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Dans le brevet principal, on a décrit entre autres un procédé de préparation de 11ss-hydroxy-120a-halogénostéroïdes. Ce procédé est caractérisa par le fait qu'on traite des 11-halogéno-12-céto-stéroides avec des hydrures complexes de métaux amphotères, qu'on fait agir des agents alcalins sur les composés obtenus et qu'on scinde avec des hydracides halogénés les 11,12ss-époxydes ainsi obtenus.
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La présente addition est relative à la préparation de dérivés, non saturés dans l'anneau A du 3-oxo-11-hydroxy- 12a-halogéno-androstane et du 3,11-dioxo-12a-halogéno- androstane et dont l'atome d'halogène en position 12 est un atome de fluor ou de chlore, et qui renferment, en position 17, un hydroxyle libre ou estérifié, un groupe oxo, ou bien un hydroxyle libre ou estérifié et le reste d'un hydrocarbure aliphatique inférieur.
Ces nouveaux dérivés du #1-1, #4- et #1,4- 3-oxoandrostane possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques ; c'est ainsi que sur la base de leur effet hautement androgène et de leur effet anabolique, ils ont un intérêt thérapeutique et peuvent être utilisés comme médicament pour les maladies correspondantes.
Les halogéno-androstènes indiqués sont obtenus conformément au brevet principal en traitant par de l'aoide fluorhydrique ou de l'acide chlorhydrique des 11, 12ss-époxydes de composés 3-oxo-androstaniques saturés dans l'anneau A ou non saturés et présentant en position 17 un hydroxyle libre ou estérifié, un groupe oxo, ou bien un hydroxyle libre ou estérifié et le reste d'un hydrocarbure aliphatique inférieur, puis en introduisant au moins une double liaison dans l'anneau A des composés saturés obtenus. La réaction est effectuée en milieu anhydre ou aqueux, par exemple dans du dioxanne aqueux.
Pour autant qu'on désire des #1,4-3-oxo-androsta-
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diènes, on peut introduire une autre double liaison dans les composés obtenus qui sont simplement non saturés dans l'anneau A.
Pour l'introduction de doubles liaisons dans l'anneauA, c'est-à-dire en position 4,5 et/ou en position 1,2, 'il est approprié de faire appel à divers procédés chimiques et biochimiques. C'est ainsi qu'on peut,, par bromuration en position 4 et élimination de l'hydracide halogéné, transfor-
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mer des 3-oxo-testanes en L1-j-axo-adros3raes . En partant de 3-oxo-androstanes, il est possible, par halogénation et élimination de l'hydracide halogéné, de parvenir aux #1-,
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o'- ou A -3-oxo-composs.
On obtient les A - ou A . oxo-composés en traitant les 3-oxo-2-halognures ou les 3-oâo--29-d3ha.ograures par des bases organiques tertiaires ocmns par exemple la pyridine 0111 la col11dine, en vue d éliminer l'hydracide halogène. Si l'on fait réagir les -ooP2°-dihalogno-sadroscaraes sur un iodure, par exemple sur l'iodure de sodium, on obtient alors les A 4 -3-oxo- 2-iodo-androstenes qui sont ensuite transformés en les tà 4¯3-o7.o-androstènes par réduction douce, par exemple à l'aide de chlorure de chLomy7.e.
Pour la préparation des à's 3-o:o-anràror ad.àaes, on utilise de préférence le procédé de déshydrogénatîon à l'aide de dioxyde de sélénium ou d'acide sélénieux, en présence d'un solvant approprié tel qu'un alcool tertiaire,
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par exemple du tertiobutanol ou de l'hydrate d'amylène.
Suivant ce procéda on peut d'une façon simple transformer en #1,4-3-oxo-androixtadiènes des #1-, #4-composés et des composés saturés dans l'anneau A.
Finalement, il y a lieu de citer le procédé biochimique de déshydrogénetation à l'aide d'enzymes, dtasco- mycètes ou de Fungi imperfecti, par exemple à l'aida de cultures aérobies de Didymella lycopersioi. Par cette voie, on peut transformer en les #1,4-3-oxo-andostandiénes des #1-, #-composés et des composés saturés dans l'anneau A.
On peut ultérieurement transformer les 3-oxo-llp- hydroxy-12a-halogéno-androstènes non saturés dans l'anneau A que l'on obtient conformément au procédé, en déshydro- génant en groupe oxo l'hydroxyle situé en 11ss, et/ou en réduisant en hydroxyle un groupe oxo présent en position 17 ou en introduisant le reste d'un hydrocarbure aliphatique en faisant réagir un composé 17-oxo sur un composé organométallique.
Pour la déshydrogénation de 1'hydroxyle situé en 11ss, on utilise un agent d'oxydation, de préférence un composé du chrome hexavalent, par exemple de l'acide chromi- que dans de l'acide acétique glacial ou le complexe d'acide chromique et de pyridine,
Comme agents de réduction pour la transformation d'un groupe oxo situé en 17 en un hydroxyle situé en 17, il
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est approprie de préférence d'utiliser des hydrures métal-
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liques complexes comme l'hydrure de lithium et d'alumini,um, l'hydrure de lithium et de bore, et l'hydrure de sodium et de bore.
L'introduction d'un reste d'un hydrocarbure ali- phatique inférieur en position 17, par exemple d'un reste méthyle, éthyle, vinyle ou éthinyle, a lieu à l'aide du composa organe-métallique correspondant, comme le composé de Grignard ou un composé de métal alcalin.
Avant la réduction ou la réaction du groupe oxo situé en 17 sur le composé organométallique, on protège avantageusement le groupement 3-oxox-, par exemple par transformation en un éther-3-énolique, en un 3-cétal ou en une
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3-aaa.ne. Etant donné que dans les conditions de préparation Ce l'énamine, la . 12-ha.ognhydr.ne est transformée en jan .9..p..'2i-poïyPe ce dernier est à nouveau re'YanE08m1 la fin de la série de réactions en 1,,.-haogthy.ârine par action d'acide chlorhydrique ou d'acide fluorhydrique. La scission des dthers-3-dnolîqueâ, des >-oétals et des 3- énam1nes en 3-oétones a lieu par hydrolyse acide, par exemple à l'aide d'acide chlorhydrique# d'acide sulfurique ou d'acide p-tolusne-sulfonique.
Lorsqu'on utilise du borhy- drate de sodium comme agent de réduction pour le groupe
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17-oito, on peut renoncer à protéger un groupement A'- 3-oxo.
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inaent on rut9 la manière connu?, trana- former en leurs esters les produits obtenus suivant le procédé.
Dans ces esterslea restes d'acide sont ceux d'acides organiques ou inorganiques quelconques, tels que
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des acides carboxyliques., th1onoarboXYllqUes, thiocarboxy- liques ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques, aralipha-
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tiques, aromatiques ou hêtérocycliquos, de préférence les acides formique, acétique, ahloraoétique, tr1fluoracét1que, propionique, des acides butyriques, des acides valérianiques,
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de l'acide trîméthylacétîque, des acides caproiques., oenanthîquese capryl1qU26,pa1mitiques, les acides unddoyl6nique, f3-cyclopentylpropionique., hexahydrobenzoïque, benzoïque, phénylaaétique, ayaloheXYlaot1que, des acides phénylpropioniques, de l'acide furanne-cartoyyliquee des acides sulfuri- ques ou des acides phosphoriques.
Les substances de départ peuvent être obtenues suivant le procédé décrit dans le brevet principal, par exemple en partant de lla-bronio-12-oxo-androstanes ou de lla-
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brozo-12-oxo-teotanes qui renferment en position 3 un hydro- xyle libre ou fonotionnellement modifia par exemple estérifié ou éthérifié, et en position 17 un hydroxyle libre ou estérifié, ou bien un hydroxyle et le reste d'un hydrocarbure aliphatique inférieur, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, vinyle ou éthinyle, la transformation en groupes oxo de l'hydroxyle en position 3 et d'un hydroxyle secondaire en
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position 17, l'introduction de doubles-liaisons dans l'an-
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neau A# c'est-à-dire en pnqit.on 4,5 et/ou en position ï,2,
et le cas échéant l'introduction en position 17 d'un reste d'un hydrocarbure aliphatique inférieur tel qu'un reste méthyle, éthyle, vinyle ou éthinyle étant effectuées suivant des méthodes connues, comrne décrit ci-dessus.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1 Dans 100 cm3 de chloroforme exempt d'alcool, on
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dissout 1 g de A'-3,17-dîoxo-llpl2p-oxîdo-androst'ène, introduite à 0 , 1 g d'acide fluorhydrique et laisse reposer 5 heures à la même température. On lave ensuite la solution à l'eau la sèche où l'évapore sous vide. On obtient comme
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résidu le là-3g. .d.oxa-3.,-hydroxTdl2a-'laoro-stcrosténe que l'on peut purifier par reoristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole.
