<Desc/Clms Page number 1>
Procédé de préparation de dérivés de 1-déshydro-testostérone.
On vient de découvrir que les 17-acylates de 1-déshydro- vestostérone de formule générale I : :
EMI1.1
R = reste hydrocarboné ayant
7 à 30 atomes de carbone qui peut le cas échéant être sub- stitué par des groupes alcoxy ayant 1 à I atomes de carbone,
sont des médicaments particulièrement bons activité anaboli- que* En particulier ces composés possèdent dans l'application parentérale un indice favorable d'activité anabolique a andro- gène. Par exemple dans le test du muscle releveur de l'anus et du poids de la vésicule séminale chez les rats dans l'adminis- tration sous-outanée à la dose de 200 et de 1 mg par jour,
<Desc/Clms Page number 2>
on constate des indices d'activité anabolique à androgène de
EMI2.1
l'ordre de grandeur d'environ 1,60 a 2,50 (à titre comparatif le 17-propionate de testostérone possède un indice de 1,00).
En outre les nouveaux 17-aoylates de 1-déshydro-testosté- rone présentent l'avantage,par rapport à tous les médicaments à action anabolique existant dans le commerce administrée orale-
EMI2.2
ment, qu'ils ne possèdent pas le groupe 1?tx -mkthyle et ne pro- duisent donc pas de lésions du foie. Par rapport aux esters de 19-nortestostérone se trouvant également dans le commerce, les nouvelles substances présentent 1'avantage de ne pas présenter des actions secondaires progestatives. Dans les essais clini- quee les nouveaux composés produisent une bonne rétention d'azote*
Les restes R dans les composas conformes à l'invention peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, saturés ou non satu- rés ou encore cycliques.
Ils peuvent en outre être substitués une ou plusieurs fois par des restes alcoxy, de préférence lorsque R contient un radical hydrocarboné cyclique.
L'objet de l'invention est par conséquent un procédé de
EMI2.3
préparation de 17-acylates de 1-dkalydro-teatoatkrone de formu- le générale I, qui consiste soit à estérifier la 1-déahydro- testostérone en position 17 bu à transestérifier un 1?-eaylate de 1-déchydro-testontérones ou à introduire dans le 1,2-d.hydxa ! dérivé correspondant par des méthodes microbiologiques ou ahi- j miques en position 1,2 une double liaison, ou à partir de dérif ! vés de 17-acylates de testostérone halogènes en position 2 et/ou
EMI2.4
4 ou 5 et à introduire dans ces derniers, par enlèvement d'hy- dracide halogène, la double liaison encore manquante ou respec- tivement les deux doubles liaisons encore manquantes.
±*estérification suivant l'invention peut être exécutée non seulement avec l'acide libre, maia évidemment aussi avec l'halogénure ou anhydride diacide apparenté, par exemple sui-
<Desc/Clms Page number 3>
vaut la méthode de Inhoffen et 0011-, Berichte der Deutschen
EMI3.1
Chentacheu Qenelloohâft, tome 73, pages 451 à 457 (1940).
Il est possible en outre, au lieu d'une simple estérifiea- tion, d'entreprendre une transestérit10aticn en partant d'un 17-acylate de l-d8ny4ro-testostérone autant que possible aisé- ment procurable et en traitant ce dernier avec un ester qui dérive d'un acide RCOOR, en l'occurrence R ayant la significa- tion donnée.
On effectue avantageusement une telle transestéri- fication en éliminant continuellement hors du mélange de réac- tion un des deux composants obtenue,par cristallisation, dis- tillation ou par d'autres mesures physico-chimiques appropriées.
EMI3.2
En vue de l'estérification ou de la transestérification on envi- sage par exemple les acides suivants ou dérivés de ceux-ci :
acide caprylique, acide pélargonique, acide oaprique, acide
EMI3.3
laurique, acide myrietiqu8, acide palmitique, acide stéariqu., acide arachidique, acide béhénique, acide lignocériquoq acide oérotique, acide méli88ique, acide 9-décylénique , acide 10-undé- cylénique, acide pa.mitoléique, acide oléique, acide élaldique, acide pétrosiliquo# acide vaccénïquov acide linoléique, acide ..ri,o3.dn,qut acide elecsteariquet acide parinarique, acide tari1n1qu., acide gadolélque, acide araohîdoniquds acide oeto- 141que, acide dretoique, aoide nervoni que, acide pa6D1lacétiqu., acide ,8 -ph-'qlprop:
1oniqu., acide /3 -cyclopentylpropioniqu., . acide ,% -cyolohsxy,propion3que, acide montanique, acide 1-10- méth,ylotéarique acides p-alcoxyphénylpropioniques comme par exemple l'acide p-hexoxyphénylpropionlque* La 1,2-déshydrogénation d'un composé de formule II
EMI3.4
R ayant la signification donnée,
<Desc/Clms Page number 4>
peut se faire par des voies chimiques ou microbilogiques.
