DE2753839A1

DE2753839A1 - 16-Methyl-11-oxygenated-pregnadiene or pregnatriene derivs. - useful as antiinflammatories and antiallergics with reduced side effects

Info

Publication number: DE2753839A1
Application number: DE19772753839
Authority: DE
Inventors: Joachim-Friedrich Dr Kapp; Henry Dr Laurent; Karl Dr Petzoldt
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1977-11-30
Filing date: 1977-11-30
Publication date: 1979-05-31

Abstract

Corticoids of formula (I) are new (..... indicates a single or double bond; X is beta-hydroxymethylene or CO; R1 is H or physiologically tolerable acid residue. R2 is F, Cl or CH3). They are prepd. e.g. by hydroxylation of 11-unsubstd. cpds. e.g. by fermentation. (I) are antiinflammatories with minimal thymolytic catabolic or mineral-corticoid side effects. They are useful for treating e.b. eczema, polyarthritis, hay fever, respiratory allergies etc. Typical oral doses contain 0.1-50 mg. (I) and typical aerosols for inhalation 0.01-2% (I). In an example, 11beta,-21-dihydroxy-6,16alpha-dimethyl-4,6-pregnadiene-3,20-dion- e was prepd. from the 21-hydroxy by fermentation with Curvularia lunata NRRL 2380.

Description

Neue KortikoideNew corticoids

Neue Kortikoide Die Erfindung betrifft neue, pharmakologisch wirksame Kortikoide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten. New Corticoids The invention relates to new, pharmacologically effective Corticoids, a method of making them, and medicines that contain these compounds contain.

Die neuen Wortikoide sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I worin die Bindung ####### # eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet, X eine ß-Hydroxymethylengruppe oder eine Carbonylgruppe R1 ein Wasserstoffatom oder einen physiologisch unbedenklichen Säurerest darstellt und R2 ein Fluoratom oder ein Chloratom bedeutet.The new wordicoids are characterized by the general formula I. where the bond ####### # denotes a single bond or a double bond, X denotes a β-hydroxymethylene group or a carbonyl group R1 denotes a hydrogen atom or a physiologically acceptable acid radical and R2 denotes a fluorine atom or a chlorine atom.

Als physiologisch unbedenkliche Säurereste R kommen vorzugsweise Acylgruppen mit; 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, Sulfatgruppen oder Phosphatgruppen in Betracht. Geeignete Acylgruppen sind beispielsweise solche, die sich von gradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren ableiten, welche in üblicher Weise, beispielsweise durch Hydroxygruppen, Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein können. Ferner eignen sich als Acylgruppen auch Reste cycloaliphatischer. aromatischer, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclischer Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können. Als geeignete Acylgruppen seien beispielsweise genannt: die Fornyl-, Acetyl-, Proplonyl-, Butyryl-, Pentanoyl-, Hexan noyl-, Octanoyl-, Undecanoyl-, Dimethylacetyl-, Trimethylacetyl-, Diäthylacetyl-, tert.-Butylacetyl-, Benzoyl-, Phenacetyl-, Cyclopentylpropionyl-, Hydroxyacetyl-, Monochloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl-, ferner die Dimethylaminoacetyl-, die Trimethylaminoacetyl-, die Diäthylaminoacetyl-, die Piperidinoacetyl-, die Nicotinoyl-, die #-Carboxypropionyl- und die #-Carboxy-pentanoylgruppe.Acyl groups are preferably used as physiologically harmless acid radicals R with; 1 to 16 carbon atoms, sulfate groups or phosphate groups are possible. Suitable acyl groups are for example those that differ from straight-chain or branched, saturated or unsaturated aliphatic mono- or dicarboxylic acids derive which in the usual way, for example by hydroxyl groups, amino groups or halogen atoms may be substituted. Furthermore, acyl groups are also suitable Residues of cycloaliphatic. more aromatic, mixed aromatic-aliphatic or heterocyclic Acids, which can also be substituted in the usual way. As suitable Examples of acyl groups are: the formyl, acetyl, proponyl, butyryl, Pentanoyl, hexan noyl, octanoyl, undecanoyl, dimethylacetyl, trimethylacetyl, Diethylacetyl, tert-butylacetyl, benzoyl, phenacetyl, cyclopentylpropionyl, Hydroxyacetyl, monochloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, also the dimethylaminoacetyl, the trimethylaminoacetyl, the diethylaminoacetyl, the piperidinoacetyl, the nicotinoyl, the # -carboxypropionyl and the # -carboxy-pentanoyl group.

Zur Herstellung wasserlöslicher wirkstoffe können die 21-Acylverbindungen mit einer basischen Stickstoffgruppe im Acylrest in die entsprechenden Säureadditionssalze, wie zum Beispiel die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Oxalate, Tartrate oder Maleate überführt werden. Ferner lassen sich die 21-Carbonsäuremonoester sowie die Schwefelsäure- und Phosphorsäurester zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit in ihre Alkalisalze, wie zum Beispiel die Natrium- oder Kaliumsalze oder in die Ammoniumsalze überführen.The 21-acyl compounds can be used to produce water-soluble active ingredients with a basic nitrogen group in the acyl radical in the corresponding acid addition salts, such as the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, oxalates, tartrates or maleates are convicted. Furthermore, the 21-carboxylic acid monoester as well as the sulfuric acid and phosphoric acid esters to increase the water solubility in their alkali salts, such as the sodium or potassium salts or in the Transfer ammonium salts.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Kortikoide ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weis a) ein Steroid der allgemeinen Formel II worin #####, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen in der ll-Position hydroxyliert oder b) ein Steroid der allgemeinen Formel III worin ..... , X, R1 und R2 die obenGenannte Bedeutung besitzen dehydriert, und gegebenenfalls die #4-Steroise der allgemeinen Formel I in der 1,2-Stellung dehydriert, eine 21-Hydroxygruppe verstert, eine 11-Hydroxygruppe oxydiert und eine 21-Acyloxygruppe verseift.The process according to the invention for producing the new corticosteroids is characterized in that a) a steroid of the general formula II is used in a manner known per se wherein #####, R1 and R2 have the abovementioned meaning in the II-position hydroxylated or b) a steroid of the general formula III in which ....., X, R1 and R2 have the abovementioned meaning dehydrated, and optionally the # 4 steroid of the general formula I is dehydrated in the 1,2-position, a 21-hydroxy group is esterified, an 11-hydroxy group is oxidized and a 21-acyloxy group saponified.

Zur Durchführung des Verfahrens gemäß Verfahrensvariante a verwendet man die übliche Fermentation mit 11α- oder llß-hydroxylierenden MikroorOanismen. Für die lla-Hydroxylierung verwendet man vorzugsweise Pilz stämme der Gattung Aspergillus (so zum Beispiel Aspergillus Occhraceus als Mikroorganissen.Used to carry out the process according to process variant a the usual fermentation with 11α- or 11β-hydroxylating microorganisms. Fungal strains of the genus Aspergillus are preferably used for IIIa hydroxylation (For example Aspergillus Occhraceus as microorganisms.