Si l'on fait réagir d'une manière analogue le
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0-3,17-di.oao-.112-oado-erdroste sur de l'acide chlorhydrique, on obtient alors le -3, 'l-dio3coLl-h3rdroa,y- 12a-choro-adras tére , La substance de départ utilisée ci-dessus peut
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être, par exemple, préparée comme suit
Dans 50 cm3 d'acide acétique glacial, on dissout
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3,5 g de 3a-acétoxy-12j,17-dioxo-t6stane, ajoute au tout 0,1, cm3 d'une solution d'acide bromhydrique et diacide acé- tique glacial, puis, tout en agitant, ajoute ensuite goutte àgoutte une solution de 1,65 g de brome dans 50 cm3 d'acide acétique glacial.
Lorsque la bromuration est terminée, on verse le mélange réactionnel dals un litre d'eau et sépare
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par essorage le Ja-aoétoxy-lla-browo-12,17-àioxo-testane précipite, le lave bien à l'eau et le sèche bien sous vide sur du pentoxyde de phosphore.
On dissout le bromure séché dans 50 cm3 de tétra- hydrofuranne. Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte à cette solution une solution de 2 g de borhydrate de lithium dans 100 car de tétrahydrofuranne. Au bout de 4 heures, on ajoute avec précaution de l'eau au mélange réactionnel et acidifie ensuite avec de l'acide acétique dilué, puis éva-
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pore le tétrahydrofUfnne sous vide. On essore le résidu:. le lave à l'eau, puis sèche sous vide le 3a-acétoxy-l.abromo-12,.7-cihydrcx 3r-eaane obtenu.
On dissout 3 g de la bromhydrine obtenue dans 100 cm3 de méthanol et ajoute à la solution, sous atmosphère d'azote,, une solution de 3 g d'hydroxyde de potassium dans 60 cm3 d méthanol. Après avoir laissé reposer 72 heures à la température ambiante, on neutralise le mélange réactionnel
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avec de l'acide acétique et le verse dans 1,5 litre d'eau. On essore le produit brut précipité, le lave à l'ea
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et le sèche sous vide. ta 3a$17-dlhydroxy-ll$12-oxidotestane obtenu est pratiquement exempt d'halogène.
On recouvre 1 g du 3a,17-dihydroxy-llb12-oxido- testane ainsi obtenu avec 150 cm3 de toluène et 20 cm3 de cyclohexanone. Pour déshydrateron élimine par distillation 50 cm3 de solvant. On ajoute alors 1 g d'isopropylate d'alu- minvm et fait bouillir 6 heures à reflux. On ajoute au mé-
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rduetîonnal 50 càn3 <'une solution molaire de oel de Segette et dllntîne le toluène et la cyclohexanone par distillation à la vapeur d'eau. Apres refroidissements on repre1x<à le produit réactionnel dano le mélange d'éther et de benzène (2:1), lave le solvant avec la solution de sel de
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Sei.z5ae'cte .1 à l'eau, le sèche et l'évapore sous vide. On le résidu sur 30 g d'oxyde d'aluminium. Les fractions éluéea avec des mâlangoa d'hexane et de benzène fournissent le 3,17-dloo-11p12-o'ido-téstane.
On dissout 2 g de ce 3p17-à1oxo-ll,12-oXido- testane brut dans 50 cm3 de chloroforme exempt d'alcool.
On fait ensuite passer lentement pendant 4 heures,à o dans la solution un courant de gaz bromhydrique, lave ensuite la solution à l'eau, la sèche et 1'évapore, Le 3,17-dioxo-
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llp-hydroxy-12a-bromo-testane obtenu comme résidu est dissous dans 50 cm3 d'acide acétique glacial. Tout en agitant,
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on ajoute à la solution d'abord une goutte d'une solution concentrée d'acide bromhydrique et d'acide acétique glacial, puis ensuite lentement une solution de 1 g de brome dans 20 cm3 d'acide acétique glacial. On continue d'agiter jusqu'à ce que la solution soit devenue jaune-clair. On verse ensuite le @xlange réactionnel dans de l'eau glacée et extrait la suspension aqueuse avec de l'asiate d'éthyle.
On lave la solution d'acétate d'éthyle à l'eau, la sèche et l'évaporé sous vide. On dissout dans 100 cm3 de chloroforme le 3,17-dioxo- hydroxy-4,12a-dibromo-testane que l'on Ment comme résidu et ajoute à la solution, dans une atmosphère de gaz carbonique, 2,7 g de semicarbazide et 120 cm3 de butanol tertiaire. En secouant légèrement, la solution se teinte fortement j au bout d'une heure, elle est à nouveau devenue claire. Après un total, de 2 heures, on évapore le mlange réactionnel sous vide et le dissout aussitôt, éalement sous une atmosphère de gaz carbonique, dans un mélange de 100 cm3 d'acide acétique glacial, de 40 cm3 d'eau et de 2 cm3 d'une solution binormale d'acide pyruvique.
On laisse le récipient fermé reposer pendant 24 heures à 20 , verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle la suspension obtenue. On lave la solution d'acétate d'éthyle avec une solution diluée de carbonate de sodium, avec de l'eau, avec de l'acide chlorhy- . drique dilué et à nouveau à l'eau, puis la sèche et 1'évapore,
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En reerlotallisant le résidu dans un mélange d'éther et dldther de pétrole on obtient le A 4-3,17-diozo-11,12poxidoqsndrostène. Exemple 2
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Dans 20 em3 de d3.oaan:, on dissout 0,2 g de . 3-ozo-17"-hydro.-11 12-o3do-17a-mthyl-androstène, ajoute 5 m3 d'une solution aqueuse 2,5-normale d'acide chlor1Ydrlque et laisse rpoaer une heure à la température ambiante.
On ajoute ensuite à la solution au cours de 10 minutes, en retournant, environ 15 cm3 d'eau. Les cristaux formés sont essorés au bout de quelque temps, lavés au
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tlioxtanne-aqueux, puis à Veau, puis ensuite sont sdehde sous vide sur du pentoigde de phosphore. Par cr1stalilsat1on dans un mlange de chlorure de méthylène et d'éther, on obtient le d-3-ov..'73dihydroy.12a-ohloro-17a-méthyl-androstène.
Dans 20 OM3 de chloroforme, on dissout 0,2 g de 3 3- CJâaO-17. "'aydro.±y-,.1g .2-Oio-17a-méthyl-androstène, ajoute goutte à goutte, à 0 , 5 cm3 d'une solution de 0,2 g d'ecide fluorhydrique dans le chloroforme, puis laisse reposer 5 heures. On lave ensuite la solution à l'eau, la sèche et l'évapore sous vide. Le résidu est constitué par
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le '-3-oo-.ii3,.7 caiaydroy-i2cx--.uoro-"cx-méty.- androstène que l'on obtient à l'état pur par cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther.
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La substance de départ utilisée ci-dessus peut, par exemple, être préparée comme suit :
Dans 90 cm3 d'acide acétique glacial renfermant 0,15 cm3 d'une solution saturée d'acide bromhydrique dans de
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l'acide acétique glaciale on dissout 7#1 g de 3a-ae6toXY-179hydroxy-17a-méthyl-12-oxo-testane (obtenu en faisant réagir du 3a-aoétoXY-12,17-dioxo-teatane sur du bromure de méthyl- magnésium et en acétylant le produit réactionnel en position 3), puis ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 3,5 g de brome dans 75 cm3 d'acide acétique glacial.
Lorsque la bromuration est terminée,, on verse le mélange réactionnel
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dans 2 litres d'eau et essore le 3à-aoétoXY-17p-hydroxy- 17a-mdthyl-Ila-bromo-12-oxo-testane précipité, le lave bien à l'eau et le sèche sous vide sur du pentoxyde de phosphore.
