BE553772A

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Info

Publication number: BE553772A
Authority: BE

Description

       

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   La présente invention a pour objets de nouveaux dérivés de l'acide   phényl-1   cyclopentane carboxylique-l: l'ester de cet acide et du 4-morpholyl éthanol ou   phényl-1   cyclopentane   carboxylate-1   de   morpholyl-éthyle   de formule (I) 
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 ainsi que les sels de cet ester, tels que le chlorhydrate et le citrate.

   Ces nouveaux dérivés sont intéressants en tant que produits intermédiaires pour la   synthèse   de nouveaux composés actifs, ils jouissait, en outre, par eux-mêmes d'une remarquable activité thérapeutique vis-à-vis de l'asthme et sur le centre de la toux tout en ayant une faible   toxicité.   

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 L'invention a également pour objet un procédé de préparation de 
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 ces nouveaux dérivés, remarquable nota\1TIient en ce qu'il consiste à condenser le chlorure de   l'acide   phényl-1 cyclopentane carboxy- 
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 lique-1, avec le 4-ffiorpholy1 éthanol;

   en obtenant ainsi le chlorhydrate de l'ester phénol-1 oyolopentane carboxylate-1 de morpho- lyl-éthyle, à alcaliniser ce   chlorhydrate   pour obtenir l'ester libre. \ partir duquel on peut préparer les autres sels. 



   La condensation s'effectue commodément par chauffage   au.   reflux des réactifs, en présence ou non   d'un   solvant tel que le benzène. On   -gant,   si on le désire, ajouter au mélange réactionnel une base tertiaire, telle que la pyridine. 
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 Le chlorure de l'acide pb enyl-1 cyclopentane carboxylique de formule (II) 
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 qui est assez fragile et se   décompose   facilement par chauffage, se prépare dans les meilleures conditions par action du chlorure 
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 de thionyle sur l'acide phényl-1 cyclo-pentane carboxyliyue-1 en opérant dans un solvant, par 0:1'::3.:Tl:;Ù-:: le 'benzène. 



  A remarquer que la condensation directe de l'acide phényl-1 cycloppntane ce,-r'rosylï ue sur le 4-mo:ï:.1?holyl-êthanol ne permet pas d'obtenir l'ester bzz ) de manière satisfaisante. 



  Le 4-morpholyl ethanol ;.eut être préparé par la méthode de Gardner et Haenni {; ¯:.m'ne..;;.c.l;;l-53-7.' ) en chauffant le chlorhydrate d2 la J-'iét11o..c.olê:1.rliine dans un courant de vapeur. 



     L'exemple     suivant   illustre la   préparât ion   des nouveaux   dérivés   selon l'invention. 

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   Exemple. -    a) Chlorure de l'acide   phényl-l   cyclopentane carboxylique-1. 



   Dans un ballon muni d'une ampoule à robinet et   d'un   réfrigérant ascendant surmonté d'une garde à chlorure de   calcium   reliée à des absorbeurs, on introduit 150 g d'acide phényl-1 cyclopentane carboxylique-1 et 1120 cm3 de benzène sec. 



   On chauffe à reflux   jusqu'à   dissolution complète de l'acide puis' on introduit lentement 150 cm3 de chlorure de thionyle purifié. Dès l'addition d'une petite quantité de chlorure de   thionyle,   une vive réaction se déclenche avec dé-   gagement   d'anhydride sulfureux. Après addition complète on chauffe à reflux jusqu'à cessation du dégagement   gazeux..   



   On chasse alors le benzène par distillation sous pression réduite; il reste dans le ballon 160 g d'un liquide constitué par le chlorure brut de l'acide phényl-cyclopentane carboxylique qui titre 85 à   90%   en produit pur. Par lavage à l'éther on peut le purifier davantage et l'amener à 98%; mais il est utilisable tel quel pour la préparation de l'ester (I). b) Ester   phényl-1   cyclopentane carboxylique-1 ou 
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 4-morpho1y1 éthanol 
Dans un ballon surmonté d'un réfrigérant avec un tube de garde à chlorure de calcium on dissout 130 g de   morpholyl     éthanol   dans 260 cm de benzène anhydre et on ajoute 260 g de chlonure de l'acide phényl cyclopentane carboxylique. 



