupe pouvant ultérieurement être enlevé facilement, soit d'adopter un procédé impliquant la méthylation d'un composé intermédiaire qui ne fournira que le composé monométhylamino désiré. Ces deux possibilités sont illustrées dans le tableau 1 suivant.
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Tableau1
EMI3.1
Le symbole -Ph- représente le radical phénylène - ---¯T1# (A) HO-Ph¯NHj[CH012 (M) HO-Ph-NHZ ( B) H -Ph-I=OHR5 (H) R30-Ph-N=Y' eN, & R30-Ph-NHCOéHC12 ( N ) R30-Ph-NHZ ' ( C ) R30-Ph-N=CHR5 ( K) \Méthylate lKéthvlate 2lsthylate R30-Ph-Ni;eZ ( D ) Hydrolyse sélective R30-Ph-NR6 R3Q.JPh-NJl.leH- l Hydrolyse HO-Ph-NKeH R30-Ph-îdR6 /"E 8c FJ R30.dPh-W'.ieH¯ E ) ############ HO-Ph-NKeH (L ) .le dichloracétylate Hydrolvse dichloràcétylate Hydrolyse RfO-Ph-Ni'leCOCHC12 tF & G¯7 R30-Ph-ill.IéGOGHGI (F) HO-Ph-m<ieCOCHC12 (G)
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Ainsi, du -aminophénol (A) peut être converti, par l'intermédiaire du composé B en composé C, dans la formule générale duquel le groupe Z représente un radical formyle ou acétyle et le groupe R a la signification indiquée plus haut.
Ainsi, le groupe R3 peut être un groupe acyle R2CO-, dans lequel R2 a les significations indiquées plus haut ou un groupe X.SO2- dans lequel X a la signi- fication indiquée plus haut et ce groupe peut être celui qui est nécessaire pour former l'ester désiré du composé G, ou bien le groupe R3 peut être un groupe fa- cilement éliminable par hydrolyse; un groupe spécialement avantageux de ce genre est le groupe tétrahydropyranyle, auquel il sera fait référence davantage dans la suite du présent mémoire.
Le composé C peut alors être soumis à une méthyla- tion, par exemple par traitement avec un halogénure de méthyle, de préférence l'iodure, en présence d'un alcali tel que l'hydroxyde de potassium, ou par trai- tement avec du sulfate de diméthyle en présence, par exemple, de carbonate de potassium, ou encore par traitement avec du toluène-p-sulfonate de méthyle. Le groupe Z peut alors être enlevé par traitement avec un agent d'hydrolyse, par exemple un acide minéral dilué, qui n'élimine pas le groupe R3. On obtient ainsi le composé intermédiaire E.
La seconde possibilité, à savoir la méthylation d'un composé inter- médiaire par un procédé ne fournissant que le composé monométhylamino désiré, comporte les stades suivants. Du p-aminophénol (A) est d'abord converti en base de Schiff (H) par réaction avec une aldéhyde de formule générale R .CHO, dans laquelle R5 désigne un radical phényle ou un radical phényle substitué. Le groupe hydroxyle libre du composé H est alors protégé par l'introduction du groupe R3 qui présente la signification indiquée plus haut.
Dans ce cas également, le choix du groupe de protection R3 est déterminé par la nécessité d'obtenir, comme produit final, un ester particulier du composé G ou ce composé G lui-même. Le composé K est alors traité avec du sulfate de diméthyle dans les conditions dé- crites par Decker et Becker (Annalen, 1913, 395, 362). Dans ces conditions, une quaternisation de la base de Schiff se produit et le sel quaternaire instable se décompose, de manière à former le composé E.
Le composé intermédiaire E, préparé par l'un ou l'autre des modes opératoires décrits ci-dessus, peut alors être soumis à une dichloroacétylation de la manière suivante. Si le groupe R3 du composé E est un groupe R2CO- ou un groupe XSO2- et si ce groupe est le groupe correspondant à l'ester du composé G à obtenir comme produit final désiré, le composé E pour être soumis à une dichloroacétylation, sans stade préliminaire d'obtention du composé F.