On disscut le bromure dans 100 cm3 de tétrahydro- furanne et., tout en agitant, ajoute une solution de 2 g de
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borhydrate de lithium dans 100 cm 3 de tétrahydroruranne. On ajoute.de Iteau au mélange réactionnel au bout de 4 heures et acidifie avec de l'acide acétique. Après avoir évaporé
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le têtraliydrofuranne sous vîdep on essore le précipitée le lave à l'eau et sèche sous vide le 3a-acétoxy-12,17dîhydroxy-17a-méthyl-lla-broinotestane ainsi obtenu.
On dissout d'une manière analogue aux indications données dans l'exemple le 3 g de 3ct-acétoxy-.1217p-
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dihydroxy-17a-méthyl-lla-bromotestane dans 100 oma àe méthanol et ajoute à la solution une solution de 3 g d'hydroxyde de potassium dans 60 cm3 de méthanol. Après avoir lais- sé reposer 3 jours à la température ambiante, on neutralise avec de l'acide acétique et précipite à l'eau le produit
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réactionnel. Le 3a,17-dihydroxy-ll,12p-oxido-17a-méthyl- testane est essoré, lavé à l'eau et séché sous vide.
Pour déshydrogéner en groupe oxo l'hydroxyle situé
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en position 3, on dissout 2 g de 3aD 173-.dihydroxy-11,12poxido-17a-méthyl-testane dans 300 om3 de toluène et 40 cm de cyclohexanone, élimine environ 50 cm3 de solvant par distillation pour déshydrater, ajoute ensuite 2 g d'isopro- pylate d'aluminium et fait bouillir 6 heures à reflux. Le
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traitement et l'isolement du 3-oxo-i.7p-hydroxy-11,12p- oitiào-17a-màthyl-tes%ane a lieu d'une manière analogue aux indications fournies dans l'exemple 1.
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Dans une solution de 3 g de 3-oxo-17p-hydroxy- 1,, 3-ox3do-.'a-mthyl-.testane dans 80 em3 de chloroforme exempt d'alcool, on fait passer pendant 4 heures, à 0 , un courant de gaz bromhydrique. On lave ensuite la solution réaotionnelle à l'eau, la sèche et l'évapore sous vide. On
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dissout le 3-oxo-113.1r-d3hydroxr-12a-bromo-17a-méthyl- testane obtenu dans 75 cm3 d'acide acétique glacial et brome la solution avec 1,5 g de brome dans 40 cm3 d'acide acétique glacial, après y avoir ajouté peu d'acide bromhy-
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drique. Lorsqv, la bz>omui<ati<.n est tainninée, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée,l'extrait à l'éther, le lave à l'eau et l'évapore après l'avoir séché sur du sul-
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fate de sodium.
Le résidu constitue le 3-oxo-412a.-dibroniollpl7p-<-dihydroxy-17s-méthyl-'testane. On le dissout dans 150 cm3 de chloroforme et y ajoute 4 g de semicarbazide et 180 cm3 de butanol tertiaire, après avoir chassé l'air à l'aide de gaz carbonique. La solution qui a une couleur brune au départ s'éclaircît au bout d'une heure environ.
Au bout de deux heures, on évapore sous vide le mélange réactionnel qui est colora en jaune clair. On dissout le résidu dans un mélange de 150 cm3 d'acide acétique glacial, de 30 cm3 d'eau et de 3 cm3 d'une solution binormale d'acide pyruvique., chasse l'air à l'aide de gaz carbonique et laisse le récipient fermé reposer 24 heures à la température am-- biante. On verse ensuite le mélange réactionnel dans un litre d'eau, extrait à l'éther, lave l'éther avec une solution diluée de carbonate de sodium, avec de l'eau, avec de l'acide chlorhydrique dilué et à nouveau à l'eau, puis évapore le solvant après séchage sur du sulfate de sodium.
On obtient
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comme résidu le 6 4 -'-oxo-17-hydroXY-llp12-oxido-17amëthyl-andros tène. Exemple 3
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On dissout 1 g du A 4 -3-oxo-ll,17p-àihydroXY-12afluoro-17a-méthyl-androatène décrit dans ltexemple 2 dans
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10 cm3 d'un mélange à parties égales de pyridine et d'eau.
Tout en agitant., on ajoute à la solution, par portions, 0,2 g de trioxyde de chrome, puis la laisse reposer 24 heures à 20 . On ajoute ensuite un peu de bisulfite de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec de l'eau, avec une solution diluée de carbonate de sodium et à nouveau à l'eau, la sèche et l'évapore sous vide. On obtient
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comme résidu le à 4 -3ell-dioxo-17P-hydroxy-12a-fluovo-17aiii fly'anCXroi 4l,bi4 En oxydant à l'aide d'un mélange de pyridine et d'acide chromique le d'-3-oo-lài7-dihydroxy-I2a-chlorol7a-métùyl-anàrostène décrit dans l'exemple 2. on obtient d'une manière analogue le 0-3,1.-diaxo. 17-hydro.a-12ach1oro-17a-méth$1-androstène.
Exemple 4
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On refroidit a 00 une solution, dans 50 em3 de méthanol, de 0,2 g du A'-J,17-dioxo-llfi-hydroxy-12a-fluoro- androstène décrit dans l'exemple 1 et y ajoute goutte à goutte une solution de 50 mg de borhydrate de sodium dans 50 cm3 de méthanol. Au bout d'une heure, on acidifie la solution réactionnelle avec de l'acide acétique et l'évapore sous vide. On dissout le résidu dans de l'éther, lave la solution avec une solution diluée de carbonate de
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sodium et à l'eau, puis l'évaporé après l'avoir séchée sur du sulfate de sodium. Par chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium neutralisé, on obtient, à côté de pau de matière
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de départe le A -3-oxo-ll,17-d1hydroxy-l2a-fluoro- drostène.
D'une manière analogue, on peut transformer le
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A4¯3,17-d10XO-ll-hYdroXY-12a-chloro-androstène en A4¯3-oxo- 11J17-dlhydroXY-12a-ohloro-androstène. Exemple 5 Dans 3 cm3 de pyridine, on dissout 0,2 g du #4-
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oxc-1Z,1-didro2-3oro-drosê décrit dans l'exemple 4, ajoute, à 0 , 2 cm3 d'anhydride propionique et laisse reposer 2 jours à la température ambiante. On ajoute alors de l'éther, lave à plusieurs reprises avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec de l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau, sèche sur du sulfate de sodium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur 12 g d'oxyde d'aluminium.
Les éluats benzéniques et les éluats obtenus avec un mélange de benzène et d'éther renferment le #4-3-oxo-11ss-
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hydroxy-17e-propîonyloxy-12a-fluoro-androstène.
Si, dans l'exemple ci-dessus, on remplace le a-3 oxo-1,-dibdrcx-32-t3uoroMadrose par le 12a-chloro-dérïvé correspondant, on obtient alors le
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4¯3-oxo-119-hydroxy-17P-proplonyloXY-12a-chloro-androstèneè D'une manière analogue, on peut préparer le 17acétate, le 17-valdrate, le 17-benzeate, le 17-odnanthate$ le 17-und6cYlénate, le 17-oyclopentYlpropionate et le 17- 'Griméthy1-aoétate du A 4 -3-oxo-'llptl7P-lhy<3roxy-12<x-fluoro< a.narostène et du à y -3-oxo-llp,17P-dihydroxy-12a-ahloro- androstbne.
'Exemple 6 On fait bouillir pendant 5 heures à reflux un
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mélange de 2 g du '-3, .'doo-1,1-inydroxy-2a-'à.uoro- &IldrOstèn-0 ddcrît dans l'exemple 1, de 50 em3 de benzène, de O4 g Ge chlorhydr-ate de pyridlne, de 5 cr3 d'éthanol et de 5 em3 dlorthofol1ate d'éthyle. on concentre ensuite le mélange réactionnel sous vida, le reprend ensuite dans de 1'éther, puis lave la solution à l'eau, la sèche et l'éva-
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pore.