Comme agents de déshydrogénation chimiques conviennent en parti- culier la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone ou le dioxyde de sélénium. Dans l'emploi de la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzo- quinone on opère avantageusement en présence d'un solvant ayant un point d'ébullition d'environ 30 - 150 0. Comme solvants con- viennent par exemple : éthanol, butanol, tert.-butanol, t.-bu- tylacétate de méthyle, acétate de méthyle, dioxane, acide acéti- que glacial, benzène, tétrahydrofurane, acétone, etc. Il est avantageux d'adjoindre au mélange de réaction de faibles traces de nitrobenzène. Les durées de réaction se situent entre 5 et 48 heures,suivant le solvant utilisé et la matière première mise en jeu. Avantageusement on effectue la réaction à la tem- pérature d'ébullition du solvant employé.
Dans l'emploi de dioxyde de sélénium comme agent de déshy- drogénation conviennent le tert.-butanol, l'acétate d'éthyle ou l'alcool tert.-amylique. La réaction peut être accélérée par addition de faibles quantités d'acide acétique glacial. La réac- tion se fait avec un bon rendement par ébullition du mélange de réaction à reflux. La réaction est terminée après environ 12 à 48 heures. Le sélénium qui se dépose est séparé et on isole à partir du filtrat le produit de 1,2-déshydrogénation obtenu.
Dans la déshydrogénation au dioxyde de sélénium il peut se former comme sous-produit un 17-acylate de 6/9,19-séléno-l- déshydro-testostérone à partir duquel on récupère par scission du sélénium, par exemple sous l'action do nickel de Raney, le produit final recherché.
En vue de la 1,2-déshydrogénation microbiologique on peut utiliser des microorganismes qui appartiennent par exemple aux genres suivants : Alternaria, Caloneotria, Colletotrichum, Cylindrocarpon, Didymella, Fusarium. Ophiobolus, Septomyxa, Vermioularia;
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
Mioromonospora, Nooard1a, Streptomyoes; AlQ11geneBf Baoillua, Crynebacterium, MYoobaoter1u., Protani- nobaoter, Pseudomonas.
Conviennent en particulier le Bacillus sphaerioue var.
EMI5.2
fusiformis, le Corynebaoterium simplex et le Fusariua aplani.
Pour la déshydrogénation on ajoute la matière première a une culture submergée du microorganisme considéré qui est culti- vé dans une solution nutritive appropriée à une température optima et sous fort aérage suivant les méthodes usuelles de la technique de fermentation. Au lieu de cultures en croissance on peut utiliser, par une technique sans cela identique, égale- ment des suspensions des microorganismes en solution tampon.
La conversion est suivie chromatographiquement et la solution de fermentation est extraite, après conversion complète de la matière première, par exemple avec du chloroforme.
Suivant l'invention il est en outre possible de convertir
EMI5.3
un 2-X-3-oéto-17/9 -OCOR-4-androstëne de formule III, un 3-céto- t-7C-l'T-QCOR..I-androstëne de formule IV ou un 2,4- ou 2,5-di- X-3-céto-17/3 -CCOR-androstane de formule Va ou Yb par déshydro- halogénation en le 17-ester de 1-déshydro-testostérone désiré.
EMI5.4
R a la signification donnée
EMI5.5
X = Cl , Brout
<Desc/Clms Page number 6>
La déshydrohalogénation peut par exemple être exécutée suivant le procédé de Inhoffen et colle (loo.oit.). Il est pos- sible également d'opérer suivant le procédé de Inhotten et colle dans Beriohte der Deutaohen Chemischen Gesellschaft, tome 76, pages 233 et 247 et suive (1943) ou suivant le procédé de Djerassi et colle dans le Journal of ther American Chemical Sooiety, tome 69, pages 2404-2408 (1944).
Comme agents de scission d'hydraoide halogéné on utilise avantageusement une base organique comma la pyridine, la luti- dîne ou la collidine, ou encore des sels de lithium comme le bromure de lithium et/ou le carbonate de lithium, que l'on utilise dans un solvant tel que la diméthylformamide.
Les nouveaux esters sont particulièrement avantageux comme ' médicaments anaboliquement actifs à début d'action rapide et à longue durée d'activité. Comme préparations de dépôt pour la médecine humaine conviennent particulièrement les esters dans lesquels R contient'7 à 16 atomes de carbone. Lee esters qui possèdent un nombre plus élevé d'atomes de carbone allant jus- qu'environ 30 C conviennent particulièrement pour la médecine vétérinaire ; ils possèdent une activité encore plus durable.
Ces composés peuvent par exemple être injectés en une fois à forte dose par exemple dans les animaux de boucherie tels que porcs,veaux ou moutons.