Für die 11ß-Hydroxylierung können bei spielsweise Pilzstämtne der Gattung Curvularia (zum Beispiel Curvularia lunata), Cunninghamella (zum Beispiel Cunninghamella bainieri, Cunninghamella elegans, Cunninghamella echinolata und Cunninghamella blackesleana), Absidia (zur Beispiel Absidia orchidis und Absidia coerula), Helmintosporium, Rhizoctonia (zum Beispiel Rhizoctonia solani), Verticillium(zum Beispiel Verticillium theobronae), Stachylidlum (zum Beispiel Stachylidium bicolor), Pellicularia (zun Beispiel Pellicularia filamentosa) oder Colletotrichum (zum Beispiel Colletotrichum pisi) verwendet werden. Die Fermentation mit diesen Mikroorganismen wird unter den üblichen Bedingungen durchgeführt. Bei dieser Umsetzung wird eine in der 21-Position ständige Acylgruppe meist abgespalten. For the 11β-hydroxylation, for example, the mushroom strains Genus Curvularia (for example Curvularia lunata), Cunninghamella (for example Cunninghamella bainieri, Cunninghamella elegans, Cunninghamella echinolata and Cunninghamella blackesleana), Absidia (for example Absidia orchidis and Absidia coerula), Helmintosporium, Rhizoctonia (for example Rhizoctonia solani), Verticillium (for example Verticillium theobronae), Stachylidlum (for example Stachylidium bicolor), Pellicularia (zu Example Pellicularia filamentosa) or Colletotrichum (for example Colletotrichum pisi). The fermentation with these microorganisms is among the usual conditions carried out. In this implementation one will be in the 21 position permanent acyl group usually split off.

Die Einführung der h6-Doppelbindung gemäß Verfahrensvariante b erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden. Als Dehydrierungsmittel kommen beispielsweise Chloranil oder 2,5-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in Frage.The introduction of the h6 double bond takes place according to process variant b likewise according to methods known per se. Examples of dehydrating agents are Chloranil or 2,5-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone are possible.

Diese Dehydrierung kann so durchgeführt werden1 daß zusätzlich zur A6-Doppelbindung auch noch eine #1-Doppelbindung in das Molekül eingeführt wird. Andererseits ist es aber auch möglich, 3-Keto-ß4-Steroide der allgemeinen Formel III in an-sich bekannter Weise in die 3-Alkoxy-#3,5-steroide zu überführen und diese mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon zu dehydrieren.This dehydration can be carried out in such a way that in addition to A6 double bond also introduces a # 1 double bond into the molecule. On the other hand, it is also possible to use 3-keto-ß4-steroids of the general formula III to convert in a manner known per se into the 3-alkoxy- # 3,5-steroids and these to dehydrate with 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone.

Die sich als Gegebenenfallsmaßnahme anschließende Dehydrierung der in der l-Position gesättigten A4-Steroide der allgemeinen Formel I kann sowohl mittels mikrobiologischer Arbeitsmethoden als auch mittels rein chemischer Methoden durchgeführt werden.The subsequent dehydration of the A4 steroids of the general formula I saturated in the l-position can be used both by means of microbiological working methods as well as purely chemical methods will.

So kann man beispielsweise die #4-Steroide unter den üblichen Bedingungen mit Bakterienkulturen der Gattungen Bacillus (zum Beispiel Bacillus lentus oder Bacillus spaericus) oder Artrobacter (zum Beispiel Artrobacter simplex) in der l-Position dehydrieren. Andererseits ist es aber auch möglich, die #1-Dehydrierung in der Weise durchzuführen, daß man die 84-Steroide mit den für diese Reaktion üblichen Oxydations.For example, one can use the # 4 steroids under the usual conditions with bacterial cultures of the genera Bacillus (for example Bacillus lentus or Bacillus spaericus) or Artrobacter (for example Artrobacter simplex) in the l-position dehydrate. On the other hand, it is also possible to do the # 1 dehydration in this way carry out that the 84 steroids with the usual oxidation for this reaction.

mitteln, wie zum Beispiel Selendioxyd oder 2,3-Dichlor-5, dicyanobenzochinon in inerten Lösungsmitteln erhitzt.agents, such as selenium dioxide or 2,3-dichloro-5, dicyanobenzoquinone heated in inert solvents.

Ferner kann man die 3-Kato-#4-steroide der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in der 2-Position bromieren und aus den erhaltenen Bromsteroiden Bromwasserstoff abspalten.You can also use the 3-Kato- # 4-steroids of the general formula I in Brominate in a manner known per se in the 2-position and from the bromine steroids obtained Eliminate hydrogen bromide.

Die sich als Gewünschtenfallsmaßnahme anschließende Oxydation der 11ß-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel I zu den entsprechenden 11-Ketonen erfolgt nach bekannten Arbeitsmethoden, beispielsweise mittels Chromsäure N-Bromsuccinimid oder N-Bronacetanid.The subsequent oxidation of the 11ß-hydroxysteroids of the general formula I to the corresponding 11-ketones takes place according to known working methods, for example using chromic acid N-bromosuccinimide or N-bronacetanide.

Die gewünschtenfalls nachiolgende Verseifung der 21-Ester erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden.If desired, subsequent saponification of the 21-ester takes place according to working methods known per se.

Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in Wasser oder wässrigen Alkoholen in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder von basischen Katalysatoren, wie Kaliuhydro0encarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.The saponification of the esters in water may be mentioned as an example or aqueous alcohols in the presence of acidic catalysts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid or of basic catalysts, such as potassium hydrogen carbonate, Potassium carbonate, sodium hydroxide, or potassium hydroxide.

Eine sich gegebenenfalls anschließende Veresterung freier H droxylgruppen in der 21-Position erfolgt ebenfalls mit Hilfe der an sich bekannten Arbeitsmethoden. So kann man beispielsweise die Hydroxysteroide mit Acylchloriden oder Acylanhydriden in Gegenwart von Sauren, wie zum Beispiel Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure oder in Gegenwart von Basen, wie Kaliumcarbonat, Pyridin, Kollidin oder p-Dimethyl aminopyridin verestern. Andererseits ist es möglich, die Hydroxyverbindungen mit Carbonsäuren in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid zu verestern.Any subsequent esterification of free hydroxyl groups in the 21-position also takes place with the aid of the working methods known per se. For example, the hydroxysteroids can be mixed with acyl chlorides or acyl anhydrides in the presence of acids such as hydrogen chloride, p-toluenesulfonic acid, Trifluoroacetic acid or in the presence of bases such as potassium carbonate, pyridine, collidine or esterifying p-dimethyl aminopyridine. On the other hand, it is possible to use the hydroxy compounds to esterify with carboxylic acids in the presence of trifluoroacetic anhydride.

Aus den 21-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich benannter Weise die Alkalisulfate der 21-Monoschwefelsäureester hergestellt werden, beispielsweise in dem man die 21-Hydroxyverbindungen mit Schwefeltrioxyd in Pyridin umsetzt, und den erhaltenen Schwefelsäureester durch Behandeln nit Alkalibasen in das Alkalisalz überführt.From the 21-hydroxy compounds of the general formula I, in The alkali sulfates of the 21-monosulfuric acid ester are produced in a manner named per se be, for example, by the 21-hydroxy compounds with sulfur trioxide in pyridine, and the sulfuric acid ester obtained by treating with alkali bases converted into the alkali salt.

