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Procédé de préparation de nouveaux etérolaes de la série de 'andro8tane.
L'invention se rapporte à un procède de préparation de
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nouveaux etéroldeu de la zérie de llandroatane de formule X
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dans laquelle R1 représente un méthyle,
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4hyle ou propjltf R2 représente un méthyle ou
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#thyle, représente de l'hydrogèn* ou un rente acide alcane-carbo- xylique ayant jusqu'à 6 ato- mes de carbone,
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ainsi que do leurs 1-dèetydro-dérivég. les nouveaux copo8éa possèdent une activité anaboliq,ue rémurquable en zfme toaps que des réactions secondaire très faibles.
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Les nouveaux etéroldeo de formule 1 sont préparé par des procédés conventionnels, par exemple à partir des 3-hydroxy- , 5-déshydro-, des 3-ooyloxy-5-déshydro- ou '-céto--d'8hydro- etéroldes. ou à partir des '-o6to-ot'rotdea halogénée oarree- pondants. Dana la cas des 3-céto-5-déohydro-atéroldeso le grou- pe 5-cétonitue peut ce présenter alement sous une forme fonctionnelleacnt modifiée. Pour la préparation des 1-ddâhydro- dérivée peuvent également servir ooaiae matibre première les 7-alcoxy-etéroldea de formule 1 saturée en position 1,2.
Selon l'invention on peut par exemple s a) traiter un 5¯dé hydro-7¯alooxy-170±-alcoyl-atéroïde de
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formul* II
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lui# K2 et ï ayant la. signifi-
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cation donnée,
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fi, signifiant de 1'hydrogène
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ou un acyle,
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éventuellement après saponification préalable du groupe 3-acyle, avec un agent oxydant chimique doux ou avec des micro-
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organisaea qui Dort réputés oxyder dans un atirolde un groupe
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hydroxyle ou un groupe cétonique et qui peuvent éventuellement
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saponifier les groupes enter dans lea stêroldes.
La îsfiae réac- tion peut être écalemont réalisée avec lea mioroorcan1e=ea
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utilisas ordinairement pour l'introduction de doubles liaisons
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dans la position 1,2 des atéroïdeat b) dëahydrohalosser en outre de manière connu on soi un 3-céto-7-alcoxy-17e(-alooyl-atéroldo de formu3* III
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Rl# R2 et a, ayant la .1enir1-
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cation donnée,
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Jtf w \.,.- - qui contient an position 4 ou 5 un atome d'halogène, c) déplacer dans un '-céto-5-dé8nydro-7-alcoxy-170{-alooYl etdrolde de formule IV
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Rlt R2 et R ayant la signifi- cation donnée, par des procédés d'isomérisation courante en soi, de préférence
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par traitement avec un agent alcalin ou acide ou avec -3 11--o- det la double liaison 5,6 en position 4,
59 Dans l'emploi d'a- gents d'isomérisation acides, le groupe 3-oétoniciue pcut égale- ment se présenter soue une forme fonotionnellement modifiée, d) on peut également préparer les 1-déshydro-dérivés des oom- posas de formule I soit à partir des dérivés correspondants saturés en position 1,2 ou à partir de composés de formule II;
éventuellement après saponification préalable d'un groupe hydroxyle acylé se trouvant en position 3, par traitement avec
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des agents déahydrogénante chimiques ou miorobiologiques, ou bien on les obtient e) à partir d'un stéroïde de formule V
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Rl# R2 et à3 ayant la signifi- cation donnée, X représentant C1, Br, I'
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par un traitement avec des agents de déshydrohalogénation. f) En outre suivant l'invention il est possible d'estérifier un groupe hydroxyle libre présent dans les produits terminaux en position 17-ss par des procédés connus en soi ou respective-
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ment de mettre en liberté par des procédés connue en soi un
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groupe hydroxyle tonctionnellement modifié se trouvant en cette position.
Les diverses mesures opératoires sont expliquée de maniè- re plus détaillée dans ce qui suit ; a) pour la forme de mise en oeuvre a) du procédé conforme à l'invention on peut utiliser par exemple les composes suivante
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comme produits de départ 7-méthoxy-17c(-m6thyl- ou -170(- éthyl-5-androst&ne-3',.?/,âd.ol.f 7-éthoxy-17ôt-méthyl-5-aildro- stbne 3,1?,/3-dlaL; ?-propoxy-17a-m.dthyJ.-,-a.zzdrostbne-'j, 17e-diol; 3-formiate de 7-méthoxy-17?a-méthyl-5-androstène- 5/.,.7/3-diol; '-benzoate de 7-méthoxy-17C(-éthyl-5-androstène- 3/3, 17/9 -diolj 17-acétate de 7-méthoxy-17? -raéthyl-5-androatb- ne-3/3 17/9-diolï 3,17-diforaiate do ?-,t:axy-??at- éthyi-5¯ androstbne-3 ,1?/.-diol; 17-caproate de 7-ioopropoxy-17((- mthy7-.5-sxa.droatne-3/9 ,17/9-diol.
L'oxydation des produits de départ II en loe composes I peut être effectuée de la manière usuelle avec des agents oxy- dants doux sous forme d'une réaction d'Oppenauer. Les composés II sont à cet effet chauffés dans un solvant approprié, par exemple du benzène, toluène ou xylène, conjointement avec un catalyseur approprié, comme le tert.butylate d'aluminium, l'isopropylate d'aluminium ou le phénolate d'aluminium et un accepteur d'hydrogène, par exemple de l'acétone, de la oyolo- hexanone ou de la quinone, jusqu'à achèvement complet de la réaction.
La réaction d'oxydation a lieu déjà en présence de faibles quantités de l'alooolate d'aluminium, mais il est tou- tefois avantageux d'employer le composé d'aluminium en plus grand excès. Il convient de même d'employer l'accepteur d'hy- drogène en excès. Le cas échéant la réaction d'oxydation peut être exécutée aussi sans solvant additionnel, par exemple uni-
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quement avec le catalyseur dans la oyolohexanone.
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Les composée de départ de formule générale II peuvent
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aussi être convertie microbiologiquement en les produite termi- naux (souhaités de formule 1. Pour la conversion miorob1ologique conviennent par exemple les mioroorganiameo qui pouvant de manière connue oxyder un groupe hydroxyle libre se trouvant
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dans un stéroïde en groupe cétonique et qui éventuellement sont en mesure de saponifier un groupe eeter présent d-no un etéroïdes Un mioroorganlome de ce genre est par exompl- le Jlavobaotôrlum dehydrocenana. Comme solution nutritive pour ces miorcor;an1emee, en particulier pour le .a,vaba.ctsr us 0 on peut par exemple employer une ao1utio aqueu- ce 4 environ 1% d'extrait de levure, qui a été réglée à un pH d'environ 6,8 h l'aide d'un tampon phoophate de 88rensen.
On laisse ee développer une culture figée d'environ 24 heures, par exemple de ilavobaoter1um dehydrogenanc. pendant environ 10 heures vers 28 C tout en agitant vigoureusement et en aérant, puis on ajoute les composée Il* L'incubation est poursuivie tout en aérant pendant plusieurs heures. Les produite de réac-
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tion sont extraysbleo de la solution de culture avec du chloro- forme.
On peut également exécuter la sterne réaction à l'aide des microorganismes déshydrogénant usuellement en position 1,2, en
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particulier avec le Bacillus sphaerioue vars tus1tormia, le Corynebacterium simplex et le Fucarium aolani, dans des condi-
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tions douces.
