DE2839033A1 - 3-Oxo-pregnen-20 alpha:carboxylic acid derivs. - as antiinflammatories for topical treatment of skin diseases and for use in inhalants to treat disorders of the respiratory tract - Google Patents

3-Oxo-pregnen-20 alpha:carboxylic acid derivs. - as antiinflammatories for topical treatment of skin diseases and for use in inhalants to treat disorders of the respiratory tract

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DE2839033A1 DE19782839033 DE2839033A DE2839033A1 DE 2839033 A1 DE2839033 A1 DE 2839033A1 DE 19782839033 DE19782839033 DE 19782839033 DE 2839033 A DE2839033 A DE 2839033A DE 2839033 A1 DE2839033 A1 DE 2839033A1
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Abstract

3-Oxo-pregnene-20 alpha-carboxylic acid derivs. of formula (I) and their salts with physiologically acceptable bases are new. In (I), X is an alpha-H or an alpha-halogen; Y1 and Y2 are =O or an alpha- or beta-OH gp. and H; X and Y1 may also form a C-C bond or -O-, in which case Y2 is H; Z is alkoxycarbonyl (1-8C in alkoxy gp.), or is carboxyl; underscored --- is a double bond, or when X is not H and Z is not carboxyl or methoxycarbonyl underscored --- can be a single bond. In (IV) underscored --- is a single or double bond; X is H or halogen. Y1' and Y2' together form a carbonyl gp. or Y1' is OH and Y2' is H; Z is alkoxycarbonyl (1-8C in alkoxy gp.) or is carboxyl. The use of 3-oxo-4-pregnene-20 alpha-carboxylic acid derivs. of formula (IV) and their salts with physiologically acceptable bases in pharmaceutical formulations is novel. (I) are intermediates for (IV). (I) and (IV) have an excellent antiinflammatory effect, when used topically, but are not effective when applied systemically.

Description

3-Oxo-4-pregnen-20«-carbonsäure-3-Oxo-4-pregnen-20 "-carboxylic acid-

Derivate, ihre Herstellung und Verwendung Die Erfindung betrifft neue 3-0xo-4-pregnen-20«-carbonsäure Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, ein Verfahren zu ihrer Herstellung gemäß Anspruch 2 und pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff 3-Oxo-4-pregnen-20«-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel IV gemäß Anspruch 3 enthalten.Derivatives, their manufacture and use The invention relates to new 3-0xo-4-pregnen-20 "-carboxylic acid derivatives of the general formula I. according to claim 1, a process for their preparation according to claim 2 and pharmaceutical Preparations containing 3-oxo-4-pregnen-20 «-carboxylic acid derivatives of the general Formula IV according to claim 3 included.

Unter einem Halogenatom X der 3-Oxo-4-pregnen-20a-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I soll vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom verstanden werden. Als Alkoxgcarbonylgruppen Z der 3-Oxo -4-pre gnen-20a-c arbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I und IV soll beispielsweise eine Methoxycarbonylgruppe, eine Xthoxyearbonytgruppe, eine Propyloxycarbonylgruppe, eine Isopropyloxyearbonylgruppe, eine Butyloxycarbonylgruppe, eine Isobutyloxycarbonylgruppe, eine tert . -Butyloxycarbonylgruppe, eine Pentyloxycarbonylgruppe, eine Hexylcarbonylgruppe, eine Heptyloxycarbonylgruppe oder eine Octyloxycarbonylgruppe verstanden werden.Under a halogen atom X of the 3-oxo-4-pregnen-20a-carboxylic acid derivatives of the general formula I should preferably be understood as meaning a fluorine, chlorine or bromine atom will. As alkoxycarbonyl groups Z of the 3-oxo -4-pre gnen-20a-carboxylic acid derivatives of the general formula I and IV should, for example, be a methoxycarbonyl group, an Xthoxyearbonytgruppe, a Propyloxycarbonylgruppe, an Isopropyloxyearbonylgruppe, a butyloxycarbonyl group, an isobutyloxycarbonyl group, a tert. -Butyloxycarbonyl group, a pentyloxycarbonyl group, a hexylcarbonyl group, a heptyloxycarbonyl group or an octyloxycarbonyl group.

Aus der US-Patentschrift 3,539,687 sind einige 3-Oxo-4-pregnen-20α-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel IV bekannt, und zwar die llß-Hydroxy-3-oxo-4-pregnen-20«-carbonsäUre und deren Methylester sowie die 3,ll-Dioxo-4-pregnen-20a-carbonsäure und deren Methylester. Aus der Lehre dieser Patentschrift kann man entnehmen, daß die bekannten 3-Oxo-4-pregnen-20«-carbonsäure-Derivate Zwischenprodukte zur Synthese pharmakologisch wirksamer Steroide sind. Es wurde nun gefunden, daß diese bekannten 3-Oxo-4-pregnen-20«-carbonsäure-Derivate und die unbekannten 3-Oxo-4-pregnen-20-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Fluoratoms und eines Chloratoms und Y1 und Y2 in der Bedeutung einer Oxogruppe oder einer ß-ständigen Hydroxygruppe und eines Wasserstoffatoms bei topischer Anwendung eine ausgeprägte antiinflammatorische WirksamXeit besitzen, daß sie aber bei systemischer Applikation pharmakologisch unwirksam sind.US Pat. No. 3,539,687 discloses some 3-oxo-4-pregnen-20α-carboxylic acid derivatives of the general formula IV known, namely the 11ß-hydroxy-3-oxo-4-pregnen-20 "-carboxylic acid and their methyl esters and the 3, ll-dioxo-4-pregnen-20a-carboxylic acid and their methyl esters. From the teaching of this patent it can be seen that the known 3-oxo-4-pregnen-20'-carboxylic acid derivatives Intermediate products for the synthesis of pharmacologically active steroids are. It was now found that these known 3-oxo-4-pregnen-20 "-carboxylic acid derivatives and the unknown 3-oxo-4-pregnen-20-carboxylic acid derivatives of the general formula I with X stands for a hydrogen atom, a fluorine atom and a chlorine atom and Y1 and Y2 mean an oxo group or a β-hydroxy group and a hydrogen atom when applied topically a pronounced anti-inflammatory Effective Xeit have that but at systemic application are pharmacologically ineffective.

Dieser Befund ist für den Fachmann überraschend, da der Seitenkette dieser Verbindungen alle Strukturmerkmale fehlen, die nach der bisherigen Erfahrung für die Entfaltung einer antiinflammatorischen Hortikoidwirkung erforderlich sind.This finding is surprising for the person skilled in the art, since the side chain these compounds lack all structural features which, according to previous experience, are lacking are necessary for the development of an anti-inflammatory horticoid effect.