Ferner kann man aus den 21-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Fornel I in an sich bekannter Weise die Alkalisalze der 21- Monophosphorsäureester herstellen, indem man beispielsweise die 21-Hydroxyverbindungen mit Sulfonsäureschlorid in 21-Stellung verestert, die 21-Sulfonate nit Alkalijodid in Aceton in die 21-Jodverbindungen überführt, die Jodeverbindungen mit Phosphorsäure in Gegenwart einer organischen Base umsetzt und die ehaltenen Phosphorsauremonoester mit Alkali in die Dialkalimetallsalze überführt.Furthermore, from the 21-hydroxy compounds of the general formula I the alkali salts of the 21- Monophosphoric acid ester prepare by, for example, the 21-hydroxy compounds with sulfonic acid chloride Esterified in the 21-position, the 21-sulfonates with alkali iodide in acetone into the 21-iodine compounds transferred the iodine compounds with phosphoric acid in the presence of an organic Base converts and the phosphoric acid monoester obtained with alkali in the dialkali metal salts convicted.

Die neuen Kortikolde der allgemeinen Formel I besitzen eine gute antiphlogistische Wirksamkeit und zeichnen sich durch eine günstige Dissoziation zwischen erwünschter entzündungshemmender Wirksamkeit und unerwünschten thymolytischen, katabolen und mineralkortikoiden Nebenwirkungen aus.The new corticals of general formula I have good anti-inflammatory properties Effectiveness and are characterized by a favorable dissociation between desirable anti-inflammatory effectiveness and undesirable thymolytic, catabolic and mineral corticoid side effects.

Die neuen Kortikoide sind in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln gut geeignet zur Behandlung zum Beispiel von a) lokal: Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermitis, Erythrodermie, Verbrennungen 1. Grades Pruritus -ulvae et ani, Rosacea, Erythematodes curaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus; b) oral: akute und chronische Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u. a. The new corticoids are in combination with those in the galenic Carriers commonly used in pharmaceuticals are well suited for the treatment of, for example, a) local: contact dermatitis, various types of eczema, neurodermatitis, erythroderma, 1st degree burns Pruritus ulvae et ani, rosacea, erythematodes curaneus, Psoriasis, lichen planus et verrucosus; b) oral: acute and chronic polyarthritis, Neurodermatitis, bronchial asthma, hay fever and others.

Darüberhinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Kortikoide auch zur Behandlung allergischer Erkrankungen der Atenwege, wie zum Beispiel der Pjiinitis oder des Bronchialasthmas.In addition, the corticoids according to the invention are also suitable for Treatment of allergic diseases of the airways such as pjiinitis or bronchial asthma.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien in die gewünschte Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Salben, Inhalationsmitteln usw. überführt, Für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees und Kapseln, welche beispielsweise 0,1 - 50 mg Kortikoid-und 50 mg - 2 g eines pharmakologisch unwirksamen Trägers, wie zum Beispiel Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, flagnesi unstearat und ähnliches, sowie die üblichen Zusätze enthalten.The production of the drug specialties takes place in the usual way Way, by adding the active ingredients with suitable additives, carriers and flavoring agents into the desired application forms such as tablets, coated tablets, capsules, solutions, Ointments, inhalants, etc. transferred, are particularly suitable for oral use Tablets, dragees and capsules, which for example 0.1 - 50 mg corticosteroid and 50 mg - 2 g of a pharmacologically inactive carrier, such as lactose, Amylose, talc, gelatin, flagnesi unstearate and the like, as well as the usual ones Supplements included.

Für die topische Anwendung eignen sich Puder, Salben, Aerosole und ähnliche Zubereitungen, die vorzugsweise 0,01 bis 2% des Kortikoide enthalten.Powders, ointments, aerosols and are suitable for topical application similar preparations, preferably containing 0.01 to 2% of the corticosteroid.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to further illustrate the invention.

Beispiel 1 a) Eine Lösung von 110 g 21-Acetoxy-16α-methyl-4-pregnen-3,20-dion in 550 ml Ethanol und 330 ml 1,2-Dimethoxyethan wird auf 400 C erwärmt und mit einer Lösung von 9 g p-Toluolsulfonsäure in 200 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie mit 116 g Orthoessigsäuretriethylester versetzt. Die temperatur wird auf 400 C gehalten.Example 1 a) A solution of 110 g of 21-acetoxy-16α-methyl-4-pregnen-3,20-dione in 550 ml of ethanol and 330 ml of 1,2-dimethoxyethane is heated to 400 C and with a Solution of 9 g of p-toluenesulfonic acid in 200 ml of 1,2-dimethoxyethane and 116 g Triethyl orthoacetate is added. The temperature is kept at 400 ° C.

Nach 20 Minuten werden weitere 2,5 g o-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die Mischung wird 30 Minuten bei 400 C gehalten, anschließend auf 100 C abgekühlt und mit 12 ml Pyridin sowie 2,7 g Natriumacetat in 50 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird in 3000 ml Eiswasser gegossen und es wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum ein&eengt. Der Rückstand von 130 g wird unter Eiskühlung in 800 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird mit 535 ml Wasser, 17 ml Pyridir und 94 g Natriumacetat versetzt. Unter Rühren fügt man 106 g N-Chlorsuccinimid und 143 ml Essigsäure hinzu und rührt 30 Minuten bei 5° C. Anschließend wird eine Lösung von 37 g Natriumhydrogensulfit in 144 ml Wasser hinzugegeben und nochmals 20 Minuten gerührt. Die Reaktionsiösung wird in 15 I£iter Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. After 20 minutes, a further 2.5 g of o-toluenesulfonic acid are added. The mixture is held at 400.degree. C. for 30 minutes, then cooled to 100.degree and 12 ml of pyridine and 2.7 g of sodium acetate in 50 ml of water are added. The solution is poured into 3000 ml of ice water and it is extracted with dichloromethane. the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and narrowed in a vacuum. The residue of 130 g is cooled with ice in 800 ml of acetone dissolved. The solution is made with 535 ml of water, 17 ml of pyridir and 94 g of sodium acetate offset. 106 g of N-chlorosuccinimide and 143 ml of acetic acid are added with stirring and stir for 30 minutes at 5 ° C. A solution of 37 g of sodium hydrogen sulfite is then added added in 144 ml of water and stirred for another 20 minutes. The reaction solution is stirred into 15 I iter ice water, the deposited precipitate is filtered off, washed with water and air dried.

Das Rohprodukt von 122 g wird an Kieselgel chromatographiert. The crude product of 122 g is chromatographed on silica gel.

Mit 10 - 22 % % Aceton-Dichlormethan erhält man, nach dem Unkristallisieren aus Aceton-Dichlormetban, 62,8 g 21-Acetoxy-6«-chlor-llß-hydroxy-16a-methyl-4-pregnen-3,20-tlion. With 10-22% acetone-dichloromethane one obtains after recrystallization the end Acetone-dichloromethane, 62.8 g of 21-acetoxy-6'-chloro-11ß-hydroxy-16a-methyl-4-pregnen-3,20-tlione.

Schmelzpunkt 2090 C. [α]D25 = + 1760 (Pyridin). Melting point 2090 C. [α] D25 = + 1760 (pyridine).