En général on n'utilisera cependant ces microor- ganismes que lorsqu'on veut écalecent Introduire simultanément une double liaison 1,2, donc lorsqu'on veut préparer lea lez androstadine6 de formule X. b) Pour le procédé b) on peut employer de préférence les compo-
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sta suivants comme produits de départ t 5-chloro- ou 5-bromo- ?-aéthoxy-1?-mdthyi-znd,rostane-3-one-.1?/g-al; 5-bromo-7- mâthaxy-.?c.;thy.-andraetc,ne-.3-ons.7/9-al; 17-acétate de 5-
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braaa..?. raéthaxy-1.?,-méthy..andrastane-wone-1?/â-ol; 1" .aoé- tate de -.ada-?-bûthoxy-1?o,-.mdthy.-undraatans--ons.1 3.aI= 4-chlore- ou 4.-bramo-?-môthoxy-.7-réthyl-andraatane-.ca- 17/9-ol) 4-brata.-?-rdth,oxy-.?a-éthyl-andraato,na.-.ans-1",3 al;
-.ioda-?-méthaxy-1? -é thyl-&ndrootan0-3-one-17/3 -ol Pour la déshydrohalogénation, les composés de formulé III, qui sont halogènes en position 4 ou t sont dissous par exem- ple dans un solvant approprié comme le benzène, le tolu e, le dioxane ou le cyolohexane et traitée avec des agents fixateurs
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d'acide comme l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium,
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le carbonate de sodium, la oollidine ou la pyridine, de prof'- renco to:'+' en chauffant. o) Comme produits de départ pour le forme de réalisation 0) du procédé conforme à l'invention on utilise par exemple lea oont- posés suivants s 7-m4thoxY-170(-néthyl- ou -17<-.thyl'-5-andro- otène-3-one-17/3-ol| 7'-6thoxy-170<-m6thyl-5-eLRdroatëne-3-one-' 1?-oi; '-dthaxy-1?C(-éthyl-5-undroatc:ne..3-ane .?/,-Q1.
Pour la conversion des stéroïdes de départ de formule IV en les produita terminaux de furwule 1 conviennent en principe tous les procédés d'ieomrieDtion grâce auxquels il est posai-
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ble de déplacer une double liaison se trouvant en position
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par rapport à un groupe carbonyle en la pas.tian ,t , donc en
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conjugaison par rapport au groupe carbonyle. En tant qu'agents d'isomérisation sont utilisables aussi
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bien des agents alcaline qu'acides. Conae catalyseurs alcaline on peut par exemple employer l'hydroxyde de sodium ou l'hydro- génocarbonate de sodium. En tant que catalyseurs acides d'ioo- mérisation conviennent par exemple les acides carboxyliques, comme l'acide oxalique.
Fin outre on peut également utiliser l'iode vOi4l:1C catalyseur d'iaomérisation, Dans ce cas on effoo-
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tue avantageusement la réaction avec action de la lumière.
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Z i sESmESng,nt'.,i ^ : est effectuée wY.^r.:'i'r"d't#IiQ ilIt an présence d'un
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solvant inert3 comme le benzine, le toluène, le cyclohexane ou le dioxane. En règle générale on chauffe le mélange de réaction pendant peu de temps, éventuellement à reflux.
Lorsqu'on utilise un catalyseur d'isomérisation acide, on
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peut aussi employer comme stéroïde de départ des composés de formule IV dans lesquels le groupe cétonique en position 3 se présente sous une forme fonctionnellement modifiée. Par exem- ple on peut faire intervenir dans la réaction d'isomérisation
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les 3énoléthars, 3-énolthioétherop 3-énolesters, 3-énolthio- estera, 3-énamines, 3-cétoaoétate ou 3-céto-thioacétala corres- pondants. Le groupe cétonique fonctionnellement modiflú eet remis en liberté dans cette réaction. d) Les stéroïdes de formule I saturés en position 1,2 peuvent être convertis par traitement avec des agents chimiques ou
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miorobio1ogiquce de déshydrogénation en 1,2 de manière connue en soi en les 1-déshydro-dérivés correspondants.
En tant qu'agents chimiques de déshydroednation conviens nent de préférence la 2,3-dichlaro-5,6-dicyanop-benzoquinane ou le dioxyde de sélénium. La déshydrogénation avec la 2,3- diahloo-,6-dicyanv-p-benzouinone est évantageusement etfeCJ1 tuée en solution avec emploi de solvants ayant un point d'ébul lition d'environ 30 à 15000. Des solvants appropriés pour la réaction sont par exemple l'éthanol, le butanol, le tert.buta- rial, l'acétate de méthyle, l'acide acétique glacial, le dioxa-
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ne, le tétrahydrofurane, le benzène ou l'acétone. Eventuelle- ment on peut ajouter au mélange de réaction une petite quanti- té de nitrobenzène. La réaction est général;ment effectuée à la température d'ébullition du solvant employé. Lee durées de réaction se situent entre 5 et 48 heures.
La déshydrogénation avec le dioxyde de sélénium est éga- lement effectuée dans des solvants appropriés, par exemple
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dans du tert.butanal, de l'acétate d'éthyle ou dans de l'alcool
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amylique tertiaire. La réaction peut être accélérée par addi- tion de petites quantités d'acide acétique glacial et elle et
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terminée généralement aprba 48 heures au plus, À partir de la solution on isole de manière connue le produit de 1,2-drhydxa- génation obtenu après séparation du sélénium précipite La 1,2-déshydrogénation mierobiologique peut en principe être exécutée avec tous les microorganiameg convenant à cet effet.
En particulier conviennent pour la 1,2-dCahydrogénation microbiologique le bacillu6 sphaerlcua vair. fuaiformis, le Corynebacterium simplex et le Fuaariurn solani. La matière pre- mière, lors de la 1,2-déshydrocénation microbiolofiqua, est ajoutée à une culture submergée du micro organisme considéré, qui se développe dans une solution nutritive appropriée à une température optima et en aérant. Au lieu des cultures en déve- loppement on peut aussi employer la auapension d'un mioroorga-
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nisme dans une solution tampon. La conversion est suivie chiro- matographiquement et on extrait le 1-déahydro-dérivé au terme de la réaction avec par exemple du chloroforme.
Par l'emploi d'organismes à action 1,2-déahydrogénante
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on peut également préparer les 1-déahydro-ddrivéa conformes à l'invention de formule 1 à partir des composés de départ II.
Le groupe hydroxyle se trouvant en position 3 des composés II,
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qui est éventuellement mis en liberté par les microorganismea seulement par saponification d'un groupe 3-aoyloxylé, est en l'occurrence oxydé en groupe 3-cétonique et il se forme en même temps une double liaison 4,5 et une double liaison 1,2.
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e) Les halostérolden V, servant de produits initiaux dans une autre forme de mise en oeuvre du procédé conforme à l'inven- tion, sont convertis par chauffage avec un agent fixateur d'acide, par exemple un hydroxyde de métal alcalin comme l'hy- droxyde de potassium ou l'hydroxyde de sodium, un sel devenant alcalin par hydrolyse comme le carbonate de sodium, ou une base
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organique 00:
taftê la pyridine ou la. collidinop daiiu un solvant inerte cornue par exemple le toluène ou le xylène# ou par chauf- fage dans un uolvant polaire corcne par exemple la. diniéthylfor- mamide on pré13olloC do carbonate de lithium et de chlorure ou bromure de lithium, sa lut! 1,4-bis-déshydro-steroïdea de for- mule 1 avec départ d'hydracide halogène1. Comma solvttnts con-
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viennent par exemple les hydrocarbures aromatiques ou cyclo-
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a-liphatiquoe corme le bcnzl;.n6 ou le lo10hexa.no, aina que le dioxane ou le tétrahydrofurane. f) Lorsque le groupe 17-hydroxyle des composta de fore:', le 1 out ot.r1t1é, on peut ai on le désire le convertir en .8 erou- pe hydroxylo libre, pur de rocds connus, notamment 1 ar saponification.