Die 3-Oxo-4-pregnen-20-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I sind darüberhinaus oft auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der pharmakologisch wirksamen 3-Oxo-4-pregnen-20a-carbonsäure-Derivate, wie aus dem erfindungsgemäßen Verfahren gemäß Anspruch 2 ersichtlich ist.The 3-oxo-4-pregnen-20-carboxylic acid derivatives of the general formula I are also often valuable intermediates for the preparation of pharmacologically effective 3-oxo-4-pregnen-20a-carboxylic acid derivatives, such as from the invention The method according to claim 2 can be seen.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante a des Anspruchs 2 wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel II mittels einer zur ll-Hydroxylierung befähigten Mikroorganismenkultur in der ll-Position hydroxyliert. Geeignete Nikroorganismenkulturen sind beispielsweise die zur llß-Eydroxylierung befähigten Pilzkulturen der Gattungen Curvularia, Cunninghamella und die zur ll«-Hydroxylierung befähigten Pilzkulturen der Gattungen Aspergillus, Sclerotium, Glomerella, Trichothecium, Absidia oder Rhizopus wie zum Beispiel: Curvularia lunata (NRRL 2380), Cunninghamella blakesleana (ATCC 8688b), Cunninghamella bertholletiae (NRRL 1378), Cunninghamella verticillata CATCC 8983), Cunninghamella elegans (ATCC 9245), Aspergillus ochraceus (NRRL 405), Aspergillus niger (NRRL 3228), Sclerotium hydrophilum (IFO 5293), Glomerella cingulata (ATCC 10 534), Trichothecium roseum (ATCC 8685), Absidia orchidis (ATCC 6811) und Rhizopus stolonifer CATCC 6227b).The process according to the invention according to process variant a of claim 2 is carried out in a manner known per se by the compounds of the general Formula II by means of a microorganism culture capable of II-hydroxylation in hydroxylated at the ll-position. Suitable microorganism cultures are, for example the fungal cultures of the genera Curvularia, Cunninghamella capable of llß-hydroxylation and the fungal cultures of the genera Aspergillus capable of II'-hydroxylation, Sclerotium, Glomerella, Trichothecium, Absidia or Rhizopus such as: Curvularia lunata (NRRL 2380), Cunninghamella blakesleana (ATCC 8688b), Cunninghamella bertholletiae (NRRL 1378), Cunninghamella verticillata CATCC 8983), Cunninghamella elegans (ATCC 9245), Aspergillus ochraceus (NRRL 405), Aspergillus niger (NRRL 3228), Sclerotium hydrophilum (IFO 5293), Glomerella cingulata (ATCC 10 534), Trichothecium roseum (ATCC 8685), Absidia orchidis (ATCC 6811) and Rhizopus stolonifer CATCC 6227b).

Unter den für diese Mikroorganismen üblicherweise verwendeten Kulturbedingungen werden in einem geeigneten Nahrmedium unter Belüften, Submerskulturen angezüchtet. Dann setzt man den Kulturen das Substrat in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst zu und fermentiert, bis eine maximale Substratumwandlung erreicht ist.Under the culture conditions commonly used for these microorganisms are grown in a suitable nutrient medium with aeration, submerged cultures. The substrate is then dissolved in a suitable solvent for the cultures to and ferment until a maximum substrate conversion is reached.

Geeignete Substratlösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Methanol, Glykolmonomethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd.Suitable substrate solvents are, for example, methanol, methanol, Glycol monomethyl ether, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.

Die optimale Substratkonzentration, Substratzugabezeit und Fermentationsdauer ist von der Struktur des verwendeten Sub-.The optimal substrate concentration, substrate addition time and fermentation time is used on the structure of the sub.

strates und der Art des verwendeten Mikroorganismus ab-.strates and the type of microorganism used.

hängig. Diese Größen müssen, wie dies bei mikrobiologischen Steroidumwandlungen allgemein erforderlich ist, im Einzelfall durch Vorversuche, wie sie dem Fachmann geläufig sind, ermittelt werden.pending. These sizes must, as is the case with microbiological steroid conversions is generally required, in individual cases by preliminary tests, as they are the expert are common, can be determined.

Die Dehydratisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel III gemäß Verfahrensvariante b des Patentanspruchs 2 kann ebenfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise indem man diese Verbindungen durch Umsetzung mit Nethansulfonsäurechlorid oder p-2oluolsulfonsäurechlorid in die entsprechenden Sulfonsäureester überführt und durch Behandeln mit schwachen Basen wie Natriumacetat in die entsprechenden 9, 11-Steroide überführt.The dehydration of the compounds of the general formula III according to Process variant b of claim 2 can also be used in a manner known per se be carried out, for example, by making these compounds through reaction with nethanesulphonic acid chloride or p-2oluenesulphonic acid chloride in the corresponding Sulphonic acid ester and converted by treatment with weak bases such as sodium acetate converted into the corresponding 9, 11 steroids.

Uberraschenderweise kann man diese Dehydratisierung auch in der Weise durchführen, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel III in einem inerten Lösungsmittel (wie Benzol, Toluol oder Xylol) mit Mineralsäuren (Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salzsäure) erhitzt.Surprisingly, this dehydration can also be done in that way carry out that the compounds of general formula III in an inert Solvents (such as benzene, toluene or xylene) with mineral acids (sulfuric acid, Phosphoric acid or hydrochloric acid).

An die so hergestellten 9(1l)-Steroide kann man in an sich bekannter Weise HOC1 oder HOBr anlagern, beispielsweise indem man auf diese in Gegenwart von Wasser und Mineralsäuren, wie zum Beispiel Schwefelsäure oder Perchlorsäure ein N-Chloracylamid, N-Chloracylimid, N-Bromacylamid oder N-Bromacylimid (zum Beispiel N-Chloracetamid, N-Bromacetamid, N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid) einwirken läßt.The 9 (1l) steroids produced in this way can be used in a manner known per se Way, add HOC1 or HOBr, for example by touching them in the presence of Water and mineral acids such as sulfuric acid or perchloric acid N-chloroacylamide, N-chloroacylimide, N-bromoacylamide or N-bromoacylimide (for example N-chloroacetamide, N-bromoacetamide, N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide) leaves.

Die erhaltenen 9«-Chlor- und 9«-Bromverbindungen können in an sich bekannter Weise in die entsprechenden 9,11R-Epoxyverbindungen überführt werden (beispielsweise durch Behandeln mit Basen, wie Natriumhydroxyd? Kaliumcarbonat, Natriumacetat oder Kaliumacetat' welche anschließend durch Umsetzung mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff in die letztlich gewünschten 9«-Fluor- oder 9a-Chlor-steroide umgewandelt werden.The 9 ″ -chlorine and 9 ″ -bromine compounds obtained can in per se be converted into the corresponding 9,11R-epoxy compounds in a known manner (for example by treating with bases such as sodium hydroxide? Potassium carbonate, sodium acetate or Potassium acetate 'which is then reacted with Hydrogen fluoride or hydrogen chloride into the ultimately desired 9 «-fluoro- or 9a-chloro steroids being transformed.

Enthalten die gemäß Verfahrensvariante a oder b gemäß Anspruch 2 hergestellten Verbindungen eine 20a-Hydroxymethylen gruppe, so wird diese beispielsweise mit Chrom(VI)-oxyd-Schwefelsäure unter gleichzeitiger Oxydation einer gegebenenfalls vorhandenen ll-Hydroxygruppe in die entsprechende 3-Oxo-4-pregnen-20«-carbonsäure überführt.Contain those prepared according to process variant a or b according to claim 2 Compounds a 20a-hydroxymethylene group, this is for example with chromium (VI) -oxyd-sulfuric acid with simultaneous oxidation of any II-hydroxyl group that may be present converted into the corresponding 3-oxo-4-pregnen-20 "-carboxylic acid.

Die erhaltenen 10-Oxosteroide können dann gewünschtenfall zu den entsprechenden llß-Hydroxyverbindungen reduziert werden, so zum Beispiel durch Reduktion mit Natriumborhydrid.The 10-oxosteroids obtained can then, if desired, be added to the corresponding llß-hydroxy compounds are reduced, for example by reduction with sodium borohydride.