UV: e237 = 14 100 (Methanol). UV: e237 = 14 100 (methanol).

b) 5,0 g 21-4cetoxy-6a-cnlor-llß-hydropy-16«-methyl-4-pregnen-3,20-dion versetzt man mit 45 ml Ethylenglykoldimethylether sowie 100 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt 15 Minuten lang bei 10 - 250 C, fügt 18 ml Ethanol hinzu, versetzt mit 3,1 ml Orthoessigsäuretriethylester und rührt nochnals 40 Minuten bei 20 - 250 C, kühlt auf 100 C ab und gibt eine Lösung aus 392 mg Natriumacetat in 19 ml Wasser tropfenweise hinzu. Anschließend wird die Reaktionslösung auf Raumtemperatur gebracht, mit 7 ml Dichlormethan sowie 30 ml Wasser versetzt und 20 Minuten bei 100 C gerührt. Es wird mehrmals mit Dichlormethan ausgezogen.b) 5.0 g of 21-4cetoxy-6a-chloro-11ß-hydropy-16 "-methyl-4-pregnen-3,20-dione 45 ml of ethylene glycol dimethyl ether and 100 mg of p-toluenesulfonic acid are added and stir for 15 minutes at 10-250 C, add 18 ml of ethanol, mixed with 3.1 ml of triethyl orthoacetate and stir for another 40 minutes at 20 - 250 C, cools to 100 ° C. and gives a solution of 392 mg of sodium acetate in 19 ml of water drop by drop. The reaction solution is then brought to room temperature, 7 ml of dichloromethane and 30 ml of water are added and the mixture is stirred at 100 ° C. for 20 minutes. It is extracted several times with dichloromethane.

Die vereinigten organischen Phasen werden mit verdünnter Natriumacetatlösung gewaschen. Man engt im Vakuum auf 5 ml ein und gibt 0,1 ml Pyridin hinzu. Die Lösung wird mit 20 ml Dioxan verdünnt, mit 2 ml Wasser sowie mit 2,5 g Dichlordicyanbenzochinon versetzt und 80 Minuten unter Eiskühlung gerührt. The combined organic phases are washed with dilute sodium acetate solution washed. It is concentrated to 5 ml in vacuo and 0.1 ml of pyridine is added. The solution is diluted with 20 ml of dioxane, with 2 ml of water and with 2.5 g of dichlorodicyanobenzoquinone added and stirred for 80 minutes while cooling with ice.

Man gibt 1 g Natriumhydrogensulfit in 5 ml, Wasser gelöst hinzu, engt im Vakuum auf 10 ml ein und rührt La Eiswasser ein. Add 1 g of sodium hydrogen sulfite dissolved in 5 ml of water, concentrated in vacuo to 10 ml and stirred in La ice water.

Es wird eine Stunde gerührt, der ausgefallene Niederschlag filtriert und mit Wasser gewaschen. Der feuchte Rückstand wird mit 50 ml Dichlormethan versetzt und 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dieser Vorgang wird nochmals wiederholt. The mixture is stirred for one hour and the precipitate which has separated out is filtered off and washed with water. 50 ml of dichloromethane are added to the moist residue and stirred for 40 minutes at room temperature. This process is repeated again.

Die Dichlormethanlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. The dichloromethane solutions are washed with water over sodium sulfate dried, filtered and concentrated in vacuo.

Das Rohprodukt, 6,2 3 Schaum, wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 55-67 Y Essigester-Hexan erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Diisopropylether, 1,34 g 21-Acetory-6-chlor-llß-hydroxy-16-methyl-4,6-pregnadien-3,20-dion. The crude product, 6.2 3 foam, is chromatographed on silica gel. With 55-67 Y ethyl acetate-hexane, after recrystallization from acetone-diisopropyl ether, 1.34 g of 21-acetory-6-chloro-11ß-hydroxy-16-methyl-4,6-pregnadiene-3,20-dione.

Schmelzpunkt 1710 C. [α]25D = + 1760 C (Methanol). Melting point 1710 C. [α] 25D = + 1760 C (methanol).

UV: e285 = 17800 (ethanol) Beispiel 2 Eine Lösung von 2,95 g 21-Acetoxy-6-chlor-11ß-hydroxy-16α-methyl-4,6-pregnadien-3,20-dion in 80 ml Methanol wird mit 800 mg Kaliumcarbonat versetzt und 5 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Nach Zugabe von 5 ml Essigsäure und 5 ml Wasser wird die Reaktionslösung im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 42-50 % Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Diisopropylether, 1,55 g 6-Chlor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-4,6-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 229°C. [α]25D = + 175° (Methanol). UV: e285 = 17800 (ethanol) Example 2 A solution of 2.95 g of 21-acetoxy-6-chloro-11β-hydroxy-16α-methyl-4,6-pregnadiene-3,20-dione in 80 ml of methanol, 800 mg of potassium carbonate are added and the mixture is 5 minutes at room temperature stirred under argon. After adding 5 ml of acetic acid and 5 ml of water, the reaction solution becomes completely evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel. With 42-50% acetone-hexane, after recrystallization from acetone-diisopropyl ether, 1.55 g of 6-chloro-11β, 21-dihydroxy-16α-methyl-4,6-pregnadiene-3,20-dione. Melting point 229 ° C. [α] 25D = + 175 ° (methanol).

UV: £285 = 19850 (Methanol).UV: £ 285 = 19850 (methanol).

Beispiel 3 Eine Lösung von 10,45 g 21-Acetoxy-6-chlor-11ß-hydroxy-16α-methyl-4,6-pregnadien-3,20-dion in 80 ml Tetrahydrofuran wird mit 6,5 g Pyridiniumhydrobromid-perbromid in 26 tal Tetrahydrofura versetzt und 20 Minuten bei 250 C gerührt, Anschließend gibt man 0,6 ml Aceton hinzu und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum auf ein Volume von 10 ml eingeengt, mit 80 ml Dimethylformamid, 4,5 g Lithiumcarbonat sowie 1,62 g Lithiumbromid versetzt. Das Gemisch wird 2,5 Stunden auf 1050 C erhitzt und im Vakuum bei 600 C auf ein Volumen von 40 ml eingeengt. I1an versetzt mit 10 ml Essigsäure, 14 ml Wasser und rührt in 350 ml Eiswasser ein. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Rohprodukt, 9,4 g, wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 40 % Essigester-Hexan erhält man , nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Diisopropylether 1,81 g 21-Acetoxy-6-chlor-11ß-hydroxy-16α-methyl-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion. Schmelzpunkt 1920 C. [α]25n = + 1360 C (Pyridin). UV: E228 = 11100, £256 = 10500, t299 = 9800 (Methanol).Example 3 A solution of 10.45 g of 21-acetoxy-6-chloro-11β-hydroxy-16α-methyl-4,6-pregnadiene-3,20-dione in 80 ml of tetrahydrofuran is with 6.5 g of pyridinium hydrobromide perbromide in 26 tal Tetrahydrofura is added and the mixture is stirred at 250 ° C. for 20 minutes, then added 0.6 ml of acetone and filtered. The filtrate is reduced to a volume of 10 in vacuo ml concentrated, with 80 ml of dimethylformamide, 4.5 g of lithium carbonate and 1.62 g of lithium bromide offset. The mixture is heated to 1050 ° C. for 2.5 hours and at 600 ° C. in vacuo C concentrated to a volume of 40 ml. 10 ml of acetic acid, 14 ml Water and stir in 350 ml of ice water. The deposited precipitate is filtered off, washed with water and air dried. The crude product, 9.4 g, is at Chromatographed silica gel. 40% ethyl acetate-hexane is obtained after recrystallization from acetone diisopropyl ether 1.81 g of 21-acetoxy-6-chloro-11β-hydroxy-16α-methyl-1,4,6-pregnatriene-3,20-dione. Melting point 1920 ° C. [α] 25n = + 1360 ° C. (pyridine). UV: E228 = 11100, £ 256 = 10500, t299 = 9800 (methanol).