En tant qalazonte de ouponîfication on peut par 6xMplo envoyer une solution aqueuse ou alcoolique d'hydroxy- de de sodium ou de potuooiwn ou d'nydroc6nooarbonate de sodium.
Le cas Echéant il est avantaceux d'opérer z. l'abri de l'oxYZè-
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ne.
Un croupe hydroxyle libre éventuellement présent en posi-
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tion 17 peut être ent4ritie de la aanibre courante. En tant qutaentB dleztéritication ont surtout utilisables leu acides 41oan-carboxf1iue8 ayant Jusqu'à 6 atomes de carbone, ou leurc dzriveu convenant pour l'eu tarification, par exemple l'acide acétique, l'acide propionîque, l'acide butyrique, lucide trlsuîthylacétiQ.de ou l'acide caprolque.
Leu aubutunoeu à utiliser coir.z.e matière première sont obtenablo8 à partir des 3-aoylatoa de déshydro-épi-androatiro- nea, te 4éaJiyàro-épi androa tarons et ses 5-acylatee sont con-
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vertibles par exemple par broauration de manière connue en coi
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en les 7-bromo-compoués prarùnté8, lesquels peuvent, confor- miment au procédé décrit dans les Recueils, tome 66# page 83 (1947) être convertie en les 7-hdroxy-com1'oaés correspondants*-
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Par une éthé.ritioat1on courante, par exemple avec du diazomé-
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thane, puis réaction de Qxinezrd du croups 17-o6toniqut. on obtittnt à partir de ces 00lnp08éB lue conposda de départ de for- mule II.
Par fixation d'un hydraoide halogène sur la double liaison
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596 des 3¯hydroxy¯5<-déshydro-corapOBé8 et oxydation ultérieure du groupe 3-hydroxyle avec de l'acide ohromique, on peut prépa- rer las composée de départ do formule III. Les componée de départ IV peuvent être obtenus à partir des composés de formule II par oxydation aveo de l'acide chromique dans des conditions
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non iooKirisantce, par exemple dans de la pyridine. les aubatanoea de départ de formule V se préparent à par-
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tir des cu#posés de formule II.
Puis après 1 'hydrogénation aatalytioyus, dans laquelle lu double liaison 5,6 est hydrogé- née, vient une oxydation du groupe '...hydroxyle de !.1a.nHÍre con- nue en soi en groupe 3-cétonique. Par halogénation ultérieure, notamment par traitement avec du brome dans de l'acide acétique glacial on obtient à partir de ces comroaée lee 2,.-.diïzcla- stéroïdes de formule V.
La line sinueuse dans les formules signifie que lea nou- veaux composés suivant l'invention pouvant ae présenter aussi
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bien comme 7CZ- que comme 7/3-alooxy-ateroÏdeSt Au cas ou l'on obtient par la procédé conforme à l'invention des nélangea de deux substances, on peut les séparer par les méthodes usuelles, par exemple par chromatora.phie.
Les nouveaux composé8 peuvent être utilisés cosse anaboli- ques en mélange avec les véhicule pharmaceutiques usuels en médecine humaine ou vétérinaire. En tant que substances véhicu-
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lantes on envisage les substances organiques ou minérales con- venant pour l'application parentérale, entérale ou topique et qui n'entrent pas en réaction avec les nouve&ux composés, comme l'eau, les huile végétales , les polyéthylène glycol.. la géla-
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tine, le lactose, l'amidon, le* stéarate de ma;:ndoiurà# le talc,
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la vaseline, la cholesterina, etc.
Pour l'application parenté- rale on utilise en particulier lea solutions,de préférence les solution* huileuses ou aqueuses, ainsi que les suspensions
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émulsions ou implantats. Pour l'application entérale peuvent être utilisées des tablettes ou dragées, pour l'application topique des onguents ou crèmes qui éventuellement sont stéri- lisée ou additionnée de substances auxiliaires telles que des agent de conservation, de stabilisation ou mouillants ou de eels pour influencer la pression osmotique, ou bien de substan- ces tampon$*
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Exen'tipla 1.
On dissout 2,8 g de 7-méthoxy-17ûÉ-méthyl-5 anàroatône< 'S%,.'1/-diol dans 200 ON? de benzène et 280m3 de cyolohexa- nono. On distille à partir du mélange environ 50 cm3 de benzè- ne; ensuite on ajoute une solution de 4 g d'isopropylate d'alu- minium dans 20 cm3 de benzène absolu. On fait bouillir à re- flux le mélange de réaction pendant 90 minutes, on chasse ensuite la cyclohexanone en excès par entraînement à la vapeur d'eau et on sépare le stéroïde en agitant plusieurs fois aveo
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du chloroforme* On concentre les extraits cl11oroformiqu6B a- ohés par évaporation sous vide. Le r60idu est purifié par adsorption sur une colonne remplie de silice et par élution ultérieure avec un mélange benzne/ohloroforme. Les fractions moyennes de l'éluat sont réunies et concentrées par évapora- tion aoua vide.
La 7-raéthoxy-170(-raéthyl-4-±ndrostÎ!ne-17/3'-ol¯ 3-one obtenue est recristallisée à partir d'un mélange éther/ éther de pétrole.
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.'. 157-158 0} (0) + .0 (chloroforme)! )\max 243 mu, Eiom 461; bandes IR à 1563, 1618 et 1087 om""1.
.Exemple ¯2.
On oxyde 2,8 g de 7-éthaxy-170-mthy-5-s.n.âroatns- 5%,,7,/-dio, de manière analogue à l'exemple 1 avec de 'i80-
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propylate d'aluminium dans un ï.ttn9 bfu:l$no/eyc1oh.x.non', obtenant la 7-éthoxy-17-m'thyl-4-Androetno-1719-o1'-on. sous forme de cristaux blancs, P.?. 15ô-l7.0J (oi)4 # 77#4* {ch1orOf'orme)JÀmax 244 m/u, B 4241 bandes m à 1663Î 1618 et 1092 cm-1, Exemple 5
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On introduit 3,68 g de .-mtkaxy.-54-ahl,oxo-1?4-:athyl.- androstana-1',0...3-one par petites portions dans une solu- tion bouillante de 1,33 g de 2,4,6-eollidine dans 50 em3 de toluène tout en agitant et on fait bouillir à reflux pendant 30 minutes. Le chlorhydrate de 2,4,6-collidine précipita* est séparé par filtration et on concentre à siccité Doua vide le filtrat. Rendement s 2,8 (84&,#- de la théorie).
Aprëa dissolu- tion et précipitation répétées plusieurs fois du résidu à par-
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tir d'un mélange éther/méthanol, on obtient la 7-m6thoxy-170{- méthyl¯4-androstène-17/3¯ol-3-one pure. 11-7. 157-158*0; (0() + .0 (chloroforme); A max 243 lapo %&on 461; bandes IR à 1663, 1618 et 1037 cm""1.
Exemple 4.