Le procé- dé employé pour la dichloroacétylation peut être un des procédés suivantst (a) traitement du composé E avec de la cyanhydrine de chloral en présence d'un agent de fixation des acides, la cyanhydrine de chloral étant ajou- tée au mélange réactionnel comme tel ou étant préparée in situ ; tels procédés sont décrits dans le brevet britannique n 786. 806.
(b) traitement du composé E avec du chlorure de dichloroacétyle, si on le désire, en présence d'un agent de fixation des acides.
(c) traitement du composé E avec de l'anhydride dichloracétique, si on le désire, en présence d'un agent de fixation des acides.
(d) traitement du composé E avec de la N:N-bis-dichloroacétamide.
(e) traitement d'un mélange du composé E et d'acide dichloroacétique à l'aide de trichlorure de phosphore.
(f) traitement du composé E avec du dichloroacétonitrile en solution dans un alcool aliphatique inférieur.
Le composé F ainsi obtenu peut être le composé final désiré, dans le cas où R3 désigne le groupe R2CO- ou le groupe X.SO2-, mais lorsqu'on désire obtenir le composé G, le composé F peut être soumis à une hydrolyse, par exemple à l'aide d'un alcali caustique dilué, pour éliminer le groupe R3. Ou bien, si
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l'on désire convertir le composé E en composé G, sans passer par le composé inter- médiaire F, le composé E peut être soumis à une hydrolyse pour enlever le groupe R3 et obtenir le composé L. Ce dernier composé peut alors être soumis à une dich- loroacétylation par l'un quelconque des procédés décrits plus haut pour la dich- loroacétylation du composé E.
La description précédente concernait le cas où du -aminophénol (A) est soumis, dans un premier stade, à une méthylation. Comme on l'a signalé plus haut ; il est possible d'exécuter la dichloroacétylation comme premier stade du procédé suivant l'invention, en laissant, pour le second stade, la méthylation.
Ainsi, le -amino-phénol (A) peut être soumis à une dichloroacétylation par l'un quelconque des procédés décrits plus haut pour la dichloroacétylation du composé E, ce qui permet d'obtenir le composé M. Avant de méthyler le composé M, il est nécessaire de protéger le groupe hydroxyle par l'introduction du groupe R3 et la formation du composé N. Le groupe R3 peut être le groupe acyle R2CO- ou XSO2- tel que défini plus haut, en particulier lorsqu'on désire obtenir un ester-du composé G. Dans le cas où l'on désire obtenir le composé G lui-même et où le groupe R3- doit être tel qu'il puisse être aisément enlevé par hydrolyse au cours d'un stade subséquent, un groupe particulièrement approprié pour être employé comme le grou- pe R3 est le groupe tétrahydropyranyle.
Ainsi, le composé M peut être condensé aisément avec du dihydropyrane en présence d'une trace d'un acide-minéral, de manière à former le 2-tétrahydropyranyl-éther (composé N lorsque R = groupe tétrahydropyranyle). Le composé N, quelle que soit la nature du groupe R3, peut alors être soumis à une méthylation par l'un quelconque des procédés décrits plus haut pour l'alcoylation du composé C. On obtient ainsi le composé F qui peut être converti en composé G de la ma- nière décrite précédemment. Dans le cas où R3 est un groupe tétrahydropyranyle, cette conversion est particulièrement aisée et n'exige qu'une hydrolyse avec un acide minéral dilué.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE 1.
EMI5.1
Préparation de brnzoate de 4-(dichloroacéto-N-méthyl- amido)-phényle composé a lorsque R' = C6H5CO- et composé F, R3 = CH,-CO-¯7 par la voie suivante: 27aminophénol (A)##composé M-->composé N----s>c6mposé F.
(i) du p-aminophénol (A) est converti en p-dichloroacétamidophénol (M) par l'un des procédés suivants: (a) un mélange de 10,9 g de p-aminophénol, de 22 g de cyanhydrine de chloral et de 75 ml de pyridine anhydre est agité, tandis que 30 ml de triéthylamine sont ajoutés lentement en refroidissant- Une réaction exothermique se produit et la vitesse d'addition de la triéthylamine est réglée de façon que la température du mélange réactionnel soit maintenue entre 10 C et 15 C. Lorsque l'addition est terminée, le bain de refroidissement est éloigné et le mélange est versé dans 200 ml d'un mélange de glace et d'eau.