Die sich als Gegebenenfallsmaßnahme anschließende Dehydrierung der in der l-Position gesättigten 4~steroide der allgemeinen Formel kann sowohl mittels mikrobiologischer Arbeitsmethoden als auch mittels rein chemischer Methoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise die 4-Steroide unter den üblichen Bedingungen mit Bakterienkulturen der Gattungen Bacillus (zum Beispiel Bacillus lentus oder Bacillus sphaericus) oder Arthrobacter (zum Beispiel Arthrobacter simplex) in der l-Position dehydrieren. Andererseits ist es aber auch möglich, die Al-Dehydrierung in der Weise durchzuführen, daß man die A4-Steroide mit den für diese Reaktion üblichen Oxydationsmitteln, wie zum Beispiel Selendioxyd oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in inerten Lösungsmitteln erhitzt.The subsequent dehydration of the In the l-position saturated 4 ~ steroids of the general formula can be used both by means of microbiological working methods as well as purely chemical methods will. For example, one can use the 4 steroids under the usual conditions with bacterial cultures of the genera Bacillus (for example Bacillus lentus or Bacillus sphaericus) or Arthrobacter (for example Arthrobacter simplex) in the Dehydrate l position. On the other hand, it is also possible to use Al dehydrogenation carry out in such a way that the A4 steroids with the usual for this reaction Oxidizing agents such as selenium dioxide or 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone heated in inert solvents.

Die Arbeitsmethoden, mit deren Hilfe man die freien Säuren gegebenenfalls in ihre Salze oder Ester überführt oder vorhandene Ester gegebenenfalls verseift, sind dem Fachmann bekannt (so z.B. aus der US-Patentschrift 3,824,260).The working methods with which one can remove the free acids if necessary converted into their salts or esters or existing esters optionally saponified, are known to those skilled in the art (e.g., from U.S. Patent 3,824,260).

Aufgrund ihrer antiinflammatorischen Wirksamkeit eigenen sich die 3-Oxo-4-pregnen-20«-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel IV in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber.planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.Due to their anti-inflammatory effectiveness, they are suitable 3-Oxo-4-pregnen-20 "-carboxylic acid derivatives of the general formula IV in combination with those in the galenic Pharmacy usual carrier means for local treatment of contact dermatitis, various types of eczema, neurodermatoses, Erythroderma, burns, pruritis vulvae et ani, rosacea, erythematosus cutaneus, Psoriasis, lichen planus et verrucosus and similar skin diseases.

Die Herstellung der Arznèimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig.The production of the pharmaceutical specialties takes place in the usual way Way, by combining the active ingredients with suitable additives in the desired application form, such as: solutions, lotions, ointments, creams or plasters. In In the pharmaceuticals formulated in this way, the concentration of the active substance depends on the form of administration addicted.

Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001 % bis 1 % verwendet.In the case of lotions and ointments, an active ingredient concentration is preferred used from 0.001% to 1%.

Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffe auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege, wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.In addition, the new compounds are possibly in combination with the usual carriers and auxiliaries also good for the production of inhalants suitable for the therapy of allergic diseases of the respiratory tract, such as bronchial asthma or rhinitis can be used.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.The following examples serve to illustrate the invention Procedure.

Beispiel 1 a) 200 g 20a-Hydroxymethyl-4-pregnen-3-on werden in 1,5 Liter Aceton suspendiert und hierzu bei 15-20° C unter Rühren 300 ml Jones-Reagenz (133,5 g CrO3 in 100 ml konz.Example 1 a) 200 g of 20a-hydroxymethyl-4-pregnen-3-one are in 1.5 Liters of acetone suspended and for this purpose 300 ml of Jones reagent at 15-20 ° C. with stirring (133.5 g CrO3 in 100 ml conc.

H2S04 suspendiert und mit H20 auf 500 ml aufgefüllt) getropft. Anschließend wird 6 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt und das Reaktionsgemisch in 5 Liter Eiswasser eingegossen. Das ausgefallene Kristallisat saugt man ab, schlemmt noch einmal in Wasser auf, saugt wieder ab wäscht mit Wasser neutral und trocknet im Vakuumtrockenschrank. Suspended H2S04 and made up to 500 ml with H2O). Afterward is stirred for 6 hours at room temperature and the reaction mixture in 5 liters Poured ice water. The precipitated crystals are sucked off, still feasting once in water, soaks up again, washes neutral with water and dries in Vacuum drying cabinet.

Ausbeute: 197 g, Fp.: 260-262° C. Nach Kristallisation aus Aceton schmilzt die reine 3-Oxo-4-pregnen-20a-carbonsäure bei 283-285°C. Yield: 197 g, melting point: 260-262 ° C. After crystallization from acetone The pure 3-oxo-4-pregnen-20a-carboxylic acid melts at 283-285 ° C.

b) Ein 2 l-Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei 1200 C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1 O/o Cornsteep liquor und 1,25 C, Sojapuder, eingestellt auf pH 6,2, enthält wird mit einer Lyophilkultur von Curvularia lunata (NRRL 2380) beimpft und 72 Stunden bei 30°C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt. Diese Vorkultur dient zur Beimpfung eines 20 l-Fermenters, der 14 Liter eines bei 1210 C und 1,1 atü sterilisierten Mediums der gleichen Zusammensetzung wie die Vorkultur enthält. Unter Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel wird bei 290 C unter Belüftung (10 1/Min.), 0,7 atü Druck und Rühren (220 U/Min.) 24 Stunden germiniert.b) A 2 l Erlenmeyer flask that holds 500 ml of a 30 minute at 1200 C nutrient solution of 1 O / o Cornsteep liquor and 1.25 C, sterilized in an autoclave, Soy powder adjusted to pH 6.2 is contained with a lyophil culture of Curvularia lunata (NRRL 2380) and 72 hours at 30 ° C on a rotary shaker shaken. This preculture is used to inoculate a 20 l fermenter that holds 14 liters a medium of the same composition sterilized at 1210 C and 1.1 atm as the preculture contains. With the addition of Silicon SH as an antifoam agent at 290 C with aeration (10 1 / min.), 0.7 atmospheric pressure and stirring (220 rpm.) 24 Hours germinated.

Danach werden 1,8 Liter der Kulturbrühe unter sterilen Bedingungen in einen mit 28 Liter sterilen Nährmedium. Then 1.8 liters of the culture broth are used under sterile conditions in a 28 liter sterile culture medium.

gleicher Zusammensetzung gefüllten 50 l-Fermenter überführt und unter gleichen Bedingungen angezüchtet. Nach 12 Stunden werden 15 g 3-Oxo-4-pregnen-20a-carbonsäure gelöst in 250 ml Dimethylformamid, hinzugegeben und weiter gerührt und belüftet. Nach einer Kontakt zeit von 48 Stunden wird der Fermenterinhalt nach Ansäuern mit halbkonz. HCL auf pH 5 zweimal mit je 20 1 Methylisobutylketon ausgerührt, die Extrakte vereinigt und bei 500 a Badtemperatur im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch zweistündiges Rühren mit Hexan silicon- und lipoidfrei gewaschen und schließlich mit A-Kohle aus Essigester umkristallisiert. 50 l fermenter filled with the same composition and transferred under grown under the same conditions. After 12 hours, 15 g of 3-oxo-4-pregnene-20a-carboxylic acid are obtained dissolved in 250 ml of dimethylformamide, added and stirred and aerated further. After a contact time of 48 hours, the fermenter contents are acidified with semi-conc. HCl to pH 5 twice with 20 l of methyl isobutyl ketone each time, and the extracts are combined and evaporated at 500 a bath temperature in a vacuum. The residue is through two hours Stirring, washed silicone- and lipoid-free with hexane and finally with activated charcoal Recrystallized ethyl acetate.

Man erhält 7,6 g llß-Hydroxy-3-oxo-4-pregnen-20«-carbonsäure vom Schmelzpunkt 258-240° C. 7.6 g of β-hydroxy-3-oxo-4-pregnene-20′-carboxylic acid are obtained Melting point 258-240 ° C.