Beispiel 4 In eine Lösung von 1,0 g 21-Acetoxy-6α-chlor-11ß-hydroxy-16α-methyl-4-pregnen-3,20-dion in 100 ml Dioxan wird nach Zugabe von 1,5 g Dichlordicyanbenzochinon 30 Minuten bei 250 C ein Strom von Chlorwasserstoff eingeleitet. Anschließend wird die Lösung 15 Stunden auf 1200 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird filtriert' der Filterkuchen mit Dichlormethan gewaschen und das'Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 32 - 40 % Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Diisopropylether 380 mg 21-Acetoxy-6-chlor-llB-hydroxy-16«-methyl-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion. Schmelzpunkt 205°C. [α]25D = + 79°C (Chloroform). UV: #228 = 11000, #299 = 10 100 (Methanol).Example 4 In a solution of 1.0 g of 21-acetoxy-6α-chloro-11β-hydroxy-16α-methyl-4-pregnen-3,20-dione in 100 ml of dioxane, 1.5 g of dichlorodicyanobenzoquinone is added for 30 minutes a stream of hydrogen chloride was passed in at 250.degree. Then the solution Heated to 1200 C for 15 hours. After cooling, the filter cake is filtered washed with dichloromethane and the filtrate evaporated in vacuo. The evaporation residue is chromatographed on silica gel. With 32-40% acetone-hexane one obtains after recrystallization from acetone diisopropyl ether, 380 mg of 21-acetoxy-6-chloro-11B-hydroxy-16 "-methyl-1,4,6-pregnatriene-3,20-dione. Melting point 205 ° C. [α] 25D = + 79 ° C (chloroform). UV: # 228 = 11000, # 299 = 10 100 (methanol).

Beispiel 5.Example 5.

Eine Lösung von 7,8 g 21-Acetoxy-6-chlor-11ß-hydroxy-16α-methyl-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion in 220 ml Methanol versetzt man mit 2,3 g Ealiuncarbonat und rührt unter Argon 5 Minuten bei Raumtemperatur. Die Lösung wird mit 5 ml Essigsäure und 5 al Wasser versetzt und im Vakuum auf die Hälfte ,eingeengt. Man versetzt mit Wasser, extrahiert mit Metnylencnlorid, trocknet die organische Phase iiber Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird aus Aceton-Diisopropylether umkristallisiert. Ausbeute 2,53 g 6-Chlor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4,6 pregnatrien-3,20-dion von Schmelzpunkt 2150 C. UV: E227 = 12000, #256 = 10500, #299 = 10100 (Methanol).A solution of 7.8 g of 21-acetoxy-6-chloro-11β-hydroxy-16α-methyl-1,4,6-pregnatriene-3,20-dione 2.3 g of aluminum carbonate are added in 220 ml of methanol and the mixture is stirred under argon 5 Minutes at room temperature. The solution is made with 5 ml of acetic acid and 5 al of water added and concentrated in vacuo to half. Water is added and extraction is carried out with methylene chloride, the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated the solvent. The residue is recrystallized from acetone diisopropyl ether. Yield 2.53 g of 6-chloro-11β, 21-dihydroxy-16α-methyl-1,4,6 pregnatriene-3,20-dione of melting point 2150 C. UV: E227 = 12000, # 256 = 10500, # 299 = 10100 (methanol).

Beispiel 6 Eine Lösung von 750 mg 6-Chlor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4,6 pregnatrien-3,20-dion in 5 ml Pyridin versetzt man mit 2,5 ml Buttersäureanhydrid und rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur.Example 6 A solution of 750 mg of 6-chloro-11β, 21-dihydroxy-16α-methyl-1,4,6 Pregnatrien-3,20-dione in 5 ml of pyridine is mixed with 2.5 ml of butyric anhydride and stir for 15 hours at room temperature.

Nach Zugabe von 1 ml Wasser wird die Lösung 15 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und anschließend in Eiswasser eingegossen. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird auf 15 Kieselgelplatten, 20 cm x 60 cm, 1 mm Schichtdicke chromatographiert. Als ?lie8rnittel dient Hexan-Essigester (1:1).After adding 1 ml of water, the solution is left on the steam bath for 15 minutes heated and then poured into ice water. The failed product will filtered off, washed with water and dissolved in dichloromethane. The solution will be over Dried sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue will chromatographed on 15 silica gel plates, 20 cm x 60 cm, 1 mm layer thickness. as The medium used is hexane / ethyl acetate (1: 1).

Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Diisopropylether erhält man 417 g 21-Butyryloxy-6-chlorllß-hydroxy-16a-methyl-1,4,6-pregnatrien -3,20-dion. Schmelzpunkt 2030 C. [α]D25 = + 810 C (Chloroform) UV: #228 = 10900, #255 = 10400, #299 = 9500 (Methanol).Recrystallization from acetone diisopropyl ether is obtained 417 g of 21-butyryloxy-6-chloroIII-hydroxy-16a-methyl-1,4,6-pregnatriene -3,20-dione. Melting point 2030 C. [α] D25 = + 810 C (chloroform) UV: # 228 = 10900, # 255 = 10400, # 299 = 9500 (methanol).

Beispiel 7 750 mg 6-Chlor-llß,21-dinydropy-16a-methyl-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion werden in einem Gemisch aus 5 ml Pyridin und 2,5 ml Valeriansäureanhydrid gelöst. Die Lösung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Nach Zugabe von 1 ml Wasser wird 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und anschließend in Eiswasser eingerührt. Nach 3 Stunden wird das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird über Natriunsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird auf 20 Kieselgelplatten, 20 cm x 60 cm, 1 um Schichtdicke, chromatographiert. Als Fließmittel dient Hexan-Essigester (1:1). Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Diisopropylether erhält man 370 mg 6-Chlor-11ß-hydroxy-16α-methyl-21-valeryloxy-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion. Schmelzpunkt 1930 C. [α]D25 = + 81° C (Chloroform). UV: e229 = 11000, c255 = 10600, E299 = 9500 (Methanol).Example 7 750 mg of 6-chloro-11ß, 21-dinydropy-16a-methyl-1,4,6-pregnatriene-3,20-dione are dissolved in a mixture of 5 ml of pyridine and 2.5 ml of valeric anhydride. The solution is kept at room temperature for 15 hours. After adding 1 ml of water is heated on the steam bath for 30 minutes and then stirred into ice water. After 3 hours, the precipitated product is filtered off, washed with water and dissolved in dichloromethane. The solution is dried over sodium sulfate and filtered and concentrated in vacuo. The residue is on 20 silica gel plates, 20 cm × 60 cm, 1 µm layer thickness, chromatographed. Hexane-ethyl acetate is used as the flow agent (1: 1). After recrystallization from acetone diisopropyl ether, 370 mg are obtained 6-chloro-11β-hydroxy-16α-methyl-21-valeryloxy-1,4,6-pregnatriene-3,20-dione. Melting point 1930 C. [α] D25 = + 81 ° C (chloroform). UV: e229 = 11000, c255 = 10600, E299 = 9500 (methanol).