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On dissout 3#3 e de i-rntioxy-,'-m&thy.-5rndrontne 17/3-ol-3-one dans 50 em3 d'éthanol puis on y ajoute 3 fi d'aci- de oxalique. Après cela on chauffe le Mélange pendant environ
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15 minutes à 50-6000, on le vvrae ensuite dans 1 litre d'eau froide et on sépare par filtration le stéroïde précipite. Ren- dement 2,5 g (75% de la théorie). Par diosolution et précipi- tation à partir d'un mélange éther/méthanol, on obtient la
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-rathoxy.70-méthyl-.. axdxostbne-1.i/9-o1,-3Mona pure.
P.1". 157-158<'C! (0<)p + 10" (chloroforme) j 3 / max 243 tI1U, BI cm 4G1; bandes IR à 1663, 1618 et 1087 cm"1.
Exemple 5.
Un petit fermentateur contenant 15 litres de solution nutritive (0,1 d'extrait de levure en solution tampon phos-
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phate de SBrensen 1/30 molaire pH 6,8) est inocula avec 800 em3 d'une culture submergée de Corynebacterium simplex et for- tement aérée 2J C tout en agitant. Après environ 6 heures on ajoute 7,5 g de ?-rthoxy..l7t.nthyl..4-and,routna-.?a.--
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one dans 300 om3 de méthanol. La conversion est suivie par chromatographie en couche mince; elle est terminée après envi- ron 12 heures.
On extrait la solution de culture à trois repri- son avec chaque foie 15 litres de chloroforme, on concentre
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l'extrait et on le purifia sur une colonne de Milice. 4.r4o l'eoriota::"11eo.tion à. partir d'éther, on obtient la 7-<'''.-.jy.,- ?t-.mithyi-1,4-nndroatadine-1?/.-al-3-ana pure.
2*2* .?-'123 û; (CX)E4 -69,6' (otJOrOforme);l\max 244-245 mu, El Ucm 40; bande$ it 16C4, 1633, 1611 et 1090 cm-l.
! .'nl)lè 6.
00-ene à lfe)e1/1e 5 on d{.ah:rdrocéniae 7,5 s de 7-éthoxy- 2?-c. b'ry1--riroat na-1'l-a.--one avec une culture submer- gie de Corynebacterium ainplex., ce qui donne la 7-dthomy-170(- c:tiyl-1,-an:raut&di.::nt-.T/3-ol-3-one avec un rendement de Max 244-245 m/ut Ei}cm 450; bandes IR à 1664, 1633, 1611 et 1091 ca"*1.
"I.le 7.
Dune les conditions décrites à 1' exemple 5, on déahydroge- niae 7,5 g de ?-mt:-oxy.-1?-dth;l. -rdraetna-3 ,I?j -di.ol avec une culture 8uterée de Corynebacterium simplex. La réac- tion eat terminée arrêo environ 11 heures. On obtient 4,2 g de '-.thax,-.?4f-: thyl-.,-wnroate,diür.e-1?%,3--0l-3-one (57 de la tI.lor1e); P.F, 1?-1F3G; M 244 N/u, Elle 450. xe"p.le !.!.
On introduit S,&7 JE' d 4-chiora-?-:.:tho.y-l'T:(- éthy.- ndroutnne-1719-o1-;-one dans une solution bouillante de 2,65 g de d1mc$th:rlan111ne dans lutz ca3 de toluène tout en agitant întensémont et on fait bouillir à reflux pendant 30 minutes.
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Le broml1ydrate de dimêthyleniline précipita est séparé par filtration et le filtrat est concentré à sicoité nous Pression réduite. Rendement : 6,2 g. Apres dissolution et cristallisa- tion du produit brut à partir d'éther ou d'un mélange méthanol
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eau, éventuellement aussi apr4%o purification chrumatographiques on obtient la ?¯méthoxy -170{-néthyl-4-ûndroatbne-.17l-ol-3-one pure. P.?. 157-158 Cî (C<)|4 + Il* (chloroforme).
Exemple 9.
EMI14.3
On dissout ou met en suspension 5 g de 2,4-dibromo-7- méthoxy-170(-méthyl-androotan5-17/9-ol-3-one avec 2,22 g de carbonate de lithium et 2,57 g do bromure de lithium dans 50 cm3 de diméthylformaaide et on chauffe en atmosphère d'azote pendant 15 heures tout en agitant constamment à environ 130*0.
Après refroidissement on verae le mélange dans 300 om3 d'eau qui contient 23 om3 d'acide acétique glacial. On extrait trois fois avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits réu- nia intensément avec de l'eau, on sèche et on chasse le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie
EMI14.4
sur du ailioa gel et on recristallise éventuellement à partir détber. On obtient la 7-méthoxy-170(-méthyl-l,4-androatadièn - 17/3-ol-3-one. P.?. 127-128*C; (OC)24 ¯-g@6* (chloroforme).
Exemple 10.
On dissout 2,0 g de 7-méthoxy-170l-méth1--andr08tèn.- 17/3-ol-3-one dans 20 c=3 de pyridine absolue et 7,7 om3 d'an- hydride propionique'et on chauffe durant 4 heures à 1'0.0.
Après rcfrûiuiasomen'6 on verse le mélange tout en refroîdis- sant à la glace et en agitant dans 200 cï 3 d'acide Ohlorvdr1- que à 5%. On filtre avec succion le précipite, on le lave intensément à l'eau et on le sèche sous pression réduit*.
Après dissolution et précipitation à partir d'un mélange éther/
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méthanol, on obtient le 17-propionate de 7-ttéthox;y-17C(-:tét1111- 4-androotène-1'7/3-oi-3-one P ï" #ax 242,5 atA!, E 1 1% en 4011
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.. 203-204*0; (c{}4 + 23 e* (chloroforme); bandes 22 à 1723. 1664, 1617, 1190 et 1087 cm-1.
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Exemple 11.
Ooa-29 à l'exemple 1 on fait réagir 3.1 g de 17-caproate de '...a!ropaxy-l7tj mthy .-5-androctne..3 , -dia. pour obte- nir le 17-caproate de k, ..sopropacy-170i-.néthyl-4wandroatne- 17/j-ol-3-one. l'mu-x 243 mu, Eom 390.
Exemple 1-"2. a) Comme à l'exemple 1 on obtient à partir de 7-prapax;, -.70- aéthyl-5-androfltènô-3/6 17/3-diol la 7-prapaxy-l7tal-r i y..4- ,ndrastne-1 .-0l-3-one, que l'on recristallisez partir d'éther. Xmax 243 mu, Eîom 455. b) On inooule 15 litres d'une solution nutritive à ici d'extrait de levure,pH 6,8, avec 0,5 litre d'une culture de Bacillus
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ophaoricitao La culture se développe tout en agitant constamment et en aérant fortement à 28C et on effectue après environ 10 heures une addition de 708 g de 7-propoxy-170(-m4tliyl-4-andro- ntùne-17/3-ol-3-one dans 280 om3 de méthanol. On suit par ohro- matographie en couche mince la déshydrogénation, laquelle est terminée après environ 28 à 36 heures.
On extrait le mélange de réaction trois fois avec du chloroforme et on concentre par
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évaporation les solutions citloxoormiquQa réunies. La 7-propo- xy-l70(-mdthy ,..1,4-andrastadine-17-a1,-3-one obtenue est re- orlatalliaée bu partir d'éther. Amax 244 m/u, 311" 1 om 4450 Exemple 13.