Les nouveaux composés sont avantageusement appliqués dana un véhicule liquide approprié, de préférence dans une huile j végatale comme par exemple l'huile de sésame, l'huile de ricin ou l'huile d'arachide.
.La dose en médecine humaine s'élève, chaque fois selon indication, à 10 - 50 mg par semaine, en médecine vétérinaire à 1 - 4 mg/kg en une fois.
Ils peuvent être mis dans le commerce noua la forme d'am- ' poules avec une dose unique.de 1 à 50 mg, de verres d'injection,:
<Desc/Clms Page number 7>
etc. Les composés conviennent en particulier pour l'Injection intramusculaire ou sous-cutanée. Les substances conviennent comme médicaments pour toutes les indications dans lesquelles,
EMI7.1
selon l'état actuel de la médecine, les substancss à activité ' anabolique sont employées.
Exemple1.
EMI7.2
On chauffe à 700C pendant 2 heures 5 g de 1-déshydro-tas- tostérone dans 25 om3 de benzène avec 8,8 cm3 de chlorure d'hy- drocinnamyle et 3 cm3 de pyridine absolue. Puis on ajoute la ,
EMI7.3
charge sur 50 g d'oxyde d'aluainima acide et on élue ensuite avec 2,5 cm3 de benzène. Après recristallisation plusieurs fois répétée de la substance éluée à partir d'un mélange éther/éther
EMI7.4
de pétrole, le 17-(/9-phényl)"propionate de l-léshydro-t8stostéJ rone fond à 103 Ce Exemple 2.
On chauffe à l'ébullition à reflux pendant 2 heures 13,5 g de 1-déshydro-testostérone dans 25 cm3 de benzène et 3 cm3 da .
EMI7.5
pyridine absolue avec 14 cm3 de chlorure d'octsüydrocinnamyle.
On sépare avec succion le chlorhydrate de pyridine et on chro-
EMI7.6
matographie le filtrat sur de l'oxyde d'al1nium "actif neutre' Les éluats benzéniques sont concentrés par évaporation et le résidu est recristallisé à partir d'éther de pétrole; on ob-
EMI7.7
tient le 17.-( -cyelohexyl).-propionate de 1-déahydro-testoustd- rone fondant à 98 C# (oi)20 + 390 (dioxeaie3 Max 243 m/u, 6= 16700 Exemple 3.
On fait réagir 9 g de 1--ddsi.ydro--testostërone avec 25 cm3 de benzène, 3 cm3 de pyridine et 6,8 om3 de chlorure de capryl- yle comme à l'exemple 2 et on purifie l'ester. Le 17-caprylate
EMI7.8
de 1-déshydro-ï:eatostérone formé est huileux.
Xmax 243-244 m/u, . 16800
<Desc/Clms Page number 8>
Exemple. 4.
On chauffe à 70 C pendant 2 heures 5 @ de 1-déshydro- , testostérone avec 25 cm3 de benzène, 3 cm3 de pyridine et 7,1
EMI8.1
eme de chlorure d'undéoylényle fraîchement distillé et on trahi- te et purifie comme à l'exemple 2. Le 17-undQyl.ênate de 1-dés- hydro-testostérone ainsi obtenu est huileux.
Âmax 243 - 244 mru 17000.
..xer.ple 5.
On dissout à chaud 23,3 g de 1-déshydro-testostérone dans 100 cm3 de benzène, on y ajoute 15 cm3 de pyridine absolue et 32 g de chlorure de otêaroyle et on chauffe à 1'4bullîtion à reflux pendant 2 heures. On laisse refroidir, on dilue avec 1,5 litres d'éther et on lave avec de l'acide chlorhydrique à 5%, une solution de bicarbonate de sodium à 5% et de l'eau. La solution étherée séchée sur du sulfata de sodium est filtrée et concentrée Il précipite ainsi une petite quantité d'acide atéarique, que l'on sépare par filtration. On évapore le fil- trat sous pression réduite et on recristallise le résidu à par- tir d'essence. Le 17-otéarate de 1-déshydro-testostérone ainsi
EMI8.2
obtenu fond à 6200; (00 + 30* (chloroforme); Aoax 244 m fu, 6 15100- Exemple 6.
On dissout 30 g de 17-stéarate de testostérone dans 600 cm3 de butanol tertiaire et, après addition de 10 g de dioxyde de sélénium et de 6 cm3 d'acide acétique glacial, on fait bouillir à reflux pendant 24 heures en atmosphère d'azote.
Apres 6 heures on ajoute de nouveau 10 g de dioxyde de sélénium.