Beispiel 8 20 g 21-Acetoxy-6α-fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-4-pregnan-3,20-dion werden nach dem i:a Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unugesetzt. Man erhält 18 g Rohprodukt, das an Kieselgel chromatographiert wird. Mit 31 - 37 % Essigester-Dichlormethan eluiert man 7,8 g 21-Acetoxy-6-fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-4,6-pregna dien-3,20-dion. Sshmelzpunkt 1770 C, aus Aceton-Diisopropylether.Example 8 20 g of 21-acetoxy-6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-4-pregnane-3,20-dione are not set according to the i: a Example 1 described method. You get 18 g of crude product, which is chromatographed on silica gel. With 31 - 37% ethyl acetate dichloromethane 7.8 g of 21-acetoxy-6-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-4,6-pregna diene-3,20-dione are eluted. Melting point 1770 ° C. from acetone diisopropyl ether.

[α]25D = + 124°C (Chloroform), UV: #283 = 18500 (Methanol).[α] 25D = + 124 ° C (chloroform), UV: # 283 = 18500 (methanol).

Beispiel 9 400 mg 21-Acetoxy-6-fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-4,6-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel 5 beschriebenen Bedingungen verseift. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Diisopropylether kristallisiert. Ausbeite 187 mg 6-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-4,6-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 244°C. [α]25D = + 112°C (Chloroform). UV: #285 = 19900 (Methanol).Example 9 400 mg of 21-acetoxy-6-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-4,6-pregnadiene-3,20-dione are saponified under the conditions described in Example 5. The raw product is crystallized from acetone diisopropyl ether. Work out 187 mg of 6-fluoro-11β, 21-dihydroxy-16α-methyl-4,6-pregnadiene-3,20-dione. Melting point 244 ° C. [α] 25D = + 112 ° C (chloroform). UV: # 285 = 19900 (methanol).

Beispiel 10 1,4 g 21-Acetoxy-6-fluoro-11ß-hydroxy-16α-methyl-4,6-pregnadien-3,20-dion werden gemän Beispiel 3 in 21-Acetoxy-6-fluor-11ßhydroxy-16α-methyl-1,4,6-pregnatrienn-3,20-dion überführt.Example 10 1.4 g of 21-acetoxy-6-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-4,6-pregnadiene-3,20-dione are in accordance with Example 3 in 21-acetoxy-6-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-1,4,6-pregnatriene-3,20-dione convicted.

Ausbeute 198 mg. Schmelzpunkt 197°C, umkristallisiert aus Aceton-Diisopropylether. [α]25D = + 29°C (Chloroform). UV: #225 = 11500, e257 = 10900, £298 = 11200 (Methanol).Yield 198 mg. Melting point 197 ° C., recrystallized from acetone diisopropyl ether. [α] 25D = + 29 ° C (chloroform). UV: # 225 = 11500, e257 = 10900, £ 298 = 11200 (Methanol).

Beispiel 11 2,0 g Acetoxy-6α-fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-4-pregnen-3,20-dion werden nach der im Beispiel 4 beschriebenen Methode in 21-Acetoxy-6-fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion umgewandelt. Ausbeute 810 mg, Schmelzpunkt 1860 C.Example 11 2.0 g of acetoxy-6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-4-pregnen-3,20-dione are according to the method described in Example 4 in 21-acetoxy-6-fluoro-11ß-hydroxy-16α-methyl-1,4,6-pregnatrien-3,20-dione converted. Yield 810 mg, melting point 1860 C.

[α]25D = + 46°C (Chloroform). UV: #226 = 10900, #255 = 10900, t298 = 8900 (Methanol) Beispiel 12 700 mg 21-Acetoxy-6-fluor-llß-hydrox-16«-methyl-1,4,6-? egnatrien-3,20-dion werden analog Beispiel 5 verseift. Ausbeute 372 mg 6-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 2410 C, aus Aceton-Diisopropylether umkristallisiert. [α]25n = + 720 C (Pyridin). UV: E226 = 11000, e254 = 10800, E299 = 9600 (Methanol).[α] 25D = + 46 ° C (chloroform). UV: # 226 = 10900, # 255 = 10900, t298 = 8900 (methanol) Example 12 700 mg of 21-acetoxy-6-fluoro-11β-hydrox-16 «-methyl-1,4,6-? Egnatrien-3,20-dione are saponified analogously to Example 5. Yield 372 mg of 6-fluoro-11β, 21-dihydroxy-16α-methyl-1,4,6-pregnatriene-3,20-dione with a melting point of 2410 ° C., recrystallized from acetone diisopropyl ether. [α] 25n = + 720 C (pyridine). UV: E226 = 11000, e254 = 10800, E299 = 9600 (methanol).

Beispiel 13 750 mg 6-Fluor-llß,21-dihydroxy-16«-methyl-1,4X6-pregnatrien-3,20-dion werden, wie im Beispiel 6 beschrieben, in 21-Butylryloxy-6-fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion überführt. Ausbeute 502 mg, umkristallisiert aus Aceton-Diisopropylether. Schmelzpunkt 177°C. [α]25D = + 34° (Chloroform).Example 13 750 mg of 6-fluoro-11β, 21-dihydroxy-16 "-methyl-1,4X6-pregnatriene-3,20-dione are, as described in Example 6, in 21-butylryloxy-6-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-1,4,6-pregnatriene-3,20-dione convicted. Yield 502 mg, recrystallized from acetone diisopropyl ether. Melting point 177 ° C. [α] 25D = + 34 ° (chloroform).

UV: #228 = 12300, #259 = 11000, #301 = 11000 (Methanol).UV: # 228 = 12300, # 259 = 11000, # 301 = 11000 (methanol).

Beispiel 4 750 mg 6-Fluor-llß,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion werden, wie im Beispiel 7 beschrieben, in 6-Fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-21-valeryloxy-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion überführt und aus Aceton-Diisopropylether umkristallisiert.Example 4 750 mg of 6-fluoro-11β, 21-dihydroxy-16a-methyl-1,4,6-pregnatriene-3,20-dione are, as described in Example 7, in 6-fluoro-11ß-hydroxy-16α-methyl-21-valeryloxy-1,4,6-pregnatrien-3,20-dione transferred and recrystallized from acetone diisopropyl ether.

Ausbeute 584 mg. Schmelzpunkt 187°C. [α]25D = + 36°C (Chloroform). UV: #225 = 11100, #256 = 10600, #299 = 10500 (Methanol).Yield 584 mg. Melting point 187 ° C. [α] 25D = + 36 ° C (chloroform). UV: # 225 = 11100, # 256 = 10600, # 299 = 10500 (methanol).