La matière solide qui se sépare est isolée par filtration, lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à être exempte de pyridine et séchée sous vide. Le produit résultant est recristallisé dans un mélange de 35 ml d'alcool et de 50 ml d'eau. On obtient ainsi du p-dichloroacétamidophénol sous forme d'un solide cristallin incolore fondant à 137-139 C.
(b) A une solution de 109 g de p-aminophénol dans un mélange de 196 ml d'acide chlorhydrique 5,1 N et de 1,4 litre d'eau, on ajoute, en agitant, une solution de 295 g d'hydrate de chloral dans 525 ml d'eau, 3 g de sulfite de sodium hep- tahydraté et 94 g de cyanure de sodium à 90% A ce mélange, on ajoute alors, en agitant, 535 ml d'une solution 5,04 N d'hydroxyde de sodium. La température monte jusqu'à 49 C et le mélange est agité pendant 2 heures encore, pendant les- quelles la température tombe à 25 C.
De la glace est ajoutée au mélange pour réduire sa température jusqu'à 13 C et la matière solide qui se sépare est lavée à l'eau, puis à l'acide chlorhydrique normal et finalement à l'eau, avant d'être
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recristallisée dans un mélange de 200 ml d'alcool et 350 ml d'eauo On obtient
EMI6.1
ainsi du p-dichloroacétamidophénol sous forme d'un solide cristallin fondant à 137-139 Ce
EMI6.2
(c) Un mélange de 16,5 g de -aminophénol9 de 22 g d'acétate de sodium trihydraté, de 100 ml de benzène, de 200 ml d'eau et de 0,5 ml d'une solution saturée de bi- sulfite de sodium est traitée, en agitant, à une température de 5-10 C avec une solution de 22,5 g de chlorure de dichloroacétyle dans 50 ml de 'benzène.
Lorsque l'addition est terminée, le mélange est agité encore pendant 1 heure à tempéra- ture ambiante. La matière solide qui s'est séparée est isolée par filtration, lavée avec de l'eau et recristallisée à deux reprises dans de l'éthanol aqueux.
On obtient ainsi du p-dichloroacétamidophénol sous la forme d'un solide cristal-
EMI6.3
lin fondant à 137-139 Co (Analyse: Trouvé: C=q.3,3; Bzz, Pour C 8H702 NC1 2e le calcul donne : 0=43,7%; H=33,2%).
(2) le L-dichloroacétamidophénol (M) est converti en benzoate de 4-dichloroa- cétamidophênyle (composé N, lorsque R3 ¯ C6H5C0-) de la manière suivante: Un mélange de 44 g de k-dichloroacétamidôphgriol et de 70 ml de py- ridine sèche est chauffé, en agitant, à 100 C, de manière à former une solution claire qui est refroidie à 13 C en-agitant, de façon à former une pâte. A cette pâte, on ajoute 24 ml de chlorure de benzoyle, lentement, en agitant et en re- froidissant jusqu'à 14-16 Co Lorsque l'addition est terminée, le mélange est agité pendant encore 15 minutes, avant d'être traité avec 400 ml d'eau glacée.
La matière solide qui se sépare est isolée par filtration après agitation pendant deux heures supplémentaires, après quoi elle est lavée successivement à l'eau, à l'acide chlorhydrique normal et finalement à l'eau, avant d'être filtrée et recristallisée dans du cellosolveo On obtient ainsi du benzoate de 4-dichloro- acétamidophényle sous la forme d'un solide cristallin incolore fondant à 207-208 Co
EMI6.4
(Analyses Trouvé: Ca55y5J; H=3y5; pour C15H1103NC12 le calcul donne 0=55,6%; H=3,4%).