Sans le purîflerp on dissout dans 40 em3 dièther le Qv 5m3-éthoxy-ll-hydroy-17-oxo-12a-fluoro-androatad.ène obtenu comme résidu et, tout en agitant, ajoute le tout goutte à goutte à 100 cm3 d'une solution éthérée de 10 g
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de bromure de rnâthyl-magnésium. Après un court chauffage, on verse la solution rdaet3.o <: . . sur de la glace, l'aci- difie avec de l'acide chlorhydrique à 50% et agite deux heures pour hydrolyser l'éther énolique. On extrait ensuite le mélange réactionnel avec de l'éther, puis lave à l'éther
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avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec de l'eau, le
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sèche et Ildvapore.
On obtient comme résidu le A -3-oxo- 11,17-dihYdroXY-12a-fluoro-17a-mthyl-androstèn@ dé- crit dans l'exemple 2.
D'une manière analogue on obtient, en partant du
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64¯3#17-d10Xo-ll-hydroXY-12a-Chloro-androstènei le Au- 3-oo-1117-d1hYdroXY-12a-ahloro-17a-méthYl-androstène. Exemple 7 Dans 30 car de dioxanne, on dissout 0,3 g de 3-
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oT--17-hydroxy-l1,12-OX1do-11a-méthYl-androatène md- lange avec 8 cm3 d'une solution aqueuse 2,5-normale d'acide chlorhydrique et laisse reposer une heure à la température
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ambiante. Ensuite, tout en ret0urnant# on ajoute a .. la solu- environ 25 cm3 d'eau.
On essore au bout de quelque tomps les cristaux formés, les lave au dioxanne et à l'eau, puis les seche ensuite sous vide sur du pentoxyde de phos- phore'. Par cristallisation dans un mélange de chlorure de
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méthylène et d'éther,, on obtient le 3-oxo-ll,17-d1hyàroxyl2a-ohloro-17a-méttxyl-endroBtane.
Dans 20 em3 de chloroforme, on dissout 0,2 g de }-oxo-11-hydroxy-l1,12-oxido-11a-tnéthyl-anàroetane; ajoute goutte a goutte, à 0 ), 5 cnà3 d'une solution de 0,2 g diacide fluorhydrique dans le chlorforme, puis laisse reposer pendant 5 heures. On lave ensuite la solution à l'eau
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la sèche et l'évapore sous vide. Le résidu est constitue
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par du 3-0 o-llp,17-d1hydroxy-12a-f.luoro-17a-méthyl- androstane.
A une suspension de 1 g de 3-oxo-11ss,17ss-
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dihydror,y-12a-fluoro-17a-methyl-androstano dans 30 o m3 d'hydrate d'amylène; on ajoute 0,4 g de dioxyde de sélétnium et 0,2 cm3 décide acétique glacial, puis la fait bouillir à reflux pandant 18 heures au total, sous atmosphère d'azote, en ajoutant à nouveau au bout de 9 heures 0,3 g de dioxyde de sélénium. Après refroidissement, on
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16pare le Géln1um formé, lave ensuite avec un peu d'acétone et évapore le filtrat sous vide.
On reprend le résidu brun dans de l'acétate d'éthyle, puis lave la solution d'acétate d'éthyle successivement avec une solution diluée de bicar-
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iioaite do potassium: avec une solution de sulfure à'ammonium préparée et refroidie à la glace, avec une so-
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lution glacée d'aneplonlaque, avec de l'eau, avec de l'acide ch3.orhydyique dilué et la tt nOUVtl3U à l'eau, la sèche et 1$dvapor,- On dissout le résidu dans du benzène et le chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium. Les éluats benzéniques concentrés
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fournissent, après évaporation,le Al,4¯3-oxO-ll,17-d1hYdroXY- 12a-fluoro-17c:-méthyl-androstadlene. A partir des éluats ob- tenus à l'éther, on obtient un mono-dérivé du sélénium.
D'une manière analogue, on peut transformer le
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3-0xo-ll#17-d1hydroxy-12Q-chloro-17a-méthyl-androstane
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en Al,4¯'-oXO-1,17-dihYdroXY12GOhl0ro-17a-m6thYlandrostadiène. 81 l'on utilise le proche de d6ahydrog6nation ci-dessus dans le cas du /-3-oxo-llp,1?p-dihydroxy-12afluoro-an<9rostene décrit dans l'exemple 4., on obtient alors le Al,4¯3-oxO-ll#17-d1hYdroXY-l2a-fluoro-androatad1ène.
La substance dé départ utilisée ci-dessus peut, par exemple,,être préparée comme suit
Dans 175 cm3 d'acide acétique glacial renfermant
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Ô,3 cm 3 d'une solution saturée d'acide brornhydr1què dans de l'acide acétique glacial, on dissout 14 g de 3P-aadtoxy- 17p-hydroxy-17a-méthyl-12-oxo-androntane (obtenu en àisant réagir du 3P'-acétoxy-lË,17-di&xo-androstane sur du bromure de méthyl-magnésium et en acétylant le produit réactionnel en position 3), puis ajoute ensuite goutte à
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goutte une sol--j,-Ion de 6e9 g de brome dans 160 em3 d'acide acétique glacial.
Lorsque la bromuration est terminéd, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau, puis essore le
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5P-aoÔtoxy-17fl-hYdroXy-17a-méthyl-lla-bromo-12-oxo- androatane précipité, le lave à l'eau et le sèche sous vide sur du pentoxyde de phosphore.
On dissout le bromure dans 180 cm3 de tétrahydro- furanne et, tout en agitant, ajoute une solution de 4 g de
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borhydrate de lithium dans 200 om3 de tétrahydrofuranne.
Au bout de 4 heures, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel et acidifia avec de l'acide acétique. Après avoir évaporé
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le tétrahydrofuranné sous vide, on essore le produit précipité le lave à l'eau et sèche sous vide le p-aoétoxy-12, .7p.. d.hydroxr..2?a-mSthyl-lla-bromo-ancrostans ainsi obtenu.
Pans 100 CM3 de méthanol on dissout 3 g de 3Paotoxy-12p,1? dihydrox,y-à.?améthy.-ila-bromo-androstane et ajoute à la solution une solution de 3 g d'hydroxyde de potassium dana 60 cm3 de méthanol. Après avoir laissé reposer pendant 3 jours à la température ambiante, on neutralise avec de l'acide acétique, puis lave le produit réactionnel à l'eau et le sèche sous vide.
Pour déshydrogéner en groupe oxo l'hydroxyle
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situé en position 3# on dissout 2 g de 3p,,Z7-dihydroxy. lltl2p-'oxido-17Q-mëthyl-androstane dans 300 em3 de toluène et lao em3 de cycloliexanone$ élimine environ 50 cm' de sol- vant pour déshydrater, ajoute ensuite 2 g d'isopropylate d'aluminium, puis fait bouillir à reflux pendant 6 heures.
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Le traitement et l'isolement du 3-oxo-17p-hydroxy-11,12poxido-17a-méthyl-androutane ont lieu d'une manière analogue aux indications fournies dans l'exemple 1.
Exemple 8 Dans 50 cm3 de chloroforme et 500 cm3 d'acide
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acétique .rai, on dissout 5,5 g du µ-oxo-11#,17fi-di- hYdroxy-12a-fluoro-17a-méthyl-androstane décrit dans l'exemple 7. Après avoir ajouté quelques gouttes d'une so-
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lution saturée d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial, on brome à la température ambiante aveo un mol- équivalent de brome en solution dans 20 cm3 d acide acétique glacial. Au bout de 2 heureson évapore la solution ré- actionnelle sous vide à 25-35 .
On dissout le 3-oxo-2-bromo-
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11 17P-dihydroxy-12a-fluoyo-17a--siéthyl-.aadroatane brut obtenu dans 500 cm3 de collidine et fait bouillir pendant 3;4 d'heure à reflux sous atmosphère d'azote. Après re-
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froidissement. on essore le bromhydrate de collidine précipité et concentre le filtrat sous vide. On reprend le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther (1:2) lave le solvant avec de l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, le sèche sur du sulfate de sodium et l'évaporé sous vide. On
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obtient comme résidu le Âl3-oXO-l1,17-dihYdroxY-12a-fluoro- 17a-ir.ëthyl-androstène.
