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La présente invention a pour objet un procédé
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de"propagation de composas saturés ou non saturés, oxygénés en lle de l4 hydroKy¯9a¯halogéno¯prëgnan<2S et do leurs dérivés fonctionnels. Ces nouveaux 14-hydrcxy-prëgnanes et leurs dérivés, par exemple la llta-hydE'osy-9a¯fiuoro-hydîiocor1îi- sone et la i4a-hydroxy-ga-fluorocortisone présentent une '
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efficacité accrue par rapport aux composée non hydroxylés en
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position 14.
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Selon le présent procéda ces nouveaux l4-.hydroxy-' pr6gnanes,nont obtenus en soumettant des HW8¯9a-hal.Qgô'no- prégnanes saturés ou non saturés, oxygénés en 110 à 3.''action aérobie d*enzymes de champignons, des genres Igucor, Hel1costylum, Pleospora ou Curvalaria.
Les 14-H-9a-halogéno-prégnane oxygénés en il, notamment le 14-H-9a-fluo:t'o-prégnane ,'J le ll..H-9a-Q.-hloro... prégnane utilisés comme substances de départ présentait des hydroxyles ou des groupes oxo libres ou fonct:to1±tneJ.10ment modifiés, de préférence en position 3 et 20. Ils peuvent être saturés ou renfermer des doubles liaisonspar exemple en
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position 1 et/ou 4, ainsi guten position 5, 6p 7 ou 16> ou porter encore des substituants, tels que des hydroxyles ou des groupes oxo libres ou modifias, ou d'autre part des groupes époxy ou des atomes d'halogène.., par exemple en position 2, 4,
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5,6,7,8,15,16,17 ou 21, ou des groupes méthyllqves,
par exemple en position 17[alpha]. Les substances de départ indiquées ci-dessus sont de n'importe quelle configuration stérique et peuvent
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aussi être à l'état de racématea. Elles comprennent également les composés des séries dites nor et/ou homo, notamment les 19-nor- et D-homo-composés.
Des substances de départ parti- culièrement importantes sont, par exemple, les 9a-fluoro- et
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les 9a-chloro-dérlvês de l'hydrocortisone, de la cortisone, de la oorticoatérone, de la 11-d6hydro-cortleostéranee les
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1-déhydro- et 21-oxo-composés correspondants 9 tôls que les 9c6-fluoro- et les 9a-chloro-dér1véa de la l-déhydro-hydro- cortisone, de la 1-débydro-cortlooneo de la l-déhydro-oort1p costéronep de la ijll-bis-âéhydro-corticostérone, d la 11- hydroxy- et de la 11-o;to-progestéronep de la Ilp-1-iyclroxy- et de la ll-oxo -17a-hydroxy -progestérone, <Se la l-dhyro-'llp" hydroxy- et -Il-o2ò¯progssttéron âs de la 1-(Mb.yÓho...11..17a- dihydroxy- et de la l-.déhydro-.ll'-oxo-17c;'-hy0-ï'oxy-ppogestéyone.
Dans les substances de départ l'hy.d?oxy3.e foctiotT<sllemem
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modifié est par exemple un hydroxyle estérifié, par exemple
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par un acide carboxylique 'al1phatiqua aromatique ou hétéro- cyclique, par exemple par les acides acétique, propion1que, benzoïque ou furanne-carboxylique, ou un hydroxyle éthérifié, par exemple le groupe tétrahydropyranyloxy bsnayloscy ou tri- phénylméthoxy. Le groupe'oxo .fonl,)t1onnellment modifié est sVantaget1Erement un groupe oxo céta11aé dérivant notamment d'un a10601 dîvalpnt, par exemple le groupe éthyln.'la1oXY.
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Selon le présent procédé les substances de départ définies ci-dessus sont amenées à réagir sur des enzymes de
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champignons des genres Mucor, ilalloostylum, Pleospora ou Curvular:1.ag notamment des espèces triucor griseocyanus;, Mucor parasit1cus, Helicostylum piriforme, Pleospora gaeuman1 et
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Curvularia pallescens. Pour leur obtention sont appropriés les milieux utilises habituellement à cet effets par exemple ceux renfermant des sucres, comme le glucose ou le lactose.,
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des peptones, de l'eau de gonflement du mais, des produita du sojaet des produits analogues, ainsi que des sels minéraux ou d'autre part des solutions nutritives synthétiques.