(3) Le benzoate de 4-dichloroacétamidophényle obtenu de la manière décrite sous (2) est alors transformé en benzoate de 4-(dichloroacéto-N-méthyl-
EMI6.5
amido)-phényle (composé a lorsque B'=CE C0- et composé F lorsque R3 = CHCO-) par l'un ou l'autre des procédés suivantµ: (a) Un mélange de 16,2 g de benzoate de 4-dichloroacétamidophényle et de 200 ml d'acétone est chauffé sous reflux en agitant et traité avec 11 g d'hydroxyde de potassium broyé, puis après 2 minutes avec 10,6 g d'iodure de méthyle et enfin, après encore 5 minutes, avec 4,5 g d'iodure de méthyle. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est chauffé sous reflux pendant encore 10 minutes, avant d'être refroidi jusqu'à température ambiante et filtré.
Le filtrat et les eaux de lavage sont évaporés jusqu'à siccité et le résidu est dissous dans 100 ml de benzène. La solution benzénique est filtrée et le filtrat est évaporé jusqu'à siccité, le résidu étant chauffé à 100 C, sous une pression de 2 mm de mercure, pendant une courte période. Le résidu est lavé par décantation avec 200 ml d'éther de pétrole (intervalle d'ébullitions 40-60 C) et recristallisé dans de l'alcool. On obtient ainsi du benzoate de 4-(dichloroacéto-N-méthylamido)- phényle, sous forme d'une matière solide cristalline fondant à 118-119 C.
EMI6.6
(b) Un mélange de 10 g de benzoate de 4-âichloroacétamidophényle, de 10 g de carbonate de potassium anhydre, de 4 g de sulfate de diméthyle et de 50 ml d'acétone est chauffé sous reflux, en agitant, pendant 4 heures, avant d'être refroidi jusqu'à température ambiante et filtré. Le filtrat est évaporé jusqu'à siccité et le résidu est cristallisé à deux reprises dans de l'alcool.
EMI6.7
On obtient ainsi du benzoate de 4-(d.ichloroacéto-¯N-méthylamido)-phényle sous la forme d'une matière cristalline solide fondant à 118-119 Co
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EXEMPLE 2.
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Hydrolyse du composé F [R3 = C6H5CO-] en composé G (composé el, lorsque R' = H2.
(1) Pour la préparation de àichloroacéto-4-hyàroxy-N-méthylaniliàe, un mélange de 5 g de benzoate de q.-(dichloroacéto-¯N-mêthylamido)-phényle (préparé de la manière décrite dans l'exemple 1), de 50 ml d'hydroxyde de sodium 0,5 N, de 0,1 g de sulfite de sodium heptahydraté et de 10 ml d'alcool est chauffé sous reflux pendant 2 heures puis refroidi à 0 C et maintenu à cette température pen- dant 2,5 heures- Le produit résultant est filtré et le filtrat est acidifié.
La matière solide qui se sépare est isolée par filtration, lavée avec de l'eau, triturée avec de l'hydroxyde d'ammonium dilué, isolée par filtration, lavée à
EMI7.2
l'eau et séchée sous vide. On obtient ainsi de la dichloroacéto-4-hyàroxy-N-méthyl- anilide sous la forme d'un solide blanc fondant à 171-172 C.
(2) Un autre procédé pour exécuter l'hydrolyse requise est le suivant:
Un mélange de 5 g de benzoate de 4-(dichloroacéto-N-méthylamido)- phényle, de 0,1 g de cyanure de potassium et de 10 ml d'alcool méthylique anhydre est chauffé sous reflux pendant 45 minutes. Au produit refroidi, on ajoute 30 ml d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 40-600C). Le mélange se sépare alors en deux couches, dont la couche inférieure cristallise lentement. Au mélan- ge on ajoute 50 ml d'eau et on laisse le mélange au repos à 0 C pendant 2 heures, après quoi la matière solide séparée est isolée par filtration. On obtient ainsi de la dichloroacéto-4-hydroxy-N-méthylanilide sous la forme d'un solide blanc fondant à 172-173 C.;
EXEMPLE 3.
EMI7.3
Préparation d'acétate de 4-(dichloroacéto-N-méthylamido)-phényle (composé a lorsque R'=CH CO- et composé F lorsque R3=CH CO-) par la voie suivan- te = J2.-aminophénol (A) composé M omposé N-> compose F.
EMI7.4
(1) Du -aminophénol (A) est transformé en -dichloroaoétamidophénol (M) par l'un des procédés décrits dans l'exemple 1 (1).