Beispiel 2 a 1) Ein 2 l-Erlenmeyerkolben, der 1 Liter einer 30 Minuten bei 1200 C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 3,0 % Glucose, 1,0 % Cornsteep, 0,2 % NaN03, 0,1 % EH2HP04, 0,05 % MgS04, 0,002 % FeSO4 und O,Oj EC1 enthält, wird mit einer Lyophiikultur von Aspergillus o.chraceus (NRRL 405) beimpft und 72 Stunden bei 300 C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt. Mit dieser Vorkultur wird dann ein 50 l-Fermenter beimpft, der 30 1 eines bei 121O C und 1,1 atü sterilisierten Nährmediums, bestehend aus 1 % Stärkezucker und 1 % Sojabohnenmehl, enthält. Unter Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel wird bei 290 C unter Belüftung (10 1/Min.7 0,? atü Druck und Rühren (220 U/Min.) 12 Stunden germiniert. Danach wird eine Lösung von 6 g 20-Hydroxymethyl-4-pregnen-3-on 200 ml Äthanol zugegeben und weiter gerührt und belüftet. Nach 18 Stunden Kontaktzeit wird der Bermenterinhalt zweimal mit je 10 1 Methylisobutylketon ausgerührt und die vereinigten Extrakte bei 500 C Badtemperatur im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen, das nicht gelöste Siliconöl abgetrennt, die Lösung zur Trockne eingeengt und über eine Gradientensäule an Kieselgel chromatographiert (Gradient: 5 1 Hexan - 2,5 1 Hexan/2,5 1 Aceton). Die Hauptfraktion wird aus Essigester/Isopropyläther kristallisiert. Man erhält 4,2 g 11-Hydroxy-20a-hydroxymethyl-4-pregnen-3-on vom Schmelzpunkt 159-160° å.Example 2 a 1) A 2 l Erlenmeyer flask that holds 1 liter for 30 minutes Nutrient solution made of 3.0% glucose, 1.0% cornsteep, sterilized in an autoclave at 1200 C, Contains 0.2% NaN03, 0.1% EH2HP04, 0.05% MgS04, 0.002% FeSO4 and O, Oj EC1 inoculated with a lyophilic culture of Aspergillus o.chraceus (NRRL 405) and 72 hours shaken at 300 C on a rotary shaker. This preculture is then used inoculated a 50 l fermenter, which sterilized 30 l of one at 1220 C and 1.1 atm Nutrient medium, consisting of 1% starch sugar and 1% soybean meal. Under Silicon SH is added as an antifoam agent at 290 C with ventilation (10 l / min. 7 0 ,? Atü pressure and stirring (220 rpm) germinated for 12 hours. After that there will be a solution of 6 g of 20-hydroxymethyl-4-pregnen-3-one was added to 200 ml of ethanol and the mixture was stirred further and ventilated. After 18 hours of contact time, the contents of the Bermenter are twice each 10 1 of methyl isobutyl ketone and the combined extracts at 500 C bath temperature evaporated in vacuo. The residue is taken up in methanol, the undissolved Separated silicone oil, the solution concentrated to dryness and passed over a gradient column Chromatographed on silica gel (gradient: 5 1 hexane - 2.5 1 hexane / 2.5 1 acetone). The main fraction is made up of ethyl acetate / isopropyl ether crystallized. 4.2 g of 11-hydroxy-20a-hydroxymethyl-4-pregnen-3-one with a melting point of 159-160 ° are obtained å.

a 2) Ein 2 l-Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei 1200 C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1 % Cornsteep liqour, 1 % Sojapuder und 0,005 r Sojaöl, eingestellt auf pH 6,2, enthält, wird mit einer Lyophilkultur von Curvularia lunata (NRRL 2380) beimpft und 72 Stunden bei 300 C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt. Diese Vorkultur dient zur Beimpfung eines 20 1-Fermenters, der 14 1 eines bei 1210 C und 1,1 atü sterilisierten Mediums aus 1 % Cornsteep liqour, 0,5 % Stärkezucker und 0,005 O/o Sojaöl, eingestellt auf pH 6,2, enthält. Unter Zugabe von Silicon &I als Anti schaummittel wird bei 290 C unter Belüftung (10 1/Min.) o,7 atü Druck und Rühren (220 U/Min.) 24 Stunden germiniert.a 2) A 2 liter Erlenmeyer flask that holds 500 ml of a 30 minute at 1200 C nutrient solution, sterilized in an autoclave, consisting of 1% Cornsteep liqour, 1% soy powder and 0.005 r soybean oil, adjusted to pH 6.2, is made with a lyophil culture of Curvularia lunata (NRRL 2380) and 72 hours at 300 C on a rotary shaker shaken. This preculture is used to inoculate a 20 liter fermenter, the 14 liter a medium sterilized at 1210 C and 1.1 atmospheres from 1% Cornsteep liqour, 0.5 Contains% starch sugar and 0.005% soybean oil, adjusted to pH 6.2. With an encore Silicon & I as an anti-foam agent is applied at 290 C with ventilation (10 1 / min.) 0, 7 atmospheres pressure and stirring (220 rpm) germinated for 24 hours.

1 Liter der Kulturbrühe wird unter sterilen Bedingungen in 14 1 eines wie oben sterilisierten Mediums aus 1 % Cornsteep liqour, 1,25 % Sojapuder und 0,005 °% Sojaöl überführt und unter gleichen Bedingungen angezüchtet. 1 liter of the culture broth is poured into 14 l of a Medium sterilized as above from 1% Cornsteep liqour, 1.25% soy powder and 0.005 % Soybean oil transferred and grown under the same conditions.

Nach 12 Stunden wird eine Lösung von 3g 20a-Xydroxymethyl-4-pregnen-3-on in 50 ml Dimethylformamid zugegeben und weiter gerührt und belüftet. Nach einer Kontaktzeit von 42 Stunden wird der Fermenterinhalt zweimal mit je 10 1 Methylisobutylketon ausgerührt und der Extrakt bei 50° C Badtemperatur im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen, das nicht gelöste Siliconöl abgeschieden und die Lösung erneut im Vakuum zur Trockne eingeengt. Zur Abtrennung von Nebenprodukten wird der ölige Rückstand mittels des linearen Elutionsmittelgradi ent en Methylenchlorid-Aceton über eine Kieselgelsäule chromatographiert und anschließend aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält so 1,3 g 11ß-Hydroxy-20α-hydroxymethyl-4-pregnen-3-on vom Schmelzpunkt 135-1370 0. After 12 hours, a solution of 3g of 20a-xydroxymethyl-4-pregnen-3-one added in 50 ml of dimethylformamide and stirred and aerated further. After a Contact time of 42 hours is the fermenter contents twice with 10 1 methyl isobutyl ketone stirred and the extract evaporated at 50 ° C bath temperature in vacuo. The residue is taken up in methanol, the undissolved silicone oil is deposited and the solution again concentrated to dryness in vacuo. To remove by-products, the oily residue by means of the linear eluent gradient en methylene chloride-acetone chromatographed on a silica gel column and then recrystallized from acetone / hexane. 1.3 g of 11β-hydroxy-20α-hydroxymethyl-4-pregnen-3-one with a melting point are obtained in this way 135-1370 0.

b) 10 g ll«-Hydroxy-20«-hydromethyl-4-pregnen-3-on werden in 200 ml Aceton gelöst und bei 150 C unter Rühren 30 ml Jones-Reagenz (133,5 g CrO3 in 100 ml konz. H2S04 suspendiert und mit H20 auf 500 ml aufgefüllt) zugetropft. Man rührt noch 5 Stunden weiter und gießt danach in 1 1 Eiswasser ein. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser neutralgewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält so 9g 3,11-»ioxo-4-pregnen-20a-carbonsäure vom Schmelzpunkt 236-239° a.b) 10 g of II "-hydroxy-20" -hydromethyl-4-pregnen-3-one are in 200 ml Dissolve acetone and add 30 ml Jones reagent (133.5 g CrO3 in 100 ml conc. Suspended H2S04 and made up to 500 ml with H2O) was added dropwise. One stirs another 5 hours and then pour into 1 l of ice water. The unusual product is suctioned off, washed neutral with water and dried in a vacuum drying cabinet. This gives 9 g of 3,11- »ioxo-4-pregnen-20a-carboxylic acid with a melting point of 236-239 ° a.