On inocule 10 litres d'une solution nutritive, qui con- tient 1% d'extrait de levure et 1/16 de mole de tampon phos-
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phate Sdrensonp pli 6,8, avec 400 om3 d'une culture de Flavo- baoterium dohydrogenano, Après croissance durant 10 heures à 28 0 tout en agitant vigoureusement et en aérant, on y fait réagir une solution de 5 g de 7-thoxy-170-methyl-'5-androste- ne-313 ,17/3 -diol dans 150 cm3 de méthanol. L'incubation et
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l'aérage sont poursuiviedurant 6 heuresAprès environ 6 heu- res on ne décèle plus la matière première par chromatographie en couche mince. Le mélange de réaction est extrait à fond avec du chloroforme.
On aohe les extraits réuni* et on les
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concentre. La ?-dtiaaxy-,?t7-tttyI,-4-s.nâroot:ne-.?%..0,-3-anr obtenue est recristallisée à partir d'un mélange 4thel'/éthel' de pétrole. p.F. 15G-1,5fi G.
Exemple 14.
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On dinsout 3 g de Z?-tcrt,butyxrxcCcts/?-xooxy-,?t7. ncthy. 4-andrastne I,?/-ol--ane dans 150 om3 de butanol ter- tiaire et on y ajoute 1,5 cm3 d'acide acétique et 1 g de dioxy- de de sélénium. On fait bouillir à reflux le mélange de réac- tion pendant 48 heures, et l'on ajoute après 24 heures 1 g supplémentaire de dioxyde de sélénium. On chasse le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu dans de l'ester acétique et on lave jusqu'à neutralité. Après purification
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chromatographique sur si110a gel, le 17-tert.butylao<*<:at:c ( 7- ropaxy-1?-rnhyl-1,.-azadra;tadino-1?/3-0.3-one or3.ata1l,.. se à partir d'éther. À max 244 m/u, Ei5'om 405.
Exemple 15.
On dissout 3,5 g de 17-acétate de ?.-thoxy-1? '-cuthy.4- androstène-17b-oi-3-one dans 70 em3 de dioxana et on y ajoute 3,5 g de 2,3¯dichloro-5,6-dicyano-p¯benzoqulnone. On chauffe le mélange de réaction à reflux pendant 6 heures, on dilue ensuite avec du chloroforme et on lave successivement aveo 30 cm3 de solution 1 N d'hydroxyde de sodium et plusieurs fois à l'eau.
On sèche la solution sur du sulfate de sodium et on concentre par évaporation. Le résidu, qui est le 17-acétate de 7-éthoxy-
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17û(-méthyl-l,4-androstadiène-17/3-ol-3-one, est reoristalliaé à partir d'un mélange éther/éther de pétrole. # max 243-245
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m/u, 1 Bir,,# om 452.
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Process for the preparation of new etérolaes of the series of 'andro8tane.
The invention relates to a process for preparing
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new territory of llandroatane zérie of formula X
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in which R1 represents methyl,
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4ethyl or propjltf R2 represents methyl or
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#thyl, represents hydrogen * or an alkane-carboxylic acid component having up to 6 carbon atoms,
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as well as their 1-dèetydro-derivég. the new copo8éa have an anaboliq activity, which can be remurcated by very weak side reactions.
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The novel eteroldeo of formula 1 are prepared by conventional methods, for example from 3-hydroxy-, 5-dehydro-, 3-ooyloxy-5-dehydro- or '-keto -8hydro- eters. or from the halogenated oarree- ponding '-o6to-ot'rotdea. In the case of 3-keto-5-deohydro-atéroldeso the 5-ketonite group may also present in a modified functional form. For the preparation of the 1-ddâhydro-derivative can also serve ooaiae raw material the 7-alkoxy-eteroldea of formula 1 saturated in position 1,2.
According to the invention, it is possible, for example, a) to treat a 5¯dehydro-7¯alooxy-170 ± -alkyl-atheroid
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form * II
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EMI2.4
him # K2 and ï having the. signifi-
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given cation,
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fi, meaning hydrogen
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or an acyl,
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optionally after prior saponification of the 3-acyl group, with a mild chemical oxidizing agent or with micro-
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organizaea who sleeps reputed to oxidize in an atirolde a group
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hydroxyl or a ketone group and which may optionally
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saponify the groups entering the sterols.
The isfiae reaction can be carried out with lea mioroorcan1e = ea
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ordinarily used for the introduction of double bonds
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in the 1,2-position of the ateroid b) deahydrohalosser additionally in a known manner one is a 3-keto-7-alkoxy-17e (-alooyl-atéroldo of formu3 * III
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Rl # R2 and a, having the .1enir1-
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given cation,
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Jtf w \., .- - which contains in position 4 or 5 a halogen atom, c) displacing in a '-keto-5-de8nydro-7-alkoxy-170 {-alooYl etdrolde of formula IV
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EMI3.3
Rlt, R2 and R having the meaning given, by isomerization processes customary per se, preferably
EMI3.4
by treatment with an alkaline or acidic agent or with -3 11 - o- det the 5,6 double bond in position 4,
59 In the use of acidic isomerization agents, the 3-oetonic group can also present itself in a functionally modified form, d) the 1-dehydro-derivatives of the oom- posas of the formula can also be prepared. I either from the corresponding derivatives saturated in position 1,2 or from compounds of formula II;
optionally after prior saponification of an acylated hydroxyl group in position 3, by treatment with
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chemical or miorobiological dehydrogenating agents, or they are obtained e) from a steroid of formula V
EMI3.6
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Rl # R2 and to3 having the given meaning, X representing C1, Br, I '
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by treatment with dehydrohalogenating agents. f) Further according to the invention it is possible to esterify a free hydroxyl group present in the end products in position 17-ss by methods known per se or respectively-
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ment to set free by processes known per se a
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a functionally modified hydroxyl group in this position.
The various operating measures are explained in more detail in the following; a) for the implementation form a) of the process according to the invention, the following compounds can be used for example
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as starting materials 7-methoxy-17c (-m6thyl- or -170 (- ethyl-5-androst & ne-3 ',.? /, âd.ol.f 7-ethoxy-17ot-methyl-5-aildro-stbne 3 , 1?, / 3-dlaL;? -Propoxy-17a-m.dthyJ .-, - a.zzdrostbne-'j, 17th-diol; 7-methoxy-17? A-methyl-5-androstene 3-formate - 5 /.,. 7/3-diol; 7-methoxy-17C (-ethyl-5-androstene- 3/3, 17/9 -diolj 7-methoxy-17? -Raethyl acetate 17-acetate -5-androatb- ne-3/3 17/9-diolï 3,17-diforaiate do? -, t: axy - ?? at- ethyi-5¯ androstbne-3, 1? /.- diol; 17-caproate of 7-ioopropoxy-17 ((- mthy7-.5-sxa.droatne-3/9, 17/9-diol.
The oxidation of the starting materials II to compound I can be carried out in the usual manner with mild oxidizing agents in the form of an Oppenauer reaction. The compounds II are for this purpose heated in a suitable solvent, for example benzene, toluene or xylene, together with a suitable catalyst, such as aluminum tert-butoxide, aluminum isopropoxide or aluminum phenolate and a hydrogen acceptor, for example acetone, oyolhexanone or quinone, until the reaction is complete.
The oxidation reaction already takes place in the presence of small amounts of the aluminum alooolate, but it is nevertheless advantageous to use the aluminum compound in greater excess. Likewise, the excess hydrogen acceptor should be used. If necessary the oxidation reaction can also be carried out without additional solvent, for example uni-
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only with the catalyst in oyolohexanone.