(2) Le p-dichloroaoétamidophénol M) est converti en acétate de 4- dichloroacétamidophényle (composé N lorsque R = CH3CO-) de la manière suivante:
Une solution est préparée en dissolvant 22 g de 4-dichloroacétamido- phénol dans 35 ml d'hydroxyde de sodium 5N et 100 g d'eau glacée. A la solution on ajoute 70 g de glace et 14 ml d'anhydride acétique, après quoi le mélange est agité vigoureusement pendant une courte période. La matière solide qui se sépare est isolée par filtration, lavée à l'eau et recristallisée dans de l'al- cool.
On obtient ainsi de l'acétate de 4-dichloroacétamidophényle sous la forme d'une matière solide cristalline blanahe fondant à 168-159 C. (Analyses Trouvé:
EMI7.5
C.q.5 9; H=3' So Pour C 10H9 03NC1 21 le calcul donne: 0=45, e-; H=3,4%).
(3) L'acétate de 4-dichloroacétamidophényle est alors converti en acétate de 4-(dichloroacéto-N-méthyl-amido)phényle (composé a lorsque R'=CH3COet composé F lorsque R3 = CH3CO-) de la manière suivantes
Un mélange de 7,86 g d'acétate de 4-dichloroacétamidophényle, de 8 g de carbonate de potassium anhydres de 4 g de sulfate de diméthyle et de 40 ml d'acétone anhydre est chauffé sous reflux pendant 4,5 heures, avant d'être re- froidi jusqu'à température ambiante et filtré. Le filtrat est évaporé jusqu'à siccité et le résidu est recristallisé dans de l'alcool. On obtient ainsi de l'acétate de 4-(dichloroacéto-N-méthylamido)-phényle sous la forme d'un solide
EMI7.6
cristallin fondant à 89,5 C. (Trouvés C=47,75jH=49n Pour C11H1103NC12' le calcul donnes C=479 9; A=4.8 d .
EXEMPLE 4.
Hydrolyse du composé F (R3 = CH3CO-) en composé G (composé a lorsque R'=H).
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Pour la préparation de dichloroacéto-4-hydroxy-¯N-méthylanilide un mélange de 4e38 g d'acétate de 4-(àichloroacéto-N-méthylamiào)-phényle, de O,01g de cyanure de potassium et de 10 ml d'alcool méthylique est chauffé sous reflux pendant 30 minutes. A la solution refroidie, on ajoute 15 ml d'eau et la matière solide qui se sépare est isolée par filtration, lavée à l'eau et séchée sous vide.
EMI8.2
On obtient ainsi de la diohloroacéto-4-hydroxy-N-méthylanilide sous la forme d'un solide blanc fondant à 171-172,5 Co
EXEMPLE 5
EMI8.3
Préparation d'acétate de 4-diohloroacéto-N-mêthylamido)-phényle (com- posé a lorsque R'-CH CO- et composé F lorsque R = CH3CO-) par la voie suivante:
,p-aminophénol (A) ->composé H composé K->composé 3 > composé Po (1) du p-aminophénol (A) est converti en 4-benzylidène-aminophénol (composé H) lorsque R5=c6h5-) de la manière suivante:
A une solution de 25 g de benzaldéhyde dans 40 ml d'alcool on ajoute
EMI8.4
25 g de y-aminophénola Lorsque la réaction initiale est terminée, le mélange est chauffé au bain de vapeur pendant 15 minutes avant d'être refroidi jusqu'à température ambiante. La matière solide qui s'est séparée est isolée par filtra- tion, lavée à l'eau et séchée.
On obtient ainsi du 4-benzylidène-aminophénol sous la forme d'un solide cristallin fondant à 183 Co
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(2) Du 4-benzylidène-aminophénSl est converti en acétate de 4-ben- zylidène-aminophényle (composé K lorsque R =CH3co- et R5CêH5-) de la manière suivantes
Un mélange de 21,5 g de 4-benzylidène-aminophénol et de 35 ml d'une solution 5N d'hydroxyde de sodium est agité pendant 1 heure, de manière à obte- nir une solution claire qui est traitée avec 170 ml de glace et 14 ml d'anhydri- de acétique et agitée vigoureusement pendant une courte période. La matière so- lide qui se sépare est isolée par filtration, lavée à l'eau et recristallisée dans de l'alcool.