On travaille notamment dans des conditions aérobies* par exemple en culture d'agitation; ou, dans le cas d'une croissance Immergée, avec agitation et amenée d'air. Les champignons indiqués se différencient d'autres microorganismes, par exemple des bactéries, par leur bonne croissance dans des conditions de culture relativement simples. La réaction con- forme au procédé a lieu dans la culture de champignon décrite ou à l'aide des enzymes qu'elle renferme, le cas échéant après enrichissement ou séparation ainsi:
dans le cas le plus simple., dans une suspension du mycélium séparer du mycélium homogénéisé ou dans des filtrats ou des extraits aqueux du mycélium.
La séparation des produits du procédé peut avoir lieu par exemple en extrayant le mélange réactionnel avec un solvant organique, par exemple avec du chlorure de méthylène ou de l'acétate d'éthyle. Pour purifier davantage l'extrait ainsi obtenu, sont notamment appropriées la chromatographie, par exemple sur de l'oxyde d'aluminium ou sur du gel de silice, l'utilisation de méthodes de répartition, par exemple le procédé à contre-courant, ou la séparation à l'aidé de réactifs de Girard, tels que le chlorure de triméthyl-acét- hydrazide-ammonium ou le chlorure d'acéthydrazide-pyridinium.
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Après la purification ou à &a placer on effectué finalement une reorictallisation, de préférence dans des solvants or-
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ganiques ou dans des solvants organiques aqueux.
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Par introduction de l'hydroxyle en 14 on parvient à de précieux 14-hydroxY-9a-halogéno-prégnanea oxygénés en 11, et à leurs dérivés qui, comparée aux composés thérapeu- tiquement actifs qui ne sont pas hydrozvl6a en position 14e
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se caractérisent par une efficacité accrue. Par composés oxygénés et leurs dérivés fonctionnels, on entend ceux qui renferment des hydroxyles ou des groupes oxo libres ou fane-
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tlonnellerùênt modifiés, tels que par exemple les esters, êtheray thîoesters$ thioéthara, thiol- et thlon-eotera, acétals, mercaptals, cétals, les dérivés énoliques tels que les ecté?ra dnolîquooo les éthers dnolîqucs ou les énamines, les By<3ra zones, aemi-oarbazones et analogues.
Parmi les produits du procédés il y a lieu de citer notamment les 9a-fluoro- et 9a-chloro- dérivés de la 14a-hydroxy-hydrocortisone, de la 14a-hydroxy.
. cortisone,\' de la I4a-hy<3roxy-corticoatéron@# de la l4a-hydro'- xy¯ll-déh3?clro¯corticostéronej de la l4a<-hydroxy-l-déhydro- hydrocortisone, de la 14a-hydroxy-1-déhydro-cortîzone, de la l4a-hydroxy--l-<3éhydro-oorticostéron< de la l4a-hydro-lll- b1a-dhydro-cortioostérone, de la 14a,11-dihYdroxy- et de la 14a-hydroxy-l1-oxo-progeatérone, de la 14a.119,17a"tri- hydroxy- et de la l4a,17a-dihydroxy¯ll-o.xo-progestérone, de la l4a;,llp-dihydroxy- et de la 14a-hydroxy-ll-oxo-l-déhydro-
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progestérone de la 14a,11t3,17a-trioxo- êt de la 11Ct" 17a- <3ihydro.3y-ll'-oxo-l-dhy<3ro-'progestéronep ainsi que 108 dérivés fonctionnels correspondants, tels que leurs esters et leurs éthers.
Pour autant que les produits du procédé ne présentent
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pas la configuration et les substituants des stéroïdes théra- peutiquement utilisables, ils peuvent être utilises comme produits intermédiaires pour leur préparation; par exemple pour la préparation des composés indiques ci-dessus.
Les produits réactionnels obtenus conformément ' au procédé peuvent être transformés d'une manière connue en elle-même, en leurs dérivés fonctionnels tels que les dérivés oxygénés, soufiés ou azotés, par exemple en esters,
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éthers, esters énoliques, éthers énol1quesy cétals, thîo6thorz, et thlocétals, ainsi qu'en hydrazor-es, oximes et diiamînez.4 les hydroxyles peuvent être 6ebh'drogénés en groupes oxo.
Dans ces composés, les hydroxyles! et/ou les groupes oxo peuvent être totalement ou partiellement modifiés du point de vue fonctionnel.