On peut, suivant les indications données dans l'exemple 1, le déshydrogéner en Al.3,11dioxo-17p-hyàroXy-12a-fluora-17a-méthyl-anàrot3tène Exemple 9 Dans un litre d'eau de conduite, on dissout 2 g de
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nitrate de sodium, 1 g diortho-phosphate primaire de potas- sium, 0,5 g de sulfate de magnésium heptahydrate, 0,5 g de chlorure de potassium et 50 g de glucose avec 1 g d'extrait de levure Difco, amène le tout à un pH de 5 par addition d'une solution d'hydroxyde de potassium, puis stérilise.
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On ensemence la solution nutritive obtenue avec 50 cm3 6'une culture d'agitation de Didymella lycopersici âgée de 4 jours et l'agite pendant 49 heures à 27 , ce qui fait que la culture se développe bien.
On ajoute alors dans des conditions stériles une solution, dans 10 cm3 d'acétone, de 250 mg du
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d-3-oxo-3.. 9 .?.-câ ihydroxy-12a-lüoro-17a-mc ;hy 1-andros ne décrit dans l'exemple 2. On continue d'agiter pendant 2 jours à 27 , essore ensuite le mycélium, le lave à l'eau et à l'acétate d'éthyle, puis, après avoir réuni les filtrats aqueux, les extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau les solutions d'acétate d'éthyle, les sèche et les évapore sous vide, et le résidu cristallin obtenu s'avère être, comme le montre un essai chromatographique sur papier,
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du ,1'-oaollq.7-d.hydroxy-12a-f3Luorow37c-méhylsndrostadiene'presque pu , D'une manière analogue,
on peut deahydrogèner les A -3-oxo-androstenes décrits dans les exmpls précédents en A1.4¯3-oxo-androstadiènea correspondants. Exemple 10 Dans 40 cm3 d'éther, on dissout 2 g du #3,5-3-
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éthoxy-llp-hyro3!y-l7-oxo-12a-fluoro-androstadiene préparé suivant les indications de l'exemple 6 à partir de A-3,7dioxo-llhydroxY-12a-fluoro-androstène puis, tout en agitant, ajoute le tout goutte à goutte dans une solution
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de 11 g de bromure dtthyl-magnés1um dans 100 em3-dtdther.
On chauffe la solution pendant 24 heures à reflux à l'abri de l'humidité la verse alors sur de la glace, acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 50% et agite le mélange pendant 2 heures. On extrait ensuite la phase aqueuse avec de l'éther, puis, après avoir réuni les couches éthéréas, on les lave avec de lucide ohlorhydrique et avec de l'eau, les sèche et les évapore. On obtient comme résidu le
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A -3-oxo-l1117-d1hydroXY-12a-tluoro-17a-4thYl-androstène.
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In the main patent, inter alia, a process for the preparation of 11ss-hydroxy-120a-halogenosteroids has been described. This process is characterized by the fact that 11-halo-12-keto-steroids are treated with complex hydrides of amphoteric metals, that alkaline agents are made to act on the compounds obtained and that they are cleaved with halogenated hydracids. the 11,12ss-epoxides thus obtained.
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This addition relates to the preparation of derivatives, unsaturated in the A ring, of 3-oxo-11-hydroxy-12a-halogeno-androstane and of 3,11-dioxo-12a-halogeno-androstane and whose atom halogen in position 12 is a fluorine or chlorine atom, and which contain, in position 17, a free or esterified hydroxyl, an oxo group, or a free or esterified hydroxyl and the remainder of a lower aliphatic hydrocarbon.
These new derivatives of # 1-1, # 4- and # 1,4- 3-oxoandrostane have valuable pharmacological properties; thus, on the basis of their highly androgenic effect and their anabolic effect, they are of therapeutic interest and can be used as a medicament for the corresponding diseases.
The halogeno-androstenes indicated are obtained in accordance with the main patent by treating with hydrofluoric acid or hydrochloric acid 11, 12ss-epoxides of 3-oxo-androstanic compounds saturated in the ring A or unsaturated and exhibiting in position 17 a free or esterified hydroxyl, an oxo group, or else a free or esterified hydroxyl and the remainder of a lower aliphatic hydrocarbon, then by introducing at least one double bond into the ring A of the saturated compounds obtained. The reaction is carried out in an anhydrous or aqueous medium, for example in aqueous dioxane.
As far as we want # 1,4-3-oxo-androsta-
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dienes, another double bond can be introduced into the compounds obtained which are simply unsaturated in the A ring.
For the introduction of double bonds into the A-ring, that is to say at the 4,5 and / or the 1,2 position, various chemical and biochemical methods are suitable. It is thus possible, by bromination in position 4 and elimination of the halogenated hydracid,
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sea of 3-oxo-testanes in L1-j-axo-adros3raes. Starting from 3-oxo-androstanes, it is possible, by halogenation and elimination of the halogenated hydracid, to achieve # 1-,
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o'- or A -3-oxo-composs.
We get the A - or A. oxo-compounds by treating 3-oxo-2-halides or 3-oâo - 29-d3ha.ograures with tertiary organic bases such as, for example, pyridine 0111 col11dine, in order to remove the halogenated hydracid. If the -ooP2 ° -dihalogno-sadroscaraes are reacted with an iodide, for example on sodium iodide, then the A 4 -3-oxo-2-iodo-androstenes are obtained which are then transformed into the tà 4¯3-o7.o-androstenes by gentle reduction, for example using chloride of chLomy7.e.
For the preparation of α-3-o: o-anràror ad.àaes, the dehydrogenation process is preferably used with the aid of selenium dioxide or selenious acid, in the presence of a suitable solvent such as an alcohol. tertiary,
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for example tert-butanol or amylene hydrate.
Following this procedure one can in a simple way transform into # 1,4-3-oxo-androixtadienes # 1-, # 4-compounds and saturated compounds in the ring A.
Finally, mention should be made of the biochemical process of dehydrogenation using enzymes, dtasco-mycetes or Fungi imperfecti, for example with the aid of aerobic cultures of Didymella lycopersioi. By this route, one can transform into # 1,4-3-oxo-andostandienes # 1-, # -compounds and saturated compounds in the A ring.
The unsaturated 3-oxo-llp-hydroxy-12a-halo-androstenes in the A-ring obtained according to the process can subsequently be converted by dehydrogenating the hydroxyl located at 11ss to the oxo group, and / or by reducing to hydroxyl an oxo group present in position 17 or by introducing the remainder of an aliphatic hydrocarbon by reacting a 17-oxo compound with an organometallic compound.
For the dehydrogenation of the hydroxyl located at 11ss an oxidizing agent is used, preferably a hexavalent chromium compound, for example chromic acid in glacial acetic acid or the chromic acid complex. and pyridine,
As reducing agents for the conversion of an oxo group located at 17 to a hydroxyl located at 17, it
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is preferably suitable to use metal hydrides
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Complex chemicals such as lithium aluminum hydride, lithium boron hydride, and sodium boron hydride.
The introduction of a residue of a lower aliphatic hydrocarbon in position 17, for example of a methyl, ethyl, vinyl or ethinyl residue, takes place with the aid of the corresponding organ-metallic compound, such as the compound of Grignard or an alkali metal compound.
Before the reduction or reaction of the oxo group located at 17 on the organometallic compound, the 3-oxox- group is advantageously protected, for example by conversion into a 3-enol ether, a 3-ketal or a
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3-aaa.ne. Given that under the conditions of preparation Ce enamine, la. 12-ha.ognhydr.ne is transformed into jan .9..p .. '2i-poïyPe the latter is again re'YanE08m1 the end of the series of reactions in 1 ,, .- haogthy.ârine by action of' hydrochloric acid or hydrofluoric acid. The cleavage of dther-3-dnolîqueâ,> -oetals and 3-enamines into 3-oetones takes place by acid hydrolysis, for example with hydrochloric acid # sulfuric acid or p-tolusne acid. -sulfonic.
When sodium borohydrate is used as a reducing agent for the group
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17-oito, we can give up protecting an A'- 3-oxo group.
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inaent one rut9 the known manner ?, transform into their esters the products obtained by the process.
In these esterslea acid residues are those of any organic or inorganic acids, such as
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aliphatic, alicyclic, aralipha-, thioarboxylic, thiocarboxylic or sulfonic acids.
