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La présente invention est relative à un nouveau procédé pour la pré- paration de céto-stéroides à partir des hydroxy-stéroides correspondants. Plus particulièrement, l'invention concerne un procédé pour oxyder les groupes hydroxy- le nucléaires secondaires d'hydroxy-stéroides en groupes céto.
On connaît plusieurs procédés d'oxydation des groupes hydroxyle nu- cléaires secondaires de stéroides. L'anhydride chromique s'est révélé très satis- faisant en laboratoire, mais un inconvénient important de ce composé est le coût élevé de son utilisation. On a également suggéré d'employer des solutions alca-
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lines d'hypochlorites, comme agents oxydants pour hydroxy-stéroïdes. Bien que plus économiques que l'anhydride chromique, les hypochlorites donnent lieu à la formation de produits impurs et ne donnent que des rendements modérés.
La présente invention a pour objet un procédé économique pour obte- nir, sous forme pure et avec un rendement élevé, des céto-stéroides à partir des
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hydroxy-stéroides correspondants.
Conformément à la présente invention, les hydroxy-stéroides compor- tant des groupes hydroxyle nucléaires secondaires sont oxydés en groupes céto correspondants à l'aide de chlore élémentaire dans un milieu acide. Le milieu est, de préférence, un solvant organique, soit un solvant organique anhydre, soit un mélange d'un solvant organique et d'eau.
L'emploi d'un milieu acide pour effectuer l'oxydation à l'aide de chlore, conformément à la présente invention, donne lieu à la formation du céto- stéroide désiré avec un rendement élevé et sous forme pure. Par contre, l'oxyda 4- tion à l'aide d'hypochlorite s'effectue avec un rendement moindre et fournit un. produit moins pur.
Les matières de départ du procédé suivant l'invention sont les hy droxy-stéroldes comportant des groupes hydroxyle secondaires nucléaires. L'ex- pression "groupes hydroxyle secondaires nucléaires" désigne des groupes hydroxyle secondaires figurant dans l'une quelconque des positions nucléaires 1 à 17 d'un stéroide. On peut oxyder n'importe quel groupe hydroxyle secondaire nucléaire,
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qui n'est pas bloqué contre une oxydation. Ainsi, un groupe 11-a-hydxoxy est blo- qué et ne peut pas être oxydé au moyen de chlore, conformément à la présente invention. Celle-ci trouve son utilité la plus grande dans l'oxydation de composés
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comportant un groupe hydroxy fixé dans au moins une des positions 3ocq 3fi, 6a, 7a, 11 , 12a et 17fi.
Les matières de départ peuvent comporter des chaînes latérales en 17 de longueurs variables ou peuvent être exemptes d'une telle chaîne latérale.
Parmi les matières de départ, qui peuvent être utilisées conformément à la pré- sente invention, on peut citer le cholestanol, le 5,6-dibromocholestanol, l'acide
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cholique, l'acide 3a, 6a-dihydroxycholaniquee l'acide 3axe 120E-dihyàroxycholani- que, l'acide 3cx-benyloxy.-12a-hydroxycholanique, l'acide 3a-acétoxy-12a-hydroxy- cholanique, la prégnane-3cx-21-diol-11,20-dione et son 21-acétate, la prégnane 30:,170:,21-triol-ll,20-dione et son 21-acétate, la prégnane-3o4,11,21-txiol-20-one et son 21-acétate, la prégnène-llp,17(X,2l-triol-3,20-dione et son 21-acétate, l'alloprégnane-3P-ol-20-one, l'androstane-3-one-7-ol, l'androstane-3a-17-diol, ainsi que la à 17,20 -cyanoprëgnène-1.,21-diol-3-one et son 21-acétate.
Le procédé suivant la présente invention est le plus avantageusement appliqué à des stérides saturés, car il ne se produit virtuellement pas de réactions secondaires avec ces matières de départ. Cependant, de bons résultats sont également obtenus avec des composés comportant une double liaison entre les positions 17 et 20'. Une non-saturation entre deux positions nucléaires, par exem- ple les positions 4 et 5 ou 5 et 6, peut dans certains cas donner lieu à la for- mation de produite de réaction secondaire, par suite d'une addition sur la double liaison.