Dans les esters et les esters énoliques, les restes d'acides sont ceux d'acides organiques ou inorganiques quelconques, par exemple les restes d'acides carboxyliques,
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thloncarboxyliques, thiolcarboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques, araliphatiques, aromatiques .ou hé térocy cliques, de préférence les restes des acides 1 formique, acétique, des acides chloracétic!Ué6; trifluoraoétique,
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p'op1oniQua, des acides butyriques;
des acides valérianiques, des acides trimëthylacetique., dléthlilacétique, des acides caproïques, des acides oenanthiques" des acides capl'liq1.tea.? des acides palmitiques, des acides crotoniquee undéoanlque9 undécylénique, oxalique., succiniquep plastiques aaléïque, lactique des acides carbamiques des acides a.coy;a:bos.y:L3.ques, des acides t3-oyclopentylprop1on1.(IUe3 he^aFaycrobeîsoi'gu, bensoïque, phay,acb3.que, oyclolie,,-.ylac6tîque, Ses acides phëny3.propioniqu<SËj. des acides tvtméthylgall1que, phtalique. fuyanne-2-oarboliquej, .uOii.cOJ:à3.Ques mhaz3e-;u.f'r.lcue, toluène-sulfonique, des acides sulfuriques, des hydracides halogènes ou des acides phosphoriques.
Si on le désira on peut, dans les composés obtenus, transformer en groupes libres les hydroxyles ou les
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groupes oxo tonct1onnelleme!1t modifiés. De cette manière on peut aussi mettre partiellement un liberté les groupes 03.C:'OYà.3?>â2 modifiés notamment dans les dér1é poly- substitués. Cela a lieu, par exemple, par hydrolyse chimique ou enzymatique, par exemple en utilisant des agents acides
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ou baalqu-as# par alcoolyse ou par acétalisatlon couplée.
A partir des dérivés obtenus de cette manière ou aussi directe- ment, dérivés qui ne' sont que partiellement modifiés, par exemple estérifiés ou éthérifiés, on peut, par modification fonctionnelle subséquente, par exemple par estérification
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ou éthérification, préparer des dérivés polysubatituës, notamment
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aussi des esters ou des éthers mixtes ou des ester-éthers Si, lors de l'hydrolyse, effectuée notamment avec des agents
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alcalins, les ,1.-ha?ogne-hyc9rines ont été transformées en les 9,,1-époxg-eorpotés' eof respo.dan'cs, ces derniers peuvent à nouveau être transformes en les 9,11-balogenc-hydrine2 désirées, en faisant agir des hydracides halogénés, notamment de l'acide fluorhydrique ou de l'acide chlorhydrique.
Les produits du procédé peuvent être employés comme médicaments ou être utilisés comme produits intermédiaires pour préparer d'autres produits précieux.
L'invention concerne également à titre de produits industriels nouveaux les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus...
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent,* dans lesquels les tempé- ratures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1
A une culture de Pleospora gaeumanni, bien développée par agitation à 28 , âgée de quatre jours, dans 500 cm3 d'une solution aqueuse à 70% de moût de bièreavec 0,5 cm3 d'huilé de baleine, on ajoute, dans des conditions
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stériles, une solution de 125 mg de A -?,20-dloKo¯9ct¯fluoro- 11P.17a.21-trihydroxy-prégnène dans 10 com d'acétone. On continue d'agiter la suspension pendant quatre jours à la même température. On sépare.alors le mycélium et le lave bien à l'eau et à l'acétate d'éthyle. Après avoir réuni les so- lutions claires, on les extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau les solutions d'acétate d'éthyle, les sèche et les évapore sous vide.
On dissout le résidu dans du méthanol à 80% et extrait encore à plusieurs reprises avec de l'éther de pétrole.On évapore ensuite complètement sous vide les solutions méthanoliques. Un chromatogramme sur papier du
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résidu.(propylèneglycol-toluèrie montre, à côté de peu de A 4 -3,20-dioxo-9a-fluoro-ll117a,2l-trihYdroxy-prégnène, le a-3,20-dioxo-9a fluoro 31,1ap.7a,2x-ttrahydroxy-prgnène qui migre quelque peu plus lentement. On traite la totalité du résidu à l'aide d'un chromatogramme préparatoire sur
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papier (propylèneglycol-toluène) . Les zones correspondant . au l4a-hydroxy -dérivé sont découpées et extraites à plusieurs reprises avec du méthanol à 50%.