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tick, aromatic or heterocyclic acids, preferably formic, acetic, ahloraoetic, tr1fluoroacetic, propionic, butyric acids, valerian acids,
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trimethylacetic acid, caproic acids., oenanthic capryl1qU26, paramitic, unddoyl6nic acids, β-cyclopentylpropionic., hexahydrobenzoic, benzoic, phenylaaetic, ayaloheXYlaot1ic acid, phenylpropionic acid or sulfuric acid, phenylpropionic acid, phosphoric acids.
The starting substances can be obtained according to the process described in the main patent, for example starting from lla-bronio-12-oxo-androstanes or from lla-
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brozo-12-oxo-teotanes which contain in position 3 a free or functionally modified hydroxyl, for example esterified or etherified, and in position 17 a free or esterified hydroxyl, or alternatively a hydroxyl and the remainder of a lower aliphatic hydrocarbon, such as a methyl, ethyl, vinyl or ethinyl group, the transformation into oxo groups of the hydroxyl in position 3 and of a secondary hydroxyl in position
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position 17, the introduction of double bonds in the an-
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neau A # i.e. in pnqit.on 4,5 and / or in position ï, 2,
and where appropriate, the introduction into position 17 of a residue of a lower aliphatic hydrocarbon such as a methyl, ethyl, vinyl or ethinyl residue being carried out according to known methods, as described above.
The invention is described in more detail in the non-limiting examples which follow, in which the temperatures are indicated in degrees centigrade.
Example 1 In 100 cm3 of chloroform free from alcohol,
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dissolved 1 g of A'-3,17-dîoxo-llpl2p-oxîdo-androst'ène, introduced at 0.1 g of hydrofluoric acid and left to stand for 5 hours at the same temperature. The solution is then washed with water and dried, where it evaporates under vacuum. We get as
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residue there-3g. .d.oxa-3., - hydroxTdl2a-'laoro-stcrostene which can be purified by reoristallization in a mixture of ether and petroleum ether.
If we react in a similar way the
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0-3,17-di.oao-.112-oado-erdroste on hydrochloric acid, one then obtains the -3, 'l-dio3coLl-h3rdroa, y-12a-choro-adras tére, The starting substance used above can
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be, for example, prepared as follows
In 50 cm3 of glacial acetic acid, dissolve
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3.5 g of 3a-acetoxy-12j, 17-dioxo-t6stane, add to the whole 0.1, cm3 of a solution of hydrobromic acid and glacial acetic diacid, then, while stirring, then add dropwise. a solution of 1.65 g of bromine in 50 cm3 of glacial acetic acid.
When the bromination is complete, the reaction mixture is poured into one liter of water and separated
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by filtering the Ja-aoétoxy-lla-browo-12,17-àioxo-testane precipitates, washed well with water and dried well under vacuum over phosphorus pentoxide.
The dried bromide is dissolved in 50 cm3 of tetrahydrofuran. While stirring, a solution of 2 g of lithium borohydrate in 100 car of tetrahydrofuran is added dropwise to this solution. After 4 hours, water is carefully added to the reaction mixture and then acidified with dilute acetic acid, followed by evaporation.
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pore the tetrahydrofUfnne under vacuum. The residue is filtered off. washed with water and then dried under vacuum the 3a-acetoxy-l.abromo-12, .7-cihydrcx 3r-eaane obtained.
3 g of the bromhydrin obtained are dissolved in 100 cm3 of methanol and added to the solution, under a nitrogen atmosphere, a solution of 3 g of potassium hydroxide in 60 cm3 of methanol. After leaving to stand for 72 hours at room temperature, the reaction mixture is neutralized.
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with acetic acid and pour it into 1.5 liters of water. The precipitated crude product is filtered off and washed with water.
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and dries it under vacuum. the obtained 3a $ 17-dlhydroxy-11 $ 12-oxidotestane is practically halogen-free.
1 g of the 3a, 17-dihydroxy-11b12-oxido-testane thus obtained is covered with 150 cm3 of toluene and 20 cm3 of cyclohexanone. To dehydrate, distill off 50 cm3 of solvent. Then 1 g of aluminum isopropylate is added and the mixture is boiled for 6 hours at reflux. We add to the m-
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rduetîonnal 50 càn3 <'a molar solution of oel de Segette and dllntîne toluene and cyclohexanone by steam distillation. After cooling, the reaction product is redistributed once in the mixture of ether and benzene (2: 1), the solvent washed with the salt solution of
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Sei.z5ae'cte .1 with water, dried and evaporated under vacuum. It is residue on 30 g of aluminum oxide. Fractions eluted with hexane and benzene molangoa provide 3,17-dloo-11p12-o'ido-téstane.
2 g of this crude 3p17-aloxo-11,12-oXido-testane are dissolved in 50 cm3 of alcohol-free chloroform.
A stream of hydrobromic gas is then passed slowly for 4 hours at o in the solution, the solution is then washed with water, dried and evaporated. The 3,17-dioxo-
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llp-hydroxy-12a-bromo-testane obtained as a residue is dissolved in 50 cm3 of glacial acetic acid. While waving,
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a drop of a concentrated solution of hydrobromic acid and glacial acetic acid is added to the solution first, then slowly a solution of 1 g of bromine in 20 cm3 of glacial acetic acid. Stirring is continued until the solution has turned light yellow. The reaction mixture is then poured into ice-water and the aqueous suspension extracted with ethyl asate.
The ethyl acetate solution is washed with water, dried and evaporated in vacuo. Is dissolved in 100 cm3 of chloroform 3,17-dioxo-hydroxy-4,12a-dibromo-testane which is left as a residue and added to the solution, in a carbon dioxide atmosphere, 2.7 g of semicarbazide and 120 cm3 of tertiary butanol. On shaking lightly, the solution became very tinted; after one hour it became clear again. After a total of 2 hours, the reaction mixture is evaporated under vacuum and immediately dissolved, also under a carbon dioxide atmosphere, in a mixture of 100 cm3 of glacial acetic acid, 40 cm3 of water and 2 cm3. of a binormal solution of pyruvic acid.
The closed vessel is left to stand for 24 hours at 20, then the reaction mixture is poured into water and the suspension obtained is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed with dilute sodium carbonate solution, with water, with hydrochloride acid. Drique diluted and again with water, then it dries and evaporates it,
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By reerlotallizing the residue in a mixture of ether and petroleum dldther, A 4-3,17-diozo-11,12poxidoqsndrostene is obtained. Example 2
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In 20 em3 of d3.oaan :, 0.2 g of. 3-ozo-17 "-hydro.-11 12-o3do-17a-methyl-androstene, add 5 m 3 of a 2,5-normal aqueous solution of hydrochloric acid and leave to boil for one hour at room temperature.
Then add to the solution over 10 minutes, with inversion, about 15 cc of water. The crystals formed are drained after some time, washed with
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tlioxtanne-aqueous, then with water, then are dried under vacuum on phosphorus pentoigde. Cr1stalilsat1on in a mixture of methylene chloride and ether gives d-3-ov. 73dihydroy.12a-ohloro-17a-methyl-androstene.
0.2 g of 3 3- CJâaO-17 is dissolved in 20 OM3 of chloroform. "'aydro. ± y - ,. 1g. 2-Oio-17a-methyl-androstene, add dropwise, to 0.5 cm3 of a solution of 0.2 g of hydrofluoric acid in chloroform, then leave stand for 5 hours The solution is then washed with water, dried and evaporated in vacuo. The residue consists of
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'-3-oo-.ii3, .7 caiaydroy-i2cx -. uoro- "cx-methyl.- androstene which is obtained in the pure state by crystallization from a mixture of methylene chloride and ether .
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The starting material used above can, for example, be prepared as follows:
In 90 cm3 of glacial acetic acid containing 0.15 cm3 of a saturated solution of hydrobromic acid in
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glacial acetic acid, 7 # 1 g of 3a-ae6toXY-179hydroxy-17a-methyl-12-oxo-testane (obtained by reacting 3a-aoetoXY-12,17-dioxo-teatane with methyl bromide) magnesium and acetylating the reaction product in position 3), then then adds dropwise a solution of 3.5 g of bromine in 75 cm3 of glacial acetic acid.
When the bromination is complete, the reaction mixture is poured
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in 2 liters of water and the precipitated 3à-aoétoXY-17p-hydroxy-17a-mdthyl-Ila-bromo-12-oxo-testane is filtered off, washed well with water and dried under vacuum over phosphorus pentoxide.