Des composés comportant un ou plusieurs groupes hydroxyle secondai- res nucléaires peuvent être traités par le procédé suivant la présente invention.
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Une mole de chlore réagit pour chaque groupe hydroxyle à oxyder. Si on le dési- re, des polyhydroxy-stéroides peuvent être partiellement oxydés. En général, un; groupe hydroxyle s'oxyde plus facilement qu'un autre, en sorte que l'on peut ob- tenir des produits relativement purs. La réaction peut être schématisée comme suit
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-Des composés comportant une chaîne latérale en 17 avec des groupes hydroxyle dans les positions 17a et/ou 21 peuvent être traités par le procédé . suivant l'invention, sans qu'il se produise une oxydation dans ces positions.
' Le groupe 21-hydroxy, qui est un groupe hydroxyle primaire, n'est pas altéré par le chlore. -Le groupe 17a -hydroxy, qui est un groupe hydroxyle tertiaire, n'est pas non plus affecté par le chlore.
'Le milieu réactionnel dans le procédé suivant l'invention est formé' par un solvant organique ou par un mélange d'un solvant organique et d'eau. Comme exemples ilustratifs de solvants, dont l'utilisation s'est révélée appropriée ,dans le propédé suivant la présente invention, on peut citer l'acide acétique glacial, l'acétone, les solutions aqueuses d'acide acétique, les mélanges acéto- ne-eau et analogues. Le milieu de réaction contient du chlore élémentaire gazeux ,,en dissolution à n'importe quelle concentration désirée jusqu'à la saturation.
! De bons résultats ont été obtenus, dans le procédé suivant la présente invention, iavec des solutions non saturées, obtenues en saturant le solvant à l'aide de 1 ,chlore, puis en diluant par addition d'une quantité supplémentaire de solvant;. !
En plus du chlore, il est souhaitable d'incorporer au milieu réactionnel un sel; ;de métal alcalin, tel que l'acétate de sodium ou un autre sel de métal alcalin soluble dans le milieu réactionnel. Ceci facilite la réaction et l'élimination du chlorure-d'hydrogène formé par la réaction, sous forme de chlorure de sodi- um.
'Les produits formés par le procédé de la présente invention sont les céto-stéroides correspondant à l'hydroxy-stéroide de départ. Ainsi, le
21-acétate de prégnane-3a, 17a, 21-triol-ll,20-dione forme du 21-anétate de ; prégnane-17a,21-diol-3,11,20-trione, lorsqu'il est oxydé conformément à la pré- sente invention. On notera que l'oxydation se produit dans la position 3, mats pas ,dans les positions 17 ou 21.
Lorsque le composé de départ contient plus d'un 1 . groupe hydroxyle secondaire nucléaire, comme, par exemple, dans le cas de l'acide cholique (acide 3a,7a,17a-trihdroxycholanique), le produit obtenu en utilisant trois moles ou un excès de chlore est l'acide 3,7,12-tricéto-cholanique D'autres produits, qui peuvent être obtenus conformément à la présente invention, seront évidents pour les spécialistes.
L'invention sera illustrée davantage en détails dans les exemples suivants.
EXEMPLE1
On a fait barboter du chlore gazeux dans de l'acide acétique glacial à température ambiante, de manière à former une solution saturée (environ O,86 molaire). Une fraction de 40 ce de cette solution a été mélangée à 69,2 ce d' @ acétate de sodium anhydre 1,0 N dans de l'acide acétique glacial. A la solution résultante, on a ajouté 4,06 g de 21-acétate de prégnane-3a,17a-21-triol-11,20 dione, en agitant. Le stéroïde s'est rapidement dissous. La solution a été pé- riodiquement analysée en vue de déterminer sa teneur en chlore. Les vérifications effectuées servent à indiquer que la réaction était terminée.