On élimine ensuite le méthanol sous vide, extrait la solution aqueuse qui reste, à plusieurs reprises, avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau les so- lutions d'acétate d'éthyle après les avoir réunies, les sèche et les évapore sous vide le résidu est formé de A 4-3,20-
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dloxo-9a-f luoro-lip, l4a 17aJ,21-tétrahydroxy-prégnène pur.
On peut aussi effectuer l'incubation du A4-3,20-
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dloxo-9a-fluoro-11P.17a.21-trlhydroxy-prdgn%ene dans 500 em3 d'une culture aqueuse, bien développée, de Curvularia palles- cens qui renferme les adjuvants suivants ; 5 g de sucre de canne, 5 g de Tripton Difco, 1 g de nitrate de sodium, 0,5 g
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d'orthophosphste secondaire de potassium, 0,25 g de sulfaté de sodium, 0,25 g de chlorure de potassium, 5 mg de sulfate de fer heptahydrate, 1,25 g de carbonate de potassium et 0,5 cm3 d'huile de baleine. Le traitement a lieu comme indiqué ci-dessus.
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Le! à4 -3,20-diozo-110,14a.17a.21-tétrahydro.%g- prégnène peut être acétylé comme suit ; A 100 mg de ce produit, on ajoute 0,3 cm3 d'anhydride acétique et 3 gouttes de pyridine.
On laisse la solution reposer pendant 15 heures à 20 , l'éva- pore ensuite sous un vide habituellement utilisé, après y avoir ajouté de l'eau, puis complètement sous un vide poussé,
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et obtient comme résidu le 21-acétate du A -3,20-dioxo-9a- 'luoxa.-1, â,'a, 23.-écraYydraxy-prgnne .
Exemple 2
A une culture de Pleospora gaeumanni, bien développée par agitation à 28 , âgée de quatre Jours, dans 500 cm3 d'une solution aqueuse à 70% de moût de bière, avec 0,5 cm3 d'huile de baleine, on ajoute, dans des conditions
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stériles, une solution de 125 mg de üi' 3s20-ci.oxo-9a-F.uoro¯ li,17a,21-trihydroxy-prégnadlène dans 10 em3 d'acétone. On
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continue d'agiter la suspension pendant quatre jours à la même température. Le traitement du mélange réactionnel ainsi
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que la séparation et la purification du t1''-3,24-c.o:o-9a- fluoro-1.,â.#a,l?c,21-éCrahydroxy-prégnad3.ène formé sont effectués comme indiqué à 1' exemple 1.
Le 1., 3.a,17a, 2.- tétz,ahydroxy-ddrîv6 obtenu migre, dans un chromatogramane sur papier (propylèneglycol-toluène), un peu plus lentement que le dl' -j, 24-â.oxo-9a-f l,uoro-l°, 27a, 21-r.hydroxypr. gnadiéna .
Comme indiqué à l'exemple 1, le t1f'-,20wdinxo- 9a-f lunro-11, .a,17a, 23.-êrahydroxy-prâgrradiène peut être aodtyl6 en 21-acétate du 4''-3,2Q-dioxo-9cx-fluor0 13.9.a, .7a, 23.cébrahydroxy-prdgnasiène .
Exemple 3
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Par incubation de Qj'-3,11a20-tr.oro-9a-i .uoro- prégnène dans les conditions indiquées ci-dessus, et après traitement et purification analogues,on obtient le #4-3,11,
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20-trloxo-9oloro-l4a-hydroxy-prégnene qui, dans un chroma- togramme sur papier (formamide-cyclohexane-benzene [1 c .7 ), migre un peu plus lentement que le -.3,13.,,20-br3oxo-9a-fiuoro prégnène,
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The present invention relates to a method
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of "propagation of saturated or unsaturated, oxygenated compounds of l4 hydroKy¯9āhalogenōprëgnan <2S and their functional derivatives. These new 14-hydrcxy-prëgnans and their derivatives, for example llta-hydE'osy- 9āfiuoro-hydîiocorlîisone and i4a-hydroxy-ga-fluorocortisone exhibit a '
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increased efficiency compared to non-hydroxylated compounds in
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position 14.
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According to the present procedure these new 14-.hydroxy-pr6gnans, were obtained by subjecting saturated or unsaturated HW8¯9a-hal.Qgô'nopregnans, oxygenated at 110 to 3. '' Aerobic action of fungal enzymes , of the genera Igucor, Hel1costylum, Pleospora or Curvalaria.