On traite avec du benzène et de l'eau comme à l'ordinaire, on évapore la phase organique à siccité et on filtre le résidu avec 2 litres de benzène sur une colonne (500 x 40 mm) d'oxyde d'aluminium suivant Brockmann. Le résidu de l'éluat donne à
EMI8.3
partir de méthanol le 17-stéarate de 6,19-eéléno-1-déehydra-
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
te:8tostéronEl; Amax 243 - 244 m/u, = 1î300; max 256 - 257 lri/11/ ,= 1x200; %tm 309 - 310 M ' 2100.
On évapore à seo la liqueur-mère et on recriatalliee à partir d'essence le 17-stéarate de 1-ddehydro-testostéronog fondant à 62 C, identique à la substance de l'exemple 5.
EMI9.2
On chauffe à l'ébullition à reflux 4,6 g de 17-stéarate de-6(3pl9-séléno-1-déshydro-testontérone avec 46 g de nickel de-Raney, qui au préalable a été désactivé par ébullition avec de la méthyléthylcétone, dans 105 oa3 de méthyléthylcétone pendant 5 heures tout en agitant. On laisse refroidir, on sépa- re le nickel per filtration et on chasse le solvant du filtrat sous pression réduite. De la manière décrite plus haut le rési- du ast post-déahydrogéné au dioxyde de sélénium et purifié. On obtient ainsi une quantité supplémentaire de 17-stéarate de
EMI9.3
1-d6shydro-testostérone fondant à 62 C:, identique à la subaten-1 ce de l'exemple 5.
Exemple 7.
On chauffe à l'ébullition à reflux pendant 6 heures 12,4 g de 17-(-phényl)-propionate de testostérone et 14 g de 2,3- dichloro-5,6-dioyano-quinone dans 200 cm3 de toluène. On laisse refroidir, on dilue avec de l'éther et on lave avec' 120 cm3 de , soude caustique N et ensuite avec de l'eau. On sèche la phase organique et on l'évapore en un résidu.
On purifie ce dernier par traitement au charbon actif dans de l'éthanol et finalement on le recristallise à partir d'un mélange éther/éther de pétro- le;,on obtient du 17-(/3-phényl)-propionate de 1-déshydro-tes- toatérone fondant à 103 0, identique à la substance de l'exem- ple 1.
Exemple 8.
Dans un petit fermentateur on inooule 15 litres d'une solution nutritive à 1% de Basamin Bush avec 400 cm3 de culture submerge de Bacillus sphaericus. La culture se développe tout
<Desc/Clms Page number 10>
en aérant fortement et en agitant à 28 C et l'on fait après
EMI10.1
8 heures une addition de 5't de 17-(/9-oyolohexyl)-propionate de testostérone dans 200 on? de méthanol* La conversion est suivie par chromatographie en couche mince.
26 heures après l'addition,la matière première est transformée complètement et on ne sait plus déceler que du 17-(/9-cyclohexyl)-propionate
EMI10.2
de 1-déshydro-testoutérenob On extrait la solution de culture trois fois par agitation avec le même volume de chloroforme, on évapore à sec les extraite ohlorotorm1que8 réunis, on chro- matographie le résidu dans du benzène sur de l'oxyde d'alumi- ; nium, on concentre l'éluat par évaporation et on reoristallise
EMI10.3
à partir d'éther de pétrole le 17-(/3-eyclohexyl)-propionate de 1-déshydro-testostérone fondant à 98009 identique à la substan- ce de l'exemple 2.
Exemple 9.
EMI10.4
Á 90 cm3 de diméthylformamide on ajoute 4,6 g de bromure de lithium et 4 g de carbonate de lithium. Tout en agitant et
EMI10.5
en faisant passer de l'azote on introduit 6 g de 17-undécylénate de 2 C,4 -dibromo-androatsne-3-one-1?Îj-ol et on fait bouillir à reflux pendant une heure. On laisse refroidir, on introduit le mélange de réaction tout'en agitant dans 270 cm3 d'eau gla- cée et 9 cm3 d'acide acétique glacial et on extrait au benzène.
On filtre la solution benzénique séchée sur de l'oxyde d'alu- minium et on la concentre par évaporation. Le résidu contient
EMI10.6
le 17-undécylénate de 1-déshydro-testostérone huileux pur, Xaa3t 243 - 244 m/u. E,- 16600.
Exemple 10.
On chauffe à l'ébullition à reflux pendant 70 minutes 5 g
EMI10.7
de 17-para-hexoeyphényl-propionate de 2al-broma-teatostkrone dans 15 em3 de 2#496-collidiea On laisse refroidir, on dilue avec 150 cm3 de benzène et on lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau. Le produit brut restant .
<Desc/Clms Page number 11>
après séchage sur du sulfate de sodium et élimination du solvant est chromatographié avec un mélange éther de pétrole/benzène
EMI11.1
sur de l'oxyde d'aluminium neutre; le 17-para-hexcuyphényl propionate de 1-déshydro-testoutérone cristallise spontanément.