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The starting compounds of general formula II can
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also be microbiologically converted into the end products (desired of formula 1. For the miorobiological conversion, suitable for example are mioroorganiameo which can in a known manner oxidize a free hydroxyl group present.
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in a steroid in a keto group and which optionally are able to saponify an eter group present in an eteroids. A mioroorganoma of this kind is, for example, Jlavobaotôrlum dehydrocenana. As the nutrient solution for these miorcor; an1emee, in particular for the .a, vaba.ctsr us 0, for example, an aqueous alcoholic acid of about 1% of yeast extract can be employed, which has been adjusted to a pH of. approximately 6.8 h using an 88rensen phoophate buffer.
A frozen culture of about 24 hours is allowed to develop, for example of ilavobaoter1um dehydrogenanc. for about 10 hours at around 28 ° C. while stirring vigorously and aerating, then compound II is added. Incubation is continued while aerating for several hours. The reaction products
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tion are extraysbleo from the culture solution with chloroform.
The tern reaction can also be carried out using the dehydrogenating microorganisms usually in position 1,2, by
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particularly with Bacillus sphaerioue vars tus1tormia, Corynebacterium simplex and Fucarium aolani, in condi-
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sweet tions.
In general, however, these microorganisms will only be used when it is desired to simultaneously introduce a 1,2 double bond, so when it is desired to prepare the androstadine6 of formula X. b) For process b) it is possible to use preferably the components
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the following starting materials are t 5-chloro- or 5-bromo-? -aethoxy-1? -mdthyi-znd, rostan-3-one-.1? / g-al; 5-bromo-7-mathaxy -.? C.; Thy.-andraetc, ne-.3-ons. 7/9-al; 17-acetate 5-
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braaa ..?. raethaxy-1.?, - methy..andrastan-wone-1? /? -ol; 1 ".ada aoetate -? - bûthoxy-1? O, -. Mdthy.-undraatans - ons.1 3.aI = 4-chlorine- or 4.-bramo -? - mothoxy-.7 -rethyl-andraatan-.ca- 17/9-ol) 4-brata .-? - rdth, oxy -.? a-ethyl-andraato, na .-. ans-1 ", 3 al;
-.ioda -? - methaxy-1? -é thyl- & ndrootan0-3-one-17/3 -ol For the dehydrohalogenation, the compounds of formula III, which are halogenated in position 4 or t are dissolved, for example in a suitable solvent such as benzene, tolu e , dioxane or cyolohexane and treated with fixing agents
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acid such as potassium hydroxide, sodium hydroxide,
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sodium carbonate, oollidine or pyridine, from prof'- renco to: '+' by heating. o) As starting materials for embodiment 0) of the process according to the invention, the following compounds are used, for example, 7-m4thoxY-170 (-nethyl- or -17 <-. thyl'-5-). andro-otene-3-one-17/3-ol | 7'-6thoxy-170 <-m6thyl-5-eLRdroatëne-3-one- '1? -oi;' -dthaxy-1? C (-ethyl-5 -undroatc: ne..3-ane.? /, - Q1.
For the conversion of the starting steroids of formula IV into the terminal products of furwule 1, in principle all the methods of chemotherapy are suitable by which it is posed.
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ble to displace a double bond in position
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with respect to a carbonyl group in the pas. tian, t, therefore in
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conjugation with respect to the carbonyl group. As isomerization agents can also be used
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both alkaline and acidic agents. As alkaline catalysts, for example, sodium hydroxide or sodium hydrogencarbonate can be employed. Suitable acidic ionomerization catalysts are, for example, carboxylic acids, such as oxalic acid.
Finally, it is also possible to use iodine vOi4l: 1C as a catalyst for aeromerization, In this case one effoo-
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advantageously kills the reaction with the action of light.
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Z i sESmESng, nt '., I ^: is performed wY. ^ R.:' I'r "d't # IiQ ilIt in the presence of a
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inert solvent3 such as benzine, toluene, cyclohexane or dioxane. As a rule, the reaction mixture is heated for a short time, optionally under reflux.
When using an acidic isomerization catalyst,
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may also employ as the starting steroid compounds of formula IV in which the ketone group at position 3 is in a functionally modified form. For example, it is possible to involve in the isomerization reaction
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the corresponding 3enolethars, 3-enolthioetherop 3-enolesters, 3-enolthio-estera, 3-enamines, 3-ketoaoetate or 3-keto-thioacetala. The functionally altered ketone group is released in this reaction. d) Steroids of formula I saturated in position 1,2 can be converted by treatment with chemical agents or
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1,2-dehydrogenation miorobio1ogiquce in a manner known per se to the corresponding 1-dehydro-derivatives.
Suitable dehydroednating chemical agents are preferably 2,3-dichlaro-5,6-dicyanop-benzoquinane or selenium dioxide. Dehydrogenation with 2,3-diahloo-, 6-dicyanv-p-benzouinone is preferably killed in solution with the use of solvents having a boiling point of about 30 to 15,000. Suitable solvents for the reaction are for example. example ethanol, butanol, tert.buta- rial, methyl acetate, glacial acetic acid, dioxa-
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ne, tetrahydrofuran, benzene or acetone. Optionally, a small amount of nitrobenzene can be added to the reaction mixture. The reaction is generally carried out at the boiling point of the solvent employed. The reaction times are between 5 and 48 hours.
The dehydrogenation with selenium dioxide is also carried out in suitable solvents, for example
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in tert.butanal, ethyl acetate or in alcohol
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tertiary amyl. The reaction can be accelerated by adding small amounts of glacial acetic acid and it and
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generally completed aprba 48 hours at most, The 1,2-drhydxagenation product obtained after separation of the precipitated selenium is isolated from the solution in a known manner. The microbiological 1,2-dehydrogenation can in principle be carried out with all microorganisms. suitable for this purpose.
In particular, bacillu6 sphaerlcua vair are suitable for the microbiological 1,2-dCahydrogenation. fuaiformis, Corynebacterium simplex and Fuaariurn solani. The raw material, during microbiolofiqua 1,2-dehydrocenation, is added to a submerged culture of the microorganism under consideration, which grows in a suitable nutrient solution at optimum temperature and with aeration. Instead of developing crops one can also use the auapension of a mioroorga-
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nism in a buffer solution. The conversion is monitored chiromatographically and the 1-deahydro-derivative is extracted at the end of the reaction with, for example, chloroform.
By the use of organisms with 1,2-dehydrogenating action
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the 1-deahydro-ddrivéa in accordance with the invention of formula 1 can also be prepared from the starting compounds II.
The hydroxyl group located in position 3 of compounds II,
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which is possibly set free by the microorganismsa only by saponification of a 3-aoyloxylated group, is in this case oxidized to a 3-keto group and at the same time a 4,5 double bond and a 1-double bond are formed, 2.
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e) The halosterolden V, serving as starting products in another embodiment of the process according to the invention, are converted by heating with an acid scavenger, for example an alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide or sodium hydroxide, a salt which becomes alkaline on hydrolysis such as sodium carbonate, or a base
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organic 00:
taftê pyridine or. collidinop from an inert solvent, for example, toluene or xylene, or by heating in a polar solvent such as, for example, la. diniethylformamide is pre13olloC of lithium carbonate and lithium chloride or bromide, its read! 1,4-bis-dehydro-steroidea of formula 1 starting from halogenated hydracid1. Comma solvttnts con-
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for example aromatic or cyclo-
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a-liphatiquoe like bcnzl; .n6 or lo10hexa.no, as well as dioxane or tetrahydrofuran. f) When the 17-hydroxyl group of the first compost is removed, it may be desired to convert it to free hydroxyl group, pure from known rocks, especially ar saponification.