The bromide is dissolved in 100 cm3 of tetrahydrofuran and, while stirring, a solution of 2 g of
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lithium borohydrate in 100 cm 3 of tetrahydroruran. Iteau was added to the reaction mixture after 4 hours and acidified with acetic acid. After evaporating
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the tetraliydrofuran under vacuum, the precipitate is filtered off, washed with water and the 3a-acetoxy-12,17dîhydroxy-17a-methyl-lla-broinotestane thus obtained is dried under vacuum.
3 g of 3ct-acetoxy-.1217p- are dissolved in a manner analogous to the indications given in the example.
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dihydroxy-17a-methyl-lla-bromotestane in 100 oma àe methanol and add to the solution a solution of 3 g of potassium hydroxide in 60 cm3 of methanol. After leaving to stand for 3 days at room temperature, neutralized with acetic acid and the product precipitated with water.
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reaction. The 3a, 17-dihydroxy-11, 12p-oxido-17a-methyl-testane is filtered off, washed with water and dried under vacuum.
To dehydrogenate the hydroxyl located in the oxo group
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in position 3, 2 g of 3aD 173-.dihydroxy-11,12poxido-17a-methyl-testane are dissolved in 300 om3 of toluene and 40 cm3 of cyclohexanone, approximately 50 cm3 of solvent is removed by distillation to dehydrate, then 2 g of aluminum isopropylate and boil for 6 hours at reflux. The
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The treatment and isolation of 3-oxo-1.7p-hydroxy-11,12p-oitiào-17a-methyl-tes% ane takes place in a manner analogous to the indications given in Example 1.
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In a solution of 3 g of 3-oxo-17p-hydroxy-1 ,, 3-ox3do -. 'A-mthyl-.testane in 80 em3 of chloroform free of alcohol, is passed for 4 hours at 0, a stream of hydrobromic gas. The reaction solution is then washed with water, dried and evaporated in vacuo. We
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dissolves the 3-oxo-113.1r-d3hydroxr-12a-bromo-17a-methyl-testane obtained in 75 cm3 of glacial acetic acid and brominates the solution with 1.5 g of bromine in 40 cm3 of glacial acetic acid, after have added little bromhy- acid
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drric. When the bz> omui <ati <.n is tinned, the reaction mixture is poured into ice-cold water, extracted with ether, washed with water and evaporated after drying on of the sul-
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sodium fate.
The residue constitutes 3-oxo-412a.-dibroniollp17p - <- dihydroxy-17s-methyl-'testane. It is dissolved in 150 cm3 of chloroform and 4 g of semicarbazide and 180 cm3 of tertiary butanol are added thereto, after having expelled the air with the aid of carbon dioxide. The solution, which initially has a brown color, becomes clearer after about an hour.
After two hours, the reaction mixture is evaporated in vacuo which is colored light yellow. The residue is dissolved in a mixture of 150 cm3 of glacial acetic acid, 30 cm3 of water and 3 cm3 of a binormal solution of pyruvic acid., Expels the air with carbon dioxide and leaves the closed container stand for 24 hours at room temperature. The reaction mixture is then poured into a liter of water, extracted with ether, the ether washed with dilute sodium carbonate solution, with water, with dilute hydrochloric acid and again with water. water, then evaporate the solvent after drying over sodium sulfate.
We obtain
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as residue 6 4 -'-oxo-17-hydroXY-llp12-oxido-17amethyl-andros tene. Example 3
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1 g of A 4 -3-oxo-11, 17p-aihydroXY-12afluoro-17a-methyl-androatene described in Example 2 in
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10 cm3 of a mixture of equal parts of pyridine and water.
While stirring., 0.2 g of chromium trioxide is added to the solution in portions, then it is left to stand for 24 hours at 20. Then a little sodium bisulfite is added and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed with dilute hydrochloric acid, with water, with dilute sodium carbonate solution and again with water, dried and evaporated in vacuo. We obtain
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as residue le to 4 -3ell-dioxo-17P-hydroxy-12a-fluovo-17aiii fly'anCXroi 4l, bi4 By oxidizing with a mixture of pyridine and chromic acid le d'-3-oo- Il7-dihydroxy-I2a-chlorol7a-metùyl-anarostene described in Example 2. O-3,1.-diaxo is obtained in an analogous manner. 17-hydro.a-12ach1oro-17a-meth $ 1-androstene.
Example 4
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A solution of 0.2 g of the A'-J, 17-dioxo-llfi-hydroxy-12a-fluoro- androstene described in Example 1 is cooled to 00 in 50 em3 of methanol and added dropwise thereto. solution of 50 mg of sodium borohydrate in 50 cm3 of methanol. After one hour, the reaction solution is acidified with acetic acid and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in ether, the solution washed with a dilute carbonate solution.
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sodium and water, then evaporated after drying over sodium sulfate. By chromatography on neutralized aluminum oxide, one obtains, next to pau of matter
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starting with A -3-oxo-11,17-d1hydroxy-l2a-fluorodrostene.
In an analogous way, we can transform the
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A4¯3,17-d10XO-ll-hYdroXY-12a-chloro-androstene to A4¯3-oxo- 11J17-dlhydroXY-12a-ohloro-androstene. Example 5 In 3 cm3 of pyridine, 0.2 g of # 4- is dissolved
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oxc-1Z, 1-didro2-3oro-drose described in Example 4, add to 0.2 cm3 of propionic anhydride and leave to stand for 2 days at room temperature. Ether is then added, washed several times with dilute hydrochloric acid, with water, with sodium bicarbonate solution and again with water, dried over sodium sulfate and evaporated under empty. The residue is chromatographed on 12 g of aluminum oxide.
The benzene eluates and the eluates obtained with a mixture of benzene and ether contain # 4-3-oxo-11ss-
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hydroxy-17e-propionyloxy-12a-fluoro-androstene.
If, in the example above, one replaces the a-3 oxo-1, -dibdrcx-32-t3uoroMadrose by the corresponding 12a-chloro-derivative, then one obtains the
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4¯3-oxo-119-hydroxy-17P-proplonyloXY-12a-chloro-androstene In an analogous manner, 17acetate, 17-valdrate, 17-benzeate, 17-odnanthate $ 17-und6cYlénate can be prepared , 17-oyclopentYlpropionate and 17- 'Grimethyl-aoetate from A 4 -3-oxo-'llptl7P-lhy <3roxy-12 <x-fluoro <a.narostene and from to y -3-oxo-llp, 17P- dihydroxy-12a-ahloro-androstbne.
Example 6 A mixture is boiled for 5 hours at reflux.
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mixture of 2 g of '-3, .'doo-1,1-inydroxy-2a-'à.uoro- & IldrOstèn-0 described in Example 1, 50 em3 of benzene, O4 g Ge hydrochloride-ate of pyridine, 5 cc of ethanol and 5 em3 of ethyl orthofol1ate. the reaction mixture is then concentrated under vacuum, then taken up in ether, then the solution washed with water, dried and evaporated.
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pore.
Without purifying it, the Qv 5m3-ethoxy-ll-hydroy-17-oxo-12a-fluoro-androatad.ène obtained as residue is dissolved in 40 em3 of a diet and, while stirring, the whole is added dropwise to 100 cm3 of an ethereal solution of 10 g
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methyl magnesium bromide. After a short heating, the solution rdaet3.o <: is poured. . on ice, acidify it with 50% hydrochloric acid and stir for two hours to hydrolyze the enolic ether. The reaction mixture is then extracted with ether, then washed with ether.
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with dilute hydrochloric acid and with water, the
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dry and Ildvapore.
A -3-oxo-11,17-dihYdroXY-12a-fluoro-17a-methyl-androstèn® described in Example 2 is obtained as residue.
In a similar way we obtain, starting from
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64¯3 # 17-d10Xo-ll-hydroXY-12a-Chloro-androstenei Au-3-oo-1117-d1hYdroXY-12a-ahloro-17a-methYl-androstene. Example 7 In 30 car of dioxane, 0.3 g of 3-
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oT - 17-hydroxy-l1,12-OX1do-11a-méthYl-androatène mixed with 8 cm3 of a 2,5-normal aqueous solution of hydrochloric acid and left to stand for one hour at temperature
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ambient. Then, while returning to the solution, about 25 cm3 of water is added to the solution.