Après pressage sur de Z'argile;m 243-244 m/n, * 14500.
Exemple 11.
On fait bouillir à reflux pendant 60 minutée 5 g de 17-
EMI11.2
oaprate de 2 0.5 0-dibromo-andrastane-3-one. 2?! al dans 15 om3 de 2,b-lutiàina. le mélange de réaction ont traité comme à l'exemple 10. Le 17-caprate de 1-déshydro-testoatérsat purifia par chromatographie est une huile incolore.
"au 244 m/u, = 1650a.
Exemple 12.
On mélange 10 g de 17-propionate de 1-déchydro-toutoatéroue avec 50 g de béhénate de méthyle. On distille lentement avec un rapport de reflux élevé à travers une colonne le propionate de méthyle qui se forme. Ensuite on chassa par distillation nous vide dans un tube bulbeux le béhénate de méthyle en excès.
EMI11.3
te r'.14 de 41.till.'i toi purifié p nitrutien 4an. dut benzène sur de l'oxyde d'aluminium. Le 17-béhénat. de 1-deahy- dro-testontérone est une huile incolore. xmax 244 B/U. 6 16100.
Exemple 1?.
On fait réagir comme à l'exemple 2 5 g de 1-déehydro-
EMI11.4
testostérone avec 25 em3 de benzène 3 cm3 de pyridine et 9 om3 de chlorure de cyclopentylpropionyle et on procède à la purifie" catîon. Le 17-(cyclapentyl-propionate de 1-déshydro-testosté- rone obtenu a un Àmax à. 44 -u. 6. 16900.
R E E N D I G 1 fi I a t .
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
Process for the preparation of 1-dehydro-testosterone derivatives.
It has just been discovered that the 1-dehydro-vestosterone 17-acylates of general formula I:
EMI1.1
R = hydrocarbon residue having
7 to 30 carbon atoms which can optionally be substituted by alkoxy groups having 1 to 1 carbon atoms,
drugs are particularly good anabolic activity * In particular these compounds possess in parenteral application a favorable index of anabolic to androgenic activity. For example, in the levator ani muscle and seminal vesicle weight test in rats in subutaneous administration at doses of 200 and 1 mg per day,
<Desc / Clms Page number 2>
there is evidence of anabolic to androgenic activity of
EMI2.1
the order of magnitude of approximately 1.60 to 2.50 (by way of comparison, testosterone 17-propionate has an index of 1.00).
In addition, the new 17-aoylates of 1-dehydro-testosterone have the advantage over all the anabolic drugs existing commercially administered orally.
EMI2.2
However, they do not have the 1? tx -mkthyl group and therefore do not damage the liver. Compared with 19-nortestosterone esters also found in commerce, the new substances have the advantage of not exhibiting progestational side actions. In clinical trials the new compounds produce good nitrogen retention *
The R residues in the compounds in accordance with the invention can be straight chain or branched, saturated or unsaturated or else cyclic.
They can also be substituted one or more times by alkoxy residues, preferably when R contains a cyclic hydrocarbon radical.
The object of the invention is therefore a method of
EMI2.3
preparation of 1-dkalydro-teatoatkrone 17-acylates of general formula I, which consists either in esterifying 1-deahydro-testosterone in position 17 or in transesterifying a 1-deahydro-testontérones 1? -eaylate or in introducing into 1,2-d.hydxa! corresponding derivative by microbiological or organic methods at position 1,2 a double bond, or from derif! halogenated testosterone 17-acylates in position 2 and / or
EMI2.4
4 or 5 and to introduce into the latter, by removal of halogenated acid, the double bond still missing or respectively the two double bonds still missing.
± * esterification according to the invention can be carried out not only with the free acid, but of course also with the related diacid halide or anhydride, for example following
<Desc / Clms Page number 3>
is worth the method of Inhoffen and 0011-, Berichte der Deutschen
EMI3.1
Chentacheu Qenelloohâft, volume 73, pages 451 to 457 (1940).
It is furthermore possible, instead of a simple esterification, to undertake a transesterit10aticn by starting from a 17-acylate of l-d8ny4ro-testosterone as easily as possible and by treating the latter with an ester. which is derived from an RCOOR acid, in this case R having the given meaning.
Such a transesterification is advantageously carried out by continuously removing from the reaction mixture one of the two components obtained, by crystallization, distillation or by other suitable physicochemical measures.