   On chauffe à reflux pendant   4   heures, on isole le chlorhydrate de l'ester, on le dissout dans le minimum d'eau et on   alcalinise     franchement   au carbonate de sodium. L'ester précipite; on l'essore sur   buchner,   le lave à   plusieurs   reprises à l'eau et on le sèche. 
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  On obtient ainsi 200 g d'ester morpholyl-éthylique de l'acide phényl-1 cyclopentane carboxylique-1, qui après purification fond à 40 -41 , 

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 Les sels de cet amino-ester se   préparent   par les 
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 méthodes '.-ubituelles. Par eZ6::11Ùe, pour obtenir le citrate, on opère de la façon suivante : 55 g d'ester sont dissous dans 100 cm3 d'alcool absolu;   on   ajoute cette solution 38 g d'acice citrique   préalablement dissout     dans   100   car   d'alcool absolu. 



   On obtient par   précipitation   à   l'éther,   90 g de sel   parfaitement cristallisé.   



   Bien entendu,   l'invention   n'est pas limitée aux modes de mise en oeuvre décrits qui   n'ont   été donnés qu'à titre d'exemples. 
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 i'.::iTâ,.. '.r1 U¯is3 1. -   A   titre   de     produits     industriels     nouveaux :  l'ester du 
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 de l'acide phényl-1 cyc1op:;;nts.lJ.8 c;w.'vu¯yiilue-1 Et' --raohoî.yl- éthaijol ou phényl-1 cyclopentetne carboylate-1 de 4--morpholyl- éthyle, et les sels de cet ester tels que le chlorhydrate et le citrate.



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   The present invention relates to new derivatives of 1-phenyl-cyclopentane carboxylic acid: the ester of this acid and of 4-morpholyl ethanol or 1-phenyl-cyclopentane carboxylate of morpholyl-ethyl of formula (I)
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 as well as the salts of this ester, such as the hydrochloride and the citrate.

   These new derivatives are interesting as intermediates for the synthesis of new active compounds, they also enjoyed by themselves a remarkable therapeutic activity vis-à-vis asthma and on the cough center. while having low toxicity.

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 A subject of the invention is also a process for preparing
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 these new derivatives, remarkable nota \ 1TIent in that it consists in condensing the chloride of the acid-phenyl-1-cyclopentane carboxy-
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 lic-1, with 4-fluorpholy1 ethanol;

   thereby obtaining morpholyl ethyl 1-phenol-1oyolopentane carboxylate-1 ester hydrochloride, alkalizing this hydrochloride to obtain the free ester. from which the other salts can be prepared.



   Condensation is conveniently carried out by heating with. reflux of the reagents, in the presence or absence of a solvent such as benzene. On -glant, if desired, add to the reaction mixture a tertiary base, such as pyridine.
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 The chloride of the pb-enyl-1 cyclopentane carboxylic acid of formula (II)
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 which is quite fragile and decomposes easily on heating, is prepared under the best conditions by the action of chloride
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 of thionyl on 1-phenyl-cyclopentane carboxyliyue-1 acid, working in a solvent, with 0: 1 ':: 3.:Tl:;Ù- :: le' benzene.



  It should be noted that the direct condensation of the 1-phenylcycloppntane ce, -rosyl acid on the 4-mo: ï: .1? Holyl-ethanol does not make it possible to obtain the ester bzz) in a satisfactory manner.



  4-Morpholyl ethanol;. Can be prepared by the method of Gardner and Haenni {; ¯: .m'ne .. ;;. C.l ;; l-53-7. ' ) by heating the hydrochloride d2 J-'iet11o..c.olê: 1.rliine in a stream of steam.