Die gleiche Verbindung erhält man unter den gleichen Oxydationsbedingungen bei Einsatz von llß-Hydrox;sr-20«-hydrox;ymethyl-4-pregnen-3-on. The same compound is obtained under the same oxidation conditions when using 11β-hydrox; sr-20'-hydrox; ymethyl-4-pregnen-3-one.

c) 20 g 3,11-Dioxo-4-pregnen-20α-carbonsäure werden in 600 ml Methanol, das 1 % Wasser enthält, gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur im Verlauf einer Stunde 20 g pulverisiertes Natriumborhydrid in kleinen Portionen zugegeben. Anschließend wird die Reaktionslösung auf 200 ml konzentriert und in 1 Liter Wasser eingerührt.c) 20 g of 3,11-dioxo-4-pregnen-20α-carboxylic acid are in 600 ml Methanol containing 1% water, dissolved and with stirring at room temperature in the Over the course of one hour, 20 g of powdered sodium borohydride were added in small portions. Then the reaction solution is concentrated to 200 ml and poured into 1 liter of water stirred in.

Man säuert nun mit verdünnter HC1 auf pH 5 an und saugt den ausgefallenen feinkristallinen Niederschlag ab. It is now acidified to pH 5 with dilute HCl and the precipitated product is sucked off finely crystalline precipitate.

Nach dem Waschen und Trocknen erhält man 18 g llß-Hydro}7-3-oxo-4-pregnen-20«-carbonsäure vom Schmelzpunkt 235-239°C. After washing and drying, 18 g of β-Hydro} 7-3-oxo-4-pregnene-20′-carboxylic acid are obtained from melting point 235-239 ° C.

Beispiel 3 a) 100 g 20-Hydroxymethyl-1,4-pregnadien-3-on werden in 1 Liter Aceton suspendiert und 200 ml Jones-Reagenz (133,5 g CrO3 in 100 ml konz. H2S04 suspendiert und mit H20 auf 500 ml aufgefüllt) unter Rühren zugetropft, wobei die Temperatur durch äußere Kühlung unter 200 C gehalten wird. Nach 2-stündigem Nachrühren wird das Reaktionsgemisch in 4 1 Eiswasser eingerührt, das aus gefällte Rohprodukt abgesaugt, neutralgewaschen und aus Aceton in Gegenwart von A-Eohle umkristallisiert. Man erhält 92,9 g 3-Oxo-1,4-pregnadien-20α-carbonsäure vom Schmelzpunkt 23623?O C.Example 3 a) 100 g of 20-hydroxymethyl-1,4-pregnadien-3-one are in 1 liter of acetone suspended and 200 ml of Jones reagent (133.5 g of CrO3 in 100 ml of conc. Suspended H2S04 and made up to 500 ml with H2O) was added dropwise with stirring, whereby the temperature is kept below 200 C by external cooling. After 2 hours The reaction mixture is then stirred into 4 1 of ice water which has precipitated out Raw product sucked off, washed neutral and off Acetone in the presence recrystallized from A-Eohle. 92.9 g of 3-oxo-1,4-pregnadiene-20α-carboxylic acid are obtained from melting point 23623? O C.

b) Unter den Bedingungen des Beispiels lb werden 7,5 g 3-Oxo-1,4-pregnadien-20a-carbonsäure in einem 50 l-Permenter, der mit 30 1 einer Curvularia lunata Kultur gefüllt ist, 70 Stunden fermentiert. Danach stellt man den pH-Wert auf pH 6, extrahiert mit Methylisobutylketon, dampft den Extrakt im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule mittels des Lösungsmittelgradienten Hexan/Aceton. Nach Kristallisation aus Essigester erhält man 2,1 g 11ß-Hydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-20α-carbonsäure vom Schmelzpunkt 241-242° C.b) 7.5 g of 3-oxo-1,4-pregnadiene-20a-carboxylic acid are obtained under the conditions of Example 1b in a 50 l permenter filled with 30 l of a Curvularia lunata culture, Fermented for 70 hours. The pH is then adjusted to 6, extracted with methyl isobutyl ketone, evaporate the extract to dryness in vacuo and purify the residue by chromatography on a silica gel column using the solvent gradient hexane / acetone. After crystallization 2.1 g of 11β-hydroxy-3-oxo-1,4-pregnadiene-20α-carboxylic acid are obtained from ethyl acetate with a melting point of 241-242 ° C.

Beispiel 4 Eine Lösung von 3,6 g llß-Hydroxy-3-oxo-4-pregnen-20acarbonsäure in 75 ml Dimethylformamid wird nach Zugabe von 2,5 g Silberoxid und 3,6 ml Butylbromid 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch-auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und in Eiswasser eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung neutralgewaschen, über Na2SO4 getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert.Example 4 A solution of 3.6 g of β-hydroxy-3-oxo-4-pregnene-20acarboxylic acid in 75 ml of dimethylformamide, after adding 2.5 g of silver oxide and 3.6 ml of butyl bromide Heated to the boil for 30 minutes. The reaction mixture is then brought to room temperature cooled, filtered and stirred into ice water. The precipitate formed is suctioned off, dissolved in chloroform, the chloroform solution washed neutral, over Na2SO4 dried, evaporated to dryness in vacuo and the residue from isopropyl ether recrystallized.

Man erhält 3,1 g 11ß-Hydroxy-3-oxo-4-pregnen-20α-carbonsäurebutylester vom Schmelzpunkt l55l56O C.3.1 g of butyl 11β-hydroxy-3-oxo-4-pregnen-20α-carboxylate are obtained with a melting point of 155156O C.

Beispiel 5 900 mg 11ß-Hydroxy oxo-1,4-pregnadien-20α-carbonsäure werden in 10 ml Aceton gelöst und bei 15-20° C 3 ml Jones-Reagenz (133,5 g Cr0 in 100 ml konz. H2S04 suspendiert und mit H20 auf 500 ml aufgefüllt) zugetropft. Es wird noch eine Stunde gerührt und dann in Eiswasser eingegossen. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, neutralgewaschen, getrocknet und aus Hexan/Aceton umkristallisiert. Man erhält 800 mg 3,11-Dioxo-1,4-pregnadien-20a-carbonsäure vom Schmelzpunkt 225-227° C.Example 5 900 mg of 11β-hydroxy oxo-1,4-pregnadiene-20α-carboxylic acid are dissolved in 10 ml of acetone and 3 ml of Jones reagent (133.5 g of Cr0 in 100 ml conc. Suspended H2S04 and made up to 500 ml with H2O) was added dropwise. It is stirred for another hour and then poured into ice water. The unusual one Product is filtered off with suction, washed neutral, dried and made from hexane / acetone recrystallized. 800 mg of 3,11-dioxo-1,4-pregnadiene-20a-carboxylic acid with a melting point of 225-227 ° are obtained C.