EMI3.2
With a view to esterification or transesterification, the following acids or derivatives thereof are considered, for example:
caprylic acid, pelargonic acid, oapric acid, acid
EMI3.3
lauric acid, myrietic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid, lignoceric acid, oerotic acid, meli88ic acid, 9-decylenic acid, 10-undecylenic acid, pa.mitoleic acid, oleic acid, elaldic acid, acid petrosiliquo # vaccenic acid linoleic acid, ..ri, o3.dn acid, elecstearic acid qut parinaric acid, tari1n1qu. acid, gadolelic acid, araohideonic acid oeto-141ic acid, dretoic acid, nervonoid aid, pa6D1lacetic acid, 8 acid, -ph-'qlprop:
1oniqu., / 3 -cyclopentylpropioniqu. Acid,. acid,% -cyolohsxy, propion3que, montanic acid, 1-10-meth, ylotearic acid p-alkoxyphenylpropionic acids such as p-hexoxyphenylpropionic acid * 1,2-dehydrogenation of a compound of formula II
EMI3.4
R having the given meaning,
<Desc / Clms Page number 4>
can be done by chemical or microbilogical routes.
Suitable chemical dehydrogenating agents are in particular 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone or selenium dioxide. The use of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone is advantageously carried out in the presence of a solvent having a boiling point of about 30 - 150 ° C. Solvents are suitable for example. example: ethanol, butanol, tert.-butanol, methyl t.-butylacetate, methyl acetate, dioxane, glacial acetic acid, benzene, tetrahydrofuran, acetone, etc. It is advantageous to add small traces of nitrobenzene to the reaction mixture. The reaction times are between 5 and 48 hours, depending on the solvent used and the raw material involved. The reaction is advantageously carried out at the boiling temperature of the solvent used.
In the use of selenium dioxide as the dehydrogenating agent, tert-butanol, ethyl acetate or tert-amyl alcohol are suitable. The reaction can be accelerated by adding small amounts of glacial acetic acid. The reaction proceeds in good yield by boiling the reaction mixture under reflux. The reaction is complete after about 12 to 48 hours. The selenium which deposits is separated and the resulting 1,2-dehydrogenation product is isolated from the filtrate.
In the dehydrogenation with selenium dioxide, as a by-product, a 6 / 9,19-seleno-1-dehydro-testosterone 17-acylate can be formed from which selenium is recovered by splitting, for example under the action of Raney nickel, the desired end product.
For the microbiological 1,2-dehydrogenation, microorganisms can be used which belong, for example, to the following genera: Alternaria, Caloneotria, Colletotrichum, Cylindrocarpon, Didymella, Fusarium. Ophiobolus, Septomyxa, Vermioularia;
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
Mioromonospora, Nooard1a, Streptomyoes; AlQ11geneBf Baoillua, Crynebacterium, MYoobaoter1u., Protaninobaoter, Pseudomonas.
In particular, Bacillus sphaerioue var.
EMI5.2
fusiformis, Corynebaoterium simplex and Fusariua flattened.
For the dehydrogenation the raw material is added to a submerged culture of the microorganism under consideration which is cultured in a suitable nutrient solution at an optimum temperature and under strong aeration according to the usual methods of the fermentation technique. Instead of growing cultures, it is also possible to use, by an otherwise identical technique, suspensions of the microorganisms in buffer solution.
The conversion is followed chromatographically and the fermentation solution is extracted, after complete conversion of the raw material, for example with chloroform.
According to the invention it is also possible to convert
EMI5.3
a 2-X-3-oeto-17/9 -OCOR-4-androstene of formula III, a 3-keto-t-7C-l'T-QCOR..I-androstene of formula IV or a 2,4- or 2,5-di-X-3-keto-17/3 -CCOR-androstane of formula Va or Yb by dehydrohalogenation to the desired 1-dehydro-testosterone 17-ester.
EMI5.4
R has the given meaning
EMI5.5
X = Cl, Brout
<Desc / Clms Page number 6>
The dehydrohalogenation can for example be carried out according to the method of Inhoffen et colle (100.oit.). It is also possible to operate according to the process of Inhotten et colle in Beriohte der Deutaohen Chemischen Gesellschaft, volume 76, pages 233 and 247 et seq. (1943) or according to the process of Djerassi et colle in the Journal of ther American Chemical Sooiety, tome 69, pages 2404-2408 (1944).
As halogenated hydraid cleavage agents, an organic base such as pyridine, lutidine or collidine, or alternatively lithium salts such as lithium bromide and / or lithium carbonate, which is used is advantageously used. in a solvent such as dimethylformamide.
The new esters are particularly advantageous as anabolically active drugs with rapid onset and long duration of activity. Particularly suitable as depot preparations for human medicine are esters in which R contains 7 to 16 carbon atoms. Esters which have a higher number of carbon atoms up to about 30 ° C. are particularly suitable for veterinary medicine; they have an even more sustainable activity.
These compounds can for example be injected all at once at a high dose, for example into slaughter animals such as pigs, calves or sheep.
The new compounds are advantageously applied in a suitable liquid vehicle, preferably in a vegetable oil such as, for example, sesame oil, castor oil or peanut oil.