On obtient ainsi de l'acétate de 4-benzylidène-aminophényle sous la forme d'un solide cristallin fondant à 93-95 Co (3) De l'acétate de 4-benzylidène-aminophényle est converti en acétate de 4-méthylaminophényle (composé E lorsque R3=CH3 CO-) de la manière sui- vante
Un mélange de 4199 g d'acétate de 4-benzylidène-aminophényle et de 17,5 ml de sulfate de diméthyle est chauffé au bain de vapeur pendant 4 heures.
Le produit est refroidi, traité avec 50 ml d'eau et laissé au repos jusqu'au lendemain. Le mélange est extrait à l'aide de deux fractions de 50 ml chacune d'éther pour éliminer la benzaldéhyde, et la solution aqueuse résiduelle est alors traitée avec un excès d'une solution de bicarbonate de sodium. L'huile précipitée est extraite avec 100 ml de benzène, l'extrait bezénique est séparé et le benzène est chassé par distillationo Le résidu est distillé sous pression réduite et la fraction bouillant de 130 à 140 C sous une pression de 3 mm de mercure est recueillie. Le produit cristallise lentement au repos. On obtient ainsi de l'acétate de 4-méthylaminophényle sous forme d'un solide cristallin.
(4) L'acétate de 4-méthylaminophényle est converti en acétate de 4-
EMI8.6
(dichloroacto¯N-méthylamido-phênyle (composé F lorsque R3=CH 3CO- et composé a lorsque R1 = CH3CO-) de la manière suivante:
Un mélange de 4,95 g d'acétate de 4-méthylamino-phényle, de 5 g d'acétate de sodium trihydraté, de 25 ml de benzène et de 25 ml d'eau est refroi- di dans de la glace et agité, tandis qu'une solution de 5 g de chlorure de dich- loroacétyle dans 10 ml de benzène est ajoutée goutte à goutte, la température étant maintenue à 4-18 Co Lorsque l'addition est terminée, la couche benzénique est séparée, lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique 0,5N, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec de l'eau,avant d'être séchée
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et évaporée jusqu'à siccité.
Le résidu est recristallisé dans de l'alcool aqueux
EMI9.1
à 60$o On obtient ainsi de l'acétate dé 4-(dichloroacéto-N-méthyl-amido)-phényle sous forme d'un solide cristallin fondant à 84-89 C.
EXEMPLE 6.
EMI9.2
Préparation de dichloroacéto-4-hydroxy-E-méthylanilîde par la voie suivante: p7aminophényi (A) ->composé M ##> composé N(R3= groupe tétrahydrophényle)## composé F (R3 = groupe tëtrahydropyranyle composé G (composé a lorsque RI H).
(1) Du -aminophénol est transformé en 4-dichloroacétamido-phénol par un des procédés décrits dans l'exemple 1 (1).
(2) Du 4-dichloroacétamidophénol (M) est transformé en dichloroacé- topyranyle) de la manière suivante.
Une solution de 4,4 g de 4-dichloroacétamidophénol dans 45 ml d'éther est traitée avec 3,36 g de dihydropyrane (préalablement distillé) et une goutte d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange est laissé au repos à température ambiante jusqu'au lendemain et la matière solide qui s'est séparée est recueillie et lavée successivement avec une petite quantité d'éther, avec une solution très diluée d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau. La matière brute est séchée sous vide à 60 C, puis recristallisée dans de l'alcool à 95% On obtient ainsi
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de la dichloroacéto-4-(21-tétrahydropyranyloxy)-anilide sous la forme d'un solide cristallin incolore fondant à 159-161,5 C. (Analyse: Trouvé: 0=50, eu; H=4,9%; N=4,8%. Pour C13H1503NCJ 29 la calcul donne Cmsl,3µÉ; H=4,9%; N4,6 ).