The crystals formed are filtered off after a few minutes, washed with dioxane and water, and then dried under vacuum over phosphorus pentoxide. By crystallization from a mixture of chloride
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methylene and ether, 3-oxo-11, 17-d1hyàroxyl2a-ohloro-17a-mettxyl-endroBtane is obtained.
0.2 g of} -oxo-11-hydroxy-11,12-oxido-11a-tnethyl-anaroetane is dissolved in 20 em3 of chloroform; added dropwise, at 0), 5 cnà3 of a solution of 0.2 g of hydrofluoric acid in chlorform, then left to stand for 5 hours. The solution is then washed with water
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dries it and evaporates it under vacuum. The residue is constituted
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with 3-0 o-llp, 17-d1hydroxy-12a-f.luoro-17a-methyl-androstane.
Has a suspension of 1 g of 3-oxo-11ss, 17ss-
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dihydror, y-12a-fluoro-17a-methyl-androstano in 30 o m3 of amylene hydrate; 0.4 g of seletnium dioxide and 0.2 cm3 of glacial acetic acid are added, then it is boiled under reflux for a total of 18 hours, under a nitrogen atmosphere, adding again after 9 hours 0.3 g of selenium dioxide. After cooling, we
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16pare the Geln1um formed, then washed with a little acetone and the filtrate evaporated in vacuo.
The brown residue is taken up in ethyl acetate, then the ethyl acetate solution is washed successively with a dilute solution of bicar-
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potassium ion: with an ammonium sulphide solution prepared and cooled with ice, with a
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Ice-cold solution of anplonlaque, with water, with dilute hydrochloric acid and again with water, dried and 1 $ evapor, - The residue is dissolved in benzene and chromatographed on aluminum oxide. Concentrated benzene eluates
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provide, after evaporation, Al, 4¯3-oxO-ll, 17-d1hYdroXY-12a-fluoro-17c: -methyl-androstadlene. From the eluates obtained with ether, a mono-derivative of selenium is obtained.
In an analogous way, we can transform the
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3-0xo-ll # 17-d1hydroxy-12Q-chloro-17a-methyl-androstane
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in Al, 4¯'-oXO-1,17-dihYdroXY12GOhl0ro-17a-methYlandrostadiene. 81 one uses the close to the above d6ahydrogenation in the case of / -3-oxo-llp, 1? P-dihydroxy-12afluoro-an <9rostene described in example 4, one then obtains Al, 4 ¯3-oxO-ll # 17-d1hYdroXY-l2a-fluoro-androatad1ene.
The starting material used above can, for example, be prepared as follows
In 175 cm3 of glacial acetic acid containing
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Ô, 3 cm 3 of a saturated solution of hydrobromic acid in glacial acetic acid, 14 g of 3P-aadtoxy-17p-hydroxy-17a-methyl-12-oxo-androntane (obtained by reacting 3P'-acetoxy-1Ë, 17-di & xo-androstane over methyl-magnesium bromide and acetylating the reaction product in position 3), then added dropwise.
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Drop a sol - i, -Ion of 6e9 g of bromine in 160 em3 of glacial acetic acid.
When the bromination is complete, the reaction mixture is poured into water, then the mixture is filtered off.
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5P-aoOtoxy-17fl-hYdroXy-17a-methyl-11a-bromo-12-oxo-androatane, washed with water and dried under vacuum over phosphorus pentoxide.
The bromide is dissolved in 180 cm3 of tetrahydrofuran and, while stirring, a solution of 4 g of
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lithium borohydrate in 200 om3 of tetrahydrofuran.
After 4 hours, water was added to the reaction mixture and acidified with acetic acid. After evaporating
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tetrahydrofuran under vacuum, the precipitated product is filtered off, washed with water and dried under vacuum the p-aoetoxy-12, .7p .. d.hydroxr..2? a-mSthyl-lla-bromo-ancrostans thus obtained.
Pans 100 CM3 of methanol are dissolved 3 g of 3Paotoxy-12p, 1? dihydrox, y-à.? améthy.-ila-bromo-androstane and add to the solution a solution of 3 g of potassium hydroxide in 60 cm3 of methanol. After allowing to stand for 3 days at room temperature, neutralized with acetic acid, then the reaction product washed with water and dried in vacuo.
To dehydrogenate hydroxyl to an oxo group
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located at position 3 #, 2 g of 3p ,, Z7-dihydroxy are dissolved. llt12p-'oxido-17Q-methyl-androstane in 300 em3 of toluene and lao em3 of cycloliexanone $ removes about 50 cm 'of solvent to dehydrate, then adds 2 g of aluminum isopropylate, then boils under reflux for 6 hours.
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The treatment and isolation of 3-oxo-17p-hydroxy-11,12poxido-17a-methyl-androutane takes place in a manner analogous to the indications given in Example 1.
Example 8 In 50 cm3 of chloroform and 500 cm3 of acid
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acetic .rai, 5.5 g of µ-oxo-11 #, 17fi-di-hYdroxy-12a-fluoro-17a-methyl-androstane described in Example 7. After adding a few drops of a so-
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Lution saturated with hydrobromic acid in glacial acetic acid, bromine at room temperature with one mol- equivalent of bromine dissolved in 20 cm3 of glacial acetic acid. After 2 hours the reaction solution is evaporated under vacuum at 25-35.
3-oxo-2-bromo-
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11 crude 17P-dihydroxy-12a-fluoyo-17a -siethyl-.aadroatane obtained in 500 cm3 of collidine and boiled for 3; 4 hour at reflux under nitrogen atmosphere. After re-
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coldness. the precipitated collidine hydrobromide is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is taken up in a mixture of methylene chloride and ether (1: 2), the solvent washed with dilute hydrochloric acid and with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. We
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A13-oXO-11,17-dihYdroxY-12a-fluoro-17a-ir.ethyl-androstene is obtained as a residue.
It is possible, according to the indications given in Example 1, to dehydrogenate it to Al.3,11dioxo-17p-hyàroXy-12a-fluora-17a-méthyl-anàrot3tène Example 9 In one liter of tap water, 2 g are dissolved of
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sodium nitrate, 1 g primary potassium diorthophosphate, 0.5 g of magnesium sulfate heptahydrate, 0.5 g of potassium chloride and 50 g of glucose with 1 g of Difco yeast extract, brings the all to a pH of 5 by adding a solution of potassium hydroxide, then sterilize.
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The resulting nutrient solution is inoculated with 50 cm 3 of a 4 day old Didymella lycopersici shaking culture and shaking for 49 hours at 27, whereby the culture develops well.
Is then added under sterile conditions a solution in 10 cm3 of acetone, 250 mg of
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d-3-oxo-3 .. 9.? .- ca ihydroxy-12a-lüoro-17a-mc; hy 1-andros ne described in Example 2. Stirring is continued for 2 days at 27, then filtered. the mycelium, washed with water and with ethyl acetate and then, after combining the aqueous filtrates, extract them with ethyl acetate. The ethyl acetate solutions are washed with water, dried and evaporated in vacuo, and the crystalline residue obtained is found to be, as shown by a chromatographic test on paper,
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du, 1'-oaollq.7-d.hydroxy-12a-f3Luorow37c-mehylsndrostadiene 'almost pu, Similarly,
one can deahydrogenate the A -3-oxo-androstenes described in the previous examples in A1.4¯3-oxo-androstadienea corresponding. Example 10 2 g of # 3,5-3- are dissolved in 40 cm3 of ether
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ethoxy-llp-hyro3! y-l7-oxo-12a-fluoro-androstadiene prepared according to the indications of example 6 from A-3,7dioxo-llhydroxY-12a-fluoro-androstene then, while stirring, add the all drip into a solution
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of 11 g of ethyl magnesium bromide in 100 em3-dtdther.
The solution is heated for 24 hours at reflux in the absence of moisture, then poured onto ice, acidified with 50% hydrochloric acid and the mixture stirred for 2 hours. The aqueous phase is then extracted with ether, then, after having combined the ethereal layers, they are washed with hydrochloric lucide and with water, dried and evaporated. We obtain as residue the
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A -3-oxo-1117-d1hydroXY-12a-tluoro-17a-4thYl-androstene.