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La présente invention est relative à de nouveaux procédés pour préparer des composés d'urée substituée.
Il a été constaté que certains de ces composés d'urée substituée possèdent une action marquée et efficace dans la lutte et-le traitement de la coccidiose, maladie qui infecte la volaille.
Les composés d'urée substituée auxquels se rap- porte la présente invention peuvent être représentés par la formule de structure suivante :
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dans laquelle R est un groupe méthyle ou allyle, R' désigne de 1!hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R2 est un groupe enleveurs d'électrons.
Parmi les groupes enleveurs d'électrons pouvant occuper las positions! et 4' dans la formule donnée plus haut, on peut citer les groupes nitro, cyano, carboxyle, carboalcoxy, acétyle, triméthyl ammonium, acide sulfonique, - sulfonamido et carbamido. Ces groupes soht parfois désignés comme groupes directeurs méta. Parmi les composés de oarbanilide, qui peuvent être N-alcoylés, on peut citer les suivants : 4,4'-dinitrocarbainilide, 2-méthyl-4,4'- @ dinitrocarbanilide et 4,4'-dicyanocarbanilide.
Les grou- pes. enleveurs d'électrons ne doivent pas être les mêmes et des composés tels que la 4-nitro-4'-cyanocarbanilide et la 4-nitro-4'-acétocarbainlide peuvent être employés. groupe Le 4,4'-dinitro est préféré, mais d'autres carbanilides comportant des groupes enleveurs, d'électrons différente
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dans les positions 4 et 4' peuvent être utilisés.
Ces composés d'urée substituée peuvent être pbte nus en faisant réagir un composé de formule :
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dans laquelle R' désigne de l'hydrogène ou un radical al- coyle et R2 est un groupe enleveur d'électrons, avec un halogénure de métal, du sulfate de diméthyle ou un halogé- nure d'allyle, en présence d'une forte base, de manière à former un composé de formule :
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dans laquelle R' et R2 ont la signification indiquée plus haut et R est un groupe méthyle ou allyle.
Selon ce nouveau mode opératoire, on met de la
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4,4'-dinitrocarbani.lide en suspension dans de l'acétone et on ajoute de l'hydroxyde de sodium à température ambian- te. Le mélange est alors mis en réaction avec un agent de méthylation, tel que l'iodure de méthyle ou le sulfate
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de diméthyle, de manière à formerde7aN,N'-dimëthylr4,4- dinitrooarbaniltde.
De manière similaire, on peut préparerdelaN,N'-
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diméthyl-4,4=-d3.nitrocarbanilide en faisant réagir de la 4,4'-dinitrocarbanilide avec de l'hydroxyde de potassium et du bromure d'allyle ou de l'iodure d'allyle.
Les exemples suivants ne sont qu'illustratifs et peuvent être modifiés sans s'écarter de l'esprit et du ' cadre de l'invention.
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chlorhydrique 6 N (pour éliminer la p-nitfitniline ou ses . dérivés N-méthylés), de l'eau, de l'éthanol et finalement de l'éther. Les volumes des liqueurs de lavage ne sont pas critiques en raison de la solubilité restreinte du produit dans l'eau, l' étharol et l'éther à température ambiante. Le
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cristaux de N,N'-dimithyl-fl,4'-dinitrocarbanilide ainsi obtenus fondaient à 156,5-157,5 C, en formant un liquide jaune clair. La N,N'-diméthyl-4,4'-dinitrocarbanilide re- cristallise bien dans divers solvants.
Ainsi, 12, 1 g
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de lI,N'-àiméthyl-4,4'-àinitrocarbani.liàe ont été dissous dans 175 cc d'acétate d'éthyle bouillant et le mélange a été laissé au repos à température ambiante. La N,N'- diméthyl-4,4'-dinitrocarbanilide ainsi obtenue fondait à 156,5-157,5 C.
Le spectre infra-rouge de la N,N'-diméthyl-4,4'- dinitrocarbanilide se caractérise par une "bande d'urée normale", à 6,02u. Le 0=0 de la dinitrocarbanilide ap- paraît à 5,75u. Absorption d'ultra-violet de la N,N'-
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dim4thyl-4,4'-Llinitrocarbanilide dans l'éthanol = maximum: 5400; E% 1250.