The 14-H-9a-halo-pregnane oxygenated in it, in particular 14-H-9a-fluo: t'o-pregnane, 'J le ll..H-9a-Q.-hloro ... pregnane used as The starting substances had free or completely modified hydroxyls or oxo groups, preferably in the 3 and 20 position. They can be saturated or contain double bonds, for example in
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position 1 and / or 4, thus guten position 5, 6p 7 or 16> or also carry substituents, such as hydroxyls or free or modified oxo groups, or on the other hand epoxy groups or halogen atoms. ., for example in position 2, 4,
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5,6,7,8,15,16,17 or 21, or methyllqve groups,
for example in position 17 [alpha]. The starting substances listed above are of any steric configuration and may
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also to be in the state of racematea. They also include the compounds of the so-called nor and / or homo series, in particular the 19-nor- and D-homo-compounds.
Particularly important starting materials are, for example, 9a-fluoro- and
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the 9a-chloro-derivatives of hydrocortisone, cortisone, oorticoaterone, 11-d6hydro-cortleosterone
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1-dehydro- and 21-oxo-compounds corresponding 9 tols that the 9c6-fluoro- and 9a-chloro-der1véa of l-dehydro-hydro-cortisone, of 1-dehydro-cortlooneo of l-dehydro-oort1p ijll-bis-αhydro-corticosterone, 11-hydroxy- and 11-o costonep; Ilp-1-iyclroxy- and ll-oxo -17a-hydroxy -progesterone to-progesteronep, <Se 1-dhyro-'llp "hydroxy- and -Il-o2ò¯progsstteron âs from 1- (Mb.yÓho ... 11..17a- dihydroxy- and 1-.dehydro-.ll'-oxo- 17c; '- hy0-oxy-ppogesteyone.
In the starting substances the hy.d? Oxy3.e foctiotT <sllemem
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modified is for example an esterified hydroxyl, for example
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by an aromatic or heterocyclic alphatic carboxylic acid, for example by acetic, propionic, benzoic or furan-carboxylic acids, or an etherified hydroxyl, for example the group tetrahydropyranyloxy bsnayloscy or triphenylmethoxy. The highly modified oxo .fonl group is clearly a ceta11aé oxo group deriving in particular from an α10601 dîvalpnt, for example the ethyln.'la1oXY group.
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According to the present process the starting substances defined above are reacted with enzymes of
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fungi of the genera Mucor, ilalloostylum, Pleospora or Curvular: 1.ag in particular of the species triucor griseocyanus ;, Mucor parasit1cus, Helicostylum piriforme, Pleospora gaeuman1 and
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Curvularia pallescens. The media usually used for this purpose are suitable for obtaining them, for example those containing sugars, such as glucose or lactose.
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peptones, corn swelling water, soy products and the like, as well as mineral salts or on the other hand synthetic nutrient solutions.
Work is carried out in particular under aerobic conditions *, for example in agitation culture; or, in the case of submerged growth, with agitation and air supply. The indicated fungi differ from other microorganisms, for example bacteria, by their good growth under relatively simple culture conditions. The reaction according to the process takes place in the described fungus culture or with the help of the enzymes it contains, if necessary after enrichment or separation as follows:
in the simplest case., in a suspension of the mycelium to separate from the homogenized mycelium or in filtrates or aqueous extracts of the mycelium.
The separation of the products of the process can take place, for example, by extracting the reaction mixture with an organic solvent, for example with methylene chloride or ethyl acetate. To further purify the extract thus obtained, chromatography, for example on aluminum oxide or on silica gel, the use of distribution methods, for example the countercurrent method, or separation with the aid of Girard reagents, such as trimethyl-acet-hydrazide-ammonium chloride or acethydrazide-pyridinium chloride.
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After purification or to be placed, reorictallization is finally carried out, preferably in organic solvents.
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ganic or in aqueous organic solvents.
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By introduction of the hydroxyl in 14 one obtains valuable 14-hydroxy-9a-halo-prégnanea oxygenated in 11, and their derivatives which, compared to the therapeutically active compounds which are not hydrozvl6a in position 14e
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are characterized by increased efficiency. By oxygenated compounds and their functional derivatives is meant those which contain hydroxyls or free or fane oxo groups.
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tlonnellerùênt modified, such as for example esters, etheray thioesters $ thioethara, thiol- and thlon-eotera, acetals, mercaptals, ketals, enolic derivatives such as ecté? ra dnolîquooo dnol ethers or enamines, By <3ra zones , aemi-oarbazones and the like.