Beispiel 6 Ein 2 l-Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei 1200 C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1,5 7o Pepton, 1,2 O/o Cornsteep und 0,2 % MgS04, eingestellt auf pH 6,5, enthält, wird mit einer Lyophilkultur von Bacillus lentus (AUCH 13805) beimpft und 24 Stunden bei 300 G auf einem Rotationsschüttler geschüttelt. Mit dieser Vorkultur wird ein 20 l-Fermenter beimpft, der mit 14 1 eines bei 1210 C und 1,1 atü sterilisierten flüssigen Nährmediums aus 0,1 % Hefeextrakt, 0,5 O/o Cornsteep und 0,05 % Stärkezucker, eingestellt auf pH 7, gefüllt ist. Nach Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel wird nun bei 290 C unter Belüftung und Rühren germiniert. Nach einer Anwachsphase von 6 Stunden erfolgt die Substratzugabe in Form einer Lösung von 3 g llß-Hydroyy- 3-oxo-4-pre gnen-20crcarbonsäure-methylester in 100 ml Dimethylformamid. Nach 34 Stunden Kontaktzeit wird der Fermenterinhalt zweimal mit je 10 1 Methylisobutylketon extrahiert und der Extrakt im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zur Entfernung des Siliconöls mit Hexan gewaschen und anschließend aus Methylenchlorid/Aceton umkristallisiert. Man erhält 2,4 g llß-Hydroxy-3-oxo-l , 4-pregnadien-20«-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 226-227°C.Example 6 A 2 liter Erlenmeyer flask containing 500 ml of a 30 minute 1200 C in an autoclave sterilized nutrient solution of 1.5 7o peptone, 1.2% cornsteep and 0.2% MgS04, adjusted to pH 6.5, is with a lyophil culture of Bacillus lentus (ALSO 13805) inoculated and 24 hours at 300 G on a rotary shaker shaken. A 20 l fermenter is inoculated with this preculture, which is filled with 14 l a liquid nutrient medium made of 0.1% yeast extract, sterilized at 1210 C and 1.1 atmospheres, 0.5 o / o cornsteep and 0.05% starch sugar, adjusted to pH 7, is filled. To Addition of Silicon SH as an antifoam is now at 290 C with ventilation and Stirring germinated. The substrate is added after a growth phase of 6 hours in the form of a solution of 3 g of 11β-Hydroxy-3-oxo-4-pregnen-20crcarboxylic acid methyl ester in 100 ml of dimethylformamide. After 34 hours of contact time, the fermenter content becomes extracted twice with 10 1 methyl isobutyl ketone each time and the extract was evaporated in vacuo. The residue is washed with hexane to remove the silicone oil and then washed recrystallized from methylene chloride / acetone. 2.4 g of IIβ-hydroxy-3-oxo-1 are obtained Methyl 4-pregnadiene-20'-carboxylate, melting point 226-227 ° C.

Beispiel 7 15 g llß-Hydroxy-3-oxo-4-pregnen-20a-carbonsäure werden in 500 ml Benzol suspendiert, 40 ml konz. HC1 zugegeben und 4 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach trennt man im Scheidetrichter die wässrige Phase ab, gibt nochmals 40 ml konz. EC1 hinzu und erhitzt weitere 4 Stunden am Rückfluß. Anschließend wird die Lösung in 3 1 Eiswasser eingerührt, mit Essigester extrahiert und die Essigesterlösung im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation konzentriert. Das ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 13 g 3-Oxo-4,9(ll)-pregnadien 20«-carbonsäure vom Schmelzpunkt 233-235° C.Example 7 15 g of IIβ-hydroxy-3-oxo-4-pregnene-20α-carboxylic acid become suspended in 500 ml of benzene, 40 ml of conc. HC1 was added and refluxed for 4 hours heated to boiling. The aqueous phase is then separated off in a separating funnel, gives another 40 ml conc. EC1 is added and the mixture is refluxed for a further 4 hours. Afterward the solution is stirred into 3 l of ice water, extracted with ethyl acetate and the ethyl acetate solution in the Concentrated vacuum until the beginning of crystallization. The precipitated crystals is sucked off and dried. 13 g of 3-oxo-4,9 (II) -pregnadiene 20 "-carboxylic acid are obtained with a melting point of 233-235 ° C.

Beispiel 8 1,5 g 3-Oxo-4,9(11)-pregnadien-20a-carbonsäure werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Stickstoff bei Raumtemperatur 12 ml l-N-Perchlorsäure zugetropft. Anschließend gibt man portionsweise 2,3 g N-Bromsuccinimid hinzu, rührt 30 Minuten nach und versetzt mit einer Lösung von 2,2 g Natriumsulfit in 300 ml Eiswasser. Das ausgefallene ölige Produkt wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt.Example 8 1.5 g of 3-oxo-4,9 (11) -pregnadiene-20a-carboxylic acid are used in Dissolved 30 ml of tetrahydrofuran and 12 ml of 1-N-perchloric acid under nitrogen at room temperature added dropwise. Then 2.3 g of N-bromosuccinimide are added in portions and the mixture is stirred 30 minutes after and mixed with a solution of 2.2 g of sodium sulfite in 300 ml Ice water. The precipitated oily product is extracted with chloroform, the chloroform phase washed with water, dried and concentrated to dryness.

Nach Kristallisation aus Aceton/Isopropyläther erhält man 1,2 g 9-Brom-llß-hydroxy-3-oxo-4-pregnen-20a-carbonsäure vom Schmelzpunkt 137-138° C.After crystallization from acetone / isopropyl ether, 1.2 g of 9-bromo-11β-hydroxy-3-oxo-4-pregnene-20α-carboxylic acid are obtained with a melting point of 137-138 ° C.

Beispiel 9 200 mg 9«-Brom-1lß-hydro-3-oxo-4-pregnen-20«-carbonsäure werden mit 370 mg wasserfreiem Kaliumacetat und 2,3 ml Äthanol versetzt und unter Stickstoff 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach kühlt man auf Raumtemperatur ab, rührt in Eiswasser ein und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterphase wird neutralgewaschen, über Na2S04 getrocknet und zur Trockne eingeengt. Den öligen Rückstand kristallisiert man aus Äther und erhält 120 mg 9,11ß-Epoxy-3-oxo-4-pregnen-20a-carbonsäure vom Schmelzpunkt 194-197° C.Example 9 200 mg of 9 ″ -Bromo-1β-hydro-3-oxo-4-pregnene-20 ″ -carboxylic acid are mixed with 370 mg of anhydrous potassium acetate and 2.3 ml of ethanol and under Nitrogen heated to boiling for 2 hours. Then cool down to room temperature, stirs in ice water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate phase is washed neutral, dried over Na2S04 and concentrated to dryness. The oily residue crystallizes one from ether and receives 120 mg of 9,11ß-epoxy-3-oxo-4-pregnen-20a-carboxylic acid from Melting point 194-197 ° C.