Après 1 1/2 heure' environ, on a ajouté 2 à 3 cc environ d'alcool allylique destiné à réagir avec l'excès de chlore, après quoi on a encore ajouté 280 cc d'eau. Ceci a provoqué la précipitation du produit constitué par du 21-acétate de prégnane 17a, 21-diol- 3,11,20-tripen La Bouillie obtenue a été refroidie, laissée au repos pendant .
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une demi-heure et filtrée. Le gâteau de filtration a été lavé à l'aide de quatre fractions de 50 ml d'eau et séché. Rendement . 3,78 g (93%) ; P.F. : 231 à 233 C.
EXEMPLE 2.
On a répété le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 si cé n'est
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qu'on a utilisé, comme matière de départ, de la prégnane-30E,21-diol-11,20-dione, de façon à obtenir de la prégnane-21-ol-3,ll,20-trione. Cette réaction était
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achevée en 24 minutes. Rendement 3,03 g (93%); P.F. : 135 à 14000.
EXEMPLE 3.
On a répété le mode opératoire de l'exemple 1, si ce n'est que l'on a utilisé, comme matière de départ, du 21-acétate de ¯ 17-20-oyanoprégnène-llp,
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21-diol-3-one-, de façon à obtenir du 21-acétate de 17-.20-cyanoprégnène-21- 0l-3,ll,d.one< La réaction était achevée en moins de 15 minutes. Rendement 3,83g (97fui); 192 à 195 0. EXEMPLE 4.
On a répété le mode opératoire de l'exemple 1, si ce n'est qu'on
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a utilisé, comme matière de départ, du 21-acétate de prégnane-11pel7z.121-triol- 3,20-dione, de façon à obtenir du 21-acétate de prégnane-l7oc,21-diol-3,11,20- trione. Cette réaction était achevée en moins de 15 minutes. Rendement :3,81 g
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(94%); ?ofo g 228 à 231 aa EXEMPLE 5.
On a répété le mode opératoire de l'exemple 1, si ce n'est qu'on a
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utilisé, comme matière de départ, de l'acide 3cx, 6cx-dihydroxyeholanic3,ue, de ma- nière à former de l'acide 3t-hydroxy-6-cétocholanique. La réaction était achevée en 24 minutes. Rendement : 3,1 g (82%); P.F. : 1690 à 176 C.
EXEMPLE 6.
On a répété le mode opératoire de l'exemple 1, si ce n'est qu'on a utilisé, comme matière de départ, de l'acide cholique, de manière à former de 1 acide déhydrocholique ou acide 3,7,12-tricétocholanique. La réaction était ter- minée en 80 minutes. Rendement 0,93 g (70%); P.F. :236 à 237 c
EXEMPLE 7.
On a répété le mode opératoire de l'exemple 1, si ce n'est qu'on a
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utilisé, comme matière de départ, de l'acide 3a'l2oc-dihydroxycholanique, de ma- nière à former de l'acide 3, 12-dicétocholanique. La réaction était achevée en 30 minutes. Rendement : 3,32 g (86%); P.F. : 182 à 18° Ce
EXEMPLE 8.
On a répété le mode opératoire de l'exemple 1, si ce n'est qu'on a utilisé, comme matière de départ, de l'ester méthylique de l'acide 3a,12a-dihy- droxycholanique, de manière à obtenir l'ester méthylique de l'acide 3,12-dicé- tocholanique. La réaction était terminée en 38 minutes. Rendement : 3,48 g (86%); P.F. : s 120 à 124 C.
EXEMPLE 9.
On a répété le mode opératoire de l'exemple 1, si ce n'est qu'on a utilisé, comme matière de départ, l'ester méthylique de l'acide 3a-benzyloxy- 12a-hydroxycholanique, de façon à former l'ester méthylique de l'acide 3a-ben-
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zyloxy-12-cétocholanique. La réaction était achevée en moins de 15 minutes. Deux récoltes de cristaux ont été obtenues. Rendement : 4,45 g (90%); P.F. 126 à
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127 C.
EXEMPLE 10.