Among the products of the process, there may be mentioned in particular the 9a-fluoro- and 9a-chloro-derivatives of 14a-hydroxy-hydrocortisone and 14a-hydroxy.
. cortisone, I4a-hy <3roxy-corticoateron @ # 14a-hydro'- xy¯ll-deh3? clrōcorticosteronej 14a <-hydroxy-l-dehydro-hydrocortisone, 14a-hydroxy- 1-dehydro-cortizone, l4a-hydroxy - l- <3hydro-oorticosteron <l4a-hydro-lll- b1a-dhydro-cortioosterone, 14a, 11-dihYdroxy- and 14a-hydroxy-l1 -oxo-progeatone, 14a.119,17a "tri-hydroxy- and 14a, 17a-dihydroxy¯ll-o.xo-progesterone, 14a ;, llp-dihydroxy- and 14a-hydroxy- ll-oxo-l-dehydro-
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14a, 11t3,17a-trioxo and 11Ct "17a- <3ihydro.3y-ll'-oxo-l-dhy <3ro-'progesteronep progesterone as well as 108 corresponding functional derivatives, such as their esters and ethers .
Provided that the products of the process do not present
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not the configuration and substituents of the therapeutically usable steroids, they can be used as intermediates for their preparation; for example for the preparation of the compounds indicated above.
The reaction products obtained in accordance with the process can be converted in a manner known per se, into their functional derivatives such as oxygenated, sulfur-containing or nitrogen-containing derivatives, for example into esters,
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ethers, enolic esters, enol ethers, ketals, thio6thorz, and thloketals, as well as hydrazores, oximes and diiamine. The hydroxyls can be hydrogenated to oxo groups.
In these compounds, the hydroxyls! and / or the oxo groups can be fully or partially functionally modified.
In esters and enolic esters, the acid residues are those of any organic or inorganic acids, for example the residues of carboxylic acids,
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thloncarboxylic, thiolcarboxylic or sulphonic aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic, preferably the residues of formic acids, acetic acids, chloracetic acids! Ue6; trifluoraoetic,
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p'op1oniQua, butyric acids;
valerian acids, trimethylacetic acids., dlethilacetic acids, caproic acids, enanthic acids "capl'liq1.tea.? palmitic acids, crotonic acids undecylenic, oxalic., succinic, plastic aaleic, lactic acids a.coy; a: bos.y: L3.ques acids, t3-oyclopentylprop1on1. (IUe3 he ^ aFaycrobeîsoi'gu, bensoic, phay, acb3.que, oyclolie ,, -. ylac6tic, Its phëny3.propionic acids < Sj. Methethyl gallic acid, phthalic acid, fuyane-2-arboliquej, .uOii.cOJ: to 3.Ques mhaz3e-; u.f'r.lcue, toluenesulphonic, sulfuric acids, halogenated hydracids or phosphoric acids.
If desired, it is possible, in the compounds obtained, to transform the hydroxyls or the hydroxyls into free groups.
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modified oxo tonct1onnelleme! 1t groups. In this way it is also possible to partially liberate the groups 03.C: 'OYà.3?> Â2 modified in particular in the poly-substituted derivatives. This takes place, for example, by chemical or enzymatic hydrolysis, for example using acidic agents
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or baalqu-as # by alcoholysis or by coupled acetalisatlon.
From derivatives obtained in this way or also directly, derivatives which are only partially modified, for example esterified or etherified, it is possible, by subsequent functional modification, for example by esterification
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or etherification, preparing polysubatituted derivatives, in particular
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also esters or mixed ethers or Si ester-ethers, during hydrolysis, carried out in particular with agents
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alkalis, the, 1.-ha? ogne-hyc9rines have been transformed into the 9,, 1-epoxg-eof respo.dan'cs, the latter can again be transformed into the desired 9,11-balogenc-hydrine2 , by causing halogenated hydracids to act, in particular hydrofluoric acid or hydrochloric acid.
The products of the process can be employed as drugs or be used as intermediates to prepare other valuable products.
The invention also relates, as new industrial products, to the compounds obtained by carrying out the process defined above ...
The invention is described in more detail in the following non-limiting examples, * in which the temperatures are indicated in degrees centigrade.