Beispiel 10 1,4 g 9,11ß-Epoxy-3-oxo-9ß-pregn-4-en-20a-carbonsäure werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst, auf -20° C abgekühlt und unter Rühren bei dieser Temperatur 5 ml Flußsäure zugegeben. Danach läßt man langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührt noch 18 Stunden nach. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser eingerührt, mit verdünnter Natronlauge auf pH 6 eingestellt und das ausgefallene Rohprodukt abgesaugt. Zur Reinigung chromatographiert man über eine Kieselgelsäule (Gradient Hexan-Aceton) und kristallisiert die Hauptfraktion aus Isopropyläther. Man erhält 900 mg 9a-Fluor-llß-hydroxy- 3-oxo-4-pregnen-20«-carbonsäure vom Schmelzpunkt 257259O C.Example 10 1.4 g of 9,11ß-epoxy-3-oxo-9ß-pregn-4-ene-20a-carboxylic acid are dissolved in 5 ml of dimethylformamide, cooled to -20 ° C and stirred at 5 ml of hydrofluoric acid were added to this temperature. It is then slowly allowed to come to room temperature heat and stir for a further 18 hours. The reaction mixture will stirred into ice water, adjusted to pH 6 with dilute sodium hydroxide solution and that precipitated crude product sucked off. For purification, it is chromatographed on a Silica gel column (gradient hexane-acetone) and the main fraction crystallizes out Isopropyl ether. 900 mg of 9α-fluoro-11β-hydroxy-3-oxo-4-pregnene-20′-carboxylic acid are obtained with a melting point of 257259O C.

Beispiel 11 In eine eisgekühlte Lösung von 1,3 g 9,11ß-Epoxy-3-oxo-9ßpregn-4-en-20«-carbonsäure in 6,5 ml Methylenchlorid wird 15 Minuten ein langsamer Strom von Chlorwasserstoff eingeleitet. Die Reaktionslösung wird eine Stunde bei 250 a stehen gelassen. Anschließend wird zur Entfernung überschüssigen Chlorwasserstoffs 30 Minuten Argon durch die Lösung geleitet. Man verdünnt mit 20 ml Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Kieselgel ohromatographiert. Mit 21-28 % Aceton-Hexan wird das Produkt eluiert und aus einem Aceton-Hexan-Gemisch umkristallisiert.Example 11 In an ice-cold solution of 1.3 g of 9,11β-epoxy-3-oxo-9βpregn-4-en-20′-carboxylic acid in 6.5 ml of methylene chloride is a slow stream of hydrogen chloride for 15 minutes initiated. The reaction solution is left to stand at 250 a for one hour. Afterward is argon for 30 minutes to remove excess hydrogen chloride by the Solution headed. It is diluted with 20 ml of methylene chloride, washed with water and dried over sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo. The residue is on silica gel ohromatographed. With 21-28% acetone-hexane the product is eluted and from a Recrystallized acetone-hexane mixture.

Ausbeute: 651 mg 9α-Chlor-11ß-hydroxy-3-oxo-4-pregnen-20α-carbonsäure vom Schmelzpunkt 228-230°C.Yield: 651 mg of 9α-chloro-11β-hydroxy-3-oxo-4-pregnene-20α-carboxylic acid from melting point 228-230 ° C.

Beispiel 12 320 mg 9«-Chlor-llß-hydroxy-3-o-xo-4-pregnen-20«-carbonsäure werden in einem Gemisch aus 15 ml Methanol und 15 ml Methylenchlorid gelöst. Man versetzt mit ätherischer Diazomethanlösung, hergestellt aus 1,5 g Nitrosomethylharnstoff, und verdampft Lösungsmittel sowie überschüssiges Reagenz im Vakuum. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert.Example 12 320 mg of 9 "-chloro-11ß-hydroxy-3-o-xo-4-pregnene-20" -carboxylic acid are dissolved in a mixture of 15 ml of methanol and 15 ml of methylene chloride. Man mixed with essential diazomethane solution, made from 1.5 g nitrosomethylurea, and evaporates solvent and excess reagent in a vacuum. The residue is chromatographed on silica gel.

Mit 5-10 % Aceton-Hexan, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, erhält man 195 mg 9«-Chlor-llß-hydroxy-3-oxo-4-pregnen-20«-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 2010 C.With 5-10% acetone-hexane, after recrystallization from acetone-hexane, 195 mg of methyl 9'-chloro-11ß-hydroxy-3-oxo-4-pregnen-20'-carboxylate are obtained from melting point 2010 C.

Claims (1)