On a fait barboter du chlore gazeux dans' de l'acide acétique glacial à température ambiante, de manière à produire une solution saturée (environ 0,86 molaire). Une fraction de 4 cc de cette solution a été mélangée à 7, 6 cc d'une solution 0,93 N d'acétate de sodium anhydre dans de l'acide acétique glacial.
A la solution résultante, on a ajouté 290 mg (0,001 mole) d'androstane-3-one- 17ss-ol La réaction a été admise à se dérouler pendant 25 minutes, après quoi l'analyse de la teneur en chlore a indiqué que la réaction était complète. On a ensuite ajouté 0,2 cc d'alcool allylique destiné à réagir avec l'excès de chlo- re ; puis on-a encore ajouté 30 cc d'eau. Ceci a provoqué la précipitation d'an drostane-3,17-dione. La bouillie a été laissée au repos, à froid, pendant une demi-heure, puis filtrée, lavée et séchée. On a obtenu deux récoltes de cristaux.
Rendement : 228 mg (79%) (222 mg-première récolte); P.F. : 128 à 130 C.
EXEMPLE 11.
On a fait barboter du chlore gazeux dans de l'acide acétique glacial à température ambiante, de façon à former une solution saturée (0,86 molaire en- viron). Une fraction de 20,5 cc de cette solution a été mélangée à 38,3 cc d'une solution 0,93 N d'acétate de sodium dans de l'acide acétique glacial. A cette solution, on a ajouté 1,00 g (0,0034 mole) d'androxtane-3ss,17ss-diol La réaction s'est déroulée rapidement, comme l'indiquait la cristallisation de chlorure de sodium. Des analyses périodiques de la teneur en chlore ont indiqué que la réac- tion était terminée après 25 minutes,environ, Après une heure, 0,7 cc d'alcool allylique a été ajouté, pour réagir avec l'excès de chlore. 250 cc d'eau ont ensuite été ajoutés lentement. La solution a été ensemencée pour amorcer la cristallisation.
L"androxtane-3,17-dione cristalline obtenue a été filtrée, la- vée et séchée. Rendement 0,48 g ; P.F. ; 128 à 132 C.
EXEMPLE 12. lcc d'acide acétique glacial, 58 mg d'acétate de sodium anhydre et 32 mg d'alloprégnane-3ss-ol-21-one ont été mélangés dans un tube de 15 cc Ce tube a été rempli de chlore gazeux, bouché hermétiquement et agité pendant une heure. Des cristaux d'alloprégnane-3,20-dione se sont formés. Le mélange réac- tionnel a été laissé au repos et les cristaux ont été filtrés,.lavés et séchés.
Rendement 20 mg ; P.F. : 181 à 185 C.
EXEMPLE 13.
On a préparé du 5,6-dibromocholestanol, par réaction de 3,87 g (0,01 mole) de cholestérol dissous dans 75 cc d'éther avec 0,517 ce (1,60 g ou 0,01 mole) de brome dans 15 cc d'éther, et par évaporation du mélange réactionnel jusqu'à siccité. La qantité totale (5,75 g) de 5,6-dibromocholestanol a été ajou- tée à une solution de chlore et d'acétate de sodium dans de l'acide acétique gla- cial, laquelle solution a été préparée en combinant 40 cc d'une solution saturée de chlore dans de l'acide acétique avec 74 cc d'une solution 0,93 N d'acétate de sodium anhydre dans de l'acide acétique glacial. Le mélange a été admis à réagir sans application de chaleur extérieure pendant environ 7 1/2 heures.
Le mélange réactionnel a alors été refroidi et 0,5 cc d'alcool allylique a été ajouté, pour réagir avec l'excès de chlore. Après addition de 280 cc d'eau, le produit a été filtré et séché. Le produit obtenu était constitué par de la 5,6-dibromochloestane- 3-one, Rendement : 5,40 g; P.F. ; 100 à 110 C (décomposition).
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to a new process for the preparation of keto-steroids from the corresponding hydroxy-steroids. More particularly, the invention relates to a process for oxidizing the secondary nuclear hydroxy groups of hydroxy steroids to keto groups.