The dose in human medicine amounts, each time as indicated, to 10 - 50 mg per week, in veterinary medicine to 1 - 4 mg / kg at one time.
They can be put on the market in the form of am- 'hens with a single dose of 1 to 50 mg, injection glasses:
<Desc / Clms Page number 7>
etc. The compounds are particularly suitable for intramuscular or subcutaneous injection. The substances are suitable as medicinal products for all indications in which,
EMI7.1
according to the present state of medicine, substances with anabolic activity are employed.
Example1.
EMI7.2
5 g of 1-dehydro-tas-tosterone in 25 om3 of benzene are heated at 700 ° C. for 2 hours with 8.8 cm3 of hydrocinnamyl chloride and 3 cm3 of absolute pyridine. Then we add the,
EMI7.3
load on 50 g of acid aluainima oxide and then eluted with 2.5 cm3 of benzene. After several times repeated recrystallization of the eluted substance from an ether / ether mixture
EMI7.4
of petroleum, 1-leshydro-t8stostéJ rone 17 - (/ 9-phenyl) "propionate melts at 103 This Example 2.
13.5 g of 1-dehydro-testosterone in 25 cm3 of benzene and 3 cm3 of da are heated to boiling under reflux for 2 hours.
EMI7.5
absolute pyridine with 14 cm3 of octsüydrocinnamyl chloride.
The pyridine hydrochloride is removed with suction and chlorinated.
EMI7.6
Matography the filtrate on "neutral active" aluminum oxide. The benzene eluates are concentrated by evaporation and the residue is recrystallized from petroleum ether;
EMI7.7
holds 1-deahydro-testoustd-rone 17 .- (-cyelohexyl) .- propionate melting at 98 C # (oi) 20 + 390 (dioxeaie3 Max 243 m / u, 6 = 16700 Example 3.
9 g of 1 - ddsi.ydro - testosterone are reacted with 25 cm3 of benzene, 3 cm3 of pyridine and 6.8 µm3 of capryllyl chloride as in Example 2 and the ester is purified. 17-caprylate
EMI7.8
of 1-dehydro-ï: eatosterone formed is oily.
Xmax 243-244 m / u,. 16800
<Desc / Clms Page number 8>
Example. 4.
Heated at 70 C for 2 hours 5 @ of 1-dehydro-, testosterone with 25 cm3 of benzene, 3 cm3 of pyridine and 7.1
EMI8.1
of freshly distilled undeoylenyl chloride and betrayed and purified as in Example 2. The 1-de-hydro-testosterone 17-undQyl.enate thus obtained is oily.
Âmax 243 - 244 mru 17000.
..xer.ple 5.
23.3 g of 1-dehydro-testosterone are dissolved in 100 cm3 of benzene while hot, 15 cm3 of absolute pyridine and 32 g of otearoyl chloride are added thereto and the mixture is heated at reflux for 2 hours. Allowed to cool, diluted with 1.5 liters of ether and washed with 5% hydrochloric acid, 5% sodium bicarbonate solution and water. The ethereal solution dried over sodium sulphate is filtered and concentrated. A small amount of atearic acid is thus precipitated, which is separated by filtration. The filtrate is evaporated off under reduced pressure and the residue recrystallized from gasoline. 1-dehydro-testosterone 17-otearate as well
EMI8.2
got melts at 6200; (00 + 30 * (chloroform); Aoax 244 m fu, 6 15100- Example 6.
30 g of testosterone 17-stearate are dissolved in 600 cm3 of tertiary butanol and, after addition of 10 g of selenium dioxide and 6 cm3 of glacial acetic acid, the mixture is boiled under reflux for 24 hours in a nitrogen atmosphere. .
After 6 hours, another 10 g of selenium dioxide are added.
Treated with benzene and water as usual, the organic phase is evaporated to dryness and the residue is filtered with 2 liters of benzene on a column (500 x 40 mm) of aluminum oxide according to Brockmann. . The residue of the eluate gives
EMI8.3
from methanol 6,19-eeleno-1-dehydra- 17-stearate
<Desc / Clms Page number 9>
EMI9.1
te: 8tosteronEl; Amax 243 - 244 m / u, = 1300; max 256 - 257 lri / 11 /, = 1x200; % tm 309 - 310 M '2100.
The mother liquor is evaporated off with seo and the 17-stearate of 1-ddehydro-testosteronog, melting at 62 ° C., identical to the substance of Example 5, is recriatalliee from gasoline.
EMI9.2
4.6 g of 6-17-stearate (3pl9-seleno-1-dehydro-testontone with 46 g of Raney nickel, which has previously been deactivated by boiling with methyl ethyl ketone, is heated to the boiling point at reflux. The mixture is left to cool, the nickel is filtered off and the solvent is removed from the filtrate under reduced pressure. As described above, the post-dehydrogenated ast residue is left in 105 ° 3 of methyl ethyl ketone for 5 hours while stirring. with selenium dioxide and purified to obtain an additional amount of 17-stearate.