3(3) De la dichloroacéto-4-(21-tétrahydropyranyl-oxy)anilide (composé N lorsque R =groupe tétrahydropyranyle) est convertie en dichloroacéto-N-méthyl- 4-(2'-tétra-hydropyranyloxy)-anilide (composé F lorsque R3=groupe tétrahydropy- ranyl), qui n'est pas isolée, mais est hydrolysée en dichloroacéto-4-hydroxy-N- méthylanilide (G) de la manière suivante:
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Une solution de 3,04 g de âichloroaaêto-q.-(2'-tétrahydropyranyloxy) anilide dans 50 ml d'acétone anhydre est agitée et traitéeavec 2,08 g d'hydroxyde de potassium en poudre. A la suspension agitée, on ajoute immédiatement une so- lution de 1,5 ml d'iodure de méthyle dans 10 ml d'acétone et le mélange est chauffé sous reflux en agitant.
Après 7 minutes, on ajoute encore 1 ml d'iodure de méthyle et, après 15 minutes supplémentaires, on ajoute 10 ml d'acide chlor- hydrique 5N. La masse d'acétone est distillée sous pression réduite et le rési- du est traité avec 80 ml d'eau. La matière solide qui se sépare est isolée par filtration lavée à l'eau et recristallisée dans de l'alcool aqueux à 70% vol./
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vol. On obtient ainsi de la dîchloroacéto-4-hydroxy-N-méthylanilide sous forme d'un solide cristallin incolore fondant à 173,5-175 C.
EXEMPLE 7.
Préparation de benzoate de 4-méthylaminophényle (E) à partir de p- aminophénol(A).
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(1) Cômo A Compos é B (Z = -CHO)
Un mélange de 100 g de p-aminophénol et de 100 ml d'acide formique à 98% est chauffé au bain de vapeur pendant 3 heures et est ensuite laissé au
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repos pendant 18 heures. Les cristaux de p-hydroxyformanilide sont séparés par filtration, lavés à l'eau et séchée à l'air, en sorte qu'on obtient un produit fondant à 135-137 Co
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(2) Composé B Composé Co R3=C6H5CO-'
Z = - CHO
A une solution glacée de 27k4 g de 4-formamido-phénol dans 80 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte 23 ml de chlorure de benzoyle. Le mélange
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est agité à température ambiante pendant 15 minutes et est dilué avec 250 ml d'eau contenant 0,1 g d'hydrosulfite de sodium.
Le précipité est recueilli, lavé à l'eau et cristallisé dans de l'alcool à 95%, en sorte qu'on obtient du benzoate de 4-formamidophényle cristallin; P. F. 171-172 C. (Analyse: trouvé : C=70,1%;
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H=4,7%. Pour C1°H11NO3g le calcul donne C=697; H=4d.
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(3) Composé C -"-,>composé D.
Un mélange de 11,7 g de benzoate de 4-formamido-phényle, de 4 ml de sulfate de diméthyle et de 12 g de carbonate de potassium est chauffé au reflux pendant 6 heures dans 60 ml d'acétone anhydre, puis filtré et évaporé jusqu'à siccité. Le résidu est cristallisé à deux reprises dans de l'alcool à 95%. On obtient ainsi du benzoate de 4-formo-N-méthylamido)-phényle sous forme d'un solide cristallin; P. F. 120-m21 C. (Trouvé: C=70,2% H=5,4%; N=5,3%. Pour C15H13N03, le calcul donne C=70,6% H=5,1%; N=5,5%).
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(4) Composé D >composé E.
Un mélange de 13,55 g de benzoate de 4-(formo-N-méthylamido)-phényle et de 100 ml d'acide chlorhydrique normal est chauffé au reflux pendant 30 minu-
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tes, de façon à donner une solution choisie et, après refroidissement jusqu'à température ambiante, de l'hydroxyde de sodium 5N est ajouté en excès. La matiè- re solide qui se'sépare est séparée par filtration, lavée avec une solution nor- male d'hydroxyde de sodium puis avec de l'eau contenant un peu d'hydrosulfite de sodium, et recristallisée dans de l'alcool à 95%. On obtient ainsi du ben- zoate de 4-méthylaminophényle sous forme d'un solide cristallin fondant à 125-
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126 C (Trouvé : C=735; g=57; N=6,4%. Pour C14H13N02' le calcul donne C=74,e,; H=5,7% N=6,2%).
EXEMPLE 8.