As an oonification alazont, an aqueous or alcoholic solution of sodium hydroxide or sodium potassium hydroxide or sodium hydroc6nooarbonate can be sent by 6xMplo.
If so, it is advantageous to operate z. the oxYZè shelter
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born.
A free hydroxyl group possibly present in posi-
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tion 17 can be entered as standard. Especially suitable for dlezteritication are the 41oan-carboxylic acids having up to 6 carbon atoms, or their derivative suitable for pricing, for example acetic acid, propionic acid, butyric acid, lucid trlsuîthylacétiQ .de or caprolque acid.
Leu aubutunoeu to use coir.z.e raw material are obtainable from 3-aoylatoa dehydro-épi-androatiro- nea, te 4éaJiyàro-épi androa tarons and its 5-acylatee are con-
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vertible for example by broauration in a known manner in coi
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into the 7-bromo-compoués prarùnté8, which can, according to the process described in the Recueils, tome 66 # page 83 (1947) be converted into the corresponding 7-hydroxy-com1'oaés * -
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By common etherealization, for example with diazome-
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thane, then Qxinezrd reaction of 17-o6tonic croups. one obtittnt from these 00lnp08éB read the starting conposda of formula II.
By attaching a halogenated hydraoid to the double bond
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596 of the 3¯hydroxy¯5 <-dehydro-corapOBé8 and subsequent oxidation of the 3-hydroxyl group with ohromic acid, the starting compound of formula III can be prepared. The starting components IV can be obtained from the compounds of formula II by oxidation with chromic acid under conditions
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non-iooKirisantce, for example in pyridine. the starting aubatanoea of formula V are prepared by-
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firing cu # posées of formula II.
Then after the hydrogenation of aatalytioyus, in which the 5,6 double bond is hydrogenated, there is an oxidation of the hydroxyl group of the 1a.nHre known per se as a 3-keto group. By subsequent halogenation, in particular by treatment with bromine in glacial acetic acid, from these compounds, the 2, .-. Diizlass steroids of formula V.
The sinuous line in the formulas means that the new compounds according to the invention may also have
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as well as 7CZ- as as 7/3-alooxy-ateroïdeSt If, by the process according to the invention, mixtures of two substances are obtained, they can be separated by the usual methods, for example by chromatography.
The new compounds8 can be used as anabolic pod in admixture with the pharmaceutical vehicles customary in human or veterinary medicine. As carrier substances
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lantes organic or inorganic substances suitable for parenteral, enteral or topical application and which do not react with the new compounds, such as water, vegetable oils, polyethylene glycols, gelatin, etc. are considered.
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tine, lactose, starch, * ma stearate;: ndoiurà # talc,
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petroleum jelly, cholesterina, etc.
For parenteral application, solutions, preferably oily or aqueous solutions, as well as suspensions are used in particular.
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emulsions or implantates. For enteral application can be used tablets or dragees, for topical application of ointments or creams which are optionally sterilized or added to auxiliary substances such as preservatives, stabilizers or wetting agents or eels to influence the osmotic pressure, or buffer substances $ *
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Exen'tipla 1.
2.8 g of 7-methoxy-17βE-methyl-5 anatomy <'S% ,.' 1 / -diol are dissolved in 200 ON? of benzene and 280m3 of cyolohexanono. About 50 cm 3 of benzen is distilled from the mixture; then a solution of 4 g of aluminum isopropoxide in 20 cm3 of absolute benzene is added. The reaction mixture is boiled under reflux for 90 minutes, then excess cyclohexanone is removed by stripping with water vapor and the steroid is separated by stirring several times with water.
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chloroform * The aqueous chloroform extracts are concentrated by evaporation in vacuo. The r60idu is purified by adsorption on a column filled with silica and by subsequent elution with a benzne / ohloroform mixture. The average fractions of the eluate are combined and concentrated by evaporation in a vacuum.
The 7-raethoxy-170 (-raethyl-4- ± ndrostîne-17 / 3'-ol¯ 3-one obtained is recrystallized from an ether / petroleum ether mixture.
EMI11.5
. '. 157-158 0} (0) + .0 (chloroform)! ) \ max 243 mu, Eiom 461; IR bands at 1563, 1618 and 1087 om "" 1.
.Example ¯2.
2.8 g of 7-ethaxy-170-mthy-5-s.n.âroatns- 5% ,, 7, / - dio are oxidized, in a manner analogous to Example 1 with 'i80-
<Desc / Clms Page number 12>
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aluminum propylate in a ï.ttn9 bfu: l $ no / eyc1oh.x.non ', obtaining 7-ethoxy-17-mthyl-4-Androetno-1719-o1'-on. in the form of white crystals, P.?. 15ô-l7.0J (oi) 4 # 77 # 4 * {ch1orOf'orme) JÀmax 244 m / u, B 4241 bands m to 1663Î 1618 and 1092 cm-1, Example 5
EMI12.2
3.68 g of.-Mtkaxy.-54-ahl, oxo-1? 4-: athyl.- androstana-1 ', 0 ... 3-one are introduced in small portions in a boiling solution of 1, 33 g of 2,4,6-eollidine in 50 em3 of toluene while stirring and boiling under reflux for 30 minutes. The 2,4,6-collidine hydrochloride precipitated * is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness. Yield s 2.8 (84 &, # - of theory).
After repeated dissolution and precipitation several times of the residue from
EMI12.3
drawing from an ether / methanol mixture, pure 7-methoxy-170 {- methyl¯4-androstene-17 / 3¯ol-3-one is obtained. 11-7. 157-158 * 0; (0 () + .0 (chloroform); A max 243 lapo% & on 461; IR bands at 1663, 1618 and 1037 cm "" 1.
Example 4.
EMI12.4
3% of i-rntioxy -, '- m & thy.-5rndrontne 17/3-ol-3-one is dissolved in 50 ml of ethanol and then 3% of oxalic acid is added thereto. After that we heat the mixture for about
EMI12.5
15 minutes at 50-6000, then vvrae in 1 liter of cold water and the precipitated steroid is filtered off. Yield 2.5 g (75% of theory). By diosolution and precipitation from an ether / methanol mixture, the
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-rathoxy.70-methyl- .. axdxostbne-1.i / 9-o1, -3Mona pure.
P.1 ". 157-158 <'C! (0 <) p + 10" (chloroform) j 3 / max 243 tI1U, BI cm 4G1; IR bands at 1663, 1618 and 1087 cm "1.
Example 5.
A small fermenter containing 15 liters of nutrient solution (0.1 yeast extract in phos-
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phate of SBrensen 1/30 molar pH 6.8) is inoculated with 800 em3 of a submerged culture of Corynebacterium simplex and strongly aerated 2J C while shaking. After about 6 hours 7.5 g of? -Rthoxy..l7t.nthyl..4-and, routna -.? A .-- are added.
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one in 300 om3 of methanol. The conversion is followed by thin layer chromatography; it is finished after about 12 hours.
The culture solution is extracted three times with each liver 15 liters of chloroform, concentrated.
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extracted and purified on a Militia column. 4.r4o the eoriota :: "11eo.tion from. Ether, we obtain the 7 - <'' '.-. Jy., -? T-.mithyi-1,4-nndroatadine-1? / .-al-3-pure ana.