Example 1
To a culture of Pleospora gaeumanni, well developed by shaking at 28, four days old, in 500 cc of a 70% aqueous solution of beer wort with 0.5 cc of whale oil is added, under conditions
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sterile, a solution of 125 mg of A - ?, 20-dloKō9ct¯fluoro- 11P.17a.21-trihydroxy-pregnene in 10 com of acetone. Stirring of the suspension is continued for four days at the same temperature. The mycelium is then separated and washed well with water and ethyl acetate. After combining the clear solutions, they are extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solutions are washed with water, dried and evaporated in vacuo.
The residue is dissolved in 80% methanol and extracted several times with petroleum ether. The methanolic solutions are then completely evaporated in vacuo. A chromatogram on paper of
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residue (propylene glycol-toluèrie shows, next to little A 4 -3,20-dioxo-9a-fluoro-ll117a, 2l-trihYdroxy-pregnene, the a-3,20-dioxo-9a fluoro 31,1ap.7a , 2x-ttrahydroxy-prgnene which migrates somewhat more slowly The entire residue is treated with the aid of a preparatory chromatogram on
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paper (propylene glycol-toluene). The corresponding zones. the 14α-hydroxy-derivative are cut and extracted several times with 50% methanol.
The methanol is then removed in vacuo, the aqueous solution which remains is extracted several times with ethyl acetate, the ethyl acetate solutions are washed with water after having combined them and dried. and evaporated in vacuo the residue is formed from A 4-3,20-
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Pure dloxo-9a-fluoro-lip, 14a 17aJ, 21-tetrahydroxy-pregnene.
You can also incubate A4-3,20-
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dloxo-9a-fluoro-11P.17a.21-trlhydroxy-prdgn% ene in 500 em3 of a well-developed aqueous culture of Curvularia pallescens which contains the following adjuvants; 5g cane sugar, 5g Tripton Difco, 1g sodium nitrate, 0.5g
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of secondary potassium orthophosphate, 0.25 g of sodium sulphate, 0.25 g of potassium chloride, 5 mg of iron sulphate heptahydrate, 1.25 g of potassium carbonate and 0.5 cm3 of whale. Processing takes place as indicated above.
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The! α4 -3,20-Diozo-110,14a.17a.21-tetrahydro.% g-Pregnene can be acetylated as follows; To 100 mg of this product, 0.3 cm3 of acetic anhydride and 3 drops of pyridine are added.
The solution is left to stand for 15 to 20 hours, then evaporated under a vacuum usually used, after adding water thereto, then completely under a high vacuum,
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and obtains as residue the 21-acetate of A -3,20-dioxo-9a- 'luoxa.-1, â,' a, 23.-écraYydraxy-prgnne.
Example 2
To a culture of Pleospora gaeumanni, well developed by shaking at 28, four days old, in 500 cm3 of a 70% aqueous solution of beer wort, with 0.5 cm3 of whale oil is added, in conditions
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sterile, a solution of 125 mg of üi '3s20-ci.oxo-9a-F.uorō li, 17a, 21-trihydroxy-pregnadlene in 10 em3 of acetone. We
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continue to stir the suspension for four days at the same temperature. Treatment of the reaction mixture as
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that the separation and purification of the t1 '' - 3,24-co: o-9a-fluoro-1., â. # a, l? c, 21-eCrahydroxy-pregnad3.ene formed are carried out as indicated in 1 ' example 1.
The 1., 3.a, 17a, 2.- tetz, ahydroxy-ddrîv6 obtained migrates, in a chromatograman on paper (propylene glycol-toluene), a little more slowly than the dl '-j, 24-â.oxo-9a -fl, uoro-1 °, 27a, 21-r.hydroxypr. gnadiena.
As indicated in Example 1, t1f '-, 20wdinxo- 9a-f lunro-11, .a, 17a, 23.-rahydroxy-prâgrradiene can be aodtyl6 to 21-acetate of 4' '- 3,2Q-dioxo -9cx-fluor0 13.9.a, .7a, 23.cbrahydroxy-prdgnasiene.
Example 3
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By incubation of Qj'-3,11a20-tr.oro-9a-i .uoropregnene under the conditions indicated above, and after similar treatment and purification, the # 4-3,11 is obtained,
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20-trloxo-9oloro-14a-hydroxy-pregnene which, in a chromatogram on paper (formamide-cyclohexane-benzene [1 c. 7), migrates somewhat slower than -.3,13. ,, 20- br3oxo-9a-fiuoro pregnene,