Préparation de dichloroacéto-4-hydroxy-N-méthylanilide à partir de benzoate de 4-méthylaminophényle.
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(la) Composé 3-Composé F
Un mélange de 4,54 g de benzoate de 4-méthylaminophényle et de 3,5 g de chlorure de dichloroacétyle dans 20 ml de benzène anhydre est chauffé au re- flux pendant 45 minutes jusqu'à fin de dégagement d'acide chlorhydrique. La so- lution refroidie est lavée successivement avec de l'eau, avec une solution de carbonate de sodium et avec de l'eau.
Après séchage, la solution est évaporée, en sorte qu'on obtient du benzoate de 4-(dichloroacéto-N-méthylamido)-phényle; P.F.: 115-118 C Le point de fusion d'un mélange de ce composé avec un composé
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obtenu par la benzoylation de dichloroaoéto-4-hydroxy-N-méthylanilide n'est pas abaissé.
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(1b) Composé E Composé F
Un mélange de 4 g de benzoate de 4-méthylaminophényle, de 4 g d'acé- tate de sodium trihydraté, de 25 ml de benzène et de 25 ml d'eau est refroidi et agité et 3 g de chlorure de dichloroacétyle dans 4 ml de benzène sont ajoutés à une température de 15-20 C. Le mélange est agité pendant encore 10 minutes et la couche benzénique est recueillie et lavée successivement avec de l'acide sul- furique 1n, du carbonate de sodium 1N et de l'eau.
La solution est séchée avec du sulfate de magnésium anhydre et est évaporée jusqu'à siccité. On obtient du benzoate de 4-(dichloroacéto-N-méthylamido)-phényle fondant à 114-118 C. Le point de fusion d'un mélange de cette matière et de la matière obtenue par ben- zoylation de dichloroacéto-4-hydroxy-N-méthyl-amide n'est pas abaissé.
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(2) Composé F Composé G
Ce stade d'hydrolyse est exécuté par le procédé décrit dans l'exemple 2 ou par d'autres procédés bien connus.
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EXEMPLE 9 Préparation de dichloroacéto-4-hydroxy-N-méthylanilide à partir de benzoate de 4-méthylaminophényle.
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(1) Composé E Composé L.
Un mélange de 7,7 g de benzoate de 4-méthylamino-phényle et de 30 ml d'une solution 5N d'acide sulfurique est chauffé au reflux pendant 2 1/2 heu- res. La solution est refroidie et est extraite avec du benzène pour éliminer l'a- cide benzoïque qui se sépare. La solution aqueuse est alors neutralisée à l'in- dicateur au rouge Congo au moyen d'une solution 5N d'hydroxyde de sodium. Le précipité est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché à l'air. On obtient ainsi du sulfate de 4-méthylaminophénol; P.F. 260-262 C (déc.). Ce point de fusion ne subit pas de dépression par mélange avec un échantillon authentique de métal pur.
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(2) Composé L > Composé G.
La dichloroacétylation du métal (sulfate du composé L) se fait par les procédés décrits dans les brevets britanniques 767.148 et 786.806.
REVENDICATIONS
1. Procédé pour la préparation d'un composé de formule générale:
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dans laquelle R1est un atome d'hydrogène, un radical acyle de formule R2CO-, où R désigne un groupe alcoyle, alkényle ou phényle ou un group alcoyle qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou bien R est un radical de formule XSO2-, où X désigne un radical alcoyle, phényle ou phényle substitué, dans lequel procédé on méthyle un composé de formule générale
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dans laquelle R3 désigne un groupe2qui peut être éliminé subséquemment par hydrolyse et peut être identique à R2C0- ou XSO2-, où R2 et X ont la signification indiquée plus haut, et le groupe -N=Y représente (a) le groupe -NHR4 où R4 est un groupe formyle, un groupe acétyle ou un groupe dichloroacétyle ou (b)
le groupe -N=CHR5 ou R5 représente un radical phényle ou un radical phényle substi- tué, et, sauf, dans le cas où R est un groupe dichloroacétyle, on hydrolyse sélectivement le produit méthylé, de manière à éliminer ce groupe, de façon à former un composé de formule générale:
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