2 * 2 *.? - '123 û; (CX) E4 -69.6 '(otJOrOforme); l \ max 244-245 mu, El Ucm 40; band $ it 16C4, 1633, 1611 and 1090 cm-l.
! .'nl) lè 6.
00-ene to lfe) e1 / 1e 5 on d {.ah: rdrocéniae 7.5 s of 7-ethoxy-2? -C. b'ry1 - riroat na-1'la .-- one with a submerged culture of Corynebacterium ainplex., resulting in 7-dthomy-170 (- c: tiyl-1, -an: raut & di. :: nt-.T / 3-ol-3-one with a yield of Max 244-245 m / ut Ei} cm 450; IR bands at 1664, 1633, 1611 and 1091 ca "* 1.
"I. on 7.
Under the conditions described in Example 5, 7.5 g of? -Mt: -oxy.-1? -Dth; l. -rdraetna-3, I? j -di.ol with a 8uterea culture of Corynebacterium simplex. The reaction was terminated at about 11 o'clock. 4.2 g of '-.thax, -.? 4f-: thyl -., - wnroate, diür.e-1%, 3--0l-3-one (57 of tI.lor1e) are obtained; Mp, 1? -1F3G; M 244 N / u, Elle 450. xe "p.le!.!.
We introduce S, & 7 JE 'd 4-chiora -? -:.: Tho.y-l'T: (- éthy.- ndroutnne-1719-o1 -; - one in a boiling solution of 2.65 g of d1mc $ th: rlan111ne in lutz ca3 of toluene while stirring intensely and boil under reflux for 30 minutes.
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The precipitated dimethyleniline bromide is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness at reduced pressure. Yield: 6.2 g. After dissolution and crystallization of the crude product from ether or a methanol mixture
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water, optionally also after 4% o chromatographic purification, pure? ¯methoxy -170 {-nethyl-4-ûndroatbne-.17l-ol-3-one is obtained. P.?. 157-158 C1 (C <) | 4 + II * (chloroform).
Example 9.
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5 g of 2,4-dibromo-7-methoxy-170 (-methyl-androotan5-17 / 9-ol-3-one are dissolved or suspended with 2.22 g of lithium carbonate and 2.57 g of lithium bromide in 50 cm3 of dimethylformaide and heated in a nitrogen atmosphere for 15 hours while stirring constantly at about 130 ° 0.
After cooling the mixture is verae in 300 om3 of water which contains 23 om3 of glacial acetic acid. Extracted three times with methylene chloride. The extracts reunia are washed extensively with water, dried and the solvent removed under reduced pressure. The residue is purified by chromatography.
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on ailioa gel and optionally recrystallized from debris. This gives 7-methoxy-170 (-methyl-1,4-androatadien-17/3-ol-3-one. P.?. 127-128 * C; (OC) 24 ¯-g @ 6 * (chloroform ).
Example 10.
2.0 g of 7-methoxy-170l-meth1 - andr08ten.- 17/3-ol-3-one are dissolved in 20 c = 3 of absolute pyridine and 7.7 om3 of propionic anhydride and heats for 4 hours at 1'0.0.
After cooling, the mixture is poured in while ice-cooling and stirring in 200 cc of 5% Ohloric acid. The precipitate is filtered off with suction, washed intensively with water and dried under reduced pressure *.
After dissolution and precipitation from an ether /
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methanol, 7-ttethox 17-propionate is obtained; y-17C (-: tet1111- 4-androotene-1'7 / 3-oi-3-one P ï "#ax 242.5 atA !, E 1 1 % in 4011
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.. 203-204 * 0; (c {} 4 + 23 e * (chloroform); bands 22 to 1723. 1664, 1617, 1190 and 1087 cm-1.
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Example 11.
Ooa-29 in Example 1 3.1 g of 17-caproate of '... a! Ropaxy-17tj mthy.-5-androctne..3, -dia are reacted. to obtain k, ..sopropacy-170i-.nethyl-4wandroatne-17 / j-ol-3-one 17-caproate. the mu-x 243 mu, Eom 390.
Example 1- "2. A) As in Example 1, 7-prapaxis-17/3-diol is obtained from 7-prapax ;, -.70-aethyl-5-androflten6-3/6 17/3-diol. i y..4-, ndrastne-1.-01-3-one, which is recrystallized from ether. Xmax 243 mu, Eîom 455. b) 15 liters of a nutrient solution are injected here with yeast extract, pH 6.8, with 0.5 liter of a Bacillus culture
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ophaoricitao The culture grows with constant stirring and strong aeration at 28C and after about 10 hours an addition of 708 g of 7-propoxy-170 (-m4tliyl-4-andro- ntùne-17/3-ol-3 -one in 280 µm 3 of methanol The dehydrogenation is followed by thin-layer ohromography, which is complete after about 28 to 36 hours.
The reaction mixture is extracted three times with chloroform and concentrated by
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evaporation of the combined citloxoormiquQa solutions. The 7-propo-xy-170 (-mdthy, .. 1,4-andrastadine-17-a1, -3-one obtained is reorlatalliated from ether. Amax 244 m / u, 311 "1 om 4450 Example 13.
10 liters of a nutrient solution, which contains 1% yeast extract and 1/16 mole of phos- buffer, are inoculated.
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phate Sdrensonp fold 6.8, with 400 om3 of a culture of Flavobaoterium dohydrogenano, After growing for 10 hours at 280 with vigorous stirring and aeration, a solution of 5 g of 7-thoxy- 170-methyl-'5-androste-ne-313, 17/3 -diol in 150 cm3 of methanol. Incubation and
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the aeration is continued for 6 hours. After about 6 hours the raw material can no longer be detected by thin layer chromatography. The reaction mixture is extracted thoroughly with chloroform.
We have the extracts together * and we
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concentrated. The? -Dtiaaxy - ,? t7-tttyI, -4-s.nâroot: ne -.?% .. 0, -3-anr obtained is recrystallized from a 4thel '/ ethel' mixture of petroleum. p.F. 15G-1.5fi G.
Example 14.
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We drink 3 g of Z? -Tcrt, butyxrxcCcts /? - xooxy - ,? t7. ncthy. 4-andrastne I,? / - ol - ane in 150 om3 of tertiary butanol and 1.5 cm3 of acetic acid and 1 g of selenium dioxide are added thereto. The reaction mixture is boiled under reflux for 48 hours, and after 24 hours an additional 1 g of selenium dioxide is added. The solvent is removed under reduced pressure, the residue is taken up in acetic ester and washed until neutral. After purification
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chromatographic on si110a gel, 17-tert.butylao <* <: at: c (7- ropaxy-1? -rnhyl-1, .- azadra; tadino-1? /3-0.3-one or3.ata1l, .. se from ether. At max 244 m / u, Ei5'om 405.
Example 15.
3.5 g of?.-Thoxy-1? 17-acetate are dissolved. '-cuthy.4- androstene-17b-oi-3-one in 70 em3 of dioxana and 3.5 g of 2,3¯dichloro-5,6-dicyano-p¯benzoqulnone are added thereto. The reaction mixture is heated under reflux for 6 hours, then diluted with chloroform and washed successively with 30 cm3 of 1N sodium hydroxide solution and several times with water.
The solution is dried over sodium sulfate and concentrated by evaporation. The residue, which is 7-ethoxy- 17-acetate
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17û (-methyl-1,4-androstadiene-17/3-ol-3-one, is reoristalliated from an ether / petroleum ether mixture. # Max 243-245
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m / u, 1 Bir ,, # om 452.