EXEMPLE 3.-
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Préparation de 1T,Nt-.Diméthyl-4,4'-dinitrocarbanilide.- A une bouillie agitée de 4,4' -dini trocarbanilide (30,2 g., 0,1 mole) et d'hydroxyde de potassium (13,4 g., 0,22 mole) à température ambiante on a ajouté du sulfate de de dimétiyle (37,8 g., 0,3 mole) en 30 minutes. La bouil- lie agitée a été chauffée au reflua pendant deux heures, puis filtrée à chaud. Les cristaux obtenus par évaporation du filtrat acétonique ont été lavés sur l'entonnoir avec de l'eau, avec de l'éthanol, et enfin avec de l'éther. La
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N,N'"diméthyl-4:,4'-dinitrocarbanilide sèche ainsi obtenue pesait 18,35 g; P.F. 149-151 C.
Mélangée à un échantillon @ préparé par le procédé décrit dans l'exemple 1, la matiè- re obtenue'ne présente pas de diminution du point de fu- sion.
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EXEMPLE 1.-
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Préparation de N,N'-diméthylè4,'-dînïtrooarban3.lide.-.
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96,6 g (0,32 mole) de 4,4'.-dinitrocarbanilide ont été mis en suspension dans 900 ml d'acétone. Puis 112 g (2 moles) d'hydroxyde de potassium (85% pureté) ont été rapidement ajoutés à la bouillie agitée à température am- biante. La bouillie est devenue brun-rougeâtre et, en ¯ quelques minutes, vert foncé. De l'iodure de méthyle (10,5 ml., 1,28 mole) a été ajouté environ 5 minutes après l'hy- droxyde de potassium.
La bouilie a été agitée sous vigoureux reflux per -dant 1 heure 15 minutes. Le liquide surnageant est deve- nu progressivement plus clair et de teinte plus foncée pendant la période de reflux jusqu'à ce qu'à la fin on ob- tienne une liqueur de teinte ambre et une matière insolu- ble de teinte gris acier foncé (constituée en majeure par-/ tie par de l'hydroxyde de potassium en excès). La bouillié de réaction chaude a été filtrée à la trompe et le gâ- teau a été lavé avec 3 fractions de 400 cc d'acétone. Le filtrat acétonique global a été admis à s'évaporer pendant approximativement 16 heures à température ambiante.
La masse de cristaux de N,N'-diméthyl-4,4'-dinitrocarbanilide¯ restants a bien été triturée avec de l'eau, de l'acide
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EXEMPLE 3.-
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Fr'éparation de N: tN '-diallyl-4 ".Pin:i tJl'li:faarbanilide ..-
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**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to novel processes for preparing substituted urea compounds.
It has been found that some of these substituted urea compounds have a marked and effective action in the control and treatment of coccidiosis, a disease which infects poultry.
The substituted urea compounds to which the present invention relates can be represented by the following structural formula:
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wherein R is methyl or allyl, R 'denotes hydrogen or lower alkyl and R2 is an electron removing group.
Among the electron-removing groups that can occupy the positions! and 4 'in the formula given above, mention may be made of nitro, cyano, carboxyl, carboalkoxy, acetyl, trimethyl ammonium, sulfonic acid, - sulfonamido and carbamido groups. These groups are sometimes referred to as meta steering groups. Among the oarbanilide compounds, which may be N-alkylated, the following may be mentioned: 4,4'-dinitrocarbainilide, 2-methyl-4,4'- @ dinitrocarbanilide and 4,4'-dicyanocarbanilide.
The groups. electron scavengers do not have to be the same and compounds such as 4-nitro-4'-cyanocarbanilide and 4-nitro-4'-acetocarbainlide can be used. group 4,4'-dinitro is preferred, but other carbanilides with different electron removing groups
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in positions 4 and 4 'can be used.