Several processes are known for the oxidation of secondary nuclear hydroxyl groups of steroids. Chromic anhydride has been shown to be very satisfactory in the laboratory, but a significant drawback of this compound is the high cost of its use. It has also been suggested to employ alkaline solutions.
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hypochlorite lines, as oxidizing agents for hydroxy-steroids. Although more economical than chromic anhydride, hypochlorites give rise to the formation of impure products and give only moderate yields.
The present invention relates to an economical process for obtaining, in pure form and in high yield, keto-steroids from
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corresponding hydroxy-steroids.
In accordance with the present invention, hydroxy steroids having secondary nuclear hydroxyl groups are oxidized to the corresponding keto groups using elemental chlorine in an acidic medium. The medium is preferably an organic solvent, either an anhydrous organic solvent, or a mixture of an organic solvent and water.
The use of an acidic medium to effect the oxidation with the aid of chlorine, in accordance with the present invention, results in the formation of the desired keto-steroid in high yield and in pure form. On the other hand, the oxidation with the aid of hypochlorite is carried out in a lower yield and provides a. less pure product.
The starting materials for the process according to the invention are hydroxy-sterols having nuclear secondary hydroxyl groups. The term "nuclear secondary hydroxyl groups" refers to secondary hydroxyl groups appearing in any of nuclear positions 1 to 17 of a steroid. Any nuclear secondary hydroxyl group can be oxidized,
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which is not blocked against oxidation. Thus, an 11-α-hydxoxy group is blocked and cannot be oxidized by means of chlorine, in accordance with the present invention. This finds its greatest utility in the oxidation of compounds
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having a hydroxy group attached in at least one of the 3ocq 3fi, 6a, 7a, 11, 12a and 17fi positions.
The starting materials may have 17-side chains of varying lengths or may be free of such side chain.
Among the starting materials which can be used in accordance with the present invention, there may be mentioned cholestanol, 5,6-dibromocholestanol, acid
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cholic acid, 3a, 6a-dihydroxycholanic acid 3axe 120E-dihyàroxycholanic acid, 3cx-benyloxy.-12a-hydroxycholanic acid, 3a-acetoxy-12a-hydroxy-cholanic acid, pregnane-3cx- 21-diol-11,20-dione and its 21-acetate, pregnan 30 :, 170 :, 21-triol-11,20-dione and its 21-acetate, pregnan-3o4,11,21-txiol-20 -one and its 21-acetate, pregnene-llp, 17 (X, 2l-triol-3,20-dione and its 21-acetate, allopregnan-3P-ol-20-one, androstane-3- one-7-ol, androstan-3a-17-diol, as well as 17,20-cyanoprene-1., 21-diol-3-one and its 21-acetate.
The process according to the present invention is most advantageously applied to saturated sterides, since virtually no side reactions occur with these starting materials. However, good results are also obtained with compounds comprising a double bond between the 17 and 20 'positions. Unsaturation between two nuclear positions, for example the 4 and 5 or 5 and 6 positions, can in some cases give rise to the formation of a side reaction product, as a result of addition on the double bond. .
Compounds having one or more nuclear secondary hydroxyl groups can be treated by the method of the present invention.
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One mole of chlorine reacts for each hydroxyl group to be oxidized. If desired, polyhydroxy steroids can be partially oxidized. Usually one; hydroxyl group oxidizes more easily than another, so that relatively pure products can be obtained. The reaction can be schematized as follows
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Compounds having a 17 side chain with hydroxyl groups in the 17a and / or 21 positions can be treated by the method. according to the invention, without oxidation occurring in these positions.
The 21-hydroxy group, which is a primary hydroxyl group, is not altered by chlorine. -The 17a -hydroxy group, which is a tertiary hydroxyl group, is also not affected by chlorine.
The reaction medium in the process according to the invention is formed by an organic solvent or by a mixture of an organic solvent and water. As illustrative examples of solvents, the use of which has proved to be suitable, in the method according to the present invention, mention may be made of glacial acetic acid, acetone, aqueous solutions of acetic acid, acetone mixtures. -water and the like. The reaction medium contains elemental chlorine gas, in solution at any desired concentration until saturation.