     The following example illustrates the preparation of the new derivatives according to the invention.

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   Example. - a) Phenyl-1 cyclopentane carboxylic acid chloride-1.



   150 g of 1-phenyl-1-cyclopentane-carboxylic acid and 1120 cm3 of dry benzene are introduced into a flask fitted with a stopcock and an ascending condenser surmounted by a calcium chloride guard connected to absorbers. .



   The mixture is heated to reflux until the acid has completely dissolved, then 150 cm3 of purified thionyl chloride are introduced slowly. As soon as a small quantity of thionyl chloride is added, a vigorous reaction is set off with the evolution of sulfur dioxide. After complete addition, the mixture is heated under reflux until the evolution of gas ceases.



   The benzene is then removed by distillation under reduced pressure; 160 g of a liquid consisting of the crude chloride of the phenyl-cyclopentane carboxylic acid which has a content of 85 to 90% of pure product remains in the flask. By washing with ether it can be further purified and brought to 98%; but it can be used as it is for the preparation of the ester (I). b) Phenyl-1 cyclopentane carboxylic ester-1 or
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 4-morpho1y1 ethanol
In a flask surmounted by a condenser with a calcium chloride guard tube, 130 g of morpholyl ethanol are dissolved in 260 cm 3 of anhydrous benzene and 260 g of phenyl cyclopentane carboxylic acid chloride are added.



   The mixture is refluxed for 4 hours, the hydrochloride is isolated from the ester, dissolved in the minimum amount of water and frankly basified with sodium carbonate. The ester precipitates; it is drained on a buchner, washed several times with water and dried.
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  200 g of morpholyl-ethyl ester of 1-phenyl-cyclopentane carboxylic acid are thus obtained, which after purification melts at 40 -41,

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 Salts of this amino ester are prepared by
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 ubitual methods. By eZ6 :: 11Ùe, to obtain the citrate, the procedure is as follows: 55 g of ester are dissolved in 100 cm3 of absolute alcohol; this solution is added 38 g of citric acid previously dissolved in 100 carbon of absolute alcohol.



   90 g of perfectly crystallized salt are obtained by precipitation with ether.



   Of course, the invention is not limited to the embodiments described which have been given only as examples.
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 i '. :: iTâ, ..' .r1 U¯is3 1. - As new industrial products: the ester of
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 phenyl-1 cyc1op acid: ;; nts.lJ.8 c; w.'vūyiilue-1 Et '--raohoî.yl- ethaijol or 4-morpholyl-ethyl phenyl-1 cyclopentetne carboylate-1 , and the salts of this ester such as the hydrochloride and the citrate.

Claims

2. - A process for preparing the new compounds according to claim 1, characterized in that it consists in condensing the chloride of the acid-1-phenyl-cyclopentane carbo- EMI4.4 Xyii. ilt2-Z. with 4-niorplK> lyl GII; ... t ':: 1, thus obtaining the hydrochloride of the ester t1011y1 .'- 1 cJClOP - ;;, l ,,' 2 .arboxylate-1 of morpholyl-ethyl, to: cliis8r es hydrochloride to obtain the free ester, from., ',:;. wk, ¯eß it is possible to prepare other salts.

3. - A silou the "'V"' - "", ...---- ,. "'i' '' -.J..1 -'- '' '' '. 1'-' characterized r: = - 1 that the condensation is carried out by heating the reactants under reflux in the presence or not of a solvent, such as.le des e.:;:.Cvl.1-:S eJ. '") r ;: ;; ¯ç: l ', 1. l -'- h ..; ti2? c¯G '"c.t.v" ^ Z j2 ,, - L-a- benzene.

4. - A process according to claims 2 and..5 ') characterized in that the concens.ation is carried out in the presence of a tertiary base, such as pyridine. <Desc / Clms Page number 5>

5. A process for preparing phenyl-1 cyclopentane carboxylic acid-1 and 4-morpholylethanol ester and salts thereof, substantially as described.