Beispiel 15 Eine Lösung von 2,0 g 6-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4,6-pregnatrien -3,20-dion in 10 ml Pyridin wird nach Zugabe von 1 g Bernsteinsäureanhydrid 2 Stunden auf 1200 C erhitzt. Die Reaktionslösung wird in schwefelsäurehältiges Eiswasser gegossen, der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert und in Essigester gelöst.Example 15 A solution of 2.0 g of 6-fluoro-11β, 21-dihydroxy-16α-methyl-1,4,6-pregnatriene -3,20-dione in 10 ml of pyridine, after adding 1 g of succinic anhydride, the temperature is increased to 1200 for 2 hours C heated. The reaction solution is poured into ice water containing sulfuric acid, the deposited precipitate is filtered off and dissolved in ethyl acetate.

Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert Das Produkt wird mit Essigester eluiert und aus Essigester- iisopropylether umkristallisiert. Nan erhält 1,03 g 6-Fluor-llß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4,6-pregnadien-3,20-dion-21-hydrogen succinat. Führt man die Reaktion unter Verwendung des entsprechenden 6-Chlor-Derivats durch, so erhält man 6-Chlor-llR,21-dihydroy-16α-methyl-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion-21-hydrogensuccinat.The solution is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The remaining residue is chromatographed on silica gel. The product is eluted with ethyl acetate and recrystallized from ethyl acetate isopropyl ether. Nan obtained 1.03 g of 6-fluoro-11β, 21-dihydroxy-16α-methyl-1,4,6-pregnadiene-3,20-dione-21-hydrogen succinate. The reaction is carried out using the corresponding 6-chloro derivative 6-chloro-11R, 21-dihydroxy-16α-methyl-1,4,6-pregnatriene-3,20-dione-21-hydrogen succinate is obtained.

Beispiel 16 500 mg 6-Bluor-llR,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4,6-pregnatrien-5,20-dion-21-hydrogensuccinat werden in 20 ml Methanol mit 0,1 N-Natriummethylatlösung in das Natriumsalz überführt. Das Salz wird durch Zugabe von 300 ml Äther gefällt, abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 500 C getrocknet. Man erhält 483 mg 6-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion-21-succinat-na-trium Analog erhält man das 6-Chlor-llß , 2ldJ?.Example 16 500 mg 6-Bluor-IIR, 21-dihydroxy-16a-methyl-1,4,6-pregnatriene-5,20-dione-21-hydrogen succinate are converted into the sodium salt in 20 ml of methanol with 0.1 N sodium methylate solution. The salt is precipitated by adding 300 ml of ether, filtered off with suction and washed with ether and dried in vacuo at 500.degree. 483 mg of 6-fluoro-11β, 21-dihydroxy-16α-methyl-1,4,6-pregnatriene-3,20-dione-21-succinate-sodium are obtained The 6-chloro-llß, 2ldJ? Is obtained analogously.

hydroxy-16α-methyl-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion-21-succinat-natrium.hydroxy-16α-methyl-1,4,6-pregnatriene-3,20-dione-21-succinate-sodium.

B e i s p i e l 17 Ein 21 - Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei 1200 C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1 % Corn steep liquor, 1% Sojapuder und 0.005% Sojaöl, eingestellt auf pH 6.2, enthält, wird mit einer Lyophilkultur von Curvularia lunata ( NRRL 2380 ) beimpft und 72 Stunden bei 30°C auf einem Rotationsschüttler mit einer Schüttelfrequenz von 145 U/Nin. geschUbtelt. Diese Vorkultur dient zur Beimpfung eines 201- Fermenters, der 141 eines bei 121 0C und 1,1 atU sterilisierten Mediums aus 1% Corn steep liquor, 0,5% Stärkezucker und 0.005% Sojaöl, eingestellt auf pH 6,2.EXAMPLE 17 A 21 - Erlenmeyer flask containing 500 ml of a 30 Minutes at 1200 C in an autoclave nutrient solution of 1% corn steep liquor, 1% soy powder and 0.005% soy oil, adjusted to pH 6.2, is mixed with a Lyophil culture of Curvularia lunata (NRRL 2380) inoculated and 72 hours at 30 ° C on a rotary shaker with a shaking frequency of 145 U / Nin. shaken. This preculture is used to inoculate a 201 fermenter, the 141 one at 121 0C and 1.1 atU sterilized medium from 1% corn steep liquor, 0.5% starch sugar and 0.005% soybean oil adjusted to pH 6.2.

enthält. Unter Zugabe von Silicon SH als .Antischaummittel wird bei 29°C unter Belüftung (10 l/Min.), 0,7 atU Druck und Rühren 220 U/Min. 24 Stunden germiniert. 1 Liter der Kulturbrühe wird unter sterilen Bedingungen in 14 @ eines wie oben sterilisierten Mediums aus 1% Corn steep liquor, 1,25% Sojapuder und 0.005% Sojaöl überführt und unter gleichen Bedingungen angezUchtet. Nach 12 Stunden wird eine Lösung von 3 g 21-Acetoxy-6-chlor-16-methyl-4,6-pregnadien-3,20-dion in 150 ml Dimethylformamid zugegeben und weiter gerührt und belüftet Der Ablauf der Umwandlung wird durch dünnschichtchromatographische Analyse der Methylisobutylketonextrakte von Fermenterproben verfolgt, wobei die Abnahme des Ausgangsmaterials beobachtet wird. Nach vollständiger Urnwandlung ( etwa 30 Stunden ) wird der Fermenterinhalt 2 x mit je 101 Methylisobutylketon ausgerührt iind der Extrakt bei 500C Badtemperatur im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen, das nicht gelöste Siliconöl abgeschieden und die Lösung erneut im Vakuum zur Trockne eingeengt. Zur Abtrennung von Nebenprodukten wird der ölige Rückstand mittels des linearen Elutionsmittelgradienten Methylenchlorid Aceton über eine Kieselgelsäule chromatographiert und anschließend aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält so 970 mg 6-Chlor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 225 C B e i s p i e l 18 Ein 2 1 - Erlenmeyerkolben. der 500 ml einer 30 Min. bei 1200C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1,5% Pepton, 1,2% Corn steep und 0,2% MgSO4, eingestellt auf pH 6,5 enthält. wird mit einer Lyophilkultur von Bacillus sphaericus ( ATCC 7055 ) beimpft und 24 Stunden bei 300C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt. Mit dieser Vorkultur wird ein 201- Fermenter beimpft, der mit 141 eines bei 121°C und 1.1 atit sterilisierten flüssigen Nährmediums aus 0,2% hefeextrakt. 1% Corn steep und 0,1% Stärkezucker, eingestellt auf pH 7.0, gefüllt ist. Nach Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel wird nun bei 29°C unter Belüftung und Rühren germiniert. Nach einer Anwachsphase von 6 Stunden erfolgt die Substratzugabe in Form einer Lösung von 6-Chlor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-4,6-pregnadien-3,20-dion in 150 ml Dimethylformamid.contains. With the addition of Silicon SH as an anti-foaming agent, 29 ° C with aeration (10 l / min.), 0.7 atU pressure and stirring 220 rpm. 24 hours germinated. 1 liter of the culture broth is in 14 @ one under sterile conditions Medium sterilized as above from 1% corn steep liquor, 1.25% soy powder and 0.005% Soybean oil transferred and grown under the same conditions. After 12 hours it will a solution of 3 g of 21-acetoxy-6-chloro-16-methyl-4,6-pregnadiene-3,20-dione in 150 ml of dimethylformamide are added and the mixture is stirred and aerated. The progress of the conversion is determined by thin-layer chromatographic analysis of the methyl isobutyl ketone extracts followed by fermenter samples, the decrease in starting material being observed will. After complete conversion (about 30 hours), the fermenter content becomes 2 x with each 101 Methyl isobutyl ketone is stirred into the extract evaporated at 500C bath temperature in vacuo The residue is taken up in methanol, the undissolved silicone oil deposited and the solution again in a vacuum to dryness constricted. To separate off by-products, the oily residue is by means of the linear eluent gradient methylene chloride acetone over a silica gel column chromatographed and then recrystallized from acetone / hexane. You get so 970 mg 6-chloro-11ß, 21-dihydroxy-16α-methyl-4,6-pregnadiene-3,20-dione vom Melting point 225 C, for example 18 A 2 1 Erlenmeyer flask. the 500 ml one Nutrient solution of 1.5% peptone, 1.2% sterilized in an autoclave for 30 minutes at 1200C Contains corn steep and 0.2% MgSO4, adjusted to pH 6.5. is made with a lyophil culture of Bacillus sphaericus (ATCC 7055) and 24 hours at 300C on a Rotary shaker shaken. A 201 fermenter is inoculated with this preculture, with 141 of a liquid nutrient medium sterilized at 121 ° C and 1.1 atit 0.2% yeast extract. 1% corn steep and 0.1% starch sugar, adjusted to pH 7.0, filled is. After adding Silicon SH as an antifoam, it is now at 29 ° C with ventilation and stirring germinated. The substrate is added after a growth phase of 6 hours in the form of a solution of 6-chloro-11β, 21-dihydroxy-16α-methyl-4,6-pregnadiene-3,20-dione in 150 ml of dimethylformamide.