! Good results have been obtained, in the process according to the present invention, with unsaturated solutions, obtained by saturating the solvent with 1, chlorine, then by diluting by adding an additional quantity of solvent ;. !
In addition to chlorine, it is desirable to incorporate a salt into the reaction medium; of an alkali metal, such as sodium acetate or another alkali metal salt soluble in the reaction medium. This facilitates the reaction and the removal of the hydrogen chloride formed by the reaction, as sodium chloride.
The products formed by the process of the present invention are the keto-steroids corresponding to the starting hydroxy-steroid. So the
Pregnane-3a-21-acetate, 17a, 21-triol-11, 20-dione forms 21-anetate; Pregnan-17a, 21-diol-3,11,20-trione, when oxidized in accordance with the present invention. Note that the oxidation occurs in the 3 position, but not in the 17 or 21 positions.
When the starting compound contains more than one 1. nuclear secondary hydroxyl group, as, for example, in the case of cholic acid (3a, 7a, 17a-trihdroxycholanic acid), the product obtained by using three moles or an excess of chlorine is acid 3,7,12 -triketo-cholanic Other products which may be obtained in accordance with the present invention will be obvious to those skilled in the art.
The invention will be further illustrated in the following examples.
EXAMPLE1
Chlorine gas was bubbled through glacial acetic acid at room temperature to form a saturated solution (about 0.86 molar). A 40 cc fraction of this solution was mixed with 69.2 cc of 1.0 N anhydrous sodium acetate in glacial acetic acid. To the resulting solution was added 4.06 g of pregnan-3a, 17a-21-triol-11,20-dione 21-acetate, with stirring. The steroid quickly dissolved. The solution was periodically analyzed to determine its chlorine content. The checks carried out serve to indicate that the reaction was completed.
After about 1 1/2 hours, about 2-3 cc of allyl alcohol to react with excess chlorine was added, after which 280 cc of water was added. This caused the precipitation of the product consisting of pregnant 21-acetate 17a, 21-diol-3,11,20-tripen. The resulting slurry was cooled, left to stand for.
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half an hour and filtered. The filter cake was washed with four 50 ml portions of water and dried. Yield. 3.78 g (93%); P.F.: 231 to 233 C.
EXAMPLE 2.
The procedure described in Example 1 was repeated if this is not
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that pregnan-30E, 21-diol-11,20-dione was used as a starting material, so as to obtain pregnan-21-ol-3,11,20-trione. This reaction was
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completed in 24 minutes. Yield 3.03 g (93%); M.P .: 135 to 14000.
EXAMPLE 3.
The procedure of Example 1 was repeated except that ¯ 17-20-oyanopregnene-llp 21-acetate was used as starting material.
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21-diol-3-one-, so as to obtain 21-.20-cyanopregnene-21-01-3, 11, d.one 21-acetate <The reaction was completed in less than 15 minutes. Yield 3.83g (97fu); 192 to 195 0. EXAMPLE 4.
The procedure of Example 1 was repeated, except that
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used, as starting material, 21-acetate of pregnan-11pel7z. 121-triol-3,20-dione, so as to obtain 21-acetate of pregnan-17oc, 21-diol-3,11,20- trione. This reaction was completed in less than 15 minutes. Yield: 3.81 g
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(94%); ? ofo g 228-231 aa EXAMPLE 5.
The procedure of Example 1 was repeated, except that we have
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used as starting material 3cx, 6cx-dihydroxyeholanic3, ue, to form 3t-hydroxy-6-ketocholanic acid. The reaction was completed in 24 minutes. Yield: 3.1 g (82%); P.F.: 1690 to 176 C.
EXAMPLE 6.
The procedure of Example 1 was repeated, except that cholic acid was used as the starting material, so as to form dehydrocholic acid or 3,7,12- acid. tricetocholanic. The reaction was complete in 80 minutes. Yield 0.93 g (70%); P.F.: 236 to 237 c
EXAMPLE 7.