EMI9.3
1-d6shydro-testosterone melting at 62 C :, identical to subaten-1 ce of Example 5.
Example 7.
12.4 g of testosterone 17 - (- phenyl) -propionate and 14 g of 2,3-dichloro-5,6-dioyano-quinone in 200 cm3 of toluene are heated to boiling at reflux for 6 hours. Allowed to cool, diluted with ether and washed with 120 cm3 of N caustic soda and then with water. The organic phase is dried and evaporated to a residue.
The latter is purified by treatment with activated carbon in ethanol and finally recrystallized from an ether / petroleum ether mixture; 1- 17 - (/ 3-phenyl) -propionate is obtained. dehydro-testoaterone, melting at 1030, identical to the substance of example 1.
Example 8.
In a small fermenter, 15 liters of a 1% nutrient solution of Basamin Bush are injected with 400 cm3 of submerged culture of Bacillus sphaericus. Culture grows all
<Desc / Clms Page number 10>
by airing strongly and stirring at 28 C and then
EMI10.1
8 hours an addition of 5't of 17 - (/ 9-oyolohexyl) -propionate of testosterone in 200 oz? of methanol * The conversion is followed by thin layer chromatography.
26 hours after the addition, the raw material is completely transformed and we can only detect 17 - (/ 9-cyclohexyl) -propionate
EMI10.2
1-dehydro-testoutérenob The culture solution is extracted three times by stirring with the same volume of chloroform, the combined chlorotorm extracts are evaporated to dryness, the residue is chromatographed in benzene over aluminum oxide. ; nium, the eluate is concentrated by evaporation and reoristallized
EMI10.3
from petroleum ether 1-dehydro-testosterone 17 - (/ 3-eyclohexyl) -propionate, melting at 98009 identical to the substance of Example 2.
Example 9.
EMI10.4
4.6 g of lithium bromide and 4 g of lithium carbonate are added to 90 cm3 of dimethylformamide. While waving and
EMI10.5
while passing nitrogen, 6 g of 2 C, 4 -dibromo-androatsne-3-one-1? P-ol are introduced 6 g and the mixture is boiled under reflux for one hour. Allowed to cool, the reaction mixture is introduced with stirring into 270 cm3 of ice water and 9 cm3 of glacial acetic acid and extracted with benzene.
The dried benzene solution is filtered through aluminum oxide and concentrated by evaporation. The residue contains
EMI10.6
pure oily 1-dehydro-testosterone 17-undecylenate, Xaa3t 243 - 244 m / u. E, - 16600.
Example 10.
Heated to boiling under reflux for 70 minutes 5 g
EMI10.7
of 2al-broma-teatostkrone 17-para-hexoeyphenyl-propionate in 15 em3 of 2 # 496-collidiea Allowed to cool, diluted with 150 cm3 of benzene and the organic phase washed with dilute hydrochloric acid and l 'water. The remaining gross product.
<Desc / Clms Page number 11>
after drying over sodium sulfate and removing the solvent is chromatographed with a petroleum ether / benzene mixture
EMI11.1
on neutral aluminum oxide; 1-dehydro-testoutone 17-para-hexcuyphenyl propionate crystallizes spontaneously.
After pressing on Z'argile; m 243-244 m / n, * 14500.
Example 11.
Boil at reflux for 60 minutes 5 g of 17-
EMI11.2
2 0.5 0-dibromo-andrastan-3-one oaprate. 2 ?! al in 15 om3 of 2, b-lutiàina. the reaction mixture treated as in Example 10. The 1-dehydro-testoatersat 17-caprate, purified by chromatography, is a colorless oil.
"at 244 m / u, = 1650a.
Example 12.
10 g of 1-dechydro-toutoaterue 17-propionate are mixed with 50 g of methyl behenate. The methyl propionate which forms is slowly distilled at a high reflux ratio through a column. Then we distilled off the excess methyl behenate in a bulbous tube.
EMI11.3
te r'.14 of 41.till.'i you purified p nitrutian 4yr. had benzene on aluminum oxide. The 17-behenate. 1-deahy-dro-testontone is a colorless oil. xmax 244 B / U. 6 16100.
Example 1 ?.
Is reacted as in Example 2 5 g of 1-dehydro-
EMI11.4
testosterone with 25 em3 of benzene, 3 cm3 of pyridine and 9 am3 of cyclopentylpropionyl chloride and the cation is purified. The 17- (1-dehydro-testosterone cyclapentyl-propionate obtained has an λmax of 44 -u 6. 16900.
R E E N D I G 1 fi I a t.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.