These substituted urea compounds can be produced by reacting a compound of the formula:
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in which R 'denotes hydrogen or an alkyl radical and R2 is an electron removing group, with a metal halide, dimethyl sulfate or allyl halide, in the presence of a strong base, so as to form a compound of formula:
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in which R 'and R2 have the meaning indicated above and R is a methyl or allyl group.
According to this new operating mode, we put
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4,4'-dinitrocarbani.lide suspended in acetone and sodium hydroxide is added at room temperature. The mixture is then reacted with a methylating agent, such as methyl iodide or sulfate.
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dimethyl, so as to formde7aN, N'-dimëthylr4,4-dinitrooarbaniltde.
Similarly, one can prepare from the N, N'-
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dimethyl-4,4 = -d3.nitrocarbanilide by reacting 4,4'-dinitrocarbanilide with potassium hydroxide and allyl bromide or allyl iodide.
The following examples are illustrative only and may be modified without departing from the spirit and scope of the invention.
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6 N hydrochloric acid (to remove p-nitfitniline or its. N-methylated derivatives), water, ethanol and finally ether. The wash liquor volumes are not critical due to the restricted solubility of the product in water, etharol and ether at room temperature. The
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N, N'-dimithyl-fl, 4'-dinitrocarbanilide crystals thus obtained melted at 156.5-157.5 C, forming a clear yellow liquid. N, N'-dimethyl-4,4'-dinitrocarbanilide recrystallizes well in various solvents.
Thus, 12.1 g
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Of 11, N'-aimethyl-4,4'-àinitrocarbani.liàe were dissolved in 175 cc of boiling ethyl acetate and the mixture was allowed to stand at room temperature. The N, N'-dimethyl-4,4'-dinitrocarbanilide thus obtained melted at 156.5-157.5 C.
The infrared spectrum of N, N'-dimethyl-4,4'-dinitrocarbanilide is characterized by a "normal urea band", at 6.02u. The 0 = 0 of dinitrocarbanilide appears at 5.75u. Ultraviolet absorption of N, N'-
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dim4ethyl-4,4'-Llinitrocarbanilide in ethanol = maximum: 5400; E% 1250.
EXAMPLE 3.-
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Preparation of 1T, Nt-.Dimethyl-4,4'-dinitrocarbanilide.- To a stirred slurry of 4,4' -dini trocarbanilide (30.2 g., 0.1 mole) and potassium hydroxide (13, 4 g., 0.22 mole) at room temperature was added dimetyl sulfate (37.8 g., 0.3 mole) over 30 minutes. The stirred broth was heated under reflux for two hours, then filtered while hot. The crystals obtained by evaporation of the acetone filtrate were washed on the funnel with water, with ethanol, and finally with ether. The
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Dry N, N '"4'-dimethyl, 4'-dinitrocarbanilide weighed 18.35 g; m.p. 149-151 C.
Mixed with a sample prepared by the method described in Example 1, the material obtained shows no decrease in melting point.
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EXAMPLE 1.-
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Preparation of N, N'-dimethylé4, '- dînitrooarban3.lide.-.
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96.6 g (0.32 mol) of 4.4'-dinitrocarbanilide was suspended in 900 ml of acetone. Then 112 g (2 moles) of potassium hydroxide (85% purity) was quickly added to the stirred slurry at room temperature. The porridge turned reddish-brown and within ¯ a few minutes dark green. Methyl iodide (10.5 ml., 1.28 moles) was added about 5 minutes after the potassium hydroxide.
The slurry was stirred under vigorous reflux for 1 hour 15 minutes. The supernatant liquid became progressively lighter and darker in color during the reflux period until at the end an amber-colored liquor and dark steel-gray insoluble matter were obtained ( consisting mainly of excess potassium hydroxide). The hot reaction slurry was filtered off with suction and the cake was washed with 3 x 400 cc portions of acetone. The overall acetone filtrate was allowed to evaporate for approximately 16 hours at room temperature.
The mass of remaining N, N'-dimethyl-4,4'-dinitrocarbanilidē crystals was well triturated with water, acid
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EXAMPLE 3.-
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Preparation of N: tN '-diallyl-4 ". Pin: i tJl'li: faarbanilide ..-
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** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.