Nach 42 Stunden Kontaktzeit wird der Fermenterinhalt 2x mit De 101 Methylisobutylketon extrahiert und der Extrakt im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zur Entfernung des Siliconöls mit Hexan gewaschen iind anschließend zur Aufreinigung über eine Kieselgelsäule ( Gradient Methylenchlorid - Methylenchlorid/Aceton 8+2 ) chromatographiert. Nach Kristallisation aus Aceton/Hexan schmilzt das reine 6 Chlor-11ß,21-dihydroxy-16z-methvl-1,4X6-pregnatrien-3t20-dion ( i.4g') bei 216°C.After 42 hours of contact, the fermenter contents are treated twice with De 101 Methyl isobutyl ketone extracted and the extract evaporated in vacuo. The residue is washed with hexane to remove the silicone oil and then for purification over a silica gel column (gradient methylene chloride - methylene chloride / acetone 8 + 2 ) chromatographed. After crystallization from acetone / hexane, the pure 6 melts Chlorine-11β, 21-dihydroxy-16z-methvl-1,4X6-pregnatriene-3t20-dione (i.4g ') at 216 ° C.

B e i s n i e 1 19 Unter den Bedingungen des Beisniels 17 werden 3 g 21-Acetoxy-6-fluor-16α-methyl-4,6-pregnadien-3,20-dion durch Curvularia lunata umgewandelt zu 840 mg 6-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-4.6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 239°C.B e i s i e 1 19 Under the conditions of example 17, 3 g of 21-acetoxy-6-fluoro-16α-methyl-4,6-pregnadiene-3,20-dione from Curvularia lunata converted to 840 mg of 6-fluoro-11β, 21-dihydroxy-16α-methyl-4,6-pregnadiene-3,20-dione of melting point 239 ° C.

B e i s n i e 1 20 Unter den Bedingungen des Beispiels 18 werden 3 g 6-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-4,6-pregnadien-3,20-dion mittels Bacillus spaericus zu 1.7 g 6-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 2400C dehydriert.B e i s i e 1 20 Under the conditions of Example 18, 3 g of 6-fluoro-11β, 21-dihydroxy-16α-methyl-4,6-pregnadiene-3,20-dione from Bacillus spaericus to 1.7 g of 6-fluoro-11β, 21-dihydroxy-16α-methyl-1,4,6-pregnatriene-3,20-dione dehydrated from melting point 2400C.

Claims

Patent claims 1. Corticoids of the general formula I where the bond ..... denotes a single bond or a double bond, X denotes a β-hydroxymethylene group or a carbonyl group and R1 denotes a hydrogen atom or a physiologically acceptable acid radical and R2 denotes a fluorine atom or a chlorine atom.

2. 21-Acetoxy-6-chloro-11β-hydroxy-16 "-methyb4,6-pregnadiene-3,20-dione.

3. 6-chloro-11β, 21-dihydroxy-16α-methyl-4,6-pregnadiene-3,20-dione.

4. 21-Acetoxy-6-chloro-11ß-hydroxy-16a-methyl-1,4,6-pregnatriene-3,20-dione.

5. 6-chloro-11β, 21-dihydroxy-16a-methyl-1,4,6-pregnatriene-3,20-dione.

6. 21-Butyryloxy-6-chloro-11β-hydroxy-16α-methyl-1,4,6-pregnatriene-3,20-dione.

7. 6-chloro-11β-hydroxy-16 "-methyl-21-valeryloxy-1,4,6-pregnatriene-3,20-dione.

8. 21-Acetoxy-6-fluoro-11ß-hydroxy-16a-methyl-4,6-pregnadiene-3,20-dione.

9. 6-Fluoro-11β, 21-dihydroxy-16α-methyl-4,6-pregnadiene-3,20-dione.

10. 21-Acetoxy-6-fluoro-11β-hydroxy-16a-methyl-1,4,6-pregnatriene-3,20-dione.

11. 6-Fluoro-11β, 21-dihydroxy-16a-methyl-1,4,6-pregnatriene-3,20-dione.

12. 21-Butylryloxy-6-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-1,4,6-pregnatriene-3,20-dione.

13. 6-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-21-valeryloxy-1,4,6-pregnatrien-3, 20-dione.

14. 6-chloro-11β, 21-dihydroxy-16α-methyl-1,4,6-pregnatriene-3,20-dione-21-hydrogen succinate.

15. 6-chloro-11β, 21-dihydroxy-16α-methyl-1,4,6-pregnatriene-3,20-dione-21-succinate-sodium.

16. Pharmaceutical preparations characterized by a content of one or two corticoids according to claim 1 to 15. '

17. Method of treating Inflammation, characterized in that the patient is given a pharmaceutical A preparation according to claim 16 administered.

18. Process for the preparation of corticoids of the general formula I. where the bond * @ denotes a single bond or a double bond, X denotes a β-hydroxymethylene group or a carbonyl group and R1 denotes a hydrogen atom or a physiologically acceptable acid residue and R2 denotes a fluorine atom or a chlorine atom, characterized in that in per se known to be a steroid of the general formula II orin .. *, R1 and R2 have the abovementioned meaning in the L position hydroxylated or a steroid of the general formula III where ######, X, R1 and R2 have the abovementioned meaning dehydrated, and optionally the # 4 steroids of the general formula I are dehydrated in the 1,2-position, a 21-hydroxy group is esterified, an 11-hydroxy group is oxidized and saponified a 21-acyloxy group.