Patentansprüche 1. 3-Oxo-4-pregnen-20α-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I worin X ein a-ständiges Wasserstoffatom oder ein «-ständiges Halogenatom und Y1 und Y2 eine Oxogruppe oder eine a- oder ß-ständige Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom oder X und Y1 eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder eine Oxidogruppe und Y2 ein Wasserstoffatom bedeuten, worin Z eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest oder eine Carboxylgruppe und deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Basen darstellt und worin ..... eine Doppelbindung oder falls X kein Wasserstoff und Z keine Carboxylgruppe oder keine Methoxycarbonylgruppe ist auch eine Einfachbindung bedeutet.Claims 1. 3-Oxo-4-pregnen-20α-carboxylic acid derivatives of the general formula I. in which X is a hydrogen atom in the a or a halogen atom and Y1 and Y2 are an oxo group or a hydroxyl group in the a or β position and a hydrogen atom or X and Y1 are a carbon-carbon bond or an oxo group and Y2 is a hydrogen atom, in which Z represents an alkoxycarbonyl group with 1 to 8 carbon atoms in the alkoxy radical or a carboxyl group and its salts with physiologically acceptable bases and in which ..... a double bond or if X is not hydrogen and Z is not a carboxyl group or methoxycarbonyl group, it is also a single bond. 2. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-4-pregnen-20a-carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I gemaß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, a) daß man zur Herstellung von 3-Oxo-4-pregnen-20a-carbonsäuren mit X in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin Z' die gleiche Bedeutung wie Z besitzt-oder eine Hydroxymethylengruppe darstellt und ..... die obengenannte Bedeutung hat in an sich bekannter Weise mittels zur 11-Hydrolierung befähigten Mikroorganismenkulturen in der ll-Position hydroxyliert oder b) daß man zur Herstellung von 3-Oxo-4-pregnen-20«-carbon~ säure-Derivaten der allgemeinen Formel I in denen X kein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel III worin ..... und Z' die obengenannte Bedeutung besitzen zu den entsprechenden A -Steroiden dehydratisiert, gegebenenfalls an diese HOC1 oder HOBr anlagert, die erhaltenden Halogenhydrine mit Basen in die 9,llß-Epoxysteroazide überführt und an diese HC1 oder HF anlagert, sowie die gemäß Variante a oder b hergestellten 21a-HydroxZmethylsteroide unter gleichzeitiger Oxydation der ll-Hydroxygruppe zu den 3,11-Dioxo-4-pregnen-20«-carbonsäuren der allgemeinen Formel I oxydiert, gegebenenfalls ll-Oxosteroide zu den entsprechenden llß-Hydroxysteroiden reduziert, gegebenenfalls in 1,2-Position gesättigte 3-Oxo-4-pregnen-2Oa-carbonsäure-I)erivate der allgemeinen Formel I zu den 3-Oxo-l ,pregnadien-2O«-carbonsäure-1)erivaten dehydriert, sowie gegebenenfalls Säuren in ihre Salze oder Ester überführt oder Ester verseift oder umestert.2. Process for the preparation of 3-oxo-4-pregnen-20a-carboxylic acid derivatives of the general formula I according to claim 1, characterized in that a) that for the preparation of 3-oxo-4-pregnen-20a-carboxylic acids with X in the meaning of a hydrogen atom is a compound of the general formula II where Z 'has the same meaning as Z or represents a hydroxymethylene group and ..... has the abovementioned meaning in a manner known per se by means of microorganism cultures capable of 11-hydrolysis in the II-position or b) that one for the production of 3-Oxo-4-pregnen-20 «-carboxylic acid derivatives of the general formula I in which X does not represent a hydrogen atom, a compound of the general formula III where ..... and Z 'have the abovementioned meaning dehydrated to the corresponding A steroids, optionally adding HOC1 or HOBr to them, converting the halohydrins obtained with bases into the 9, llß-epoxy steroid azides and adding HC1 or HF to these, as well as the 21α-HydroxZmethylsteroide prepared according to variant a or b with simultaneous oxidation of the II-hydroxy group to the 3,11-dioxo-4-pregnen-20'-carboxylic acids of the general formula I, optionally II-oxosteroids to the corresponding IIβ-hydroxysteroids reduced, optionally 3-oxo-4-pregnen-2Oa-carboxylic acid-I) derivatives of the general formula I which are saturated in the 1,2-position are dehydrated to the 3-oxo-l, pregnadiene-2O «-carboxylic acid-1) derivatives, and optionally acids converted into their salts or esters or esters saponified or transesterified. 3. Pharmazeutische Präparate,enthaltend als Wirkstoff ein 3-Oxo-4-pregnen-20«-carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel IV worin ..... eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung, X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, und und Y2' gemeinsam eine Carbonylgruppe oder eine Hydroxygruppe und Y2' ein Wasserstoffatom und Z eine Alkoxyearbonylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, oder eine Carboxylgruppe und deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Basen bedeuten.3. Pharmaceutical preparations containing as active ingredient a 3-oxo-4-pregnen-20'-carboxylic acid derivative of the general formula IV in which ..... a single bond or a double bond, X a hydrogen atom or a halogen atom, and and Y2 'together a carbonyl group or a hydroxyl group and Y2' a hydrogen atom and Z an alkoxyearbonyl group with 1 to 8 carbon atoms in the alkoxy radical, or a carboxyl group and mean their salts with physiologically acceptable bases. 4. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff die llß-Hydro-3-oxo-4-pregnen-20«-carbonsäure oder deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Basen.4. Pharmaceutical preparations containing the 11ß-hydro-3-oxo-4-pregnen-20 "-carboxylic acid as active ingredient or their salts with physiologically acceptable bases. 5. llß-Hydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-20«-carbonsäure. 5. 11β-Hydroxy-3-oxo-1,4-pregnadiene-20'-carboxylic acid. 6. llß-Hydroxy-3-oxo-4-pregnen-20cx-carbonsäure-butylester. 6. IIβ-Hydroxy-3-oxo-4-pregnen-20cx-carboxylic acid butyl ester. 7. 3,11-Dioxo-1,4-pregnadien-20a-carbonsäur 8. llß-Hydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-20a-^carbonsäture-methylester. 7. 3,11-Dioxo-1,4-pregnadiene-20a-carboxylic acid 8. IIß-hydroxy-3-oxo-1,4-pregnadiene-20a-^ carboxylic acid, methyl ester. 9. 3-Oxo-4,9(11)-pregnadien-20a-carbonsäure. 9. 3-Oxo-4,9 (11) -pregnadiene-20a-carboxylic acid. 10. 9a-Brom-llß-hydroxy-3-oxo-4-pregnen-20a-carbonsäure.10. 9a-Bromo-11ß-hydroxy-3-oxo-4-pregnene-20a-carboxylic acid. 11. 9,llß-Epoxy-3-oxo-4-pregnen-20«-carbonsäure.11. 9,13-epoxy-3-oxo-4-pregnen-20 "-carboxylic acid. 12. 9«-Fluor-llß-hydroxy-3-oxo-4-pregnen-20a-carbonsäure.12. 9 "-Fluoro-11ß-hydroxy-3-oxo-4-pregnene-20a-carboxylic acid. 13. 9«-Chlor-llß-hydroxy-3-oxo-4-pregnen-20a-carbonsäure.13. 9 "-Chlor-11ß-hydroxy-3-oxo-4-pregnene-20a-carboxylic acid. 14. 9«-Chlor-llß-hydroxy-3-oxo-4-pregnen-20a-carbonsäuremethylester.14. 9 "-Chlor-11ß-hydroxy-3-oxo-4-pregnen-20a-carboxylic acid methyl ester. 15. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-4-pregnen-20«-carbonsäure-I)erivaten der allgemeinen Formel I a worin ..... und Z die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III gemäß Anspruch 2 b mit Mineralsäuren dehydratisiert.15. Process for the preparation of 3-oxo-4-pregnen-20'-carboxylic acid-I) derivatives of the general formula I a wherein ..... and Z have the meaning given in claim 1, characterized in that a compound of the general formula III according to claim 2b is dehydrated with mineral acids.
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0039895A1 (en) * 1980-05-12 1981-11-18 Henkel Kommanditgesellschaft auf Aktien Pregnane-20-carboxylic acid derivatives and process for their preparation
EP0039894A1 (en) * 1980-05-12 1981-11-18 Henkel Kommanditgesellschaft auf Aktien Delta-17(20) bis-nor-cholanic acid derivatives (BNC) and process for their preparation
EP0040347A1 (en) * 1980-05-16 1981-11-25 Henkel Kommanditgesellschaft auf Aktien Steroid-20 carboxylic-acid derivatives and process for their preparation
US5089482A (en) * 1988-07-01 1992-02-18 Hermens Walter A J J Pharmaceutical compositions for nasal administration containing steroid hormones and dimethyl-β-cyclodextrin
JP2010522732A (en) * 2007-03-29 2010-07-08 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン Mineralocorticoid receptor antagonist
CN116023424A (en) * 2022-10-18 2023-04-28 湖南科瑞生物制药股份有限公司 Cholic acid intermediate A4 and preparation method thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3539687A (en) * 1965-09-03 1970-11-10 Schering Ag Medicinal compositions containing 5beta - bisnorcholane-22-amino derivative as an active ingredient
DE2150268A1 (en) * 1971-10-04 1973-04-12 Schering Ag 3, 20-dioxo-pregnene and pregnadiene 21-acids - antiinflammatories for topical application
DE2209298A1 (en) * 1972-02-22 1973-09-06 Schering Ag 20-epsilon-hydroxy-21-carboxy-steroids - topical anti-inflammatories

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3539687A (en) * 1965-09-03 1970-11-10 Schering Ag Medicinal compositions containing 5beta - bisnorcholane-22-amino derivative as an active ingredient
DE2150268A1 (en) * 1971-10-04 1973-04-12 Schering Ag 3, 20-dioxo-pregnene and pregnadiene 21-acids - antiinflammatories for topical application
DE2209298A1 (en) * 1972-02-22 1973-09-06 Schering Ag 20-epsilon-hydroxy-21-carboxy-steroids - topical anti-inflammatories

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0039895A1 (en) * 1980-05-12 1981-11-18 Henkel Kommanditgesellschaft auf Aktien Pregnane-20-carboxylic acid derivatives and process for their preparation
EP0039894A1 (en) * 1980-05-12 1981-11-18 Henkel Kommanditgesellschaft auf Aktien Delta-17(20) bis-nor-cholanic acid derivatives (BNC) and process for their preparation
EP0040347A1 (en) * 1980-05-16 1981-11-25 Henkel Kommanditgesellschaft auf Aktien Steroid-20 carboxylic-acid derivatives and process for their preparation
US5089482A (en) * 1988-07-01 1992-02-18 Hermens Walter A J J Pharmaceutical compositions for nasal administration containing steroid hormones and dimethyl-β-cyclodextrin
JP2010522732A (en) * 2007-03-29 2010-07-08 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン Mineralocorticoid receptor antagonist
CN116023424A (en) * 2022-10-18 2023-04-28 湖南科瑞生物制药股份有限公司 Cholic acid intermediate A4 and preparation method thereof
CN116023424B (en) * 2022-10-18 2023-12-05 湖南科瑞生物制药股份有限公司 Cholic acid intermediate A4 and preparation method thereof

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