The procedure of Example 1 was repeated, except that we have
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used, as starting material, 3α'12oc-dihydroxycholanic acid, to form 3, 12-diketocholanic acid. The reaction was complete in 30 minutes. Yield: 3.32 g (86%); M.P .: 182 to 18 ° Ce
EXAMPLE 8.
The procedure of Example 1 was repeated except that 3a, 12a-dihydroxycholanic acid methyl ester was used as the starting material, so as to obtain 1 3,12-diketocholanic acid methyl ester. The reaction was complete in 38 minutes. Yield: 3.48 g (86%); P.F .: s 120 to 124 C.
EXAMPLE 9.
The procedure of Example 1 was repeated, except that 3a-benzyloxy-12a-hydroxycholanic acid methyl ester was used as the starting material, so as to form 3a-ben- acid methyl ester
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12-zyloxy-ketocholanic acid. The reaction was completed in less than 15 minutes. Two crops of crystals were obtained. Yield: 4.45 g (90%); M.P. 126 to
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127 C.
EXAMPLE 10.
Chlorine gas was bubbled through glacial acetic acid at room temperature to produce a saturated solution (about 0.86 molar). A 4 cc portion of this solution was mixed with 7.6 cc of a 0.93 N solution of anhydrous sodium acetate in glacial acetic acid.
To the resulting solution was added 290 mg (0.001 mole) of androstan-3-one-17ss-ol. The reaction was allowed to proceed for 25 minutes, after which analysis for the chlorine content indicated that the reaction was complete. 0.2 cc of allyl alcohol to react with excess chlorine was then added; then a further 30 cc of water was added. This caused precipitation of an drostane-3,17-dione. The porridge was left to stand in the cold for half an hour, then filtered, washed and dried. Two crops of crystals were obtained.
Yield: 228 mg (79%) (222 mg-first crop); M.P .: 128 to 130 C.
EXAMPLE 11.
Chlorine gas was bubbled through glacial acetic acid at room temperature to form a saturated solution (about 0.86 molar). A 20.5 cc portion of this solution was mixed with 38.3 cc of a 0.93 N solution of sodium acetate in glacial acetic acid. To this solution was added 1.00 g (0.0034 mol) of androxtane-3ss, 17ss-diol. The reaction proceeded rapidly, as indicated by crystallization of sodium chloride. Periodic analyzes of the chlorine content indicated that the reaction was complete after about 25 minutes. After one hour 0.7 cc of allyl alcohol was added to react with the excess chlorine. 250 cc of water were then added slowly. The solution was seeded to initiate crystallization.
The obtained crystalline androxtane-3,17-dione was filtered, washed and dried. Yield 0.48 g; m.p. 128 to 132 C.
EXAMPLE 12.1 cc of glacial acetic acid, 58 mg of anhydrous sodium acetate and 32 mg of allopregnan-3ss-ol-21-one were mixed in a 15 cc tube. This tube was filled with chlorine gas, tightly capped and stirred for an hour. Crystals of allopregnane-3,20-dione formed. The reaction mixture was allowed to stand and the crystals were filtered, washed and dried.
Yield 20 mg; P.F.: 181 to 185 C.
EXAMPLE 13.
5,6-Dibromocholestanol was prepared by reacting 3.87 g (0.01 mole) of cholesterol dissolved in 75 cc of ether with 0.517 cc (1.60 g or 0.01 mole) of bromine in 15 cc of ether, and evaporating the reaction mixture to dryness. The total amount (5.75 g) of 5,6-dibromocholestanol was added to a solution of chlorine and sodium acetate in glacial acetic acid, which solution was prepared by combining 40 cc of a saturated solution of chlorine in acetic acid with 74 cc of a 0.93 N solution of anhydrous sodium acetate in glacial acetic acid. The mixture was allowed to react without the application of external heat for about 7 1/2 hours.
The reaction mixture was then cooled and 0.5 cc of allyl alcohol was added, to react with excess chlorine. After adding 280 cc of water, the product was filtered and dried. The product obtained consisted of 5,6-dibromochloestan-3-one, Yield: 5.40 g; P.F.; 100 to 110 C (decomposition).
CLAIMS.
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